“Her onuncu gen, insan üreme sistemini etkiler. Hastalığın belirtileri - üreme bozuklukları

Kromozom homologlarının anormal yoğunlaşması belirli bir rol oynar, bu da konjugasyon başlangıç noktalarının maskelenmesine ve kaybolmasına ve sonuç olarak herhangi bir fazında ve aşamasında meydana gelen mayoz hatalarına yol açar. Bozuklukların önemsiz bir kısmı, birinci bölümün profazındaki sinaptik kusurlardan kaynaklanmaktadır.

leptoten ve zigotende hücre sayısının fazla olmasına yol açan, profaz I'deki pakiten aşamasına kadar spermatogenezi inhibe eden asinaptik mutasyonlar şeklinde, pakitende genital vezikülün yokluğu, olmayan bir varlığı belirler. konjuge bivalent segment ve tam olarak oluşmamış bir sinaptonemal kompleks.

Metafaz I aşamasına kadar gametogenezi bloke eden desinaptik mutasyonlar, parçalanması, tam yokluğu veya düzensizliği ve kromozom konjugasyon asimetrisi dahil olmak üzere SC kusurlarına neden olan desinaptik mutasyonlardır.

Aynı zamanda, kısmen sinapslanmış bi- ve multisinaptonemal kompleksler gözlemlenebilir, bunların cinsel XY-bivalentleri ile ilişkileri, çekirdeğin çevresine kaymaz, ancak orta kısmında "bağlanır". Bu tür çekirdeklerde seks cisimleri oluşmaz ve bu çekirdeklere sahip hücreler pakiten aşamasında seçilir - bu sözde kötü tutuklama

Kısırlığın genetik nedenlerinin sınıflandırılması

1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Klinefelter sendromları (karyotipler: 47,XXY ve 47,XYY); YY-anöploidi; cinsiyet inversiyonları (46,XX ve 45,X - erkekler); Y kromozomunun yapısal mutasyonları (delesyonlar, inversiyonlar, halka kromozomları, izokromozomlar).

2. Otozomal sendromların neden olduğu: karşılıklı ve Robertsonian translokasyonlar; diğer yapısal yeniden düzenlemeler (işaretleyici kromozomlar dahil).

3. Kromozom 21 trizomisinin (Down hastalığı), kısmi duplikasyonların veya delesyonların neden olduğu sendromlar.

4. Kromozomal heteromorfizmler: kromozom 9 veya Ph (9); ailesel Y-kromozom inversiyonu; artan Y-kromozomu heterokromatin (Ygh+); artmış veya azalmış pericentromerik konstitütif heterokromatin; akrosentrik kromozomların büyütülmüş veya çoğaltılmış uyduları.

5. Spermatozoada kromozomal anormallikler: şiddetli primer testisopati (radyasyon tedavisi veya kemoterapinin sonuçları).

6. Y-bağlı genlerin mutasyonları (örneğin, AZF lokusunda bir mikrodelesyon).

7. X'e bağlı genlerin mutasyonları: androjen duyarsızlık sendromu; Kalman ve Kennedy sendromları. Kalman sendromunu düşünün - her iki cinsiyette de konjenital (genellikle ailesel) bir gonadotropin salgılama bozukluğu. Sendroma, hipofiz bezi tarafından gonadotropin üretiminde bir azalmaya ve ikincil hipogonadotropik hipogonadizmin gelişmesine yol açan gonadotropin salgılatıcı hormon eksikliği ile kendini gösteren hipotalamustaki bir kusur neden olur. Koku alma sinirlerinde bir kusur eşlik eder ve anosmi veya hipozmi ile kendini gösterir. Hasta erkeklerde eunukoidizm gözlenir (testisler büyüklük ve kıvamda pubertal düzeyde kalır), renk görme yoktur, doğuştan sağırlık, yarık dudak ve damak, kriptorşidizm ve IV metakarpal kemiğin kısalması ile kemik patolojisi vardır. Bazen jinekomasti vardır. Histolojik inceleme, Sertoli hücreleri, spermatogonia veya primer spermatositlerle kaplı olgunlaşmamış seminifer tübülleri ortaya çıkarır. Leydig hücreleri yoktur; bunun yerine, gonadotropinlerin uygulanması üzerine mezenkimal öncüller Leydig hücrelerine dönüşür. Kalman sendromunun X'e bağlı formuna, anosmini kodlayan KAL1 genindeki bir mutasyon neden olur. Bu protein, salgılayan hücrelerin göçünde ve koku alma sinirlerinin hipotalamusa büyümesinde kilit bir rol oynar. Bu hastalığın otozomal dominant ve otozomal resesif geçişi de tanımlanmıştır.

8. Kısırlığın önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: vas deferens yokluğunun eşlik ettiği kistik fibroz genindeki mutasyonlar; CBAVD ve CUAVD sendromları; LH ve FSH'nin beta alt birimini kodlayan genlerdeki mutasyonlar; LH ve FSH için reseptörleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar.

9. Kısırlığın önde gelen bir semptom olmadığı genetik sendromlar: steroidogenez enzimlerinin (21-beta-hidroksilaz, vb.) aktivite eksikliği; redüktaz aktivitesinin yetersizliği; Fanconi anemisi, hemokromatoz, betatalasemi, miyotonik distrofi, hipogonadotropik hipogonadizm ile serebellar ataksi; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ve Prune-Belli sendromları.

Kadınlarda kısırlık aşağıdaki ihlallerle olur. 1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Shereshevsky-Turner sendromu; kısa boylu gonadal disgenezi -

karyotipler: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Y kromozomu taşıyan bir hücre dizisi ile gonadal disgenezi: mikst gonadal disgenezi (45,X/46,XY); 46,XY karyotipli gonadal disgenezi (Swyer sendromu); bir Y kromozomu taşıyan veya X kromozomu ile otozomlar arasında translokasyonları olan bir hücre çizgisine sahip gerçek hermafroditizm ile gonadal disgenezi; mozaik formlar dahil triplo-X sendromunda (47,XXX) gonadal disgenezi.

3. İnversiyonların veya karşılıklı ve Robertsonian translokasyonların neden olduğu otozomal sendromlar.

4. 35 yaş üstü kadınların oositlerinde ve normal karyotipli kadınların oositlerinde, oositlerin %20 veya daha fazlasında kromozom anomalisi olabilecek kromozomal anormallikler.

5. X'e bağlı genlerdeki mutasyonlar: testiküler feminizasyonun tam formu; kırılgan X sendromu (FRAXA, fraX sendromu); Kalman sendromu (yukarıya bakın).

6. Kısırlığın önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: FSH alt birimini, LH ve FSH reseptörlerini ve GnRH reseptörünü kodlayan genlerdeki mutasyonlar; BPES sendromları (blefarofimoz, pitoz, epikantus), Denis-Drash ve Frazier.

7. Kısırlığın önde gelen semptom olmadığı genetik sendromlar: aromatik aktivite eksikliği; steroidogenez enzimlerinin yetersizliği (21-beta-hidroksilaz, 17-beta-hidroksilaz); beta-talasemi, galaktozemi, hemokromatoz, miyotonik distrofi, kistik fibroz, mukopolisakkaridozlar; DAX1 genindeki mutasyonlar; Prader-Willi sendromu.

Bununla birlikte, bu sınıflandırma, erkek ve kadın kısırlığı ile ilişkili bir dizi kalıtsal hastalığı hesaba katmaz. Özellikle, "otozomal resesif Kartagener sendromu" ortak adıyla birleştirilen heterojen bir hastalık grubunu veya üst solunum yollarının kirpikli epitel hücrelerinin kirpiklerinin hareketsizliği sendromunu, spermatozoa flagellasını, fibrozları içermiyordu. yumurtalıkların villusları. Örneğin, bir dizi gen mutasyonu da dahil olmak üzere, sperm flagella oluşumunu kontrol eden bugüne kadar 20'den fazla gen tanımlanmıştır.

DNA11 (9p21-p13) ve DNAH5 (5p15-p14). Bu sendrom, bronşektazi, sinüzit, iç organların tamamen veya kısmen tersine çevrilmesi, göğüs kemiklerinin malformasyonları, konjenital kalp hastalığı, poliendokrin yetmezlik, pulmoner ve kardiyak infantilizm ile karakterizedir. Bu sendromlu erkekler ve kadınlar, her zaman olmasa da sıklıkla kısırdır, çünkü kısırlıkları, sperm kamçısının veya yumurta kanalı villusunun liflerinin motor aktivitesindeki hasarın derecesine bağlıdır. Ayrıca hastalarda ikincil gelişmiş anosmi, orta derecede işitme kaybı ve nazal polipler vardır.

ÇÖZÜM

Genel genetik gelişim programının ayrılmaz bir parçası olarak, üreme sisteminin organlarının ontogenisi, kalıtsal ve kalıtsal hastalıkların gelişmesine neden olan çok çeşitli mutajenik ve teratojenik faktörlerin etkisine son derece duyarlı olan çok bağlantılı bir süreçtir. doğumsal hastalıklar, üreme bozuklukları ve kısırlık. Bu nedenle, üreme sisteminin organlarının ontogenisi, vücudun ana düzenleyici ve koruyucu sistemleriyle ilişkili hem normal hem de patolojik işlevlerin gelişimi ve oluşumu için nedenlerin ve mekanizmaların ortaklığının en açık göstergesidir.

Bir dizi özellik ile karakterizedir.

İnsan üreme sisteminin ontogenezinde yer alan gen ağında şunlar vardır: kadın vücudunda - 1700 + 39 gen, erkek vücudunda - 2400 + 39 gen. Önümüzdeki yıllarda üreme sistemi organlarının tüm gen ağının, nöroontogenez ağından (20 bin genin bulunduğu) sonra gen sayısı açısından ikinci sırada yer alması mümkündür.

Bu gen ağı içindeki bireysel genlerin ve gen komplekslerinin etkisi, seks hormonlarının ve reseptörlerinin etkisi ile yakından ilişkilidir.

Mitozun anafazı ve mayozun profazında kromozomların ayrılmaması ile ilişkili cinsiyet farklılaşmasının çok sayıda kromozomal bozukluğu, gonozomların ve otozomların (veya bunların mozaik varyantlarının) sayısal ve yapısal anomalileri tanımlanmıştır.

Hedef dokularda seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlarla ilişkili somatik cinsiyet gelişimindeki rahatsızlıklar ve erkek karyotipli bir kadın fenotipinin gelişimi - tam testiküler feminizasyon sendromu (Morris sendromu) tanımlanmıştır.

Kısırlığın genetik nedenleri belirlendi ve bunların en eksiksiz sınıflandırması yayınlandı.

Böylece, son yıllarda, insan üreme sisteminin ontogenisi ile ilgili çalışmalarda önemli değişiklikler meydana geldi ve uygulanması, üreme bozukluklarının yanı sıra erkek ve dişilerin tedavisi ve önlenmesi yöntemlerini kesinlikle geliştirecek olan başarı elde edildi. kısırlık.

Birçok gelişmiş ülkenin nüfusu, akut erkek ve kadın kısırlığı sorunuyla karşı karşıyadır. Ülkemizde evli çiftlerin %15'inde üreme fonksiyonunun ihlali söz konusudur. Bazı istatistiksel hesaplamalar, bu tür ailelerin yüzdesinin daha da yüksek olduğunu söylüyor. Vakaların %60'ında bunun nedeni kadın infertilitesi, vakaların %40'ında ise erkek infertilitesidir.

Erkek üreme bozukluklarının nedenleri

Sekretuar (parankimal) bozukluk testislerin seminifer tübüllerinde sperm üretiminin bozulduğu, aspermide kendini gösterir (ejakülatta spermatogenez hücresi yoktur, ayrıca doğrudan spermatozoa), azospermi (spermatozoa yoktur, ancak spermatogenez hücreleri bulunur) , oligozoospermi (spermlerin yapısı ve hareketliliği değişir).

testis disfonksiyonu.
Hormonal bozukluk. Hipogonadotropik hipogonadizm, spermatozoa ve testosteron oluşumunda rol oynayan luteinize edici ve folikül uyarıcı hipofiz hormonlarının eksikliğidir.
Otoimmün bozukluk. Kendi bağışıklık hücreleri, spermatozoalara karşı antikorlar üretir ve böylece onları yok eder.

boşaltım bozukluğu Vas deferens'in açıklığının (tıkanma, tıkanıklık) ihlali, bunun sonucunda sperm bileşenlerinin genital sistem yoluyla üretraya çıkışı bozulur. Kalıcı veya geçici, tek taraflı veya iki taraflı olabilir. Meninin bileşimi, prostat bezinin sırrı olan spermatozoayı ve seminal veziküllerin sırrını içerir.

Karışık ihlal. Boşaltım-inflamatuar veya boşaltım-toksik. Spermatojenik epitelin toksinler tarafından dolaylı olarak zarar görmesi, bozulmuş metabolizma ve seks hormonlarının sentezi ve ayrıca bakteriyel toksinlerin ve irin sperm üzerindeki doğrudan zarar verici etkisi nedeniyle biyokimyasal özelliklerinde bozulmaya yol açması nedeniyle oluşur.

Diğer sebepler:

Seksi. Erektil disfonksiyon, boşalma bozuklukları.
Psikolojik. Anejakülasyon (boşalma eksikliği).
Nörolojik (omuriliğe verilen hasar nedeniyle).

Kadın üreme fonksiyonunun ihlallerinin nedenleri

hormonal
Testis tümörleri (sistoma)
Küçük pelviste inflamatuar süreçlerin sonuçları. Bunlar arasında yapışıklık oluşumu, tubal-peritoneal faktör veya başka bir deyişle fallop tüplerinin tıkanması sayılabilir.
endometriozis
Rahim tümörleri (miyomlar)

Kadın kısırlığının tedavisi

Testlerin sonuçlarına dayanarak, doktor kısırlığı tedavi etmek için belirli yöntemler önerir. Genellikle, ana güçler kısırlık nedenlerinin doğru teşhisine yöneliktir.

Endokrin patoloji durumunda tedavi, hormonal arka planın normalleştirilmesinin yanı sıra yumurtalık uyarıcı ilaçların kullanılmasından oluşur.

Tüplerin tıkanması ile laparoskopi tedaviye dahil edilir.

Endometriozis de laparoskopi ile tedavi edilir.

Rahim gelişimindeki kusurlar, rekonstrüktif cerrahi olanakları kullanılarak ortadan kaldırılır.

Kısırlığın immünolojik nedeni, kocanın spermiyle suni tohumlama ile ortadan kaldırılır.

Nedenleri tam olarak belirlenemezse kısırlığı tedavi etmek en zorudur. Kural olarak, bu düzenlemede IVF teknolojileri kullanılır - suni tohumlama.

Erkek kısırlığının tedavisi

Bir erkeğin sekretuar nitelikte olan, yani spermatogenez ihlali ile ilişkili kısırlığı varsa, tedavinin başlangıcı nedenlerin ortadan kaldırılmasından ibarettir. Bulaşıcı hastalıklar tedavi edilir, inflamatuar süreçler ortadan kaldırılır, spermatogenezi normale döndürmek için hormonal ajanlar kullanılır.

Bir erkeğin kasık fıtığı, kriptorşidizm, varikosel ve diğerleri gibi hastalıkları varsa, cerrahi tedavi reçete edilir. Vas deferens'in tıkanması nedeniyle bir erkeğin kısır olduğu durumlarda da cerrahi müdahale endikedir. En büyük zorluk, otoimmün faktörlere maruz kalması durumunda erkek kısırlığının tedavisidir, sperm hareketliliği bozulduğunda, antisperm organları hareket eder. Bu düzenlemede, hormonal ilaçlar reçete edilir, lazer tedavisinin yanı sıra plazmaferez ve daha fazlası kullanılır.

Son zamanlarda, üreme tıbbında, erkek vücudunun biyolojik faktörlerinin doğurganlığı (doğurganlık) ve ayrıca yavruların sağlığı üzerindeki etkisi aktif olarak incelenmiştir. Bu konuyla ilgili bazı soruları cevaplamaya çalışalım.Çoğalma veya üreme yeteneği, canlıların temel ayırt edici özelliğidir. İnsanlarda, bu sürecin başarılı bir şekilde uygulanması için, hem kadın hem de erkek tarafından üreme işlevinin korunması gerekir. Erkeklerde üreme kabiliyetini (doğurganlığı) etkileyen çeşitli faktörlerin bir araya gelmesine “erkek” faktörü denir. Çoğu durumda bu terimin erkek doğurganlığını olumsuz etkileyen çeşitli durumlar anlamına geldiği anlaşılsa da, elbette “erkek” faktörü daha geniş bir kavram olarak düşünülmelidir.

Evlilikte kısırlık, yardımcı üreme yöntemleri (in vitro fertilizasyon vb.) dahil olmak üzere tedavisinin etkisizliği, düşük, spontan düşükler gibi çeşitli düşük biçimleri (tekrarlayan düşükler), olumsuz etki ile ilişkilendirilebilir. "erkek" faktörü a. Ebeveynlerin yavrularının sağlığına genetik katkısını düşünürsek, genel olarak, hem kadınlar hem de erkekler için yaklaşık olarak aynıdır. Vakaların yaklaşık üçte birinde evlilikte kısırlığın nedeninin bir kadında, üçte birinde - bir erkekte üreme işlevinin ihlali olduğu ve vakaların üçte birinde bu tür bozuklukların bir kombinasyonunun belirtildiği tespit edilmiştir. her iki eş.

Erkek kısırlığının nedenleri

Erkeklerde kısırlık, çoğunlukla vas deferensin açıklığının ve / veya spermatozoa oluşumunun (spermatogenez) ihlali ile ilişkilidir. Yani erkeklerde kısırlık vakalarının yaklaşık yarısında spermin niceliksel ve/veya niteliksel parametrelerinde azalma tespit edilir. Erkeklerde üreme fonksiyon bozukluğunun çok sayıda nedeni ve bunların oluşumuna zemin hazırlayabilen faktörler vardır. Doğaları gereği bu faktörler fiziksel (yüksek veya düşük sıcaklıklara maruz kalma, radyoaktif ve diğer radyasyon türleri vb.), kimyasal (çeşitli toksik maddelere maruz kalma, ilaçların yan etkisi vb.), biyolojik (cinsel yolla bulaşan) olabilir. enfeksiyonlar, çeşitli hastalıklar iç organlar) ve sosyal (kronik stres). Erkeklerde kısırlığın nedeni, kalıtsal hastalıkların varlığı, endokrin sistem hastalıkları, otoimmün bozukluklar - bir erkeğin vücudunda kendi hücrelerine, örneğin spermlere karşı antikor üretimi ile ilişkili olabilir.

Erkeklerde üreme sorunlarının nedeni genetik bozukluklar, özellikle vücutta meydana gelen herhangi bir işlemin kontrolünde yer alan genlerdeki değişiklikler olabilir.

Erkeklerde üreme fonksiyonunun durumu büyük ölçüde şunlara bağlıdır: genitoüriner sistem organlarının gelişimi, ergenlik.Üreme sisteminin gelişimini kontrol eden süreçler doğum öncesi dönemde bile çalışmaya başlar. Seks bezlerinin döşenmesinden önce bile, birincil germ hücreleri embriyonun dokularının dışında izole edilir ve bu da gelecekteki testislerin alanına taşınır. Gelişmekte olan testislerde birincil germ hücrelerinin yokluğu veya yetersizliği, seminal sıvıda spermatozoa yokluğu (azoospermi) veya şiddetli oligozoospermi (sperm sayısı 5'ten az) gibi ciddi spermatogenez bozukluklarına neden olabileceğinden, bu aşama gelecekteki doğurganlık için çok önemlidir. milyon / ml). Gonadların ve üreme sisteminin diğer organlarının gelişimindeki çeşitli bozukluklar genellikle genetik nedenlere bağlıdır ve cinsel gelişimin bozulmasına ve gelecekte kısırlığa veya doğurganlığın azalmasına neden olabilir. Üreme sisteminin gelişmesinde ve olgunlaşmasında önemli bir rol, başta seks hormonları olmak üzere hormonlar tarafından oynanır. Hormon eksikliği veya fazlalığı ile ilişkili çeşitli endokrin bozuklukları, üreme sistemi organlarının gelişimini kontrol eden herhangi bir hormona duyarlılığın bozulması, genellikle üreme yetmezliğine yol açar.

Erkek üreme alanındaki merkezi yer tarafından işgal edilir. spermatogenez. Bu, olgunlaşmamış germ hücrelerinden spermlerin gelişiminin ve olgunlaşmasının karmaşık, çok aşamalı bir sürecidir. Ortalama olarak, sperm olgunlaşma süresi yaklaşık iki buçuk ay sürer. Normal spermatogenez süreci, çok sayıda faktörün (genetik, hücresel, hormonal ve diğerleri) koordineli etkisini gerektirir. Bu karmaşıklık, spermatogenezi her türlü olumsuz etki için "kolay bir hedef" haline getirir. Çeşitli hastalıklar, olumsuz çevresel faktörler, sağlıksız yaşam tarzı (düşük fiziksel aktivite, kötü alışkanlıklar vb.), işle ilgili olanlar da dahil olmak üzere kronik stresli durumlar, spermatogenezin bozulmasına ve sonuç olarak doğurganlığın azalmasına neden olabilir.

Son on yılda, sperm kalitesi göstergelerinde açık bir bozulma kaydedildi. Bu bağlamda, seminal sıvı kalitesi standartları tekrar tekrar revize edildi. Normal spermatozoa miktarı (konsantrasyon) için bar birkaç kez düşürüldü ve şimdi 20 milyon / ml'de duruyor. Sperm kalitesinde böyle bir "düşüşün" nedeninin öncelikle çevresel durumun bozulmasıyla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Tabii ki yaşla birlikte spermatozoanın miktarında ve kalitesinde (normal spermlerin sayısı, hareketliliği ve oranı) ve ayrıca erkek doğurganlığını etkileyebilecek diğer sperm parametrelerinde bir azalma olur. Bununla birlikte, spermatogenez durumunun büyük ölçüde genetik faktörler, hastalık varlığı ve/veya spermatozoa oluşumunu olumsuz etkileyen faktörler tarafından belirlendiğine dikkat edilmelidir.

Çok sayıda modern tanı yönteminin kullanılmasına rağmen, tüm vakaların neredeyse yarısında kısırlığın nedeni açıklanamamaktadır. Çok sayıda çalışmanın sonuçları, genetik nedenlerin hem kısırlık hem de tekrarlayan düşüklerin nedenleri arasında önde gelen yerlerden birini işgal ettiğini göstermektedir. Ek olarak, genetik faktörler, cinsel gelişimdeki anomalilerin yanı sıra kısırlığa yol açan bir dizi endokrinolojik, immünolojik ve diğer hastalıkların temel nedeni olabilir.

kromozomal mutasyonlar (kromozomların sayısında ve/veya yapısında değişiklik), ayrıca Erkeklerde üreme fonksiyonunu kontrol eden genlerdeki bozukluklar kısırlığa veya düşüklere neden olabilir. Bu nedenle, sıklıkla ciddi bir spermatogenez ihlali ile ilişkili erkek kısırlığına, cinsiyet kromozomlarının sayısal anomalileri neden olur. Belirli bir bölgedeki Y kromozomu bozuklukları, azospermi ve şiddetli oligozoospermi ile ilişkili erkeklerde kısırlığın en yaygın genetik nedenlerinden biridir (yaklaşık %10). Bu bozuklukların sıklığı 1000 erkekte 1'e ulaşır. Vas deferensin açıklığının ihlali, kistik fibroz (pankreatik kistik fibroz) veya atipik formları gibi sık görülen bir genetik hastalığın varlığından kaynaklanabilir.

Son yıllarda etkisi epigenetik (supragenetik) faktörler üreme işlevi ve kalıtsal patolojideki rolü üzerine. DNA'daki dizisinin ihlali ile ilişkili olmayan çeşitli supramoleküler değişiklikler, genlerin aktivitesini büyük ölçüde belirleyebilir ve hatta bir dizi kalıtsal hastalığın (damgalama hastalıkları olarak adlandırılan) nedeni olabilir. Bazı araştırmacılar tüp bebek yöntemlerinin kullanımından sonra bu tür genetik hastalıkların riskinin birkaç kez arttığına işaret etmektedir. Kuşkusuz, epigenetik bozukluklar üreme bozukluklarına neden olabilir, ancak bu alandaki rolleri tam olarak anlaşılamamıştır.

Genetik nedenlerin her zaman birincil kısırlık (hamilelik hiç olmamışken) olarak ortaya çıkmadığını belirtmek önemlidir. Bazı ikincil kısırlık vakalarında, yani. tekrarlayan gebelikler olmadığında, neden genetik faktörlere bağlı olabilir. Halihazırda çocuğu olan erkeklerin daha sonra ciddi bir spermatogenez ihlali ve bunun sonucunda kısırlık olduğu vakalar açıklanmaktadır. Bu nedenle üreme sorunu olan hasta veya çiftler için çocuk sahibi olup olmadıklarına bakılmaksızın genetik testler yapılmaktadır.

Kısırlığın üstesinden gelmenin yolları

Bazı durumlarda azospermi (ejakülatta sperm yokluğu), oligozoospermi (sperm sayısında azalma) ve astenozoospermi (mobil formların sayısında azalma) gibi erkeklerde ciddi üreme bozuklukları biçimleri de dahil olmak üzere kısırlığın üstesinden gelmek. spermatozoanın meni içindeki hareket hızı) şiddetli derecede, in vitro fertilizasyon (IVF) yöntemlerinin gelişmesi nedeniyle mümkün olmuştur. On yıldan fazla bir süre önce bir yumurtanın tek bir sperm ile döllenmesi (ICSI, ICSI- İntrasitoplazmik Sperm Enjeksiyonu) gibi bir IVF yöntemi geliştirildi. Geleneksel tüp bebek gibi bu teknik tüp bebek kliniklerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte, yardımcı üreme teknolojilerinin kullanımının sadece çocuk doğurma sorununu çözmekle kalmayıp, aynı zamanda üreme patolojisi ile ilişkili mutasyonları kalıtımsal olarak alma riskini artırarak genetik bozuklukları da ilettiği unutulmamalıdır. Bu nedenle tüm hastalar ve eşey hücre donörleri tüp bebek programlarından önce tıbbi genetik test ve danışmanlık yaptırmalıdır.

Kısırlığı veya tekrarlayan düşükleri olan tüm çiftler için sitogenetik bir çalışma (bir kromozom setinin analizi) reçete edilir. Belirtilirse, ek genetik çalışmalar önerilir.

Kadınlardan farklı olarak (özellikle 35 yaş üstü), erkekler yaşla birlikte yanlış kromozom setine sahip germ hücre sayısında ciddi bir artış yaşamazlar. Bu nedenle, bir erkeğin yaşının, yavrularda kromozomal anormalliklerin sıklığını etkilemediğine inanılmaktadır. Bu gerçek, dişi ve erkek gametogenezin özellikleri - germ hücrelerinin olgunlaşması ile açıklanmaktadır. Kadınlarda, doğumda yumurtalıklar, yalnızca ergenliğin başlangıcında kullanılan son germ hücre sayısını (yaklaşık 450-500) içerir. Eşey hücrelerinin bölünmesi ve spermatozoanın olgunlaşması erkeklerde yaşlılığa kadar devam eder. Çoğu kromozomal mutasyon, germ hücrelerinde meydana gelir. Ortalama olarak, sağlıklı genç kadınların tüm oositlerinin (yumurtalarının) %20'si kromozomal anormallikler taşır. Erkeklerde tüm spermlerin %5-10'unda kromozom anomalileri bulunur. Erkek kromozom setinde değişiklikler (sayısal veya yapısal kromozom anomalileri) varsa sıklıkları daha yüksek olabilir. Şiddetli spermatogenez bozuklukları, anormal kromozom setine sahip spermatozoa sayısında artışa da yol açabilir. Spermatozoanın moleküler sitogenetik çalışmasını (FISH analizi) kullanarak erkek germ hücrelerindeki kromozomal mutasyonların seviyesini değerlendirmek mümkündür. İn vitro fertilizasyondan sonra elde edilen embriyolar üzerinde böyle bir çalışma, örneğin cinsiyete bağlı kalıtsal hastalıklar durumunda, doğmamış çocuğun cinsiyetini seçmenin yanı sıra kromozomal anormallikleri olmayan embriyoların seçilmesini mümkün kılar.

Yaşları ne olursa olsun, hamilelik planlayan ve özellikle genetik bozukluğu olan çocukların doğumu olmak üzere gelecekteki yavruların sağlığı konusunda endişe duyan çiftler, tıbbi genetik konsültasyonlardan uygun yardımı alabilirler. Genetik bir inceleme yapmak, sağlıklı yavruların doğumunu desteklemeyen faktörlerin varlığını ortaya çıkarır.

Bu konuda endişelenmek için bir neden olmadıkça, gelecekteki bir hamilelik için özel bir hazırlık yoktur. Ve gerekirse, sperm olgunlaşma süresi göz önüne alındığında, bu tür bir hazırlık en az üç ay önceden ve tercihen altı ay ila bir yıl arasında başlamalıdır. Bu süre zarfında, güçlü ilaçların kullanılmaması tavsiye edilir. Bir erkek, mümkünse kötü alışkanlıklardan kaçınmalı veya bunlardan kurtulmalı, profesyonel ve diğer zararlı faktörlerin etkisini dışlamalı veya azaltmalıdır. Fiziksel aktivite ve dinlenme arasında makul bir denge çok faydalıdır. Hamileliği planlayan evli bir çift için psiko-duygusal ruh halinin küçük bir önemi olmadığını hatırlamak önemlidir.

Şüphesiz anne-babadan çocuğa bulaşan biyolojik bileşenler oldukça önemlidir. Bununla birlikte, sosyal faktörlerin de çocuğun sağlığı ve gelişimi üzerinde önemli bir etkisi vardır. Çok sayıda araştırma, entelektüel yetenek seviyesinin ve bir kişinin karakterinin bir dereceye kadar genetik faktörler tarafından belirlendiğini göstermiştir. Bununla birlikte, zihinsel yeteneklerin gelişme derecesinin büyük ölçüde sosyal faktörler - eğitim tarafından belirlendiğine dikkat edilmelidir. Ebeveynlerin yaşı tek başına çocukların gelişim düzeyini etkileyemez. Bu nedenle, dahilerin daha çok yaşlı babalardan doğduğuna dair yaygın inanç asılsızdır.

Özetle, çocuğun sağlığının eşit derecede her iki ebeveynin sağlığına bağlı olduğunu belirtmek isterim. Ve müstakbel babanın ve müstakbel annenin bunu aklında tutması iyi olur.

Erkek kısırlığının önde gelen genetik nedenlerini belirlemenize ve hastayı yönetmek için uygun taktikleri seçmenize olanak tanıyan kapsamlı bir çalışma.

Çalışma, erkek kısırlığının en yaygın genetik nedenlerini içeriyordu: lokus bölgesindeki delesyonların tespiti AZF spermatogenezi etkileyen, gendeki CAG tekrarlarının sayısının belirlenmesi AR androjen duyarlılığındaki değişiklikler ve gendeki mutasyonların araştırılması ile ilişkili CFTR Klinik tezahürü obstrüktif azospermi olan hastalığın gelişiminden sorumludur.

Araştırma için hangi biyomateryal kullanılabilir?

Bukkal (bukkal) epitel, venöz kan.

Araştırmaya nasıl düzgün bir şekilde hazırlanılır?

Hazırlık gerektirmez.

Çalışma hakkında genel bilgiler

Erkek kısırlığı (MB), karmaşık kapsamlı teşhis, acil düzeltme ve bazı durumlarda önleme gerektiren ciddi bir patolojik durumdur.

Kısırlık, üreme çağındaki çiftlerin %15-20'sini etkiler. Vakaların yarısında, boşalma parametrelerindeki sapmalarla kendini gösteren "erkek faktörü" ile ilişkilidir.

MB teşhisinin karmaşıklığı, buna neden olan çok sayıda nedende yatmaktadır. Bunlar, genitoüriner sistem anomalilerini, tümörleri, ürogenital sistem enfeksiyonlarını, endokrin bozuklukları, immünolojik faktörleri, genetik mutasyonları vb. İçerir. Yukarıdaki nedenlerin aksine, genetik olanların her zaman klinik belirtileri yoktur, ancak MB teşhisi için son derece önemlidir. konu.

"MB" tanısının ve formlarının konabileceğini anlamak önemlidir. sadece anamnestik verilere, muayene verilerine, enstrümantal ve laboratuvar çalışmalarının sonuçlarına dayanan uzman doktor. Aşağıdaki nedenler bir doktora gitme nedeni olabilir:

eşin kadın kısırlığı belirtisi olmaması koşuluyla, bir yıl içinde çocuk sahibi olmanın imkansızlığı;
erektil ve boşalma fonksiyonlarının ihlali;
ürogenital bölgenin eşlik eden hastalıkları (inflamatuar, tümör, otoimmün, konjenital, vb.);
hormonal ve sitostatik ilaçlar almak;
ürogenital bölgede rahatsızlık.

Erkek kısırlığının sık nedenleri, hareketliliklerini ve dölleme yeteneklerini etkileyen, spermatozoanın yapısının ve miktarının ihlalidir.

MB gelişiminin ana genetik nedenleri şunlardır:

1) lokusun silinmesi (genetik parçaların çıkarılması) AZF;

2) genin polimorfizmi (genetik fragmanın artan tekrarları - CAG) AR;

3)m genin mutasyonları (dizinin ihlali) CFTR .

Şu anda, bu belirteçler, vakaların %10-15'inde bir grup hastada meydana gelen MB'nin genetik belirtilerinin karmaşık teşhisi için standart kriterlerin ayrılmaz bir parçasıdır.

AZF lokusu ve SRY geninin silinmesi

Oligozoospermi ve azospermi gibi patolojilerin gelişiminde önemli bir rol, Y kromozomunun belirli bir bölgesindeki sapmalar tarafından oynanır - AZF- lokus (azoospermi faktörü). Dahil o normal spermatogenez seyrini belirlemek ve genetik yapıyı ihlal etmek AZF-erkek germ hücrelerinin lokus oluşumu ciddi şekilde bozulabilir.

AZF- lokus, Y kromozomunun (q11) uzun kolunda bulunur. Bu lokusta bulunan genler, spermatogenez sürecinde önemli bir rol oynamaktadır.

Y kromozomunun mikrodelesyonu belirli bölgelerin kaybıdır, ortalama olarak azospermi vakalarının %10-15'inde ve şiddetli oligozoospermi vakalarının %5-10'unda bulunur ve erkeklerde spermatogenezisin bozulmasına ve kısırlığa neden olur.

Lokus AZF 3 bölüme ayrılmıştır: AZFa, AZFb ve AZF c. Her birinde spermatogenezin kontrolünde yer alan genler tanımlanmıştır. AZF mahallindeki silmeler tamamlamak, yani birini tamamen kaldırmak AZF-bölgeler veya daha fazlası ve kısmiüç bölgesinden hiçbirini tamamen ele geçirmedikleri zaman.

tam AZF-delesyonlar, in vitro fertilizasyon programları için uygun spermatozoa elde etmede prognostik değere sahip olabilen, delesyonların büyüklüğüne ve lokalizasyonuna bozulmuş spermatogenez derecesinin oldukça açık bir bağımlılığı vardır.

Tüm lokusun yokluğu AZF, bölgeleri tamamen yakalayan silme işlemlerinin yanı sıra AZFa ve/veya AZFb sperm elde etmenin imkansızlığını gösterir.
Silinen hemen hemen tüm hastalar AZFb veya AZFb+cŞiddetli spermatogenez bozukluklarına bağlı azospermiye dikkat edin ("sadece Sertoli hücreleri" sendromu).
Bölgenin tamamen silinmesiyle AZFc belirtiler azospermiden oligozoospermiye kadar değişir. Ortalama olarak, hastaların %50-70'ini tamamen yakalayan bir delesyon AZF c-bölgesinde suni tohumlamaya uygun spermatozoa elde etmek mümkündür.
kısmi ile AZF c-delesyonlarda, belirtiler azospermiden normozoospermiye kadar değişir.

Devlet araştırması AZF- Azospermi ve şiddetli oligozoospermili hastalarda Y kromozomunun yeri, spermatogenez bozukluklarının genetik nedenini belirlemeye, erkeklerde infertilitenin ayırıcı tanısını yapmaya ve tedaviyi ayarlamaya, testis biyopsisi sırasında spermatozoa elde etme olasılığını ve olasılığını kontrol etmeye izin verir. ICSI (intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu) için sperm elde edilmesi.

Yardımcı üreme teknolojilerinin başarılı bir şekilde kullanılması durumunda Y kromozomunun silinmesinin erkek hat yoluyla bulaştığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu, Y kromozomunda mikrodelesyonlu babalardan ICSI sonrası doğan erkek çocukların fertil durumlarını değerlendirmek için dispanser olarak izlenmesi gerektiğini göstermektedir.

Tarama göstergeleri AZF-delesyonlar sperm sayısına dayalıdır ve azospermi ve şiddetli oligozoospermi içerir (

Gen, erkek tipi gelişimin genetik kontrolünde özellikle önemlidir. Üzgünüm(Cinsiyet Belirleyen Bölge Y). İçinde gonadal disgenezi ve / veya cinsiyet inversiyonu ile ilişkili en fazla sayıda mutasyon bulundu. Geni içeren kromozom parçası yoksa Üzgünüm, fenotip erkek 46XY karyotipli dişi olacaktır.

Bu genetik çalışma, analizleri içerir. AZF-kromozom lokusu - 13 klinik olarak önemli silme: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242 ve ayrıca gen silinmesini belirleme Üzgünüm.

Androjen reseptör geni AR

Erkek kısırlığında bir diğer belirleyici faktör, erkek cinsiyet hormonları androjenlerinin önemli bir rol oynadığı spermatogenezin hormonal düzenlemesinin ihlalidir. Spesifik androjen reseptörleri ile etkileşime girerek erkek cinsel özelliklerinin gelişimini belirler ve spermatogenezi aktive eder. Reseptörler testis hücrelerinde, prostatta, deride, sinir sistemi hücrelerinde ve diğer dokularda bulunur. Androjen reseptör geni, sayısı önemli ölçüde değişebilen (8 ila 25 arasında) bir dizi CAG (sitozin-adenin-guanin) tekrarının varlığı ile karakterize edilir. CAG üçlüsü, amino asit glutamini kodlar ve nükleotid CAG tekrar sayısı değiştiğinde, proteindeki amino asit glutamin miktarı da buna göre değişir. Bir gendeki tekrar sayısı AR alıcının duyarlılığına bağlıdır ve ilişki ters orantılıdır: ne kadar çok tekrar olursa, alıcı o kadar az duyarlı olur. Reseptörlerdeki CAG tekrarlarının sayısındaki artış, aktivitelerini azaltır, testosterona daha az duyarlı hale gelir, bu da spermatogenezin bozulmasına neden olabilir ve oligozoospermi ve azospermi gelişme riski artar. Ayrıca CAG tekrarlarının (AR) azalmasıyla, androjenlere duyarlılığın arttığı ve erkeklerde riskin arttığına dair kanıtlar vardır.CAG tekrarlarının sayısının 38-62'ye çıkması, Kennedy tipi spinobulbar müsküler atrofiye yol açar. .

Testin sonucu, spermatogenezin aktivitesini değerlendirmeyi ve gerekirse patolojiyi telafi etmek için uygun önlemleri almayı mümkün kılar.

Kistik fibrozda erkek kısırlığı

lüteinize edici hormon (LH)

Folikül uyarıcı hormon (FSH)

Ortak prostata özgü antijen (PSA ortak)

karyotip çalışması

Önemli notlar

Yaşam boyunca bu genetik belirteçler değişmez, çalışma bir kez yapılır.

Edebiyat

Naina Kumar ve Amit Kant Singh İnfertilitenin önemli bir nedeni olan erkek faktörlü infertilite eğilimleri: Literatürün gözden geçirilmesi J Hum Reprod Sci. 2015 Ekim-Aralık; 8(4): 191–196.

ortak veri

Bir kişinin üreme süreci veya üremesi, gametlerin bir zigotun döllenmesi, gebe kalması, preimplantasyonu ve implantasyonu, embriyonun, embriyonun ve fetüsün intrauterin gelişimini sağlayan çok bağlantılı bir üreme organları sistemi tarafından gerçekleştirilir. bir kadının üreme işlevinin yanı sıra, yeni doğmuş bir bebeğin vücudunu çevredeki yeni varoluş koşullarını karşılamaya hazırlamanın yanı sıra, dış çevre.

Üreme organlarının ontogenisi, gonadların ve ürettikleri gametlerin oluşumundan başlayarak döllenme ve döllenme ile biten yavruların üremesi için en uygun koşulları sağlamayı amaçlayan, vücudun genel gelişiminin genetik programının ayrılmaz bir parçasıdır. sağlıklı bir çocuğun doğumu.

Şu anda, ontogeniden ve üreme sisteminin organlarının oluşumundan sorumlu ortak bir gen ağı tanımlanmıştır. İçerir: Rahim gelişiminde rol oynayan 1200 gen, 1200 prostat geni, 1200 testis geni, 500 yumurtalık geni ve germ hücre farklılaşmasını kontrol eden 39 gen. Bunlar arasında, bipotansiyel hücrelerin erkek veya dişi tipine göre farklılaşma yönünü belirleyen genler tespit edildi.

Üreme sürecinin tüm bölümleri, çevresel faktörlerin olumsuz etkilerine karşı son derece hassastır, bu da üreme işlev bozukluğuna, erkek ve kadın kısırlığına ve genetik ve genetik olmayan hastalıkların ortaya çıkmasına neden olur.

ÜREME SİSTEMİNİN ORGANLARININ ONTOGENEZİ

Erken ontogenez

Üreme organlarının ontogenezi, önceden tespit edilmiş olan birincil germ hücrelerinin veya gonositlerin ortaya çıkmasıyla başlar.

iki haftalık bir embriyonun evresi. Gonositler, bağırsak ektoderm bölgesinden yolk kesesinin endodermi yoluyla gonadların veya genital kıvrımların temellerinin alanına göç eder, burada mitozla bölünerek gelecekteki germ hücrelerinin bir havuzunu oluşturur (32'ye kadar). embriyogenez günleri). Gonositlerin daha fazla farklılaşmasının kronolojisi ve dinamikleri, gelişmekte olan organizmanın cinsiyetine bağlıdır, gonadların ontogenezi, birlikte cinsiyeti oluşturan üriner sistem ve adrenal bezlerin organlarının ontogenezi ile ilişkilidir.

Ontogenezin en başında, üç haftalık bir embriyoda, nefrojenik kord bölgesinde (ara mezodermin bir türevi), birincil böbreğin tübüllerinin (pronephros) veya pronefroz. 3-4 haftalık gelişimde, pronefroz tübüllerine kaudal (nefrotom alanı), birincil böbreğin temeli veya mezonefroz. 4 haftanın sonunda, mezonefrozun ventral tarafında, mezotelden gelişen ve kayıtsız (bipotansiyel) hücre oluşumlarını temsil eden gonadların temelleri oluşmaya başlar ve pronefrotik tübüller (kanallar) tübüllere bağlanır. mezonefroz adı verilen kurt kanalları. Buna karşılık, paramezonefrik veya müllerian kanalları Wolffian kanalının etkisi altında izole edilen ara mezoderm bölümlerinden oluşur.

İki kurt kanalının her birinin uzak ucunda, kloaka giriş bölgesinde, üreterlerin temelleri şeklinde çıkıntılar oluşur. 6-8 haftalık gelişimde, ara mezodermde çimlenirler ve tübüller oluştururlar. metanefroz- bu, kurt kanallarının arka kısımlarından ve arka mezonefrosun nefrojenik dokusundan türetilen hücreler tarafından oluşturulan ikincil veya nihai (kesin) bir böbrektir.

Şimdi insan biyolojik cinsiyetinin ontogenisini ele alalım.

Erkek cinsiyetinin oluşumu

Erkek cinsiyetin oluşumu, kurt kanallarının dönüşümü ile embriyo gelişiminin 5-6. haftasında başlar ve fetal gelişimin 5. ayında sona erer.

6-8 haftalık embriyo gelişiminde, kurt kanallarının arka kısımlarının türevlerinden ve mezonefrosun arka kısmının nefrojenik dokusundan mezenşim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyür ve seks kordonunu (kordon) oluşturur. ayrılan, birincil böbreğin tübüllerine bağlanan, kanalına akan ve veren

testislerin seminal tüplerinin başlangıcı. Kurt kanallarından boşaltım yolları oluşur. Kurt kanallarının orta kısmı uzar ve efferent kanallara dönüşür ve alt kısımdan seminal veziküller oluşur. Birincil böbreğin kanalının üst kısmı, testisin (epididim) bir uzantısı haline gelir ve kanalın alt kısmı, efferent kanal haline gelir. Bundan sonra, Müllerian kanalları azalır (atrofik) ve sadece üst uçlar (hidatidin yanıp sönmesi) ve alt uçlar (erkek rahmi) kalır. İkincisi, vas deferensin üretraya birleştiği yerde prostat bezinin (prostat) kalınlığında bulunur. Prostat, testisler ve bakır (bulbourethral) bezleri, testosteronun etkisi altında ürogenital sinüs (üretra) duvarının epitelinden gelişir ve seviyesi 3-5 aylık bir fetüsün kanındaki düzeyine ulaşır. cinsel organların erkekleşmesini sağlayan olgun bir erkeğin kanı.

Testosteronun kontrolü altında, iç erkek genital organlarının yapıları, üst mezonefrosun kurt kanallarından ve tübüllerinden gelişir ve dihidrotestosteronun (testosteronun bir türevi) etkisi altında, dış erkek genital organları oluşur. Prostatın kas ve bağ dokusu elemanları mezenşimden gelişir ve doğumdan sonra pubertal dönemde prostatın lümeni oluşur. Penis, genital tüberkülde penisin başının temelinden oluşur. Aynı zamanda, genital kıvrımlar birlikte büyür ve içine testislerin yer değiştirdiği inguinal kanal boyunca periton çıkıntılarının büyüdüğü skrotumun cilt kısmını oluşturur. Testislerin pelvise gelecekteki kasık kanallarının bulunduğu yere yer değiştirmesi 12 haftalık embriyoda başlar. Androjenlerin ve koryonik hormonun etkisine bağlıdır ve anatomik yapıların yer değiştirmesi nedeniyle oluşur. Testisler kasık kanallarından geçerek ancak 7-8 aylık gelişimde skrotuma ulaşır. Testislerin skrotuma indirilmesinde gecikme olması durumunda (genetik olanlar dahil çeşitli nedenlerle), tek taraflı veya iki taraflı kriptorşidizm gelişir.

dişinin oluşumu

Kadın cinsiyetinin oluşumu, 4-5 haftalık gelişim için iç kadın genital organlarının temellerinin oluştuğu Müllerian kanallarının katılımıyla gerçekleşir: rahim, fallop tüpleri,

vajinanın üst üçte ikisi. Vajina kanalizasyonu, bir boşluk, vücut ve serviks oluşumu, sadece 4-5 aylık bir fetüste, birincil böbreğin gövdesinin tabanından mezenkim gelişmesiyle meydana gelir, bu da serbest tahribatına katkıda bulunur. seks kordonlarının uçları.

Yumurtalıkların medullası, birincil böbreğin gövdesinin kalıntılarından ve genital sırttan (epitelin temeli) oluşur, seks kordlarının gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına doğru büyümesi devam eder. Daha fazla çimlenmenin bir sonucu olarak, bu kordonlar, her biri bir foliküler epitel tabakası ile çevrili bir gonositten oluşan ilkel foliküllere ayrılır - bu, yumurtlama sırasında gelecekteki olgun oositlerin (yaklaşık 2 bin) oluşumu için bir rezervdir. Bir kızın doğumundan sonra (yaşamın ilk yılının sonuna kadar) büyümüş seks kordonları devam eder, ancak artık yeni primordial foliküller oluşmaz.

Yaşamın ilk yılının sonunda, mezenşim, genital kordların başlangıcını genital sırtlardan ayırır ve bu katman, yumurtalığın bağ dokusu (protein) zarını oluşturur, bunun üzerinde genital sırtların kalıntıları kalır. aktif olmayan bir ilkel epitel şeklinde.

Cinsiyet farklılaşması seviyeleri ve ihlalleri

Bir kişinin cinsiyeti, ontogenez ve üreme özellikleri ile yakından ilgilidir. Cinsiyet farklılaşmasının 8 seviyesi vardır:

Genetik cinsiyet (moleküler ve kromozomal) veya genler ve kromozomlar düzeyindeki cinsiyet;

Erkek ve dişi gametlerin gametik cinsiyeti veya morfogenetik yapısı;

Gonadal cinsiyet veya testis ve yumurtalıkların morfogenetik yapısı;

Hormonal cinsiyet veya vücuttaki erkek veya kadın cinsiyet hormonlarının dengesi;

Somatik (morfolojik) cinsiyet veya cinsel organlar ve ikincil cinsel özellikler hakkında antropometrik ve morfolojik veriler;

Zihinsel cinsiyet veya bireyin zihinsel ve cinsel olarak kendi kaderini tayin hakkı;

Toplumsal cinsiyet veya bireyin aile ve toplumdaki rolünün tanımı;

Sivil cinsiyet veya pasaport verildiği sırada kayıtlı cinsiyet. Ayrıca ebeveynlik cinsiyeti olarak da adlandırılır.

Cinsiyet farklılaşmasının tüm seviyelerinin çakışması ve üreme sürecinin tüm bölümlerinin normalleşmesiyle birlikte, bir kişi normal biyolojik erkek veya kadın cinsiyeti, normal cinsel ve üretken potansiyeller, cinsel öz farkındalık, psikoseksüel yönelim ve davranış ile gelişir.

İnsanlarda farklı cinsiyet farklılaşması seviyeleri arasındaki ilişkilerin şeması Şekil 2'de gösterilmektedir. 56.

Cinsiyet farklılaşmasının başlangıcı, potansiyel olarak ya glans penisinin ya da klitorisin temelini temsil eden mezenşimin büyümesi yoluyla genital tüberkül oluştuğunda 5 haftalık embriyogenez olarak düşünülmelidir - bu geleceğin oluşumuna bağlıdır. biyolojik cinsiyet. Bu zamandan itibaren, genital kıvrımlar ya skrotuma ya da labiaya dönüşür. İkinci durumda, birincil genital açıklık, genital tüberkül ve genital kıvrımlar arasında açılır. Herhangi bir cinsiyet farklılaşması seviyesi, hem normal üreme fonksiyonunun hem de tam veya eksik kısırlığın eşlik ettiği bozukluklarının oluşumu ile yakından ilişkilidir.

genetik seks

gen seviyesi

Cinsiyet farklılaşmasının gen seviyesi, erkek veya dişi tipine göre iki potansiyelli hücre oluşumlarının (yukarıya bakın) cinsel farklılaşma yönünü belirleyen genlerin ekspresyonu ile karakterize edilir. Hem gonozomlarda hem de otozomlarda bulunan genler dahil olmak üzere bütün bir gen ağından bahsediyoruz.

2001 yılı sonu itibariyle üreme organlarının ontogenisini ve germ hücrelerinin farklılaşmasını kontrol eden genlere 39 gen atanmıştır (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Görünüşe göre, şimdi onlardan daha fazlası var. Bunlardan en önemlilerini ele alalım.

Erkek cinsiyet farklılaşmasının genetik kontrol ağındaki merkezi yer kuşkusuz SRY genine aittir. Bu tek kopya, intronsuz gen, Y kromozomunun distal kısa kolunda bulunur (Yp11.31-32). XX erkeklerde ve XY kadınlarda da bulunan testiküler belirleme faktörü (TDF) üretir.

Pirinç. 56.İnsanlarda farklı cinsiyet farklılaşması seviyeleri arasındaki ilişkilerin şeması (Chernykh V.B. ve Kurilo L.F., 2001'e göre). Genital organların gonadal farklılaşması ve ontogenezinde yer alan genler: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonlar ve hormon reseptörleri: FSH (folikül uyarıcı hormon), LH (luteinize edici hormon), AMH (anti-müllerian hormon), AMHR (AMHR reseptör geni), T, AR (androjen reseptör geni), GnRH (gonadotropin salgılatıcı hormon geni) ), GnRH-R (GnRH reseptör geni), LH-R (LH reseptör geni), FSH-R (FSH reseptör geni). İşaretler: "-" ve "+", efektin yokluğunu ve varlığını gösterir

Başlangıçta, SRY gen aktivasyonu, ortaya çıkan erkek vücudunda seminifer tübüllerin gelişimini ve Müllerian kanallarının gerilemesini indükleyen hassas Leydig hücrelerine etki eden anti-Müllerian hormonu üreten Sertoli hücrelerinde meydana gelir. Bu gen, gonadal disgenezi ve/veya cinsiyet inversiyonu ile ilişkili çok sayıda nokta mutasyonuna sahiptir.

Özellikle, SRY geni Y kromozomu üzerinde silinebilir ve birinci mayotik bölünmenin profazında kromozom konjugasyonu sırasında X kromozomuna veya herhangi bir otozoma yer değiştirebilir, bu da gonadal disgenezi ve/veya cinsiyet inversiyonuna yol açar.

İkinci durumda, dişi dış genital organları ve fiziğin feminizasyonu ile çizgi benzeri gonadları olan bir XY kadınının vücudu gelişir (aşağıya bakınız).

Aynı zamanda, dişi karyotipli bir erkek fenotip ile karakterize edilen bir XX-erkek organizmanın oluşumu muhtemelen de la Chapelle sendromudur (aşağıya bakınız). Erkeklerde mayoz bölünme sırasında SRY geninin X kromozomuna translokasyonu %2 sıklıkta meydana gelir ve buna ciddi spermatogenez bozukluğu eşlik eder.

Son yıllarda, erkek tipi cinsel farklılaşma sürecinde SRY lokusu bölgesinin dışında yer alan bir dizi genin (birkaç düzine vardır) yer aldığı kaydedilmiştir. Örneğin, normal spermatogenez, sadece erkek farklılaşmış gonadların varlığını değil, aynı zamanda ekspresyonunu da gerektirir. germ hücrelerinin gelişimini kontrol eden genler. Bu genler, mikrodelesyonları spermatogenezde bozukluklara neden olan azoospermi faktör geni AZF (Yq11); Onlarla birlikte, hem neredeyse normal bir sperm sayısı hem de oligozoospermi not edilir. Önemli bir rol, X kromozomu ve otozomlarda bulunan genlere aittir.

X kromozomu üzerinde lokalizasyon olması durumunda, bu DAX1 genidir. Doza duyarlı cinsiyet inversiyon lokusu (DDS) olarak adlandırılan Xp21.2-21.3'te bulunur. Bu genin normalde erkeklerde eksprese edildiğine ve adrenogenital sendroma (AGS) yol açabilen testis ve adrenal bezlerin gelişiminin kontrolünde rol oynadığına inanılmaktadır. Örneğin, DDS duplikasyonunun XY bireylerinde cinsiyetin tersine çevrilmesi ile ilişkili olduğu ve kaybının bir erkek fenotipi ve X'e bağlı konjenital adrenal yetmezlik ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Toplamda, DAX1 geninde üç tip mutasyon tanımlanmıştır: büyük delesyonlar, tek nükleotid delesyonları ve baz ikameleri. Hepsi, adrenal korteksin hipoplazisine ve bozulmuş farklılaşma nedeniyle testislerin hipoplazisine yol açar.

glukokortikoidler, mineralokortikoidler ve testosteron eksikliği nedeniyle AGS ve hipogonadotropik hipogonadizm ile kendini gösteren adrenal bezlerin ve gonadların ontogenezi sırasında renirovanie steroidojenik hücreler. Bu tür hastalarda, ciddi spermatogenez ihlalleri (tam bloğuna kadar) ve testislerin hücresel yapısının displazisi gözlenir. Ve hastalar ikincil cinsel özellikler geliştirse de, testislerin skrotuma göçü sırasında testosteron eksikliği nedeniyle sıklıkla kriptorşidizm görülür.

X kromozomu üzerindeki gen lokalizasyonunun bir başka örneği, SOX ailesine ait olan ve erken gelişim genlerine ait olan SOX3 genidir (bkz. Bölüm 12).

Otozomlarda gen lokalizasyonu söz konusu olduğunda, bu öncelikle SRY geni ile ilgili olan ve HMG kutusunu içeren SOX9 genidir. Gen, kromozom 17'nin (17q24-q25) uzun kolunda bulunur. Mutasyonları, iskelet ve iç organların çoklu anomalileri ile kendini gösteren kampomelik displaziye neden olur. Ek olarak, SOX9 genindeki mutasyonlar, XY cinsiyet inversiyonuna (dişi fenotipli ve erkek karyotipli hastalar) yol açar. Bu tür hastalarda, dış genital organlar kadın tipine göre geliştirilir veya ikili bir yapıya sahiptir ve disgenetik gonadları tek germ hücreleri içerebilir, ancak daha sıklıkla çizgi yapıları (iplikçikler) ile temsil edilir.

Aşağıdaki genler, hücre farklılaşması sırasında transkripsiyonu düzenleyen ve gonadal ontogenide yer alan bir grup gendir. Bunlar arasında WT1, LIM1, SF1 ve GATA4 genleri bulunmaktadır. Ayrıca, ilk 2 gen, birincil ve ikinci iki gen - ikincil cinsiyet belirlemede yer alır.

Cinsiyete göre gonadların birincil belirlenmesi embriyonun 6 haftalıkken başlar ve ikincil farklılaşma testisler ve yumurtalıklar tarafından üretilen hormonlardan kaynaklanır.

Şimdi bu genlerden bazılarına bir göz atalım. Özellikle, kromozom 11'in (11p13) kısa kolunda lokalize olan ve Wilms tümörü ile ilişkili olan WT1 geni. İfadesi, metanefroz mezenşimi ve gonadları farklılaştıran ara mezodermde bulunur. Bu genin, bipotansiyel hücreler aşamasında (SRY geninin aktivasyon aşamasından önce) zaten gerekli olan bir aktivatör, koaktivatör ve hatta transkripsiyon baskılayıcı olarak rolü gösterilmiştir.

WT1 geninin pudendal tüberkülün gelişiminden sorumlu olduğu ve Sertoli hücrelerine yol açan sölomik epitelden hücrelerin çıkışını düzenlediği varsayılmaktadır.

Ayrıca, cinsel farklılaşma ile ilgili düzenleyici faktörlerin eksikliği olduğunda, WT1 genindeki mutasyonların cinsiyet inversiyonuna neden olabileceğine inanılmaktadır. Genellikle bu mutasyonlar, WAGR sendromu, Denis-Drash sendromu ve Frazier sendromu dahil olmak üzere otozomal dominant kalıtımla karakterize edilen sendromlarla ilişkilidir.

Örneğin, WAGR sendromuna WT1 geninin silinmesi neden olur ve buna Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner sistemin konjenital malformasyonları, zeka geriliği, gonadal disgenezi ve gonadoblastomlara yatkınlık eşlik eder.

Denis-Drash sendromuna WT1 genindeki bir yanlış anlamlı mutasyon neden olur ve sadece bazen Wilms tümörü ile birleştirilir, ancak hemen hemen her zaman protein kaybı ve bozulmuş cinsel gelişim ile birlikte şiddetli nefropatinin erken bir tezahürü ile karakterize edilir.

Frazier sendromu, WT1 geninin ekson 9'unun ekleme donör bölgesindeki bir mutasyondan kaynaklanır ve gonadal disgenezi (erkek karyotipli kadın fenotipi), geç başlangıçlı nefropati ve böbrek glomerüllerinin fokal sklerozu ile kendini gösterir.

Ayrıca kromozom 9 üzerinde lokalize olan ve steroid hormonlarının biyosentezinde yer alan genlerin transkripsiyonunun aktivatörü (reseptörü) olarak görev yapan SF1 genini de ele alalım. Bu genin ürünü, Leydig hücrelerinde testosteron sentezini aktive eder ve adrenal bezlerde steroid hormonlarının biyosentezini kontrol eden enzimlerin ekspresyonunu düzenler. Ek olarak, SF1 geni, promotörde SF1 bölgesinin bulunduğu DAX1 geninin ekspresyonunu düzenler. Yumurtalık morfogenezi sırasında DAX1 geninin, SF1 geninin transkripsiyonunun baskılanması yoluyla SOX9 geninin transkripsiyonunu önlediği varsayılmaktadır. Son olarak, kistik fibroz geni olarak bilinen CFTR geni, otozomal çekinik bir şekilde kalıtılır. Bu gen, kromozom 7'nin (7q31) uzun kolunda bulunur ve klorür iyonlarının transmembran taşınmasından sorumlu bir proteini kodlar. Bu genin dikkate alınması uygundur, çünkü CFTR geninin mutant alelini taşıyan erkeklerde sıklıkla iki taraflı vas deferens yokluğu ve epididim anomalileri vardır ve bu da obstrüktif azospermiye yol açar.

kromozom seviyesi

Bildiğiniz gibi, yumurta her zaman bir X kromozomu taşırken, sperm ya bir X kromozomu ya da bir Y kromozomu taşır (oranları yaklaşık olarak aynıdır). Yumurta döllenirse

X kromozomlu bir sperm tarafından çalınır, daha sonra gelecekteki organizmada dişi cinsiyet oluşur (karyotip: 46, XX; iki özdeş gonozom içerir). Yumurta, Y kromozomlu bir sperm tarafından döllenirse, erkek cinsiyet oluşur (karyotip: 46,XY; iki farklı gonozom içerir).

Bu nedenle, erkek cinsiyetin oluşumu normalde kromozom setinde bir X ve bir Y kromozomunun varlığına bağlıdır. Cinsiyet farklılaşmasında Y kromozomu belirleyici bir rol oynar. Eğer yoksa, cinsiyet farklılaşması, X kromozomlarının sayısından bağımsız olarak dişi tipini takip eder. Şu anda Y kromozomunda 92 gen tanımlanmıştır. Erkek cinsiyetini oluşturan genlere ek olarak, bu kromozomun uzun kolunda lokalizedir:

Erkek ve dişi fenotipli bireylerde 45,X/46,XY karyotipli mozaik formlarda gelişen disgenetik gonadlarda GBY (gonadoblastoma geni) veya tümör başlatıcı onkogen;

Yq11 parçasının proksimalinde bulunan GCY (büyüme kontrol lokusu); dizilerin kaybı veya ihlali boy kısalığına neden olur;

büyüme kontrolünde yer alan SHOX (psödootozomal bölge I lokusu);

Hücre zarı protein geni veya doku uyumluluğunun H-Y-antijeni, daha önce yanlışlıkla cinsiyet belirlemede ana faktör olarak kabul edildi.

Şimdi kromozom düzeyinde genetik cinsiyet ihlallerini düşünün. Bu tür bozukluklar genellikle mitozun anafazı ve mayozun profazındaki yanlış kromozom ayrımının yanı sıra kromozomal ve genomik mutasyonlarla ilişkilidir, bunun sonucunda iki özdeş veya iki farklı gonozom ve otozom yerine şunlar olabilir:

Karyotipte bir veya daha fazla ek gonozom veya otozomun tespit edildiği sayısal kromozom anomalileri, iki gonozomdan birinin yokluğu veya bunların mozaik varyantları. Bu tür bozuklukların örnekleri şunları içerir: Klinefelter sendromları - erkeklerde X kromozomunda polisomi (47, XXY), erkeklerde Y kromozomunda polisomi (47, XYY), triplo-X sendromu (kadınlarda X kromozomunda polisomi (47, XXX ), Shereshevsky-Turner sendromu (kadınlarda X kromozomunda monozomi, 45, X0), gonozomlarda mozaik anöploidi vakaları; belirteç

Veya gonozomlardan (türevlerinden) birinden kaynaklanan mini kromozomların yanı sıra Down sendromu (47, XX, +21), Patau sendromu (47, XY, +13) ve Edwards sendromu ( 47, XX, +18)). Kromozomların mikro ve makro delesyonları (sırasıyla bireysel genlerin ve tüm bölümlerin kaybı) olarak tanımlanan karyotipte bir gonozomun veya otozomun bir kısmının tespit edildiği kromozomların yapısal anomalileri. Mikrodelesyonlar şunları içerir: Y kromozomunun uzun kolunun (Yq11 lokusu) silinmesi ve ilişkili AZF lokusu veya azoospermi faktörü kaybının yanı sıra SRY geninin silinmesi, bozulmuş spermatogeneze, gonadal farklılaşmaya ve XY cinsiyet inversiyonuna yol açar. Özellikle AZF lokusu, erkeklerde spermatogenez ve doğurganlığın belirli aşamalarından sorumlu bir dizi gen ve gen ailesini içerir. Lokusta üç aktif alt bölge vardır: a, b ve c. Lokus, eritrositler hariç tüm hücrelerde bulunur. Ancak lokus sadece Sertoli hücrelerinde aktiftir.

AZF lokusunun mutasyon oranının otozomlardaki mutasyon oranından 10 kat daha fazla olduğuna inanılmaktadır. Erkek kısırlığının nedeni, bu lokusu etkileyen Y-delesyonlarının oğullara geçme riskinin yüksek olmasıdır. Son yıllarda, in vitro fertilizasyonda (IVF) ve ayrıca sperm sayısı 5 milyon / ml'den az olan erkeklerde (azoospermi ve şiddetli oligospermi) lokusun incelenmesi zorunlu bir kural haline gelmiştir.

Makrodelesyonlar şunları içerir: de la Chapelle sendromu (46, XX-erkek), Wolff-Hirschhorn sendromu (46, XX, 4p-), kedi ağlama sendromu (46, XY, 5p-), kromozom 9'un kısmi monozomi sendromu ( 46, XX, 9p-). Örneğin, de la Chapelle sendromu erkek fenotipi, erkek psikososyal yönelimi ve dişi genotipi olan hipogonadizmdir. Klinik olarak, testiküler hipoplazi, azoospermi, hipospadias (Leydig hücreleri tarafından sentezinin intrauterin yetersizliğine bağlı testosteron eksikliği), orta şiddetli jinekomasti, oküler semptomlar, bozulmuş kardiyak iletim ve büyüme geriliği ile birlikte Klinefelter sendromuna benzer. Patogenetik mekanizmalar, gerçek hermafroditizm mekanizmalarıyla yakından ilişkilidir (aşağıya bakınız). Her iki patoloji de genellikle aynı ailelerde ara sıra gelişir; SRY vakalarının çoğu negatiftir.

Mikro ve makrodelesyonlara ek olarak, peri- ve parasentrik inversiyonlar ayırt edilir (kromozomun bir bölümü, sentromerin katılımı ile kromozomun içinde veya sentromeri dahil etmeden kolun içinde 180 ° döner). En son kromozom terminolojisine göre, inversiyon Ph sembolü ile gösterilir. İnfertilite ve düşük olan hastalarda sıklıkla mozaik spermatogenez ve aşağıdaki kromozomların inversiyonları ile ilişkili oligospermi görülür:

kromozom 1; sıklıkla gözlenen Ph 1p34q23, tam bir spermatogenez bloğuna neden olur; daha az sıklıkla Ph 1p32q42 saptanır, bu da pakiten aşamasında bir spermatogenez bloğuna yol açar;

Kromozomlar 3, 6, 7, 9, 13, 20 ve 21.

Tüm sınıflandırılmış grupların kromozomları arasında karşılıklı ve karşılıklı olmayan translokasyonlar (homolog olmayan kromozomlar arasında karşılıklı eşit ve eşit olmayan değişim) meydana gelir. Karşılıklı translokasyona bir örnek, spermatojenik epitel aplazisi, spermatogenezin inhibisyonu veya blokajı nedeniyle erkeklerde cinsiyet farklılaşması, üreme ve kısırlığın ihlali ile birlikte bir Y-otozomal translokasyondur. Başka bir örnek, X-Y, Y-Y gonozomları arasındaki nadir translokasyonlardır. Bu tür hastalarda fenotip kadın, erkek veya ikili olabilir. Y-Y translokasyonu olan erkeklerde, spermatosit I oluşumu aşamasında spermatogenezin kısmen veya tamamen bloke edilmesi sonucu oligo- veya azospermi gözlenir.

Özel bir sınıf, akrosentrik kromozomlar arasındaki Robertson tipi translokasyonlardır. Spermatogenezi bozulmuş ve/veya infertilitesi olan erkeklerde resiprokal translokasyonlardan daha sık görülürler. Örneğin, 13 ve 14. kromozomlar arasındaki Robertsonian translokasyonu, seminifer tübüllerde spermatogonia'nın tamamen yokluğuna veya epitellerinde küçük değişikliklere yol açar. İkinci durumda, erkekler çoğu zaman spermatositler aşamasında spermatogenezde bir bloke olmalarına rağmen doğurganlığı koruyabilirler. Translokasyon sınıfı ayrıca çok merkezli veya disentrik kromozomları (iki sentromerli) ve halka kromozomlarını (merkezli halkalar) içerir. Birincisi, iki merkezli homolog kromozom parçasının değişiminin bir sonucu olarak ortaya çıkar, üreme bozukluğu olan hastalarda tespit edilir. İkincisi, sentromerin katılımıyla bir halkada kapalı yapılardır. Oluşumları, kromozomun her iki koluna verilen hasarla ilişkilidir, bunun sonucunda parçasının serbest uçları,

gamet seks

Cinsiyet farklılaşmasının gamet seviyesindeki bozuklukların olası nedenlerini ve mekanizmalarını göstermek için, elektron mikroskobu verilerine dayanarak normal mayoz bölünme sırasında gamet oluşum sürecini ele alalım. Şek. Şekil 57, çapraz geçişte yer alan kromozomların sinapsis ve desinapsi sırasındaki olayların sırasını yansıtan sinaptonemal kompleksin (SC) bir modelini göstermektedir.

Ara fazın sonuna (proleptoten aşaması) karşılık gelen mayoz bölünmenin ilk bölümünün ilk aşamasında, homolog ebeveyn kromozomları yoğunlaştırılır ve içlerinde oluşmaya başlayan eksenel elemanlar görünür. İki elementin her biri iki kardeş kromatit içerir (sırasıyla 1 ve 2, ayrıca 3 ve 4). Bu ve sonraki (ikinci) aşamada - leptoten - homolog kromozomların eksenel elemanlarının doğrudan oluşumu meydana gelir (kromatin halkaları görünür). Üçüncü aşamanın başlangıcı - zigoten - SC'nin merkezi elemanının montajı için hazırlık ve zigoten sonunda, sinaps veya birleşme(yapışmak

Pirinç. 57. Sinaptonemal kompleksin modeli (Preston D., 2000'e göre). 1, 2 ve 3, 4 sayıları homolog kromozomların kardeş kromatitlerini gösterir. Diğer açıklamalar metinde verilmiştir.

uzunluk) SC'nin iki yan elemanının ortaklaşa bir merkezi eleman oluşturan veya dört kromatit dahil bir iki değerlikli.

Zigoten geçişi sırasında, homolog kromozomlar telomerik uçları ile çekirdeğin kutuplarından birine yönlendirilir. SC'nin merkezi elemanının oluşumu, bir sonraki (dördüncü) aşamada - pakiten, konjugasyon işleminin bir sonucu olarak haploid sayıda cinsel bivalent oluştuğunda tamamen tamamlanır. Her iki değerliklinin dört kromatidi vardır - bu sözde kromomerik yapıdır. Pakiten aşamasından başlayarak, cinsel bivalent yavaş yavaş hücre çekirdeğinin çevresine kayar ve burada yoğun bir cinsel bedene dönüşür. Erkek mayoz bölünme durumunda, bu birinci dereceden sperm olacaktır. Bir sonraki (beşinci) aşamada - diploten - homolog kromozomların sinapsi tamamlanır ve desinapsi veya karşılıklı itme meydana gelir. Aynı zamanda, SC kademeli olarak azalır ve yalnızca kromatitler arasında kalıtsal materyalin çapraz geçişinin veya rekombinasyon değişiminin doğrudan gerçekleştiği kiazma alanlarında veya bölgelerinde korunur (bkz. Bölüm 5). Bu tür bölgelere rekombinasyon nodülleri denir.

Bu nedenle, kiazma, kromozomun, cinsel iki değerliklinin dört kromatidinden ikisinin birbiriyle kesişmeye girdiği bir bölümüdür. Anafaz I'de homolog kromozomları bir çift halinde tutan ve homologların farklı kutuplara ayrılmasını sağlayan kiazmadır. Diplotende meydana gelen itme sonraki (altıncı) aşamada devam eder - eksenel elemanlar ayrılma ile değiştirildiğinde diakinez kromatid eksenleri. Diakinezi, kromozomların yoğunlaşması ve hücrelerin metafaz I'e geçişine karşılık gelen nükleer zarın yok edilmesiyle sona erer.

Şek. 58, eksenel elemanların veya iki yanal (oval) telin şematik bir temsilini gösterir - aralarında ince enine çizgilerin oluşumu ile SC'nin merkezi boşluğunun çubukları. SC'nin yan çubuklar arasındaki merkezi boşluğunda, enine çizgilerin yoğun bir üst üste binme bölgesi görülür ve yan çubuklardan uzanan kromatin halkaları görülebilir. SC'nin merkez boşluğundaki daha hafif bir elips, bir yeniden birleştirme düğümüdür. Anafaz II'nin başlangıcındaki daha sonraki mayoz (örneğin erkek) sırasında, dört kromatit ayrılır, ayrı X ve Y gonozomlarında tek değerliler oluşturur ve böylece her bölünen hücreden dört kardeş hücre veya spermatid oluşur. Her spermatidin bir haploid seti vardır.

kromozomlar (yarıya indirilmiş) ve rekombine genetik materyal içerir.

Erkek vücudunun ergenlik döneminde, spermatidler spermatogeneze girer ve bir dizi morfofizyolojik dönüşüm sayesinde fonksiyonel olarak aktif spermatozoaya dönüşür.

Gametik cinsiyet bozuklukları, ya birincil germ hücrelerinin (PPC) gonadların içine göçünün genetik kontrolünün bozulmasının bir sonucudur, bu da Sertoli hücrelerinin (Sertoli hücre sendromu) sayısında bir azalmaya veya hatta tamamen yokluğuna yol açar veya zigotende homolog kromozomların konjugasyonunun ihlaline neden olan mayotik mutasyonların ortaya çıkmasının sonucu.

Kural olarak, gamet cinsiyet bozukluklarına, örneğin, erkek mayoz bölünme durumunda, erkek üreme yeteneğini olumsuz yönde etkileyen oligo-, azospermi ve teratozoospermi ile kendini gösteren, gametlerin kendisindeki kromozom anomalileri neden olur.

Gametlerdeki kromozom anomalilerinin eliminasyonuna yol açtığı, zigot, embriyo, fetüs ve yenidoğanın ölümüne, mutlak ve göreceli erkek ve kadın kısırlığına neden olduğu, spontan düşüklere, düşüklere, ölü doğumlara, malformasyonlu çocukların doğumlarına neden olduğu gösterilmiştir. ve erken bebek ölümleri.

gonadal seks

Gonadal cinsiyetin farklılaşması, vücutta gonadların morfogenetik yapısının yaratılmasını içerir: ya testisler ya da yumurtalıklar (bkz. yukarıdaki Şekil 54).

Genetik ve çevresel faktörlerin etkisinin neden olduğu gonadal cinsiyetteki değişikliklerle, ana bozukluklar şunlardır:

Pirinç. 58. Sinaptonemal kompleksin merkezi boşluğunun şematik gösterimi (Sorokina T.M., 2006'ya göre)

nezi veya gonadal disgenezi (karışık tip dahil) ve gerçek hermafroditizm. Her iki cinsiyetin üreme sistemi, boşaltım sistemi ve adrenal bezlerin gelişimine paralel olarak tek bir plana göre intrauterin ontogenezin başlangıcında gelişir - sözde kayıtsız aşama.Üreme sisteminin sölomik epitel şeklinde ilk döşenmesi, embriyoda birincil böbreğin yüzeyinde - kurt gövdesinde meydana gelir. Ardından, gonositlerin geliştiği gonoblastların (genital çıkıntıların epiteli) aşaması gelir. Trofizm sağlayan foliküler epitel hücreleri ile çevrilidirler.

Genital kıvrımlardan birincil böbreğin stromasında, gonositler ve foliküler hücrelerden oluşan teller gider ve aynı zamanda birincil böbreğin gövdesinden kloaka Müllerian (paramezonefrik) kanalına gider. Daha sonra erkek ve dişi gonadların ayrı gelişimi gelir. Aşağıdakiler olur.

ANCAK. Erkek cinsiyeti. Mezenkim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyür, bölünen, birincil böbreğin tübüllerine bağlanan, kanalına akan ve testislerin seminifer tübüllerine yol açan seks kordonunu (kordon) oluşturur. Bu durumda böbrek tübüllerinden efferent tübüller oluşur. Gelecekte, birincil böbreğin kanalının üst kısmı, testisin bir uzantısı haline gelir ve alt kısım, vas deferens'e dönüşür. Testisler ve prostat, ürogenital sinüs duvarından gelişir.

Erkek gonadların (androjenler) hormonlarının etkisi, ön hipofiz bezinin hormonlarının etkisine bağlıdır. Androjen üretimi testislerin interstisyel hücrelerinin, spermatojenik epitelin ve destekleyici hücrelerin ortak salgılanması ile sağlanır.

Prostat, iki yan lob ve bir istmustan (orta lobül) oluşan glandüler-kaslı bir organdır. Prostatta yaklaşık 30-50 bez vardır, bunların sırrı boşalma anında vas deferens içine salınır. Seminal veziküller ve prostat (birincil sperm) tarafından salgılanan ürünlere, vas deferens ve üretra boyunca hareket ederken, bulbouretral bezlerin veya bakır hücrelerinin mukoid ve benzeri ürünleri (üretranın üst kısmında) eklenir. Tüm bu ürünler karıştırılır ve kesin sperm şeklinde ortaya çıkar - spermlerin bulunduğu ve işlevleri için gerekli maddeleri içeren hafif alkali reaksiyonlu bir sıvı: fruktoz, sitrik asit,

çinko, kalsiyum, ergotonin, bir dizi enzim (proteinazlar, glukozidazlar ve fosfatazlar).

B. Dişi. Mezenkim, birincil böbreğin gövdesinin tabanında gelişir ve bu, seks kordlarının serbest uçlarının tahrip olmasına yol açar. Bu durumda, birincil böbrek atrofilerinin kanalı ve aksine Mullerian kanalı farklılaşır. Üst kısımları, uçları huni şeklinde açılan ve yumurtalıkları kaplayan uterus (fallop) tüpleri haline gelir. Müllerian kanallarının alt kısımları birleşerek uterus ve vajinayı oluşturur.

Birincil böbreğin vücudunun kalıntıları, yumurtalıkların beyin kısmı haline gelir ve genital sırttan (epitelin temeli), seks kordlarının gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına büyümesi devam eder. Dişi gonadların ürünleri, folikül uyarıcı hormon (östrojen) veya folikülin ve progesterondur.

Foliküler büyüme, yumurtlama, korpus luteumdaki döngüsel değişiklikler, östrojen ve progesteron üretiminin değişmesi, hipofiz bezinin gonadotropik hormonları ile hipotalamusun hipofiz bezini kontrol eden adrenohipofizotropik bölgesinin spesifik aktivatörleri arasındaki oranlar (kaymalar) ile belirlenir. . Bu nedenle, örneğin tümörler, kraniocerebral yaralanmalar, enfeksiyon, zehirlenme veya psiko-duygusal stres sonucu gelişen hipotalamus, hipofiz bezi ve yumurtalıklar düzeyindeki düzenleyici mekanizmaların ihlalleri cinsel işlevi bozar ve nedenleri haline gelir. erken ergenlik veya adet düzensizlikleri.

hormonal cinsiyet

Hormonal seks, erkek ve dişi cinsiyet hormonlarının (androjenler ve östrojenler) vücuttaki dengesinin korunmasıdır. Erkek tipine göre vücudun gelişiminin başlangıcını belirleyen iki androjenik hormon vardır: Müllerian kanallarının gerilemesine neden olan anti-Müllerian hormon veya AMH (MIS-faktörü) ve testosteron. MIS faktörü, 19p13.2-33'te bulunan ve bir glikoprotein kodlayan GATA4 geninin etkisi altında aktive edilir. Destekleyicisi, konsensüs dizisinin, AACAAT/A'nın bağlandığı SRY genini tanıyan bir bölge içerir.

AMN hormonunun salgılanması 7 haftalık embriyogenezde başlar ve ergenliğe kadar devam eder, daha sonra yetişkinlerde keskin bir şekilde düşer (çok düşük bir seviyeyi korurken).

AMN'nin testis gelişimi, sperm olgunlaşması ve tümör hücresi büyümesinin inhibisyonu için gerekli olduğu düşünülmektedir. Testosteronun kontrolü altında kurt kanallarından iç erkek üreme organları oluşur. Bu hormon 5-alphatestosterona dönüştürülür ve onun yardımıyla ürogenital sinüsten dış erkek genital organları oluşturulur.

Testosteron biyosentezi, SF1 geni (9q33) tarafından kodlanan bir transkripsiyon aktivatörünün etkisi altında Leydig hücrelerinde aktive edilir.

Bu hormonların her ikisi de, merkezi sinir sistemi, iç organlar ve vücut boyutunda cinsel dismorfizme yol açan ekstragenital hedef dokuların erkekleştirilmesi üzerinde hem yerel hem de genel bir etkiye sahiptir.

Bu nedenle, dış erkek genital organlarının nihai oluşumunda önemli bir rol, adrenal bezlerde ve testislerde üretilen androjenlere aittir. Ayrıca, sadece normal bir androjen seviyesi değil, aynı zamanda normal olarak işleyen reseptörleri de gereklidir, çünkü aksi takdirde androjen duyarsızlık sendromu (ATS) gelişir.

Androjen reseptörü, Xq11'de bulunan AR geni tarafından kodlanır. Bu gende, reseptör inaktivasyonu ile bağlantılı 200'den fazla nokta mutasyonu (çoğunlukla tek nükleotid ikameleri) tanımlanmıştır. Buna karşılık, östrojenler ve reseptörleri erkeklerde cinsiyetin ikincil olarak belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Üreme fonksiyonlarını iyileştirmek için gereklidirler: spermatozoanın olgunlaşması (kalite göstergelerini iyileştirme) ve kemik dokusu.

Hormonal seks bozuklukları, üreme sistemi organlarının yapısının ve işleyişinin düzenlenmesinde yer alan androjenlerin ve östrojenlerin biyosentezindeki ve metabolizmasındaki kusurlar nedeniyle ortaya çıkar ve bu da AGS gibi bir dizi doğuştan ve kalıtsal hastalığın gelişmesine yol açar. , hipergonadotropik hipogonadizm, vb. Örneğin, erkeklerde dış genital organlar, östrojen varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın, androjen eksikliği veya tamamen yokluğu ile kadın tipine göre oluşturulur.

somatik cinsiyet

Somatik (morfolojik) cinsiyet bozuklukları, erkek karyotipli bir kadın fenotipinin veya tam testiküler feminizasyon sendromunun (Morris sendromu) gelişimi ile ilişkili olan hedef dokularda (organlarda) seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlardan kaynaklanabilir.

Sendrom, X'e bağlı bir kalıtım türü ile karakterize edilir ve kendini tam ve eksik formlarda gösteren sahte erkek hermafroditizmin en yaygın nedenidir. Bunlar kadın fenotipi ve erkek karyotipi olan hastalardır. Testisleri intraperitoneal olarak veya kasık kanalları boyunca bulunur. Dış genital organların farklı derecelerde erkeksileşmeleri vardır. Müllerian kanallarının türevleri - uterus, fallop tüpleri - yoktur, vajinal süreç kısaltılır ve kör olarak biter.

Kurt kanallarının türevleri - vas deferens, seminal veziküller ve epididim - değişen derecelerde hipoplastiktir. Ergenlik döneminde, hastalarda solgunluk ve meme başı areolalarının çapında bir azalma, yetersiz kasık ve aksiller saç büyümesi dışında meme bezlerinin gelişimi normaldir. Bazen ikincil saç büyümesi olmaz. Hastalarda androjenlerin ve onların spesifik reseptörlerinin etkileşimi bozulur, bu nedenle genetik erkekler (transseksüellerin aksine) kendilerini kadın gibi hissederler. Histolojik inceleme, Leydig hücrelerinin ve Sertoli hücrelerinin hiperplazisini ve ayrıca spermatogenez yokluğunu ortaya çıkarır.

Eksik testiküler feminizasyon örneği, Reifenstein sendromudur. Tipik olarak hipospadias, jinekomasti, erkek karyotipi ve kısırlığı olan bir erkek fenotipidir. Bununla birlikte, önemli erkekleşme kusurları (mikropenis, perineal hipospadias ve kriptorşidizm) olan bir erkek fenotipinin yanı sıra orta derecede kliteromegali ve hafif labiyal füzyonlu bir kadın fenotipi olabilir. Ek olarak, tam erilleşme gösteren fenotipik erkeklerde, jinekomasti, oligozoospermi veya azoospermi ile birlikte hafif bir testiküler feminizasyon sendromu formu izole edilir.

Zihinsel, sosyal ve sivil cinsiyet

Bir kişide zihinsel, sosyal ve medeni cinsiyet ihlallerini dikkate almak bu ders kitabının görevi değildir, çünkü bu tür ihlaller cinsel öz-farkındalık ve kendi kendine eğitimdeki sapmalar, bireyin cinsel yönelimi ve cinsiyet rolü ve benzer zihinsel durumlarla ilgilidir. cinsel gelişimin psikolojik ve diğer sosyal açıdan önemli faktörleri.

Bir bireyin cinsiyetini değiştirmeye yönelik patolojik arzusunun eşlik ettiği bir transseksüellik örneğini (zihinsel cinsiyetin sık ihlallerinden biri) ele alalım. Çoğu zaman bu sendrom

cinsel-estetik inversiyon (eolizm) veya zihinsel hermafroditizm olarak adlandırılır.

Bir bireyin kendini tanımlaması ve cinsel davranışı, bazı durumlarda transseksüelliğin (interseksüellik) gelişmesine yol açabilen hipotalamus yapılarının olgunlaşması yoluyla organizmanın doğum öncesi gelişim döneminde bile belirlenir. örneğin AGS ile dış genital yapının ikiliği. Bu tür bir ikilik, sivil (pasaport) cinsiyetinin yanlış kaydına yol açar. Önde gelen semptomlar: cinsiyet kimliğinin tersine çevrilmesi ve kişiliğin sosyalleşmesi, kişinin cinsiyetini reddetme, psikososyal uyumsuzluk ve kendine zarar verme davranışında kendini gösterir. Hastaların ortalama yaşı, kural olarak, 20-24 yıldır. Erkek transseksüelliği, kadın transseksüelliğinden çok daha yaygındır (3:1). Monozigotik ikizler arasında aile vakaları ve transseksüellik vakaları anlatılmaktadır.

Hastalığın doğası belirsizdir. Psikiyatrik hipotezler genellikle desteklenmez. Bir dereceye kadar, beynin cinsel organların gelişimine paralel olarak ortaya çıkan hormona bağlı farklılaşması bir açıklama olabilir. Örneğin, çocuk gelişiminin kritik dönemlerinde seks hormonlarının ve nörotransmitterlerin seviyesinin, cinsiyet kimliği ve psikososyal yönelim ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ek olarak, kadın transseksüelliği için genetik ön koşulun, genel popülasyona kıyasla hastalarda sıklığı çok daha yüksek olan doğum öncesi stresin neden olduğu anne veya fetüste 21-hidroksilaz eksikliği olabileceği varsayılmaktadır.

Transseksüalizmin nedenleri iki açıdan görülebilir.

İlk pozisyon- bu, dış genital organların farklılaşması ile beynin cinsel merkezinin farklılaşması arasındaki tutarsızlık nedeniyle zihinsel cinsiyetin farklılaşmasının ihlalidir (birincisine öncülük eder ve ikinci farklılaşmanın gerisinde kalır).

İkinci pozisyon- bu, biyolojik cinsiyetin farklılaşmasının ve seks hormonlarının reseptörlerindeki veya anormal ekspresyonlarındaki bir kusurun bir sonucu olarak sonraki cinsel davranışların oluşumunun ihlalidir. Bu reseptörlerin, daha sonraki cinsel davranışların oluşumu için gerekli olan beyin yapılarında yer alması mümkündür. Transseksüalizmin testis sendromunun tam tersi olduğu da unutulmamalıdır.

hastaların kadın cinsiyetine ait olduklarından asla şüphe duymadıkları feminizasyon. Ayrıca bu sendromun psikiyatrik bir sorun olarak travestilik sendromundan ayırt edilmesi gerekir.

Genetik üreme bozukluklarının sınıflandırılması

Şu anda, genetik üreme bozukluklarının birçok sınıflandırması vardır. Kural olarak, cinsiyet farklılaşmasının özelliklerini, cinsel gelişim bozukluklarında genetik ve klinik polimorfizmi, genetik, kromozomal ve hormonal bozuklukların spektrumunu ve sıklığını ve diğer özellikleri dikkate alırlar. En son, en eksiksiz sınıflandırmalardan birini düşünün (Grumbach M. ve diğerleri, 1998). Aşağıdakileri vurgular.

BEN. Gonadların farklılaşma bozuklukları.

Gerçek hermafroditizm.

Klinefelter sendromunda gonadal disgenezi.

Gonadal disgenezi sendromu ve varyantları (Shereshevsky-Turner sendromu).

XX-disgenezi ve XY-gonadal disgenezisinin tam ve eksik formları. Örnek olarak, 46,XY karyotipinde gonadal disgenezi düşünün.SRY geni gonadların testislere farklılaşmasını belirlerse, mutasyonları XY embriyolarında gonadal disgeneziye yol açar. Bunlar kadın fenotipi, uzun boylu, erkek fiziği ve karyotipi olan bireylerdir. Dış genital organların dişi veya ikili yapısı, meme bezlerinin gelişimi, birincil amenore, zayıf cinsel saç büyümesi, uterus ve fallop tüplerinin hipoplazisi ve bağ dokusu iplikçikleriyle temsil edilen gonadların kendileri vardır. küçük pelvis. Genellikle bu sendroma 46,XY karyotipli saf bir gonadal disgenezi formu denir.

II. Kadın sahte hermafroditizm.

Androjen kaynaklı.

Adrenal korteksin veya AHS'nin konjenital hipoplazisi. Bu, vakaların %95'inde 21-hidroksilaz enziminin (sitokrom P45 C21) eksikliğinin sonucu olan yaygın bir otozomal resesif hastalıktır. Klinik tezahüre bağlı olarak "klasik" form (nüfusta 1:5000-10000 yenidoğan sıklığı) ve "klasik olmayan" forma (sıklık 1:27-333) bölünmüştür. 21-hidroksilaz geni

(CYP21B), kromozom 6'nın (6p21.3) kısa koluna eşlenir. Bu lokusta, art arda yerleştirilmiş iki gen izole edilmiştir - fonksiyonel olarak aktif bir CYP21B geni ve bir psödojen CYP21A, ekson 3'teki bir delesyon veya ekson 7'deki bir çerçeve kayması eklemesi veya ekson 8'deki anlamsız bir mutasyon nedeniyle etkin değildir. Bir psödojenin bozulması, mayoz bölünmede kromozomların eşleşmesinin bozulmasına ve sonuç olarak, gen dönüşümüne (aktif genin bir parçasının bir psödojene taşınması) veya aktif genin işlevini bozan duyu geninin bir kısmının silinmesine yol açar. Gen dönüşümü, mutasyonların %80'inden, silinmeler ise mutasyonların %20'sinden sorumludur.

Aromataz eksikliği veya CYP 19 geninin mutasyonu, ARO (P450 geni - aromataz), 15q21.1 segmentinde lokalizedir.

Anneden androjen ve sentetik progestojen alımı.

Androjen kaynaklı olmayan, teratojenik faktörlerin neden olduğu ve bağırsak ve idrar yollarının malformasyonları ile ilişkili.

III. Erkek sahte hermafroditizm.

1. Testis dokusunun hCG ve LH'ye duyarsızlığı (agenez ve hücre hipoplazisi).

2. Testosteron biyosentezinde doğuştan gelen kusurlar.

2.1. Kortikosteroidlerin ve testosteronun biyosentezini etkileyen enzimlerdeki kusurlar (konjenital adrenal hiperplazinin çeşitleri):

■ STAR kusuru (doğuştan adrenal hiperplazinin lipoid formu);

■ 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrojenaz) eksikliği;

■ CYP 17 gen eksikliği (sitokrom P450C176 geni) veya 17alfa-hidroksilaz-17,20-liyaz.

2.2. Testislerde öncelikle testosteron biyosentezini bozan enzim kusurları:

■ CYP 17 eksikliği (sitokrom P450C176 geni);

■ 17 beta-hidrosteroid dehidrojenaz, tip 3 (17 beta-HSD3) eksikliği.

2.3. Hedef dokuların androjenlere duyarlılığındaki kusurlar.

■ 2.3.1. Androjenlere karşı duyarsızlık (direnç):

tam testiküler feminizasyon sendromu (sendrom

Morris);

eksik testiküler feminizasyon sendromu (Reifenstein hastalığı);

fenotipik olarak normal erkeklerde androjen duyarsızlığı.

■ 2.3.2. Periferik dokularda testosteron metabolizmasındaki kusurlar - 5 gama redüktaz (SRD5A2) veya psödovajinal perineoskrotal hipospadias eksikliği.

■ 2.3.3. Disgenetik erkek psödohermafroditizm:

gonadların eksik XY-disgenezi (WT1 geninin mutasyonu) veya Frazier sendromu;

X/XY mozaikliği ve yapısal anomaliler (Xp+, 9p-,

WT1 geninin veya Denis-Drash sendromunun yanlış anlamlı mutasyonu; WT1 geninin veya WAGR sendromunun silinmesi; SOX9 geninin mutasyonu veya kampomelik displazi; SF1 geninin mutasyonu;

X'e bağlı testiküler feminizasyon veya Morris sendromu.

■ 2.3.4. Anti-Müllerian hormona sentez, salgılama ve yanıttaki kusurlar - Müllerian kanal kalıcılığı sendromu

■ 2.3.5. Maternal progestojenler ve östrojenlerin neden olduğu disgenetik erkek psödohermafroditizm.

■ 2.3.6. Kimyasal çevresel faktörlere maruz kalmanın neden olduğu disgenetik erkek psödohermafroditizm.

IV. Erkeklerde sınıflandırılmamış cinsel gelişim anomalileri: hipospadias, mCD'li XY-erkeklerde cinsel organların ikili gelişimi.

KISIRLIĞIN GENETİK NEDENLERİ

Kısırlığın genetik nedenleri şunlardır: sinaptik ve desinaptik mutasyonlar, SC bileşenlerinin anormal sentezi ve montajı (yukarıdaki gametik cinsiyete bakın).