Emziren annelerde ilaç kullanımının özellikleri. Hamile kadınlarda, emziren kadınlarda ilaçların klinik farmakolojisinin özellikleri Yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda klinik farmakolojinin özellikleri
Annenin hamilelik sırasında aldığı LP, fetüs ve yenidoğan üzerinde istenmeyen etkilere neden olabilir. Topikal kullanım da dahil olmak üzere hiçbir ilaç kesinlikle güvenli kabul edilemez. İstatistiklere göre tüm konjenital anomalilerin en az %5'i ilaç tedavisi ile ilişkilidir. İlaçların plasentadan penetrasyonu, fizikokimyasal özelliklerine, plasentanın durumuna ve plasenta kan akışına bağlıdır. İlaç kullanılması gerekiyorsa, bunların çoğunun plasenta bariyerini geçtiği, embriyo ve fetüsteki inaktivasyon ve atılım oranlarının yeterince yüksek olmadığı, bu da ilaç üzerinde olumsuz etki riskini artırdığı göz önünde bulundurulmalıdır. fetüs.
Fetüsün intrauterin gelişiminde, zararlı eksojen ve endojen faktörlere duyarlılık bakımından farklılık gösteren üç kritik dönem ayırt edilir:
- hamileliğin 1. haftası- implantasyon öncesi gelişim aşaması. Bu zamanda, tıbbi faktörlerin toksik etkisi, çoğu zaman embriyonun ölümüyle kendini gösterir.
- Organogenez aşaması, yaklaşık 8 hafta sürer. Özellikle gebe kaldıktan sonraki ilk 3-6 haftada yüksek fetal hasar riski. Şu anda hamile bir kadının tedavisinde kullanılan ilaç şunları yapabilir:
Fetus üzerinde görünür bir etkisi yoktur;
Spontan düşüklere neden olur;
Annenin ilacı aldığı sırada en yoğun şekilde gelişen organın gelişiminde büyük bir ölümcül anomaliye neden olur (gerçek teratojenik etki);
Daha sonra kendini gösterebilecek çok önemli olmayan, ancak geri dönüşü olmayan bir metabolik veya fonksiyonel bozukluğun (gizli embriyopati) nedeni olun.
- 18-22 haftalık hamile Fetusta beynin biyoelektrik aktivitesi hızla değiştiğinde, hematopoietik, endokrin sistemler aktif olarak oluşur.
Gebeye doğumdan hemen önce verilen ilaçlar, bebeklerin seyrini etkileyerek, özellikle prematüre bebeklerde yaşamın ilk saat ve günlerinde çeşitli rahatsızlıklara neden olabilir. Hamile bir kadında ilaçların etkileri arasında embriyotoksik, embriyoletal, teratojenik ve fetotoksik ayırt edilir.
Olası bir olumsuz etki geliştirme riskine bağlı olarak, ilaçlar yüksek, önemli ve orta risk gruplarına ayrılır (Tablo 5.1).
Tablo 5.1. Fetus üzerinde olumsuz etki geliştirme riskinin derecesine bağlı olarak ilaçların bölünmesi.
| Yüksek riskli ilaçlar | Orta riskli ilaçlar | Orta riskli ilaçlar |
| Sitostatikler Antifungal antibiyotikler Antitümör antibiyotikler İmmünosupresanlar Cinsiyet hormonları (androjenler, dietilstilbestrol) | Antibiyotikler Antiprotozoal ilaçlar (aminokinolin türevleri) Antikonvülsanlar (fenitoin, karbamazepin) Antiparkinson ilaçları Lityum tuzları Glukokortikosteroidler (sistemik etki) NSAID'ler Hipoglisemik oral ilaçlar Nöroleptikler Etil alkol Dolaylı etkili antikoagülanlar Antitiroid ilaçlar (mercasolil, Buvapivainecaine) | Sülfonamidler Metronidazol Sakinleştiriciler Cinsiyet hormonları (östrojenler) Artikain Lidokain Propranolol Diüretikler |
Birçok ülke, ABD Gıda ve İlaç Dairesi - FDA (Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylanan, fetus üzerindeki olası olumsuz etki riskine bağlı olarak ilaçların kategorilere ayrılmasını kullanır.
| İlaç kategorisi | Fetüs üzerindeki etkisi |
| ANCAK | Yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar sonucunda gebeliğin ilk trimesterinde fetüs üzerinde herhangi bir yan etki riski yoktur ve sonraki trimesterlerde böyle bir riske ilişkin veri bulunmamaktadır. |
| AT | Hayvan üreme çalışmaları, fetüs üzerinde herhangi bir olumsuz etki riski göstermemiştir ve hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. |
| İTİBAREN | Hayvan üreme çalışmaları fetüs üzerinde olumsuz etkiler göstermiştir ve hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur, ancak ilacın hamile kadınlarda kullanımıyla ilişkili potansiyel yarar, olası riske rağmen kullanımını haklı çıkarabilir. |
| D | Araştırmadan veya uygulamada elde edilen ilacın insan fetüsü üzerinde olumsuz etki riski olduğuna dair kanıtlar vardır, ancak ilacın hamile kadınlarda kullanımıyla ilişkili potansiyel faydalar, olası riske rağmen kullanımını haklı çıkarabilir. |
| X | Hayvanlar üzerinde yapılan testler veya klinik deneyler, fetal gelişim bozukluklarını ortaya çıkarmıştır ve/veya araştırma sırasında veya uygulamada elde edilen, insan fetüsü üzerinde advers ilaç etkisi riskine ilişkin kanıtlar vardır; Gebe kadınlarda ilaç kullanımıyla ilişkili risk, potansiyel faydalardan daha ağır basmaktadır. |
Hamilelik sırasında anneden alınan ilaçların fetüs üzerindeki olumsuz etkilerinin mekanizmaları:
Ölümcül, toksik veya teratojenik etkilere neden olan embriyo üzerinde doğrudan etki;
Anne ve fetüs arasında bozulmuş gaz değişimi ve besin değişimi ile plasentanın fonksiyonel aktivitesinde (vazokonstriksiyon) değişiklikler;
Anne vücudundaki biyokimyasal süreçlerin dinamiklerinin ihlali, fetüsün fizyolojik durumunu dolaylı olarak etkiler;
Fetusu olumsuz etkileyen hamile bir kadının vücudundaki hormonal, vitamin, karbonhidrat ve mineral dengesinin ihlali.
Hamilelik sırasında ilaç reçete ederken, aşağıdaki noktalar dikkate alınmalıdır:
İlaçların gebelik seyrine etkisi;
İlacın etkisine hamileliğin etkisi.
İlaçların çoğu plasentayı geçebilir. Fetüse giren bir maddenin miktarı, anne kanındaki konsantrasyonu ile orantılıdır ve plasentanın durumuna bağlıdır. 32-35 haftanın sonunda plasentanın geçirgenliği artar. Lipofilik, düşük moleküler ağırlıklı ilaçlar plasentaya daha iyi nüfuz eder ve hızla fetal dokulara dağılır. Teratojenik etki, sadece embriyonun vücuduna giren ilacın doğrudan etkisine değil, aynı zamanda annenin vücudunda neden olduğu uterusun metabolik ve kanlanma bozukluklarına da bağlı olabilir.
Bazı ilaçlar plasentadan geçerken metabolize olur ve toksik bozunma ürünleri oluşabilir. Göbek damarına girdikten sonra, metabolize oldukları fetal karaciğere girerler. Fetusta oksidatif enzimlerin aktivitesi azaldığı için ilaçların metabolizması yavaşlar.
Hamile kadınların toksikozu ile, hücre dışı boşlukta sıvı tutulması nedeniyle LP'nin dağılımı değişir. Glomerüler filtrasyon azalır, hepatik metabolizma bozulur, yarı ömürleri uzar, bu da plazma konsantrasyonunda bir artışa ve olası toksik etkilerin gelişmesine yol açar (Tablo 5.3).
Tablo 5.3. Hamilelik sırasında ilaçların farmakokinetiğindeki değişiklikler.
| farmakokinetik parametre | değişim yönü | Not |
| absorpsiyon | Mideden bağırsaklara daha yavaş tahliye hızı nedeniyle geç gebelikte azalma | |
| Proteinlerle iletişim | Plasenta yoluyla iletilen ilacın oranını ve miktarını etkiler (annenin proteinleriyle olan ilişki ne kadar yakınsa, miktar fetüse o kadar az gider) | Yüksek derecede lipofilik ilaçlar için önemli değil |
| dağıtım hacmi | BCC ve toplam vücut ağırlığındaki artışa bağlı olarak ilaçların görünen dağılım hacminde artış | Klinik önemi yoktur, tk. aynı zamanda, klirens artar ve ilacın bağlı fraksiyonu azalır |
| Metabolizma | konjugasyon ve oksidasyonda azalma sülfatlaşmada artış Yüksek hepatik ekstraksiyon oranına sahip ilaçların klerensinde değişiklik yok | |
| seçim | glomerüler filtrasyonu ve esas olarak böbrekler tarafından atılan ilaçların eliminasyonunu arttırır. Gebeliğin sonlarında böbrek kan akımının yavaşlaması ve ilaçların atılımında azalma mümkündür. | Gebeliğin sonlarında, ilaçların atılımı hamile kadının vücudunun pozisyonundan etkilenir. |
Hamile veya emzikli bir hastanın diş tedavisi sırasında anne, fetüs, yenidoğanda olumsuz etki geliştirme riskine yatkın faktörler:
Ben hamileliğin üç aylık dönemi;
Özellikle multipar bir kadında tekrarlanan gebelik;
Hamile kadının yaşı (25 yaş üstü);
Yüklü obstetrik ve jinekolojik öykü;
Somatik patoloji, özellikle eliminasyon organlarının hastalıkları (karaciğer, böbrekler, bağırsaklar) ile ağırlaştırılmış anamnez;
Toksikoz ile ilerleyen gebelik;
Plasentadan anne sütüne geçen ilaçların kullanımı;
İlacın önemli bir dozu;
Hastanın nöropsişik durumunun özellikleri ve hastanın hamileliğe ve yaklaşan doğuma karşı olumsuz tutumu.
Emziren kadınlara ilaç tedavisi reçete etme ihtiyacı, zamanımızda hiçbir şekilde nadir görülen bir durum değildir. Ve kısmi bir remisyon durumunda hafif şiddette akut bir hastalık veya kronik patoloji varsa, ilaçsız başa çıkmayı deneyebilirsiniz, o zaman annenin hayatını veya sağlığını tehdit eden durumlarda böyle bir ihtimal tartışılmaz bile. Hiçbir doktor, pürülan mastitisli ve sepsis tehdidi olan bir hastayı antibiyotik tedavisi olmadan veya progresif makroprolaktinomalı bir kadını bromokriptin olmadan bırakmaz. Bu gibi durumlarda, Ukraynalı doktorlar genellikle emzirmeyi önermemektedir. Böyle bir tavsiye her zaman haklı mıdır? Öyle olmadığı ortaya çıkıyor. Yapay beslenmenin doğal beslenmeye layık bir alternatif olarak görülmediği gelişmiş ülkelerde, bu tür resmi bir yaklaşım uzun süredir terk edilmiştir. Çoğu durumda, Avrupalı uzmanlar emzirmeyi sürdürmek için emziren bir annenin ilaç tedavisine yalnızca izin vermekle kalmaz, aynı zamanda şiddetle tavsiye eder. Bunu yapmak için, emzirme döneminde ilaç yazmanın temel ilkelerini bilmeniz ve en iyi ilacı seçebilmeniz gerekir.
Lyudmila Shtakkelberg (Berlin Farmakovijilans Merkezi)
ve embriyonik toksisite).
Emzirme döneminde reçete edilen ilaçların güvenliğini değerlendirirken doktor için ana bilgi kaynakları, ilacın kullanım talimatları, farmakolojik referans kitapları, klinik farmakoloji ve terapi kılavuzlarıdır. Çoğu durumda, bu bilgi doktorun emzirme sırasında hastaya tam ve kapsamlı bir konsültasyon yapabilmesi için yeterli değildir. Bu nedenle, birkaç yıl önce Berlin Farmakovijilans ve Embriyonik Toksisite Merkezi'nde, görevi doktorlara ve ayrıca hamile ve emzikli kadınlara ilaç tedavisi konusunda tavsiyelerde bulunmak olan bir çağrı merkezi kuruldu. Hastalarımız tarafından en sık sorulan sorular nelerdir?
2006 yılında merkeze gelen çağrıları (toplam 11.286 çağrı) inceledikten sonra, soruların yaklaşık %63'ünün gebelikte ilaç kullanımı, %35'inin emzirme döneminde, %2'sinin annenin babası tarafından ilaç kullanımı ile ilgili olduğu tespit edilmiştir. çocuk. En sık sorulan sorular psikotropik, antihistaminik, antiinflamatuar, hormonal, antibakteriyel ilaçlar ve analjeziklerin güvenliği ile ilgiliydi.
Belirli bir ilacın güvenliği ve emzirme döneminde kullanım olasılığı nasıl değerlendirilir? Tabii ki, bu ilacın farmakokinetik özellikleri ile belirlenir. Ayrıca, bu durumda farmakokinetik, üç bileşenli bir model açısından incelenir: anne - meme bezi - çocuk.
Öncelikle ilacın anne vücuduna girme yolları, dağılımı, metabolizması ve atılımı dikkate alınır. Eşit derecede önemli bir faktör, meme bezindeki metabolizmanın özellikleri, süte geçişin derecesi ve mekanizmasıdır (pasif olarak, bir taşıyıcı yardımıyla, aktif olarak). İlaçların anne sütüne geçişi aşağıdaki özelliklerle kolaylaştırılır: düşük moleküler ağırlık, düşük ayrışma derecesi, alkali ortam, iyi yağ çözünürlüğü, düşük protein bağlama. Doğumdan sonraki ilk iki veya üç gün içinde, meme bezlerinin yapısının, büyük moleküler ağırlığa sahip maddelerin (immünoglobulinler, lipitler, vb.) Süte de nüfuz edebileceği, ancak bu nedenle tehlikeli olmamasına rağmen unutulmamalıdır. az miktarda kolostrum oluşur.
Çocuğun vücudundaki ilacın farmakokinetiğini dikkate aldığınızdan emin olun: oral biyoyararlanım, metabolizma, çocuğun vücudundaki dağılım, hematolojik engellerden geçme olasılığı, atılım yolları.
Oral biyoyararlanım, bir ilacın oral uygulamadan sonra sistemik dolaşıma ulaşma özelliğini ifade eder. İhmal edilebilir oral absorpsiyona sahip ilaçlar, gastrointestinal sistemden çok az emilir veya sistemik dolaşıma ulaşmadan önce karaciğerde nötralize edilir. Neredeyse sıfır oral absorpsiyona sahip ilaçlar arasında insülin, infliksimab, gentamisin, omeprazol, seftriakson, heparin ve enoksaparin bulunur.
Böylece, emzirme döneminde düşük riskli ilaçların ana özelliklerini vurgulamak mümkündür:
- kısa yarı ömür;
- inaktif veya hızla atılan metabolitler;
- düşük bağıl doz;
- düşük toksik potansiyel;
- düşük oral biyoyararlanım.
En yaygın olarak kullanılan iki gösterge, bağıl bebek dozu ve anne sütündeki ve çocuğun plazmasındaki ilaç konsantrasyonu oranı, anne ilaç tedavisi sırasında çocuğa yönelik riskin değerlendirilmesine yardımcı olur. Göreceli çocuk dozu, çocuğun vücut ağırlığına göre gün boyunca tam emzirme ile alacağı, annenin vücut ağırlığının kilogramı başına hesaplanan, ilacın annenin günlük dozunun % cinsinden kısmı olarak anlaşılır.
Anne sütündeki ilaç konsantrasyonunun ve çocuğun plazmasının oranı, ilacın anne plazmasına kıyasla sütte birikmesini veya seyreltilmesini değerlendirmek için kullanılır.
Emziren annelerde ilaç tedavisi riskini en aza indirmenin birkaç yolu vardır. Bazı durumlarda tedaviyi daha uzun süre ertelemek, hatta ilaç almayı reddetmek mümkündür. İlaç reçetesini reddetmek mümkün olmadığında, doktor elbette anne sütüne minimum geçişi olan ilaçları seçmelidir. Bazı hastalıklar için optimal çözüm, örneğin tablet formları yerine inhalasyon, vb. gibi ilacın veriliş şeklini veya yöntemini değiştirmek olabilir.
Emzirme döneminde ilaç tedavisinin en önemli ilkelerinden biri, annenin kan plazmasındaki ve sütündeki aktif maddenin en yüksek konsantrasyonu sırasında beslemeler arasında bir duraklamadır. Tedavi rejimi izin veriyorsa, ilaç çocuğun en uzun uyku döneminden önce, çoğu durumda akşamları alınmalıdır. Anne için tedaviyi reddetmek mümkün olmadığında ve çocuk için tıbbi risk emzirmenin faydalarını aştığında, ya geçici bir duraklama ya da çocuğu anne sütü ile beslemeyi reddetmeye başvurulur.
Emziren bir annenin ilaç tedavisinde en büyük özeni şu durumlarda göstermelidir: yenidoğan dönemi, prematüre bebekler, hasta çocuklar, yüksek doz kullanımı veya uzun süreli tedavi.
Emzirmeyi reddetme ihtiyacına ilişkin hakim görüşe rağmen, böyle bir temel adımın zorunlu olmadığı durumlara dikkat çekmek istiyorum. Deneyimlerimiz, lokal anestezi, hormonal kontraseptifler, bromokriptin, kabergolin, tetrasiklinler, sülfonamidler, ko-trimoksazol, glukokortikosteroidler, heparin ve düşük molekül ağırlıklı heparinler, oral antikoagülanlar (yenidoğana K vitamininin profilaktik uygulaması) ile emzirmenin sürdürülebileceğini göstermektedir. yaşamın ilk 4 haftasında haftada 3 kez 1 mg gereklidir).
Literatür verilerinin ve istatistiksel göstergelerin analizi, doktorların annenin ilaç tedavisinin çocuğun vücudu üzerindeki yan etkilerini abartma eğiliminde olduğu sonucuna varmamızı sağlar. Böylece, Ito ve ark. (1993), emziren bir anne tarafından kullanılan ilaçların çocuklar üzerindeki etkisini incelemiş (çocuk-anne çifti sayısı - 838), bir çocukta (antibiyotik tedavisinin arka planına karşı) vakaların sadece% 11'inde hafif semptomlar olduğunu bulmuştur. - "yumuşak dışkı", psikotrop ilaçların kullanımı - yatıştırıcı etki, antihistamin - uyarılabilirlik vb.). Çocukların hiçbiri annenin ilaç tedavisinin ciddi yan etkilerini yaşamadı.
Annelerin tedavisinde anne sütü ile beslenen çocuklarda yan etkilerin oluşumu ile ilgili bugüne kadar literatürdeki yüz referansı inceledikten sonra, Anderson ve ark. Semptomların ilaçla olası bağlantısının 47 vakada ve 53'te mümkün olduğunu buldu. 3 vakada ölüm gözlendi ve tüm vakalarda psikotrop ilaçlar kullanıldı ve çocuklarda ek önemli risk faktörleri vardı. Yüz çocuktan 78'inin 2 aydan küçük (63'ü yenidoğan) ve sadece dördünün 6 aydan büyük olduğuna dikkat çekmek isterim.
Annenin ilaç tedavisi sonrası bir çocuğun ölümcül sonuçlarından biri Koren ve ark. (Lancet, 2006). Epizyotomi ile bağlantılı analjezik tedaviden sonra (günde 2 kez 1000 mg parasetamol + günde 2 kez 60 mg kodein), anne bir uyku hali yaşadı. 2. günden itibaren ilaç dozu yarıya indirildi, ancak çocuk emme refleksinin zayıflamasını ve 7. günden itibaren uyuşukluk fark etmeye başladı. 12. günde ciltte grilik gözlemlendi ve 13'ünde çocuğun ölümü belirlendi. Ölümden sonra, kodeinin morfin-aktif metabolitinin kan ve sütteki konsantrasyonu, sırasıyla 70 ve 87 ng/ml olarak belirlendi. Çocukta ve annede CYP2D6 enziminin ailesel bir polimorfizmi belirlendi, ardından kodeinin morfine yoğun bir ultra hızlı metabolizması gelişti.
Laktasyon için kullanılan en sorunlu ilaç grubu psikotrop ilaçlardır. Bununla birlikte, sıkı tıbbi gözetim altında, birçok nöropsikiyatrik hastalıkta emzirme korunabilir. Deneyimlerimize dayanarak, bir çocuk için en güvenli antiepileptik ilaçlar gabapentin, valproatlar, levetirasetam, vigabatrindir.
Emziren bir annenin gerekirse antidepresan alabileceğine inanıyoruz. Birçok trisiklik antidepresan ve seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin bağıl dozu düşüktür (istisnalar, emzirme döneminde alınmaması gereken doksepin ve fluoksetindir).
Birikmiş verilerimiz, fenotiyazinler, klozapin, risperidon, ketiapin ve olanzapinin antipsikotikler arasında monoterapi olarak kullanılabileceği sonucuna varmamızı sağlar. Lityumun yarılanma ömrü uzun (yenidoğanlarda 17-24 saat, 96 saate kadar), düşük moleküler ağırlığa, sıfır plazma protein bağlanmasına ve %100'e sahip olduğundan, anne ve baba ısrar ederse anneye lityum preparatları alırken emzirmeye izin verilmelidir. oral biyoyararlanım. Bu durumda, sürekli tıbbi izleme ve çocuğun plazmasındaki lityum konsantrasyonunun düzenli olarak belirlenmesi gereklidir.
Benzodiazepinler reçete edilirken, kısa bir süre için düşük dozlarda kullanılan kısa yarı ömürlü ilaçlar seçilmelidir. En uygun özellikler oksazepam (düşük yağ çözünürlüğü, nispi doz %1'den az) ve lormetazepam (nispi doz %0.04, plazma proteinlerine bağlanma derecesi %88, inaktif metabolit) gibi ilaçlardır.
Emzirme döneminde antiepileptikler ve antipsikotikler reçete edilirken birkaç temel kural hatırlanmalıdır. Genellikle, bu ilaçlarla monoterapi çocuklar tarafından iyi tolere edilir. Kombinasyon tedavisi durumunda, çocuğun durumunun sürekli izlenmesi ile kesinlikle bireysel bir yaklaşım izlenmelidir. Anneyi, en ufak semptomlar ortaya çıkarsa, bir doktora danışmanın ve mümkünse çocuğun kan serumundaki aktif maddenin konsantrasyonunu belirlemenin gerekli olduğu konusunda uyarmak gerekir.
Psikotrop ilaçlarla kombine tedaviye ek olarak, laktasyon sırasında sitostatikler, radyonüklidler ve iyot içeren kontrast maddeler gibi ilaçların yanı sıra iyot içeren antiseptiklerin vücudun geniş bir yüzeyinde kullanılması oldukça sorunludur. Her durumda karar bireysel olarak verilir, çoğu durumda emzirmeyi geçici veya kalıcı olarak durdurmak gerekebilir.
Bir uygulayıcının, emziren bir anneyi tedavi ederken en sık reçete edilen ilaç gruplarından hangi ilaçların seçilmesi gerektiğini bilmesi önemlidir. Steroid olmayan antienflamatuar ilaçlardan ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, mefenamik asit kullanılabilir. Küçük miktarlarda süte geçerler, kısa yarı ömürleri vardır ve inaktif metabolitler oluştururlar. Salisilatlar, ketoprofen, fenbufen (aktif metabolitler), naproksen, piroksikam (uzun yarı ömür), indometasin (enterohepatik dolaşım nedeniyle değişken yarı ömür) kullanımı istenmeyen bir durumdur.
Ağrı sendromu ile parasetamol (kodein, kafein ile kombinasyonlar), ibuprofen, asetilsalisilik asit (izole vakalar) emzirme döneminde migren - sumatriptan ile seçim aracı olabilir. Antibiyotik tedavisi amacıyla penisilinler, sefalosporinler, eritromisin, roksitromisin reçete edilebilir.
Bir grup araştırmacı, emziren annelerde metronidazolün güvenliğini inceledi. Anne sütündeki ve çocuğun plazmasındaki aktif madde konsantrasyonunun oranı 0.9'dur. Os başına 2 g'lık tek bir doz veya 1,2 mg / gün'lük uzun süreli tedavi alırken, 2-4 saat sonra ölçülen sütteki aktif maddenin konsantrasyonu ortalama 21 μg / ml, maksimum 46 μg / ml idi (Erickson , 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Göreceli doz %20'yi (ortalama %12) aşmadı ve çocukların metronidazol dozuna karşılık geldi. Gözlemlenen 60 anne-çocuk çifti arasında tek bir spesifik toksisite vakası kaydedilmedi. Bu nedenle yapılan çalışmalar, son beslenmeden sonra akşam metronidazol kullanarak emzirmeye devam etmeyi önermemize izin veriyor.
Emziren bir annede bronşiyal astım tedavisi için, alerjik hastalıklar için inhale glukokortikoidler, beta-2-adrenerjik agonistler, kromonlar, teofilin kullanılabilir - loratadin, setirizin.
Emziren bir kadına ilaç tedavisi reçete edilirken, ilaçların emzirme üzerindeki etkisi de dikkate alınmalıdır. Bir dizi ilaç dopamin antagonistleridir, prolaktin ve laktasyon salgılanmasını uyarır. Bunlara antipsikotikler (fenotiyazinler, haloperidol, risperidon, levosulpirid), a-metildopa, domperidon, metoklopramid, reserpin dahildir. Ergotamin türevleri (bromokriptin, kabergolin, lisurid, metilergometrin), amfetaminler, diüretikler, östrojenler zıt etkiye sahiptir.
Yukarıdakilerin hepsini özetleyerek, emzirme döneminde ilaç tedavisinin temel ilkelerini belirlemek mümkündür. İlk olarak, emzirme döneminde belirli bir ilacın tolere edilebilirliği hakkında bilgi eksikliğinin, tehlikenin olmadığı anlamına gelmediği unutulmamalıdır. Ek olarak, bu tür bir tedavinin güvenliğine ilişkin yeni çalışmaların sonuçları düzenli olarak ortaya çıkmaktadır ve emziren kadınlarda ilaç kullanımına ilişkin öneriler zamanla değişebilir.
Ancak, durumu aşırı dramatize etmeyin. Annenin ilaç tedavisi sırasında çocuklarda toksik reaksiyonlar oldukça nadir görülür ve çoğu durumda hafiftir. Şu anda uzmanlar, emzirme döneminde ara verme ihtiyacının nadiren gerçekleştiğini ve emzirmeyi reddetmenin - izole durumlarda - vurgulamaktadır. Çoğu terapötik endikasyon için, emzirilen bir bebek için pratik olarak güvenli olan ilaçlar vardır. Mümkünse monoterapi yapılmalı, uzun bir tedavi süreci ile ilaç son beslenmeden sonra akşam alınmalıdır.
Berlin Farmakovijilans ve Embriyonik Toksisite Merkezi'nin çalışmaları hakkında daha fazla bilgi için lütfen şu adresi ziyaret edin: www.embryotox.de.
L. Shtakkelberg
Natalia Mishchenko tarafından hazırlanmıştır.
Akordeon
Hamilelik ve emzirme döneminde farmakoterapi
Giriiş:
Hamilelik sırasında ilaçların (PM) kullanımı, fetüs üzerindeki potansiyel olarak zararlı etkilerle sınırlıdır. Tıp tarihi, hamile kadınlarda uyuşturucu kullanımıyla ilişkili birçok büyük ölçekli felakete sahiptir. Güvenliği kanıtlanmamış ilaçların (talidomid, dietilstilbestrol) kullanımı trajedilere yol açmıştır. Ve şu anda, yenidoğanların 1 / 3'ü, hamile annelerin, hamile kadınların tedavisine olumsuz tepki veriyor.
Hamilelikte ilaç kullanma olasılığını belirleyen en objektif öneriler ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından geliştirilen önerilerdir. Onlara göre, tüm ilaçlar 5 kategoriye ayrılır - A, B, C, D ve X.
A - Kontrollü klinik çalışmaların sonuçları, gebeliğin ilk trimesterinde ilaçların fetüs üzerinde olumsuz etki riski olmadığını ve sonraki trimesterlerde benzer bir risk olduğuna dair bir kanıt olmadığını göstermektedir.
B - Hayvan üreme çalışmaları, ilaçların fetus üzerinde herhangi bir olumsuz etkisini ortaya koymadı, ancak hamile kadınlarda kontrollü çalışmalar yapılmadı.
C - Hayvan üreme çalışmaları, ilacın fetus üzerinde olumsuz bir etkisi olduğunu göstermiştir, ancak hamile kadınlarda kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda ilacın kullanılmasının potansiyel yararı, olası riske rağmen kullanımını haklı çıkarabilir.
D - Araştırma veya uygulamadan elde edilen, ilaçların insan fetüsü üzerinde olumsuz etki riskine ilişkin kanıtlar vardır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda ilacın kullanılmasının potansiyel yararı, olası riske rağmen kullanımını haklı çıkarabilir.
X - Hayvan testleri veya klinik çalışmalar, fetal gelişim bozukluklarını ortaya çıkarmıştır ve/veya araştırma sırasında veya uygulamada elde edilen, insan fetüsü üzerinde advers ilaç etkisi riskine ilişkin kanıtlar vardır. Aynı zamanda, hamile kadınlarda ilaç kullanımıyla ilişkili risk, potansiyel yarardan daha fazladır.
Hamile ve / veya emziren kadınlarda ilaç kullanımının güvenliğini doğrulayan nesnel bilgilerin yokluğunda, bunları bu hasta kategorilerine reçete etmekten kaçınılmalıdır !!!
Hemen hemen her farmakolojik ilacın fetüs üzerinde olumsuz bir etkisi olabilir ve bu nedenle hamile bir kadının farmakoterapisi kesinlikle ve açıkça gerekçelendirilmelidir. Hamilelik ve doğumun doğal sürecine yapılacak herhangi bir müdahale, zarardan çok yarar sağladığı gerçeğiyle gerekçelendirilmelidir.
Kemerovo bölgesindeki hamile kadınlarda farmakoterapinin özellikleri üzerine yapılan bir araştırma, hamile kadınların %100'ünün ilaç tedavisi aldığını ortaya koydu. İlaç yükündeki azalmaya rağmen (esas olarak gebeliğin ilk trimesterinden dolayı) gebelikte kullanılan ilaç sayısı halen yüksektir.
NICE yönergelerine göre, hamilelik sırasında ilaç kullanımı mümkün olduğunca az olmalı ve yararın riskten ağır bastığı durumlarla sınırlı olmalıdır. Analiz sonuçları, hamile kadınlar için ilaç reçetesini düzenleyen kanıta dayalı ilaca dayalı klinik protokollerin bölgede geliştirilmesi ve uygulanması ihtiyacını haklı çıkardı.
Gebe kadınlarda ekstragenital patolojinin tedavisinin, özel bölümlerde (Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı Emri) uygun profildeki uzmanlar (terapistler, kardiyologlar, endokrinologlar, hematologlar vb.) Rusya Federasyonu tarih ve 2 Ekim 2009 No. 808 n “Ebelik ve jinekolojik bakım sağlanması emrinin onaylanması üzerine”), bu nedenle, bu protokoller yalnızca kadın doğum uzmanı-jinekologlar tarafından reçete edilen ve rutin kullanım için yeterli kanıt tabanına sahip ilaçları içerir. uygulamada.
FİZYOLOJİK GEBELİK
Kanıta dayalı tıp açısından gebeliğin fizyolojik seyrinde aşağıdaki ilaçların reçete edilmesi mantıklıdır:
FOLİK ASİT (Folik asit).
Endikasyonları: Fetusta nöral tüp defekti riskinde önemli azalma.
Farmakolojik etki: Eritropoezin uyarılması, amino asitlerin (glisin, metionin dahil), nükleik asitlerin, pürinlerin, pirimidinlerin, kolin, histidin metabolizmasında sentezine katılım.
Doz ve uygulama yolu: Gebelikten önce (2-3 ay) ve gebeliğin ilk 12 haftasında ağızdan 400 mcg/gün.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık, megaloblastik anemi.
Ergokalsiferol (Ergokalsiferol)
Endikasyonları: Antenatal ve postnatal raşitizm önlenmesi. D vitamini hipovitaminozu.
Farmakolojik etki: Fosfor-kalsiyum metabolizmasının düzenlenmesi. Antihipoparatiroid ve antihipokalsemik etkiler.
Doz ve uygulama yolu: 10 mg/gün (500 IU) oral, günlük.
Kontrendikasyonlar: Hiperkalsemi, D vitamini hipervitaminozu.
İyot HAZIRLIKLARI (İyot)
Endikasyonları: İyot eksikliği topraklarında yaşayan insanlarda iyot eksikliği hastalıklarının önlenmesi.
Farmakolojik etki: İyot eksikliğinin yenilenmesi, antihipertiroid, radyoprotektif. Vücuda fizyolojik miktarlarda girdiğinde, iyot eksikliği nedeniyle bozulan tiroid hormonlarının sentezini normalleştirir.
Doz ve uygulama yolu: Hamilelik ve emzirme döneminde ağızdan 200 mcg/gün.
Kontrendikasyonlar: tirotoksikoz, iyoda bireysel hoşgörüsüzlük.
PATOLOJİK GEBELİK
O10-O16 Hamilelik, doğum ve doğum sonrası dönemde ödem, proteinüri ve hipertansif bozukluklar
Endikasyonları: Preeklampsi ve eklampside konvülsif sendromun önlenmesi ve tedavisi.
Farmakolojik etki: parenteral olarak uygulandığında - yatıştırıcı, antikonvülsan, hipotansif, antispazmodik etki.
Doz ve uygulama yöntemi: 4 g kuru maddenin (%25 - 16 ml) başlangıç dozu (yükleme) 20 ml'ye kadar %0,9 sodyum klorür seyreltisi içinde / içine 10 dakika boyunca yavaşça enjekte edilir (2 ml / dk). Bir kadın 80 kg'dan daha ağır olduğunda, 5 g kuru madde (20 ml) enjekte edilir. Doğuma kadar, doğum sırasında ve doğum sonrası 1 gün içinde sürekli olarak saatte 1-2 gr (tercihen bir infüzyon pompası yardımıyla) idame dozu. Doğumda veya sezaryen sırasında, magnezya uygulaması seçilen modda devam eder. Uygulama süresi, durumun ciddiyetine bağlıdır.
Bakım tedavisi için magnezyum sülfatın seyreltilmesi:
7.5 g kuru maddeyi (30 ml %25 solüsyon) 220 ml %0.9'luk sodyum klorür solüsyonunda seyreltin. %3.33'lük bir çözüm elde ederiz.
Ekleme oranı:
Saatte 1 gr = 10-11 damla/dk
Saatte 2 gr = 22 damla/dk
Kontrendikasyonlar: aşırı duyarlılık, arteriyel hipotansiyon, solunum merkezinin depresyonu, şiddetli bradikardi, AV blokajı, böbrek yetmezliği miyastenia gravis.
METİLDOPA (Metildopa)
Farmakolojik etki: Sempatik sinir sisteminin tonik ve refleks kontrolünden sorumlu ventrolateral medulla oblongata'nın postsinaptik alfa-adrenerjik reseptörlerinin seçici agonisti. renin inhibitörü.
Doz ve uygulama yolu: 1-2 g/gün ağızdan 2-3 doz; 250 mg/gün başlangıç dozu, 2 günde bir doz 250 mg/gün artırılır.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık, hepatit, karaciğer ve böbrek yetmezliği, feokromositoma, depresyon, otoimmün hemolitik anemi, emzirme.
NİFEDİPİN (Nifedipin)
Endikasyonları: Gebe kadınlarda arteriyel hipertansiyon.
Farmakolojik etki: Yavaş L tipi kalsiyum kanallarının seçici blokeri - vasküler düz kas hücrelerinde kalsiyum iyonlarının konsantrasyonunda bir azalmaya ve belirgin bir vazodilatör etkiye neden olur.
Doz ve uygulama yöntemi: kan basıncında hızlı bir düşüş için - ağızdan 10 mg'lık ilk doz (dilin altına koymayın ve çiğnemeyin!), Diyastolik kan basıncını 90 - 100 içinde azaltmak için 15 dakika sonra tekrar tekrar üç kez mm Hg (maksimum doz 60 mg). Planlı tedavi için geciktirici formlar tercih edilir (30-40 mg/gün).
Kontrendikasyonlar: I trimester, emzirme, şiddetli arteriyel hipotansiyon, hasta sinüs sendromu, şiddetli taşikardi, aort ve subaortik stenoz.
Klonidin (Klonidin)
Endikasyonları: Gebe kadınlarda arteriyel hipertansiyon.
Farmakolojik etki: merkezi etkinin antihipertansif ilacı, ventrolateral medulla oblongata'nın postsinaptik alfa-2a-adrenerjik reseptörlerinin seçici agonisti. Damarların alfa2-adrenerjik reseptörlerinin kısmi agonisti.
Doz ve uygulama yolu: Günde 3 kez oral olarak 0.15 mg.
Kontrendikasyonlar: Kardiyojenik şok, arteriyel hipotansiyon, şiddetli serebral ateroskleroz, bradikardi, atriyoventriküler blok II-III derece, periferik damar hastalığını yok etme, şiddetli depresyon, gebelik (I trimester).
Endikasyonları: Planlı hipertansiyon tedavisi için hamile kadınlarda arteriyel hipertansiyon.
Farmakolojik etki: β1-adrenerjik reseptörlerin seçici blokeri. Kalp debisini azaltır, periferik damarların sempatik uyarımını azaltır, renin salınımını engeller.
Doz ve uygulama yolu: 1-2 dozda ağızdan günde 50-100 mg.
Kontrendikasyonlar: şiddetli bradikardi, yüksek dereceli AV blokajı, hasta sinüs sendromu, bronşiyal astım, şiddetli depresif durumlar, periferik vasküler hastalık.
Atenolol (Atenolol)
Endikasyonları: Kan basıncının hızlı bir şekilde düşürülmesi için hamile kadınlarda arteriyel hipertansiyon. Fetal büyüme geriliği riskinden dolayı planlı tedavi için kullanılamaz.
Farmakolojik etki: Beta1-adrenerjik reseptörlerin seçici blokeri, membran stabilize edici ve dahili sempatomimetik aktiviteye sahip değildir. Merkezi sempatik uyarıları inhibe eder, periferik dokuların katekolaminlere duyarlılığını azaltır ve renin salgılanmasını engeller. Dinlenme ve egzersiz sırasında kalp atış hızını azaltır.
Doz ve uygulama yolu: Günde 1-2 kez ağızdan 50 mg.
Kontrendikasyonlar: şiddetli bradikardi, yüksek dereceli AV blokajı, hasta sinüs sendromu, bronşiyal astım, şiddetli depresif durumlar ve periferik damar hastalığı, miyastenia gravis, sedef hastalığı.
O20.0 Tehdit edilen kürtaj
O26.2 Tekrarlayan düşükleri olan bir kadın için tıbbi bakım
PROGESTERON (Progesteron)
Endikasyonları: korpus luteumun progestojen eksikliğinden kaynaklanan alışılmış ve tehdit altındaki düşüklerin önlenmesi. Tehdit altındaki düşük için rutin olarak reçete edilmez.
Farmakolojik etki: endometriyumun salgı fazına geçişi, uterus ve tüplerin uyarılabilirliğinde ve kasılmasında bir azalma, bağışıklık tepkisinde bir azalma.
Doz ve uygulama yolu:
Parenteral uygulama: Tehdit altındaki düşük semptomları tamamen ortadan kalkana kadar günde 5-25 mg / m2.
Kontrendikasyonlar Progestinlere karşı aşırı duyarlılık, meme bezlerinin malign tümörleri, akut karaciğer hastalıkları (tümörler dahil), karaciğer yetmezliği, tromboembolik hastalıklar.
PROGESTERON DOĞAL MİKRONİZE (Progesteron, Utrogestan)
Endikasyonları: korpus luteumun progestojen eksikliğinden kaynaklanan alışılmış ve tehdit altındaki düşüklerin önlenmesi, erken doğumun önlenmesi. Tehdit altındaki düşük için rutin olarak reçete edilmez.
Farmakolojik etki: normal bir salgı endometriumunun oluşumu, uterus ve fallop tüplerinin kaslarının uyarılabilirliğinde ve kasılmasında bir azalma. Androjenik aktiviteye sahip değildir.
Doz ve uygulama yolu: Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterlerinde 2 doz halinde intravajinal olarak günde 200-400 mg, erken doğumun önlenmesi için, serviksi kısalmış kadınlarda (ultrasonda 1,5 cm'den az) intravajinal olarak günde 100 mg - Günde 200 mg intravajinal .
CRYNON (Progesteron)
Endikasyonları: yardımcı üreme teknolojilerinin (ART) kullanımı sırasında luteal fazın bakımı.
Farmakolojik etki: normal bir salgı endometriumunun oluşumu, uterus ve fallop tüplerinin kaslarının uyarılabilirliğinde ve kasılmasında bir azalma. Progesteron, hipotalamik serbestleştirici faktörler FSH ve LH'nin salgılanmasını engeller, hipofiz bezinde gonadotropik hormonların oluşumunu engeller ve yumurtlamayı engeller.
Vajinal jelde, progesteron, vajinal mukozaya bağlanan ve en az 3 gün boyunca sürekli progesteron salınımı sağlayan bir polimerik dağıtım sistemine dahil edilir.
Doz ve uygulama yolu: Klinik olarak doğrulanmış gebelik anından itibaren 30 gün boyunca embriyo transfer gününden başlayarak günde 1 aplikatör (90 mg progesteron) intravajinal olarak.
Kontrendikasyonlar: Progestinlere karşı aşırı duyarlılık, meme bezlerinin kötü huylu tümörleri, akut karaciğer hastalıkları (tümörler dahil), karaciğer yetmezliği, tromboembolik hastalıklar.
Crinone, yardımcı üreme sırasında hamileliğin erken dönemleri dışında hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
Emzirme döneminde (emzirme) kullanımı kontrendikedir.
Didrogesteron (didrogesteron)
Endikasyonları: kanıtlanmış progestin eksikliği ile ilişkili tehdit edici veya alışılmış düşük; kronik endometrit, retrokorial hematom varlığı, progesterona karşı antikorların varlığı. Eşlerin doku uyumluluğu antijenleri için uyumsuzluğu nedeniyle düşük.
Tehdit altındaki düşük için rutin olarak reçete edilmez.
Farmakolojik etki: progestojen, endometrium üzerinde seçici bir etkiye sahiptir, önceki östrojen tedavisinden sonra kadınlarda normal bir salgı endometriumunun oluşumunu teşvik eder. Rahim ve tüplerin uyarılabilirliğini ve kontraktilitesini azaltır. Fetüsün erkekleşmesine ve annenin virilizasyonuna neden olmaz.
Doz ve uygulama yolu: 16-20 haftalık hamileliğe kadar ağızdan günde 10 mg x 2 kez alışılmış düşük; kürtaj tehdidi - ağızdan 40 mg, daha sonra semptomlar tamamen ortadan kalkana kadar günde 10 mg x 3 kez.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık, meme kanseri, akut karaciğer hastalığı (neoplazmalar dahil), gebelikte kolestatik sarılık öyküsü, karaciğer yetmezliği, tromboembolik hastalıklar.
O23 Gebelikte idrar yolu enfeksiyonları
AMOKSİSİLİN (Amoksisilin)
Endikasyonları: asemptomatik bakteriüri, akut sistit.
Farmakolojik etki: geniş spektrumlu antibakteriyel, bakterisidal.
Transpeptidazı inhibe eder, bölünme ve büyüme döneminde peptidoglikan (hücre duvarının destekleyici proteini) sentezini bozar, mikroorganizmaların parçalanmasına neden olur. Geniş bir etki spektrumuna sahip penisilin grubunun yarı sentetik antibiyotiği. Asit-kararlı. Penisilinaz tarafından yok edilir.
Doz ve uygulama yolu: 0,5 ağızdan günde 3 defa 7 gün asemptomatik bakteriüri, akut sistit.
Kontrendikasyonlar: Penisilinlere karşı aşırı duyarlılık.
AMOKSİSİLİN + KLAvulANİK ASİT (Amoksisilin + Klavulanik asit)
Endikasyonları: gestasyonel piyelonefrit, asemptomatik bakteriüri, akut sistit.
Farmakolojik etki: AMP. İnhibitör korumalı aminopenisilin Bakterisidal davranır, bakteri duvarının sentezini engeller.
Doz ve uygulama yolu: Günde 3 kez oral olarak 625 mg veya günde 2 kez 1 g. Asemptomatik bakteriüri ile sistit 7 gün boyunca reçete edilir. Piyelonefrit ile tedavi süresi hastanede 10-14 gündür. Gerekirse, 1.2 g 3 r / gün in / in.
Kontrendikasyonlar: Penisiline aşırı duyarlılık, erken gebelikte amniyotik sıvının doğum öncesi yırtılması (yenidoğanlarda NEC'ye katkıda bulunur).
AMPİSİLİN (Ampisilin)
Farmakolojik etki: AMP, yarı sentetik aminopenisilin grubuna aittir.
Doz ve uygulama yolu: 1 g intravenöz veya intramüsküler olarak günde 4 kez. Tedavi süresi 10-14 gündür, hastaneye yatış belirtilir. Gerekirse günlük doz iki katına çıkarılabilir.
Kontrendikasyonlar: penisilinlere aşırı duyarlılık.
AMPİSİLİN + SULBACTAM (Ampisilin + Sulbaktam)
Endikasyonları: gestasyonel piyelonefrit.
AMP'nin farmakolojik etkisi. İnhibitör korumalı aminopenisilinler grubuna aittir.
Doz ve uygulama yolu: 1.5-3.0 IV veya IM günde 3-4 kez. Tedavi süresi 10-14 gündür, hastaneye yatış belirtilir.
Kontrendikasyonlar: Penisilinlere karşı aşırı duyarlılık, bulaşıcı mononükleoz.
SEFTRİYAXON (Seftriakson)
Endikasyonları: gestasyonel piyelonefrit.
Doz ve uygulama yöntemi: 1-2 g in / in veya / m 1 kez / gün.
Sefotaksim (Sefotaksim)
Endikasyonları: gestasyonel piyelonefrit.
Farmakolojik etki: Parenteral kullanım için III kuşak sefalosporin antibiyotik. Bakterisidal aktivite, bakteri hücre duvarının sentezinin baskılanmasından kaynaklanmaktadır. Geniş bir aktivite spektrumuna sahiptir, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin çoğu beta-laktamazının varlığında stabildir.
Doz ve uygulama yolu: 1-2 g/v veya IM 3 kez/gün.
Kontrendikasyonlar: Sefalosporinlere karşı aşırı duyarlılık.
Klorheksidin (Klorheksidin)
Endikasyonları: Vajinal biyosenoz ihlallerinin düzeltilmesi.
Farmakolojik etki: antiseptik.
Doz ve uygulama yolu: 1 fitil (0.016 g klorheksidin biglukonat) 7-10 gün boyunca intravajinal olarak günde 2 kez.
Kontrendikasyonlar: ilacın bileşenlerine aşırı duyarlılık.
Metronidazol (Metronidazol)
Endikasyonları: Gebeliğin II-III trimesterlerinde ürogenital trikomoniyaz, bakteriyel vajinoz, spesifik olmayan vajinit.
Farmakolojik etkiler: antiprotozoal, antibakteriyel.
Doz ve uygulama yolu: 7 gün boyunca günde 500 mg x 2 kez veya bir kez 2.0 g içinde. 10 gün boyunca günde 2 kez 500 mg x intravajinal olarak.
Kontrendikasyonlar: Gebeliğin üç aylık dönemi, aşırı duyarlılık, epilepsi, merkezi sinir sisteminin organik hastalıkları.
Klindamisin (Klindamisin)
Endikasyonları: Bakteriyel vajinoz, gebeliğin II-III trimesterlerinde spesifik olmayan vajinit.
Farmakolojik etkiler: antibakteriyel, mikrobiyal hücrenin 50S ribozomal alt birimine bağlanır ve hassas mikroorganizmaların protein sentezini engeller.
Doz ve uygulama yöntemi: intravajinal olarak 5 g (tam aplikatör) 7 gün boyunca geceleri %2 krem, fitiller 100 mg, 1 fitil günde 1 kez, 7 gün boyunca intravajinal olarak.
Kontrendikasyonlar: Linkozamidlere karşı aşırı duyarlılık, hamileliğin üç ayında.
Natamisin (Natamisin)
Farmakolojik etki: Geniş spektrumlu antifungal ajan.
Mantarın hücre zarının sterollerine bağlanır, geçirgenliğini bozar, bu da en önemli hücresel bileşenlerin kaybına ve hücre lizisine yol açar.
Doz ve uygulama yolu: 6-9 gün boyunca (geceleri) 100 mg (1 destek).
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık.
Nistatin (Nistatin)
Endikasyonları: Candida vulvovaginitis.
Farmakolojik etki: Antifungal ajan. Polienler sınıfına aittir
Doz ve uygulama yolu: Vajinal tabletler, 100 bin adet. 1-2 vajinal tablet. Gece için. 7-14 gün içinde
Kontrendikasyonlar Aşırı duyarlılık
Klotrimazol (Klotrimazol)
Endikasyonları: Candida vulvovaginitis.
Farmakolojik etki: geniş spektrumlu antifungal, antibakteriyel, antiprotozoal, trikomonasit. Ergosterol sentezini (mantar hücre zarının ana yapısal bileşeni) ihlal eder, mantar zarının geçirgenliğini değiştirir, hücreden potasyum salınımını, hücre içi fosfor bileşiklerini ve hücresel nükleik asitlerin parçalanmasını destekler. Oksidatif ve peroksidaz enzimlerinin aktivitesini azaltır, bunun sonucunda hücre içi hidrojen peroksit konsantrasyonu toksik bir seviyeye yükselir, bu da hücre organellerinin yok edilmesine katkıda bulunur ve hücre nekrozuna yol açar. Konsantrasyona bağlı olarak fungisidal veya fungistatik etki gösterir. Clotrimazole esas olarak mikroorganizmaların büyümesine ve bölünmesine etki eder.
Doz ve uygulama yolu: 3 gün boyunca gece bir kez 500 mg intravajinal veya 200 mg intravajinal 1 kez.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık, hamileliğin üç aylık dönemi
İzokonazol (İzokonazol)
Endikasyonları: Candida vulvovaginitis.
Farmakolojik etki: Topikal kullanım için mantar önleyici ilaç, dermatofitler, maya benzeri ve küf mantarları üzerinde fungistatik etki gösterir.
Doz ve uygulama yolu: Gecede bir kez 1 vajinal top.
Kontrendikasyonlar: izokonazole aşırı duyarlılık.
O26.4 Gebeliğin uçukları
Asiklovir (Asiklovir)
Farmakolojik etki: antiviral.
Endikasyonları: Gebe kadınlarda herpetik enfeksiyon. Doğum sırasında alevlenme durumunda genital uçuk fetüsün enfeksiyonuna neden olabilir. Doğumdan önce nüksü önlemek için 34-36 haftadan itibaren asiklovir kullanılır.
Doz ve uygulama yolu: 34 ila 36 haftalık hamilelikten doğuma kadar (beklenen doğum tarihinden 4 hafta önce) günde 3 kez ağızdan 0.4 g.
Kontrendikasyonlar: Aşırı duyarlılık. Annenin tıbbi bakımını gerektiren O36.0 Rh bağışıklaması
İNSAN İMMÜNOGLOBULIN ANTİRESİS Rho [D]
Endikasyonları: Rho(D) antijenine duyarlı olmayan Rh-negatif kadınlarda Rh çatışmasının önlenmesi.
Doz ve uygulama yolu: Anti-Rhesus immünoglobulin, 28 ve 34. haftalarda, doğum sonrası profilaksi (72 saat içinde); ektopik gebelik ile, invaziv bir tanıdan sonra spontan kürtaj ile. Ek açıklamaya göre ilacın dozu.
Kontrendikasyonlar: aşırı duyarlılık, Rh negatif puerperas, Rh antijenine duyarlı.
O48 Postterm gebelik
Dinoproston (Dinoproston)
Endikasyonları: serviksin doğum için hazırlanması, doğum indüksiyonu.
Farmakolojik etki: miyometriyal kasılmanın uyarılması, serviksin yumuşaması, yumuşaması, rahim ağzının genişlemesi.
Doz ve uygulama yöntemi: serviksi doğum için hazırlamak için, intraservik olarak 0,5 mg, etki elde edilene kadar 3 saat sonra tekrarlanan uygulama (toplam doz - 1.5 mg) veya intravajinal olarak 2 mg.
Doğum indüksiyonu için - intravajinal olarak 1 mg.
Kontrendikasyonlar: uterus hipertonisitesi, fetüsün büyüklüğü ile annenin pelvisi arasındaki tutarsızlık, fetal mesanenin olmaması, uterusta bir yara izi, fetal sıkıntı.
Mifepriston (Mifepriston)
Endikasyonları: serviksin hazırlanması ve emeğin indüksiyonu.
Farmakolojik etki: reseptör bağlanması aşamasında progesteronun etkilerinin inhibisyonu.
Doz ve uygulama yolu: 200 mg doktor huzurunda ağızdan, 24 saat sonra 200 mg tekrarlı uygulama.
Kontrendikasyonlar: aşırı duyarlılık, böbrek veya karaciğer yetmezliği, şiddetli preeklampsi, 35 yaşın üzerinde sigara içenler.
Avrupa ve ABD'de, bu ilaç, fetüs için güvenlik kanıtı bulunmadığından, canlı bir fetüsün varlığında doğum eylemi indüksiyonu için onaylanmamıştır. Antenatal ölümde gebeliğin sonlandırılması planına dahildir (A-1b).
O60 Erken doğum
O42 Membranların erken yırtılması
MAGNEZYUM SÜLFAT (Magnezyum sülfat)
Endikasyonları: Preterm doğum tehdidi olan yenidoğanlarda 30 haftaya kadar serebral palsinin önlenmesi.
BÖLÜM 6. KLİNİK FARMAKOLOJİNİN HAMİLELERDE, HEMŞİRE ANNELERDE, YENİDOĞAN VE YAŞLILARDA ÖZELLİKLERİBÖLÜM 6. KLİNİK FARMAKOLOJİNİN HAMİLELERDE, HEMŞİRE ANNELERDE, YENİDOĞAN VE YAŞLILARDA ÖZELLİKLERİ
HAMİLE KADINLARDA KLİNİK FARMAKOLOJİNİN ÖZELLİKLERİ
Gebe kadınların tedavisinde ilaçların yaygın olarak kullanılması, doğurganlık çağındaki kadınların sağlığında gözlenen bozulma ve primiparaların ortalama yaşının artmasıyla belirlenen nesnel bir gerçektir. Hamile kadınların tedavisi için ilaç kullanımının güvenliği sorununun karmaşıklığı, ilaçların hem germ hücrelerinin oluşumunu hem de işleyişini ve hamileliğin kendisinin çok aşamalı sürecini (döllenme, implantasyon, embriyogenez, fetogenez). Teratojenitesi deneysel olarak değerlendirilmeden hiçbir ilacın uygulamaya konulmamasına rağmen, tüm konjenital malformasyonların en az %3'ü ilaç kullanımı ile ilişkilidir. Bunun nedeni, insanlarda ilaçların teratojenik etkilerinin hayvanlarda elde edilen deneysel verilere dayanarak tahmin edilmesinin zor olmasıdır (örneğin, deneyler gerçek teratojen talidomidin* teratojenitesini ortaya koymamıştır). Şu anda, hamile kadınların yaklaşık %60-80'i ilaç (antiemetikler, analjezikler, hipnotikler, yatıştırıcılar, diüretikler, antibiyotikler, antasitler, antihistaminikler, balgam söktürücüler vb.) almaktadır. Bazı durumlarda, polifarmasi nedeniyle (ortalama olarak, hamile bir kadın multivitaminleri ve demir preparatlarını saymayan dört ilaç alır), malformasyonların suçlusunu belirlemek mümkün değildir. Ek olarak, ilaçların bu ciddi komplikasyonlarının belirlenmesi, fetal anormalliklerin diğer olası nedenlerinin (örneğin, viral enfeksiyonlar, mesleki tehlikeler, alkolizm, vb.) mevcudiyeti tarafından engellenmektedir.
Klinik ve deneysel çalışmaların verilerine dayanarak, ilaçlar fetüs için risk derecesine göre (Tablo 6-1) A'dan (risk kanıtı yok) D'ye (risk kanıtlanmıştır) kategorilere ayrılır ve kategori X ayrıca ayırt edilir (hamile kadınlar için kesinlikle kontrendikedir). LS
Tablo 6-2. Hamilelik sırasında kesinlikle kontrendike olan ilaçlar (kategori X)
D kategorisinde sınıflandırılan ilaçlar gerekli terapötik etkiye sahiptir, ancak bazı durumlarda benzer farmakolojik özelliklere sahip (ancak D kategorisine dahil olmayan) diğer ilaçlara tercih edilmelidir ve sadece sağlık nedenleriyle hamile kadınlara reçete edilebilir (Tablo 6- 3).
Tablo 6-3. Teratojenik ilaçlar (kategori D)
Masanın sonu. 6-3
Hamileliğin kritik dönemleri
Doğum öncesi gelişimde, ilaçlar da dahil olmak üzere teratojenik etkilere karşı artan hassasiyet ile ayırt edilen kritik dönemler ayırt edilir.
Rahim içi gelişimin ilk dönemi. Döllenme anından blastosistin implantasyonuna kadar (1. haftanın sonu, 2. haftanın başı). Bu dönemde, hamilelik kurulmadan önce embriyonun ölümünde en sık kendini gösteren ilaçların embriyotoksik etkisinin maksimum riski gözlenir.
Embriyogenez dönemi (döllenmeden sonraki 16. günden intrauterin gelişimin 8. haftasının sonuna kadar). İlaçların olumsuz etkisi teratojenite ve embriyotoksisite ile kendini gösterirken, konjenital malformasyonlar, embriyo ölümü, spontan düşük, erken doğum mümkündür. Organogenez ve plasentasyon döneminde, gelişimin en hassas aşaması döllenmeden sonraki ilk 3-6 haftadır (embriyonun organlarının döşenmesi dönemi). Farklı organlara verilen kritik hasar dönemleri, doku farklılaşmasındaki zamansal farklılıklar nedeniyle farklılık gösterir.
İlaçların etkisinin fetal büyümede yavaşlamaya neden olabileceği fetogenez dönemi (intrauterin gelişimin 9. haftasından doğuma kadar). Bununla birlikte, gözlerin, kulakların, dişlerin, CNS'nin gelişimi nedeniyle spesifik etkiler tamamen göz ardı edilemez.
Fetal dönemin önemli bir bölümünü kaplar. Fetal dönemde ilaçlara veya diğer maddelere maruz kalma, çocuğun davranışsal tepkileri ve zihinsel gelişimi üzerinde uzun vadeli bir etkiye sahip olabilir.
Gebe kadınlarda ilaçların farmakokinetiğinin özellikleri
emme özellikleri. Hamilelik sırasında, midenin kasılma ve salgı fonksiyonları azalır, bu da zayıf çözünür ilaçların emiliminde yavaşlamaya neden olur. Aynı zamanda bağırsak hareketliliğinin azalmasına bağlı olarak bağırsakta kalma süresinin artması sonucu diğer ilaçların emilimi de artabilmektedir. Gebe kadınlarda ilaçların adsorpsiyonundaki bireysel farklılıklar, gebelik süresine, kardiyovasküler sistemin durumuna, gastrointestinal sisteme ve ilaçların fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır.
Dağıtım özellikleri. Hamilelik sırasında dolaşımdaki kan hacmindeki, su miktarındaki, yağdaki, glomerüler filtrasyondaki, plazma protein içeriğindeki değişiklikler, ilaç dağılım hızını ve etkinliğini etkiler.
Hamile bir kadında hücre dışı sıvı hacminde, dolaşımdaki kan hacminde, böbrek kan akımında ve glomerüler filtrasyonda artış, ayrıca ilaçların fetusa ve amniyotik sıvıya girmesi, bazı ilaçların konsantrasyonunda azalmaya yol açar. hamile kadınların kan plazması (hamile olmayan kadınlara kıyasla).
Hamilelik sırasında ve doğum sonrası erken dönemde (hamileliğin 15. haftasından doğumdan sonraki 2 haftaya kadar), ilaçların plazma proteinlerine, özellikle albüminlere bağlanmasında, sayılarındaki azalmaya bağlı olarak bir azalma oldu (15). -%-30), konsantrasyonları hamilelik sırasında önemli ölçüde artan ilaçlar ve doymamış yağ asitleri arasındaki proteinlerle bağlanma rekabeti. Protein bağlanma derecesindeki bir azalma, ilaçların serbest fraksiyonunun konsantrasyonunun önemli ölçüde artmasına neden olur (örneğin, diazepam - 3 kattan fazla).
Metabolizmanın özellikleri. Hamilelik sırasında, ilaç metabolizması faz I ve II'de yer alan birçok karaciğer enziminin aktivitesinde çok yönlü bir değişiklik kaydedilmiştir ve bir dizi enzim için bu aktivite, hamilelik süresine bağlı olarak değişir (örneğin, sitokrom P- aktivitesi). 450 3A4 izoenzimi tüm hamilelik dönemi boyunca artar). Sitokrom P-450 1A2 izoenziminin aktivitesinde bir azalma, kafeinin yarı ömründe ilerleyici bir artışa yol açar (gebeliğin ilk üç ayında,
damarlar 5.3 saat, II - 12 saat ve III - 18 saat). Hepatik metabolizmanın yoğunluğu, hormonal regülasyondaki değişikliklerden, kalp debisi oranından ve hepatik kan akışından etkilenir.
Kaldırma özellikleri. Gebe kadınlarda glomerüler filtrasyon hızında önemli bir artış (%70) ve protein bağlama derecesinin azalması sonucunda ilaçların eliminasyonu artar. Gebeliğin sonlarında, renal eliminasyon hızı, vücudun pozisyonundan önemli ölçüde etkilenir. Patolojik olarak meydana gelen gebelik, farmakokinetikte ek değişiklikler getirir
Plasentadaki ilaçların farmakokinetiğinin özellikleri
Anne ve fetüs arasındaki ana ksenobiyotik değişimi esas olarak plasenta yoluyla gerçekleşir. Plasentanın gelişimi, gebeliğin ilk haftasında, döllenmiş yumurtanın yüzey hücre tabakasından kaynaklanan trofoblastın farklılaşmasıyla başlar. Hamilelik sırasında plasenta, fetüs ve anne arasında madde alışverişini sağlayan fonksiyonel değişikliklere uğrar. Plasentanın morfolojik ve fonksiyonel olarak fetüs için ilaçların taşınması, metabolizması ve atılımından sorumlu bir organın rolünü gerçekleştirdiği gösterilmiştir (fetüsün intrauterin gelişimi sırasında bu sistemlerin olgunlaşmamış olması nedeniyle). Plasenta bariyerinin fetüsü eksojen maddelerin etkilerinden doğal olarak koruduğuna dair daha önceki varsayım, yalnızca sınırlı bir ölçüde doğrudur. Fizyolojik ve patolojik koşullar altında, plasental metabolizma, içinden ksenobiyotiklerin geçişi üzerinde seçici kontrol uygulayan plasenta zarının aktif bir işlevidir.
Plasenta, gaz değişimi, besinlerin ve atık ürünlerin taşınması, hormon üretimi, başarılı bir hamilelik için hayati önem taşıyan aktif bir endokrin organ olarak işlev görme gibi sayısız işlevi yerine getirir. Glikoz, amino asitler ve vitaminler gibi besinler, sinsityotrofoblastın maternal apikal membranında ve fetal bazal membranda meydana gelen özel taşıma mekanizmaları ile plasentadan geçer. Aynı zamanda, fetal dolaşım sisteminden metabolik ürünlerin plasenta yoluyla annenin dolaşım sistemine taşınması da özel taşıma mekanizmalarıyla gerçekleşir. Bazı bileşikler için plasenta, gelişmekte olan fetüs için çeşitli ksenobiyotiklerin anneden fetüse girişini önleyerek koruyucu bir bariyer görevi görürken,
Diğerleri için, bir bütün olarak bir ksenobiyotik detoksifikasyon sistemi olarak işlev görerek hem fetüse hem de fetüse geçişlerini kolaylaştırır.
Plasentada ilaçların taşınması
Beş transplasental değişim mekanizması bilinmektedir: pasif transfer, aktif taşıma, kolaylaştırılmış difüzyon, fagositoz ve pinositoz. Son iki mekanizma, ilaçların plasentada taşınmasında göreceli öneme sahiptir ve çoğu ilaç aktif taşıma ile karakterize edilir.
pasif difüzyon- plasentada ilaç molekülünün konsantrasyon gradyanı boyunca hareket etmesine izin veren bir metabolizma şekli. Plasentadan pasif difüzyon yoluyla aktarılan ilaçların miktarı, annenin kan plazmasındaki konsantrasyonlarına, ilaçların fizikokimyasal özelliklerine ve plasentaya bağlıdır. Pasif difüzyon, düşük moleküler, yağda çözünen, ağırlıklı olarak iyonize olmayan ilaç formlarının karakteristiğidir. Ancak pasif difüzyon hızı o kadar düşüktür ki anne ve fetüsün kanındaki denge konsantrasyonu kurulamaz. Sadece protein ile ilişkili olmayan ilaçların fraksiyonu plasentadan serbestçe geçebilir. İlaçların plazma proteinlerine bağlanması, fetüsün ve annenin kan plazmasındaki toplam konsantrasyonu değiştirir. Bir dizi maternal hastalıkta (örneğin, preeklampsi), ilaca bağlanan proteinlerin miktarı azalır, bu da ilacın fetüse taşınmasında bir artışa yol açar. Plasenta yoluyla transfer hızı, esas olarak belirli bir ilacın belirli bir kan pH'ında, lipid çözünürlüğünde ve moleküler boyutta iyonize olmayan formunun konsantrasyonuna bağlıdır. İyonize olmayan bir formdaki yağda çözünen maddeler, plasentadan fetüsün kanına (fenazon, tiyopental) kolayca yayılır. Molekül ağırlığı 500 Dalton'dan fazla olan ilaçlar genellikle plasentadan tamamen geçmez (örneğin, çeşitli heparinler). Fetal ve maternal pH arasındaki fark, serbest ilaç fraksiyonu için fetal/anne konsantrasyon oranını etkiler. Normal koşullar altında, fetal pH pratik olarak maternal pH ile aynıdır. Doğum sırasında fetüsün pH'ı önemli ölçüde düşebilir, bu da temel ilaçların fetüsten anneye atılımının azalmasına neden olabilir (örneğin fetüste lidokain konsantrasyonları daha yüksektir, bu da fetüste veya yenidoğanda istenmeyen etkilere neden olabilir).
aktif taşımacılık Plasenta zarından geçen ilaçlar, endojen maddelerle yapısal benzerliği olan ve sadece molekülün boyutuna değil, aynı zamanda bir taşıyıcı maddenin (taşıyıcı) varlığına da bağlı olan ilaçların özelliğidir. Aktif ilaç taşıyıcıları ya apikal membranın maternal kısmında ya da fetüsün üzerinde bulunur.
ilaçların sinsityotrofoblast içine veya dışına taşınmasını gerçekleştirdikleri bazal membranın bölümleri.
Plasenta, ilaçları plasentadan maternal veya fetal dolaşıma elimine eden çeşitli taşıyıcıların yanı sıra substratları plasentanın içine ve dışına taşıyan taşıyıcılar içerir. İlaçların sadece plasentaya hareketini düzenleyen taşıyıcılar vardır. Plasentadaki taşıyıcıların tipinin ve hamilelik sırasında aktivite ve ifadelerindeki değişikliğin, fetüse ilaç maruziyetinin etkililiğini ve toksisitesini modüle etmede önemli olabileceğine inanılmaktadır.
Plasentadan ilaçları elimine eden taşıyıcılar, çoklu ilaç direnci ve meme kanseri direnç proteini ile ilişkili bir protein ailesi olan P-glikoproteindir. Bu taşıyıcıların substratı çok çeşitli ilaçlardır: bazı sitostatikler, antiviral ilaçlar, merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar, kardiyovasküler ilaçlar.
Şu anda, glikoprotein P'yi kodlayan genin, aktivitesinde bir değişikliğe yol açabilen ve fetüse ilaca maruz kalma derecesinde bir artışa yol açan bir polimorfizme sahip olduğu gösterilmiştir.
Plasentada ilaç metabolizması
Sitokrom P-450, steroid hormonlarının sentezi ve katabolizmasında, çok sayıda ilacın ve toksik maddelerin metabolizmasında yer alan bir enzim grubudur. Sitokrom P-450'nin plasental izoenzimleri, trofoblastik hücrelerin endoplazmik retikulumunda bulunur. Hamilelik sırasında, plasentadaki ilaç metabolizmasının faz I izoenzimlerinin (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 ve 4B1) ve faz II enzimlerinin (UDP-glukuronil transferaz, vb.) aktivitesinde çok yönlü değişiklikler kaydedilmiştir. Sitokrom P-450 izoenzimlerinin türü, miktarı ve aktivitesi, gebelik dönemine ve annenin sağlığına bağlı olarak değişir. Çoğu sitokrom P-450 izoenzimleri, teratojenlere maruz kalma olasılığının en yüksek olduğu gebeliğin ilk üç ayında ifade edilir. Çeşitli maternal ve çevresel faktörler plasentada ilaçları metabolize eden enzimlerin aktivitesini etkileyebilir (örneğin uyuşturucu, alkol, sigara kullanan annelerin plasentasında, ilaç metabolizması azalır).
Fetüsteki ilaçların farmakokinetiğinin özellikleri
emme özellikleri. Anne ve fetüs arasındaki ksenobiyotik değişimi esas olarak plasenta yoluyla gerçekleşir. Ek olarak, LS
fetüsün derisinden veya yutulan amniyotik sıvıdan sindirim sistemi yoluyla emilir. Emilen ilaçların miktarı, emilen amniyotik sıvının hacmine bağlı olacaktır (gebeliğin sonunda 5-7 ml / s'dir). İnce bağırsak mukozasında glukuronil transferaz aktivitesinin erken ortaya çıkması nedeniyle, fetal böbrekler tarafından atılan konjugatlar yeniden emilebilir, bu da bazı ilaçların geri dönüşümüne ve fetüs üzerindeki etkilerinin uzamasına yol açar.
Dağıtım özellikleri. Genellikle, hamileliğin erken evrelerinde, ilaçların dağılımı sonraki evrelere göre daha tekdüze olma eğilimindedir.
Hidrofilik ilaçlar daha büyük bir dağılım hacmine sahiptir ve lipofilik ilaçlar esas olarak gebeliğin son üç ayında birikir.
İlaçlar kan plazma proteinlerine daha az bağlanır, çünkü fetüsün kan plazmasındaki proteinlerin içeriği hamile bir kadının ve yenidoğanın kanından daha azdır. Ek olarak, hamile bir kadının kan plazmasının protein bağlama yeteneğindeki bir azalma (endojen substratlarla - hormonlar, serbest yağ asitleri ile rekabetçi ilişkiler) ilaçların hamile-plasenta-fetus sistemindeki dağılımı üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. . Bu, ilaçların serbest fraksiyonunun içeriğinde bir artışa yol açar ve kan dolaşımının özellikleriyle ağırlaştırılan fetüs üzerindeki etki riskini artırır. Plasentadan geçtikten sonra ilaçlar göbek damarına girer, kanın %60-80'i portal ven yoluyla karaciğere, yaklaşık %20-40'ı ise şant (duktus venosus) yoluyla vena kava inferiora girer ve ulaşır. karaciğeri atlayarak kalp ve beyin. Fetüsteki BBB tam olarak gelişmemiştir, bu nedenle ilacın beyin omurilik sıvısındaki ve beyindeki konsantrasyonu, bu ilacın kan plazmasındaki konsantrasyonu ile aynı değerlere ulaşabilir.
Metabolizmanın özellikleri. Fetusta ilaç metabolizması yetişkinlere göre daha yavaştır. İlaçların mikrozomal oksidasyonunda yer alan enzimlerin aktivitesi, ilk trimesterin sonunda zaten tespit edilir, ancak bunlar endojen maddelerle ilgili olarak daha aktiftir. Fetusta ksenobiyotiklerin biyotransformasyon organları (azalan önem sırasına göre) adrenal bezler, karaciğer, pankreas ve gonadlardır. Metabolizma sürecinde, bazı ilaçlar, çoğu durumda ilaçların teratojenik etkisine neden olan epoksitlere oksitlenir. Adrenal bezlerdeki sitokrom P-450 konsantrasyonu karaciğerdekinden daha yüksektir. Sitokrom P-450'nin farklı izoenzimleri, fetüsün intrauterin gelişiminin farklı zamanlarında fonksiyonel aktivite kazanır, bu da fetüsün oksidatif kapasitesi ile ilişkili olarak eşit olmayan oksidatif kapasiteye neden olur.
shenii farklı ilaçlar, bazen aynı madde grubuna atıfta bulunur. Örneğin, teofilin, kafeinden daha erken ve daha hızlı metabolik dönüşümlere uğrar. Fetal karaciğer dokularının teofilini metilleyerek kafeine dönüştürme konusundaki eşsiz yeteneği keşfedilmiştir. Fetustaki diğer enzimler ve enzimatik süreçler, fonksiyonel aktivitede geride kalır. Doğum öncesi dönemde sülfat konjugasyonunun prevalansı, hamilelik sırasındaki hormonal etkilere bağlı olabilir. İlaçların glukuronik aside bağlanarak biyotransformasyonu sınırlıdır, eksikliği sülfatlamayı kısmen telafi eder.
Kaldırma özellikleri. Fetal dönemde böbreklerin düşük fonksiyonel olgunluk derecesi, çoğu ilacın atılımı ile ilgili olarak yetişkinlerin böbreklerinin işlevinden farklılıklarına yol açar. Fetusta önemli ölçüde azalmış kan akışı nedeniyle filtrasyon hızı ve aktif tübüler sekresyon düşüktür.
Amniyotik sıvıya giren ilaçlar, fetüsün gastrointestinal sistemine girebilir ve bağırsakta geri emilebilir. Fetüsün ve ilaçların çoğu metabolik ürünü için ana boşaltım organı plasentadır.
Fetüsteki ilaçların farmakodinamiğinin özellikleri
Fetal vücudun reseptörlerinin ilaçlara duyarlılığı sorunu yeterince araştırılmamıştır. Zaten fetal gelişimin en erken aşamalarında, ilaçların etkisine duyarlı reseptörlerin ortaya çıktığına dair bir görüş var. İlaçların fetüs üzerindeki etkisinin ciddiyeti, ilaçların transplasental hareket hızını, hamilelik süresini, anne, fetüs ve plasenta vücudundaki metabolizmanın özelliklerini belirler.
Fetüsün organlarındaki reseptörlerin olgunlaşması, intrauterin gelişimin farklı dönemlerinde gerçekleşir. Örneğin, 12-24 haftalık bir gestasyonel yaşta β-adrenerjik reseptörler işlev görür ve α-adrenerjik reseptörler hala inaktiftir.
Gebe kadınlarda ilaç kullanımına ilişkin özel konular
Antimikrobiyaller. Yapılan farmakoepidemiyolojik çalışmalar, hamile kadınlarda antimikrobiyal ilaç reçeteleme sıklığının ortalama %12,3 olduğunu göstermektedir. Annede bulaşıcı hastalıkların yokluğunda ve fetüste bulaşıcı hastalıkların gelişmesi veya oluşma riskinin yüksek olması durumunda bile antimikrobiyal ilaçlar reçete etme ihtiyacı ortaya çıkabilir. Örneğin, spiramisin ile fetusta toksoplazmozun önlenmesi ve tedavisi, HIV enfeksiyonunun antiretroviral ilaçlarla önlenmesi.
Antimikrobiyallerin çoğu düşük moleküler ağırlıklıdır ve plasentayı kolayca geçerek annedeki ile karşılaştırılabilir terapötik fetal kan konsantrasyonları üretir. Antimikrobiyal ilaçların fetüs için güvenlik derecesine göre sınıflandırılması Tablo'da sunulmuştur. 6-4.
Tablo 6-4. Hamile kadınlarda kullanım için antimikrobiyallerin güvenlik kategorisine göre sınıflandırılması
Penisilinler (özellikle yarı sentetik olanlar) ve sefalosporinler plasentayı geçerek fetüsün dokularında terapötik bir konsantrasyon oluşturur (genellikle fetüs üzerinde toksik bir etkisi yoktur). Penisilinlerin plasenta bariyerini geçme yeteneği, plazma proteinlerine bağlanma derecesi ile ters orantılıdır.
Makrolidler (eritromisin, roksitromisin, azitromisin) plasentayı iyi geçmez ve fetal dolaşımda düşük konsantrasyonlar oluşturur. Çalışılan makrolidlerle ilgili olarak, hamile kadınlarda kullanıldığında fetal anomali insidansında bir artış olmamıştır.
Streptomisin plasentayı hızla geçer (fetüsün kanındaki konsantrasyonu, hamile bir kadının kanındaki içeriğin yaklaşık% 50'sidir) ve nörotoksik (ototoksik dahil) bir etkiye sahip olabilir, kemik iskeletinin yapısında çeşitli bozukluklara neden olabilir. .
Gebeliğin son üç ayında, sülfonamidler (özellikle uzun etkili) plazma proteinlerine yoğun şekilde bağlandıkları, bilirubinin yerini aldığı ve yenidoğan sarılığına neden olabildikleri için reçete edilmemelidir. Ek olarak, sülfonamidler (ve nitrofuranlar) glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olan çocuklarda hemolitik anemiye neden olabilir. Co-trimoksazol hem anne hem de çocukta folik asit metabolizmasına müdahale edebilir.
Metronidazol ve trimetoprim, yüksek embriyotoksik etki riski nedeniyle gebeliğin ilk trimesterinde kullanılmaz.
Anti-inflamatuar ilaçların gerekirse küçük dozlarda ve kısa süreli kullanılması tavsiye edilir. Nispeten güvenli, düşük dozlarda asetilsalisilik asit (40-150 mg / gün) düşünün. NSAID'ler, prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve buna bağlı olarak emeğin zayıflaması nedeniyle geç gebelikte kullanıldığında, gecikmeli gebelik, fetüste ve hamile kadında kanama, oluşumu ile duktus botulinumun erken kapanması şeklinde komplikasyonlar mümkündür. pulmoner hipertansiyon. İkincisine daha çok indometasin ve diklofenak gibi güçlü NSAID'ler neden olur (Tablo 6-5).
Tablo 6-5. Hamilelikte yan etkiler ve iltihap önleyici ilaçların kullanımı
Antiemetik ilaçlar. Erken gestoz belirtileri, hamile kadınların %80'inde sabahları bulantı ve kusma şeklinde bulunur. Bu belirtiler gebeliğin 4. haftasında ortaya çıkar ve 12-14. haftada (çoğunlukla kendiliğinden) kaybolur. Hamile kadınların yaklaşık %20'si devam ediyor
Hamilelik boyunca mide bulantısı ve kusma yaşarlar. Bu durum için genellikle ilaç tedavisine gerek yoktur. Kusma şiddetli dehidratasyona, kilo kaybına, metabolik asidoz gelişimine neden oluyorsa, farmakoterapi hamile kadın ve fetüs için daha güvenlidir. Merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal sistemin organik hastalıklarının dışlanmasından sonra, genellikle prometazin (10-25 mg / gün), metoklopramid (10 mg / m2 veya 5 mg) ile kombinasyon halinde piridoksin (50-100 mg / gün) reçete edilir. / her 6 saatte bir). Metoklopramid esas olarak inatçı kusma için ve kural olarak sadece hamileliğin sonlarında reçete edilir.
Antipsikotikler ve sakinleştiriciler. Bazı durumlarda preeklampsiyi tedavi etmek için kullanılan klorpromazin, plasenta bariyerine nüfuz eder (fetüsün kanındaki konsantrasyonu, annenin kanındaki içeriğin yaklaşık %50'sidir), teratojenik bir etkiye sahip değildir, ancak hepatotoksik bir etkiye sahip olabilir, retinopatiye neden olur. Uyku bozuklukları için hamile kadınlara orta dozlarda diazepam reçete edilebilir, ancak hamileliğin son haftalarında kullanılmaz (yenidoğanda solunum depresyonuna neden olabilir).
Antihipertansif ilaçlar diyastolik kan basıncında 90 mm Hg'nin üzerinde bir artış ile reçete edilir. Küçük dozlarda metildopa, bazı seçici β-blokerler (metoprolol) kullanabilirsiniz. Hamile bir kadında propranolol, uterus tonunu artırabilir, kalp debisini azaltabilir, plasenta hipotrofisine neden olabilir ve fetusta plasentadan değişmeden geçerek bradikardi, hipoksi, hipoglisemi, hiperbilirubinemiye neden olabilir, hipoksiye yanıt olarak telafi edici taşikardiyi azaltabilir. Doğumdan önce hamile bir kadına parenteral magnezyum sülfat uygulaması, yenidoğanda iskelet kası tonusunda azalmaya ve şiddetli uyuşukluğa neden olabilir. Tiyazid diüretikleri trombositopeniye, elektrolit dengesizliğine neden olabilir.
Hormonal müstahzarlar. Kalbin ve uzuvların gelişmesinde bozulma riski ve erkek fetüslerde psödohermafroditizm olasılığı nedeniyle gebeliğin ilk 4 ayında östrojen ve progestin kullanılmamalıdır. Hormonal kontraseptiflerin teratojenik etkisi VACTERL sendromu (vertebral, anal, kardiyak, trakeal, özofagus, renal ve uzuv anomalileri) olarak tanımlanmıştır. Glukokortikoidlerin teratojenik etkisi, katarakt, adrenal hipoplazi gelişimi ile kendini gösterir, ancak fetüs için yan etkilerinin riski, ciddi sistemik bağ dokusu hastalıkları veya bronşiyal astımı olan hamile bir kadının yararından kıyaslanamayacak kadar azdır.
Anestezi ilaçları, narkotik analjezikler, hipnotik ilaçlar.
Plasentaya nüfuz eden dietil eter, kloroform, nitröz oksit *, fetüste solunum merkezinin depresyonuna neden olabilir ve bu nedenle doğum ve sezaryende ağrı kesici için önerilmez. Morfin, barbitüratlar, benzodiazepinler de plasenta bariyerinden hızla geçer, fetüsün solunum merkezine baskı yapar (fetüsün CNS'sindeki konsantrasyonları hamile kadınlardan daha yüksektir). Bu ilaçlar hamile bir kadın tarafından kötüye kullanılırsa, yenidoğanda yoksunluk sendromuna neden olabilirler.
Antikoagülanlar. Heparin sodyum plasentayı geçmez ve gerekirse hamile kadınlarda kullanılması önerilir. Dolaylı antikoagülanlar plasentayı değişmeden geçer ve hamile bir kadında hemorajik sendrom belirtileri olmasa bile fetüste kanamaya neden olabilir. Gebeliğin ilk trimesterinde indirekt antikoagülanlar embriyotoksik ve teratojenik etkilere (burun hipoplazisi, kolların kısalması, parmakların kısalması, göz atrofisi, katarakt, anormal kemik gelişimi) neden olabilir.
Vitaminler ve bitkisel preparatlar. Hipo ve hipervitaminoz, fetal gelişimin bozulmasına neden olabilir. B2 vitamini eksikliği, uzuvların gelişiminde, sert damağın ayrılmasında anormalliklere neden olur; A vitamini - sert damak ve anensefali bölünmesi; folik asit - kardiyovasküler sistemin malformasyonları, görme organları (mikro ve anoftalmi, katarakt); C vitamini (ve fazlalığı) - kürtaj (C vitamini eksikliği ayrıca kılcal geçirgenliğin artmasına, doku solunumunun bozulmasına neden olur); E vitamini eksikliği - embriyonun gelişiminin ihlali ve ölümü (yenidoğanlarda beyin anormallikleri, iskeletin gözleri ve kemikleri bulunur).
Şifalı Bitkiler. Teratojenik etkiye sahip pirolizidin alkaloidlerinin içeriği nedeniyle hamile kadınlar için müstahzarları önerilmeyen şifalı bitkiler arasında kızamık, cimicifuga, eczane dumanı, ardıç, deniz yosunu, pelin, bataklık nane bulunur.
Antiepileptik ilaçlar. Hamilelik sırasında antiepileptik ilaçların kullanımı, fetüste konjenital anomalilerin insidansını genel popülasyona göre 2-3 kat artırır (merkezi sinir sistemi, kalp ve genital organ anomalileri, intrauterin büyüme geriliği, çeşitli yapı bozuklukları). yüz kafatası - kısa, eyer şeklinde bir burun). Hamilelik sırasında antiepileptik tedavi, ilacın serumdaki konsantrasyonunun kontrolü altında, minimum etkili dozlarda tek bir ilaçla yapılmalıdır.
kan akışı ve doğum öncesi tanı testleri (ultrason, amniyosentez, α-fetoprotein, vb.). Konsantrasyon öncesi folik asit (fetusta nöral tüp kusurlarının önlenmesi) ve K vitamini * doğumdan bir ay önce (yenidoğanda hemorajik sendromun önlenmesi) tavsiye edilir.
Hipoglisemik ilaçlar. Hamilelik sırasında, insülin preparatları tercih edilir. Sülfonilüreler, biguanidlerden daha güvenlidir. Bununla birlikte, yenidoğanda hipoglisemi gelişmesini önlemek için alımları beklenen doğumdan 4 gün önce durdurulmalıdır. Hamile kadınlarda oral uygulama için hipoglisemik ilaçlar, hamilelikten önce etkiliyse, diyabetes mellitusta hiperglisemi geliştiyse, daha önce diyetle kontrol edildiyse, hiperglisemi ilk kez hamilelik sırasında tespit edildiyse ve diyetle kontrol edilmiyorsa kullanılır.
Gebe kadınlarda farmakoterapi prensipleri
Hamile kadınlara ilaç reçete ederken, aşağıdaki faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.
Tek bir ilaç (topikal kullanım için bile) fetüs için kesinlikle güvenli kabul edilmemelidir, çünkü moleküler ağırlığı 1 kDa'ya kadar olan ve bazı durumlarda büyük moleküler ağırlığa sahip ilaçların çoğu pinositoz nedeniyle plasentadan geçer. ve diğer taşıma mekanizmaları. Plasentanın geçirgenliği gebeliğin 32-35. haftalarında artar. Stresli durumlar, gestoz plasentanın geçirgenliğini artırabilir. Geç gebelikte diyabetes mellitus, preeklampsi, arteriyel hipertansiyonda, bir yandan ilaçların fetüse akışını sınırlayan ve diğer yandan içeriğini azaltan plasental kan akış hızında göreceli bir azalma vardır. akan kanda.
İlaç kullanımının potansiyel faydası, yan etkilerinden dolayı hamile kadın ve fetüs için potansiyel riskten daha ağır basmalıdır.
İlaçların hamile kadınlarda ve fetüste farmakodinamik etkileri önemli ölçüde değişebilir.
Gebeliğin evresi ile ilaçların etkisi arasında bir ilişki vardır.
Bazı ilaçların fetüs üzerinde gecikmeli bir olumsuz etkisi olabilir.
Hamilelik sırasında kadınlarda ilaçların farmakokinetiğindeki değişiklikler, tek bir dozun, uygulama sıklığının ve uygulama yolunun uygun şekilde ayarlanması ihtiyacını belirler.
Fetüsteki ilaç etkisinin süresi (istenmeyen etkiler dahil), bir kadından önemli ölçüde daha uzundur, bu da düşük bir inaktivasyon ve atılım oranı ile ilişkilidir.
Fetüsün vücudundaki ilaç konsantrasyonu aşağıdakilerden etkilenir:
İlaçların doz rejimi - tek bir doz, uygulama sıklığı, uygulama yolu, randevular, tedavi süresi;
Gastrointestinal sistemin fonksiyonel durumu, kardiyovasküler sistem, karaciğer, hamile kadın ve fetüsün böbrekleri, plasenta;
İlaçların fiziko-kimyasal özellikleri - moleküler ağırlık, lipofiliklik, iyonlaşma, plazma proteinlerine bağlanma, dağılım;
Fetüsün vücudundaki ilaçların farmakokinetiğinin özellikleri.
Emziren kadınlarda klinik farmakolojinin özellikleri
Emziren bir anne tarafından alınan ilaçların çoğu sütle atılır. Genellikle, özellikle uzun bir süre, dar bir terapötik aralığa sahip bir hemşirelik ilacı kullanıldığında, çocuklarda advers reaksiyonlar meydana gelebilir (Tablo 6-6). Bir dizi ilaç (örneğin, prolaktin salgılanmasını etkileyenler, meme bezine kan akışının yoğunluğu), çoğu durumda elbette elverişsiz olan laktasyonu azaltabilir veya hatta durdurabilir. İlaçların süte geçişi, proteinlere ve yağ damlacıklarına bağlanmasına eşlik eder. İlaçların anne plazmasından süte geçişinin ana mekanizmaları difüzyon, pinositoz ve apikal sekresyondur. İyonize olmayan moleküller, özellikle küçük bir moleküler ağırlığa sahip (200 Da'ya kadar) kolayca süte geçer ve kolayca iyonize olur, plazma proteinlerine sıkıca bağlanır - zayıf. Zayıf alkaliler, zayıf asitlerden daha fazla, kan plazmasından daha düşük bir pH'a sahip olan sütte birikir. Anne sütü olan bir çocuğun vücuduna ilaç alımını azaltmak için ilaç alma ve emzirme arasında uzun bir ara verilmesi önerilir. Yenidoğanın vücuduna sütle birlikte giren ilaç miktarı genellikle annenin aldığı dozun %1-2'si kadardır. Bu nedenle, çoğu çocuk için nispeten güvenlidir (ilaçların hassaslaştırıcı etkisi olasılığı göz ardı edilemez). Ancak emziren annelerin atanması için kontrendike olan ilaçlar vardır ve gerekirse randevuları, emzirmenin durdurulması gerekir (Tablo 6-7). Ayrıca, yenidoğanların belirli bir ilaca karşı bireysel duyarlılığını da dikkate almalıdır. Örneğin, bazı sülfa ilaçları süte küçük miktarlarda atılır, ancak glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği olan yenidoğanlarda hemolitik anemiye neden olabilir. Miktarda süte giren ilaçlar
yenidoğan için nispeten güvenli oldukları durumlarda, karaciğer veya böbrek fonksiyonlarının bozulması durumunda annenin vücudunda birikir ve anne sütündeki konsantrasyonları artar. Örneğin, annedeki kronik böbrek yetmezliğinde (CRF), streptomisin dihidrostreptomisinin ana metabolitinin anne sütündeki konsantrasyonu 25 kat artar.
Tablo 6-6. Emziren bir anne tarafından alındığında bir çocukta ilaçların yan etkileri
Masanın sonu. 6-6
Tablo 6-7. Emzirmede ilaç tedavisi
Masanın sonu. 6-7
YENİDOĞANDA KLİNİK FARMAKOLOJİNİN ÖZELLİKLERİ
Fetal dönemde, ilaçların metabolizma ve atılım sistemleri yeterince mükemmel değildir, doğumdan sonra ancak belirli aylarda yetişkin işlev düzeyine ulaşır (Tablo 6-8).
Tablo 6-8. Yenidoğanın çeşitli vücut sistemlerinin yaşa bağlı olarak olgunluk derecesi
Emme. Yenidoğanlarda, özellikle prematürelerde, hidroklorik asit salgısı önemli ölçüde azalır, mide boşalma hızı genellikle yavaştır ve sadece 6-8 ayda olgunluğa ulaşır.
Peristalsis yoğunluğu ve sonuç olarak, çoğu durumda gıdaların bağırsaklardan geçiş hızı tahmin edilemez ve yenidoğanların sadece küçük bir kısmında beslenmenin doğasına bağlıdır. Yukarıdakilerin tümü, farklı yaş dönemlerindeki çocuklarda ilaç emiliminin derecesi ve hızında önemli farklılıklara neden olur. Bu nedenle, örneğin, 15 güne kadar olan yenidoğanlarda fenitoin, rifampisin, ampisilin, sefaleksin emiliminde bir gecikme gözlenir. Digoksin ve diazepamın emilimi yaşa bağlı değildir. Hepatik klirensi yüksek ilaçların (örn. propranolol) yenidoğanlarda biyoyararlanımı, önemli bireysel farklılıklarla birlikte daha büyük çocuklara göre daha az olabilir.
Fizyolojik faktörlerin yanı sıra çeşitli patolojik durumlar da ilaçların emilimini etkileyebilir. İshal ile, steatore - yağda çözünen vitaminler ile ampisilin emilimi bozulur. Kas içi enjeksiyondan sonra ilaçların emilimi esas olarak kaslara kan akışına ve belirli patolojik durumların (örneğin ödem) varlığına bağlıdır, bu nedenle büyük ölçüde değişir.
Yenidoğanlara transdermal ilaç verildiğinde, yetişkinlerden daha yoğun emilimi dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, örneğin, glukokortikoidlerin lokal olarak uygulanması gerekiyorsa, en az toksik ilaç seçilir. Birçok tozun bir parçası olan borik asit, cilt yoluyla emilebilir ve ishale neden olabilir, dikenli ısıyı ve diğer bazı cilt hastalıklarını şiddetlendirebilir. Yenidoğanların sağlam derisinden bile anilin türevleri (keten üzerindeki boyaların bir parçasıdır) emilebilir ve methemoglobinemiye neden olabilir.
İlaçların dağıtımı. Farklı yaş gruplarındaki çocuklarda ilaç dağılımındaki farklılıklar, bağıl su içeriğine bağlıdır (prematüre bebeklerde - vücut ağırlığının %86'sı, zamanında doğan bebeklerde - %75, yaşamın 1. yılının sonunda - yaklaşık 65 %), ilaçların proteinlere ve doku reseptörlerine bağlanma yeteneği, kan dolaşımının durumu, histagematik bariyerlerin geçirgenlik derecesi (örneğin, çoğu lipofilik ilaç için kan-beyin bariyerinin geçirgenliği önemli ölçüde artar). Bu nedenle, yenidoğanların beyninde morfin konsantrasyonu daha büyük çocuklara göre daha yüksektir. Asidoz, hipoksi ve hipotermi de bu ilaçların merkezi sinir sistemine daha hızlı nüfuz etmesine katkıda bulunur ve bu nedenle yenidoğanlarda anestezi uygulamasında neredeyse hiç kullanılmazlar ve 6 aydan bir yıla kadar olan çocuklarda daha küçük dozlarda kullanılırlar.
Asidozda (hasta çocuklar için oldukça tipik), ilaçların dağılımı genellikle önemli ölçüde değişir: asidik müstahzarların dokular tarafından emilimi artar ve alkali müstahzarlar azalır (pH'nin zayıf elektrolitlerin iyonlaşma derecesi üzerindeki etkisi). Asetilsalisilik asidin çocuklarda toksik etkileri, yetişkinlerden daha sık görülür, çünkü kan pH'ında bir azalma ile salisilatların iyonlaşma derecesi azalır, bu da doku bariyerlerinden penetrasyonlarında bir artışa yol açar. Artan idrar pH'ı ile salisilatların renal klirensi artar.
Yenidoğanlarda, hücre dışı sıvı hacmi vücut ağırlığının yaklaşık% 45'i (prematüre bebeklerde -% 50'ye kadar), 4-6 aylık çocuklarda -% 30, 1 yıl -% 25; yoğun günlük metabolizması da not edilir (bir bebekte hücre dışı sıvının% 56'sı değiştirilir, bir yetişkinde - sadece% 14). Bu, hidrofilik ilaçların hücre dışı sıvıya hızlı bir şekilde nüfuz etmesine ve bunların eşit derecede hızlı bir şekilde çıkarılmasına katkıda bulunur. Aynı zamanda yenidoğanlarda yağ miktarı azalır: erken doğan bebeklerde toplam vücut ağırlığının yaklaşık %3'ü, zamanında doğan bebeklerde %12'sidir (1 yaşındaki çocuklarda %30 ve genç sağlıklı insanlarda %18'e kıyasla). ). İlaçların hücre dışı sıvı ile yağ deposu arasındaki dağılımı, lipo ve hidrofilikliklerine göre gerçekleştiğinden, ilaçların bu özellikleri ilaçların dağılımında öncü rol oynar. Suda çözünürlüğü yüksek ve proteinlere hafif bağlanan ilaçlar, hücre dışı sıvıya yoğun bir şekilde nüfuz eder ve kandaki konsantrasyonları azalır. Bu nedenle, ilaçların (örneğin, sülfonamidler, benzilpenisilin, amoksisilin) toplam vücut ağırlığına değil, hücre dışı sıvıya göre dozlanması bazen tavsiye edilir. Dehidrasyon veya şok ile hücre dışı sıvının hacmi azalır ve kan plazmasındaki suda çözünür ilaçların konsantrasyonu artar ve bu nedenle yan etki olasılığı artar.
Çocuklarda birçok ilacın (digoksin, antikonvülzanlar, sakinleştiriciler, sakinleştiriciler) dağılım hacmi yetişkinlere göre daha fazladır. Dağılım hacmi (yarı ömrün aksine) yaşa aynı net bağımlılığa sahip değildir ve bu gösterge yetişkin değerlerine yarı ömürden daha hızlı ulaşır.
Plazma proteinlerine bağlanma. Yenidoğanlarda, yetişkinlerle karşılaştırıldığında, ilaçların kan plazma proteinlerine bağlanması daha azdır (bu nedenle, ilaçların serbest fraksiyonlarının konsantrasyonu daha yüksektir), daha az kan plazma proteinine (özellikle albüminlere) sahip olduklarından, niteliksel farklılıklar vardır. proteinlerin bağlanma yeteneğinin yanı sıra yüksek konsantrasyonlarda serbest yağ asitleri, bilirubin ve hormonlar (vücuda uteroda bile verilir)
riode), plazma proteinlerine bağlanmak için ilaçlarla rekabet eder. Albüminlerin içeriği, bağlanma kapasiteleri ve toplam protein miktarı, yaşamın 1. yılının sonunda yetişkinlerin seviyesine ulaşır. İlaçların proteinlere bağlanmasının ihlali, yenidoğanlarda ve asidoz, üremi, nefrotik sendromlu çocuklarda, gıdalardan yetersiz protein alımı ve bazı ilaçlarla zehirlenme ile sıklıkla görülür. İlaçların kendileri de endojen maddelerin proteinlere bağlanmasını bozabilir. Bu nedenle, plazma albüminine aktif olarak bağlanan salisilatlar ve çoğu sülfonamid, bilirubinin yerini alır. Kan plazmasındaki konjuge olmayan bilirubin konsantrasyonunda bir artış ile sarılık oluşur, bilirubin BBB'ye kolayca nüfuz eder (özellikle asidoz, hipotermi, hipoglisemi arka planına karşı). Bu etkileşim yenidoğanda bilirubin ensefalopatisi gelişme riskini artırabilir. K vitamininin suda çözünür türevleri benzer şekilde bilirubinin plazma proteinlerine bağlanmasını etkiler.
İlaç metabolizması
Yetişkinlerde olduğu gibi yenidoğanlarda da ilaç metabolizmasından sorumlu ana organ karaciğerdir. Sitokrom P-450 sistemi ancak doğum anında tam olarak geliştiği için yetişkinlere göre daha yavaş çalışır. Faz I reaksiyonları ve metilasyon doğumda azalır. Bu, yenidoğanlarda çeşitli metabolitlerin oluşumuna yol açar. Örneğin, yenidoğanlar yetişkinlere kıyasla teofilinin yaklaşık %30'unu kafeine metabolize eder. Faz I reaksiyonunun çoğu enzimi 6 ayda erişkin düzeyine ulaşır ve alkol dehidrogenaz aktivitesi 2 ayda ortaya çıkar ve 5 yılda erişkin düzeyine ulaşır (Tablo 6-8).
Sentetik faz II reaksiyonları, endojen maddelerin ve birçok eksojen maddenin atılımından sorumludur. Glukuronidasyon yollarının olgunlaşmamış olması, kloramfenikol alan yenidoğanlarda Gray sendromunun gelişmesine yol açabilir. Erken ve zamanında doğan yenidoğanlar, daha büyük çocuklarda 4 saat ile karşılaştırıldığında, bu hastalarda yarı ömrü 26 saat olan yüksek konsantrasyondaki konjuge olmayan kloramfenikol nedeniyle anemi ve vasküler kollapsın gelişmesi nedeniyle bu sendromdan ölmektedir.
Yenidoğanlarda konjugasyon reaksiyonları yetişkinlere göre daha yoğundur. Örneğin, çocuklarda parasetamol esas olarak sülfatlanmış bir konjugat olarak ve yetişkinlerde bir glukuronid olarak atılır. Faz II reaksiyon enzimleri, 3 ila 6 aylıkken yetişkin seviyelerine ulaşır.
Yenidoğanlarda (özellikle erken doğmuş bebeklerde) oksidatif hidroksilasyon yavaş ilerler ve bu nedenle fenobarbital, lidokain, fenitoin ve diazepam atılımı keskin bir şekilde azalır. Bu nedenle, diazepamın yarı ömrü yaşla birlikte azalır (prematüre bebeklerde 38-120 saat, zamanında doğanlarda 22-46 saat ve 1-2 yaşındaki çocuklarda 15-21 saat). Yenidoğanlarda farmakokinetiğin bu özellikleriyle bağlantılı olarak, doğumdan kısa bir süre önce hamile kadınlara diazepam reçete edilirken ilacın ve metabolitlerinin önemli bir birikimi kaydedilmiştir. Esterazların aktivitesi yaşa bağlı olduğundan, yenidoğanlarda ester hidrolizinin yoğunluğu da azalır. Bu, doğumu uyuşturmak için lokal anestezikler kullanıldığında yenidoğanlarda solunum depresyonu ve bradikardiyi açıklar.
Metabolizmanın yaşa bağlı fizyolojik özelliklerine ek olarak, yenidoğanlarda ilaç biyotransformasyon hızını etkileyen başka faktörler de vardır.
İlaç metabolizmasının hızı ayrıca plazma proteinlerine bağlanmalarına da bağlıdır: örneğin, fenitoinin zayıf bağlanması metabolizma hızında bir artışa yol açar.
Bir dizi hastalık ve patolojik durum, ilaçların biyotransformasyonu üzerinde ek bir etkiye sahiptir ve buna göre, yenidoğanların rasyonel farmakoterapisini zorlaştıran, gücünü etkiler ve hatta farmakodinamik etkilerini değiştirir. Çoğu ilacın yarı ömrü erken çocukluk döneminde uzar, bu da ilaç dozunu azaltma veya enjeksiyonlar arasındaki aralığı artırma ihtiyacını belirler. Prematüre yenidoğanlarda ilaçların yarı ömründeki maksimum artış not edilir, daha sonra 1-2 ay sonra yetişkinlerde rakamın% 50'sini oluşturan yavaş yavaş azalır.
Para çekme. Zamanında ve prematüre bebeklerde renal kan akımı, glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon hızı azalır. Bu nedenle, özellikle 3-4 haftadan küçük yenidoğanlarda doz rejiminin çokluğu azaltılmalıdır. Bu nedenle, aminoglikozitler daha büyük çocuklar için her 8 saatte bir, zamanında doğan bebekler için her 12 saatte bir ve prematüre yenidoğanlar için her 24 saatte bir reçete edilir. Zamanında doğan çocukların glomerüler filtrasyon hızı yetişkin düzeyinin yaklaşık %50'si kadardır ve 1 yaşında bu düzeye ulaşır. Renal kan akım hızı 5 ila 12 ay arasında erişkin düzeyine ulaşır. Tübüler sekresyonun işleyişinin olgunluğu, glomerüler filtrasyondan sonra gelir. Yenidoğanlarda benzilpenisilin, furosemid, indometasin gibi organik anyonların atılımı azalır. Tübüler sekresyon ve yeniden emilim 7 yaşına kadar yetişkin seviyelerine ulaşır.
hiç biri. Elektrolit atılımı ile bu sürecin hormonal düzenlenmesinin doğum sonrası gelişimi arasında bir ilişki vardır. Yenidoğanlarda düşük idrar konsantrasyonunun nedeni, antidiüretik hormon eksikliği değil, reseptörlerin buna karşı düşük duyarlılığı olarak kabul edilir. Yenidoğanların kanındaki yüksek aldosteron ve renin içeriği, reseptörlerin bu hormonlara duyarlılığındaki azalmaya karşı telafi edici bir reaksiyondur. Yenidoğan döneminde su ve elektrolit atılımının özellikleri, infüzyon tedavisi yapılırken ve diüretikler uygulanırken dikkate alınmalıdır. Yenidoğanlarda sodyum atılımı azaldığından elektrolitlerin, özellikle sodyum bikarbonatın kullanımı sınırlandırılmalıdır. Yaşamın ilk 3 gününde sodyum girişinden kaçınılması tavsiye edilir ve potasyum girişine sadece böbreklerin normal işleyişi ile izin verilir. Su ve elektrolit tutma eğilimi göz önüne alındığında, özellikle sıvı tedavisi sırasında yenidoğanlarda diüretiklerin kullanılması endikedir. Bununla birlikte, böbreklerin taşıma sistemlerinin olgunlaşmamış olması ve ilaçların böbrek tübüllerine yetersiz akışı göz önüne alındığında, diüretik etki sağlamak için tiyazid diüretiklerinin dozunun yetişkinlerdeki dozlara göre arttırılması gerekir. Furosemid veya diğer loop diüretiklerin etkisi, ilacın tübül hücrelerinde birikmesi ile ilişkili değildir. Bununla birlikte, yenidoğanda azalmış filtrasyon ve tübüler sekresyon nedeniyle furosemidin yarı ömrünün yetişkinlere göre 8 kat daha uzun ve 4-9 saat (yetişkinlerde 30-70 dakika) olduğu akılda tutulmalıdır.
KLİNİK FARMAKOLOJİ ÖZELLİKLERİ
YAŞLILARDA İLAÇLAR
Geriatrik farmakoloji, yaşlı ve yaşlı hastalarda dozlama ilkelerini ve ilaç etkileşim özelliklerini ve ayrıca vücutlarının ilaçların istenmeyen etkilerine karşı direncini artırma yollarını inceleyen bir klinik farmakoloji bölümüdür. Bu yaş grubundaki hastaların farmakoterapisi, çeşitli hastalıkların varlığı ve buna bağlı olarak çeşitli ilaçların kullanımı, artan advers ilaç reaksiyonları riski ile karmaşıktır (60 yaşından büyük hastalarda, gençlerden 1,5 kat daha sık görülürler). insanlar), yaşlılarda ilaçların farmakokinetiği ve farmakodinamiğindeki değişiklikler. İstenmeyen ilaç reaksiyonlarının ortaya çıkması, hastanın ilacı karıştırması, fazladan bir doz alması vb.
Yaşlılarda ilaçların farmakokinetiğinin özellikleri
Emme. Yaşlılar için mide ve bağırsakların ilerleyici hipokinezisi karakteristiktir. Midenin tahliye fonksiyonundaki azalma, ince bağırsağa daha yavaş ilaç akışına yol açar. Bu, yarı ömrü kısa ve aside dirençli ilaçlar kullanırken özellikle önemlidir. Emilim hızındaki bir azalma, mide ve bağırsakların mukoza zarındaki atrofik değişikliklerden, gastrointestinal sistemdeki kan akışında bir azalmadan da kaynaklanabilir. Yaşlı hastalarda sıklıkla aklorhidri görülür, bu da tetrasiklinler gibi bazı ilaçların çözünürlüğünde azalmaya yol açabilir ve dolaylı olarak biyoyararlanımlarını azaltabilir. Difüzyon yoluyla emilen çoğu ilacın emilimi pratik olarak değişmeden kalırken, aktif taşıma ile emilen ilaçların (örneğin kalsiyum, demir, vitaminler, vb.) emilim seviyesi azaltılabilir.
Kas içi uygulama ile ilaçların emiliminde bir azalma da gözlenir ve bu, terapötik bir etkinin başlama oranında bir azalmaya neden olabilir. Bunun nedenleri iskelet kaslarındaki kan akımının azalması ve yaşlı hastalarda fiziksel aktivitenin azalması olabilir.
Dağıtım. Hipoalbüminemi, ilaçları bağlayan protein miktarında azalma, kas kütlesinde azalma, yağ kütlesinde artış, dokularda su azalması, yaşlılarda ilaçların dağılımını ve buna bağlı olarak ilaçların farmakokinetiğini değiştirir (Tablo 6). -9). Albümin konsantrasyonunda yaşa bağlı bir azalma (yaklaşık %20), bunların hepatik sentez hızındaki azalmaya bağlı olarak bilinmektedir. Bu değişiklikler, yüksek bağlanma kapasitesine sahip (fenitoin, varfarin, promedol *) bir dizi ilaç için ilaçların serbest fraksiyonunun konsantrasyonunu etkiler ve bu, standart dozlar reçete edilirken yan etkilerin gelişmesine yol açabilir.
Çoğu ilacın dağılım hızında bir azalma, kan akış hızındaki bozulma, vasküler skleroz nedeniyle çeşitli organ ve dokulara kan akışındaki azalma ve kalp debisindeki azalma nedeniyle oluşur.
Metabolizma. Karaciğere kan akışındaki azalma, protein sentezleme ve detoksifiye etme işlevleri, yaşlılarda daha düşük ilaç metabolizması yoğunluğuna neden olur. Reaksiyon yoğunluğu
Faz I metabolizması yaşla birlikte azalır, konjugasyon reaksiyonları
II evreleri değişmez. Dikkatlice kontrol edilen bir çalışmada, yarı ömrün önemli bir bağımlılığı bulundu
yaştan itibaren diazepam. 20 yaşında yarılanma ömrü 20 saatti, 80 yaşındaki hastalarda bu değer lineer olarak artarak 90 saate ulaştı (Tablo 6-10), ilaçlar veya her ikisi birlikte (bkz. Tablo 6-10).
Tablo 6-9.İlaçların farmakokinetiğini etkileyen yaşa bağlı bazı değişiklikler
Tablo 6-10. Genç ve yaşlı insanlarda bazı ilaçların yarılanma ömrü
Para çekme. Böbreklerin boşaltım işlevi yaşla birlikte bozulur. Bunun nedeni, böbrek kan akışında, glomerüler filtrasyonda, tübüler sekresyonda bir azalmanın yanı sıra miktarındaki bir azalmadır.
nefronlar. 20 yaşından başlayan insanlarda böbrek fonksiyonunun sonraki her 10 yılda bir %10 oranında azaldığı bulunmuştur. Ağırlıklı olarak böbrekler tarafından atılan ilaçlar için bir doz rejimi seçerken bu dikkate alınmalıdır (örneğin, penisilin, digoksin). Yaşlılarda, normal bir kreatinin konsantrasyonu bile her zaman böbreklerin normal bir boşaltım fonksiyonunu göstermez. Hepatik metabolizmanın yetersizliği ve böbreklerin boşaltım fonksiyonundaki azalma göz önüne alındığında, yaşlılarda başlangıç ilaç dozu %30-50 oranında azaltılmalıdır.
Yaşlılarda ilaçların farmakodinamiğinin özellikleri
Yaşlı hastalarda, örneğin kardiyak glikozitler, glukokortikoidler, nitratlar, adrenomimetikler ve adrenoblokerler, bazı antihipertansif ilaçlar, analjezikler, barbitüratlar, benzodiazepin sakinleştiriciler, antiparkinson kullanıldığında tahmin edilmesi zor, atipik, yetersiz miktarda uygulanan ilaçlar ve hatta paradoksal reaksiyonlar gelişebilir. ve antiepileptik ilaçlar. Bu, reseptörlerin yoğunluğunda veya duyarlılığında bir değişiklik, fiziksel aktivitede bir azalma, gastrointestinal sistem bozuklukları, hipovitaminoz, dokulara kan akışının bozulması vb. Sonuç olarak, örneğin barbitüratlar genellikle bilinç bozukluğuna veya paradoksal uyarıma, nitratlar ve prokainamide neden olur - kan basıncında orta yaşlı hastalardan daha güçlü bir düşüş ve serebral dolaşımda olası bir bozulma, narkotik analjezikler - daha hızlı solunum depresyonu ve uyarma kusma merkezlerinden biridir.
Yaşlılarda psikotrop ilaçlar reçete edildiğinde deliryum ve bilişsel bozukluk yaygındır. Hasta birden fazla ilaç aldığında advers ilaç reaksiyonu riski artar, 6'dan fazla ilaç reçete edildiğinde 14 kat artar.
Yaşlılarda farmakoterapinin ilkeleri
Bu veya bu ilacın reçetelenmesi konusuna, ancak aşağıdaki ilkelere göre yönlendirilen yaşlı bir hastanın vücudu üzerindeki etkisinin kapsamlı bir analizinden sonra karar verilmelidir.
Yaşlıların ilaçlara (özellikle kardiyak glikozitlere, antihipertansif ilaçlara, sakinleştiricilere, antidepresanlara) artan duyarlılığının yanı sıra hastanın zihniyetinin ve sosyal faktörlerinin durumunu dikkate almak gerekir.
İlaçların doz rejimi kesinlikle bireysel olmalıdır. Tedavinin başlangıcında, ilaçlar yaklaşık 2 kat daha düşük dozlarda reçete edilir.
orta yaşlı hastalardan daha fazladır. Ardından, dozu kademeli olarak artırarak, ilaçların bireysel toleransını belirleyin. Terapötik etkiye ulaşıldığında, doz bakıma düşürülür (kural olarak, orta yaşlı hastalar için reçete edilen dozdan daha düşüktür).
Yaşlı hastalar, görme keskinliğinde azalma ve el titremesi nedeniyle dozlamada zorluk yaşadıklarından, mümkünse oral sıvı dozaj formlarından kaçınılmalıdır.
Sabit koşullarda, hastalar ilacın bir sonraki dozunu almayı veya tekrar almayı unutabileceğinden, tıbbi personel reçeteli ilaçların zamanında alımını izlemeye özellikle dikkat etmelidir.
Birkaç ilaç reçete edilirken, ileri yaşın tehlikeli ilaç etkileşimleri için bir risk faktörü olduğu akılda tutulmalıdır. Dozlama rejimi, deneyime, farmakokinetikteki değişiklikler hakkındaki bilgilere, hastalığın doğasına ve ilaçların adsorpsiyon, dağılım, metabolizması ve atılımında yer alan organ ve dokuların fizyolojik durumuna dayanmalıdır.
