Bronşiyal astım ilaçları için glukokortikoidler. Kortikosteroidler - ilaçların isimleri, endikasyonları ve kontrendikasyonları, çocuklarda ve yetişkinlerde kullanım özellikleri, yan etkiler

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

Şu anda bronşiyal astım(BA), özel bir tedavi olmaksızın bu inflamasyonun ilerleyici seyri ile solunum yollarının özel bir kronik inflamatuar hastalığı olarak kabul edilir. Bu iltihapla etkili bir şekilde mücadele edebilecek yeterli sayıda farklı ilaç vardır. Enflamatuar sürecin uzun süreli kontrolüne yönelik tedavinin temeli, herhangi bir şiddette kalıcı BA için kullanılması gereken ICS'dir.

Arka plan

Yirminci yüzyılın tıbbının en önemli başarılarından biri, glukokortikosteroid ilaçların (GCS) klinik uygulamaya girmesiydi. Bu ilaç grubu göğüs hastalıkları alanında da yaygın olarak kullanılmaktadır.

GCS, geçen yüzyılın 40'lı yıllarının sonlarında sentezlendi ve başlangıçta yalnızca sistemik ilaçlar (oral ve enjekte edilebilir formlar) biçiminde mevcuttu. Hemen hemen şiddetli bronşiyal astım formlarının tedavisinde kullanılmaya başlandı, ancak tedaviye olumlu yanıt verilmesine rağmen, kullanımları belirgin sistemik yan etkiler nedeniyle sınırlıydı: steroid vaskülit gelişimi, sistemik osteoporoz, steroid kaynaklı diyabetes Mellitus, itsenko-Cushing sendromu vb. Bu nedenle doktorlar ve hastalar kortikosteroid kullanımını son çare olarak, bir "umutsuzluğun tedavisi" olarak görüyorlardı. Sistemik kortikosteroidleri inhalasyon yoluyla kullanma girişimleri başarısız oldu, çünkü bu ilaçların uygulama yöntemine bakılmaksızın sistemik komplikasyonları devam etti ve terapötik etki minimum düzeydeydi. Bu nedenle sistemik kortikosteroidlerin nebülizör yoluyla kullanımını düşünmek bile mümkün değildir.

Ve sistemik GCS'nin yaratılmasından hemen sonra topikal formların geliştirilmesi sorunu ortaya çıkmasına rağmen, bu sorunun çözülmesi neredeyse 30 yıl sürdü. Topikal steroidlerin başarılı kullanımına ilişkin ilk yayın 1971 yılına dayanmaktadır ve alerjik rinit için beklometazon dipropiyonat kullanımına ilişkindir ve 1972'de bu ilaç bronşiyal astımı tedavi etmek için başarıyla kullanılmıştır.

Şu anda İKS bronşiyal astımın tedavisinde birinci basamak ajanlar olarak kabul edilmektedir. Bronşiyal astımın şiddeti ne kadar yüksek olursa, inhale steroidlerin de o kadar yüksek dozları kullanılmalıdır. Bir dizi çalışmaya göre, hastalığın başlangıcından itibaren en geç iki yıl içinde İKS ile tedaviye başlayan hastalar, başlangıçtan itibaren 5 yıldan daha uzun bir süre sonra İKS ile tedaviye başlayan grupla karşılaştırıldığında astım semptomları üzerindeki kontrolün iyileştirilmesinde önemli faydalar gösterdi. hastalığın.

İKS temeldir, yani hafif şiddetten başlayarak kalıcı bronşiyal astımın (BA) tüm patojenetik varyantlarının tedavisinde ana ilaçlardır.

Topikal formlar pratik olarak güvenlidir ve yüksek dozlarda uzun süreli kullanımda bile sistemik komplikasyonlara neden olmaz.

Zamansız ve yetersiz İKS tedavisi sadece kontrolsüz astıma değil, aynı zamanda çok daha ciddi sistemik steroid tedavisi gerektiren yaşamı tehdit eden durumların gelişmesine de yol açabilir. Buna karşılık, uzun süreli sistemik steroid tedavisi, küçük dozlarda bile iatrojenik hastalıklara neden olabilir. Hastalığı kontrol altına alacak ilaçların (temel tedavi) günlük olarak ve uzun süre kullanılması gerektiği dikkate alınmalıdır. Bu nedenle onlar için temel gereklilik, yalnızca etkili olmaları değil, her şeyden önce güvenli olmalarıdır.

İKS'nin antiinflamatuar etkisi, sitokin üretimi, araşidonik asit metabolizması ve lökotrien ve prostaglandin sentezine müdahale, mikrovasküler geçirgenliği azaltma, doğrudan migrasyon ve aktivasyonu önleme dahil olmak üzere inflamatuar hücreler ve aracıları üzerindeki inhibitör etkisi ile ilişkilidir. inflamatuar hücrelerin azalması, düz kas reseptörlerinin duyarlılığının arttırılması. İKS, antiinflamatuar proteinlerin (lipokortin-1) sentezini artırır, apoptozu artırır ve interlökin-5'i inhibe ederek eozinofil sayısını azaltır. Böylece İKS, hücre zarlarının stabilizasyonuna yol açar, damar geçirgenliğini azaltır, hem yenilerini sentezleyerek hem de duyarlılıklarını artırarak β-reseptörlerin fonksiyonunu iyileştirir ve epitel hücrelerini uyarır.

ICS, farmakolojik özellikleri bakımından sistemik glukokortikosteroidlerden farklıdır: lipofiliklik, inaktivasyon hızı, kan plazmasından kısa yarılanma ömrü. İKS tedavisinin lokal (topikal) olduğunu ve bunun doğrudan bronş ağacında minimum sistemik belirtilerle belirgin anti-inflamatuar etkiler sağladığını dikkate almak önemlidir. Solunum yoluna iletilen ICS miktarı, ilacın nominal dozuna, inhalatörün tipine, itici gazın bulunup bulunmadığına ve inhalasyon tekniğine bağlı olacaktır.

ICS, beklometazon dipropiyonat (BDP), budesonid (BUD), flutikazon propiyonat (FP), mometazon furoatı (MF) içerir. Ölçülü aerosoller, kuru toz formunda ve ayrıca nebülizörlerde (Pulmicort) kullanıma yönelik çözeltiler formunda mevcutturlar.

İnhale bir glukokortikosteroid olarak budesonidin özellikleri

İnhale edilen tüm glukokortikoidler arasında budesonid, glukokortikoid reseptörlerine olan yüksek afinitesi ve akciğerlerde ve bağırsaklarda sistemik emilimden sonra metabolizmayı hızlandırması ile ilişkili en uygun terapötik indekse sahiptir. Bu gruptaki diğer ilaçlar arasında budesonidin ayırt edici özellikleri şunlardır: orta derecede lipofiliklik, yağ asitleri ile konjugasyon nedeniyle dokuda uzun süre kalma ve kortikosteroid reseptörüne karşı yüksek aktivite. Bu özelliklerin birleşimi, diğer İKS'ler arasında budesonidin olağanüstü yüksek etkinliğini ve güvenliğini belirler. Budesonid, flutikazon ve mometazon gibi diğer modern İKS'lerle karşılaştırıldığında biraz daha az lipofiliktir. Daha az lipofiliklik, daha lipofilik ilaçlarla karşılaştırıldığında budesonidin mukoza zarını kaplayan mukus tabakasına daha hızlı ve daha etkili bir şekilde nüfuz etmesini sağlar. Bu ilacın bu çok önemli özelliği, klinik etkinliğini büyük ölçüde belirler. Alerjik rinit için sulu süspansiyonlar şeklinde kullanıldığında BUD'ın FP'ye kıyasla daha etkili olmasının BUD'ın daha düşük lipofilikliğine dayandığı varsayılmaktadır. Hücre içine girdiğinde budesonid, oleik ve diğerleri gibi uzun zincirli yağ asitleri ile esterler (konjugatlar) oluşturur. Bu tür konjugatların lipofilitesi çok yüksektir, bu nedenle BUD dokularda uzun süre kalabilir.

Budesonid tek kullanıma uygun olduğu kanıtlanmış bir İKS’dir. Budesonidin günde bir kez uygulanmasının etkinliğine katkıda bulunan bir faktör, geri dönüşümlü esterifikasyona (yağ asidi esterlerinin oluşumu) bağlı olarak hücre içi bir depo oluşumu yoluyla budesonidin solunum sisteminde tutulmasıdır. Budesonid, hücrelerin içindeki uzun zincirli yağ asitleri (oleik, stearik, palmitik, palmitoleik) ile konjugatlar (21. pozisyondaki esterler) oluşturma yeteneğine sahiptir. Bu konjugatlar, diğer İKS'lerinkini önemli ölçüde aşan olağanüstü derecede yüksek lipofiliklik ile karakterize edilir. BUD esterlerinin oluşum yoğunluğunun farklı dokularda aynı olmadığı bulunmuştur. İlaç sıçanlara intramüsküler olarak uygulandığında ilacın yaklaşık %10'u kas dokusunda, %30-40'ı ise akciğer dokusunda esterifiye olur. Ayrıca intratrakeal uygulamada BUD'nin en az% 70'i esterleştirilir ve esterleri plazmada tespit edilmez. Bu nedenle BUD, akciğer dokusu için belirgin bir seçiciliğe sahiptir. Hücredeki serbest budesonid konsantrasyonu azaldığında hücre içi lipazlar aktive olur ve esterlerden salınan budesonid tekrar GC reseptörüne bağlanır. Benzer bir mekanizma diğer glukokortikoidlerin özelliği değildir ve anti-inflamatuar etkinin uzamasına katkıda bulunur.

Bir dizi çalışma, hücre içi depolamanın ilaç aktivitesi açısından reseptör afinitesinden daha önemli olabileceğini göstermiştir. BUD'ın sıçanların trakea ve ana bronş dokusunda AF'den önemli ölçüde daha uzun süre kaldığı gösterilmiştir. Uzun zincirli yağ asitleri ile konjugasyonun, ilacın hücre içi deposunu oluşturan ve uzun süreli (24 saate kadar) etkisini sağlayan BUD'un benzersiz bir özelliği olduğu unutulmamalıdır.

Buna ek olarak BUD, kortikosteroid reseptörüne yüksek afinite ve lokal kortikosteroid aktivitesi ile karakterize edilir; bu, "eski" ilaçlar olan beklometazon (aktif metaboliti B17MP dahil), flunisolid ve triamsinolon'unkini aşar ve AF aktivitesiyle karşılaştırılabilir.

BUD'ın kortikosteroid aktivitesi, geniş bir konsantrasyon aralığında pratik olarak AF'ninkinden farklı değildir. Böylece BUD, bu ilaç sınıfının klinik etkinliğini sağlayan inhale kortikosteroidin tüm gerekli özelliklerini birleştirir: orta derecede lipofiliklik nedeniyle mukozaya hızla nüfuz eder; yağ asitleri ile konjugasyon nedeniyle akciğer dokusunda uzun süre kalır; Ayrıca ilacın son derece yüksek kortikosteroid aktivitesi vardır.

İnhale kortikosteroidlerin sistemik etki potansiyeli nedeniyle kullanımıyla ilgili bazı endişeler vardır. Genel olarak İKS'nin sistemik aktivitesi, sistemik biyoyararlanımına, lipofilitesine ve dağılım hacmine ve ayrıca ilacın kan proteinlerine bağlanma derecesine bağlıdır. Budesonid, bu özelliklerin benzersiz bir kombinasyonu ile karakterize edilir ve bu da bu ilacı bilinenler arasında en güvenli hale getirir.

İKS'nin sistemik etkisine ilişkin bilgiler oldukça çelişkilidir. Sistemik biyoyararlanım oral ve pulmonerden oluşur. Oral kullanılabilirlik, gastrointestinal sistemdeki absorpsiyona ve aktif olmayan metabolitlerin sistemik dolaşıma girmesi nedeniyle karaciğerdeki "ilk geçiş" etkisinin ciddiyetine bağlıdır (beklometazon dipropionatın aktif metaboliti olan beklometazon 17-monopropiyonat hariç). . Pulmoner biyoyararlanım, ilacın akciğerlere ulaşma yüzdesine (kullanılan inhalatörün tipine bağlıdır), bir taşıyıcının varlığına veya yokluğuna (Freon içermeyen inhalerler en iyi sonuçlara sahiptir) ve ilacın akciğerlerdeki emilimine bağlıdır. solunum yolu.

İKS'nin genel sistemik biyoyararlanımı, ilacın bronşiyal mukozanın yüzeyinden sistemik dolaşıma giren kısmı ve yutulan kısmın karaciğerden ilk geçiş sırasında metabolize edilmeyen kısmı (oral biyoyararlanım) tarafından belirlenir. Ortalama olarak ilacın yaklaşık %10-50'si terapötik etkisini akciğerlerde gösterir ve daha sonra aktif bir durumda sistemik dolaşıma girer. Bu fraksiyon tamamen pulmoner dağıtımın etkinliğine bağlıdır. İlacın %50-90'ı yutulur ve bu fraksiyonun nihai sistemik biyoyararlanımı, karaciğerde daha sonraki metabolizmanın yoğunluğuna göre belirlenir. BUD oral biyoyararlanımı en düşük ilaçlar arasında yer almaktadır.

Çoğu hasta için, bronşiyal astımı kontrol altına almak için düşük veya orta dozda İKS kullanmak yeterlidir, çünkü doz-etki eğrisi hastalığın semptomları, akciğer fonksiyonu parametreleri ve hava yolu aşırı duyarlılığı gibi göstergeler için oldukça düzdür. Yüksek ve ultra yüksek dozlara geçiş, bronşiyal astımın kontrolünü önemli ölçüde iyileştirmez ancak yan etki riskini artırır. Ancak İKS dozu ile bronşiyal astımın şiddetli alevlenmelerinin önlenmesi arasında açık bir ilişki vardır. Bu nedenle, şiddetli astımı olan bazı hastalarda, yüksek dozda İKS'nin uzun süreli uygulanması tercih edilir; bu, oral GCS dozunun azaltılmasına veya ortadan kaldırılmasına (veya uzun süreli kullanımlarının önlenmesine) olanak tanır. Aynı zamanda, yüksek dozda İKS'nin güvenlik profili, oral GCS'den açıkça daha olumludur.

Budesonidin güvenliğini belirleyen bir sonraki özellik, ara lipofilikliği ve dağılım hacmidir. Lipofilitesi yüksek olan ilaçlar geniş bir dağılım hacmine sahiptir. Bu, ilacın daha büyük bir kısmının sistemik bir etkiye sahip olabileceği anlamına gelir; bu, ilacın daha azının dolaşımda olduğu ve inaktif metabolitlere dönüştürülebileceği anlamına gelir. BUD, BDP ve FP'ye kıyasla orta derecede lipofilikliğe ve nispeten küçük bir dağılım hacmine sahiptir; bu, bu inhale kortikosteroidin güvenlik profilini kesinlikle etkiler. Lipofiliklik ayrıca ilacın sistemik bir etkiye sahip olma potansiyelini de etkiler. Daha fazla lipofilik ilacın önemli bir dağılım hacmi vardır ve buna teorik olarak biraz daha yüksek sistemik yan etki riski eşlik edebilir. Dağılım hacmi ne kadar büyük olursa, ilaç dokulara ve hücrelere o kadar iyi nüfuz eder ve yarı ömrü daha uzun olur. Başka bir deyişle, daha yüksek lipofilikliğe sahip İKS genellikle daha etkili olacaktır (özellikle inhalasyon yoluyla kullanıldığında), ancak daha kötü bir güvenlik profiline sahip olabilir.

Yağ asitleri dışında BUD, halihazırda kullanılan İKS'ler arasında en düşük lipofilikliğe sahiptir ve bu nedenle daha küçük hacimde ekstrapulmoner dağılıma sahiptir. Bu aynı zamanda ilacın kas dokusunda hafif esterifikasyonu (ilacın vücuttaki sistemik dağılımının önemli bir bölümünü belirler) ve sistemik dolaşımda lipofilik esterlerin bulunmaması ile de kolaylaştırılır. Diğer birçok İKS gibi plazma proteinlerine bağlanmayan serbest BUD oranının %10'u biraz aştığı ve yarılanma ömrünün yalnızca 2,8 saat olduğu dikkate alındığında, bu ilacın potansiyel sistemik aktivitesinin oldukça yüksek olacağı varsayılabilir. önemsiz. Bu muhtemelen BUD'un kortizol sentezi üzerindeki etkisinin daha lipofilik ilaçlarla (yüksek dozlarda kullanıldığında) karşılaştırıldığında daha küçük olmasını açıklamaktadır. Budesonid, 6 aylık ve daha büyük çocuklarda yapılan önemli sayıda çalışmada etkinliği ve güvenliği doğrulanan tek inhale CS'dir.

İlacın düşük sistemik aktiviteye sahip olmasını sağlayan üçüncü bileşen, kan plazma proteinlerine bağlanma derecesidir. BUD, BDP, MF ve FP'den farklı olmayan, en yüksek bağlantı derecesine sahip IGCS'yi ifade eder.

Bu nedenle BUD, yüksek kortikosteroid aktivitesi, klinik etkinliğini sağlayan uzun süreli etki ve ayrıca düşük sistemik biyoyararlanım ve sistemik aktivite ile karakterize edilir ve bu da bu inhale kortikosteroidi en güvenlilerden biri yapar.

Ayrıca şunu da belirtmek gerekir ki BUD, bu grupta gebelikte kullanım riski olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmayan (kanıt düzeyi B) ve FDA sınıflandırmasına göre tek ilaçtır.

Bildiğiniz gibi FDA, herhangi bir yeni ilacı tescil ettirirken, bu ilacın hamile kadınlarda kullanılmasına yönelik belirli bir risk kategorisi belirler. Kategori, hayvanlarda yapılan teratojenisite çalışmalarının sonuçlarına ve hamile kadınlarda önceki kullanıma ilişkin bilgilere dayanarak belirlenir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde resmi olarak kayıtlı farklı ticari isimler altında budesonid (inhalasyon ve intranazal uygulama formları) için talimatlar, hamilelik sırasında aynı kullanım kategorisini gösterir. Ek olarak, tüm talimatlar, budesonidin B kategorisine atandığı veriler dikkate alınarak İsveç'te hamile kadınlar üzerinde yürütülen aynı çalışmaların sonuçlarına atıfta bulunmaktadır.

İsveç'ten bilim adamları araştırma yaparken, inhale budesonid alan hastalardan hamileliğin seyri ve sonuçları hakkında bilgi topladılar. Veriler, İsveç'teki neredeyse tüm gebeliklerin kaydedildiği özel bir kayıt defteri olan İsveç Tıbbi Doğum Kaydı'na girildi.

Dolayısıyla budesonid aşağıdaki özelliklere sahiptir:

etkililik: çoğu hastada astım semptomlarının kontrolü;

iyi güvenlik profili, terapötik dozlarda sistemik etki yok;

solunum yollarının mukozalarında hızlı birikim ve anti-inflamatuar etkinin hızlı başlangıcı;

24 saate kadar eylem süresi;

çocuklarda uzun süreli kullanımda nihai büyümeyi etkilemez, kemik mineralizasyonu, katarakt, anjiyopatiye neden olmaz;

hamile kadınlarda kullanılmasına izin verilir - fetal anormallik sayısında artışa neden olmaz;

iyi tolerans; yüksek uyum sağlar.

Kuşkusuz, inatçı bronşiyal astımı olan hastaların, anti-inflamatuar etki elde etmek için yeterli dozda inhale kortikosteroid kullanmaları gerekir. Ancak ICS için, ilacın akciğerlerde gerekli birikimini sağlamak amacıyla solunum manevrasının doğru ve doğru bir şekilde uygulanmasının (başka hiçbir inhale ilaçta olmadığı gibi) özellikle önemli olduğu unutulmamalıdır.

İlaç uygulamasının inhalasyon yolu, bronşiyal astım için ana yoldur, çünkü solunum yolunda ilacın yüksek konsantrasyonlarını etkili bir şekilde oluşturur ve sistemik istenmeyen etkileri en aza indirmeye izin verir. Farklı dağıtım sistemleri türleri vardır: ölçülü doz inhalerleri, toz inhalerleri, nebülizörler.

"Nebulizatör" kelimesi (Latince "nebula"dan - sis, bulut) ilk kez 1874'te "sıvı bir maddeyi tıbbi amaçlar için bir aerosole dönüştüren" bir cihaza atıfta bulunmak için kullanıldı. Elbette modern nebülizörler, tasarımları, teknik özellikleri, boyutları vb. bakımından tarihsel öncüllerinden farklıdır, ancak çalışma prensibi aynı kalır: sıvı bir ilacın belirli özelliklere sahip terapötik bir aerosole dönüştürülmesi.

Nebülizör tedavisinin mutlak endikasyonları (Muers M.F.'ye göre): ilacın başka herhangi bir inhaler türü ile solunum yoluna verilmesinin imkansızlığı; ilacı alveollere verme ihtiyacı; hastanın durumu başka herhangi bir inhalasyon terapisinin kullanılmasına izin vermiyor. Bazı ilaçları vermenin tek yolu nebülizatörlerdir: antibiyotikler ve mukolitikler için ölçülü doz inhalerleri mevcut değildir. 2 yaşın altındaki çocuklarda nebülizatör kullanılmadan inhalasyon tedavisinin uygulanması zordur.

Böylece, nebülizör tedavisinin en uygun çözüm olduğu çeşitli hasta kategorilerini ayırt edebiliriz:

zihinsel engelli kişiler

reaksiyonları azalmış kişiler

astım ve KOAH alevlenmesi olan hastalar

bazı yaşlı hastalar

Bronşiyal astım tedavisinde nebülizatörler için Pulmicort süspansiyonunun yeri

Diğer inhale glukokortikosteroid tedavisi formlarının etkisiz olması veya 2 yaşın altındaki çocuklar için temel tedavi de dahil olmak üzere diğer uygulama şekillerinin kullanılmasının imkansız olması durumunda temel tedavi.

Pulmicort Su Süspansiyonu yaşamın ilk yıllarındaki çocuklarda kullanılabilir. Pulmicort'un çocuklar için güvenliği birkaç bileşenden oluşur: düşük pulmoner biyoyararlanım, ilacın bronş dokularında esterleşmiş formda tutulması, vb. Yetişkinlerde inhalasyon sırasında oluşturulan hava akışı, nebülizörün oluşturduğu akıştan önemli ölçüde daha fazladır. Ergenlerde gelgit hacmi yetişkinlere göre daha küçüktür, bu nedenle nebülizörün akışı değişmediğinden çocuklar inhalasyon sırasında yetişkinlere göre daha konsantre bir çözelti alırlar. Ancak aynı zamanda inhalasyon şeklinde uygulamadan sonra Pulmicort yetişkinlerin ve farklı yaşlardaki çocukların kanında aynı konsantrasyonlarda bulunur, ancak 2-3 yaş arası çocuklarda alınan dozun vücut ağırlığına oranı yetişkinlere göre birkaç kat daha yüksektir. Bu benzersiz özellik yalnızca Pulmicort'ta bulunur, çünkü başlangıçtaki konsantrasyondan bağımsız olarak ilacın çoğu akciğerlerde "tutulur" ve kana girmez. Böylece Pulmicort süspansiyonu sadece çocuklar için güvenli olmakla kalmaz, aynı zamanda çocuklarda da daha güvenlidir. çocuklarda yetişkinlere göre daha fazladır.

Pulmicort süspansiyonunun etkinliği ve güvenliği, yenidoğan döneminden ve çok erken yaşlardan (çalışmaların çoğunluğu budur) ergenlik ve geç ergenlik dönemine kadar çok çeşitli yaş gruplarında yürütülen çok sayıda çalışma ile doğrulanmıştır. Nebulizatör tedavisi için Pulmicort süspansiyonunun etkinliği ve güvenliği, hastalığın alevlenmelerinin yanı sıra, değişen şiddette kalıcı bronşiyal astımı olan çocuk gruplarında değerlendirildi. Bu nedenle, nebülizör süspansiyonu olan Pulmicort, pediatride kullanılan en çok çalışılan temel tedavi ilaçlarından biridir.

Pulmicort süspansiyonunun nebülizör kullanılarak kullanılmasına, acil ilaçlara olan ihtiyaçta önemli bir azalma, akciğer fonksiyonu üzerinde olumlu bir etki ve alevlenme sıklığı eşlik etti.

Ayrıca Pulmicort süspansiyonu ile tedavi edildiğinde, plaseboya kıyasla önemli ölçüde daha az sayıda çocuğun ilave sistemik kortikosteroid uygulamasına ihtiyaç duyduğu da bulunmuştur.

Nebulizatör için Pulmicort süspansiyonu, bronşiyal astımı olan çocuklarda 6 aylıktan itibaren tedaviye başlamanın bir yolu olarak da kendini kanıtlamıştır.

Sistemik steroidlerin uygulanmasına alternatif olarak bronşiyal astım alevlenmelerinin hafifletilmesi ve bazı durumlarda Pulmicort süspansiyonu ve sistemik steroidlerin ortak uygulanması.

Yüksek doz Pulmicort süspansiyonunun kullanımının astım ve KOAH alevlenmelerinde prednizolon kullanımına eşdeğer olduğu bulunmuştur. Aynı zamanda akciğer fonksiyonunda tedaviden hem 24 hem de 48 saat sonra aynı değişiklikler gözlendi.

Çalışmalar ayrıca Pulmicort süspansiyonu da dahil olmak üzere inhale kortikosteroidlerin kullanımının, tedavinin başlamasından 6 saat sonra prednizolon kullanımına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek bir FEV1'e eşlik ettiğini bulmuştur.

Ayrıca yetişkin hastalarda KOAH veya astım alevlenmeleri sırasında Pulmicort süspansiyon tedavisine sistemik kortikosteroid eklenmesinin ek bir etki yaratmadığı gösterilmiştir. Aynı zamanda Pulmicort süspansiyonu ile yapılan monoterapi de sistemik kortikosteroid ile yapılan monoterapiden farklı değildi. Çalışmalar, KOAH alevlenmeleri sırasında Pulmicort süspansiyonunun kullanımına, FEV1'de anlamlı ve klinik olarak anlamlı (100 ml'den fazla) bir artışın eşlik ettiğini bulmuştur.

KOAH alevlenmesi olan hastalarda Pulmicort süspansiyonunun prednizolon ile etkinliğini karşılaştırırken, bu inhale kortikosteroidin sistemik ilaçlardan daha aşağı olmadığı bulundu.

Bronşiyal astım ve KOAH alevlenmesi olan erişkinlerde Pulmicort süspansiyonu ile nebülizör tedavisinin kullanımına, kortizol sentezinde ve kalsiyum metabolizmasında değişiklikler eşlik etmedi. Prednizolon kullanımı, klinik olarak daha etkili olmamakla birlikte, endojen kortikosteroidlerin sentezinde belirgin bir azalmaya, serum osteokalsin seviyesinde bir azalmaya ve idrarla kalsiyum atılımında bir artışa yol açar.

Bu nedenle yetişkinlerde astım ve KOAH alevlenmeleri için Pulmicort süspansiyonu ile nebülizatör tedavisinin kullanılmasına akciğer fonksiyonunda hızlı ve klinik olarak anlamlı bir iyileşme eşlik eder ve genel olarak sistemik kortikosteroidlerle karşılaştırılabilir bir etkinliğe sahiptir. adrenal fonksiyonun baskılanmasına ve kalsiyum metabolizmasında değişikliklere yol açmaz.

Sistemik steroid dozunu azaltmaya yönelik temel tedavi.

Pulmicort süspansiyonu ile yüksek dozda nebülizatör tedavisinin kullanılması, astımı düzenli kullanım gerektiren hastalarda sistemik kortikosteroidlerin etkili bir şekilde kesilmesini mümkün kılar. Günde iki kez 1 mg'lık bir dozda Pulmicort süspansiyonu ile tedavi sırasında, astım kontrolünü korurken sistemik kortikosteroid dozunu etkili bir şekilde azaltmanın mümkün olduğu bulunmuştur. İnhale kortikosteroidlerle nebülizör tedavisinin yüksek etkinliği, 2 aylık kullanımdan sonra, akciğer fonksiyonunu bozmadan sistemik glukokortikosteroid dozunu azaltmanıza olanak tanır.

Budesonid süspansiyonu kullanırken sistemik kortikosteroid dozunun azaltılmasına alevlenmelerin önlenmesi de eşlik eder. Plasebo kullanımıyla karşılaştırıldığında Pulmicort süspansiyonu kullanan hastalarda sistemik ilacın dozu azaltıldığında alevlenme gelişme riskinin yarı yarıya olduğu gösterildi.

Ayrıca, Pulmicort süspansiyonu ile 1 yıl süreyle tedavi sırasında sistemik kortikosteroidlerin kesilmesi durumunda, yalnızca kortizolün temel sentezinin geri kazanıldığı değil, aynı zamanda adrenal bezlerin fonksiyonunun normale döndüğü ve "stresli" sistemik kortikosteroid sağlama yeteneklerinin de normale döndüğü bulunmuştur. aktivite.

Bu nedenle yetişkinlerde Pulmicort süspansiyonu ile nebülizatör tedavisinin kullanılması, başlangıçtaki akciğer fonksiyonunu korurken, semptomları iyileştirirken ve plaseboya kıyasla daha düşük alevlenme sıklığına sahip olurken, sistemik kortikosteroid dozunda etkili ve hızlı bir azalmaya olanak tanır. Bu yaklaşıma aynı zamanda sistemik kortikosteroidlerden kaynaklanan yan etkilerin görülme sıklığında bir azalma ve adrenal fonksiyonun restorasyonu da eşlik etmektedir.

Edebiyat
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. ve diğerleri Bronşiyal astımın şiddetli alevlenmesi için nebülize budesonid: sistemik steroidlerle karşılaştırma. Çok merkezli randomize kontrollü çalışma // Göğüs Hastalıkları. 2006. No. 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Bronşiyal astımın şiddetli alevlenmesinin tedavisinde bronkodilatörler ve pulmikort süspansiyonu ile nebülizör tedavisi // Pulmonoloji. 2003. No. 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Bronşiyal astım alevlenmesi olan hastalarda inhale glukokortikosteroidlerin farmakodinamiği ve klinik etkinliği. Göğüs Hastalıkları 2002;- No.3. - S.88.
4. Tsoi A.N. İnhale glukokortikoidlerin karşılaştırmalı farmakokinetiği. Allergoloji 1999; 3:25-33
5. Tsoi A.N. İnhale glukokortikoidler: etkinlik ve güvenlik. RMJ 2001; 9: 182-185
6.Barnes P.J. Astım için inhale glukokortikoidler. N.Engl. Med. 1995; 332:868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Günde bir kez budesonid dozajında ​​​​ve hava yolu seçiciliğinde hücre içi esterifikasyonun rolü // Clin Ther. - 2003. - Cilt. 25. - S. C28-41.
8. Boorsma M. ve diğerleri. İnhale flutikazon ve budesonidin göreceli sistemik etkisinin değerlendirilmesi // Eur Respir J. - 1996. - Cilt. 9(7). - S.1427-1432. Grimfeld A. ve ark. Orta ila şiddetli astımı olan küçük çocuklarda nebülize budesonidin uzun süreli çalışması // Eur Respir J. - 1994. - Cilt. 7. - S.27S.
9. Federal Düzenlemeler Kodu - Başlık 21 - Gıda ve İlaçlar 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S ve ark. Hafif astımda günde bir kez budesonid. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. ve ark. Yetişkin Astımlı Hastalarda İnhale Flutikazon Propiyonat ve Budesonidin Sistemik Etkileri // Am. J. Respira. Kritik. Bakım Med. - 1999. - Cilt. 160. - S.157-161.
11. FDA Gebelik Etiketleme Görev Gücü http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

İçerik

Solunum sisteminin kronik hastalıkları arasında sıklıkla bronşiyal astım tanısı konur. Hastanın yaşam kalitesini önemli ölçüde kötüleştirir ve yeterli tedavinin olmaması durumunda komplikasyonlara ve hatta ölüme yol açabilir. Astımın özelliği tamamen tedavi edilememesidir. Hastanın hayatı boyunca doktorun reçete ettiği belirli ilaç gruplarını kullanması gerekir. İlaçlar hastalığın durdurulmasına ve kişinin normal yaşamını sürdürmesine yardımcı olur.

Bronşiyal astımın tedavisi

Bronşiyal astımı tedavi etmek için kullanılan modern ilaçlar, farklı etki mekanizmalarına ve doğrudan kullanım endikasyonlarına sahiptir. Hastalık tamamen tedavi edilemez olduğundan hastanın sürekli olarak doğru yaşam tarzına ve doktor tavsiyelerine uyması gerekir. Astım ataklarının sayısını azaltmanın tek yolu budur. Hastalığın tedavisinin ana yönü alerjenle teması durdurmaktır. Ek olarak, tedavi aşağıdaki sorunları çözmelidir:

• astım semptomlarında azalma;
• hastalığın alevlenmesi sırasında atakların önlenmesi;
• solunum fonksiyonunun normalleşmesi;
• hastanın sağlığına zarar vermeden minimum miktarda ilaç almak.

Sağlıklı bir yaşam tarzı sigarayı bırakmayı ve kilo vermeyi içerir. Alerjik faktörü ortadan kaldırmak için hastaya iş yerini veya iklim bölgesini değiştirmesi, uyku alanındaki havayı nemlendirmesi vb. önerilebilir. Hastanın sağlığını sürekli izlemesi ve nefes egzersizleri yapması gerekir. Katılan doktor hastaya inhaleri kullanma kurallarını açıklar.

Bronşiyal astımın tedavisi ilaçsız yapılamaz. Doktor hastalığın şiddetine göre ilaçları seçer. Kullanılan tüm ilaçlar 2 ana gruba ayrılır:

• Temel. Bunlar arasında antihistaminikler, inhalerler, bronkodilatörler, kortikosteroidler, antilökotrienler bulunur. Nadir durumlarda kromonlar ve teofilinler kullanılır.
• İlk yardım malzemeleri. Astım ataklarını hafifletmek için bu ilaçlara ihtiyaç vardır. Etkileri kullanımdan hemen sonra ortaya çıkar. Bronkodilatör etkisi nedeniyle bu tür ilaçlar hastanın kendisini daha iyi hissetmesini sağlar. Bu amaçla Salbutamol, Atrovent, Berodual, Berotek kullanılmaktadır. Bronkodilatörler sadece temel değil aynı zamanda acil tedavinin de bir parçasıdır.

Temel tedavi rejimi ve bazı ilaçlar, bronşiyal astımın ciddiyeti dikkate alınarak reçete edilir. Toplamda bu derecelerden dördü vardır:

• Birinci. Temel tedavi gerektirmez. Bronkodilatörler - Salbutamol, Fenoterol yardımıyla epizodik ataklar durdurulur. Ek olarak membran hücre stabilizatörleri kullanılır.
• Saniye. Astımın bu şiddeti inhale hormonlarla tedavi edilir. Sonuç getirmezlerse teofilinler ve kromonlar reçete edilir. Tedavi mutlaka sürekli alınan bir temel ilacı içerir. Bir antilökotrien veya inhale bir glukokortikosteroid olabilir.
• Üçüncü. Hastalığın bu aşamasında hormonal ve bronkodilatör ilaçların kombinasyonu kullanılır. Atakları durdurmak için zaten 2 temel ilaç ve B-adrenerjik agonist kullanıyorlar.
• Dördüncü. Bu, teofilinin glukokortikosteroidler ve bronkodilatörler ile kombinasyon halinde reçete edildiği astımın en şiddetli aşamasıdır. İlaçlar tablet ve inhalasyon formlarında kullanılır. Bir astım hastasının ilk yardım çantasında halihazırda 3 temel ilaç bulunur; örneğin antilökotrien, solunan bir glukokortikosteroid ve uzun etkili beta-adrenerjik agonistler.

Bronşiyal astım için ana ilaç gruplarının gözden geçirilmesi

Genel olarak astım için kullanılan tüm ilaçlar, düzenli olarak kullanılanlara ve hastalığın akut ataklarını hafifletmek için kullanılanlara ayrılır. İkincisi şunları içerir:

• Sempatomimetikler. Bunlar arasında Salbutamol, Terbutaline, Levalbuterol, Pirbuterol bulunur. Bu ilaçlar boğulmanın acil tedavisi için endikedir.
• M-kolinerjik reseptör blokerleri (antikolinerjikler). Özel enzimlerin üretimini bloke ederler ve bronş kaslarının gevşemesine katkıda bulunurlar. Teofilin, Atrovent, Aminofilin bu özelliğe sahiptir.

Astımın en etkili tedavisi inhalerlerdir. Tıbbi maddenin anında solunum sistemine girmesi nedeniyle akut atakları hafifletirler. İnhaler örnekleri:

• Becotide;
• Budesonid;
• Flixotide;
• Flukatison;
• Benacort;
• Ingacort;
• Flunisolid.

Bronşiyal astım için temel ilaçlar daha geniş bir ilaç grubu yelpazesiyle temsil edilir. Hepsi hastalığın semptomlarını hafifletmek için gereklidir. Bu amaçla şunları kullanın:

• bronkodilatörler;
• hormonal ve hormonal olmayan ajanlar;
• Cromonlar;
• antilökotrienler;
• antikolinerjikler;
• beta-agonistler;
• balgam söktürücüler (mukolitikler);
• mast hücre zarı stabilizatörleri;
• antialerjik ilaçlar;
• antibakteriyel ilaçlar.

Bronşiyal astım için bronkodilatörler

Bu ilaç grubuna, ana etkilerinden dolayı bronkodilatörler de denir. Hem inhalasyon hem de tablet formunda kullanılırlar. Tüm bronkodilatörlerin ana etkisi, bronşların lümenini genişletmek ve böylece boğulma krizini hafifletmektir. Bronkodilatörler 3 ana gruba ayrılır:

• beta-adrenerjik agonistler (Salbutamol, Fenoterol) – inhalasyon yoluyla uygulanan adrenalin ve norepinefrin aracıları için reseptörleri uyarır;
• antikolinerjikler (M-kolinerjik reseptör blokerleri) – asetilkolin aracısının reseptörleri ile etkileşime girmesini önler;
• ksantinler (teofilin preparatları) - fosfodiesterazı inhibe ederek düz kasların kasılabilirliğini azaltır.

Astım için bronkodilatörler, solunum sisteminin bunlara duyarlılığı azaldığından çok sık kullanılmamalıdır. Sonuç olarak ilaç işe yaramayabilir ve boğulma nedeniyle ölüm riski artabilir. Bronkodilatör ilaçlara örnekler:

• Salbutamol. Günlük tablet dozu 3-4 doza bölünmüş 0,3-0,6 mg'dır. Bronşiyal astım için bu ilaç sprey şeklinde kullanılır: yetişkinlere 0,1-0,2 mg, çocuklara 0,1 mg uygulanır. Kontrendikasyonlar: koroner kalp hastalığı, taşikardi, miyokardit, tirotoksikoz, glokom, epileptik nöbetler, gebelik, diyabet. Doza uyulduğu takdirde yan etkiler gelişmez. Fiyatı: aerosol – 100 ruble, tabletler – 120 ruble.
• Spiriva (ipratropium bromür). Günlük doz – 5 mcg (2 inhalasyon). İlaç, hamileliğin ilk üç ayında 18 yaşın altında kontrendikedir. Olası yan etkiler arasında ürtiker, döküntü, ağız kuruluğu, disfaji, disfoni, kaşıntı, öksürük, baş dönmesi, bronkospazm ve faringeal tahriş yer alır. Fiyat 30 kapsül 18 mcg – 2500 rub.
• Teofilin. Başlangıç ​​günlük dozajı 400 mg'dır. İyi tolere edildiği takdirde %25 oranında artırılır. İlacın kontrendikasyonları arasında epilepsi, şiddetli taşiaritmiler, hemorajik felç, gastrointestinal kanama, gastrit, retina kanaması, 12 yaşından küçük yaş yer alır. Yan etkiler çoktur, bu nedenle Teofilin'in ayrıntılı talimatlarında açıklığa kavuşturulmalıdır. Fiyatı 50 tablet 100 mg – 70 ovmak.

Mast hücre zarı stabilizatörleri

Bunlar astım tedavisine yönelik antiinflamatuar ilaçlardır. Eylemleri, insan bağışıklık sisteminin özel hücreleri olan mast hücrelerini etkilemektir. Bronşiyal astımın temeli olan alerjik reaksiyonun gelişiminde rol alırlar. Mast hücre zarı stabilizatörleri kalsiyumun bunlara girmesini önler. Bu, kalsiyum kanallarının açılmasının engellenmesiyle gerçekleşir. Aşağıdaki ilaçlar vücutta bu etkiyi yaratır:

• Alttan kesilmiş. 2 yaşından itibaren kullanılır. Başlangıç ​​dozu günde 2-4 kez 2 inhalasyondur. Önleme için - aynı doz, ancak günde iki kez. Ayrıca alerjenle temastan önce 2 inhalasyona izin verilir. Maksimum doz 16 mg'dır (8 inhalasyon). Kontrendikasyonlar: Gebeliğin ilk üç ayı, 2 yaşın altındaki yaş. Olumsuz reaksiyonlar arasında öksürük, bulantı, kusma, hazımsızlık, karın ağrısı, bronkospazm ve hoş olmayan tat sayılabilir. Fiyat – 1300 ruble.
• Kromoglikik asit. Kapsül içeriğinin (inhalasyon için toz) bir spinhaler kullanılarak solunması - günde 4 kez 1 kapsül (20 mg): sabah, gece, öğleden sonra 3-6 saat sonra 2 kez. İnhalasyon için çözüm - günde 4 kez 20 mg. Olası yan etkiler: baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, öksürük, ses kısıklığı. Kontrendikasyonlar: emzirme, hamilelik, 2 yaşın altındaki yaş. Maliyet 20 mg – 398 ovmak.

Glukokortikosteroidler

Bronşiyal astım için kullanılan bu ilaç grubu hormonal maddelere dayanmaktadır. Bronşiyal mukozanın alerjik şişmesini hafifleten güçlü bir anti-inflamatuar etkiye sahiptirler. Glukokortikosteroidler, inhale ilaçlar (Budesonid, Beklometazon, Flutikazon) ve tabletler (Deksametazon, Prednizolon) ile temsil edilir. Aşağıdaki ürünler iyi değerlendirmeler alıyor:

• Beklometazon. Yetişkinler için dozaj - günde 3-4 kez 100 mcg, çocuklar için - günde iki kez 50-100 mcg (1 dozun 50-100 mcg beklometazon içerdiği bir salım formu için). Burun içi kullanım için - her burun geçişine günde 2-4 kez 50 mcg. Beklometazon, 6 yaşın altında, akut bronkospazm, astım dışı bronşit ile kontrendikedir. Negatif reaksiyonlar arasında öksürme, hapşırma, boğaz ağrısı, ses kısıklığı ve alerjiler sayılabilir. 200 mcg'lik bir şişenin maliyeti 300-400 ruble.
• Prednizolon. Bu ilaç hormonal olduğundan birçok kontrendikasyonları ve yan etkileri vardır. Tedaviye başlamadan önce Prednizolonun ayrıntılı talimatlarında bunlar açıklığa kavuşturulmalıdır.

Antilökotrien

Bu yeni nesil anti-astım ilaçları, antiinflamatuar ve antihistaminik etkilere sahiptir. Tıpta lökotrienler, alerjik inflamasyonun aracıları olan biyolojik olarak aktif maddelerdir. Bronşlarda keskin bir spazma neden olarak öksürük ve astım ataklarına neden olurlar. Bu nedenle bronşiyal astımda anti-lökotrien ilaçlar ilk tercih edilen ilaçlardır. Hastaya reçete edilebilir:

• Zafirlukast. 12 yaş ve üzeri için başlangıç ​​dozu 2 doza bölünmüş 40 mg'dır. Günde en fazla 2 defa 40 mg alabilirsiniz. İlaç karaciğer transaminaz aktivitesinde artışa, ürtikere, döküntüye ve baş ağrısına neden olabilir. Zafirlukast hamilelik, emzirme ve ilacın bileşimine aşırı duyarlılık sırasında kontrendikedir. İlacın maliyeti 800 ruble'dir.
• Montelukast (tekil). Tipik olarak günde 4-10 mg almanız gerekir. Yetişkinlere yatmadan önce 10 mg, çocuklara ise 5 mg reçete edilir. En yaygın olumsuz reaksiyonlar: baş dönmesi, baş ağrısı, hazımsızlık, burun mukozasının şişmesi. Bileşimine alerjiniz varsa ve 2 yaşın altındaysa Montelukast kesinlikle kontrendikedir. 14 tabletlik bir paket 800-900 rubleye mal oluyor.

Mukolitikler

Bronşiyal astım, bronşlarda yoğun, kalın mukus birikmesine neden olur ve bu da kişinin normal nefes almasını engeller. Balgamı çıkarmak için onu daha sıvı hale getirmeniz gerekir. Bu amaçla mukolitikler kullanılır, yani. balgam söktürücüler. Mukus sıvılaştırır ve öksürüğü uyararak dışarı atmaya zorlarlar. Popüler balgam söktürücü ilaçlar:

• Asetilsistein. Günde 2-3 kez, 200 mg alın. Aerosol uygulaması için ultrasonik cihazlar kullanılarak 20 ml %10'luk solüsyon püskürtülür. İnhalasyonlar 15-20 dakika boyunca günde 2-4 kez yapılır. Asetilsisteinin mide ve duodenal ülserler, hemoptizi, akciğer kanaması ve hamilelik için kullanılması yasaktır. 20 poşet ilacın maliyeti 170-200 ruble.
• Ambroksol. Günde iki kez 30 mg (1 tablet) dozunda alınması tavsiye edilir. 6-12 yaş arası çocuklara 3 doza bölünmüş olarak 1,2-1,6 mg/kg/gün verilir. Şurup kullanılıyorsa doz 5-12 yaş arası günde 2 defa 5 ml, 2-5 yaş arası - günde 3 defa 2,5 ml, 2 yaşına kadar - günde 2 defa 2,5 ml'dir.

Antihistaminikler

Bronşiyal astım, mast hücrelerinin - mastositlerin ayrışmasıyla tetiklenir. Bu hastalığın semptomlarına neden olan büyük miktarda histamin salgılarlar. Bronşiyal astım için antihistaminikler bu süreci engeller. Bu tür ilaçlara örnekler:

• Claritin. Aktif madde loratadindir. Günlük 10 mg Claritin almanız gerekir. Emziren kadınlarda ve 2 yaşın altındaki çocuklarda bronşiyal astım için bu ilacın alınması yasaktır. Negatif reaksiyonlar arasında baş ağrıları, ağız kuruluğu, mide-bağırsak bozuklukları, uyuşukluk, cilt alerjileri ve yorgunluk sayılabilir. 10 mg'lık 10 tabletlik bir paket 200-250 rubleye mal oluyor. Claritin'in analogları arasında Semprex ve Ketotifen bulunur.
• Telfast. Her gün bu ilacın 120 mg'ını bir kez almanız gerekir. Telfast, bileşimine alerji, hamilelik, emzirme ve 12 yaşın altındaki çocuklarda kontrendikedir. Genellikle hapı aldıktan sonra baş ağrısı, ishal, sinirlilik, uyuşukluk, uykusuzluk ve mide bulantısı meydana gelir. Fiyat 10 tablet Telfast – 500 rub. Bu ilacın bir analogu Seprakor'dur.

Antibiyotikler

Antibiyotik ilaçları yalnızca bakteriyel bir enfeksiyon meydana geldiğinde reçete edilir. Çoğu hastada buna pnömokok bakterileri neden olur. Tüm antibiyotikler kullanılamaz: örneğin penisilinler, tetrasiklinler ve sülfonamidler alerjiye neden olabilir ve istenen etkiyi vermeyebilir. Bu nedenle doktorlar sıklıkla makrolidler, sefalosporinler ve florokinolonlar reçete eder. Bu ilaçların ayrıntılı talimatlarındaki advers reaksiyonların listesini kontrol etmek daha iyidir, çünkü bunlar çok sayıdadır. Astımda kullanılan antibiyotik örnekleri:

• Sumamed. Makrolid grubundan bir ilaç. Günde bir kez kullanılmak üzere reçete edilir, 500 mg. Tedavi 3 gün sürer. Çocuklar için Sumamed dozu 10 mg/kg durumuna göre hesaplanır. Altı aydan 3 yaşına kadar ilaç aynı dozajda şurup şeklinde kullanılır. Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda ve ergotamin veya dihidroergotamin ile birlikte alındığında Sumamed yasaktır. Fiyatı 3 tablet 500 mg – 480-550 ovmak.

Astım tedavisinde ana ilaç olarak glukokortikosteroidler. ICS.

Bilindiği gibi bronşiyal astımın seyrinin temeliBiz (BA) kronik inflamasyondan muzdaripiz ve bu hastalığın ana tedavi yöntemiantiinflamatuar ilaçların kullanımı. Günümüzde glukokortikosteroidler tanınmaktadırAstım tedavisi için ana ilaçlar.

Sistemik kortikosteroidler günümüzde astım alevlenmesinin tedavisinde tercih edilen ilaçlar olmaya devam etmektedir, ancak geçen yüzyılın 60'lı yıllarının sonunda astım tedavisinde yeni bir dönem başlamıştır ve bu, inhale kortikosteroidlerin ortaya çıkışı ve klinik uygulamaya girmesiyle ilişkilidir. glukokortikosteroidler (ICS).

Astımlı hastaların tedavisinde ICS şu anda birinci basamak ilaçlar olarak kabul edilmektedir. İKS'nin temel avantajı aktif maddenin solunum yoluna doğrudan verilmesi ve burada daha yüksek ilaç konsantrasyonlarının oluşturulması, aynı zamanda sistemik yan etkilerin ortadan kaldırılması veya en aza indirilmesidir. Astım tedavisine yönelik ilk İKS, suda çözünebilen hidrokortizon ve prednizolondan oluşan aerosollerdi. Ancak yüksek sistemik ve düşük antiinflamatuar etkileri nedeniyle kullanımları etkisizdi. 1970'lerin başında. lokal antiinflamatuar aktivitesi yüksek ve sistemik etkisi zayıf olan lipofilik glukokortikosteroidler sentezlendi. Bu nedenle, günümüzde İKS her yaştaki hastalarda BA'nın temel tedavisi için en etkili ilaç haline gelmiştir (kanıt düzeyi A).

ICS astım semptomlarının şiddetini azaltabilir, alerjik inflamasyonun aktivitesini baskılayabilir, alerjenlere ve spesifik olmayan tahriş edici maddelere (fiziksel aktivite, soğuk hava, kirleticiler vb.) karşı bronşiyal hiperreaktiviteyi azaltabilir, bronşiyal açıklığı iyileştirebilir, hastaların yaşam kalitesini iyileştirebilir, okula ve işe devamsızlıkların sayısı. Astımlı hastalarda İKS kullanımının alevlenme ve hastaneye yatış sayısında önemli bir azalmaya yol açtığı, astımdan ölüm oranını azalttığı ve ayrıca solunum yollarında geri dönüşü olmayan değişikliklerin gelişmesini önlediği gösterilmiştir (kanıt düzeyi A). ICS aynı zamanda antiinflamatuar aktiviteye sahip en güçlü ilaçlar olan KOAH ve alerjik rinit tedavisinde de başarıyla kullanılmaktadır.

Sistemik glukokortikosteroidlerden farklı olarak İKS, reseptörlere yüksek afinite, daha düşük terapötik dozlar ve minimal yan etkiler ile karakterize edilir.

BA tedavisinde İKS'nin diğer antiinflamatuar ilaç gruplarına göre üstünlüğü şüphe götürmez ve bugün yerli ve yabancı uzmanların çoğunluğuna göre İKS BA hastalarının tedavisinde en etkili ilaçlardır. Ancak tıbbın iyi çalışılmış alanlarında bile yeterince kanıtlanmamış ve bazen yanlış fikirler vardır. İKS tedavisine ne kadar erken başlanması gerektiği, hangi dozda, hangi İKS ile ve hangi cihazla başlanması gerektiği, tedavinin ne kadar uzun süreli yapılması gerektiği ve en önemlisi reçete edilen ilacın doğru olduğundan nasıl emin olunacağı konularında tartışmalar bugüne kadar devam ediyor. ICS tedavisi vücuda zarar vermez. Kortikosteroidlerin sistemik etkisi veya başka bir yan etkisi yoktur. Kanıta dayalı tıp, hem doktorların hem de hastaların görüşüne göre astımın tedavisinin ve önlenmesinin etkinliğini azaltan bu tür eğilimlerle tam olarak mücadele etmeyi amaçlamaktadır.

Şu anda klinik uygulamada aşağıdaki İKS'ler kullanılmaktadır: beklometazon dipropiyonat (BDP), budesonid (BUD), flutikazon propiyonat (FP), triamsinolon asetonid (TAA), flunisolid (FLU) ve mometazon furoat (MF). ICS tedavisinin etkinliği doğrudan şunlara bağlıdır: aktif madde, doz, uygulama şekli ve yöntemi, uyum. tedaviye başlama zamanlaması, tedavi süresi, astımın şiddeti (alevlenmesi) ve KOAH.

Hangi ICS daha etkilidir?

Eşdeğer dozlarda tüm İKS'ler eşit derecede etkilidir (kanıt düzeyi A). İlaçların farmakokinetiği ve dolayısıyla terapötik etkinliği, GCS moleküllerinin fizikokimyasal özellikleri tarafından belirlenir. İKS'lerin moleküler yapısı farklı olduğu için farklı farmakokinetik ve farmakodinamiğe sahiptirler. İKS'nin klinik etkinliğini ve olası yan etkilerini karşılaştırmak için terapötik bir indeks kullanılması, pozitif (istenen) klinik ve yan (istenmeyen) etkilerin oranının kullanılması, başka bir deyişle İKS'nin etkinliğinin sistemik etkileriyle değerlendirilmesi önerilmektedir. ve lokal antiinflamatuar aktivite. Yüksek terapötik indeks ile daha iyi bir etki/risk oranı vardır. Terapötik indeksin belirlenmesinde birçok farmakokinetik parametre önemlidir. Bu nedenle, ICS'nin anti-inflamatuar (lokal) aktivitesi, ilaçların aşağıdaki özellikleriyle belirlenir: solunum yollarından daha hızlı ve daha iyi emilmelerine ve solunum organlarının dokularında daha uzun süre kalmalarına olanak tanıyan lipofiliklik; GCS reseptörlerine afinite; karaciğerde yüksek birincil inaktivasyon etkisi; Hedef hücrelerle bağlantı süresi.

En önemli göstergelerden biri, ilacın steroid reseptörlerine olan afinitesi ve yarı ömrü ile ilişkili olan lipofilliktir. Lipofiliklik ne kadar yüksek olursa ilaç o kadar etkili olur çünkü hücre zarlarına kolayca nüfuz eder ve akciğer dokusunda birikimini arttırır. Bu, ilacın rezervuarını oluşturarak genel olarak etki süresini ve lokal antiinflamatuar etkiyi arttırır.

Lipofiliklik en çok FP'de belirgindir, bunu BDP ve BUD takip etmektedir. . FP ve MF oldukça lipofilik bileşiklerdir, bunun sonucunda daha az lipofilik olan BUD, TAA ile karşılaştırıldığında daha büyük bir dağılım hacmine sahiptirler. BUD, FP'den yaklaşık 6-8 kat daha az lipofiliktir ve dolayısıyla BDP'den 40 kat daha az lipofiliktir. Aynı zamanda bir dizi çalışma, daha az lipofilik BUD'un akciğer dokusunda AF ve BDP'den daha uzun süre kaldığını göstermiştir. Bu, budesonid konjugatlarının yağ asitleri ile lipofilitesi ile açıklanmaktadır; bu, solunum yolu dokularında kalma süresini sağlayan sağlam BUD'nin lipofilikliğinden onlarca kat daha yüksektir. BUD'ın solunum yolu dokularındaki yağ asitleri ile hücre içi esterifikasyonu, lokal retansiyona ve inaktif fakat yavaş yavaş yenilenen serbest BUD "deposunun" oluşmasına yol açar. Ayrıca, konjuge BUD'ın büyük bir hücre içi kaynağı ve serbest BUD'ın konjuge formdan kademeli olarak salınması, FP ve BDP ile karşılaştırıldığında GCS reseptörüne daha düşük afinitesine rağmen, reseptörün doygunluğunu ve BUD'un anti-inflamatuar aktivitesini uzatabilir.

FP, GCS reseptörleri için en büyük afiniteye sahiptir (deksametazonunkinden yaklaşık 20 kat daha yüksek, BDP-17-BMP'nin aktif metabolitininkinden 1.5 kat daha yüksek ve BUD'ninkinden 2 kat daha yüksek). Reseptörler için afinite indeksi BUD - 235, BDP - 53, FP - 1800'dür. Ancak BDP'nin afinite indeksi en düşük olmasına rağmen vücuda girdiğinde monopropiyonata dönüşmesi nedeniyle oldukça etkilidir. afinite indeksi 1400'dür. Yani GCS reseptörleri için afinite açısından en aktif olanlar FP ve BDP'dir.

Bilindiği gibi bir ilacın etkinliği, biyoyararlanımı ile değerlendirilmektedir. İKS'nin biyoyararlanımı, gastrointestinal sistemden emilen dozun biyoyararlılığından ve akciğerlerden emilen dozun biyoyararlılığından oluşur.

İntrapulmoner solunum yolundaki yüksek ilaç birikimi yüzdesi normalde ağız boşluğu ve gastrointestinal sistemin mukozalarından emilim nedeniyle sistemik biyoyararlanımı düşük olan İKS'ler için daha iyi bir terapötik indeks sağlar. Bu, örneğin sistemik biyoyararlanımı esas olarak pulmoner emilim nedeniyle olan BUD'un aksine, bağırsak emilimi nedeniyle sistemik biyoyararlanıma sahip olan BDP için geçerlidir. Sıfır biyoyararlanımlı (AF) ICS için tedavinin etkinliği yalnızca ilaç dağıtım cihazının türü ve inhalasyon tekniği ile belirlenir ve bu parametreler terapötik indeksi etkilemez.

ICS'nin metabolizmasına gelince, BDP karaciğerde 10 dakika içinde hızlı bir şekilde metabolize edilir ve bir aktif metabolit - 17BMP ve iki inaktif metabolit - beklometazon 21- oluşur. monopropiyonat (21-BMN) ve beklometazon. FPkısmen aktif (%1 FP aktivitesi) bir metabolit olan 17β-karboksilik asidin oluşmasıyla karaciğerde hızlı ve tamamen etkisiz hale gelir. Budesonid, 2 ana metabolitin oluşumu ile sitokrom p450 3A'nın (CYP3A) katılımıyla karaciğerde hızlı ve tamamen metabolize edilir:6β-hidroksibudesonid (her iki izomeri de oluşturur) ve16β-hidroksiprednizolon (yalnızca 22R oluşturur). Her iki metabolitin de zayıf farmakolojik özellikleri vardır.skaya etkinliği.

Kullanılan İKS'lerin karşılaştırılması, farmakokinetik ve farmakodinamiklerindeki farklılıklar nedeniyle zordur. FP, incelenen tüm farmakokinetik ve farmakodinamik parametreler açısından diğer İKS'lerden üstündür. Son yıllarda yapılan çalışmaların sonuçları FP'nin aynı dozlarda BDP ve BUD'a göre en az 2 kat daha etkili olduğunu göstermektedir.

AF ile BDP (7 çalışma) veya BUD (7 çalışma) ile ilgili 14 karşılaştırmalı klinik çalışmanın meta-analizinin sonuçları yakın zamanda yayınlandı. 14 çalışmanın tamamında FP, BDP veya BUD'a kıyasla yarı (veya daha az) dozda verildi. BDP'nin (400/1600 mcg/gün) etkinliğini AF (200/800 mcg/gün) ile karşılaştırırken yazarlar, 7 yöntemin hiçbirinde sabah maksimum ekspiratuar akış hızının (PEFR) dinamikleri açısından anlamlı farklılıklar bulamadılar. çalışmalar analiz edilmiştir. Sabah serum kortizol düzeylerinin yanı sıra klinik etkinlik de önemli ölçüde farklı değildi. BUD'ın (400/1600 mcg/gün) etkinliği FP (200/800 mcg/gün) ile karşılaştırıldığında AF'nin PEFR'yi BUD'a göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla artırdığı gösterilmiştir. Düşük dozda ilaç kullanıldığında sabah serum kortizol düzeylerini düşürme açısından bu ilaçlar arasında bir fark görülmezken, daha yüksek dozda ilaç kullanıldığında AF'nin bu gösterge üzerinde daha az etkiye sahip olduğu tespit edildi. Özetle, meta-analizin sonuçları BDP ve yarım doz FP'nin etkinliğinin PEFR ve klinik etkinlik üzerindeki etkileri açısından eşdeğer olduğunu göstermektedir. Yarım doz FP, PEFR üzerine etkisi açısından BUD'a göre daha etkilidir. Bu veriler, üç çalışma ilacının steroid reseptörleri için göreceli afinitesi olan farmakokinetik özelliklerini doğrulamaktadır.

ICS'nin semptomların iyileştirilmesi ve solunum fonksiyonu göstergeleri şeklinde etkinliğini karşılaştıran klinik araştırmalar, aynı dozlarda aerosol inhalatörlerindeki UD ve BDP'nin etkinlik açısından pratik olarak farklı olmadığını, FP'nin aynı etkiyi sağladığını göstermektedir. yani ölçülü bir aerosolde çift doz BDP veya BUD gibi.

Çeşitli İKS'lerin karşılaştırmalı klinik etkinliği şu anda aktif olarak araştırılmaktadır.

İÇİNDESICS'nin bor dozu. Önerilen mi yoksa optimal mi hesaplandı? Hangisi daha etkilidir? Astım semptomlarını kontrol altına almak amacıyla astım için temel tedavi uygulanırken, hekimlerin günlük İKS dozunun ve tedavi süresinin seçimi önemli derecede ilgi çekicidir. Daha yüksek dozda inhale kortikosteroidlerle astımın daha iyi kontrolü daha hızlı sağlanır (Kanıt A, Tablo 1).

İKS'nin başlangıç ​​günlük dozu genellikle 400-1000 mcg (beklometazon açısından) olmalıdır; daha şiddetli astım için daha yüksek İKS dozları önerilebilir veya sistemik kortikosteroidlerle tedaviye başlanabilir (C). ICS'nin standart dozları (800 mcg beklometazon eşdeğeri) etkisizse, beklometazon (A) açısından 2000 mcg'ye yükseltilebilir.

AF gibi doza bağlı etkilerle ilgili veriler karışıktır. Bu nedenle, bazı yazarlar bu ilacın farmakodinamik etkilerinde doza bağlı bir artışa dikkat çekerken, diğer araştırmacılar düşük (100 mcg/gün) ve yüksek dozda (1000 mcg/gün) FP kullanımının neredeyse eşit derecede etkili olduğunu belirtmektedir.

Tablo 1. RICS (mcg) A.G'nin hesaplanan eşdeğer dozları Chuchalin, 2002 değiştirildi

	Düşük	Ortalama	Yüksek	Düşük	Ortalama	Yüksek
BDP (Beklozon Eco Kolay Nefes Alma, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonid, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
NEZLE *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flochal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* preparatları Ukrayna'da kayıtlı olmayan aktif maddeler

Ancak İKS dozunun artmasıyla birliktesistemik istenmeyen etkilerinin ciddiyeti, düşük ve orta dozlarda bu ilaçlarataklar nadiren klinik olarak anlamlı ağrıya neden olurGeç ilaç reaksiyonları ve iyi bir risk/fayda oranıyla karakterize edilirler (kanıt düzeyi A).

ICS'nin günde 2 kez uygulandığında oldukça etkili olduğu kanıtlanmıştır; İKS'yi günde 4 kez aynı günlük dozda kullandığınızda tedavinin etkinliği biraz artar (A).

Pedersen S. ve ark. düşük dozlarda ICS'nin alevlenme sıklığını ve beta2-agonist ihtiyacını azalttığını, solunum fonksiyonunu iyileştirdiğini, ancak hava yollarındaki inflamatuar sürecin daha iyi kontrolü ve bronşiyal hiperreaktivitenin maksimum azaltılması için bu ilaçların yüksek dozlarının gerekli olduğunu gösterdi.

Yakın zamana kadar ICS astım alevlenmelerini tedavi etmek için kullanılmıyordu çünkü alevlenmede sistemik kortikosteroidlere göre daha az etkili oldukları düşünüldü. Bir dizi çalışma, astımın alevlenmesi sırasında sistemik kortikosteroid almanın yüksek etkinliğini göstermektedir (kanıt düzeyi A). Ancak geçen yüzyılın 90'lı yıllarından itibaren yeni aktif İKS'lerin (BUD ve AF) ortaya çıkmasıyla birlikte astım alevlenmelerini tedavi etmek için kullanılmaya başlandı. Bir dizi klinik çalışma, kısa sürede (2-3 hafta) yüksek dozlarda ICS BUD ve FP'nin etkinliğinin, astımın hafif ve şiddetli alevlenmesinin tedavisinde deksametazonun etkinliğinden farklı olmadığını kanıtlamıştır. Astımın alevlenmesi sırasında inhale kortikosteroidlerin kullanılması, hastaların klinik durumunun ve solunum fonksiyon göstergelerinin sistemik yan etkilere neden olmadan normalleşmesini mümkün kılar.

Çoğu çalışma, astım alevlenmelerinin tedavisinde ICS'nin orta düzeyde bir etkinliğini ortaya koymuştur; bu, AF'nin çift dozunu (temel tedavi dozundan) kullanırken% 50 ila 70 arasında değişmektedir ve AF ile tedavinin etkinliğinde bir artış vardır. uzun etkili beta 2 agonisti salmeterolün %10 ila %15 oranında ilave kullanımı. Bronşiyal astımın tedavisine ilişkin uluslararası fikir birliğinin önerileri doğrultusunda, düşük ve orta dozda İKS kullanarak astımın optimal kontrolünü sağlamak mümkün değilse ilacın dozunu artırmanın bir alternatifi, uzun etkili b- reçetelenmesidir. agonistler.

KOAH'lı hastalarda ICS'nin uzun etkili beta2-adrenerjik reseptör agonistleri ile kombine edildiğinde artan etkisi, 1465 hastayı içeren randomize, kontrollü, çift-kör TRISTAN (Trial of Inhale Steroids and Long-etkili beta2-agonistleri) çalışmasında kanıtlanmıştır. hastalar. Kombinasyon tedavisi (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg günde 2 kez) ile KOAH alevlenmelerinin sıklığı plaseboya kıyasla %25 azaldı. Kombinasyon tedavisi şiddetli KOAH hastalarında daha belirgin bir etki sağlamıştır. bunların başlangıç ​​FEV1'i beklenenin %50'sinden azdı inci

Astım için kullanılan ilaçların etkinliği büyük oranda veriliş şekline bağlıdır. , bu da ilacın solunum yollarında birikmesini etkiler. Çeşitli dağıtım sistemleri kullanıldığında ilaçların akciğerde birikmesi, uygulanan dozun %4 ila 60'ı arasında değişir. Akciğerde birikim ile ilacın klinik etkisi arasında açık bir ilişki vardır. 1956 yılında klinik uygulamaya giren ölçülü doz aerosol inhalerleri (MDI'ler) en yaygın inhalasyon cihazlarıdır. MDI kullanıldığında ilacın yaklaşık %10-30'u (ara parçası olmadan solunması durumunda) akciğerlere ve ardından sistemik dolaşıma girer. Yaklaşık %70-80 oranındaki ilacın büyük bir kısmı ağız boşluğu ve gırtlakta yerleşerek yutulur. MDI'leri kullanırken yapılan hatalar% 60'a ulaşır, ilacın solunum yoluna yetersiz verilmesine yol açar ve dolayısıyla ICS tedavisinin etkinliğini azaltır. Bir aralayıcının kullanılması, ilacın ağız boşluğundaki dağılımını% 10'a kadar azaltmanıza ve aktif maddenin solunum yoluna akışını optimize etmenize olanak tanır, çünkü hasta eylemlerinin mutlak koordinasyonunu gerektirmez.

Hastanın astımı ne kadar şiddetli olursa, geleneksel ölçülü doz aerosollerle tedavi o kadar az etkili olur, çünkü hastaların yalnızca %20-40'ı bunları kullanırken doğru inhalasyon tekniğini yeniden üretebilir. Bu bağlamda, yakın zamanda hastanın inhalasyon sırasında hareketleri koordine etmesini gerektirmeyen yeni inhalerler yaratılmıştır. Bu dağıtım cihazlarında, ilacın verilmesi hastanın nefes almasıyla etkinleştirilir; bunlar BOI (Breathe Operated Inhaler) olarak adlandırılan, nefesle etkinleştirilen bir solunum cihazıdır. Bunlara Easi-Breath inhaler (“kolay esinti” hafif nefes alma) dahildir. Şu anda Beclazon Eco Easy Breathing Ukrayna'da kayıtlıdır. Kuru toz inhalerleri (dipihaler (Flochal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebülizörler, optimal İKS dozunu sağlayan ve tedavinin istenmeyen yan etkilerini azaltan dağıtım cihazlarıdır. Turbuhaler aracılığıyla uygulanan BUD da aynı özelliklere sahiptir. etki, ölçülü dozlu bir aerosolde çift doz BUD olarak.

İKS ile anti-inflamatuar tedavinin erken başlatılması, hava yollarında geri dönüşü olmayan değişikliklerin gelişme riskini azaltır ve astımın seyrini iyileştirir. İKS tedavisine geç başlanması daha sonra fonksiyonel testlerde daha düşük performansa yol açar (Kanıt Düzeyi: C).

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü START (Erken Astım Çalışmasında Düzenli Terapi Olarak İnhale Steroid Tedavisi) çalışması, astım için ICS ile temel tedaviye ne kadar erken başlanırsa hastalığın o kadar hafif ilerlediğini gösterdi. START sonuçları 2003 yılında yayımlandı. Erken BUD tedavisinin etkinliği, solunum fonksiyon göstergelerinin artmasıyla doğrulandı.

İKS ile uzun süreli tedavi, akciğer fonksiyonunu iyileştirir veya normalleştirir, tepe ekspiratuar akıştaki günlük dalgalanmaları, sistemik kullanım için bronkodilatörlere ve kortikosteroidlere olan ihtiyacı tamamen ortadan kalkana kadar azaltır. Ayrıca uzun süreli ilaç kullanımı ile hastaların alevlenme sıklığı, hastaneye yatış ve ölüm oranları azalmaktadır.

NİKS'nin arzu edilen etkileri veya tedavinin güvenliği

İKS'nin solunum yolu üzerinde lokal bir etkiye sahip olmasına rağmen, İKS'nin olumsuz sistemik etkilerinin (AE) ortaya çıkışı hakkında, bunların yokluğundan hastalar, özellikle çocuklar için risk oluşturan belirgin belirtilere kadar çelişkili bilgiler vardır. Bu NE'ler adrenal korteks fonksiyonunun baskılanmasını, kemik metabolizması üzerindeki etkileri, ciltte morarma ve incelmeyi, oral kandidiyazis ve katarakt oluşumunu içerir.

İKS ile uzun süreli tedavinin kemik dokusunun yapısında önemli bir değişikliğe yol açmadığı, lipit metabolizmasını, bağışıklık sisteminin durumunu etkilemediği, subkapsüler katarakt gelişme riskini artırmadığı ikna edici bir şekilde kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, ICS'nin çocukların doğrusal büyüme hızı ve hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin durumu üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin sorular tartışılmaya devam etmektedir.

Sistemik etkilerin belirtileri ağırlıklı olarak ilacın farmakokinetiği ile belirlenir ve sağlanan toplam kortikosteroid miktarına bağlıdır. sistemik dolaşıma (sistemik biyoyararlanım)ve GCS'nin temizlenmesi. Bu nedenle İKS'nin etkinliğini ve güvenliğini belirleyen ana faktör ilacın seçiciliğidir.solunum yolu ile ilişkisi - yüksek varlığıdüşük lokal antiinflamatuar aktivite ve düşük sistemik aktivite (Tablo 2).

Tablo 2 . ICS'nin seçiciliği ve ICS'nin sistemik aktivitesi

ICS	Yerel etkinlik	Sistem etkinliği	Yerel/sistemik aktivite oranı
tomurcuk	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
NEZLE	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

ICS'nin güvenliği esas olarak şu şekilde belirlenir:Bu, gastrointestinal sistemden biyoyararlanımından kaynaklanmaktadır ve bununla ters orantılıdır. PeÇeşitli İKS'lerin oral biyoyararlanımı %1'den %23'e kadar değişmektedir. PrimaBir aralayıcı kullanmak ve inhalasyondan sonra ağzı çalkalamak, oral biyoyararlanımı önemli ölçüde azaltır.Kullanılabilirlik (kanıt düzeyi B). Oral biyoyararlanım AF için neredeyse sıfır ve BUD için %6-13'tür ve ICS'nin inhale biyoyararlanımı ise %6-13'tür.%20 (FP) ile %39 (FLU) arasında değişir.

İKS'nin sistemik biyoyararlanımı, inhalasyon ve oral biyoyararlanımın toplamıdır. BDP'nin sistemik biyoyararlanımı yaklaşık %62'dir ve bu, diğer İKS'lerden biraz daha yüksektir.

ICS'nin temizlenmesi hızlıdır, değeri yaklaşık olarak hepatik kan akışının değeriyle örtüşür ve bu, sistemik NE'nin minimal belirtilerinin nedenlerinden biridir. ICS, karaciğerden geçtikten sonra sistemik dolaşıma, BDP'nin aktif metaboliti olan beklometazon 17-monopropiyonat (17-BMP) (yaklaşık %26) ve sadece küçük bir kısmı hariç, esas olarak aktif olmayan metabolitler formunda girer. (%23 TAA'dan %1'in altına kadar FP) - değişmemiş ilaç formunda. Karaciğerden ilk geçiş sırasında FP ve MF'nin yaklaşık %99'u, BUD'ın %90'ı, TAA'nın %80-90'ı ve BDP'nin %60-70'i inaktive olur. Yeni İKS'lerin yüksek metabolik aktivitesi (sistemik aktivitelerini sağlayan ana fraksiyon olan FP ve MF, alınan dozun %20'sinden fazla değildir (genellikle 750-1000 µg/gün'ü aşmaz)) karşılaştırıldığında daha iyi güvenlik profillerini açıklayabilir. diğer ICS'lere göre değişir ve klinik olarak anlamlı advers ilaç olaylarının gelişme olasılığı son derece düşüktür ve eğer varsa bunlar genellikle hafiftir ve tedavinin kesilmesini gerektirmez.

İKS'nin listelenen tüm sistemik etkileri, GCS reseptör agonistleri olarak HPA eksenindeki hormonal düzenlemeyi etkileme yeteneklerinin bir sonucudur. Bu nedenle doktorların ve hastaların İKS kullanımıyla ilgili endişeleri tamamen haklı olabilir. Aynı zamanda bazı çalışmalar ICS'nin HPA ekseni üzerinde anlamlı bir etkisini göstermemiştir.

Biyoyararlanımı olmayan, çok yüksek antiinflamatuar aktiviteye sahip yeni bir İKS olan MF büyük ilgi çekmektedir. Ukrayna'da yalnızca Nasonex burun spreyi ile temsil edilir.

İnhale kortikosteroidlerin kullanımı sırasında kortikosteroidlerin bazı tipik etkileri, örneğin bu sınıftaki ilaçların bağışıklık sistemini baskılayıcı özellikleriyle veya subkapsüler katarakt gelişimiyle ilişkili etkiler hiçbir zaman gözlemlenmemiştir.

Tablo 3. İLEterapötik etkinin belirlenmesini içeren karşılaştırmalı ICS çalışmalarıİleTaktivite ve sistemik aktivite temel serum kortizol seviyelerine veya ACTH analog stimülasyon testine dayanmaktadır.

Hasta sayısı	İKS/iki ilacın günlük dozu mcg	Verimlilik (sabah PEF*)	Sistem etkinliği
672 yetişkin	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 yetişkin	BDP/1500 ve BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - etkisi yok
398 çocuk	BDP/400 ve FP/200	FP > BDP	FP = BDP - etkisi yok
30 yetişkin	BDP/400 ve BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - etkisi yok
28 yetişkin	BDP/1500 ve BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 yetişkin	BDP/2000 ve FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 yetişkin	BDP/1000 ve FP/500	FP = BDP	FP = BDP - etkisi yok
274 yetişkin	BDP/1500 ve FP/1500	FP > BDP	BDP = AF – etkisi yok
261 yetişkin	BDP/400 ve FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 yetişkin	BUD/1600 ve FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 yetişkin	BDP/1600 ve FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 yetişkin	BUD/1600 ve FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 çocuk	BUD/400 ve FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 yetişkin	TAA/800 ve FP/500	FP > TAA	FP = TAA
440 yetişkin	FLU/1000 ve FP/500	AP > GRİP	FP = GRİP
227 yetişkin	BUD/1200 ve FP/500	BUD = AF	BUD > FP

Not: * PEF tepe ekspiratuar akışı

İKS'nin sistemik etkisinin doza bağımlılığıilaç belli değil, araştırma sonuçları çelişkili (Tablo 3). OlumsuzOrtaya çıkan sorulara baktığımızda, sunulan klinik vakalar bizi güvenlik konusunda düşündürüyorYüksek dozda İKS ile uzun süreli tedavinin tehlikeleri. Muhtemelen steroid tedavisine oldukça duyarlı hastalar vardır. AmaçBu tür kişilerde yüksek dozda İKS, sistemik hastalık insidansının artmasına neden olabilir.yan etkiler. Hastanın GCS'ye karşı yüksek duyarlılığını belirleyen faktörler hala bilinmemektedir. Sadece bu türlerin sayısının not edilmesi mümkündür.Çok az sayıda hasta var (her biri için tanımlanan 4 vaka)Yalnızca 16 milyon hasta/yıl kullanımFP 1993'ten beri).

En büyük endişe, bu ilaçlar genellikle uzun süre kullanıldığından, ICS'nin çocukların büyümesini etkileme potansiyelidir. Herhangi bir şekilde kortikosteroid almayan astımlı çocukların büyümesi, eşlik eden atopi, astımın şiddeti, cinsiyet ve diğerleri gibi bir dizi faktörden etkilenebilir. Çocukluk çağı astımının bir miktar büyüme geriliği ile ilişkili olması muhtemeldir, ancak bu, erişkin boyunda bir azalmaya yol açmaz. Astımlı çocuklarda büyümeyi etkileyen birçok faktör nedeniyle araştırmalar bu konuya odaklanmıştır. İnhale kortikosteroidlerin veya sistemik kortikosteroidlerin büyüme üzerindeki etkisiyle ilgilenenler,çelişkili sonuçlar var.

İKS'nin lokal yan etkileri şunlardır: ağız boşluğu ve orofarinks kandidiyazı, disfoni, bazen üst solunum yollarının tahrişinden kaynaklanan öksürük, paradoksal bronkospazm.

Düşük dozda ICS alındığında lokal yan etkilerin görülme sıklığı düşüktür. Bu nedenle, düşük dozda İKS kullanan hastaların %5'inde, bu ilaçların yüksek dozlarını kullanan hastaların ise %34'e varan oranlarda oral kandidiyaz ortaya çıkmaktadır. İKS kullanan hastaların %5-50'sinde disfoni görülür; gelişimi aynı zamanda daha yüksek dozda ilaçla da ilişkilidir. Bazı durumlarda, ICS kullanırken refleks öksürük gelişebilir. Bir MDI kullanılarak ICS uygulanmasına yanıt olarak paradoksal bronkospazm gelişebilir. Klinik uygulamada bronkodilatör ilaçların kullanımı sıklıkla bu tip bronkokonstriksiyonu maskeler.

Bu nedenle, ICS çocuklarda ve yetişkinlerde astım tedavisinin temel taşı olmuştur ve olmaya devam etmektedir. Düşük ve orta dozda İKS'nin uzun süreli kullanımının güvenliği şüphe götürmez. Yüksek dozda ICS'nin uzun süreli uygulanması, en önemlileri çocuklarda CPR'yi yavaşlatmak ve adrenal fonksiyonu baskılamak olan sistemik etkilerin gelişmesine yol açabilir.

Yetişkinlerde ve çocuklarda astımın tedavisine yönelik en son uluslararası öneriler, düşük dozda İKS kullanımının bir etki sağlamadığı tüm vakalarda İKS ve uzun etkili beta-2 agonistleriyle kombinasyon tedavisinin reçete edilmesini önermektedir. Bu yaklaşımın uygulanabilirliği yalnızca daha yüksek verimliliğiyle değil, aynı zamanda daha iyi güvenlik profiliyle de doğrulanıyor.

Yüksek dozda İKS reçetelenmesi yalnızca kombinasyon tedavisinin etkisiz olması durumunda tavsiye edilir. Muhtemelen bu durumda yüksek dozda İKS kullanma kararı göğüs hastalıkları uzmanı veya alerji uzmanı tarafından verilmelidir. Klinik bir etki elde edildikten sonra, ICS dozunun en düşük etkili olana kadar titre edilmesi tavsiye edilir. Astımın yüksek dozda ICS ile uzun süreli tedavisi durumunda, çocuklarda CPR'nin ölçülmesini ve sabah kortizol düzeylerinin belirlenmesini içerebilecek güvenlik izlemesi gereklidir.

Başarılı tedavinin anahtarı, hasta ile doktor arasındaki ilişki ve hastanın tedaviye uyum konusundaki tutumudur.

Lütfen bunun genel bir ayar olduğunu unutmayın. Doktor ilacı, rejimi ve uygulama dozunu seçtiğinde astımlı hastaların tedavisine bireysel bir yaklaşım dışlanmaz. Doktor, astım tedavisine ilişkin anlaşmaların tavsiyelerine dayanarak bilgisi, mevcut bilgileri ve kişisel deneyimiyle yönlendirilirse tedavinin başarısı garanti edilir.

Lyineleme

1. Astımın Yönetimi ve Önlenmesine İlişkin Küresel Strateji. Ulusal Sağlık Enstitüleri, Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü. 2005'te revize edilmiştir. NIH yayını No. 02-3659 // www.ginasthma.com m. Barnes PJ. Astımda inhale kortikosteroidlerin etkinliği. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1):531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Astımda flutikazon propiyonat ile klinik deneyim: mikrogram dozunun yarısı veya daha azında budesonid ve beklometazon dipropiyonat ile karşılaştırıldığında etkinlik ve sistemik aktivitenin bir meta-analizi. Solunum. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, ve diğerleri. Hafif inatçı astımda budesonid ile erken müdahale: randomize, çift kör bir çalışma. Lancet 2003;361:1071-76.

4. EPR-2 uzman grubu raporunun ana hükümleri: bronşiyal astımın tanı ve tedavisinde önde gelen eğilimler. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü. NIH yayını N 97-4051A. Mayıs 1997 / Çev. tarafından düzenlendi BİR. Tsoi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidler, aeroalerjene özgü T yardımcı tip 2 hücre dizileri tarafından proliferasyonu ve interlökin 4 ve interlökin 5 salgılanmasını inhibe eder. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, ve diğerleri. Topikal olarak aktif glukokortikoidlerin, kültürlenmiş primer CD4+ T hücreleri tarafından IL4, IL5 ve interferon gama üretimi üzerindeki inhibitör etkisi. J. Alerji Kliniği. Immunol 1997;100:511-19.

7. Derendorf H. İnhale kortikosteroidlerin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri etkililik ve güvenlik açısından önemlidir. Solunum Med 1997;91(ek. A):22-28.

8. Johnson M. İnhale glukokortikoidlerin farmakodinamiği ve farmakokinetiği. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Aerosol hidrokortizon ile tedavi edilen kronik astım. Lancet 1956:807.

10. Çocukluk Çağı Astım Yönetimi Programı Araştırma Grubu. Astımlı çocuklarda budesonid veya nedokromilin uzun vadeli etkileri // N. Engl. J.Med. – 2000. – Cilt. 343. – S.1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. ve diğerleri. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. İnhale ve intranazal kortikosteroidlerin güvenliği: yeni milenyum için dersler // İlaç Güvenliği. – 2000. – Cilt. 23. – S. 11–33.

13. Smolenov I.V. İnhale glukokortikosteroidlerin güvenliği: eski sorulara yeni cevaplar // Atmosfer. Pulmonoloji ve alerji. 2002. No.3. – s. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, ve diğerleri. Orta ila şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda Flutikazon propiyonat üzerine randomize, çift bling, plasebo kontrollü çalışma: ISOLDE çalışması. BMJ 2000;320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Bronşiyal astım tedavisinde inhale glukokortikosteroidler // Pulmonoloji. –1995. – Cilt 5. – S. 78 – 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Oral ve inhale kortikosteroidlerin büyüme üzerindeki etkisinin meta-analizi // J. Allergy Clin. İmmünol. – 1994. – Cilt. 93. – S.967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Çözünme, doku bağlanması ve inhale glukokortikoidlerin reseptör bağlanmasının kinetiği. Eur Respir J 1993;6(ek.17):584S.

18. Tsoi A.N. Modern inhale glikokortikosteroidlerin farmakokinetik parametreleri // Pulmonoloji. 1999. No. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. ve diğerleri Budesonidin geri dönüşümlü yağ asidi konjugasyonu: topikal olarak uygulanan steroidin hava yolu dokusunda uzun süre tutulması için yeni mekanizma // Drug.metabol. İmha. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. İnsan akciğerinde ve karaciğer mikrozomlarında bir anti-astım glukokortikoid olan budesonidin yağ asidi esterlerinin geri dönüşümlü oluşumu // İlaç. Metabolik. İmha. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. ve diğerleri. İnhale budesonidin akciğer dokusu ile kan plazma konsantrasyonları arasındaki ilişki // Biopharm İlaç. İmha. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. ve arkadaşları Bir sıçan hücre hattında in vitro olarak aşamalandırılan budesonidin tersinir yağ asidi konjugasyonunun farmakolojik önemi // Am. J. Respira. Hücre. Mol. Biyol. 1998;19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhaler'den budesonidin akciğerde birikmesi, basınçlı ölçülü dozlu inhaler p-MDI // Eur. Solunum. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. İnhale kortikosteroidlerin etkinlik ve güvenlikle ilgili farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri // Respir. Med. 1997; 91 (Ek A): 22-28

24. Jackson W. F. Astımda Nebulize Budesonid Tedavisinin bilimsel ve pratik incelemesi. Oxford,1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. ve diğerleri. İnhale budesonid ve beklometazonun gastrointestinal emilimi: herhangi bir önemli sistemik etkisi var mı? //Am. J. Respira. Kritik. Bakım Med. 1995; 151 (No. 4 bölüm 2):A. Borgstrom L.E., Derom E., Stahl E. ve diğerleri. İnhalasyon cihazı terbutalin //Am'in akciğer birikimini ve bronkodilatör etkisini etkiler. J. Respira. Kritik. Bakım Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Kronik şiddetli astımı olan hastalarda günlük 1 mg yüksek doz flutikazon propiyonat, günlük 2 mg flutikazon propiyonat veya günlük 1.6 mg budesonid // Eur. Solunum. J. – 1995. – Cilt 8(4). – S.579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., ve diğerleri. Astımlılarda yüksek dozda inhale steroidler: Orta düzeyde etkinlik kazanımı ve hipotalamik hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin baskılanması // Eur. Solunum. J. –1994. – Cilt. 7. – S.2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., ve diğerleri. Orta derecede astımı olan yetişkin hastalarda flutikazon propiyonat ile ilgili doz ayarlama çalışması // Göğüs. – 1993. – Cilt. 104. – S.1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. ve diğerleri Beklometazon dipropiyonat: insanda intravenöz, oral, intranazal ve inhale uygulamayı takiben mutlak biyoyararlanım, farmakokinetik ve metabolizma // J. Clin. Farmakol. – 2001. – Cilt. 51. – S.400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. ve diğerleri Farmakokinetik ve farmakodinamik evrim İnhale uygulamadan sonra flutikazon propiyonat// Avro. J. Clin. Farmakol. – 1999. – Cilt. 53. – S.459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Astım, inhale kortikosteroid tedavisi ve büyüme // Arch. Dis. Çocuk. –1992. – Cilt. 67(6). – S.703 705.

32. Pedersen S., Byrne P.O. Astımda inhale kortikosteroidlerin etkinliği ve güvenliğinin karşılaştırılması // Eur. J. Alerji. Klin. İmmünol. – 1997. – V.52 (39). – S.1-34

33. Thompson P. I. Küçük hava yollarına ilaç dağıtımı // Amer. J. Repir. Kritik. Med. – 1998. – V. 157. – S.199 – 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Farmakolojik özelliklerinin ve astım ve rinitteki terapötik etkinliğin güncellenmiş bir incelemesi // İlaçlar. –1992. – v. 44. – Sayı 3. – 375 – 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, ve diğerleri. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının tedavisinde kombine salmeterol ve Flutikazon: randomize kontrollü bir çalışma. Lancet 2003;361:449-56.

36. Astımda hava yolu inflamasyonunun değerlendirilmesi / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez ve diğerleri. //Am. J. Respira. Kritik. Bakım Med. – 1998. – V. 157. – S. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Bronşiyal astım tedavisinde inhale kortikosteroidlerin etkinliği ve güvenliği // Astım ve alerjiler. – 2002. No. 2. – S. 21 – 26.

38. Acil serviste tedavi gören çocuklarda akut astım ataklarının kontrolünde inhale kortikosteroidlerin etkinliği ve güvenliği: oral prednizolon ile kontrollü karşılaştırmalı çalışma / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein ve ark. // J. Alerji Kliniği. İmmünol. – 1998. – V. 102. – N. 4. – S.605 – 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Bronşiyal astım için solunum yoluna ilaç verme araçları // Rus tıbbi haberleri. -2003. 1. sayfa 15-21.

40. Nicklas RA. İnhale beta agonistlerin kullanımıyla ilişkili paradoksal bronkospazm. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.

41. Pedersen S. Astım: Temel Mekanizmalar ve Klinik Yönetim. Ed. P. J. Barnes. Londra 1992, s. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G., ve diğerleri. Kronik astım için iki yüksek doz kortikosteroid aerosol tedavisinin, beklometazon dipropiyonat (1500 mcg/gün) ve budesonidin (1600 mcg/gün) karşılaştırılması // Toraks. – 1986. – Cilt. 41. – S.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. ve diğerleri Yüksek doz inhale steroidlerin sistemik etkileri: sağlıklı deneklerde beklometazon dipropiyonat ve budesonidin karşılaştırılması // Toraks. – 1993.– Cilt. 48. – S.967-973.

44. İnhale ve intranazal kortikosteroidlerin güvenliği: yeni milenyumun faydaları // İlaç Güvenliği. –2000. – Cilt. 23. – S. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. İnhale beklometazon dipropiyonat ile tedavi edilen hafif astımı olan ergenlik öncesi çocukların büyümesi // Am. J.Respira. Kritik. Bakım Med. – 1995. – Cilt. 151. – S.1715-1719.

46. ​​​​Goldstein D.E., Konig P. Astımlı çocuklarda inhale beklometazon dipropionatın hipotalamik hipofiz-adrenal eksen fonksiyonu üzerine etkisi // Pediatri. – 1983. – Cilt. 72. – S.60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Astımlı çocuklarda glukokortikoidler ve büyüme // Pediatr. Alerji İmmunol. – 1995. – Cilt. 6. – S. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Yüksek doz steroid aerosol tedavisi alan çocuklarda adrenokortikal fonksiyon // Alerji. – 1987. – Cilt 42. – S.541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Astımda adrenal fonksiyon // Arch. Dis. Çocuk. –1990. – Cilt. 65. – S.838-840.

50. Balfour-Lynn L. Büyüme ve çocukluk çağı astımı // Arch. Dis. Çocuk. – 1986. – Cilt. 61(11). – S.1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Supresyon, Düşük Doz Adrenokortikotropin Testi ile Değerlendirildi ve İnhale Steroidlerle Tedavi Edilen Astımlı Çocuklarda Büyüme // Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. – 2000. – Cilt. 85. – S. 652 – 657.

52. Prahl P. Beklometazon dipropiyonat ve budesonid ile tedaviyi takiben adrenokortikal baskılama // Clin. Tecrübe. Alerji. – 1991. – Cilt. 21.– S.145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Astımlı çocuklarda inhale beklometazon dipropiyonat ile tedavi sırasında günlük kortizol sekresyonu // J. Pediatr. –1991. – Cilt. 118. – S.294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. ve diğerleri Purpura ve yüksek doz inhale kortikosteroidlerle ilişkili dermal incelme // BMJ. – 1990. Cilt 300. – S.1548-1551.

Glukokortikosteroidler (GC'ler), göğüs hastalıkları da dahil olmak üzere tıbbın hemen hemen tüm dallarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunlar temeldir, yani. Hafif şiddetten başlayarak kalıcı bronşiyal astımın tüm patojenik varyantlarının tedavisinde esastır. Bununla birlikte, deneyimlerin gösterdiği gibi, GC reçetesi sadece hastalar arasında değil, doktorlar arasında bile endişeye neden olmaktadır. Zamansız ve yetersiz steroid tedavisi sadece bronşiyal astımın kontrolsüz seyrine değil, aynı zamanda çok daha ciddi sistemik steroid tedavisi gerektiren yaşamı tehdit eden durumların gelişmesine de yol açabilir. Buna karşılık, uzun süreli sistemik steroid tedavisi, küçük dozlarda bile iatrojenik hastalıklara ve sendromlara (vaskülit, osteoporoz, Itsenko-Cushing sendromu, obezite, arteriyel hipertansiyon, diyabet, miyodistrofi, vb.) yol açabilir. Bronşiyal astımı güvenli ve etkili steroidlerle nasıl kontrol altına alabileceğiniz ve olası komplikasyonlardan nasıl kaçınabileceğiniz sorusuna cevap vermeye çalışacağız.
Dolayısıyla bronşiyal astımı olan hastaların tedavisinin hedefleri şunlardır:
Semptom kontrolünün sağlanması ve sürdürülmesi.
Alevlenmelerin önlenmesi.
Solunum fonksiyon göstergelerinin mümkün olduğunca normal seviyelere yakın tutulması.
Beden eğitimi ve spor da dahil olmak üzere fiziksel aktivitede herhangi bir kısıtlama yoktur.
İlaçların hiçbir yan etkisi veya olumsuz etkisi yoktur.
Geri dönüşü olmayan bronş tıkanıklığı oluşumunun önlenmesi.
Astımdan ölümlerin önlenmesi.
Bu hedefler, bronşiyal astımın, solunum yollarında inflamatuar bir sürecin ilerleyici gelişimi ile kronik bir hastalık olarak anlaşılmasını yansıtır ve bu inflamasyonun derecesine bağlı olarak hastalığın çeşitli semptomlarının (küçükten belirgine kadar) ortaya çıkmasına yol açar. Bu bağlamda, “Bronşiyal Astımın Tedavisi ve Önlenmesine İlişkin Küresel Strateji”de verilen bronşiyal astımın modern tanımını okuyuculara hatırlatmak gerekir; (GINA-2002):
Bronşiyal astım, birçok hücrenin ve hücresel elementin rol oynadığı solunum yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Kronik inflamasyon, hava yolu aşırı duyarlılığında eş zamanlı bir artışa neden olarak, özellikle geceleri veya sabahın erken saatlerinde tekrarlayan hışıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve öksürük ataklarına yol açar. Bu ataklar genellikle yaygın fakat değişken bronş tıkanıklığı ile ilişkilidir ve sıklıkla kendiliğinden veya tedaviyle geri döndürülebilir.
Şu anda, bronşiyal astım öncelikle ciddiyetine göre sınıflandırılmalıdır, çünkü bu, solunum yolundaki inflamatuar sürecin ciddiyetini yansıtan ve antiinflamatuar tedavinin taktiklerini belirleyen şeydir.
Şiddet aşağıdaki göstergelerle belirlenir:
1. Haftalık gece semptomlarının sayısı.
2. Günlük ve haftalık gündüz semptomlarının sayısı.
3. Kısa etkili beta2-agonistlerin kullanım sıklığı.
4. Fiziksel aktivite ve uyku bozukluklarının şiddeti.
5. Tepe ekspiratuar akış (PEF) değerleri ve uygun veya en iyi değerle yüzdesi.
6. PSV'nin günlük dalgalanmaları.
7. Sağlanan terapi hacmi.
Bize göründüğü gibi, şiddet derecesinin belirlenmesinde en önemli şey, yalnızca dış solunum fonksiyonunun (ERF) semptomları ve göstergeleri değil, aynı zamanda normal insan yaşamını sürdürmek için gerekli olan temel tedavi miktarıdır.
Kademeli yaklaşım Bronşiyal astımın tedavisi, seyrinin ciddiyetine bağlı olarak sağlanan tedavi hacmini yansıtır. Sunulan tablolardan görülebileceği gibi, bronşiyal astım tedavisine yönelik tüm ilaçlar iki ana gruba ayrılır: inflamatuar sürecin uzun süreli kontrolü (ana ve alternatif) ve akut astım semptomlarının hafifletilmesi için. Enflamatuar sürecin uzun süreli kontrolüne yönelik tedavinin temeli, herhangi bir şiddetteki kalıcı bronşiyal astım için kullanılması gereken inhale glukokortikoidlerdir (ICS). Şu anda İKS bronşiyal astımın tedavisinde birinci basamak ajanlar olarak kabul edilmektedir.
Bronşiyal astımın şiddeti ne kadar yüksek olursa, inhale steroidlerin de o kadar yüksek dozları kullanılmalıdır. Bir dizi çalışmaya göre, hastalığın başlangıcından itibaren en geç 2 yıl içinde İKS tedavisine başlayan hastalar, 5 yıl veya daha uzun bir süre sonra bu tür tedaviye başlayanlara kıyasla astım semptomları üzerindeki kontrolün iyileştirilmesinde önemli faydalar gösterdi.
İKS'nin antiinflamatuar etkisi, sitokinlerin üretimi, araşidonik asit metabolizması ve lökotrienlerin ve prostaglandinlerin sentezinin engellenmesi, mikrovasküler geçirgenliğin azaltılması, doğrudan inflamatuar hücrelerin göçü ve aktivasyonu ve düz kas beta reseptörlerinin duyarlılığında artış. İKS, antiinflamatuar proteinlerin (lipokortin-1) sentezini artırır, apoptozu artırır ve interlökin-5'i inhibe ederek eozinofil sayısını azaltır. Böylece İKS, hücre zarlarının stabilizasyonuna yol açar, damar geçirgenliğini azaltır, hem yenilerini sentezleyerek hem de duyarlılıklarını artırarak beta reseptörlerin fonksiyonunu iyileştirir ve epitel hücrelerini uyarır.
ICS, farmakolojik özellikleri bakımından sistemik glukokortikosteroidlerden farklıdır: lipofiliklik, inaktivasyon hızı, kan plazmasından kısa yarılanma ömrü. İKS tedavisinin lokal (topikal) olduğunu ve bunun doğrudan bronş ağacında minimum sistemik belirtilerle belirgin anti-inflamatuar etkiler sağladığını dikkate almak önemlidir. Solunum yoluna iletilen İKS miktarı ilacın nominal dozuna, inhalatörün tipine, itici gazın bulunup bulunmadığına ve inhalasyon tekniğine bağlıdır. Ölçülü doz aerosolleri kullanırken hastaların yaklaşık% 80'inin zorluk yaşadığı unutulmamalıdır.
İlacın seçiciliğinin ve dokularda kalma süresinin ortaya çıkmasında en önemli özellik lipofilikliktir. Lipofilisiteleri nedeniyle İKS solunum yollarında birikerek dokulardan salınımlarını yavaşlatır ve glukokortikoid reseptörüne olan afinitelerini arttırır. Yüksek oranda lipofilik olan İKS, bronş lümeninden daha hızlı ve daha iyi emilir ve solunum yolu dokularında uzun süre kalır. Flutikazon propiyonat (flixotid), daha düşük dozlarda kullanılmasına izin veren en yüksek lipofilikliğe ve antiinflamatuar aktiviteye sahiptir. Budesonid (pulmikort), çalışmaların gösterdiği gibi, aynı zamanda belirgin lipofilikliğe sahip olan hücre içi konjugatlar oluşturur. Onları sistemik ilaçlardan ayıran şey ICS'nin lipofilitesidir, bu nedenle sistemik GCS'nin (hidrokortizon, prednizolon ve deksametazon) inhalasyonlarını reçete etmek işe yaramaz - bu ilaçlar, uygulama yönteminden bağımsız olarak yalnızca sistemik bir etkiye sahiptir.
ICS, beklometazon dipropiyonat (BDP), budesonid (BUD), flutikazon propiyonat (FP), flunisolid (FLU) ve triamsinolon asetonid (TA), mometazon furoatı içerir. Ölçülü aerosoller, kuru toz formunda ve ayrıca nebülizörlerde kullanıma yönelik çözeltiler formunda mevcutturlar.
Bronşiyal astımı olan hastalarda yapılan çok sayıda randomize, plasebo kontrollü çalışma, plaseboyla karşılaştırıldığında ICS'nin tüm dozlarının etkinliğini göstermiştir (kanıt düzeyi A). Eş-güçlü dozlardaki tüm İKS'lerin antiinflamatuar etkisi vardır (kanıt düzeyi A). Bu nedenle, GINA-2002, farklı İKS'lerin anti-inflamatuar etki derecesinde birbirinden farklı olduğunu belirten eşpotent veya eşdeğer doz kavramını ortaya koydu. Yaklaşık eşpotent dozlar belirtilmiştir.
İKS'nin sistemik etkisine ilişkin bilgiler oldukça çelişkilidir. Sistemik biyoyararlanım oral ve pulmonerden oluşur. Oral kullanılabilirlik, gastrointestinal sistemdeki absorpsiyona ve aktif olmayan metabolitlerin sistemik dolaşıma girmesi nedeniyle karaciğerdeki "ilk geçiş" etkisinin ciddiyetine bağlıdır (beklometazon dipropionatın aktif metaboliti olan beklometazon 17-monopropiyonat hariç). . Pulmoner biyoyararlanım, ilacın akciğerlere ulaşma yüzdesine (kullanılan inhalatörün tipine bağlıdır), bir taşıyıcının varlığına veya yokluğuna (Freon içermeyen inhalerler en iyi sonuçlara sahiptir) ve ilacın akciğerlerdeki emilimine bağlıdır. solunum yolu. Örneğin, bir freon taşıyıcılı (CFC, CFC veya CFC - kloroflorokarbon) beklometazon dipropionat, freon içermeyen bir taşıyıcı (HFA veya HFA - hidrofloroalkan) kullanıldığında iki kat daha büyük dozlarda kullanılır. 1000 mcg/gün'e kadar olan ICS dozlarının, herhangi bir sistemik steroid kullanımıyla karşılaştırılamayacak kadar minimal sistemik etkiye sahip olduğu unutulmamalıdır.
ICS yalnızca sistemik biyoyararlanım açısından değil, aynı zamanda sistemik eylem de dahil olmak üzere etkinliklerini ve güvenliğini belirleyen bir dizi diğer gösterge açısından da birbirinden farklılık gösterir.
Dolayısıyla, yukarıda sunulan verilerden, GKR için yüksek bir tropizme sahip olan flutikazon propiyonat'ın en belirgin anti-inflamatuar etkiye sahip olduğu ve karşılaştırılabilir dağıtım araçlarında beklometazon dipropiyonat ve budesonidin yarısı kadar dozlarda kullanılması gerektiği açıktır. Karşılaştırılabilir bir anti-inflamatuar etki elde etmek için flunisolid, beklometazon ve budesonidden daha yüksek dozlarda kullanılmalıdır.
ICS'nin olumsuz etkileri. İKS'lerin doğru seçimi ve inhalasyon tekniği ile yan etkilerinin minimal düzeyde olduğunu özellikle vurgulamak gerekir. En sık gözlenen lokal istenmeyen belirtiler şunlardır: ağız boşluğu ve orofarinks kandidiyazı, disfoni ve bazen üst solunum yollarının tahrişinden kaynaklanan öksürük. Ancak çoğu zaman ara parçalı bir cihaz kullanılarak önlenebilirler. Teneffüs ettikten sonra ağzın suyla çalkalanması (ardından tükürme) ve bir aralayıcı kullanılması, ağız boşluğu ve orofarenks kandidiyazının gelişmesini önleyebilir. Şu anda mevcut olan tüm İKS'ler akciğerlerde emilir ve dolayısıyla kaçınılmaz olarak bazıları sistemik dolaşıma girer. İnhale kortikosteroidlerin sistemik olumsuz etki riski, kortikosteroidlerin dozuna ve potansiyeline, ayrıca biyoyararlanımına, bağırsaktan emilimine, karaciğerden ilk geçiş metabolizmasına ve akciğerlerde emilen kısmının yarılanma ömrüne bağlıdır. ve muhtemelen bağırsaklarda. Bu nedenle farklı inhale kortikosteroidlerin sistemik etkileri farklı olacaktır. Çeşitli karşılaştırmalı çalışmalar, budesonid ve flutikazon propiyonat'ın BDP ve triamsinolondan daha az sistemik maruziyete sahip olduğunu göstermiştir. Sistemik etki riski aynı zamanda inhalatörün tipine de bağlıdır: ara parçaların kullanımı çoğu kortikosteroidin sistemik biyoyararlanımını ve sistemik olumsuz etki riskini azaltır. Turbuhaler kullanıldığında budesonidin etkinliği iki katına çıkar.
Birden fazla tedavinin bir arada uygulanması
İKS astım tedavisinin temel dayanağı olmasına rağmen astım semptomlarının tam kontrolüne her zaman izin vermez. Bu bağlamda inhale beta2-agonistlerin sadece gerektiğinde değil düzenli olarak reçetelenmesine ihtiyaç vardı. Bu nedenle, kısa etkili beta2-agonistlerin doğasında bulunan dezavantajlardan arınmış ve solunum yolu üzerinde kanıtlanmış uzun vadeli koruyucu ve antiinflamatuar etkiye sahip yeni bir ilaç sınıfına ihtiyaç vardır. İlaç pazarında iki ilaçla temsil edilen uzun etkili beta2-agonistler oluşturulmuş ve şu anda yaygın olarak kullanılmaktadır: salmeterol ksinafoat ve formoterol fumarat. Astım tedavisine yönelik modern kılavuzlar, bronşiyal astımın inhale glukokortikoidlerle monoterapi ile yetersiz kontrolü durumunda (2. adımdan itibaren) uzun etkili beta2-agonistlerin eklenmesini önermektedir. Bir dizi çalışma, kombinasyonun (ICS + uzun etkili beta2-agonist) inhale glukokortikoid dozunu iki katına çıkarmaktan daha etkili olduğunu ve akciğer fonksiyonunda daha fazla iyileşmeye ve astım semptomlarının daha iyi kontrol edilmesine yol açtığını göstermiştir. Kombinasyon tedavisi alan hastalarda alevlenme sayısında da azalma ve yaşam kalitelerinde anlamlı iyileşme görüldü. Dolayısıyla, bileşenleri inhale kortikosteroid ve uzun etkili beta2 agonisti olan kombinasyon ilaçlarının ortaya çıkışı, bronşiyal astımın tedavisine ilişkin görüşlerin evriminin bir yansımasıdır.
Kombinasyon tedavisinin ana avantajı, daha düşük dozlarda ICS kullanıldığında tedavinin etkinliğinin artmasıdır. Ek olarak, iki ilacı tek bir inhalatörde birleştirmek, hastanın doktor talimatlarına uymasını kolaylaştırır ve potansiyel olarak uyumu artırır.
Bu ilaç sınıfları (ICS ve uzun etkili beta2-agonistler), moleküler ve reseptör seviyelerindeki tamamlayıcı etkilerinden dolayı sinerjist olarak değerlendirilmelidir.
ICS beta reseptör sayısını arttırır ve aktivitelerini arttırır. beta reseptörleri, sırasıyla, glukokortikoid reseptörünün aktivasyonuna ve daha düşük ICS dozlarının etkisi altında aktif bir GCS + GCR kompleksinin oluşumuna yol açan, aktif steroidin translokasyonunu artıran bir dizi hücre içi biyokimyasal reaksiyonu tetikler. reseptör kompleksini çekirdeğe aktarır ve burada hedef genin belirli bir bölgesiyle (glukokortikoid duyarlı element, GSE) etkileşime girer. Bu, anti-inflamatuar aktivitenin artmasına ve yine beta reseptörlerinin sentezinin artmasına yol açar (şekle bakınız).
Kontrollü çalışmalar ayrıca İKS ve uzun etkili beta2-agonistlerin kombinasyon halinde uygulanmasının, her birinin ayrı ayrı uygulanması kadar etkili olduğunu göstermiştir (Kanıt Düzeyi: B). Sabit ilaç kombinasyonlarına sahip inhalerler hastalar için daha uygundur, uyumu arttırır ve bir beta2-agonist ile ICS'nin eşzamanlı uygulanmasını sağlar. Şu anda iki sabit kombinasyon ilacı bulunmaktadır: flutikazon propiyonat artı salmeterol (Seretide) ve budesonid artı formoterol (Symbicort).
Seretide çoklu disk. Bileşenler salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonattır. Bronşiyal astım semptomları üzerinde yüksek kontrol sağlar. Sadece temel tedavi olarak kullanılır. İkinci aşamadan itibaren reçete edilebilir. İlaç 50/100 mcg, 50/250 mcg, 50/500 mcg/doz dozajlarında mevcuttur.
Seretid'i oluşturan bileşenler oldukça uzun bir süredir kullanılmaktadır: flutikazon propiyonat - 1993'ten beri, salmeterol ksinafoat - 1990'dan beri.
Flutikazon propiyonat– günümüzün en yüksek derecede aktif antiinflamatuar ilaçlarından biri. Flutikazonun eşdeğer terapötik (eşdeğer) dozları, beklometazon dipropionatınkinden neredeyse 2 kat daha azdır. İlacın sistemik biyoyararlanımı düşüktür (~%1) ve mutlak biyoyararlanımı inhalatörün tipine bağlı olarak %10-30'dur. Flutikazon, glukokortikoid reseptörlerine yüksek afiniteye sahiptir ve reseptör ile uzun süreli bir ilişkiye sahiptir. Ses kısıklığını ve kandidiyazis gelişimini önlemek için, flutikazon alırken diğer ICS alırken olduğu gibi aynı kurallara uymalısınız; Teneffüs ettikten sonra ağzınızı ve boğazınızı suyla yıkayın. Flutikazon, yüksek antiinflamatuar etkisi nedeniyle şiddetli bronşiyal astımı olan ve sistemik kortikosteroidlere bağımlı olan hastalarda da endikedir. Flutikazon dozları, hastalığın ciddiyetine, antiinflamatuar tedaviye yanıta ve hastanın bireysel duyarlılığına bağlı olarak kesinlikle ayrı ayrı seçilmelidir.

Salmeterol ksinafoat Etkisi yavaş başlayan, uzun etkili, inhale bir beta2-agonisttir. 90'ların sonlarında yapılan çalışmalar, salmeterol ve formoterol içeren uzun etkili beta2-agonistlerin kullanımının yalnızca gece semptomlarını ve egzersiz astımını önlemekle kalmayıp aynı zamanda bronşiyal astımın yeterli kontrolünü sağlamak için gereken ICS dozunu neredeyse yarı yarıya azalttığını gösterdi. Klinik çalışmalar, uzun etkili beta2 agonistlerinin mast hücreleri üzerinde stabilize edici bir etkiye sahip olduğunu ve bunların IgE aracılı histamin salınımını inhibe ettiğini, bunun da sistemik ve lokal histamin konsantrasyonlarında bir azalmaya yol açtığını göstermiştir. Ayrıca pulmoner kılcal damarların geçirgenliğini ICS'den daha büyük ölçüde azaltırlar. Uzun etkili beta2 agonistlerinin anti-inflamatuar etkilerinin bronşiyal astımı olan hastalarda belirleyici bir rol oynayamayacağına dikkat etmek önemlidir, çünkü beta2 adrenerjik reseptörlerin duyarlılığında bir azalma (duyarsızlaştırma) ve "aşağı" düzenleme (algıda azalma) Reseptör sayısı) inflamatuar hücrelerde bronş miyositlerine göre daha hızlı meydana gelir. Bu nedenle beta2-adrenerjik reseptör uyarıcılarının sistematik kullanımıyla antiinflamatuar etkilerine karşı tolerans oldukça hızlı gelişir. Bununla birlikte, ICS'nin beta2-adrenerjik reseptörlerin sayısını ve fonksiyonunu artırma, duyarsızlaşmalarını ve "aşağı" düzenlemelerini azaltma yeteneği nedeniyle, ICS ve beta2-agonistler birlikte uygulandığında, uzun etkili beta2'nin anti-inflamatuar aktivitesi artar. -agonistler klinik olarak kendini gösterebilir. Salmeterol yalnızca temel tedavi için ilaç olarak reçete edilir ve gerektiğinde kullanılmaz. Yalnızca önerilen dozlar kullanılmalı ve semptomları hafifletmek için kısa etkili beta2-agonistler kullanılmalıdır. Salmeterolün ayrıca bir takım beklenmedik özelliklere sahip olduğu, özellikle patojenitede bir azalmaya neden olduğu unutulmamalıdır. P. aeruginosa ve buna karşı koruyucu etki H.influenzae Solunum yolu epitel kültürlerinde.
"Seretide" ilacı ile yapılan klinik çalışmalar yüksek etkinliğini kanıtlamıştır. Üstelik bronşiyal astımdaki etkinliği, ayrı olarak reçete edilen bileşenlerinkinden daha yüksekti.
Seretide çok diskli toz inhalerlerde mevcuttur. Bu inhalasyon cihazı yalnızca ilacı doğru bir şekilde dozlamakla kalmaz, aynı zamanda dozları hesaplamayı da sağlar. Rusya'da seritid aşağıdaki dozajlarda mevcuttur: 50 mcg salmeterol ve 100 mcg flutikazon propiyonat; 50 mcg salmeterol ve 250 mcg flutikazon propiyonat.
Seretidin bronşiyal astım semptomlarını hafifletmek için reçete edilmediği unutulmamalıdır, bu amaçla kısa etkili beta2 agonistlerinin reçete edilmesi tercih edilir.
Ülkemizde Seretide (ICAR) alan bronşiyal astımı olan hastaların yaşam kalitesine ilişkin bir çalışma yapılmış olup, Seretide almanın hastaların yaşam kalitesini iyileştirdiği, hasta ile doktor arasındaki işbirliğini desteklediği ve daha uygun olduğu doğrulanmıştır. kullanmak. Hasta tercihlerine ilişkin bir çalışma da kombinasyon ilacının avantajını gösterdi.
Symbicort turbuhaler. Bileşenleri budesonid ve formoterol fumarattır. Rusya pazarında 160/4.5 mcg/doz dozunda sunulmaktadır (ilaç dozları çıkış dozu olarak belirtilmiştir).
İlaç, formoterolün hızlı etkisine bağlı olarak hızlı bir etki başlangıcına (1-3 dakika içinde) sahiptir. Budesonidin 24 saatlik etkisi kanıtlandığı için bir kez kullanılabilir. Bütün bunlar birlikte ilacın esnek dozajı olasılığını yaratır.

Sistemik glukokortikosteroidler
Bronşiyal astım için sistemik steroidler genellikle ağızdan ve çok daha az sıklıkla - hastalığın alevlenmesi sırasında yüksek dozlarda (nabız tedavisi) intravenöz olarak kullanılır.
Önerilen etki mekanizmaları ICS ile aynıdır. Ancak sistemik kortikosteroidler, inhale kortikosteroidlere göre farklı hedef hücrelere ulaşabiliyor ve uzun süreli kullanımda sistemik komplikasyonlar gelişebiliyor.
Bronşiyal astımın alevlenme belirtileri için sistemik kortikosteroidlerin kullanımı ile kalıcı bronşiyal astımın uzun süreli kontrolü için ilaç olarak kullanımı arasında ayrım yapmak gerekir. Astımın uzun süreli kontrolü için sistemik steroidlerin uygulanması, hastanın şiddetli olduğunu anında belirler ve yüksek dozda ICS ve uzun etkili inhale beta2-agonistlerin uygulanmasını gerektirir (Tablo 3-5, adım 4). Astım tek başına sistemik steroidlerle kontrol edilemez. İKS'nin reçete edilmemesi büyük bir tıbbi hatadır ve akciğerlerdeki inflamatuar sürecin yetersiz kontrolü ile ciddi sistemik komplikasyonların gelişmesine yol açar. Sistemik kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımının komplikasyonları bilinmektedir: osteoporoz, arteriyel hipertansiyon, diyabet, hipotalamik-hipofiz-adrenal sistemin fonksiyonel aktivitesinin baskılanması, katarakt, glokom, obezite, çatlak oluşumu ile cildin incelmesi ve kılcal geçirgenliğin artması, kas zayıflığı. Maksimum inhalasyon tedavisi hacmine rağmen sistemik kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımına ihtiyaç hala ortaya çıkıyorsa, sistemik steroid tedavisinin herhangi bir biçimde reçete edildiği andan itibaren hastaya osteoporoz için koruyucu tedavi uygulanmalıdır.
Bronşiyal astımın inhale GCS ile uzun süreli tedavisi sırasında terapötik indeksin (etki/istenmeyen etki oranı), GCS ile herhangi bir uzun süreli oral veya parenteral tedaviden her zaman daha yüksek olduğuna dikkat edilmelidir. İnhale kortikosteroidler günaşırı alınan oral kortikosteroidlerden daha etkilidir. Oral kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi planlanıyorsa sistemik istenmeyen etkileri azaltacak önlemlere dikkat etmek gerekir. Uzun süreli tedavide oral ilaçlar parenteral ilaçlara tercih edilir. Prednizon, prednizolon veya metilprednizolon gibi oral kortikosteroidlerin reçete edilmesi daha iyidir çünkü bunlar minimal mineralokortikoid etkiye sahiptir, yarı ömrü nispeten kısadır ve çizgili kaslar üzerinde hafif bir etkiye sahiptir. Mümkünse günaşırı reçete edilmelidir. Triamsinolon'un uzun süreli kullanımı, kas distrofisinin sık sık gelişmesi, kilo kaybı, halsizlik ve gastrointestinal sistemde hasar nedeniyle istenmeyen bir durumdur; Triamsinolon preparatları hamile kadınlarda ve çocuklarda kesinlikle kontrendikedir. Bronşiyal astım için deksametazon, adrenal fonksiyonun belirgin şekilde baskılanması, sıvı tutma yeteneği ve akciğerlerde GCR'ye karşı düşük etkinlik nedeniyle uzun süreli kullanım için endike değildir.
Mümkünse, uzun süreli tedavi sırasında, oral kortikosteroidler günde bir kez, sabah, her gün veya günaşırı olarak reçete edilmelidir. İdame tedavisi için sistemik kortikosteroid seçiminin şu anda kısa etkili ilaçlar olduğunu bir kez daha vurgulamak gerekir. Bronşiyal astım tedavisinde uzun etkili biriken formların kullanılması kesinlikle önerilmez.
Bronşiyal astımı kontrol altına almak için sistemik kortikosteroid reçetesi verilen her hasta, bu tür tedaviye ihtiyaç duyan nedenleri belirlemek için ayrıntılı bir şekilde muayene edilmelidir. En önemli faktörler şunlardır: bronşiyal astım tedavisinde tıbbi hatalar (inhale kortikosteroidlerin reçete edilmemesi, önceki aşamalarda bronşiyal astımın ciddiyetinin hafife alınması, düşük dozda kortikosteroidlerle alevlenme sırasında inflamasyonu kontrol etme girişimi, bu da sistemik kortikosteroidlerin uzun süre reçete edilmesi, beta blokerlerin kullanılması, ICS için yanlış dağıtım sisteminin seçilmesi), düşük uyum, alerjenlere sürekli maruz kalma. Bazı durumlarda, solunum semptomlarının başka bir patolojinin (sistemik vaskülit, sistemik skleroderma, dermatomiyozit, bronkopulmoner aspergilloz, gastroözofageal reflü hastalığı, histeri vb.) Bir sonucu olduğu bronşiyal astımın yanlış tanısı vardır. Vakaların %5'inde steroid reseptörlerinin steroid ilaçlara direnci ile karakterize edilen steroid direnci oluşur. Şu anda iki alt grup ayırt edilmektedir: sistemik glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımından hiçbir yan etkisi olmayan gerçek steroid direnci olan hastalar (tip II) ve sistemik glukokortikoidlerin uzun süreli kullanımından yan etkileri olan kazanılmış direnci olan hastalar (tip I). sistemik steroidler. İkinci alt grupta, direncin üstesinden büyük ihtimalle glukokortikoid dozunun arttırılması ve ilave etkisi olan ilaçların reçete edilmesi yoluyla gelinebilir.
Sistemik steroid tedavisi alan hastalara yönelik tanı ve tedavi programlarının geliştirilmesi gerekmektedir. Bronşiyal astımın klinik tablosunu taklit eden diğer hastalıkları dışlamak için dikkatli bir ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Doktor, hem sistemik hem de inhale İKS'nin en küçük idame dozlarıyla bronşiyal astımdaki inflamatuar süreci kontrol etme göreviyle karşı karşıyadır. Yüksek derecede lipofilik ICS'nin, özellikle de flutikazon propiyonat'ın klinik uygulamaya girmesi, sistemik GCS'yi önemli ölçüde azaltabilir ve hatta tamamen ortadan kaldırabilir. Ne yazık ki şu anda sistemik GCS'yi azaltmaya yönelik sabit bir plan yoktur. Bu nedenle, doktor hastalığın klinik tablosunu doğru bir şekilde değerlendirmeli, steroid bağımlılığının olası nedenlerini önermeli ve örneğin flutikazon propiyonat gibi yüksek etkili İKS'lerin maksimum dozlarını reçete etmelidir. Solunum fonksiyonunu izlemek için günlük zirve akışının kullanılmasının ve gerektiğinde beta2-agonistlerin alınmasının önerilmesi zorunludur. Sürekli olarak yüksek dozda inhale kortikosteroid alınırken, sistemik kortikosteroidler kademeli olarak azaltılmalıdır. Komplikasyonların gelişmesini önlemek için sistemik kortikosteroidlerin yavaş yavaş azaltılması, dozun her 3-4 haftada bir azaltılması tavsiye edilir. Dozun her azaltılışında bir kan testi yapılması tavsiye edilir. ESR ve eozinofilideki olası bir artış, vaskülit dahil sistemik bir hastalığın belirtisi olabilir. Ayrıca bazal kortizol seviyesinin de incelenmesi tavsiye edilir, çünkü sistemik kortikosteroidlerin baskılayıcı dozlarıyla uzun süreli tedavinin kesilmesinden sonra adrenal yetmezliğin gelişmesi mümkündür. Sistemik kortikosteroidlerdeki azalmanın arka planına karşı, inhale kortikosteroidlerin bakım dozları azaltılamaz. Sistemik steroidlerin kesilmesinden sonra, ICS dozunun titrasyonu, aşamalı yaklaşım önerileri dikkate alınarak yapılmalıdır. Şiddetli steroide bağımlı bronşiyal astımı olan hastalara kombinasyon tedavisi verilmesi uygun görünmektedir.

Makale, Rusya pazarı için yeni bir inhale glukokortikosteroid olan siklesonid de dahil olmak üzere modern inhale glukokortikosteroidlerin etkinlik ve güvenlik derecesini, farmakodinamik özelliklerini ve farmakokinetiğini etkileyen faktörleri tartışmaktadır.

Bronşiyal astım (BA), geri dönüşümlü bronş tıkanıklığı ve bronş aşırı duyarlılığı ile karakterize, solunum yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Enflamasyonla birlikte ve muhtemelen iyileşme süreçlerinin bir sonucu olarak, solunum yolunda, goblet hücrelerinin ve submukozal tabakanın goblet bezlerinin hiperplazisini içeren, bronşiyal yeniden yapılanma (geri dönüşümsüz dönüşüm) süreci olarak kabul edilen yapısal değişiklikler oluşur; Düz kasların hiperplazisi ve hipertrofisi, submukozal tabaka tabakasının vaskülarizasyonunun artması, bazal membranın altındaki alanlarda kollajen birikimi ve subepitelyal fibrozis.

Uluslararası (Astım için Küresel Girişim - "Bronşiyal astımın tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji", revizyon 2011) ve ulusal fikir birliği belgelerine göre, antiinflamatuar etkiye sahip inhale glukokortikosteroidler (ICS) birinci basamak tedavidir. orta ve şiddetli bronşiyal astım için.

Uzun süreli kullanımda inhale glukokortikosteroidler akciğer fonksiyonunu iyileştirir veya normalleştirir, tepe ekspiratuar akıştaki gündüz dalgalanmaları azalır ve sistemik glukokortikosteroidlere (GCS) olan ihtiyaç tamamen ortadan kalkana kadar azalır. İlaçların uzun süreli kullanımı ile antijen kaynaklı bronkospazm ve geri dönüşü olmayan hava yolu tıkanıklığı gelişmesi önlenir, hastalığın alevlenme sıklığı, hastaneye yatış sayısı ve hastaların mortalitesi azalır.
İnhale glukokortikosteroidlerin etki mekanizması, antialerjik ve antiinflamatuar etkiyi amaçlamaktadır; bu etki, GCS'nin iki aşamalı etki modelinin (genomik ve ekstragenomik etkiler) moleküler mekanizmalarına dayanmaktadır. Glukokortikosteroidlerin (GCS) terapötik etkisi, hücrelerde proinflamatuar proteinlerin (sitokinler, nitrik oksit, fosfolipaz A2, lökosit yapışma molekülleri vb.) oluşumunu engelleme ve anti-inflamatuar proteinlerin oluşumunu aktive etme yetenekleri ile ilişkilidir. inflamatuar etki (lipokortin-1, nötr endopeptidaz, vb.).

İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) lokal etkisi, bronşiyal düz kas hücreleri üzerindeki beta-2 adrenerjik reseptörlerin sayısındaki artışla kendini gösterir; damar geçirgenliğinde azalma, bronşlarda ödem ve mukus sekresyonunda azalma, bronşiyal mukozadaki mast hücrelerinin sayısında azalma ve eozinofillerin apoptozunda artış; T lenfositleri, makrofajlar ve epitel hücreleri tarafından inflamatuar sitokinlerin salınımında azalma; subepitelyal membranın hipertrofisinin azaltılması ve dokuya özgü ve spesifik olmayan hiperreaktivitenin baskılanması. İnhale kortikosteroidler fibroblastların çoğalmasını engeller ve kollajen sentezini azaltır, bu da bronş duvarlarında sklerotik sürecin gelişme hızını yavaşlatır.

İnhale glukokortikosteroidler (ICS), sistemik olanlardan farklı olarak yüksek seçiciliğe, belirgin anti-inflamatuar ve minimal mineralokortikoid aktiviteye sahiptir. İnhalasyon yoluyla uygulandığında nominal dozun yaklaşık %10-50'si akciğerlerde birikir. Birikme yüzdesi, ICS molekülünün özelliklerine, solunum yoluna ilaç verme sistemine (inhaler tipi) ve inhalasyon tekniğine bağlıdır. İKS dozunun çoğu yutulur, gastrointestinal sistemden (GIT) emilir ve karaciğerde hızla metabolize edilir; bu da İKS için yüksek bir terapötik indeks sağlar.

İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) aktivite ve biyoyararlanım açısından farklılık göstermesi, bu gruptaki farklı ilaçlar arasında klinik etkinlik ve yan etkilerin ciddiyeti açısından bazı farklılıklar sağlar. Modern inhale glukokortikosteroidler (ICS), yüksek lipofilikliğe (hücre zarına daha iyi nüfuz etmek için), optimal lokal anti-inflamatuar aktivite sağlayan glukokortikoid reseptörüne (GCR) yüksek derecede afiniteye ve düşük sistemik biyoyararlanıma sahiptir ve bu nedenle, sistemik etkiler geliştirme olasılığı düşüktür.

Bazı ilaçların etkinliği, farklı tipte inhalerler kullanıldığında değişir. İKS dozunun artmasıyla anti-inflamatuar etki artar, ancak belirli bir dozdan başlayarak doz-etki eğrisi bir plato görünümü alır; Tedavinin etkisi artmaz ve sistemik glukokortikosteroidlerin (GCS) karakteristik yan etkilerinin gelişme olasılığı artar. GCS'nin başlıca istenmeyen metabolik etkileri şunlardır:

1. glukoneogenez üzerinde uyarıcı etki (hiperglisemi ve glikozüri ile sonuçlanır);
2. negatif nitrojen dengesi (kilo kaybı, kas zayıflığı, cilt ve kas atrofisi, çatlaklar, kanamalar, çocuklarda büyüme geriliği) ile kendini gösteren protein sentezinde azalma ve protein parçalanmasında artış;
3. yağın yeniden dağıtımı, yağ asitleri ve trigliseritlerin artan sentezi (hiperkolesterolemi);
4. mineralokortikoid aktivitesi (dolaşımdaki kan hacminde artışa ve kan basıncında artışa yol açar);
5. negatif kalsiyum dengesi (osteoporoz);
6. hipotalamik-hipofiz sisteminin inhibisyonu, adrenokortikotropik hormon ve kortizol üretiminin azalmasına (adrenal yetmezlik) neden olur.

İnhale glukokortikosteroidlerle (ICS) tedavinin kural olarak uzun vadeli (ve bazı durumlarda kalıcı) olması nedeniyle, doktorların ve hastaların inhale glukokortikosteroidlerin sistemik yan etkilere neden olma kabiliyetine ilişkin endişeleri doğal olarak artmaktadır. .

İnhale glukokortikosteroid içeren preparatlar

Aşağıdaki inhale glukokortikosteroidler, Rusya Federasyonu topraklarında kullanım için tescil edilmiş ve onaylanmıştır: ilaç budesonid (6 aydan itibaren kullanılan nebülizör süspansiyonu, toz inhaler şeklinde - 6 yıldan itibaren), flutikazon propiyonat (1 yıldan itibaren kullanılır) ), beklometazon dipropiyonat (6 yaşından itibaren kullanılır), mometazon furoat (12 yaş üstü çocuklar için Rusya Federasyonu'nda onaylıdır) ve siklesonid (6 yaş üstü çocuklar için onaylıdır). Tüm ilaçların etkinliği kanıtlanmıştır, ancak kimyasal yapıdaki farklılıklar İKS'nin farmakodinamik ve farmakokinetik özelliklerini ve dolayısıyla ilacın etkinlik ve güvenlik derecesini etkiler.

İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) etkinliği öncelikle yüksek afinite (glukokortikoid reseptörüne (GCR) afinite), yüksek seçicilik ve dokularda kalıcılık süresi ile belirlenen lokal aktiviteye bağlıdır. Bilinen tüm modern ICS'ler, yüksek lokal glukokortikoid aktivitesine sahiptir; ICS'nin GCR'ye afinitesi (genellikle aktivitesi 100 olarak alınan deksametazon ile karşılaştırıldığında) ve değiştirilmiş farmakokinetik özellikleri ile belirlenir.

Siklesonid (afinite 12) ve beklometazon dipropiyonat (afinite 53) başlangıçta farmakolojik aktiviteye sahip değildir ve yalnızca inhalasyondan, hedef organlara girdikten ve esterazlara maruz kaldıktan sonra aktif metabolitlerine - descyclesonid ve beklometazon 17-monopropiyonat - dönüştürülür ve farmakolojik olarak hale gelirler. aktif. Glukokortikoid reseptörüne (GCR) yönelik afinite, aktif metabolitler için daha yüksektir (sırasıyla 1200 ve 1345).

Yüksek lipofilisite ve solunum epiteline aktif bağlanmanın yanı sıra GCR ile ilişki süresi ilacın etki süresini belirler. Lipofiliklik, inhale glukokortikosteroidlerin (ICS) solunum yolundaki konsantrasyonunu arttırır, dokulardan salınımını yavaşlatır, afiniteyi arttırır ve GCR ile bağlantıyı uzatır, ancak ICS'nin optimal lipofilitesi henüz belirlenmemiştir.

Lipofiliklik en çok siklesonid, mometazon furoat ve flutikazon propiyonatta belirgindir. Siklesonid ve budesonid, akciğer dokularında hücre içi olarak meydana gelen esterleşme ve yağ asitleri ile descyclesonid ve budesonid'in geri dönüşümlü konjugatlarının oluşumu ile karakterize edilir. Konjugatların lipofilitesi, bozulmamış descyclesonid ve budesonidin lipofilikliğinden onlarca kat daha yüksektir; bu, ikincisinin solunum yolu dokularında kalma süresini belirler.

İnhale glukokortikosteroidlerin solunum yolu üzerindeki etkileri ve sistemik etkileri büyük ölçüde kullanılan inhalasyon cihazına bağlıdır. İltihaplanma ve yeniden şekillenme süreçlerinin, distal kısımlar ve periferik bronşiyoller de dahil olmak üzere solunum yolunun tüm kısımlarında meydana geldiği göz önüne alındığında, bronş açıklığının durumu ve inhalasyona uyum ne olursa olsun, ilacın akciğerlere en uygun şekilde verilmesi yöntemi hakkında soru ortaya çıkmaktadır. teknik. İnhale ilacın büyük ve distal bronşlarda eşit dağılımını sağlayan tercih edilen partikül boyutu yetişkinler için 1,0-5,0 mikron, çocuklar için 1,1-3,0 mikrondur.

İnhalasyon tekniğiyle ilişkili hataların sayısını azaltmak, tedavinin etkinliğinin azalmasına ve yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin artmasına neden olmak için ilaç dağıtım yöntemleri sürekli olarak geliştirilmektedir. Ölçülü doz inhalatörü (MDI), bir aralayıcıyla birlikte kullanılabilir. Bir nebülizatörün kullanılması, ayakta tedavi ortamında bronşiyal astımın (BA) alevlenmesini etkili bir şekilde durdurabilir, infüzyon tedavisi ihtiyacını azaltabilir veya ortadan kaldırabilir.

Dünyanın ozon tabakasının korunmasına ilişkin uluslararası anlaşmaya göre (Montreal, 1987), tüm inhale ilaç üreticileri, CFC içermeyen ölçülü dozlu aerosol inhalatörlerinin (MDI'ler) formlarına geçmiştir. Yeni itici gaz norfluran (hidrofloroalkan, HFA 134a), bazı inhale glukokortikosteroidlerin (ICS), özellikle de siklesonidin parçacık boyutunu önemli ölçüde etkilemiştir: ilaç parçacıklarının önemli bir kısmı, 1,1 ila 2,1 μm (ekstra ince parçacıklar) boyutuna sahiptir. Bu bağlamda, HFA 134a'lı MDI'ler formundaki ICS, en yüksek pulmoner birikim yüzdesine sahiptir; örneğin siklesonid için %52 ve akciğerlerin periferik kısımlarındaki birikimi %55'tir.
İnhale glukokortikosteroidlerin güvenliği ve sistemik etki geliştirme olasılığı, bunların sistemik biyoyararlanımı (gastrointestinal mukozadan emilim ve pulmoner emilim), ilacın kan plazmasındaki serbest fraksiyonunun seviyesi (plazma proteinlerine bağlanma) ve ilacın etki mekanizması ile belirlenir. Karaciğerden ilk geçiş sırasında GCS'nin inaktivasyon düzeyi (aktif metabolitlerin varlığı/yokluğu).

İnhale glukokortikosteroidler gastrointestinal sistem ve solunum sisteminden hızla emilir. Glukokortikosteroidlerin (GC'ler) akciğerlerden emilimi, solunan parçacıkların boyutundan etkilenebilir, çünkü 0,3 μm'den küçük parçacıklar alveollerde birikip pulmoner dolaşıma emilir.

Ölçülü dozlu aerosol inhaler (MDI) kullanıldığında, solunan dozun yalnızca %10-20'si solunum yoluna iletilirken, dozun %90'a kadarı orofaringeal bölgede birikir ve yutulur. Daha sonra, inhale glukokortikosteroidlerin (ICS) gastrointestinal sistemden emilen bu kısmı, ilacın çoğunun (%80 veya daha fazlasına kadar) etkisiz hale getirildiği hepatik kan dolaşımına girer. İKS sistemik dolaşıma öncelikle inaktif metabolitler şeklinde girer. Bu nedenle, inhale glukokortikosteroidlerin çoğunun (siklesonid, mometazon furoat, flutikazon propiyonat) sistemik oral biyoyararlanımı çok düşüktür, neredeyse sıfırdır.

ICS dozunun bir kısmının (nominal olarak alınan dozun yaklaşık% 20'si ve beklometazon dipropiyonat (beklometazon 17-monopropiyonat) durumunda -% 36'ya kadar) solunum yoluna girdiği ve hızla emildiği akılda tutulmalıdır. , sistemik dolaşıma girer. Ayrıca dozun bu kısmı, özellikle yüksek dozda İKS reçetelendiğinde ekstrapulmoner sistemik olumsuz etkilere neden olabilir. Bu açıdan ICS ile kullanılan inhalatörün türü hiç de azımsanacak bir öneme sahip değildir, çünkü kuru budesonid tozu Turbuhaler aracılığıyla solunduğunda, ilacın akciğerlerde birikmesi, bir MDI'dan soluma göstergesiyle karşılaştırıldığında 2 kat veya daha fazla artar.

İnhale biyoyararlanımı yüksek olan inhale glukokortikosteroidlerin (ICS) (budesonid, flutikazon propiyonat, beklometazon 17-monopropiyonat) sistemik biyoyararlanımı, bronş ağacının mukoza zarındaki inflamatuar süreçlerin varlığında artabilir. Bu, sağlıklı sigara içenlerde ve içmeyenlerde 22 saatte 2 mg'lık bir dozda budesonid ve beklometazon propiyonat'ın tek kullanımından sonra plazma kortizol seviyesindeki azalma seviyesine dayanan sistemik etkilerin karşılaştırmalı bir çalışmasında belirlenmiştir. Budesonidin inhalasyonundan sonra sigara içenlerde kortizol düzeylerinin sigara içmeyenlere göre %28 daha düşük olduğu unutulmamalıdır.

İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) plazma proteinlerine oldukça yüksek bir bağlanma oranı vardır; siklesonid ve mometazon furoat için bu ilişki flutikazon propiyonat, budesonid ve beklometazon dipropionattan (sırasıyla %90, %88 ve %87) biraz daha yüksektir (%98-99). İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) hızlı klerensi vardır, değeri yaklaşık olarak hepatik kan akışı miktarıyla aynıdır ve bu, sistemik istenmeyen etkilerin minimal belirtilerinin nedenlerinden biridir. Öte yandan hızlı temizlenme, ICS'ye yüksek terapötik indeks sağlar. Hepatik kan akış hızını aşan en hızlı klirens, ilacın yüksek güvenlik profilini belirleyen descyclesonid'de bulundu.

Bu nedenle, özellikle uzun süreli tedavi sırasında etkinliklerinin ve güvenliklerinin esas olarak bağlı olduğu inhale glukokortikosteroidlerin (ICS) temel özelliklerini vurgulayabiliriz:

1. İlacın akciğerlerin uzak kısımlarında yüksek oranda birikmesini sağlayan büyük oranda ince parçacıklar;
2. yüksek yerel aktivite;
3. yüksek lipofiliklik veya yağ konjugatları oluşturma yeteneği;
4. GCS'nin GCR ile etkileşimini önlemek için sistemik dolaşımda düşük derecede emilim, plazma proteinlerine yüksek bağlanma ve yüksek hepatik klirens;
5. düşük mineralokortikoid aktivitesi;
6. yüksek uyum ve dozaj kolaylığı.

Siklesonid (Alvesco)

Halojenlenmemiş bir inhale glukokortikosteroid (ICS) olan Ciclesonide (Alvesco), bir ön ilaçtır ve akciğer dokusundaki esterazların etkisi altında, farmakolojik olarak aktif bir forma - descyclesonide dönüştürülür. Desciclesonide, glukokortikoid reseptörüne (GCR) siklesonidden 100 kat daha fazla afiniteye sahiptir.

Desikliksonidin yüksek lipofilik yağ asitleri ile geri dönüşümlü konjugasyonu, akciğer dokusunda bir ilaç deposunun oluşmasını ve 24 saat boyunca etkili bir konsantrasyonun korunmasını sağlar, bu da Alvesco'nun günde bir kez kullanılmasına olanak tanır. Aktif metabolit molekülü, glukokortikoid reseptörü (GCR) ile yüksek afinite, hızlı birleşme ve yavaş ayrışma ile karakterize edilir.

İtici gaz olarak norfluran'ın (HFA 134a) varlığı, ilacın ekstra ince parçacıklarının (1,1 ila 2,1 mikron arası boyut) önemli oranda olmasını ve aktif maddenin küçük solunum yollarında yüksek oranda birikmesini sağlar. İltihaplanma ve yeniden şekillenme süreçlerinin, distal kısımlar ve periferik bronşiyoller de dahil olmak üzere solunum yolunun tüm kısımlarında meydana geldiği göz önüne alındığında, bronş açıklığının durumuna bakılmaksızın ilacın akciğerlere en uygun şekilde ulaştırılması yöntemiyle ilgili soru ortaya çıkmaktadır.

T.W. de Vries ve ark. Lazer kırınım analizi ve farklı inspiratuar akış yöntemi kullanılarak, çeşitli inhale glukokortikosteroid ICS'lerin iletilen dozu ve parçacık boyutu karşılaştırıldı: flutikazon propiyonat 125 μg, budesonid 200 μg, beklometazon (HFA) 100 μg ve siklesonid 160 μg.

Budesonidin ortalama aerodinamik partikül boyutu 3,5 µm, flutikazon propiyonat - 2,8 µm, beklometazon ve siklesonid - 1,9 µm idi. Ortam havasının nemi ve inspiratuar akış hızının partikül boyutu üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Siklesonid ve beklometazon (BFA), boyutları 1,1 ila 3,1 μm arasında değişen en büyük ince parçacık fraksiyonuna sahipti.

Siklesonidin inaktif bir metabolit olması nedeniyle oral biyoyararlanımı sıfıra yaklaşır ve bu aynı zamanda bir dizi çalışmada kanıtlanmış olan orofaringeal kandidiyazis ve disfoni gibi lokal istenmeyen etkilerden kaçınmayı da mümkün kılar.

Siklesonid ve onun aktif metaboliti descyclesonid, sistemik dolaşıma salındığında neredeyse tamamen plazma proteinlerine (%98-99) bağlanır. Karaciğerde desikliksonid, sitokrom P450 sisteminin CYP3A4 enzimi tarafından hidroksillenmiş inaktif metabolitlere dönüştürülür. Siklesonid ve descyclesonid, inhale glukokortikosteroidler (ICS) arasında en hızlı klerense sahiptir (sırasıyla 152 ve 228 l/saat), değeri hepatik kan akış hızını önemli ölçüde aşar ve yüksek bir güvenlik profili sağlar.

İnhale glukokortikosteroidlerin (ICS) güvenlik sorunları pediatrik pratikte en alakalı olanıdır. Bir dizi uluslararası çalışma, siklesonidin yüksek klinik etkinliğini ve iyi bir güvenlik profilini ortaya koymuştur. Alvesco'nun (ciclesonide) güvenliğini ve etkinliğini inceleyen iki özdeş çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya 4-11 yaş arası 1.031 çocuk dahil edildi. 12 hafta boyunca günde bir kez 40, 80 veya 160 mcg siklesonid kullanımı, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksenin fonksiyonunu baskılamadı ve 24 saatlik idrardaki kortizol seviyesini değiştirmedi (plaseboya kıyasla). Başka bir çalışmada, 6 ay boyunca siklesonid tedavisi, aktif tedavi grubu ve plasebo grubundaki çocuklarda doğrusal büyüme oranında istatistiksel olarak anlamlı bir farka yol açmadı.

Ekstra ince parçacık boyutu, siklesonidin yüksek pulmoner birikimi ve 24 saat boyunca etkili konsantrasyonun korunması, diğer yandan düşük oral biyoyararlanım, ilacın kan plazmasındaki serbest fraksiyonunun düşük seviyesi ve hızlı klerensi, diğer yandan, Alvesco'nun yüksek terapötik indeksi ve iyi bir güvenlik profili vardır. Siklesonidin dokulardaki kalıcılık süresi, yüksek etki süresini ve günde tek kullanım olasılığını belirler, bu da hastanın bu ilaca uyumunu önemli ölçüde artırır.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova