Tümör büyümesinin patogenezine ilişkin teoriler. Kanserojenezin aşamaları
Moskova Devlet Tıp ve Diş Üniversitesi adını almıştır. yapay zeka Evdokimova
Onkoloji ve Radyasyon Tedavisi Bölümü
Bölüm Başkanı: Tıp Bilimleri Doktoru, Profesör Welsher Leonid Zinovievich
Öğretmen: Tıp Bilimleri Adayı, Doçent Gens Gelena Petrovna
Konuyla ilgili özet:
Kanserojenez.
Tamamlayan: 5. sınıf öğrencisi,
Tıp Fakültesi (Bölüm),
Menshchikova E.V.
Moskova 2013
Virchow'un teorisine göre her hastalığın temelinde hücre patolojisi yatmaktadır. Karsinojenez, bir hücrede temel işlevler ve özelliklerdeki değişikliklerin birikerek maligniteye yol açan tutarlı, çok aşamalı bir sürecidir. Hücresel değişiklikler çoğalma, farklılaşma, apoptoz ve morfogenetik reaksiyonların düzensizliğini içerir. Sonuç olarak, hücre yeni nitelikler kazanır: ölümsüzlük ("ölümsüzlük", yani sınırsız bölünme yeteneği), temas engellemenin olmaması ve istilacı büyüme yeteneği. Ek olarak tümör hücreleri, konakçı organizmanın spesifik ve spesifik olmayan antitümör immünite faktörlerinin etkisinden kaçınma yeteneği kazanır. Günümüzde karsinojenezin tetiklenmesinde ve desteklenmesinde başrol genetik bozukluklara aittir. İnsan genlerinin yaklaşık %1'i kanser oluşumuyla ilişkilidir.
Kanserojenezin 4 aşaması:
Başlangıç aşaması (hücresel onkogenlerdeki değişiklikler, baskılayıcı genlerin kapatılması)
Metabolik aktivasyon aşaması (prokarsinojenlerin kanserojenlere dönüşümü)
DNA etkileşim aşaması (doğrudan ve dolaylı genotoksik etki)
İndüklenen değişikliklerin sabitlenme aşaması (DNA hasarı, proliferatif bir havuz oluşturabilen hedef hücrelerin soyunda görünmelidir.)
Promosyon aşaması
I (erken) faz, tümör promotörünün neden olduğu epigenetik değişikliklerin (yani gen ekspresyonunun) bir sonucu olarak ortaya çıkan fenotipin yeniden yapılandırılmasıdır.
Hücrenin, gen ürünlerinin sentezinin azaldığı koşullar altında işlev görmesine olanak tanıyan, gen ifadesindeki bir değişiklik.
II (geç) faz - gen aktivitesinin değiştirilmesi koşulları altında hücre işleyişinin periyodunu kapsayan, neoplastik olarak dönüştürülmüş hücrelerin oluşumuyla biten niteliksel ve niceliksel değişiklikleri temsil eder (neoplastik dönüşüm - hücrelerin sınırsız çoğalma yeteneğini karakterize eden işaretlerin tezahürü ve daha fazlası) meslek, yani kötü huylu potansiyel biriktirme
İlerleme aşaması: 1969'da L. Foulds tarafından geliştirilmiştir. Tümörün, malignitesini arttırma yönünde niteliksel olarak farklı aşamalardan geçmesiyle birlikte sürekli aşamalı ilerleyici bir büyümesi vardır. Tümörün ilerlemesi sırasında klonal evrim meydana gelebilir; ikincil mutasyonların bir sonucu olarak yeni tümör hücresi klonları ortaya çıkar. Tümör sürekli değişiyor: Genellikle invaziv büyüme ve metastaz gelişimi ile kendini gösteren malignitenin artmasına doğru ilerleme meydana gelir. Sahne istilacı tümör sızan büyümenin ortaya çıkması ile karakterize edilir. Tümörde değişen derecelerde ifade edilen gelişmiş bir damar ağı ve stroma belirir. Tümör hücrelerinin içinde büyümesi nedeniyle bitişik tümör olmayan dokuyla sınır yoktur. Tümör istilası üç aşamada gerçekleşir ve belirli genetik yeniden düzenlemelerle sağlanır. Tümör istilasının ilk aşaması hücreler arası temasların sayısında bir azalma, CD44 ailesinden ve diğerlerinden bazı yapışma moleküllerinin konsantrasyonunda bir azalma ve bunun tersine, diğerlerinin ekspresyonunda bir artış ile kanıtlandığı gibi, hücreler arasındaki temasların zayıflaması ile karakterize edilir. tümör hücrelerinin hareketliliği ve hücre dışı matris ile teması. Hücre yüzeyindeki kalsiyum iyonlarının konsantrasyonu azalır, bu da tümör hücrelerinin negatif yükünün artmasına neden olur. İntegrin reseptörlerinin ekspresyonu artar ve hücre dışı matrisin bileşenlerine - laminin, fibronektin, kollajenler - hücre bağlanmasını sağlar. İkinci aşamada tümör hücresi, hücre dışı matrisin parçalanmasını sağlayan proteolitik enzimleri ve bunların aktivatörlerini salgılar ve böylece istilaya yol açar. Aynı zamanda, fibronektin ve lamininin bozunma ürünleri, sırasında bozunma bölgesine göç eden tümör hücreleri için kemo-çekici maddelerdir. üçüncü aşama işgal edilir ve ardından süreç tekrar tekrarlanır.
Metastaz aşaması, tümörün belirli geno ve fenotipik yeniden düzenlemelerinin eşlik ettiği, tümör morfogenezinin son aşamasıdır. Metastaz süreci, tümör hücrelerinin birincil tümörden diğer organlara lenfatik ve kan damarları yoluyla perinöral olarak yayılması ve metastaz türlerini ayırt etmenin temeli haline gelen implantasyon ile ilişkilidir. Metastaz süreci, bir tümör hücresinin uzak organlara yayılmasını sağlayan bir yeniden düzenleme zincirine (kaskad) maruz kaldığı metastatik kaskad teorisi ile açıklanmaktadır. Metastaz sürecinde bir tümör hücresinin aşağıdaki niteliklere sahip olması gerekir:
bitişik dokulara ve kan damarlarının lümenlerine (küçük damarlar ve lenfatik damarlar) nüfuz eder;
tümör tabakasından tek tek hücreler veya küçük gruplar halinde kan (lenf) akışına ayrılır;
Spesifik ve spesifik olmayan bağışıklık savunma faktörleriyle kan (lenf) akışıyla temas sonrasında canlılığın sürdürülmesi;
venüllere (lenfatik damarlar) göç eder ve belirli organlardaki endotelyumlarına bağlanır;
mikrodamarları istila eder ve yeni bir ortamda yeni bir yerde büyür.
Metastatik çağlayan kabaca dört aşamaya ayrılabilir:
bir metastatik tümör alt klonunun oluşumu;
damarın lümenine istila;
tümör embolisinin kan dolaşımında dolaşımı (lenf akışı);
ikincil bir tümörün oluşmasıyla yeni bir yere yerleşmek.
Şu anda, her biri ağırlıklı olarak karsinogenezin 1. aşamasını ve (veya) 2. aşamasını etkileyen çeşitli onkogenez kavramları vardır.
Karsinojenezin mutasyon teorisi Normal bir hücre tümör hücresine dönüşür. genetik materyaldeki yapısal değişiklikler, yani mutasyonlar. Belirleyici ön koşulu, genomda önceden var olan bir onkogen olan dönüştürücü bir genin düzenlenmemiş ifadesi olan çok aşamalı bir karsinogenez süreci kavramı bir aksiyom haline geldi.
Bir proto-onkogenin aktif olarak etkili bir onkogene dönüşümü aşağıdaki mekanizmalarla sağlanır. 1. Promotörün proto-onokgene bağlanması– RNA polimerazın bağlandığı, doğrudan arkasında yer alan bir onkogen de dahil olmak üzere bir genin transkripsiyonunu başlatan DNA'nın bir bölümü. Bu tür bölgeler (destekleyiciler) büyük terminal tekrarları (LTR) RNA virüslerinin DNA kopyaları. Bir destekçinin rolü şu şekilde gerçekleştirilebilir: genom elemanlarının aktarılması– genom boyunca hareket edebilen ve çeşitli kısımlarına entegre olabilen mobil genetik elementler
2. Güçlendiricinin hücre genomuna eklenmesi(büyüteç - yükseltici) - yalnızca yakın çevresinde değil, aynı zamanda binlerce nükleotid çifti mesafesinde bulunan ve hatta ondan sonra kromozomun içine yerleştirilmiş yapısal bir genin çalışmasını aktive edebilen bir DNA bölümü . Hareketli genler yükseltici özelliklere sahiptir. LTR DNA kopyaları.
3. Translokasyon fenomeni ile kromozomal sapmalar, hücrelerin tümör transformasyonu mekanizmalarındaki rolü aşağıdaki örnekle gösterilebilir. Burkitt lenfomada, kromozom 8'in q kolunun ondan ayrılan ucu, kromozom 14'e hareket eder: ikincisinin homolog bir parçası, kromozom 8'e hareket eder; ve aktif olmayan bir gen Burada(proto-onkogen), 14. kromozomun üzerine düşen segmentte, immünoglobulin moleküllerinin ağır zincirlerini kodlayan aktif genlerin ardından eklenir ve aktive edilir. 9. ve 22. kromozomlar arasındaki karşılıklı translokasyon olgusu, miyelositik lösemi vakalarının %95'inde ortaya çıkar. Böyle bir translokasyon sonucu bir kolu kısalan 22. kromozoma Philadelphia adı verildi.
4. Proto-onkogenin nokta mutasyonları,Örneğin, C-H-raS, normal genden farklı olduğu bildiriliyor (C-H-raS) Sadece bir amino asit içerir ancak yine de hücredeki guanozin trifosfataz aktivitesinde azalmaya neden olur ve bu da insanlarda mesane kanserine neden olabilir.
5. Proto-onkogenlerin amplifikasyonu (çoğaltılması), Normalde küçük bir eser aktiviteye sahip olan bu proteinler, toplam aktivitelerinde, tümör dönüşümünü başlatmaya yetecek bir seviyeye kadar bir artışa neden olur. Pençeli kurbağa yumurtasında genin yaklaşık 5 milyon kopyasının olduğu biliniyor. tus. Döllenme ve yumurtanın daha fazla bölünmesinden sonra sayıları giderek azalır. Embriyonik gelişim döneminde gelecekteki kurbağa yavrusunun her hücresi, hızlı hücre bölünmesini ve embriyo büyümesini sağlayan myc geninin 20-50'den fazla kopyasını içermez. Yetişkin bir kurbağanın hücrelerinde yalnızca birkaç gen tespit edilir. tus, aynı kurbağanın kanser hücrelerinde ise sayıları yine 20-50'ye ulaşıyor. 6. Aktif olmayan hücresel genlerin (proto-onkogenler) bir retrovirüs genomuna transdüksiyonu ve daha sonra hücreye geri dönüşleri: bir tümör virüsünün onkogeninin hücresel kökenli olduğuna inanılmaktadır; Hayvanlara veya insanlara böyle bir virüs bulaştığında, onun tarafından "çalınan" gen, genomun başka bir kısmına yerleşir ve bu da bir zamanlar "sessiz" olan genin aktivasyonunu sağlar.
Onkoproteinler şunları yapabilir:
yol büyüme faktörlerinin etkisini taklit eder (kendi kendini sıkan döngü sendromu)
büyüme faktörü reseptörlerini değiştirebilir
temel hücre içi süreçler üzerinde hareket etmek
Karsinojenezin doku teorisi
Hücre otonom hale gelir çünkü Aktive edilmiş onkogenlerle klonojenik hücrelerin çoğalmasını kontrol eden doku sistemi bozulur. Doku homeostazisinin bozulmasına dayalı mekanizmayı doğrulayan ana gerçek, tümör hücrelerinin farklılaşma sırasında normalleşme yeteneğidir.Otografik analiz kullanılarak sürekli keratinize edici sıçan karsinomunun incelenmesi, kanser hücrelerinin bölünürken üretebildiğini gösterdi (Pierce, Wallace, 1971). normal yavru, yani malignite genetik olarak sabit değildir ve mutasyon hipotezi ve moleküler genetik teorisinin varsaydığı gibi yavru hücreler tarafından miras alınmaz. Tümör hücresi çekirdeklerinin önceden çekirdeği çıkarılmış germ hücrelerine nakledilmesine ilişkin deneyler iyi bilinmektedir: bu durumda sağlıklı bir mozaik organizma gelişir. Bu nedenle, farklılaşma sırasında normal tümör hücrelerinde dönüştürülmüş onkogenlerin sözde korunması fikrinin aksine, genetik bozuklukların doğrudan bir neden olarak dönüşüm mekanizmasıyla bağlantısını sorgulamak için neden vardır.
Karsinojenezin viral teorisi
Bir hücrenin malign olabilmesi için, hücre bölünmesi, apoptoz, DNA onarımı, hücre içi temaslar vb.den sorumlu genlerin mutasyonu sonucu en az 6 özellik kazanması gerekir. Özellikle, malignite kazanma yolunda bir hücre, kural olarak: 1) çoğalma sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir (bu, belirli onkogenlerin, örneğin H-Ras'ın aktivasyonuyla elde edilebilir); 2) büyümesini baskılayan sinyallere karşı duyarsız (bu, Rb tümör baskılayıcı geni etkisiz hale getirildiğinde ortaya çıkar); 3) apoptozu (büyüme faktörlerini kodlayan genlerin aktivasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkan) zayıflatabilir veya önleyebilir; 4) tümör oluşumuna artan anjiyogenez eşlik ediyor (bu, vasküler endotelyal büyüme faktörlerini kodlayan VEGF geninin aktivasyonuyla elde edilebilir; 5) genetik olarak kararsız; 6) hücre farklılaşmasına uğramaz; 7) yaşlanmaz; 8), istila ve metastaz için özelliklerin kazanılmasının eşlik ettiği morfoloji ve hareketteki bir değişiklik ile karakterize edilir. Gen mutasyonları rastgele ve oldukça nadir olaylar olduğundan, hücresel dönüşümü başlatacak birikimleri onlarca yıl sürebilir. Yüksek mutajenik yük ve/veya kusurlu (zayıf) genom koruma mekanizmaları (p53, Rb, DNA onarım genleri ve diğerleri) durumunda hücre dönüşümü çok daha hızlı gerçekleşebilir. Bir hücrenin onkojenik virüslerle enfekte olması durumunda, viral genom tarafından kodlanan ve dönüştürme potansiyeline sahip proteinler, normal hücresel sinyal bağlantılarını bozarak aktif hücre çoğalması için koşullar sağlar.
İnsan neoplazmalarının yaklaşık %15-20'sinin viral kökenli olduğu iyi bilinmektedir. Bu tür virüslerin neden olduğu tümörlerin en yaygınları arasında karaciğer kanseri, rahim ağzı kanseri, nazofaringeal kanser, Burkitt lenfoması, Hodgkin lenfoması ve diğerleri yer alır. Şu anda, Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı'ndan (IARC) uzmanlar, aşağıdaki virüslerin insanlar için onkojenik olduğunu düşünmektedir:
Hepatit B virüsü ve Hepatit C virüsü, HBV/HCV karaciğer kanserine neden oluyor; Genetik yeniden düzenlemeler sonucunda gen silinmesi meydana gelir X ve bazı genler ÖnS2 Bu durumda karaciğer hücreleri HBsAg-negatif hale gelir ve sonunda immünolojik kontrolden kurtulur. Daha sonra, HBV DNA'nın entegre edildiği ve 3 ana trans-aktivatörü içeren bir dizi hücre vardır: HBx, LHB'ler ve/veya MHB'ler(t). Trans-aktivatörler, hücre proliferasyonu, sitokin sentezi (IL-6) vb.'den sorumlu hücresel genleri aktive eder. Trans-aktivatörleri içeren hücreler tarafından salgılanan sitokinler, bitişik fibroblastlardan, endotel hücrelerinden vb. oluşan bir mikro ortam oluşturur ve bunlar da hepatositlerin parakrin proliferasyonunu uyaran diğer büyüme faktörlerini salgılar. Hepatositlerin artan proliferasyonu genetik hasara yol açabilir, bu da çoğalmayı hızlandıran hücrelerin seçimine ve malign transformasyon belirtileri kazanmalarına katkıda bulunacaktır. Karaciğer tümör hücrelerinde, p53, Rb, BRCA2 ve E-cadherin tümör baskılayıcılarının inaktivasyonu sıklıkla meydana gelir. Karaciğer hücrelerinde kötü huylu hücrelere dönüşüm aşamasında telomerazın aktivasyonu ve bir dizi önemli sinyal sisteminin işleyişinin bozulması da kaydedildi.
İnsan papilloma virüsünün (HPV) belirli türleri (16 ve 18)- Rahim ağzı kanserinin ve anogenital bölgenin bazı tümörlerinin etiyolojik ajanı olmak; Dönüştürücü genlerin esas olarak genler olduğu tespit edilmiştir. E6 ve E7, az E5. Gen işleyişinin mekanizması E6 ve E7 bu genlerin ürünlerinin 2 baskılayıcı gen p53 ve Rb'nin ürünleri ile etkileşimi ve ardından ikincisinin etkisizleştirilmesi, bu da enfekte hücrelerin kontrolsüz büyümesine yol açar.Çalışmalar yukarıda belirtilen 3 genin her birinin olduğunu göstermiştir. Dönüştürme potansiyeline sahip olan latent HPV enfeksiyonunun ortadan kaldırılması, hücre sinyal yollarının bozulmasına, proliferatif aktivitesinde artışa ve ek genetik değişikliklerin birikmesine katkıda bulunur. HPV'ye karşı tedavi edici ve önleyici aşıların oluşturulduğunu belirtmekte fayda var. Bağışıklık sistemini E6 ve/veya E7 erken viral proteinlerine (tümör antijenleri) karşı uyararak enfekte olmuş hücrelerin apoptoza ve yaşlanma aşamasına girmesini önler ve ayrıca HPV kapsidine özgü virüs nötrleştirici antikorlar üretir.
Epstein-Barr virüsü (EBV)), bir dizi malign neoplazmın oluşumunda yer alan; Karsinogenez mekanizması karmaşıktır ve çok az araştırılmıştır. Özellikle membranda lokalize olan LMP1 proteini, yapısal olarak aktifleştirilmiş CD40 reseptörünün fonksiyonunu taklit eder ve kısmen bu fonksiyonun yerini alır. CTAR1 ve CTAR2 aktivasyon alanları aracılığıyla adaptör molekülleri TRAF'ı alarak, AP-1 ve NFkB transkripsiyon faktörlerini aktive eder ve böylece bu faktörler (epidermal büyüme faktörü reseptörü, EGFR, CD40, yüzey aktivasyon belirteçleri, adezyon molekülleri vb.) tarafından düzenlenen genlerin ekspresyonunu indükler. .) . Ayrıca LMP1, Jak3 kinaz ile etkileşime girer ve böylece hücre çoğalmasını ve hareketini uyaran STAT sinyal yollarını aktive eder. LMP2A, Akt/PBK kinazı aktive ederek bir dizi etkiye neden olur; bunlardan en çarpıcı olanı apoptozun baskılanmasıdır. EBNA2, Notch'un işlenmiş formunun (çevredeki hücrelerle temasları, hücre kaderini düzenleyen genetik programlara dönüştüren bir transmembran proteini) transkripsiyonel fonksiyonunu taklit eder; bunun yapısal aktivitesi, lenfoid ve epitelyal tümörlerin gelişmesine yol açar. EBNA1'in ana işlevi, EBV genomunun epizomal durumunun replikasyonunu ve korunmasını sağlamaktır.
İnsan herpes virüsü tip 8 (HHV-8) Kaposi sarkomu, primer efüzyon lenfoması, Castleman hastalığı ve diğer bazı patolojik durumların ortaya çıkmasında önemli rol oynayan;
İnsan T hücreli lösemi virüsü (HTLV-1) Yetişkinlerde T hücreli löseminin yanı sıra tropikal spastik paraparezi ve bir dizi başka onkolojik olmayan hastalığın etiyolojik ajanı olan bir dizi viral ve hücresel genin (sitokinler, bunların reseptörleri, siklinleri vb.) hücre proliferasyonuyla ilişkilidir ve enfekte HTLV-1 hücrelerinin büyümesini destekler. Tax proteini ayrıca transkripsiyonel ortak aktivatör p300 aracılığıyla etki ederek belirli genlerin transkripsiyonunu trans-baskılayabilir. Tach ayrıca hücre döngüsü kontrol noktalarını ve DNA polimerazı (DNApol) etkisiz hale getirerek 3 DNA onarım sisteminin tümünün aktivitesini azaltır ve böylece genetik dengesizliğe neden olur ve bu da sonuçta bir tümör hücresinin ortaya çıkmasına neden olur.
İnsan bağışıklık yetersizliği virüsü (HIV)- Dönüştürücü genlere sahip değildir, ancak kanserin ortaya çıkması için gerekli koşulları (bağışıklık yetersizliği) yaratır.
İnsan onkogenik virüslerinin farklı organizasyonuna ve hedef hücrelerinin eşit olmayan aralığına rağmen, bir takım ortak biyolojik özelliklere sahiptirler, yani: 1) virüsler yalnızca patolojik süreci başlatır, enfekte ettikleri hücrelerin çoğalmasını ve genetik istikrarsızlığını arttırır; 2) onkogenik virüslerle enfekte olmuş bireylerde, bir tümörün ortaya çıkması kural olarak nadir görülen bir olaydır: enfekte olmuş yüzlerce, bazen binlerce kişi arasında bir tümör vakası meydana gelir; 3) enfeksiyondan sonra, tümör ortaya çıkmadan önce, yıllar, bazen on yıllar süren uzun bir latent dönem vardır; 4) Enfekte bireylerin çoğunda tümör oluşması şart değildir ancak oluşma olasılığı daha yüksek olan bir risk grubu oluşturabilirler; 5) enfekte olmuş hücrelerin kötü huylu dönüşümü için, en agresif tümör klonunun seçimine yol açan ek faktörler ve koşullar gereklidir.
Kimyasal karsinogenez teorisi.
Çoğu "güçlü" kanserojen, hem başlatıcı hem de teşvik edici özelliklere sahiptir ve nadir istisnalar dışında tüm teşvik ediciler, yüksek dozlarda ve yeterince uzun bir süre kullanıldığında kanserojen aktivite sergiler. Başlatıcılar ve destekleyiciler olarak bölünme, bir dereceye kadar kanserojenlerin bölünmesine karşılık gelir. 1. Genotoksik
Kanserojenler doğrudan eylemçözündüğünde çözünür
DNA molekülünün negatif yüklü (nükleofilik) gruplarıyla etkileşime girerek stabil bir kovalent bağ oluşturan aşırı pozitif yük içeren oldukça aktif türevlerin oluşumu. Replikasyon sırasında kanserojen kalıntısına bağlanan bir nükleotid, DNA polimeraz tarafından yanlış okunarak mutasyona neden olabilir (Örn: N-nitrosoalkil üre, nitrojen hardalı, diepoksibutan, beta-propiolakton, etilenimin)
Kanserojenler dolaylı eylem enzimlerin etkisiyle aktive olan düşük reaktif bileşiklerdir.
KİMYASAL KANSEROJENLERİN DETOKSİKASYONU (prokarsinojenin sitokrom P-450 izoformları tarafından oksidasyonu)
METABOLİK AKTİVASYON (Bazı prokarsinojenler aktive edilir ve hücresel proteinler ve nükleik asitler tarafından kovalent olarak bağlanan yüksek derecede reaktif türevler olan doğrudan kanserojenlere dönüşür.
2. Genotoksik olmayan
Bunlar çeşitli kimyasalların bileşiklerini içerir.
yapısı ve farklı etki mekanizması: iki aşamalı karsinojenezin destekleyicileri, pestisitler, hormonlar, lifli materyaller, diğer bileşikler (hem pestisitlerin hem de hormonların karsinojenezin destekleyicileri olabileceği unutulmamalıdır). Genotoksik olmayan karsinojenlere genellikle promotör tipi karsinojenler denir.Promotörler, daha önce de belirtildiği gibi, yüksek dozlarda, uzun süre ve daha da önemlisi sürekli olarak etki etmelidir. Kullanımlarında az ya da çok uzun bir mola eşlik ediyor
karsinojenezin durdurulması (yeni tümörler artık ortaya çıkmaz) ve hatta mevcut tümörlerin gerilemesi. Hücre çoğalmasına neden olurlar, apoptozu engellerler ve hücreler arasındaki etkileşimi bozarlar. Genotoksik olmayan karsinojenlerin aşağıdaki etki mekanizmaları bilinmektedir:
a) kendiliğinden başlamanın teşvik edilmesi;
b) kalıcı hücre çoğalmasıyla birlikte sitotoksisite (mitojenik etki);
c) oksidatif stres;
d) kanserojen-reseptör kompleksinin oluşumu;
e) apoptozun inhibisyonu;
g) hücreler arası boşluk bağlantılarının bozulması.
KİMYASAL BİLEŞİKLERİN KANSEROJEN SINIFLARI:
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar.
Aromatik aminler.
Aminoazo bileşikleri.
Nitroarenler.
Nitrozo bileşikleri.
Aflatoksinler.
Metaller (nikel, krom, berilyum, kadmiyum, kobalt, arsenik, kurşun, cıva.)
Lifli ve lifsiz silikatlar.
Hormonal karsinogenez teorisiİnsanlarda hormonal karsinojenezin bağımsız varlığı uzun süre reddedildi. Hormonların, malign neoplazmlar da dahil olmak üzere önde gelen bulaşıcı olmayan hastalıkların gelişimine yatkın olan risk faktörlerinin rolünü oynadığına inanılıyordu.
Deneylerde hormonal nitelikte olanlar da dahil olmak üzere, katkı maddeleri olarak adlandırılan DNA komplekslerinin karşılık gelen bileşikle incelenmesiyle in vivo Elde edilen sonuçların niteliği ve buna bağlı olarak varılan sonuçlar değişmeye başladı. I. Liir'in grubunun, metabolitleri inceleme alanında önde gelen uzmanlardan biri olan J. Weiss ile birlikte yaptığı araştırma, bazı hormonların (dietilstilbestrol ve doğal östrojenler gibi) DNA hasarına neden olma yeteneğinin tanınmasında önemli bir rol oynadı. klasik östrojenlerin - katekol östrojenleri, özellikle 2- ve 4-hidroksiestron ve 2- ve 4-hidroksiestradiol. Bu uzun vadeli çalışmanın sonucu, özü şu şekilde olan orijinal bir kavramdı: klasik östrojenler, bir dereceye kadar, metabolik indirgeme döngüsünün reaksiyonlarında yer alan katekol östrojenlere dönüştürülebilir. DNA'ya zarar verebilecek, eklentilerini oluşturabilen, mutasyonlara yol açabilen ve dolayısıyla neoplastik dönüşümü başlatabilen kinonların, semikinonların ve diğer serbest radikal metabolitlerin oluşumu. Bu kavrama yönelik temel itirazlar, katekol östrojenlerinin çok kararsız olması, kan ve dokulardaki konsantrasyonlarının nispeten düşük olması ve söz konusu modelin hormon kaynaklı artan proliferasyonu dikkate almamasıdır. Bununla birlikte, doğrudan deneyler, incelenen tüm östrojen türevleri arasında en kanserojen olanın, aynı zamanda en genotoksik olan 4-hidroksi türevleri olduğunu göstermiştir. 2-hidroksi metabolitlerinin neredeyse hiçbir blastomojenik etkisi yoktur, ancak katekol-O-metiltransferazın (COMT) aktivitesini baskılayabilir ve buna bağlı olarak, aynı zamanda büyük pratik öneme sahip olan 4-hidroksi türevlerinin inaktivasyonunu önleyebilirler. H. Adlerkreutz grubunun gaz kromatografisi ve kütle spektrometresi ile elde ettiği verilere göre, kandaki katekol östrojenlerinin seviyesi ve özellikle bunların idrarla atılımı o kadar da düşük değil. İlginç bir şekilde, bu sonuçlara dayanarak, Asya ve Kafkas popülasyonları arasında, üreme sistemi kanseri tespit sıklığı açısından da farklılık gösteren önemli farklılıklar tespit edilmiştir.
İki ana tip hormonal karsinojenezin mümkün olduğuna inanmak için her türlü neden vardır: hormonların etkisi, hücre bölünmesini artıran özel kofaktörlerin rolüne indirgendiğinde (promosyon aşaması) destekleyici veya fizyolojik; ve genotoksik, hormonlar veya türevlerinin DNA üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olması, mutasyonların indüklenmesini ve tümör büyümesinin başlatılmasını teşvik ettiğinde. Birincisinin gerçekliği, klasik gözlemler, risk faktörleri fikri ve tümörlerin gelişimine hormonal-metabolik yatkınlık ve çok sayıda epidemiyolojik ve laboratuvar verileriyle kanıtlanmaktadır. İkincisi, hormonların (şimdilik esas olarak östrojenler) DNA'ya zarar verme yeteneğini gösteren artan sayıda çalışma ile desteklenmektedir: eklentiler oluşturmak, zincirlerin çözülmesini arttırmak, kırılmalar oluşturmak vb. hücresel genom düzeyinde spesifik (problastomojenik) değişiklikler.
Antiblastoma direnci Anti-blastoma direnci, vücudun tümör büyümesine karşı direncidir. Üç grup antiblastoma direnç mekanizması vardır.
Antikanserojenik mekanizmalar kanserojen bir maddenin hücrelerle etkileşimi aşamasında hareket etmek: mikrozomal sistemdeki kimyasal kanserojenlerin etkisizleştirilmesi; safra, idrar, dışkı bileşiminde vücuttan atılmaları; ilgili kanserojenlere karşı antikor üretimi; E vitamini, selenyum, süperoksit dismutaz, vb. tarafından sağlanan serbest radikal süreçlerinin ve lipit peroksidasyonunun (antiradikal ve antiperoksit reaksiyonları) inhibisyonu; onkojenik virüsler, interferon, antikorlar vb. ile etkileşim. Dönüşüm karşıtı mekanizmalar: DNA onarım süreçleri yoluyla gen homeostazisinin sürdürülmesi; tümör büyüme inhibitörlerinin sentezi, hücre proliferasyonunun baskılanmasını ve farklılaşmalarının uyarılmasını sağlar (antikogenlerin fonksiyonu).
Antiselüler mekanizmalar bireysel tümör hücrelerini inhibe etmeyi ve yok etmeyi, koloni oluşumunu önlemeyi amaçlamaktadır; tümörler. Bunlar arasında immünojenik mekanizmalar - spesifik olmayan (EC reaksiyonu) ve spesifik (bağışıklık T öldürücülerin reaksiyonu; immün makrofajlar), - immünojenik olmayan faktörler ve mekanizmalar (tümör nekroz faktörü, interlökin-1, allojenik inhibisyon, temas, ke-lon - düzenleyici) bulunur. nörotrofik ve hormonal etki vb.).
Bu nedenle karsinogenez süreçlerinin incelenmesi, hem tümörlerin doğasını anlamak hem de kanseri tedavi etmek için yeni ve etkili yöntemler bulmak açısından önemli bir noktadır.
1. İndüksiyon (başlatma), hücre çoğalmasını düzenleyen genlerden birinde meydana gelen bir mutasyondan oluşur (proto-onkogen, onkogene dönüşür) → hücre, potansiyel olarak sınırsız bölünme yeteneğine sahip; Başlatıcı faktörler çeşitli kanserojenlerdir .
2. Promosyon (hızlandırma) - Başlatılan hücrelerin kritik bir kütlesinin oluşturulduğu promotörler tarafından hücre bölünmesinin uyarılması Promoterler, DNA hasarına neden olmayan ve kanserojen olmayan kimyasal maddelerdir. Onkogenler faaliyetlerine başlar → onkoproteinler sentezlenir → başlatılan hücrelerin sayısı artar.
3. İlerleme - tümör kütlesindeki artışla birlikte sürekli olarak yeni özellikler kazanır, "kötü huylu hale gelir" - vücudun düzenleyici etkilerinden özerkliğin artması, yıkıcı büyüme, istila, metastaz oluşturma yeteneği (genellikle erken aşamalarda yoktur) ) ve son olarak değişen koşullara uyum sağlama.
Tümör, çok aşamalı bir süreç sonucunda düzensiz büyüme yeteneği kazanan bir birincil hücrenin neslidir (klonudur). Birincil dönüştürülmüş hücre, özelliklerini yalnızca kendi soyundan gelenlere aktarır; "dikey olarak". Bu durumda tümörü çevreleyen normal hücreler dejenerasyon sürecine dahil olmaz. Bu fikre hüküm denir tümörün klonal kökeni.
Tümör klonal heterojenliği tümör hücresinin genetik dengesizliği nedeniyle gelişir. Bu, genotipik ve fenotipik olarak farklılık gösteren yeni klonların ortaya çıkmasına yol açar. Seçim sonucunda en kötü huylu klonlar seçiliyor ve hayatta kalıyor. Kemoterapi sonrasında tümör hücrelerinin sadece %0,1'i kalır ancak hücre döngüsü 24 saat olduğundan tümör 10 gün sonra iyileşebilir ve önceki kemoterapiye dirençli hale gelebilir.
Tümör büyümesinin özellikleri. Atipizmler. Bir tümörün vücut üzerindeki etkisi.
Atipizm(a + Yunan typicos'tan - örnek, tipik) - tümör dokusunu normal dokudan ayıran ve tümör büyümesinin biyolojik özelliklerini oluşturan bir dizi özellik.
Anaplazi veya kataplazi(ana - ters, zıt, kata - aşağı + Yunanca plasis - oluşum) - tümörün yapısında ve biyolojik özelliklerinde, onları farklılaşmamış dokuya benzer hale getiren bir değişiklik.
Terim, tümör hücreleri ile embriyonik hücreler (yoğun üreme, gelişmiş anaerobik glikoliz) arasındaki belirli bir biçimsel benzerlik nedeniyle tanıtıldı. Aynı zamanda tümör hücreleri embriyonik olanlardan temel olarak farklıdır. Olgunlaşmazlar, çevredeki komşu dokulara göç etme ve istilacı büyüme, onları yok etme vb. yeteneğine sahiptirler.
Patolojik fizyoloji dersi
konu Kanserojenez.
Karsinojenez, her türlü tümörün gelişme sürecidir. Tümör büyümesinin gözle görülür belirtileri olan son aşamasına malignite (malignite) denir. Genel malignite belirtileri:
1. Hücre kontrolsüz, sınırsız üreme ve bölünme yeteneğini kazanır
2. Kontrolsüz hücre bölünmesine paralel olarak hiperplazi, farklılaşmanın ihlali gözlenir, olgunlaşmamış, genç kalır (bu özelliğe anaplazi denir).
3. Yaşamsal süreçleri kontrol eden ve düzenleyen uyaranlara karşı özerklik (bedenden bağımsız). Tümör ne kadar hızlı büyürse, kural olarak hücreler o kadar az farklılaşır ve tümörün özerkliği o kadar belirgin olur.
4. İyi huylu bir tümör, proliferasyon ihlali ile karakterize edilir, farklılaşma ihlali yoktur, iyi huylu bir tümörün büyümesiyle hücrelerin sayısı artar, çevredeki dokuları iter veya sıkıştırır. Ve kötü huylu tümörler, sözde sızıntılı büyüme ile karakterize edilir; tümör hücreleri, çevredeki dokuları yok ederek (kanser hücreleri gibi) çimlenir.
5. Metastaz yapma yeteneği. Metastazlar hematojen, lenfojen yollarla vücuda yayılabilen ve tümör sürecinin odaklarını oluşturabilen hücrelerdir. Metastazlar kötü huylu bir tümörün işaretidir.
6. Tümör dokusunun bir bütün olarak vücut üzerinde olumsuz bir etkisi vardır: tümör metabolizması ürünlerinin ve tümör çürümesinin neden olduğu zehirlenme. Ek olarak tümör vücudu gerekli besinlerden, enerji substratlarından ve plastik bileşenlerden mahrum bırakır. Bu faktörlerin birleşimine kanser kaşeksisi (tüm yaşam destek sistemlerinin tükenmesi) denir. Tümör süreci patolojik proliferasyon (kontrolsüz hücre bölünmesi), bozulmuş hücre farklılaşması ve morfolojik, biyokimyasal ve fonksiyonel atipi ile karakterize edilir.
Tümör hücrelerinin atipisi geçmişe dönüş, yani daha eski, daha basit metabolik yollara geçiş olarak karakterize edilir. Normal hücreleri tümör hücrelerinden ayıran birçok özellik vardır:
1. Morfolojik atipi. Önemli olan hücre zarındaki değişikliktir:
Tümör hücrelerinde temas yüzey alanı azalır, hücre zarlarının yapışkanlığını sağlayan bağlantı noktalarının sayısı azalır, membran glikoproteinlerinin bileşimi değişir - karbonhidrat zincirleri kısalır. Olgun hücreler için alışılmadık olan embriyonik proteinler hücrede sentezlenmeye başlar ve fosfotirozin miktarı artar. Bütün bunlar, zarın kararsızlığını ve akışkanlığını artırarak, temas inhibisyonunun özelliklerinin ihlal edilmesine yol açar. Normalde birbirleriyle temas eden hücreler bölünmeyi durdurur (bölünme sürecinin kendi kendini düzenlemesi gerçekleşir). Tümör hücrelerinde temas inhibisyonunun olmaması kontrolsüz çoğalmaya yol açar.
Biyokimyasal atipi. Enerji metabolizmasındaki atipi, daha eski bir metabolik yol olan glikolizin baskınlığında kendini gösterir. Tümör hücrelerinde negatif bir Pasteur etkisi gözlenir, yani anaerobik koşulları aerobik koşullara değiştirirken yoğun anaerobik glikoliz azalmaz, ancak kalır (tümör hücrelerinde artan glikoliz, hipoksik koşullar altında yüksek hayatta kalma oranlarını belirler). Tümör aktif olarak besinleri emer. Enzimin substrat (glikoz) için afinitesinin arttırılmasından oluşan substrat tuzakları olgusu gözlenir, tümör hücrelerinde heksokinazların aktivitesi 1000 kat artar. Tümör hücreleri aynı zamanda protein tuzaklarıdır ve bu da kaşeksiye yol açar.
Glikolizin baskınlığı, tümör hücrelerinde laktik asit konsantrasyonunda bir artışa yol açar; asidoz karakteristiktir ve hücrenin hayati fonksiyonlarının bozulmasına yol açar (nekroz bölgesi genellikle tümörün merkezinde bulunur).
Tümör hücrelerinin büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde atipi. Büyüme ve bölünme farklılaşması süreçleri normalde somatotropik hormon, tiroid hormonları ve insülin tarafından yürütülen merkezi endokrin düzenlemenin kontrolü altındadır. Bu genel faktörlere ek olarak her dokunun kendine ait büyüme ve farklılaşma faktörleri (epidermal büyüme faktörü, trombosit faktörü, interlökin) vardır. Büyüme ve farklılaşmanın indüksiyonu, bir büyüme faktörünün hücre zarı üzerindeki bir büyüme faktörü reseptörü ile etkileşimi ile başlar (bu aşama bir tümör hücresinde bozulabilir). Bir sonraki aşamada, ikincil haberciler oluşur - siklik adenosin ve guanozin monofosfat ve normal büyüme ve farklılaşma, siklik adenozin monofosfatın (cAMP) baskınlığı ile karakterize edilir. Siklik guanozin monofosfatın oluşumu artan proliferasyonla birleştirilir. Bu, tümör hücrelerinde tipik bir işarettir. Bir sonraki aşamada, işlevi hücresel proteinlerin fosforilasyonu olan aktif protein kinazlar oluşur. Normalde protein kinazlar proteinleri serin, treonin ve histidinde fosforile eder. Tümör dokusunda protein kinazlar tirozine bağımlıdır, yani tirozin üzerinde protein fosforilasyonu meydana gelir. Proliferasyonun uyarılması, tirozinde fosforile edilmiş proteinlerin oluşumu ile ilişkilidir.
Tümör hücresi büyümesinin ve farklılaşmasının düzenlenmesi aynı zamanda kalsiyuma bağımlı protein kinaz ile de ilişkilidir. Normalde kalsiyuma bağımlı protein kinaz bir modülatör olarak işlev görür ve büyüme ve farklılaşma süreçlerini dengeler. Bir tümör hücresi her zaman kalsiyuma bağımlı protein kinazın hiperreaktivitesi ile karakterize edilir; bir yandan proliferasyon indükleyicisi olarak görev yapar, fosfotirozin oluşumunu uyarır ve kontrolsüz hücre proliferasyonunu arttırır.
Tümör sürecinin gelişim teorileri.
1755 yılında İngiliz bilim adamları “Baca temizleyicilerinde skrotum derisi kanseri üzerine” bir çalışma yayınladılar. Bu çalışmada kanser, 30-35 yaşlarında baca temizleyicilerini etkileyen bir meslek hastalığı olarak değerlendirildi (tümörün skrotumdaki lokalizasyonu sorusu hala belirsizliğini koruyor).Baca temizleyicileri, bacaları temizlerken derilerine is sürdüler. 10-15 yıl sonra da cilt kanserine yakalandılar. Bu kanser türünün gelişim mekanizmalarının açıklanması, tümör sürecinin araştırılmasında yeni bir dönemin başlangıcı oldu. Kanserin gelişmesine neden olan 2 ana faktör belirlendi - sürekli tahriş, hasar; kanserojen olarak adlandırılan bazı maddelerin (kurum) etkisi. Artık birçok kanserojen madde bilinmektedir. Hastalığın bu modeli, bir yıl boyunca bir tavşanın kulağına is sürdüren ve önce iyi huylu (papillom) sonra da kötü huylu bir tümör elde eden Japon bilim adamları tarafından yeniden üretildi.
Dış ortamda bulunan kanserojen maddelere eksojen kanserojenler denir: benzpyrenler, fenantrenler, polisiklik hidrokarbonlar, aminoazo bileşikleri, anilin boyaları, aromatik bileşikler, asbest, kimyasal savaş ajanları ve diğerleri.Bir grup endojen kanserojen vardır - bunlar Vücutta belirli bir yararlı işlevi yerine getiren ancak belirli koşullar altında kansere neden olabilen maddeler. Bunlar steroid hormonları (özellikle östrojenler), kolesterol, D vitamini ve triptofan dönüşüm ürünleridir. Hatta kanser, glikoz ve damıtılmış su gibi maddelerin belirli koşullar altında uygulanmasıyla da elde ediliyor. Tümör süreçleri polietilolojik hastalıklar grubuna aittir, yani tümörün gelişimine katkıda bulunacak tek bir ana faktör yoktur. Kalıtsal yatkınlık veya doğal direnç de dahil olmak üzere birçok koşulun ve faktörün birleşimiyle ortaya çıkar. Hiçbir zaman kansere yakalanmayan nuller hayvan soyları yetiştirildi.
Kanserojen maddelerin etkisi sıklıkla fiziksel faktörlerin etkisiyle birleştirilir - mekanik tahriş, sıcaklık faktörleri (Hindistan'da, sıcak kömür fıçıları taşıyanlar arasında cilt kanseri, kuzey halkları arasında tüketim nedeniyle yemek borusu kanseri vakası daha yüksektir) çok sıcak yiyecek: sıcak balık Sigara içenlerde aşağıdaki faktörler akciğer kanserinin gelişmesine katkıda bulunur: sigara içmenin yarattığı yüksek sıcaklık, aktif çoğalmaya neden olan kronik bronşit ve tütün, güçlü kanserojenler olan metilkolantrenleri içerir. Denizciler arasında bir meslek hastalığıdır. Yüzde cilt kanseri varsa (rüzgar, su, güneşten gelen ultraviyole radyasyona maruz kalma), radyologlarda lösemi görülme sıklığı artar.
Üçüncü etiyolojik grup virüslerdir. Viral kanser teorisinin ana doğrulamalarından biri, tümörlü bir hayvanın hücresel olmayan filtratının sağlıklı bir hayvana aşılanmasıdır. Hücresel olmayan süzüntü virüsü içeriyordu ve sağlıklı hayvan hastalandı. Lösemi hasta tavuklardan sağlıklı tavuklara aktarıldı ve tavukların neredeyse %100'ünde lösemiyi tetiklemek mümkün oldu. Hemen hemen tüm deney hayvanlarında çeşitli tümör süreçlerine neden olabilen farklı virüslerin %20'den fazlası tanımlanmıştır. Kansere neden olan virüslerin süt yoluyla bulaştığı keşfedildi. Düşük kanserli farelerin yavruları, yüksek kanserli bir dişinin yanına yerleştirildi (fareler düşük kanserli ve yüksek kanserli soylara aitti. Düşük kanserli soylar kendiliğinden kanser geliştirmedi; yüksek kanserli soylar neredeyse %100'ünde kanser geliştirdi). durumlarda). Viral nitelikteki süt faktörü bu şekilde keşfedildi, insanlarda hastalığa neden olan bir virüs keşfedildi - Epstein-Barr virüsü (lenfomaya neden oluyoruz).
Böylece, üç ana etiyolojik gruba karşılık gelen 3 ana karsinogenez teorisi formüle edilmiştir:
1. kanserojen maddeler
2. fiziksel faktörler
3. biyolojik faktörler - virüsler.
Kanserin patogenezini açıklayan ana teoriler şunlardır:
· Mutasyonun bir sonucu olarak tümör sürecinin gelişimini açıklayan karsinojenezin mutasyon teorisi. Kanserojen maddeler ve radyasyon bir mutasyon sürecine neden olur - genom değişir, hücrelerin yapısı değişir ve malignite ortaya çıkar.
· Karsinojenezin epigenomik teorisi. Kalıtsal yapılar değişmez, genomun işlevi bozulur. Epigenomik mekanizma normalde aktif olmayan genlerin derepresyonuna ve aktif genlerin depresyonuna dayanmaktadır. Bu teoriye göre tümör sürecinin temeli, eski genlerin baskılanmasıdır.
· Viral teori. Virüsler hücrelerde uzun süre latent halde kalabilirler, kanserojenlerin ve fiziksel faktörlerin etkisi altında aktive olurlar. Virüs, hücresel genoma entegre olarak hücreye ek bilgiler vererek genomun bozulmasına ve hücrenin hayati fonksiyonlarının bozulmasına neden olur.
Bütün bu teoriler modern onkogen kavramının temelini oluşturdu. Bu onkogen ekspresyon teorisidir. Onkogenler, tümör sürecinin gelişimine katkıda bulunan genlerdir. Onkogenler virüslerde keşfedildi - viral onkogenler ve hücrelerde keşfedilen benzerleri - hücresel onkogenler (src, myc, sis, ha-ras). Onkogenler proteinleri kodlayan yapısal genlerdir. Normalde aktif değildirler ve bastırılmışlardır, bu yüzden protonkogenler olarak adlandırılırlar. Belirli koşullar altında, onkogenlerin aktivasyonu veya ekspresyonu meydana gelir, normal bir hücrenin bir tümör hücresine dönüştürülmesi (malignizasyon) işlemini gerçekleştiren onkoproteinler sentezlenir. Onkogenler P harfiyle, ardından genin adı (örneğin ras) ve bir sayı (proteinin mikrodalton cinsinden moleküler ağırlığı) (örneğin Pras21) ile gösterilir.
Patolojik fizyoloji üzerine ders.
Ders konusu: karsinogenez (bölüm 2).
Onkoproteinlerin sınıflandırılması.
Onkoproteinler lokalizasyona göre aşağıdaki gruplara ayrılır: 1. Nükleer, 2. Membran, 3. Sitoplazmik proteinler.
Yalnızca nükleer onkoproteinlerin stabil lokalizasyonu, membran ve sitoplazmik olanlar değişebilir: membran proteinleri sitoplazmaya doğru hareket eder ve bunun tersi de geçerlidir. İşlevlerine göre 5 grup onkoprotein vardır:
1. Nükleer DNA bağlayıcı proteinler - mitojenler. Hücre bölünmesini uyarma işlevini yerine getirirler. Bu grup myc, myt onkogenlerinin ürünlerini içerir.
2. Guanosin trifosfat bağlayıcı onkoproteinler. Bu grup, onkogenlerin ras ailesinin ürünlerini içerir. Guanozin fosfat bağlayıcı onkoproteinler hücrede siklik guanozin monofosfatın birikmesini teşvik eder, bu da hücrenin tümör büyümesine doğru yönlendirilmesine katkıda bulunur.
3. Tirozine bağımlı protein kinazlar. Proteinlerin tirozin fosforilasyonunu teşvik edin, hücredeki fosfotirozin içeriğini artırın. Onkoproteinlerin hedefleri vinculin ve fibrinojendir. Onkoprotein bu hedeflere etki ettiğinde içlerindeki fosfotirozin içeriği 6-8 kat artar. Bu membran proteinlerindeki fosfotirozinlerin artmasıyla hücre zarının özellikleri değişir. Öncelikle yapışkanlık özelliği azalır, temas engellemesi bozulur.
4. Büyüme faktörleri ve büyüme faktörü reseptörlerinin homologları. Büyüme faktörleri hücre dışında oluşur, hematojen yolla aktarılır ve spesifik reseptörlerle etkileşime girer. Bir büyüme faktörünün işlevini yerine getiren bir onkoprotein oluşursa, onkogen ekspresyonunun bir sonucu olarak hücrenin kendisinde oluşur, daha sonra reseptörlerle etkileşime girerek büyümenin uyarılmasına (otokrin büyümenin uyarılmasının mekanizması) yol açar. Böyle bir onkoproteinin bir örneği sis onkogeninin ürünüdür. P28sis onkoproteini, trombosit kaynaklı bir büyüme faktöründen başka bir şey değildir, yani normal dokularda trombosit oluşumunu uyarır; hedefleri trombosit öncü hücreleridir. Bu durumda sis geni zayıf bir şekilde eksprese edilir ancak onkogen ekspresyonu meydana gelirse hücrelerin içinde trombosit kaynaklı büyüme faktörü oluşmaya başlar ve hücre büyümesini uyarır.
Onkoproteinler, büyüme reseptörleri olarak işlev görebilir; ayrıca onkogen ekspresyonunun bir sonucu olarak hücrede oluşurlar ve normal bir reseptörden farklı olarak hücre zarında lokalize olurlar. Onkoprotein reseptörü herhangi bir büyüme faktörü ile etkileşime girmeye başlar, özgüllüğünü kaybeder ve hücre çoğalmasını uyarır.
5. Modifiye edilmiş membran reseptörleri (psödoreseptörler). Bu grup, tirozine bağımlı protein kinaz grubuna ait proteinleri içerir, ancak başkaları da vardır. Sahte alıcı iki işlevi birleştirir - büyüme faktörünün işlevi ve büyüme faktörü reseptörü. Proteinlerin işlevlerini yerine getirmeye başlaması için proto-onkogenlerin onkogenlere ekspresyonu gereklidir.
Proto-onkogen ekspresyonunun mekanizması.
Proto-onkogenlerin ekspresyonu, iyonlaştırıcı radyasyon, kimyasal kanserojenler, virüsler gibi çeşitli kanserojen faktörlerin etkisiyle ilişkilidir. Virüslerin 2 tür etkisi vardır:
1. Virüsün yapısında onkogen genellikle herhangi bir işlev gerçekleştirmez. Bir viral onkogen hücresel genoma dahil edildiğinde aktive edilir (yerleştirme mekanizmasının kendisi onkogeni aktive eder) ve onkoprotein sentezlenir.
2. Virüs hücrenin içine onkogen değil promotör gen taşıyabilir. Promotör, kanserojen etkisi olmayan bir faktördür ancak belirli koşullar altında bu süreci hızlandırabilir. Bu durumda promotörün hücresel proto-onkogenin yakınına yerleştirilmesi gerekir.
Kimyasal ve fiziksel kanserojen faktörler onkogen ekspresyonunun mutasyonel mekanizmasını uyarır. Mutasyon mekanizması somatik mutasyonlara yani kalıtsal olmayan doku ve organlarda meydana gelen mutasyonlara dayanmaktadır. Doğaları gereği kromozomal veya genetik olabilirler. Kromozom mutasyonları, kromozomal anormallikleri, delesyonları, translokasyonları, inversiyonları içerir; bunların tümü, bir kromozom kırılması meydana geldiğinde ortaya çıkan seçeneklerdir; bu, onkogen, genomun telafi edici etkisinden salınırken, kırılma bölgesinde onkogenlerin ekspresyonuna yol açar. Kromozomal sapmalar sürecinde, bir kromozomdan diğerine, kromozomun başka bir kısmına aktarılabilen promotör genin etkisi ortaya çıkarılabilir. Kronik miyeloid lösemide, lökositlerde büyük bir sabitlikle değiştirilmiş Philadelphia kromozomu 22 bulunur. Omuzun bir kısmının kaybı ile karakterizedir. Bu mutasyonun, 9. ve 22. kromozomların karşılıklı translokasyonunun bir sonucu olduğu, 9. kromozomun fazla malzeme aldığı ve 22. kromozomun kolun bir kısmını kaybettiği tespit edilmiştir. Kromozom 9'dan 22'ye karşılıklı translokasyon işlemi sırasında, onkogenin yanına yerleştirilen bir promotör aktarılır. Sonuç, DNA'ya bağlanan bir onkoprotein olan mitojeni üreten onkogen myc'nin uyarılmasıdır.
Nokta mutasyonları aynı zamanda onkogenlerin ekspresyonuna da yol açabilir ve nokta mutasyonları bazı onkogenler (ras ailesinin onkogenleri) için tipiktir. Onkogenin kendisinde veya regülatör geninde bir mutasyon olabilir ve onkogenin aktivitesini düzenleyen baskılayıcıda bir değişiklik olur ve onkogen aktive olur. Onkogen ekspresyonunun bir sonraki mekanizması transpozonların etkisi ile ilişkilidir. Transpozonlar hareket eden, dolaşan veya sıçrayan genlerdir. DNA boyunca hareket ederler ve herhangi bir bölgeye yerleştirilebilirler. Fizyolojik işlevleri belirli bir genin aktivitesini arttırmaktır. Transpozonlar promotör olarak görev yaparak onkogenleri işlev görebilir ve ifade edebilir. Karsinogenez sürecinde mutasyon sürecinin aktivitesinin ve transpozon aktivitesinin keskin bir şekilde arttığı, onarım mekanizmalarının ise keskin bir şekilde azaldığı kaydedildi.
Amplifikasyon aynı zamanda genom aktivitesini düzenleyen fizyolojik bir mekanizmadır. Bu, gen aktivitesini arttırmak için elde edilen gen kopyalarının 5'e kadar, maksimum 10 kopyaya kadar arttırılmasıdır. Kanserojen koşullar altında, onkogenlerin kopya sayısı yüzlere ulaşır (500-700 veya daha fazla; bu, onkogen ekspresyonunun epigenomik mekanizmasıdır).
Bir diğer epigenomik mekanizma ise DNA demetilasyonudur. Kimyasal kanserojenlerin ve aktif radikallerin etkisi altında DNA demetilasyon süreci meydana gelir. demetile bölge aktif hale gelir.
Normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşebilmesi için bir grup onkogenin (2 ila 6-8 veya daha fazla onkogen) aktive edilmesi gerekir. Onkogenlerin etkileşim mekanizmaları şu anda araştırılmaktadır. onkogenler bir zincirleme reaksiyondur, yani bir onkogenin ürünü yeni bir onkogeni aktive eder vb.
Kanser oluşumunun aşamaları:
1. Başlatma
2. Dönüşüm
3. Tümör saldırganlığı
Kanserojenlerin etkisi altında hücrede belirli bir grup onkogen aktive edilir. Başlangıç aşamasında, myc ve mut onkogenlerinin ekspresyonu çoğunlukla gözlenir (bu onkogenlerin ürünleri DNA bağlayıcı mitojenlerdir) ve kontrolsüz çoğalma uyarılır. farklılaşma olmaz, fonksiyon korunur. Bu uzun bir gizli-gizli aşamadır. Başlangıç aşamasının süresi, türün ömrünün yaklaşık %5'idir (insanlarda, tümörün türüne bağlı olarak - 5, 10, 12 yıl, bazen çok daha kısa). Başlangıç aşamasında Hayflick limiti kaldırılıyor. Normal olarak gelişen bir hücrenin 30-50'den fazla mitoz gerçekleştirmemesi tipiktir, daha sonra bölünme durur ve hücre ölür. Mitoz sayısındaki bu sınırlamaya Hayflick sınırı denir. Tümör hücresinde ise durum böyle değildir; hücre sürekli ve kontrolsüz bir şekilde bölünür. İnisiyasyon aşamasındaki hücre sürekli olarak kendini çoğalttığı için ölümsüz (ölümsüz), başlangıç aşamasına ise ölümsüzleşme aşaması denir. Bu aşamadaki bir hücre normal gelişim yoluna dönebilir veya gelişimin bir sonraki aşamasına, yani dönüşüm aşamasına geçebilir.
Başlatılan hücre kanserojen bir faktörden etkilenmeye devam ederse ve yeni bir onkogen grubunun ekspresyonu meydana gelirse transformasyon meydana gelir. Hücre kültüründe, bu fazın ras ailesi karakteristiğine ait onkogenlerin ekspresyonu en büyük sabitlikle gözlenir; bu onkogenlerin ürünleri guanozin trifosfatı bağlar. sis onkogeninin ekspresyonu da bu aşamada meydana gelir. Bu onkogenlerin ekspresyonu hücrenin nihai malignitesine yol açar; farklılaşma ve çoğalma bozulur. Tek tümör hücrelerinin oluşumu henüz bir tümör sürecine yol açmaz. Tümör hücreleri vücuda yabancı (antijen) olma özelliğine sahiptir. Tümör hücrelerinin sürekli oluşturulduğuna, ancak yeterli bağışıklık kontrolü ile bunların yok edildiğine inanılmaktadır. Tümörün ilerlemesi aşamasına geçiş, immünolojik reaktivitenin durumuna bağlıdır.
Bir tümör hücresinin antijenik özellikleri çeşitli mekanizmalarla kendini gösterir:
1. antijenik basitleştirme. Glikoproteinlerdeki niteliksel değişiklik özellikle önemlidir - karbonhidrat zincirleri kısalır.
2. Antijenik komplikasyon - olağandışı bileşenlerin ortaya çıkışı - fosfotirozinlerde artış.
3. Reversiyon (geçmişe dönüş) - tümör hücresinin zarında embriyonik proteinlerin ortaya çıkışı. Embriyonik proteinler - alfa-ketoprotein vb.
4. Farklılık.
Antijenik bileşenler, doku için alışılmadık dokularda ortaya çıkar. Diverjans, antijenik parçaların değişimi gibidir. Dolayısıyla mutlak olarak yabancı bir antijen yoktur; tüm antijenler vücudun kendi dokusunun modifikasyonlarıdır; bunlar zayıf mozaik antijenlerdir.
Tümör antijenine karşı çeşitli koruma seviyeleri vardır:
1. Doğal öldürücü hücrelerin işlevi (doğal öldürücü hücreler) - ana antitümör korumasını oluştururlar. Bir tümör hücresini negatif bilgiyle (uzun glikoproteinlerin yokluğu vb.) tanırlar. katil tümör hücresine temas eder ve onu yok eder.
2. Hassaslaştırılmış öldürücü T hücreleri aynı zamanda yabancı hücreleri de yok eder. Humoral bağışıklığın rolü tartışmalıdır. Tümör hücrelerinin yüzeyindeki bir antikor kompleksinin öldürücü etkiyi önlediğine inanılmaktadır.
İmmün yetmezliklerde, tümör geliştirme riskinin 1000 kat, bazen 10.000 kat arttığı ve ayrıca immün baskılayıcıların, gliokortikoidlerin uzun süreli kullanımıyla arttığı gösterilmiştir.
Tümörün ilerleme aşaması zaten klinik belirtilerle karakterize edilmektedir - tümörün kütlesi artar, infiltratif büyüme ve metastaz gözlenir ve kanser kaşeksisi ile sona erer.
Bir tümördeki vasküler gelişim süreci, onkoprotein anjiyogenin tarafından kontrol edilir (şu anda tümörü tedavi etmek için bu proteinin blokerlerini kullanmaya çalışıyorlar).
Tümör büyümesinin sürekli bir işareti, T yardımcılarına göre T baskılayıcıların sayısındaki artıştır (bunun birincil mi yoksa ikincil bir mekanizma mı olduğu açık değildir).
Tümörlerin yeniden büyüyebildiği bilinmektedir. Kertenkelelerde ve semenderlerde tümörler genellikle aktif rejenerasyon bölgesinde (kuyruk) oluşur ve bunlar kendi kendine çözülebilir. İnsanlarda tümör rezorpsiyonu vakaları tarif edilmiştir, ancak bu fenomenin mekanizması henüz araştırılmamıştır.
Artık kanserin veya malign neoplazmın, uzun vadeli kronik patolojik süreçlerle veya daha basit bir şekilde vücutta onlarca yıldır gelişen karsinojenezle karakterize edilen hücrenin genetik aparatının bir hastalığı olduğu tespit edilmiştir. Tümör sürecinin geçiciliği hakkındaki eski fikirler yerini daha modern teorilere bıraktı.
Normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşme süreci, genomdaki hasarın neden olduğu mutasyonların birikmesinden kaynaklanır. Bu hasarların ortaya çıkması, hem replikasyon hataları, DNA bazlarının kimyasal kararsızlığı ve bunların serbest radikallerin etkisi altında modifikasyonu gibi endojen nedenlerin bir sonucu olarak hem de kimyasal ve fiziksel nitelikteki dış nedensel faktörlerin etkisi altında meydana gelir.
Kanserojenez teorileri
Tümör hücresi dönüşüm mekanizmalarının incelenmesi uzun bir geçmişe sahiptir. Bugüne kadar karsinogenezi ve normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşme mekanizmalarını açıklamaya çalışan birçok kavram öne sürülmüştür. Bu teorilerin çoğu yalnızca tarihsel öneme sahiptir veya şu anda çoğu patolog tarafından kabul edilen evrensel karsinogenez teorisinin (onkogen teorisi) ayrılmaz bir parçası olarak dahil edilmiştir. Onkojenik karsinogenez teorisi, çeşitli etiyolojik faktörlerin neden esasen tek bir hastalığa neden olduğunu anlamaya daha da yaklaşmayı mümkün kıldı. Bu, kimyasal, radyasyon ve viral karsinojenez alanındaki ilerlemeleri içeren, tümörlerin kökenine ilişkin ilk birleşik teoriydi.
Onkogen teorisinin ana hükümleri 1970'lerin başında formüle edildi. R. Huebner ve G. Todaro, her normal hücrenin genetik aygıtının, zamanında etkinleştirilmediğinde veya işlevi bozulduğunda normal bir hücreyi kanserli bir hücreye dönüştürebilen genler içerdiğini öne sürdü.
Son on yılda, karsinogenez ve kansere ilişkin onkogenik teori modern bir biçim kazanmıştır ve birkaç temel varsayıma indirgenebilir:
- onkogenler - tümörlerde aktive olan, çoğalma ve üremenin artmasına ve hücre ölümünün baskılanmasına neden olan genler; onkogenler transfeksiyon deneylerinde dönüştürücü özellikler sergiler;
- Mutasyona uğramamış onkogenler, vücudun sinyal sistemlerinin kontrolü altında olup, çoğalma, farklılaşma ve programlanmış hücre ölümü süreçlerinin önemli aşamalarında görev yapar;
- onkogenlerdeki genetik hasar (mutasyonlar), hücrenin kontrolsüz bölünmesinin altında yatan dış düzenleyici etkilerden salınmasına yol açar;
- bir onkogendeki mutasyon neredeyse her zaman telafi edilir, bu nedenle malign transformasyon süreci birkaç onkogende kombine bozuklukları gerektirir.
Karsinojenezin aynı zamanda problemin, malign transformasyonu sınırlandıran mekanizmalarla ilgili olan ve normal olarak proliferasyon üzerinde inaktive edici bir etkiye sahip olan ve apoptozun indüklenmesini destekleyen sözde antikogenlerin (baskılayıcı genler) fonksiyonu ile ilişkili olan başka bir yanı da vardır. Antionkogenler, transfeksiyon deneylerinde malign fenotipin tersine dönmesine neden olabilir. Hemen hemen her tümör, antikogenlerde hem delesyonlar hem de mikromutasyonlar şeklinde mutasyonlar içerir ve baskılayıcı genlerdeki hasarın etkisiz hale getirilmesi, onkogenlerdeki mutasyonların aktive edilmesinden çok daha yaygındır.
Karsinojenez, aşağıdaki üç ana bileşeni oluşturan moleküler genetik değişikliklere sahiptir: onkogenlerdeki mutasyonların aktive edilmesi, antinkogenlerdeki mutasyonların etkisiz hale getirilmesi ve genetik dengesizlik.
Genel olarak, karsinogenez, modern düzeyde, üreme üzerindeki kontrolün kaybı ve hücre koruma mekanizmalarının apoptoz sinyallerinin etkisinden, yani programlanmış hücre ölümünden güçlendirilmesinde ifade edilen normal hücresel homeostazın ihlalinin bir sonucu olarak kabul edilir. . Onkogenlerin aktivasyonu ve baskılayıcı genlerin fonksiyonunun devre dışı bırakılmasının bir sonucu olarak, bir kanser hücresi, kendini ölümsüzleştirme (ölümsüzlük) ve sözde replikatif yaşlanmanın üstesinden gelme yeteneği olarak ortaya çıkan olağandışı özellikler kazanır. Bir kanser hücresindeki mutasyon bozuklukları, proliferasyonun, apoptozun, anjiyogenezin, yapışmanın, zar ötesi sinyallerin, DNA onarımının ve genom stabilitesinin kontrolünden sorumlu olan gen gruplarını ilgilendirmektedir.
Kanser oluşumunun aşamaları nelerdir?
Karsinogenez yani kanserin gelişimi birkaç aşamada gerçekleşir.
İlk aşamanın karsinogenezi - dönüşümün aşaması (başlatma) - normal bir hücrenin bir tümöre (kanserli) dönüştürülmesi süreci. Transformasyon, normal bir hücrenin bir transformasyon ajanı (kanserojen) ile etkileşiminin sonucudur. Karsinojenezin I. aşaması sırasında, normal bir hücrenin genotipinde geri dönüşü olmayan bir hasar meydana gelir ve bunun sonucunda dönüşüme yatkın bir duruma (gizli hücre) geçer. Başlangıç aşamasında kanserojen veya aktif metaboliti, nükleik asitler (DNA ve RNA) ve proteinlerle etkileşime girer. Bir hücreye verilen hasar doğası gereği genetik veya epigenetik olabilir. Genetik değişiklikler, DNA dizilerindeki veya kromozom sayılarındaki herhangi bir değişikliği ifade eder. Bunlar, birincil DNA yapısının hasar görmesini veya yeniden düzenlenmesini (örneğin, gen mutasyonları veya kromozomal anormallikler) veya gen kopyalarının sayısındaki veya kromozom bütünlüğündeki değişiklikleri içerir.
İkinci aşamanın karsinojenezi, özü dönüştürülmüş hücrenin çoğalması, kanser hücrelerinin bir klonunun ve bir tümörün oluşması olan aktivasyon veya tanıtım aşamasıdır. Karsinogenezin bu aşaması, başlangıç aşamasından farklı olarak, en azından neoplastik sürecin erken aşamasında geri dönüşümlüdür. Promosyon sırasında başlatılan hücre, değiştirilmiş gen ekspresyonunun (epigenetik mekanizma) bir sonucu olarak dönüştürülmüş bir hücrenin fenotipik özelliklerini kazanır. Vücutta bir kanser hücresinin ortaya çıkması, kaçınılmaz olarak bir tümör hastalığının gelişmesine ve vücudun ölümüne yol açmaz. Tümör indüksiyonu, promotöre uzun süreli ve nispeten sürekli maruz kalmayı gerektirir.
Promoterlerin hücreler üzerinde çeşitli etkileri vardır. Promotörler için spesifik reseptörlere sahip hücre zarlarının durumunu etkilerler, özellikle membran protein kinazı aktive ederler, hücre farklılaşmasını etkilerler ve hücreler arası iletişimi bloke ederler.
Büyüyen bir tümör, özellikleri değişmeden donmuş, durağan bir oluşum değildir. Büyüme sürecinde özellikleri sürekli değişir: bazı özellikler kaybolur, diğerleri ortaya çıkar. Tümör özelliklerinin bu evrimine "tümörün ilerlemesi" adı verilir. İlerleme, tümör büyümesinin üçüncü aşamasıdır. Son olarak dördüncü aşama ise tümör sürecinin sonucudur.
Karsinogenez yalnızca hücre genotipinde kalıcı değişikliklere neden olmakla kalmaz, aynı zamanda doku, organ ve organizma düzeylerinde çeşitli etkilere de sahiptir; bazı durumlarda dönüştürülmüş hücrenin hayatta kalmasını ve bunun yanı sıra tümörlerin daha sonra büyümesini ve ilerlemesini destekleyen koşullar yaratır. . Bazı bilim adamlarına göre bu durumlar nöroendokrin ve bağışıklık sistemlerindeki derin işlev bozukluklarından kaynaklanmaktadır. Bu değişimlerin bazıları kanserojen ajanların özelliklerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir ve bu durum özellikle farmakolojik özelliklerindeki farklılıklara bağlı olabilir. Bir tümörün ortaya çıkması ve gelişmesi için gerekli olan karsinojenez karşısında en sık görülen reaksiyonlar, merkezi sinir sistemindeki, özellikle hipotalamustaki biyojen aminlerin düzeyinde ve oranındaki değişikliklerdir; diğer şeylerin yanı sıra, hormonların aracılık ettiği bir artışı da etkiler. Hücre çoğalmasının yanı sıra karbonhidrat ve yağ metabolizmasındaki bozukluklar, bağışıklık sisteminin çeşitli bölümlerinin işlevindeki değişiklikler.
Soru
Tümör - Bu, atipi veya anaplazi ile karakterize edilen, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasıyla ortaya çıkan tipik bir doku büyüme bozukluğudur.
Altında atipizmler Tümör dokusunu normal dokudan ayıran ve tümör büyümesinin biyolojik özelliklerini oluşturan özellikler kümesini anlamak.
Anaplazi - Bir tümör hücresinin embriyonik bir hücreyle benzerliğini vurgulayan bir terim (artan üreme, yoğun glikoliz süreci, vb.). Ancak tümör hücreleri embriyonik olanlarla aynı değildir: büyürler, ancak olgunlaşmazlar (farklılaşmazlar), ikincisinin yok edilmesiyle çevredeki dokulara istilacı büyüme yeteneğine sahiptirler, vb.
Tümör gelişiminin nedenleri, normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesine neden olabilecek çeşitli faktörlerdir. Bunlara kanserojen veya blastomojenik denir. Bunlar kimyasal, fiziksel ve biyolojik nitelikteki ajanlardır ve eylemlerinin (risk faktörü) uygulanmasına katkıda bulunan ana durum, vücudun antitümör savunma mekanizmalarının etkinliğindeki azalmadır. Bu büyük ölçüde genetik yatkınlıkla belirlenir. Hücrelerin tümöre dönüşmesini sağlayan kanserojen faktörlerin özellikleri, mutajenite (nihayetinde mutasyonlara yol açan hücre genomunu doğrudan veya dolaylı olarak etkileme yeteneği), dış ve iç bariyerlerden nüfuz etme yeteneği ve küçük olmasını sağlayan etki dozajıdır. Hücrenin hayatta kalmasını sağlayan hasar.
Kanserojen faktörlerin yanı sıra, kendileri mutasyona neden olmadan karsinogenezde zorunlu katılımcılar olan bir dizi madde vardır - kokarsinojenler Ve senkarsinojenler. Kokarsinojenler, kanserojen ajanların etkisini artıran mutajenik olmayan faktörlerdir (destekleyiciler). Kokarsinojenez, bir kanserojenin mutajenik etkisinin, antikogenlerin protein ürünlerini etkisiz hale getirerek veya büyümeyi teşvik eden sinyallerin iletimini artırarak hücre çoğalmasını uyaran bileşikler tarafından arttırılmasıdır. Sinkarsinojenler, bilinen birkaç karsinojenin birleşik etkisi yoluyla tümör oluşumunun artmasına neden olan kanserojen faktörlerdir.
KİMYASAL KANSEROJENLER
Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, insandaki kötü huylu tümörlerin %75'inden fazlası kimyasal çevresel faktörlere maruz kalmaktan kaynaklanmaktadır. Potansiyel kanserojen maddeler tek başına tümör büyümesine neden olmaz. Bu nedenle bunlara prokarsinojen veya prekarsinojen denir. Vücutta fiziksel ve kimyasal dönüşümlere uğrarlar ve bunun sonucunda nihai kanserojen maddeler haline gelirler. Nihai kanserojenler, alkilleyici bileşikler, epoksitler, diolepoksitler ve birçok maddenin serbest radikal formlarıdır.
Tümörlere ağırlıklı olarak tütünün yanma faktörleri neden olur (yaklaşık %40); gıdalarda bulunan kimyasal maddeler (%25-30) ve üretimin çeşitli alanlarında kullanılan bileşikler (%10 civarında). 1.500'den fazla kimyasal bileşiğin kanserojen etkiye sahip olduğu bilinmektedir. Bunlardan en az 20'si kesinlikle insanlarda tümörlerin nedenidir. En tehlikeli kanserojenler çeşitli kimyasal sınıflarına aittir (Şekil 1).
Pirinç. 1 Kimyasal kanserojenlerin ana sınıfları.
Organik kimyasal kanserojenler
Polisiklik aromatik hidrokarbonlar.
Bunlar arasında 3,4-benzpiren, 20-metilkolantren ve dimetilbenzantrasen en büyük kanserojen aktiviteye sahiptir. Her yıl yüzlerce ton bu ve benzeri madde sanayi kentlerinin atmosferine salınıyor.
Heterosiklik aromatik hidrokarbonlar.
Bu grup dibenzakridin, dibenzkarbazol ve diğer bileşikleri içerir.
Aromatik aminler ve amidler.
Bunlara 2-naftilamin, 2-aminofloren, benzidin vb. dahildir.
Nitrozo bileşikleri. Bunların arasında en tehlikeli olanları dietilnitrosamin, dimetilnitrosamin ve nitrosometilüredir.
Aminoazo bileşikleri.
Bunlar arasında 4-dimetilaminoazobenzen ve ortoaminoazotoluen oldukça etkili kanserojen maddeler olarak kabul edilmektedir.
Aflatoksinler, başta Aspergillus flavus olmak üzere küflerin metabolik ürünleridir (kumarin türevleri).
Kanserojen aktiviteye sahip diğer organik maddeler: epoksitler, plastikler, üretan, karbon tetraklorür, kloretilaminler ve diğerleri.
İnorganik kanserojenler
Ekzojen: kromatlar, arsenik ve bileşikleri, kobalt, berilyum oksit, asbest ve diğerleri.
Endojen. Bu bileşikler vücutta normal metabolik ürünlerin fizikokimyasal modifikasyonunun bir sonucu olarak oluşur. Bu tür potansiyel kanserojen maddelerin safra asitleri, östrojenler, bazı amino asitler (tirozin, triptofan), lipoperoksit bileşikleri olduğuna inanılmaktadır.
Soru
FİZİKSEL KANSEROJEN FAKTÖRLER
Fiziksel doğanın ana kanserojen ajanları şunlardır:
- İyonlaştırıcı radyasyon
A). Kaynağı radyoaktif izotoplar olan α-, β- ve γ-radyasyonu (P 32, I 131, Sr 90, vb.),
B). x-ışını radyasyonu,
V). nötron akışı,
- morötesi radyasyon.
Kronik olarak, periyodik olarak veya bir kez bu ajanlara maruz kalan kişilerde sıklıkla çeşitli malign neoplazmlar gelişir. Radyoaktif maddeler içeren ilaçlarla tedavi edilen hastalarda neoplazmlar genel popülasyona göre daha yüksek bir sıklıkta meydana gelir (örneğin, radyoaktif kontrast madde Thorotrast'ın tekrar tekrar enjekte edildiği hastalardaki karaciğer tümörleri). Çernobil nükleer santral kazası sırasında radyoaktif iyota maruz kalan kişilerde tiroid kanseri görülme sıklığı keskin bir şekilde arttı.
Soru
Onkojenik virüs türleri
Viral nükleik asidin türüne bağlı olarak onkogenik virüsler, DNA içeren ve RNA içeren olarak ikiye ayrılır.
DNA virüsleri
DNA onkovirüslerinin genleri, hedef hücrenin genomuna doğrudan girme yeteneğine sahiptir. Hücresel genomla bütünleşen DNA onkovirüsünün bir bölümü (onkogenin kendisi), hücrenin tümör dönüşümünü gerçekleştirebilir. Onkovirüs genlerinden birinin hücresel proto-onkogenin destekleyicisi rolünü oynaması da mümkündür.
Viral onkogenler ve hücre döngüsünü ve çoğalmasını kontrol eden hücresel genler hem benzerliklere hem de önemli farklılıklara sahiptir. Bu bağlamda proto-onkogenlerden ve onkogenlerden bahsediyorlar.
Proto-onkogen- normal insan genomunun geni; Hücre çoğalmasının düzenlenmesine katılır. Proto-onkogenlerin ekspresyon ürünleri birçok durumda normal hücre farklılaşması ve hücre-hücre etkileşimleri için önemlidir. Somatik mutasyonların bir sonucu olarak, bir proto-onkogen onkogenik hale gelebilir. Bu durumda proto-onkogen adına c- (hücreselden) öneki eklenebilir; viral homologlar v- (viralden) önekiyle işaretlenir.
Onkogen- normal koşullar altında (yani proto-onkogen olarak), hücre popülasyonlarının (protein kinazlar, nükleer proteinler, büyüme faktörleri) çoğalmasını ve farklılaşmasını sağlayan bir proteini kodlayan genlerden biri. Tümör DNA virüslerinde onkogenler normal viral proteinleri kodlar; Ancak onkogenler, eğer retrovirüsler tarafından mutasyona uğratılırlarsa veya aktive edilirlerse, kötü huylu büyümeyi tetikleyebilirler. Çok sayıda onkogen tanımlanmıştır (örneğin, ras [mesane tümörleri]); p53, kromozom 17 üzerindeki mutant bir gendir (normalde ultraviyole kaynaklı gen kusurlarının onarımında rol oynar). p53 mutasyonları meme, rahim ağzı, yumurtalık ve akciğer kanserinin gelişiminden sorumludur; onkogenlerin kötü huylu etkileri, sıçrama genleri olarak adlandırılan retrovirüsler, mutasyonlar tarafından artırılabilir. Onkogenler bazı DNA tümör virüslerinde bulunur. Virüs replikasyonu (dönüştürücü gen) için gereklidirler. Onkogenler ayrıca konakçı hücrenin malign dejenerasyonuna neden olan ancak viral replikasyon için gerekli olmayan viral veya retroviral genleri de içerir.
Tümör baskılayıcılar
Dönüştürülmüş (tümör) hücreler kontrolsüz ve süresiz olarak bölünür. Onkobaskılayıcılar veya antikogenler (örneğin p53) bunların çoğalmasını engeller. Bu gen tarafından kodlanan p53 proteini- Hücre döngüsünün en önemli düzenleyicilerinden biri. Bu protein spesifik olarak DNA'ya bağlanır ve G1 fazında hücre büyümesini engeller.
P53 proteini, hücre (viral enfeksiyon, hipoksi) ve genomunun durumu (onkogenlerin aktivasyonu, DNA hasarı) üzerindeki etkiler altında çeşitli sinyalleri kaydeder. Hücrenin durumu hakkında olumsuz bilgi olduğunda p53, bozukluk düzeltilene kadar hücre döngüsünü bloke eder. Hasarlı hücrelerde p53 içeriği artar. Bu, hücreye, hücre döngüsünü bloke ederek DNA'yı onarma şansı verir. Ciddi hasar gördüğünde p53 hücre intiharını yani apoptozu başlatır. Tümörlere (neredeyse %50) p53 genindeki mutasyonlar eşlik etmektedir. Üstelik olası genomik bozukluklara rağmen (kromozom sayısındaki değişiklikler dahil) hücreler apoptoza girmez, sürekli bir hücre döngüsüne girer. p53 gen mutasyonlarının repertuvarı geniştir. Kolon, karaciğer, akciğer, yemek borusu, meme kanseri, beynin glial tümörleri, lenfoid sistem tümörlerinde hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açarlar. Li-Fromeny sendromunda p53'teki konjenital bir defekt yüksek karsinom insidansından sorumludur.
Ayrıca önemli bir düzenleyici rol oynar p27 proteini siklin ve sikline bağımlı protein kinaz proteinlerine bağlanır ve hücrenin döngünün S fazına girmesini engeller. P27 seviyelerindeki azalma prognostik olarak olumsuz bir işarettir. Meme kanseri tanısında p27 tayini kullanılmaktadır.
Kimyasal karsinojenezin aşamaları. Potansiyel olarak kanserojen maddelerin kendisi tümör büyümesine neden olmaz. Bu nedenle prokarsinojen veya prekarsinojen olarak adlandırılırlar. Vücutta fiziksel ve kimyasal dönüşümlere uğrarlar ve bunun sonucunda nihai kanserojen maddeler haline gelirler.
Nihai kanserojenlerin şunlar olduğu kabul edilir:
♦ alkile edici bileşikler;
♦ epoksitler;
♦ diolepoksitler;
♦ bazı maddelerin serbest radikal formları.
Görünüşe göre normal bir hücrenin genomunda, onun bir tümör hücresine dönüşmesine yol açan değişikliklere neden oluyorlar.
Kimyasal karsinojenezin birbiriyle ilişkili 2 aşaması vardır:
1) başlatma;
2) promosyonlar.
Başlangıç aşaması. Bu aşamada, son kanserojen, hücre bölünmesini ve olgunlaşmasını kontrol eden genleri içeren DNA lokusları ile etkileşime girer (bu tür lokuslara proto-onkogenler de denir).
2 etkileşim seçeneği vardır:
1) genomik mekanizma proto-onkogenin nokta mutasyonundan oluşur;
2) epigenomik mekanizma, aktif olmayan bir proto-onkogenin derepresyonu ile karakterize edilir. Kimyasal kanserojenlerin etkisi altında proto-onkogen, daha sonra hücrenin tümör dönüşümü sürecini sağlayan bir onkogene dönüştürülür. Ve böyle bir hücrenin henüz bir tümör fenotipine sahip olmamasına rağmen (buna gizli tümör hücresi denir), başlatma süreci zaten geri döndürülemez.
Başlatılan hücre ölümsüzleşir (İngiliz ölümsüzlüğünden ölümsüzlük - sonsuzluk, ölümsüzlük). Hayflick sınırı olarak adlandırılan sınırdan yoksundur: kesinlikle sınırlı sayıda bölünme (memeli hücre kültüründe genellikle yaklaşık 50).
Promosyon aşaması. Promosyon süreci, hücresel büyüme faktörlerinin yanı sıra çeşitli kanserojen ajanlar tarafından da tetiklenir. Tanıtım aşamasında:
1) onkogen ekspresyonu meydana gelir;
2) genotipik ve fenotipik olarak tümörlü hale gelen hücrenin sınırsız çoğalması meydana gelir;
3) bir neoplazm oluşur.
Biyolojik kanserojenler. Bunlar onkojenik (tümörle ilişkili) virüsleri içerir. Virüslerin karsinogenezdeki rolü, bir yandan bağımsız bir sorun olarak dikkat çekerken, diğer yandan çok sayıda hücresel proto-onkogenin retroviral onkogenlere benzemesi nedeniyle dikkat çekmektedir.
Fiziksel karsinojenezin aşamaları
Fiziksel nitelikteki kanserojen ajanların hedefi aynı zamanda DNA'dır. Ya DNA üzerindeki doğrudan etkilerine izin verilir ya da aracılar aracılığıyla - karsinojenezin benzersiz aracıları aracılığıyla. İkincisi, serbest oksijen radikallerini, lipitleri ve diğer organik ve inorganik maddeleri içerir.
Fiziksel karsinojenezin ilk aşaması tümör büyümesinin başlamasıdır. Fiziksel doğadaki ajanların DNA üzerindeki doğrudan veya dolaylı etkisinden oluşur. Bu ya yapısında hasara (gen mutasyonları, kromozomal anormallikler) ya da epigenomik değişikliklere neden olur. Hem birinci hem de ikinci, proto-onkogenlerin aktivasyonuna ve ardından hücrenin tümör dönüşümüne yol açabilir.
İkinci aşama promosyonlardır. Karsinojenezin bu aşamasında, onkogen ekspresyonu ve normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşmesi meydana gelir. Ardışık çoğalma döngüleri sonucunda bir tümör oluşur.
