Beynin histohematik ve kan-beyin bariyerleri. Kan-Beyin Bariyeri - Metabolik Güvenlik Kan-beyin bariyeri kolayca nüfuz eder
Vücudun iç ortamının sabitliğini veya homeostazını sürdürmesi, bunun için enerji harcaması kimsenin sırrı değildir, aksi takdirde cansız doğadan farklı olmayacaktır. Böylece deri vücudumuzu organ düzeyinde dış dünyadan korur.
Ancak kan ile bazı dokular arasında oluşan diğer bariyerlerin de önemli olduğu ortaya çıktı. Bunlara histohematik denir. Bu engeller çeşitli nedenlerle gereklidir. Bazen kanın dokulara nüfuz etmesini mekanik olarak sınırlamak gerekir. Bu tür engellere örnekler:
- hematoartiküler bariyer - kan ve eklem yüzeyleri arasında;
- hemato-oftalmik bariyer - kan ile göz küresinin ışık ileten ortamı arasında.
Herkes kendi deneyimlerinden bilir ki, et kesilirken eklem yüzeyinin her zaman kanla temastan yoksun olduğu açıktır. Eklem boşluğuna (hemartroz) kan dökülmesi durumunda, aşırı büyümesine veya ankilozuna katkıda bulunur. Neden bir kan-oftalmik bariyere ihtiyaç duyulduğu açıktır: Gözün içinde örneğin vitreus gövdesi gibi şeffaf ortamlar vardır. Görevi, iletilen ışığı mümkün olduğunca az absorbe etmektir. Bu bariyerin olmaması durumunda kan, vitröz cisme nüfuz eder ve görme fırsatından mahrum kalırız.
BBB nedir?
En ilginç ve gizemli kan-doku bariyerlerinden biri, kan-beyin bariyeri veya kılcal kan ile merkezi sinir sisteminin nöronları arasındaki bariyerdir. Modern, bilgilendirici bir dille konuşursak, kılcal damarlar ile beynin özü arasında tamamen “güvenli bir bağlantı” vardır.
Kan-beyin bariyerinin (kısaltma - BBB) anlamı, nöronların kılcal ağ ile doğrudan temas etmemesi, ancak "aracılar" aracılığıyla tedarik kılcal damarları ile etkileşime girmesidir. Bu aracılar astrositler veya nöroglial hücrelerdir.
Nöroglia, nöronları desteklemek, desteklemek ve onları beslemek gibi birçok işlevi yerine getiren merkezi sinir sisteminin yardımcı bir dokusudur. Bu durumda astrositler, nöronların ihtiyaç duyduğu her şeyi doğrudan kılcal damardan alır ve onlara iletir. Aynı zamanda zararlı ve yabancı maddelerin beyne girmemesini de kontrol ederler.
Bu nedenle, sadece çeşitli toksinler değil, aynı zamanda birçok ilaç da kan-beyin bariyerini geçmez ve bu, modern tıbbın araştırma konusudur, çünkü her gün beyin hastalıklarının tedavisi için kayıtlı ilaç sayısı, yanı sıra antibakteriyel ve antiviral ilaçlar da artıyor. .
biraz tarih
Ünlü doktor ve mikrobiyolog Paul Ehrlich, kronik sifiliz tedavisi için toksik de olsa ilk etkili ilaç olan salvarsan veya 606 numaralı preparatın icadı sayesinde dünyaca ünlü oldu. Bu ilaç arsenik içerir.
Ancak Ehrlich, boyalarla da çok deney yaptı. Bir boyanın kumaşa (indigo, mor, karmin) sıkıca yapışması gibi, böyle bir madde bulunursa patojene yapışacağından emindi. Tabii ki, sadece mikrobiyal hücreye sıkıca sabitlenmemeli, aynı zamanda mikroplar için öldürücü olmalıdır. Şüphesiz “ateşe yakıt katan” ünlü ve varlıklı bir tekstilcinin kızıyla evli olmasıydı.
Ve Ehrlich çeşitli ve çok zehirli boyaları denemeye başladı: anilin ve tripan.
Laboratuar hayvanlarını açarak, boyanın tüm organ ve dokulara nüfuz ettiğine, ancak beyne yayılmadığına (nüfuz etmediğine), solgun kaldığına ikna oldu.
İlk başta, sonuçları yanlıştı: Çok fazla yağ içerdiğinden ve boyayı ittiğinden dolayı tek başına boyanın beyni lekelemediğini öne sürdü.
Ve sonra kan-beyin bariyerinin keşfinden önceki keşifler bir bereketten yağar gibi yağdı ve fikrin kendisi bilim adamlarının kafasında yavaş yavaş şekillenmeye başladı. Aşağıdaki deneyler en büyük öneme sahipti.:
- boya damardan enjekte edilirse, boyayabileceği maksimum nokta beynin ventriküllerinin koroid vasküler pleksusudur. Ayrıca “yol ona kapalıdır”;
- boya bir lomber ponksiyon yapılarak beyin omurilik sıvısına zorlandıysa, beyin boyandı. Bununla birlikte, boya likörden "dışarı çıkmadı" ve dokuların geri kalanı renksiz kaldı.
Bundan sonra, BOS'un, ana görevi merkezi sinir sistemini korumak olan bariyerin “diğer tarafında” bulunan bir sıvı olduğu oldukça mantıklı bir şekilde varsayıldı.
BBB terimi ilk olarak 1900'de, yüz on altı yıl önce ortaya çıktı. İngilizce tıp literatüründe buna "kan-beyin bariyeri" denir ve Rusça'da isim "kan-beyin bariyeri" şeklinde kök salmıştır.
Daha sonra, bu fenomen yeterince ayrıntılı olarak incelenmiştir. İkinci Dünya Savaşı'ndan önce, bir kan-beyin ve kan-likör bariyeri olduğuna dair veriler ortaya çıktı ve ayrıca merkezi sinir sisteminde bulunmayan, ancak periferik sinirlerde bulunan bir hematonöral varyantın da olduğu ortaya çıktı.
Bariyerin yapısı ve işlevleri
Hayatımızın bağlı olduğu kan-beyin bariyerinin kesintisiz işleyişinden kaynaklanmaktadır. Sonuçta, beynimiz toplam oksijen ve glikoz miktarının beşte birini tüketir ve aynı zamanda ağırlığı toplam vücut ağırlığının %20'si değil, yaklaşık %2'sidir, yani besinlerin ve oksijenin tüketilmesidir. beyin aritmetik ortalamanın 10 katıdır.
Örneğin karaciğer hücrelerinin aksine, beyin sadece “oksijenle” çalışır ve istisnasız tüm nöronların varlığının tek olası yolu aerobik glikolizdir. 10-12 saniye içinde nöronların beslenmesinin durması durumunda, kişi bilincini kaybeder ve dolaşımın durmasından sonra klinik bir ölüm durumundayken, beyin fonksiyonunun tamamen restorasyon şansı sadece 5-6 dakikadır. .
Bu süre, vücudun güçlü bir şekilde soğutulmasıyla artar, ancak normal vücut sıcaklığında, beynin nihai ölümü 8-10 dakika sonra gerçekleşir, bu nedenle yalnızca BBB'nin yoğun aktivitesi "formda" olmamıza izin verir.
Pek çok nörolojik hastalığın, artış yönünde sadece kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin bozulması nedeniyle geliştiği bilinmektedir.
Bariyeri oluşturan yapıların histolojisi ve biyokimyası hakkında ayrıntılara girmeyeceğiz. Sadece kan-beyin bariyerinin yapısının özel bir kılcal damar yapısı içerdiğini not ediyoruz. Bir bariyerin ortaya çıkmasına neden olan aşağıdaki özellikler bilinmektedir:
- kılcal damarları içeriden kaplayan endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar.
Diğer organ ve dokularda, kılcal endotel "dikkatsizce" yapılır ve hücreler arasında perivasküler boşluk ile serbest doku sıvısı alışverişinin olduğu büyük boşluklar vardır. Kılcal damarların kan-beyin bariyerini oluşturduğu yerde, endotel hücreleri çok sıkı bir şekilde paketlenir ve sıkılık bozulmaz;
- enerji istasyonları - kılcal damarlardaki mitokondri, kan-beyin bariyeri çok fazla enerji gerektirdiğinden, diğer yerlerdekiler için fizyolojik ihtiyacı aşar;
- endotel hücrelerinin yüksekliği, diğer lokalizasyondaki damarlardan önemli ölçüde daha düşüktür ve hücrenin sitoplazmasındaki taşıma enzimlerinin sayısı çok daha yüksektir. Bu, transmembran sitoplazmik taşımaya büyük bir rol atamamıza izin verir;
- derinliğindeki vasküler endotel, astrosit işlemlerinin dışarıdan birleştiği yoğun, iskeletsel bir bazal membran içerir;
Endotelin özelliklerine ek olarak, kılcal damarların dışında özel yardımcı hücreler vardır - perisitler. perisit nedir? Bu, kılcal damarın lümenini dışarıdan düzenleyebilen ve gerekirse bir makrofaj işlevi görebilen, zararlı hücreleri yakalayıp yok edebilen bir hücredir.
Bu nedenle, nöronlara ulaşmadan önce, kan-beyin bariyerinin iki savunma hattını görebiliriz.: ilki endoteliyositlerin ve aktif taşımanın sıkı bağlantıları ve ikincisi perisitlerin makrofaj aktivitesidir.
Ayrıca, kan-beyin bariyeri, bu histohematolojik bariyerin en büyük kütlesini oluşturan çok sayıda astrosit içerir. Bunlar nöronları çevreleyen küçük hücrelerdir ve rollerinin tanımı gereği "neredeyse her şeyi" yapabilirler.
Endotel ile sürekli madde alışverişi yaparlar, sıkı temasların güvenliğini, perisitlerin aktivitesini ve kılcal damarların lümenini kontrol ederler. Ayrıca beyin kolesterole ihtiyaç duyar, ancak kandan ne beyin omurilik sıvısına geçebilir ne de kan-beyin bariyerini geçemez. Bu nedenle astrositler, ana işlevlerine ek olarak sentezini de üstlenirler.
Bu arada, multipl skleroz patogenezindeki faktörlerden biri, dendritlerin ve aksonların miyelinasyonunun ihlalidir. Miyelin oluşumu için kolesterol gerektirir. Bu nedenle, demiyelinizan hastalıkların gelişiminde BBB disfonksiyonunun rolü iyi kurulmuş ve yakın zamanda çalışılmıştır.
Engellerin olmadığı yerde
Merkezi sinir sisteminde kan-beyin bariyerinin bulunmadığı yerler var mı? Bunun imkansız olduğu görülüyor: dış zararlı maddelere karşı çeşitli koruma seviyeleri oluşturmak için çok fazla çalışma yapıldı. Ancak bazı yerlerde BBB'nin tek bir koruma “duvarı” oluşturmadığı, ancak içinde delikler olduğu ortaya çıktı. Beyin tarafından üretilen ve çevreye komut olarak gönderilen maddeler için gereklidirler: bunlar hipofiz hormonlarıdır. Bu nedenle, sadece hipofiz bezi ve epifiz bölgesinde serbest alanlar vardır. Hormonların ve nörotransmitterlerin kan dolaşımına serbestçe girmesine izin vermek için varlar.
BBB'den bağımsız, eşkenar dörtgen fossa bölgesinde veya beynin 4. ventrikülünün dibinde bulunan başka bir bölge var. Kusma merkezi var. Kusmanın sadece arka faringeal duvarın mekanik tahrişinden dolayı değil, aynı zamanda kan dolaşımına giren toksinlerin varlığında da meydana gelebileceği bilinmektedir. Bu nedenle, bu alanda, zararlı maddelerin varlığı için kan kalitesini sürekli olarak “izleyen” özel nöronlar vardır.
Konsantrasyonları belirli bir değere ulaştığı anda, bu nöronlar aktive olur, mide bulantısı hissine ve ardından kusmaya neden olur. Adil olmak gerekirse, kusmanın her zaman zararlı maddelerin konsantrasyonu ile ilişkili olmadığı söylenmelidir. Bazen, kafa içi basıncında önemli bir artışla (hidrosefali, menenjit ile), sendromun gelişimi sırasında doğrudan aşırı basınç nedeniyle kusma merkezi aktive edilir.
alaka. Kan-beyin bariyerinin (BBB) varlığı, merkezi sinir sisteminin (CNS) normal çalışması için gerekli ve en önemli koşuldur, bu nedenle, çözümü sadece temel olmayan temel görevlerden biridir. ama aynı zamanda uygulanan önem, BBB'nin işleyişinin mekanizmalarını incelemektir. BBB'nin fizyolojik geçirgenliğinin, çeşitli CNS patolojilerinde (iskemi, serebral hipoksi, travma ve tümörler, nörodejeneratif hastalıklar) patolojikliğe yol açtığı ve geçirgenlikteki değişikliklerin seçici olduğu ve sıklıkla etkisiz farmakoterapiye neden olduğu bilinmektedir.
Kan beyin bariyeri(BBB) - kan akışı ve merkezi sinir sistemi arasında aktif olarak etkileşime girer, serebral damarların iç zarında lokalize olan ve aşağıdakileri içeren oldukça organize bir morfo-fonksiyonel sistemdir [ 1 ] serebral endoteliyositler ve [ 2 ] destekleyici yapıların kompleksi: [ 2.1 ] bazal membran, beyin dokusunun yanından, [ 2.2 ] perisitler ve [ 2.3 ] astrositler (vazoaktif nörotransmiterler ve peptitler içeren nöronal aksonların da endotel hücrelerini yakından sınırlayabildiğine dair raporlar vardır, ancak bu görüşler tüm araştırmacılar tarafından paylaşılmamaktadır). Nadir istisnalar dışında, BBB, çapı 100 µm'den küçük olan serebral mikrovaskülatürdeki tüm damarlarda iyi gelişmiştir. Kılcal damarların yanı sıra kılcal damarların yanı sıra kılcal damarları da içeren bu damarlar, mikrodamar kavramında birleştirilir.
Not!
Sadece az sayıda beyin oluşumu (yaklaşık %1 - 1.5) BBB'ye sahip değildir. Bu tür oluşumlar şunları içerir: koroid pleksuslar (ana), epifiz, hipofiz bezi ve gri tüberkül. Bununla birlikte, bu yapılarda bir hematolikör bariyeri vardır, ancak farklı bir yapıya sahiptir.
yazıyı da okuyun: nöroglia(web sitesine)
BBB bariyer (potansiyel olarak toksik ve tehlikeli maddelerin kandan beyne taşınmasını kısıtlar: BBB oldukça seçici bir filtredir), taşıma ve metabolik (gazların, besinlerin beyne taşınmasını ve metabolitlerin uzaklaştırılmasını sağlar), bağışıklık ve sinir salgılarını gerçekleştirir. merkezi sinir sisteminin normal işleyişinin imkansız olduğu fonksiyonlar.
endoteliyositler. BBB'nin birincil ve en önemli yapısı, vücudun diğer organ ve dokularındaki benzer hücrelerden önemli ölçüde farklı olan serebral mikrodamarların (ECM) endoteliyositleridir. verilenler onlar [ !!! ] BBB geçirgenliğinin doğrudan düzenlenmesinin ana rolü. ECM'nin benzersiz yapısal özellikleri şunlardır: [ 1 ] bir fermuar gibi komşu hücrelerin zarlarını birbirine bağlayan sıkı temasların varlığı, [ 2 ] yüksek mitokondri içeriği, [ 3 ] düşük seviyelerde pinositoz ve [ 4 ] pencere eksikliği. Endotelin bu bariyer özellikleri çok yüksek transendotelyal dirence neden olur (in vivo 4000 ila 8000 W/cm2 ve astrositlerle birlikte endoteliyositlerin in vitro kültürlerinde 800 W/cm2'ye kadar) ve hidrofilik maddeler için bariyer endotelyal tek tabakasının neredeyse tamamen sızdırmazlığına neden olur. CNS için gerekli besinler (glikoz, amino asitler, vitaminler, vb.) ve ayrıca tüm proteinler, sadece BBB yoluyla (yani ATP tüketimi ile) aktif olarak taşınır: ya reseptör aracılı endositoz yoluyla veya spesifik taşıyıcılar kullanılarak . BBB endoteliyositleri ile periferik damarlar arasındaki temel farklar tabloda sunulmaktadır:
Bu özelliklerine ek olarak BBB ECM, doğum sonrası dönemde CNS kök hücrelerinin fonksiyonel aktivitesini düzenleyen maddeler salgılar: lösemi inhibitör faktör - LIF, beyin kaynaklı nörotrofik faktör - BDNF, kemik morfojen - BMP, fibroblast büyüme faktörü - FGF, vb. ECM ayrıca, polar maddelere ve iyonlara karşı bir bariyer olan transendotelyal elektrik direncini de oluşturur.
bazal membran. ECM, onları periendotelyal yapılardan ayıran hücre dışı bir matrisi çevreler ve destekler. Bu yapının bir diğer adı da bazal membrandır (BM). Kılcal damarları çevreleyen astrositlerin yanı sıra perisitlerin süreçleri, bazal membrana gömülüdür. Hücre dışı matris, BBB'nin hücresel olmayan bir bileşenidir. Matriks, laminin, fibronektin, çeşitli kolajen türleri, tenasin ve perisitler ve endoteliyositler tarafından ifade edilen proteoglikanları içerir. BM, kapiller endotelyositleri beyin dokusu hücrelerinden ayırarak, etrafını saran hücrelere mekanik destek sağlar. Ek olarak, hücre göçü için bir substrat sağlar ve ayrıca makromoleküllere karşı bir bariyer görevi görür. BM'ye hücre yapışması, hücre sitokselinin elemanlarını hücre dışı matris ile bağlayan integrinler - transmembran reseptörleri tarafından belirlenir. Sürekli bir tabaka ile endotel hücrelerini çevreleyen BM, BBB'nin bileşimindeki büyük moleküler maddelerin taşınmasının önündeki son fiziksel engeldir.
perisitler. Perisitler, kılcal damarların uzunlamasına ekseni boyunca yer alan, sayısız işlemleriyle kılcal damarları ve kılcal damarları kaplayan, endotel hücreleri ve nöronların aksonları ile temas eden uzun hücrelerdir. Perisitler, bir nörondan endoteliyositlere bir sinir uyarısı iletir, bu da hücre sıvısının birikmesine veya kaybına ve bunun sonucunda kan damarlarının lümeninde bir değişikliğe yol açar. Şu anda perisitler, anjiyogenez, endotelyal proliferasyon ve inflamatuar yanıtlarda rol oynayan zayıf farklılaşmış hücresel elementler olarak kabul edilmektedir. Yeni oluşan damarlar üzerinde stabilize edici bir etkiye sahiptirler ve büyümelerini durdururlar, endotel hücrelerinin çoğalmasını ve göçünü etkilerler.
astrositler. Tüm BBB taşıma sistemlerinin çalışması astrositler tarafından kontrol edilir. Bu hücreler uçları ile damarları sarar ve doğrudan endoteliyositlerle temas eder, endoteliyositler arasında sıkı temasların oluşmasında önemli bir etkiye sahiptir ve BBB endoteliyositlerinin özelliklerini belirler. Aynı zamanda endoteliyositler, beyin dokusundan ksenobiyotiklerin çıkışını arttırma kabiliyeti kazanır. Astrositler ve perisitler, düzenleyici sinyallerin nöronlardan vasküler endotelyositlere kalsiyum aracılı ve purinerjik etkileşimler yoluyla iletilmesinde aracılardır.
nöronlar. Beynin kılcal damarları noradrenerjik, serotonin-, kolin- ve GABAerjik nöronlar tarafından innerve edilir. Aynı zamanda, nöronlar nörovasküler birimin bir parçasıdır ve KBB'nin işlevleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Beyin endoteliyositlerinde BBB ile ilişkili proteinlerin ekspresyonunu indüklerler, serebral damarların lümenini, BBB geçirgenliğini düzenlerler.
Not! Yukarıda (1 - 5) listelenen yapılar ilkini oluşturur, [ 1 ] BBB'nin fiziksel veya yapısal bileşeni. İkinci, [ 2 ] endoteliyositin lümen (damarın lümenine bakan) ve abluminal (iç veya bazal) zarında yer alan taşıma sistemleri tarafından oluşturulan biyokimyasal bir bileşendir. Nakil sistemleri hem kan dolaşımından beyne madde transferini (akıntı) hem de beyin dokusundan kan dolaşımına ters transferini (akıntı) gerçekleştirebilir.
Ayrıca okuyun:
makale “CNS hastalıklarının patogenezinde kan-beyin bariyerinin bozulmuş direncinin rolü hakkında modern fikirler. Bölüm 1: Kan-beyin bariyerinin yapısı ve oluşumu" Blinov D.V. N.I. Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Pirogov, Moskova ("Epilepsi ve paroksismal koşullar" dergisi No. 3, 2013) [okuma];
makale “CNS hastalıklarının patogenezinde kan-beyin bariyerinin bozulmuş direncinin rolü hakkında modern fikirler. Bölüm 2: Kan-beyin bariyerine zarar veren işlevler ve mekanizmalar Blinov DV N.I. Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Pirogov, Moskova ("Epilepsi ve paroksismal koşullar" dergisi No. 1, 2014) [okuma];
makale "Kan-beyin bariyerinin ana işlevleri" A.V. Morgun, Krasnoyarsk Devlet Tıp Üniversitesi. Prof. VF Voyno-Yasenetsky (Sibirya Tıp Dergisi, No. 2, 2012) [okuma];
makale "Kan-beyin bariyeri çalışmasının temel ve uygulamalı yönleri" V.P. Chekhonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurin; Tıbbi Nanobiyoteknolojiler Bölümü, Rusya Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. N.I. Pirogov, Moskova; Federal Devlet Bütçe Kurumu "N.N. Başkan Yardımcısı Sırbistan" Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı ("Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Bülteni" dergisi No. 8, 2012) [okuma];
"Normal koşullarda kan-beyin bariyerinin geçirgenliği, beyin gelişiminin ve nörodejenerasyonun ihlali" makalesi N.V. Kuvacheva ve diğerleri, Krasnoyarsk Devlet Tıp Üniversitesi. profesör V.F. Voyno-Yasenetsky Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Krasnoyarsk (Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi, No. 4, 2013) [okuma]
yazıyı da okuyun: nörovasküler ünite(web sitesine)
© Laesus De Liro
Mesajlarımda kullandığım bilimsel materyallerin sevgili yazarları! Bunu “Rusya Federasyonu Telif Hakkı Yasası”nın ihlali olarak görüyorsanız veya materyalinizin sunumunu farklı bir biçimde (veya farklı bir bağlamda) görmek istiyorsanız, bu durumda bana yazın (postayla). adres: [e-posta korumalı]) ve tüm ihlalleri ve yanlışlıkları derhal ortadan kaldıracağım. Ancak blogumun [kişisel olarak benim için] ticari bir amacı (ve temeli) olmadığı, ancak tamamen eğitim amaçlı olduğu (ve kural olarak, her zaman yazar ve bilimsel çalışmasıyla aktif bir bağlantısı olduğu) için minnettar olurum. Mesajlarımda bazı istisnalar yapma şansım var (mevcut yasal düzenlemelere aykırı). Saygılarımla, Laesus De Liro.
Bu Dergiden “Nöroanatomi” Etiketi Gönderen Yazılar
Perinenin innervasyonu
NÖROLOJİSTİN EL KİTABI Perine, kasık simfizinin [alt kenarı] [daha doğrusu pubisin arkuat bağı] arasındaki alandır…
Beynin vasküler pleksus... en az çalışılan beyin yapılarından biri olmaya devam ediyor ve fizyolojik ve patolojik likör dinamiği sorunları, temsil eden ...
bilişsel rezervBeyninizi geliştirmek için çok yaşlı olamazsınız. Son araştırmalar beyin rezervinin...
Kan-beyin bariyerinden antimikrobiyal ajanların penetrasyonu
|
iyi nüfuz |
Sadece iltihaplı olduğunda iyi nüfuz eder |
Enflamasyonla bile zayıf penetrasyon |
nüfuz etme |
|
kloramfenikol Sülfonamidler: "Kotrimoksazol" Nitroimidazoller: metronidazol Tüberküloz önleyici ilaçlar: izoniazid, rifampisin, etambutol vb. Antifungaller: flukonazol |
Penisilinler: ampisilin, amoksisilin, penisilin vb. Sefalosporinler III, IV nesiller Karbapenemler: imipenem Aminoglikozitler: amikasin, kanamisin Tetrasiklinler: doksisiklin, tetrasiklin Glikopeptitler: vankomisin Florokinolonlar: ofloksasin, pefloksasin |
Penisilinler: karbanisilin Aminoglikozitler: gentamisin, netilmisin, streptomisin makrolidler Florokinolonlar: Norfloksasin Antifungaller: ketokonazol |
Linkozamidler : klindamisin, linkomisin Polimiksinler: Polimiksin B Antifungaller: Amfoterisin B |
CNS enfeksiyonlarında, tedavinin etkinliği temel olarak antimikrobiyal ajanın BBB yoluyla penetrasyon derecesine ve beyin omurilik sıvısındaki konsantrasyonunun seviyesine bağlıdır. Sağlıklı insanlarda, çoğu antimikrobiyal ajan, KBB'den iyi nüfuz etmez, ancak meninkslerin iltihaplanması ile birçok ilacın geçiş derecesi artar.
2. Uzun süreli etki sülfonamidlerinin müstahzarları.
Uzun etkili ilaçlar için ilgili olmak sülfapiridazin(sülfa-metoksipiridazin, spofadazin) ve sülfadimetoksin(madribon, madroxin). Gastrointestinal sistemden iyi emilirler, ancak yavaşça atılırlar. Kan plazmasındaki maksimum konsantrasyonları 3-6 saat sonra belirlenir.
Vücuttaki bakteriyostatik ilaç konsantrasyonlarının uzun süreli korunması, görünüşe göre, böbreklerde etkili yeniden emilmelerine bağlıdır. Plazma proteinlerine belirgin bir bağlanma derecesi de önemli olabilir (örneğin, sülfapiridazin için yaklaşık %85'e karşılık gelir).
Böylece, uzun etkili ilaçlar kullanıldığında, vücutta kararlı madde konsantrasyonları oluşturulur. Bu, antibiyotik tedavisinde ilaçların şüphesiz bir avantajıdır. Bununla birlikte, yan etkiler ortaya çıkarsa, uzun vadeli etki olumsuz bir rol oynar, çünkü maddenin zorla geri çekilmesiyle etkisinin sona ermesinden önce birkaç gün geçmesi gerekir.
Beyin omurilik sıvısındaki sülfapiridazin ve sülfadimetoksin konsantrasyonunun düşük olduğu da akılda tutulmalıdır (plazma konsantrasyonunun %5-10'u). Bu açıdan, likörde oldukça büyük miktarlarda (plazma konsantrasyonunun %50-80'i) biriken orta etkili sülfonamidlerden farklıdırlar.
Günde 1-2 kez sülfapiridazin ve sülfadimetoksin atayın.
Uzun etkili ilaç dır-dir sülfalen(kelfisin, sülfametoksipirazin), bakteriyostatik konsantrasyonlarda vücutta 1 haftaya kadar tutulur.
Uzun etkili ilaçlar, kronik enfeksiyonlar ve enfeksiyonların önlenmesi için en uygundur (örneğin, ameliyat sonrası dönemde).
Mİ. Savelyeva, E.A. Sokova
4.1. İLAÇ DAĞILIMI VE PLAZMA PROTEİNLERİ İLE İLİŞKİSİNE GENEL BAKIŞ
Uygulama yollarından biri yoluyla sistemik dolaşıma girdikten sonra, ksenobiyotikler organ ve dokularda dağılır. Aynı anda meydana gelen bir dizi fiziksel ve fizyolojik süreç, ilaçların fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır ve böylece onları vücutta dağıtmanın farklı yollarını oluşturur. Fiziksel süreçlerin örnekleri, bir ilacın hücre içi ve hücre dışı sıvılarda basit seyreltilmesi veya çözünmesidir. Fizyolojik süreçlerin örnekleri, plazma protein bağlanması, doku kanallarına erişilebilirlik ve çeşitli vücut bariyerlerinden ilaç penetrasyonudur. Aşağıdaki faktörler ilaç dağıtımını etkileyebilir:
kan akışı;
Plazma proteinlerine bağlanma derecesi;
Müstahzarların fiziko-kimyasal özellikleri;
Fizyolojik engellerden ilaç penetrasyonunun derecesi (derinliği) ve kapsamı;
İlacın vücuttan sürekli olarak çıkarılması nedeniyle ve dağıtım fenomeni ile rekabet eden eliminasyon derecesi.
kan akışı
kan akışı- Birim zamanda vücutta belirli bir bölgeye ulaşan kan hacmi. Vücudun farklı bölgelerinde hacim / zaman oranı ve kan akış miktarı farklıdır. Toplam kan akımı 5000 ml/dk'dır ve istirahatte kardiyak kapasiteye karşılık gelir. Kardiyak kapasite(kalbin dakika hacmi) - kalbin bir dakika içinde pompaladığı kan hacmi. Kalp debisine ek olarak, sistemik dolaşımın çeşitli bölümlerindeki kan hacmi gibi önemli bir faktör vardır. Ortalama olarak, kalp toplam kan hacminin% 7'sini, pulmoner sistemi -% 9'unu, arterleri -% 13'ünü, arteriyolleri ve kılcal damarları -% 7'sini ve damarlar, venüller ve tüm venöz sistemi - kalan% 64'ünü içerir. Kılcal damarların geçirgen duvarları sayesinde, organların / dokuların interstisyel sıvısı ile ilaç, besin ve diğer maddelerin değişimi gerçekleşir, bundan sonra kılcal damarlar, yavaş yavaş büyük damarlara yakınlaşan venüllerle birleşir. Transkapiller değişimin bir sonucu olarak, kapiler iç ve dış kısımları arasındaki basınç farkı (ozmotik ve hidrostatik basınç) veya konsantrasyon gradyanı nedeniyle ilaç kılcal duvardan dokuya taşınır. Vücudun belirli bölgelerine bir ksenobiyotiğin verilmesi, kan akış hızına ve ilacın uygulama yerine bağlıdır.
Kan akışı, ilaçların insan vücudunda dağılımında ana faktörken, konsantrasyon gradyanı, ilacın organlara ve dokulara toplu olarak verilmesinde önemsiz bir rol oynar (veya hiç katılmaz). Kan akışı, vücudun belirli bir bölgesine ilaç dağıtım hızını önemli ölçüde belirler ve organ/doku ve kan arasında bir dengenin kurulduğu ksenobiyotik konsantrasyonunun nispi büyüme hızını yansıtır. Dokuda depolanan veya dağılan ilaç miktarı dokunun büyüklüğüne ve ilacın fizikokimyasal özelliklerine, organ/doku ve kan arasındaki ayırma faktörüne bağlıdır.
Kan akışını kısıtlayan bir fenomen(perfüzyon sınırlı dağılım; iletim sınırlı fenomen; geçirgenlik sınırlı dağılım) - transkapiller değişimin bağımlılığı
ve ilacın fiziko-kimyasal özelliklerinden dokuda ilacın depolanması.
Perfüzyon sınırlı transkapiller ilaç değişimi
İki tür dağılım arasında ayrım yapmak için, kılcal borunun uzunluğu olan içi boş bir silindir olduğunu varsayalım. L ve yarıçap r , kanın pozitif yönde ν hızında aktığı X. Kılcal damar çevresindeki dokudaki ilacın konsantrasyonu - c kumaş ve kandaki konsantrasyon kan. ilaç geçer
kan ve doku arasındaki konsantrasyon gradyanı nedeniyle kılcal membran. arasındaki bir yönün bir bölümünü veya segmentini düşünün. X ve x+dx, segmentin başlangıcı ve sonu arasındaki ilaç akış kütlesindeki fark nerede dx kapiler duvardan geçen kütle akışına eşittir. Eşitliği aşağıdaki formda yazıyoruz (4-1):
daha sonra denklem (4-4) şu şekli alacaktır:
Kılcal duvardan dokuya kütle akışı j kumaş ifadede
belirli bir uzunlukta kılcaldan çıkan akışın net kütlesi L(4-6):
Denklemin (4-6) dönüşümünü denklem (4-5) kullanarak yaptıktan sonra şunu elde ederiz:
Kılcal boşluğu bulalım:
Kılcal klirens, bir ksenobiyotiğin birim zamanda dokuya yayıldığı kan hacmidir. Ekstraksiyon oranı (çıkarma oranı) dağılımı:
Denklem (4-9) dönüştürülebilir:
Denklem (4-10), geri kazanım oranının, kılcal damarların venöz tarafındaki dokudaki, arteriyel kılcal damarlardaki ilacın konsantrasyonu arasındaki dengeleyici fraksiyonu ifade ettiğini göstermektedir. Denklemleri (4-5) ve (4-10) karşılaştırarak, kılcal klirensin kan akışı çarpı geri kazanım oranına eşit olduğunu bulduk.
Difüzyon sınırlı bir dağılım (veya geçirgenlik sınırlı bir dağılım) düşünün. saat S>PS veya C arteri≈ C damarı
ilaç hafif lipofiliktir ve geri kazanım oranı birden azdır ve ilacın dağılımı kılcal membrandan çok hızlı difüzyonla sınırlıdır. İlacın dokuya kütle transferini belirleyelim:
Ksenobiyotiğin dokuya transferi için itici güç konsantrasyon gradyanıdır. Perfüzyon sınırlı bir dağılım (veya kan akışı sınırlı bir dağılım) düşünün. saat Q
kılcal damarların venöz tarafında ilacın konsantrasyonu ile ve ilaç çok lipofiliktir. Geri kazanım oranı bire eşit veya bire yakındır ve bu nedenle ilacın doku tarafından emilmesi termodinamik olarak kandaki varlığından çok daha uygundur ve dağılım sadece ilacın dokuya verilme hızı ile sınırlıdır. . İlaç dokuya ulaştığında hemen emilir. İlacın dokuya kütle transferini belirleyelim:
İlaçların proteinlere bağlanması
İlaçların plazma proteinlerine bağlanması, vücuttaki dağılımlarını önemli ölçüde etkiler. Proteinlerle ilişkili küçük ilaç molekülleri bariyerlere kolayca nüfuz edebilir. Bu bağlamda, proteine bağlı ksenobiyotik dağılımı, bağlanmamış ilacın dağılımından farklı olacaktır. İlaç fonksiyonel gruplarının membran veya hücre içi reseptörlerle etkileşimi kısa olabilir. Protein bağlanması sadece ilacın vücuttaki dağılımını etkilemekle kalmaz, aynı zamanda terapötik sonucu da etkiler. Bu nedenle farmakokinetik analiz, doz rejiminin düzenlenmesi ve optimal terapötik etki için plazmadaki serbest ilaç konsantrasyonunun kullanılması gereklidir.
Diğer ilaçlarla birlikte kullanılan ilaçların protein bağlaması, tek başına alınan ilaçlardan farklı olabilir. Protein bağlanmasındaki değişiklikler, plazma proteinleri ile kombinasyon halinde bir ilacın diğeriyle ikame edilmesinin sonucudur. Benzer ikame, diğer proteinler ve doku enzimleri ile hücresel düzeyde de meydana gelebilir. Yer değiştirme, ilacın plazmadaki serbest fraksiyonunda bir artışa ve ilacın konsantrasyonu ile orantılı olarak reseptör bölgelerinde birikmesine neden olur. Birlikte uygulandıklarında ilaçların doz rejimini ayarlamak önemlidir. İlaçların protein bağlanmasını değiştirmek, özellikle terapötik penceresi dar olan ilaçlar için önemli bir konudur.
Protein ve ilaç arasındaki etkileşimde yer alan plazma proteinleri
Albümin- sadece karaciğer hepatositleri tarafından sentezlenen ilaçlara bağlanmadan sorumlu plazma ve dokuların ana proteini. Albüminin moleküler ağırlığı 69.000 Da'dır; yarı ömür yaklaşık 17-18 gündür. Protein esas olarak vasküler sistemde dağıtılır ve büyük moleküler boyutuna rağmen ekstravasküler bölgede ek olarak dağıtılabilir. Albüminin negatif ve pozitif yüklü bölgeleri vardır. İlaç, hidrojen bağları (hidrofobik bağlanma) ve van der Waals kuvvetleri nedeniyle albümin ile etkileşime girer. Hamilelik, ameliyat, yaş, etnik ve ırksal farklılıklar gibi vücut üzerinde önemli etkisi olan bazı faktörler, ilaçların albümin ile etkileşimini etkileyebilir. Böbrekler albümini filtrelemez ve bu nedenle albümine bağlanan ilaçlar da filtrelenmez. Bağlanma derecesi sadece ilacın dağılımını değil, aynı zamanda ilacın renal eliminasyonunu ve metabolizmasını da etkiler. Sadece serbest ilaç karaciğer hepatositleri tarafından alınabilir. Bu nedenle, proteine bağlı ilacın yüzdesi ne kadar büyük olursa, karaciğerden emilimi ve ilaç metabolizmasının hızı o kadar düşük olur. Daha önce bahsedildiği gibi, plazma albüminine ilaç bağlanma derecesi, ana ilacın yerini alan diğer ilaçların uygulanmasıyla da önemli ölçüde değişebilir, bu da serbest ilaç plazma konsantrasyonunda bir artışa neden olur.
Diğer plazma proteinleri fibrinojen, globulinler (y- ve β1-globulin - transferrin), seruloplazmin ve α- ve β-lipoproteinlerdir. Fibrinojen ve polimerize formu fibrin, kan pıhtılarının oluşumunda rol oynar. Globulinler, yani γ-globulinler, belirli antijenlerle etkileşime giren antikorlardır. Transferrin demirin taşınmasında rol oynar, seruloplazmin bakırın transferinde rol oynar ve α- ve β-lipoproteinler yağda çözünen bileşenlerin habercileridir.
Protein bağlama parametrelerinin tahmini
İlaçların plazma proteinlerine bağlanması genellikle in vitro olarak pH ve vücut sıcaklığı gibi fizyolojik koşullar altında belirlenir. Belirleme yöntemleri - denge diyalizi, dinamik diyaliz, ultrafiltrasyon, jel filtrasyon kromatografisi, ultrasantri-
füzyon, mikrodiyaliz ve yüksek verimli deneyler için birkaç yeni ve hızla gelişen metodolojiler. Amaç, protein-ilaç kompleksi ile dengede olan serbest ilacın konsantrasyonunu değerlendirmektir. Seçilen metodoloji ve deneysel koşullar, karmaşık stabilite ve dengenin korunacağı ve ölçüm sırasında kompleksin çok hızlı bozulması nedeniyle serbest ilaç konsantrasyonunun fazla tahmin edilmeyeceği şekilde olmalıdır. Bundan sonra, ilaç-protein komplekslerinin çoğu, zayıf kimyasal etkileşim, elektrostatik tip (van der Waals kuvveti) ile bir arada tutulur ve hidrojen bağı, yüksek sıcaklıkta, ozmotik basınçta ve fizyolojik olmayan pH'da ayrılma eğilimindedir.
Plazmanın normal diyaliz yöntemi veya pH'ı 7.2-7.4 olan bir protein çözeltisi, ilacın çeşitli konsantrasyonlarında etkili değildir. Diyalizden sonra karışım NaCl ile izotonik hale gelir [37°C'de diyaliz membranından eşdeğer hacimde fosfat tamponlarına karşı yaklaşık 12.000-14.000 Da'lık moleküler kasılmalarla (≈67, pH 7.2-7.4)]. Protein ve ilacı içeren torba şeklindeki diyaliz zarı, bir tampon çözeltisine yerleştirilir. Torbanın prefabrike modifiye versiyonu, bir diyaliz membranı ile ayrılmış iki bölmeye sahiptir. Zardan geçen serbest ilacın dengesine genellikle yaklaşık 2-3 saatte ulaşılır Serbest ilacın konsantrasyonu tampon tarafında ölçülür, yani. torba veya bölmenin içindeki serbest ilacın konsantrasyonuna eşit olması gereken bir zarla ayrılmış torbanın veya bölmenin dışında; torbadaki serbest ilacın konsantrasyonu, proteine bağlı ilaçla dengede olmalıdır. Diyalizde albümin solüsyonu veya albümin içeren saf plazma numunesi kullanılır. İlaç bağlama parametreleri, kütle etkisi yasası kullanılarak belirlenebilen serbest fraksiyon veya ilgili sabittir:
nerede ka- ilişki sabiti; CD- moleküllerdeki serbest ilaç konsantrasyonu; C Pr- serbest bağlanma bölgelerine sahip protein konsantrasyonu; CDP- ilaç-protein kompleksinin konsantrasyonu; 1 ve k 2 - doğrudan ve ters reaksiyonların seviye sabitleri,
sırasıyla. Karşılıklı bağlar kalıcıdır ve ayrışma sabitleri olarak bilinir (4-14):
İlişkili sabitin değeri ka ilacın proteine bağlanma derecesini temsil eder. Plazma proteinlerine geniş ölçüde bağlanan ilaçlar genellikle büyük bir ilişki sabitine sahiptir. Denklem (4-14) temelinde, ilaç-protein kompleksinin konsantrasyonu belirlenebilir:
Tüpteki deneyin başlangıcındaki toplam protein (C) konsantrasyonu biliniyorsa ve ilaç-protein kompleksinin (C) konsantrasyonu deneysel olarak tahmin ediliyorsa, serbest protein konsantrasyonu belirlenebilir. (C Pr), kompleks ile dengede:
Denklem (4-15) ile Denklem (4-16) Değiştirilmesi C Pr yol açar:
Denklemi (4-18) dönüştürelim:
kurarken CDP/ PT'li(denge için protein molü başına eklenen ilacın mol sayısı) r'ye eşittir, yani. r = CDP/ C PT , sonra denklem (4-19) değişecektir:
Denklemi (4-20) ile çarparken n(n protein molü başına bağlanma bölgesi sayısıdır), Langmuir denklemini elde ederiz:
Langmuir denklemi (4-21) ve grafiği r karşı CD hiperbolik bir izotermle sonuçlanır (Şekil 4-1). Denklemi basitleştirin (4-21). Langmoor denklemini (4-21) tersten alalım. Çift karşılıklı denklem (4-22) 1/r ile 1/C D grafiğinin doğrusal olduğunu ve eğimin şuna eşit olduğunu gösterir. 1/nK bir ve y ekseni 1/ boyunca kesişme noktası n(Şekil 4-2):
Pirinç. 4-1. Langmoor izotermi. Y ekseninde - protein molü başına eklenen ilacın mol sayısı; apsis ekseninde - serbest ilacın konsantrasyonu
Denklemi (4-21) dönüştürerek, lineer denklemin iki versiyonu elde edilebilir:
Scatchard grafiği, aşağıdakiler arasındaki ilişkiyi açıklar. r/C D ve r ilişkisel sabite eşit bir eğime sahip düz bir çizgi olarak ka(Şek. 4-3). Eksen ile kesişme noktası X bağlı bölümlerin sayısına eşittir n, eksenle kesişme noktası de eşittir pK a..
Ek olarak, denklem (4-21) serbest ve bağlı ilaç konsantrasyonları açısından düz bir ilişki sağlamak için yeniden düzenlenebilir:
Pirinç. 4-2.Çift karşılıklı Klotz arsa
Denklem (4-21) karşılıklılık arasındaki ilişkiyi gösterir. r(mol protein başına bağlı ilaç mol) ve CD
Pirinç. 4-3. CDP/CD (bağlı bölgelerin serbest ilaca oranı) ve CDP'nin (bağlı ilacın konsantrasyonu) çizgi grafiği
(serbest ilaç konsantrasyonu). Eksen ile kesişme noktası de protein molü başına bağlı bölgelerin sayısının ve eğimin kesişme noktasına oranının tersidir. de- birleştirici denge sabiti.
Takvim cdp / cd karşı c dp -
-K a'ya eşit eğimli bir çizgi ve y ekseni boyunca bir kesişme noktası NKC PT. Bu denklem, protein konsantrasyonu bilinmediğinde kullanılır. Ka tahmini, tampon bölmesinde ölçülen ilaç konsantrasyonuna dayanır. Proteine bağlı ilacın belirlenmesi, serbest fraksiyonun değerlendirilmesine dayanır.
Scatchard grafiği (Şekil 4-4) düz bir çizgidir (bir tür bağlantılı parsel için).
Langmoor'un çeşitli bağlantılı parsel türleri için denklemi:
nerede n 1 ve K a1 - aynı tipte aynı bağlantılı bölümlerin parametreleri; n 2 ve K a2 - ikinci tip aynı şekilde bağlı bölümlerin parametreleri vb. Örneğin, bir aspartik veya glutamik asit kalıntısı, -COO-, bir tür bağlantı yeri ve -S - bir sistein kalıntısı veya -NH2± - histidin kalıntısı - ikinci tip bağlantı yeri olabilir. Bir ilacın iki tip bağlanma bölgesi için afinitesi varsa, arsa
Pirinç. 4-4. Scatchard Arsa
Scatchard r/D karşı r düz bir çizgiyi değil, bir eğriyi temsil eder (Şekil 4-5). Eğrinin başlangıç ve bitiş çizgisi parçalarının ekstrapolasyonu, denklemlere uyan düz çizgilerle sonuçlanır:
Pirinç. 4-5. Scatchard Arsa
Scatchard grafiği, iki farklı bölge sınıfının protein bağlanmasını temsil eder. Eğri ilk iki elemanı temsil eder
düz çizgiler olarak tanımlanan denklemler (4-26) - eğrinin ilk ve son bölümlerinin doğrusal bölümlerinin devamı. 1. satır, bağlanma bölgelerinin yüksek afinitesini (afinitesini) ve düşük kapasitesini ve 2. satır - bağlanma bölgelerinin düşük afinitesini ve yüksek kapasitesini temsil eder.
İki bağlanma bölgesinin afinitesi ve kapasitesi farklı olduğunda, kesişme noktası daha büyük olan çizgi de ve daha küçük kesişme noktası X yüksek afinite ve düşük saha kapasitesi tanımlarken, daha küçük bir kesişme noktasına sahip bir çizgi de ve daha büyük kesişme noktası X bağlanma bölgelerinin düşük afinitesini ve yüksek kapasitesini belirler.
4.2. İLAÇLARIN HİSTOHEMATİK BARİYERLER ÜZERİNDEN PENETRASYONU
Çoğu ilaç emildikten ve kana girdikten sonra farklı organ ve dokulara eşit olmayan bir şekilde dağılır ve hedef organda istenilen ilaç konsantrasyonuna ulaşmak her zaman mümkün olmaz. İlaçların dağılımının doğası üzerinde önemli bir etkiye sahip olmaları, dağılımlarında meydana gelen histohematik engellere sahiptir. 1929'da Akademisyen L.S. Stern ilk kez Boston'daki Uluslararası Fizyoloji Kongresi'nde
fizyolojik koruyucu ve düzenleyici histohematik engellerin (HGB) gövdesi. Fizyolojik histohematik bariyerin, kan ve doku sıvısı arasında meydana gelen en karmaşık fizyolojik süreçlerin bir kompleksi olduğu kanıtlanmıştır. GGB, aktiviteleri için kandan organlara ve dokulara ve hücresel metabolizmanın son ürünlerinin zamanında atılımı için gerekli maddelerin akışını düzenler, doku (hücre dışı) sıvısının optimal bileşiminin sabitliğini sağlar. Aynı zamanda HGB, yabancı maddelerin kandan organ ve dokulara girişini engeller. GGB'nin bir özelliği, seçici geçirgenliğidir, yani. bazı maddeleri geçirme ve diğerlerini tutma yeteneği. Çoğu araştırmacı, bireysel organların ve anatomik yapıların normal işleyişi için önemli olan özel fizyolojik HGB'nin varlığını kabul eder. Bunlar şunları içerir: hematoensefalik (kan ve merkezi sinir sistemi arasında), hematooftalmik (kan ve göz içi sıvısı arasında), hematolabirentik (kan ve labirent endolenf arasında), kan ve gonadlar arasındaki bariyer (hematoovarian, hematotestiküler). Plasenta ayrıca gelişmekte olan fetüsü koruyan "bariyer" özelliklere de sahiptir. Histohematik bariyerlerin ana yapısal elemanları, kan damarlarının endotelyumu, çok sayıda nötr mukopolisakkarit içeren bazal membran, ana amorf madde, lifler vb. HGB'nin yapısı büyük ölçüde organın yapısal özellikleri tarafından belirlenir ve organ ve dokunun morfolojik ve fizyolojik özelliklerine bağlı olarak değişir.
İlaçların kan-beyin bariyerini aşması
CNS ve periferik dolaşım arasındaki ana arayüzler, kan-beyin bariyeri (BBB) ve hematolikör bariyerleridir. BBB'nin yüzey alanı yaklaşık 20 m2'dir ve hematolikör bariyerinin alanından binlerce kat daha büyüktür, bu nedenle BBB, CNS ve sistemik dolaşım arasındaki ana bariyerdir. Dolaşımı interstisyel boşluktan ayıran ve bir takım polar bileşiklerin doğrudan beyin parankimi içine girmesini engelleyen BBB'nin beyin yapılarında bulunması ilaç tedavisinin özelliklerini belirler.
PII nörolojik hastalıklar. BBB'nin geçirgenliği, epitel benzeri, yüksek dirençli sıkı bağlantılara sahip olan, BBB yoluyla maddelerin dalgalanmaları için paraselüler yolları hariç tutan beyin kılcal damarlarının endotelyal hücreleri tarafından belirlenir ve ilaçların beyne nüfuz etmesi, transselüler bağlıdır. Ulaşım. Endotelin dış yüzeyini kaplayan ve açıkçası ek bir lipit membranın rolünü oynayan glial elementler de biraz önemlidir. Lipofilik ilaçlar, pasif transportu endotel hücrelerinin oldukça dirençli sıkı bağlantılarıyla sınırlanan hidrofilik ilaçların aksine, çoğunlukla KBB'den kolayca difüze olur. Yağlardaki çözünürlük katsayısı, kan-beyin bariyerinden penetrasyonda belirleyici bir öneme sahiptir. Tipik bir örnek genel anesteziklerdir - narkotik etkilerinin hızı, yağlardaki çözünürlük katsayısı ile doğru orantılıdır. Karbondioksit, oksijen ve lipofilik maddeler (çoğu anestetik içerir) BBB'den kolayca geçerken, çoğu iyon, protein ve büyük molekül (örneğin mannitol) için pratik olarak geçirimsizdir. Beynin kılcal damarlarında pratik olarak pinositoz yoktur. Bileşiklerin BBB yoluyla, dolaylı olarak belirli taşıyıcıların katılımıyla reseptör yoluyla penetrasyonunun başka yolları da vardır. Dolaşımdaki bazı plazma peptitleri ve proteinleri için spesifik reseptörlerin beyin kılcal damar endotelinde eksprese edildiği gösterilmiştir. BBB'nin peptit reseptör sistemi, insülin, transferrin, lipoproteinler vb. için reseptörler içerir. Büyük protein moleküllerinin taşınması, aktif tutulmaları ile sağlanır. İlaçların ve bileşiklerin beyne nüfuzunun, aktif “pompalama” ve “pompalama” taşıma sistemlerinin katılımıyla aktif taşıma ile gerçekleştirilebileceği tespit edilmiştir (Şekil 4.6). Bu, ilaçların BBB yoluyla seçici taşınmasını kontrol etmeyi ve seçici olmayan dağılımlarını sınırlamayı mümkün kılar. Çoklu ilaç direnci (MRP), meme kanseri direnç proteini (BCRP) ile ilişkili protein ailesinin taşıyıcıları olan glikoprotein-P (MDR1) "pompalayan" taşıyıcıların keşfi, ilaçların BBB. P-glikoproteinin bir dizi maddenin beyne taşınmasını sınırladığı gösterilmiştir. Endotel hücrelerinin apikal kısmında bulunur ve ağırlıklı olarak hidrofilik katyonların beyinden damarların lümenine atılımını gerçekleştirir.
Pirinç. 4.6. BBB aracılığıyla uyuşturucu taşımacılığında görev alan taşıyıcılar (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
yeni ilaçlar, örneğin, sitostatikler, antiretroviral ilaçlar, vs. P-glikoproteinin ilaçların KBB yoluyla taşınmasını sınırlamadaki önemi, gastrointestinal üzerindeki etki mekanizmasıyla potansiyel bir opioid ilaç olan loperamid örneği kullanılarak gösterilebilir. yol reseptörleri. Bununla birlikte, merkezi sinir sistemi (öfori, solunum depresyonu) üzerinde hiçbir etkisi yoktur, çünkü bir P-glikoprotein substratı olan loperamid, merkezi sinir sistemine nüfuz etmez. Bir inhibitör varlığında mdrl kinidin, loperamidin merkezi etkileri artar. MRP ailesinden taşıyıcılar, endotel hücrelerinin ya bazal ya da apikal kısmında bulunur. Bu taşıyıcılar, glukuronlanmış, sülfatlanmış veya glutatyon ilaç konjugatlarını uzaklaştırır. Deneyde, çoklu ilaca direnç proteini MRP2'nin KBB'nin işleyişinde yer aldığı ve antiepileptik ilaçların aktivitesini sınırladığı bulundu.
Organik anyon taşıyıcı (OAT3) ailesinin bazı üyeleri, CNS'de bir takım ilaçların dağılımında da önemli bir rol oynayan beyin kılcal endotelyositlerinde eksprese edilir. Bu taşıyıcıların ilaç substratları örneğin feksofenadin, indometasindir. KBB'de organik anyonları (OATP1A2) taşıyan polipeptitlerin izoformlarının ekspresyonu, ilaçların beyne nüfuz etmesi için önemlidir. Bununla birlikte, "dışarı pompalama" taşıyıcılarının (MDR1, MRP, BCRP) ifadesinin, konsantrasyonun hedefe ulaşmak için gerekenden daha düşük olabileceği durumlarda, ilaçların beyne ve diğer dokulara sınırlı farmakolojik erişiminin nedeni olduğuna inanılmaktadır. istenen etki. Önemli
beyin kılcal damarlarının endotelindeki mitokondri sayısı, ilaçların KBB yoluyla aktif taşınması için mevcut olan enerjiye bağlı ve metabolik süreçleri sürdürme yeteneğini gösterir. Beyin kılcal damarlarının endotel hücrelerinde, hücrelerin kendilerini ve buna bağlı olarak beyni olası toksik etkilerden korumak için bileşikleri oksitleyebilen, konjuge edebilen enzimler bulundu. Bu nedenle, ilaçların merkezi sinir sistemine akışını sınırlayan en az iki neden vardır. İlk olarak, bunlar BBB'nin yapısal özellikleridir. İkinci olarak, BBB, aktif bir metabolik enzim sistemi ve çoğu ksenobiyotik için biyokimyasal bir bariyer oluşturan bir taşıyıcı "pompalama" sistemi içerir. BBB endotelinin bu fiziksel ve biyokimyasal özelliklerinin kombinasyonu, potansiyel nörotropik ilaçların %98'inden fazlasının beyne girmesini engeller.
Beyne ilaç taşınmasını etkileyen faktörler
Endojen maddelerin ve hastalıkların farmakodinamik etkileri, KBB'nin fonksiyonlarını etkileyerek ilacın beyne taşınmasında değişikliklere yol açar. Çeşitli patolojik durumlar, örneğin meningoensefalit ile kan-doku bariyerlerinin geçirgenliğini bozabilir, kan-beyin bariyerinin geçirgenliği keskin bir şekilde artar, bu da çevre dokuların bütünlüğünün çeşitli ihlallerine neden olur. Multipl skleroz, Alzheimer hastalığı, HIV bulaşmış hastalarda demans, ensefalit ve menenjit, yüksek tansiyon, zihinsel bozukluklarda BBB geçirgenliğinde bir artış gözlenir. Önemli sayıda nörotransmitter, sitokin, kemokin, periferik hormon, aktif O2 formlarına maruz kalma, BBB'nin işlevlerini ve geçirgenliğini değiştirebilir. Örneğin, endotel hücrelerinin lümenine bakan H2 reseptörleri üzerinde hareket eden histamin, epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların ihlali ile ilişkili olan düşük moleküler ağırlıklı maddeler için bariyerin geçirgenliğini arttırır. Histohematik bariyerlerin geçirgenliği, klinikte kullanılan (örneğin, kemoterapötik ilaçların etkinliğini arttırmak için) yönlü olarak değiştirilebilir. Sıkı bağlantıların yapısının ihlali nedeniyle BBB'nin bariyer fonksiyonlarında bir azalma, beyne ilaç vermek için kullanılır, örneğin mannitol, üre kullanımı. BBB'nin ozmotik "açılması", hastalara primer lenfoma sağlamayı mümkün kılar
beyin ve glioblastoma, sitostatiklerin (örn. metotreksat, prokarbazin) sınırlı bir süre için beyne taşınmasını arttırdı. KBB'yi etkilemenin daha nazik bir yöntemi, prostaglandinlerin, inflamatuar aracıların beyin damarlarının gözenekliliğini artırma yeteneğine dayanan "biyokimyasal" açılmasıdır. Beyne ilaç iletimini arttırmanın temelde farklı bir olasılığı, ön ilaçların kullanılmasıdır. Beyinde, yaşam destek bileşenlerinin (amino asitler, glikoz, aminler, peptitler) iletilmesi için spesifik taşıma sistemlerinin varlığı, hidrofilik ilaçların beyne yönlendirilmiş taşınması amacıyla kullanılmalarına izin verir. BBB yoluyla düşük geçirgenlik ile karakterize edilen polar bileşiklerin taşınması için araç arayışı sürekli genişlemektedir. Bu konuda umut verici olan, doğal katyonik proteinlere - histonlara dayanan taşıma sistemlerinin oluşturulması olabilir. Yeni etkili ilaçlar yaratma alanındaki ilerlemenin, umut vadeden kimyasal bileşiklerin seçilmesi ve peptit ve protein ilaçları ile genetik materyal için dağıtım yollarının optimize edilmesi için yöntemlerin geliştirilmesiyle sağlanabileceğine inanılmaktadır. Çalışmalar, belirli nanopartiküllerin, bir peptit yapısındaki bileşikleri (delargin), hidrofilik maddeleri (tubokurarin), beyinden P-glikoprotein (loperamid, doksorubisin) tarafından pompalanan ilaçları beyne taşıyabildiğini göstermiştir. Histagematik engellere nüfuz eden ilaçların yaratılmasında umut verici yönlerden biri, genetik materyalin hedef hücrelere etkili bir şekilde iletilmesini sağlayabilen modifiye silikon dioksite dayalı nanokürelerin geliştirilmesidir.
İlaçların hematoplasental bariyerden taşınması
Plasenta bariyerinin fetüsü ilaçlar da dahil olmak üzere ekzojen maddelerin etkilerinden doğal olarak koruduğuna dair daha önceki varsayım, yalnızca sınırlı bir ölçüde doğrudur. İnsan plasentası, anneyi fetustan ayıran yarı geçirgen bir bariyer görevi gören karmaşık bir taşıma sistemidir. Hamilelik sırasında plasenta, fetal-anne kompleksindeki maddeler, gazlar, endojen ve eksojen moleküllerin, ilaçlar da dahil olmak üzere değişimini düzenler. Bir dizi çalışma, plasentanın morfolojik ve işlevsel olarak ilaçların taşınmasından sorumlu bir organ rolünü oynadığını göstermiştir.
İnsan plasentası, fetal dokulardan (koryon plakası ve koryonik villus) ve anneden (desidua) oluşur. Desidual septa, organı plasentanın yapısal ve fonksiyonel vasküler birimlerini temsil eden 20-40 kotiledonlara böler. Her kotiledon, intervillöz boşlukta bulunan, annenin kanıyla yıkanan fetal kılcal damarların endotelinden, villöz stroma ve trofoblastik tabakadan oluşan bir villöz ağaç ile temsil edilir. Her bir villöz ağacın dış tabakası, çok çekirdekli bir sinsityotrofoblast tarafından oluşturulur. Annenin kanına bakan bir mikrovillöz apikal zardan ve bir bazal (fetal) zardan oluşan polarize sinsityotrofoblastik tabaka, çoğu maddenin transplasental taşınması için bir hemoplasental bariyerdir. Hamilelik sırasında, esas olarak sitotrofoblastik tabakanın kaybolması nedeniyle plasenta bariyerinin kalınlığı azalır.
Plasentanın taşıma işlevi, esas olarak, annenin dolaşım sistemini ve fetüsün dolaşım sistemini ayıran yaklaşık 0.025 mm kalınlığa sahip olan plasenta zarı (hematoplasental bariyer) tarafından belirlenir.
Fizyolojik ve patolojik koşullar altında, plasental metabolizma, ksenobiyotiklerin geçişini seçici olarak kontrol eden plasenta zarının aktif bir işlevi olarak düşünülmelidir. İlaçların plasentadan geçişi, maddeler diğer biyolojik zarlardan geçtiğinde işlev gören aynı mekanizmaların çalışmasına dayanarak düşünülebilir.
Plasentanın gaz değişimi, besinlerin ve atık ürünlerin taşınması, hormon üretimi, başarılı bir gebelik için hayati önem taşıyan aktif bir endokrin organ olarak işlev görmesi gibi sayısız işlevi yerine getirdiği iyi bilinmektedir. Glikoz, amino asitler ve vitaminler gibi besinler, annenin apikal zarında ve sinsityotrofoblastın fetal bazal zarında meydana gelen özel taşıma mekanizmalarıyla plasentadan geçer. Aynı zamanda, fetal dolaşım sisteminden metabolik ürünlerin plasenta yoluyla annenin dolaşım sistemine taşınması da özel taşıma mekanizmalarıyla gerçekleşir. Bazı bileşikler için, plasenta gelişmekte olan fetüs için koruyucu bir bariyer görevi görerek yıkıcı maddelerin girişini engeller.
anneden fetüse kişisel ksenobiyotikler, diğerleri için ise hem fetüse hem de fetal kompartımandan geçişlerini kolaylaştırır.
Plasentada ilaçların taşınması
Beş transplasental değişim mekanizması bilinmektedir: pasif difüzyon, kolaylaştırılmış difüzyon, aktif taşıma, fagositoz ve pinositoz. Son iki mekanizma, ilaçların plasentada taşınmasında göreceli öneme sahiptir ve çoğu ilaç aktif taşıma ile karakterize edilir.
Pasif difüzyon, plasentadaki baskın metabolizma şeklidir ve molekülün konsantrasyon gradyanını aşağı doğru hareket etmesine izin verir. Herhangi bir zaman diliminde plasentadan pasif difüzyonla geçen ilaç miktarı, bunun ne kadar hızlı olacağını belirleyen annenin kan plazmasındaki konsantrasyonuna, fizikokimyasal özelliklerine ve plasentanın özelliklerine bağlıdır.
Bu difüzyon süreci Fick yasasına tabidir.
Ancak pasif difüzyon hızı o kadar düşüktür ki anne ve fetüsün kanındaki denge konsantrasyonu kurulamaz.
Plasenta iki katmanlı bir lipid zar gibidir ve bu nedenle ilaçların sadece proteine bağlı olmayan fraksiyonu bunun içinden serbestçe difüze olabilir.
Pasif difüzyon, düşük moleküler, yağda çözünen, ağırlıklı olarak iyonize olmayan ilaç formlarının karakteristiğidir. İyonize olmayan bir formdaki lipofilik maddeler, plasentadan fetüsün kanına (antipirin, tiyopental) kolayca yayılır. Plasenta yoluyla transfer hızı, esas olarak belirli bir ilacın belirli bir kan pH'ında iyonize olmayan formunun konsantrasyonuna, lipid çözünürlüğüne ve moleküllerin boyutuna bağlıdır. Molekül ağırlığı > 500 Da olan ilaçlar genellikle plasentayı tam olarak geçmez ve moleküler ağırlığı > 1000 Da olan ilaçlar plasenta zarına daha yavaş nüfuz eder. Örneğin, çeşitli heparinler (3000-15000 Da), nispeten yüksek moleküler ağırlıklarından dolayı plasentayı geçmezler. Çoğu ilacın moleküler ağırlığı > 500 Da'dır, bu nedenle molekülün boyutu plasentadan geçişlerini nadiren sınırlar.
Temel olarak ilaçlar zayıf asitler veya bazlardır ve ayrışmaları fizyolojik bir pH değerinde gerçekleşir. İyonize formda ilaçlar genellikle lipid zarından geçemezler.
plasenta. Fetal ve maternal pH arasındaki fark, serbest ilaç fraksiyonu için fetal/anne konsantrasyon oranını etkiler. Normal koşullar altında, fetal pH pratik olarak maternal pH ile aynıdır. Bununla birlikte, belirli koşullar altında, fetüsün pH değeri önemli ölçüde düşebilir, bu da temel ilaçların fetüsten anne bölmesine taşınmasında bir azalmaya neden olabilir. Örneğin, MEGX testi ile lidokainin plasental transferine ilişkin bir çalışma, fetüsteki lidokain konsantrasyonunun doğum sırasında annedekinden daha yüksek olduğunu ve bunun fetüs veya yenidoğanda istenmeyen etkilere neden olabileceğini göstermiştir.
Kolaylaştırılmış difüzyon
Bu taşıma mekanizması, az sayıda ilaç için tipiktir. Genellikle bu mekanizma, örneğin gansiklovir durumunda, pasif difüzyonu tamamlar. Kolaylaştırılmış difüzyon enerji gerektirmez, bir taşıyıcı maddeye ihtiyaç vardır. Genellikle, bu tür ilaçların plasenta yoluyla taşınmasının sonucu, anne ve fetüsün kan plazmasındaki aynı konsantrasyondur. Bu taşıma mekanizması esas olarak endojen substratlara (örneğin hormonlar, nükleik asitler) özeldir.
Aktif ilaç taşıma
Plasental membran boyunca aktif ilaç taşınmasının moleküler mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalar, hematoplasental bariyerin işleyişindeki önemli rolünü göstermiştir. Bu taşıma mekanizması, endojen maddelerle yapısal benzerliği olan ilaçlar için tipiktir. Bu durumda, maddelerin transfer süreci sadece molekülün boyutuna değil, aynı zamanda bir taşıyıcı maddenin (taşıyıcı) varlığına da bağlıdır.
İlaçların bir protein pompası ile plasental membran boyunca aktif olarak taşınması, genellikle ATP hidrolizi veya Na+, Cl+ veya H+ katyonlarının transmembran elektrokimyasal gradyanının enerjisi nedeniyle enerji harcamasını gerektirir. Tüm aktif taşıyıcılar, konsantrasyon gradyanına karşı çalışabilir, ancak nötr hale de gelebilir.
Aktif ilaç taşıyıcıları ya apikal membranın maternal kısmında ya da bazal membranın fetal kısmında bulunur ve burada ilaçları sinsityotrofoblasta taşırlar.
veya ondan. Plasenta, substratların plasentadan maternal veya fetal dolaşıma ("pompalama") hareketini kolaylaştıran taşıyıcılar ve ayrıca substratları plasentanın içine ve dışına hareket ettiren taşıyıcılar içerir, böylece ksenobiyotiklerin içeri ve dışarı taşınmasını kolaylaştırır. cenin ve anne kompartımanları ("içeri pompalama"/"dışarı pompalama"). Substratların sadece plasentaya hareketini düzenleyen ("pompalama") taşıyıcılar vardır.
Son on yılın araştırması, plasental "bariyerin" "aktif bir bileşeni" olarak "taşıyıcıları pompalama" çalışmasına ayrılmıştır. Çoklu ilaç direnci ile ilişkili proteinlerin (MRP) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir ailesi olan P-glikoproteindir (MDR1). Bu taşıyıcıların keşfi, transplasental farmakokinetiğin anlaşılmasına önemli bir katkı sağlamıştır.
İnsan çoklu ilaca direnç geni MDR1 tarafından kodlanan bir transmembran glikoproteini olan glikoprotein-P, sinsityotrofoblastın plasental membranının maternal tarafında eksprese edilir ve burada ATP hidrolizinin enerjisi nedeniyle lipofilik ilaçları cenin kompartmanından aktif olarak uzaklaştırır. Glikoprotein-P, ksenobiyotikleri fetal dolaşımdan anne dolaşımına aktif olarak çıkaran bir "egzoz" taşıyıcısıdır. P-glikoprotein, lipofilik ilaçlar, antimikrobiyaller (ör., rifampisin), antiviraller (ör., HIV proteaz inhibitörleri), antiaritmik ilaçlar (ör. verapamil) dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik gruplara ait nötr ve yüklü katyonlar taşıyan geniş bir substrat spektrumuna sahiptir. (örneğin, vinkristin).
Sinsitiyotrofoblastın apikal zarında, birçok ilaç substratının ve metabolitlerinin taşınmasında rol oynayan MRP ailesinden (MRP1-MRP3) üç tip "pompalama" taşıyıcısının ifadesi ortaya çıktı: metatreksat, vinkristin, vinblastin, sisplatin, antiviral ilaçlar, parasetamol, ampisilin vb.
Plasentada ATP'ye bağımlı meme kanseri direnç proteininin (BCRP) yüksek aktivitesi bulundu. BCRP, tümör hücrelerinin antikanser ilaçlara - topotekan, doksorubisin, vb. direncini aktive edebilir.
plasental BCRP, hamile farelerde topotekan ve mitoksantronun fetüse taşınmasını sınırlar.
Organik katyon taşıyıcılar
İki organik katyon taşıyıcısı (OCT2) sinsityotrofoblastın bazal membranında eksprese edilir ve karnitini plasenta boyunca maternal dolaşımdan fetal dolaşıma taşır. Plasental OCT2 için ilaç substratları, karnitin ile rekabet ederek plasentadan geçişini sınırlayan metamfetamin, kinidin, verapamil ve pirilamindir.
Monokarboksilat ve dikarboksilat taşıyıcılar
Monokarboksilatlar (laktat) ve dikarboksilatlar (süksinat) plasentada aktif olarak taşınır. Monokarboksilat taşıyıcılar (MCT'ler) ve dikarboksilat taşıyıcılar (NaDC3) plasental apikal membranda eksprese edilir, ancak MCT'ler bazal membranda da bulunabilir. Bu taşıyıcılar bir elektrokimyasal gradyan tarafından çalıştırılır; MCT'ler, H + katyonlarının hareketi ile ve NaDC3 - Na + ile ilişkilidir. Bununla birlikte, bu taşıyıcıların ilaçların plasenta boyunca hareketi üzerindeki potansiyel etkisi hakkında bilgi azdır. Bu nedenle, valproik asit, teratojenisite de dahil olmak üzere fetüs üzerindeki belirgin toksik etki riskine rağmen, hamilelik sırasında epilepsiyi tedavi etmek için sıklıkla kullanılır. Fizyolojik pH'da valproik asit plasentayı kolayca geçer ve fetal/anne konsantrasyon oranı 1.71'dir. Birkaç yazar tarafından yapılan çalışmalar, valproik asit için aktif bir taşıma sistemi olduğunu göstermiştir. Bu taşıma sistemi, plasenta bariyeri yoluyla fetüse yüksek oranda valproik asit hareketine neden olan H + katyonlarına bağlı MCT'leri içerir. Valproik asit, laktat ile rekabet etmesine rağmen, diğer taşıyıcılar için de bir substrat olduğu ortaya çıktı.
Bu nedenle, bazı bileşikler için plasenta, gelişmekte olan fetüs için çeşitli ksenobiyotiklerin anneden fetüse girişini önleyerek koruyucu bir bariyer görevi görürken, diğerleri için bunların hem fetüse hem de fetal kompartımandan geçişini kolaylaştırır, genellikle bir ksenobiyotik detoksifikasyon sistemi. Aktif geçiş sürecinde öncü rol
İlacın plasenta yoluyla geçişi, substrat özgüllüğü olan plasental taşıyıcılar tarafından gerçekleştirilir.
Halihazırda, ilaçların fetüs üzerindeki olası etkilerini değerlendirmek için ilaçların hematoplasental bariyer boyunca hareketinde çeşitli taşıyıcıların rolünün anlaşılması ve bilinmesinin yanı sıra, fetüs için fayda / risk oranını değerlendirmek için gerekli olduğu oldukça açıktır. Hamilelik sırasında farmakoterapi sırasında anne ve fetüs.
Kan-oftalmik bariyer boyunca ilaç taşınması
Hematooftalmik bariyer (HOB), gözün şeffaf ortamı ile ilgili olarak bir bariyer işlevi görür, göz içi sıvısının bileşimini düzenler, lens ve korneaya gerekli besin maddelerinin seçici olarak beslenmesini sağlar. Klinik çalışmalar, histagematik sistem de dahil olmak üzere hemato-oftalmik bariyer kavramını netleştirmeyi ve genişletmeyi ve ayrıca normal ve patolojik koşullarda üç bileşeninin varlığından bahsetmeyi mümkün kılmıştır: iridosiliyer, koryoretinal ve papiller (Tablo). 4.1.).
Tablo 4.1. hematooftalmik bariyer
Gözdeki kılcal damarlar doğrudan hücre ve dokularla temas etmez. Kılcal damarlar ve hücreler arasındaki tüm karmaşık değişim, ultrastrüktürel düzeyde interstisyel sıvı yoluyla gerçekleşir ve kılcal, hücresel ve membran geçirgenliği mekanizmaları olarak karakterize edilir.
Kan-testis bariyeri boyunca ilaç taşınması
Spermatojenik hücrelerin normal işlevi, yalnızca kan ve seminifer tübüllerin içeriği arasında özel, seçici olarak geçirgen bir hematotestiküler bariyerin (HTB) varlığı nedeniyle mümkündür. GTP, kılcal endotel hücreleri, bazal membran, uygun seminifer tübül, Sertoli hücrelerinin sitoplazması, interstisyel doku ve tunika albuginea tarafından oluşturulur. Lipofilik ilaçlar difüzyon yoluyla GTB'den geçer. Son çalışmalar, ilaçların ve bileşiklerin testislere nüfuzunun, çoklu ilaç direnci (MRP1, MRP2), meme ile ilişkili protein ailesinin taşıyıcıları olan glikoprotein-P'nin (MDR1) katılımıyla aktif taşıma ile gerçekleştirilebileceğini göstermiştir. Toksik olanlar (örneğin, siklosporin) dahil olmak üzere bir dizi ilaç için testislerde dışa akış rolü oynayan kanser direnci proteini BCRP (ABCG2).
İlaçların yumurtalık hematofoliküler bariyerinden penetrasyonu
Yumurtalık hematofoliküler bariyerinin (HFB) ana yapısal elemanları, olgunlaşan folikülün teka hücreleri, foliküler epitel ve hidrofilik bileşiklere göre geçirgenliğini ve seçici özelliklerini belirleyen bazal membrandır. Şu anda, P-glikoproteinin (MDR1) rolü, koruyucu bir rol oynayan ve ksenobiyotiklerin yumurtalıklara girmesini önleyen HFB'nin aktif bir bileşeni olarak gösterilmiştir.
Edebiyat
Alyautdin R.N. Beyne hedeflenen ilaç taşınmasının moleküler mekanizmaları // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.
Bradbury M. Kan-beyin bariyeri kavramı: Per. İngilizceden. - M., 1983.
Goryukhina O.A.İlaçların beyin dokusuna taşınması için katyonik proteinlerin kullanımına ilişkin beklentiler. Fizyolojik fonksiyonların biyokimyasal ve moleküler biyolojik temelleri: Sat. Sanat. - St. Petersburg, 2004. - S. 168-175.
Kukes V.G.İlaç metabolizması: klinik ve farmakolojik yönler. - M., 2004.
Morozov V.I., Yakovlev A.A. Hematooftalmik bariyer (klinik ve fonksiyonel gözlemler) // Oftalmocerrahi. -
2002. - ? 2. - S. 45-49.
Kıç L. Histohematik engellerin fizyolojisi ve patolojisi. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Fare Bcrp1/Mxr/Abcp geni: topotekan, mitoksantron veya doksorubisine direnç için seçilen hücre çizgilerinde amplifikasyon ve aşırı ekspresyon // Cancer Res. - 1999. - Cilt. 59.-
Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al.Çoklu ilaç direncinde rol oynayan kromozom 4q22 üzerinde insan plasentasına özgü ATP bağlayıcı kaset geni (ABCP) // Cancer Res. - 1998. - Cilt. 58. - S. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Bir proton gradyanı, insan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde laktatın yokuş yukarı taşınması için itici güçtür // J. Biol. Kimya - 1988. - Cilt. 263.-
Siyah K.L. Kan-beyin bariyerinin biyokimyasal açılması // Adv. uyuşturucu teslimatı Rev. - 1995. - Cilt. 15. - S. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. ve ark. Sıçan beyninde kan-beyin bariyeri geçirgenliği, görünür difüzyon katsayısı ve serebral kan hacminde interlökin-1beta kaynaklı değişiklikler: bir manyetik rezonans çalışması // J. Neurosci. - 2000. - Cilt. yirmi. - ? 21. - S. 8153-8159.
Borst P., Evers R, Kool M. et al.Çoklu ilaca dirençli protein ailesi //
biyokimya. Biyofiz. akta. - 1999. - Cilt. 1461. -? 2. - S. 347-357.
Cavalli R.de, Lanchote V.L., Duarte G. et al. Hamile kadınlara perineal analjezik yardım için lidokain ve metabolitinin farmakokinetiği ve transplasental transferi // Eur. J.Clin. farmakol. - 2004. - Cilt. - 60. -? sekiz. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Dokularda ve plasenta hücre dizilerinde UDP-glukuronosil transferaz aktivitesinin belirlenmesi için oldukça hassas bir floresan mikroplaka yöntemi // İlaç Metab. Elden çıkar. - 2000. -
Cilt 28. - S. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. Kan-beyin bariyeri ve beyne ilaç taşınması // STP Pharmasci. - 2002. - Cilt. 12. - ? 4. - S. 229-234.
Evseenko D., Paxton J.W.W., Keelan J.A.İnsan plasentasında aktif taşıma: ilaç etkinliği ve toksisitesi üzerindeki etki // Exp. Görüş. Metab. Toksikol. - 2006. - Cilt. 2. -? 1. - S. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (PK 10169), gebelik çalışmasının ikinci trimesterinde ultrason altında doğrudan fetal kan örneklemesi ile plasentayı geçmez // Tromb.
Araş. - 1984. - Cilt. 34. - S. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. ve diğerleri. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (CY 216), gebeliğin üçüncü trimesterinde plasentayı geçmez // Tromb. haemost. - 1987. - Cilt. 57. - S. 234.
Gönderen M.F. P-glikoproteinin kan-doku bariyerlerindeki önemi //
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al.İnsan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde sodyum tahrikli, yüksek afiniteli, süksinatın yokuş yukarı taşınması // Biochem. J. - 1988. - Cilt. 249.-S. 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Maternal-fetal arayüz boyunca ilaç dağılımı ile ilgili plasental taşıyıcılar // J. Pharmacol.
Tecrübe. orada. - 2000. - Cilt. 294. - S. 413-420.
çelenk M. Plasenta üzerinden ilaç transferinin farmakolojisi // Obstet. Jinekol. Klinik. Kuzey Am. - 1998. - Cilt. 25. - S. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. Kan-beyin bariyeri penetrasyonunun in silico tahminleri: "Aklınızda bulundurun" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Cilt. 315. - S. 477-483.
Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al.Çoklu ilaca dirençli gen (P-glikoprotein), kan-beyin bariyeri bölgelerindeki endotel hücreleri tarafından eksprese edilir // Proc. Natl Acad. bilim - 1989. - Cilt. 86.-S. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. Kan-beyin bariyerinde ilaç taşınması ve
koroid pleksus // Curr. ilaç metab. - 2004. - Cilt. 5. - S. 95-108.
Hahn T., Desoye G. Plasenta ve progenitör dokularında glikoz taşıma sistemlerinin ontogenisi // Erken Gebelik. - 1996. - Cilt. 2.-
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L.Çoklu ilaca direnç proteini MRP2, kan-beyin bariyeri işlevine katkıda bulunur ve antiepileptiği kısıtlar
ilaç aktivitesi // J. Pharmacol. Tecrübe. orada. - 2003. - Cilt. 306. -? 1. - S. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al.İnsan plasentası tarafından gansiklovir transferi ve sıçan fetal hücreleri üzerindeki etkileri // Am. J. Med. bilim - 1993. -
Cilt 306.-S. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. Plazma protein bağlanmasının kararlı durumda ilaçların fetal/maternal dağılımı üzerindeki önemi // Clin. Farmakokinet. -
1988. - Cilt. 14. - S. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Taşıyıcılar ve ilaç tedavisi: ilaç düzenlemesi ve hastalık için çıkarımlar // Clin. farmakol. orada. - 2005. - Cilt. 78.-
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Topotekanın biyoyararlanımı ve fetal penetrasyonunda meme kanseri direnç proteininin rolü // J. Natl
Kanser Enst. - 2000. - Cilt. 92. - S. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al.Çoklu ilaç direnci proteini (MRP) ailesinin konjuge ihracat pompaları: lokalizasyon, substrat spesifikliği ve MRP2 aracılı ilaç direnci // Biochim. Biyofiz. akta. - 1999. -
Cilt 1461. - S. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. ve diğerleri. Serbest radikallerin neden olduğu transendotelyal geçirgenlik değişiklikleri laboratuvar ortamında kan-beyin bariyeri modeli // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Cilt. 27,? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. ve ark. Merkezi sinir sistemindeki ilaç taşıyıcıları: beyin bariyerleri ve beyin parankimi konuları // Pharmacol. Rev. - 2001. - Cilt. 53. -? 4. - S. 569-596.
Lehr C.-M. Biyolojik engellerde ilaç taşınması: İlaç dağıtımını ilerletmede mekanizmalar, modeller ve yöntemler // Ecz. Araş. - 2003. - Cilt. 54.-
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.Çoklu ilaç direnci proteinleri: P-glikoprotein, MRP1, MRP2 ve BCRP'nin (ABCG2) doku savunmasındaki rolü // Toxicol. Uygulama farmakol. - 2005, 1 Mayıs - Cilt. 204.-? 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E. Hamilelikte ilaçlar: antikonvülsanlar // Semin. Perinatol. - 1997. - Cilt. 21. - S. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Alzheimer hastalığında değişmiş kan-beyin bariyeri işlevi? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Cilt 89. - S. 192-198.
Müller N. Psikonöroimmünoloji: Psikiyatrik bozuklukların ilaç tedavisi için çıkarımlar // CNS İlaçları. - 1995. - Cilt. dört. - ? 2. - S. 125-140.
Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al. Proton gradyanına bağlı valproik asidin insan plasental fırça kenarlı membran veziküllerinde taşınması //
Eczacılık Araş. - 2002. - Cilt. 19. - S. 154-161.
Nau H. Plasental ilaç transferini düzenleyen fizikokimyasal ve yapısal özellikler // Fetal plasental ilaç transferi / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Fetal ve neonatal fizyoloji / Eds R.A. Polin, W.W. tilki. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - S. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. Uygulanan ilaçların plasental transferi
anne // Klinik. Farmakokinet. - 1995. - Cilt. 28.-? 3. - S. 235-269.
Pardon W.M. Kan-beyin bariyeri dağıtımı // Drug Discov. bugün. - 2007 Ocak - Cilt 12. - ? 1-2. - S. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS ürünleri ve ilaç beyninin silico modelleri
penetrasyon // İlaç Tespiti. bugün. - 2004. - Cilt. 9. - S. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al.İnsan plasentasında okskarbazepin ve karbamazepinin farmakokinetiği // Epilepsi. - 1997. -
Cilt 38. - S. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. P-glikoprotein inhibisyonu ile beyne artan ilaç dağıtımı // Clin. farmakol. orada. - 2000. - Cilt. 68.-
Schinkel A.H., Borst P. P-glikoproteinlerin aracılık ettiği çoklu ilaç direnci // Semin. Kanser biyo. - 1991. - Cilt. 2. - S. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. Farelerin kan-beyin bariyerindeki P-glikoprotein, birçok kazının beyin penetrasyonunu ve farmakolojik aktivitesini etkiler // J. Clin. Yatırım. - 1996. - Cilt. 97. - S. 2517-2524.
Tohumlar Plasental transfer // Rahim İçi Gelişim / Ed. AC. Barnes. - Philadelphia: Lea ve Febiger, 1968. - S. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Plasentanın epiteli boyunca besin taşıma yolları // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Cilt. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A.İnsan plasentası tarafından ilaç transferi ve metabolizması // Clin. Farmakokinet. - 2004. - Cilt. 43.-? 8.-S. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. Taşıyıcı aracılı ilaç geçişi
kan-beyin bariyeri // J. Pharm. bilim - 2000. - Cilt. 89.-? 11. - S. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Metotreksat taşınmasının karakterizasyonu ve insan organik anyon taşıyıcıları ile ilaç etkileşimleri //
J Pharmacol. Tecrübe. orada. - 2002. - Cilt. 302.-S. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Normal insan dokularında çoklu ilaca dirençli gen ürününün hücresel lokalizasyonu // Proc. Natl Acad. bilim ABD- 1987. - Cilt. 84. - S. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. Taşıyıcı P-glikoproteinin merkezi olarak etkili ilaçların düzenlenmesi ve etkileri ve CNS hastalıklarının patogenezi için rolü // Eur. Kemer Psikiyatri Kliniği. nevroz - 2006, Ağustos. -
Cilt 256.-? 5. - S. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Tümör nekroz faktörü-alfa, sepsis sırasında kan-beyin bariyeri geçirgenliğinde artışa neden olur // J. Med. mikrobiyol. - 2001. - Cilt. elli. - ? 9. - S. 812-821.
Tsuji A. Kan-beyin bariyeri ve CNS'ye İlaç Teslimatı // -
Tunkela A., Scheld W.M. Bakteriyel menenjitin patogenezi ve patofizyolojisi // Ann. Rev. Med. - 1993. - Cilt. 44. - S. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al.İnsan plasenta koryokarsinom hücre hattında (BeWo) valproik asidin alım mekanizması // Eur. J.
farmakol. - 2001. - Cilt. 417. - S. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. Bir insan trofoblast hücre dizisi olan BeWo hücrelerinde valproik asidin taşıyıcı aracılı taşınması // Int. J Ecz. - 2000. - Cilt. 195. - S. 115-124.
Ward R.M. Fetüsün ilaç tedavisi // J. Clin. farmakol. - 1993. -
Cilt 33. - S. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. Multipl sklerozun immünolojisi // Clin. nevroz - 1994. - Cilt. 2. - S. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. Organik katyon/karnitin taşıyıcısı olan organik katyon taşıyıcı 2'nin (OCT2) fonksiyonel özellikleri ve doku dağılım modeli // J. Pharmacol. Tecrübe. orada. - 1999. - Cilt. 290.-
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Beyin mikrodamar endotelinde çeşitli çoklu ilaç direnci ile ilişkili protein (MRP) homologlarının ifadesi
