Fazat e zhvillimit të barnave të reja. Parimet për krijimin e barnave të reja
Detyrat kryesore të farmakologjisë janë kërkimi dhe studimi i mekanizmave të veprimit të barnave të reja për futjen e tyre të mëvonshme në praktikën e gjerë mjekësore. Procesi i krijimit të barnave është mjaft i ndërlikuar dhe përfshin disa faza të ndërlidhura. Duhet theksuar se në krijimin dhe studimin e barnave, përveç farmakologëve, kimistë sintetikë, biokimistë, biofizikantë, morfologë, imunologë, gjenetistë, toksikologë, inxhinierë procesesh, farmacistë dhe farmakologë klinikë janë të përfshirë drejtpërdrejt. Nëse është e nevojshme, në krijimin e tyre përfshihen edhe specialistë të tjerë. Në fazën e parë të krijimit të barnave, fillojnë të punojnë kimistë sintetikë, të cilët sintetizojnë përbërje të reja kimike me aktivitet të mundshëm biologjik. Zakonisht, kimistët sintetikë kryejnë një sintezë të synuar të përbërjeve ose modifikojnë strukturën kimike të substancave ose barnave biologjikisht aktive endogjene tashmë të njohura (të prodhuara në trup). Sinteza e synuar e substancave medicinale nënkupton krijimin e substancave biologjikisht aktive me veti farmakologjike të paracaktuara. Si rregull, një sintezë e tillë kryhet në një sërë përbërjesh kimike, në të cilat më parë janë identifikuar substanca me aktivitet specifik. Për shembull, dihet se derivatet e fenotiazinës alifatike (promazina, klorpromazina, etj.) i përkasin grupit të barnave efektive në trajtimin e psikozës. Sinteza e derivateve alifatike të fenotiazinëve të ngjashme në strukturën kimike me to sugjeron që përbërjet e saposintetizuara kanë aktivitet antipsikotik. Kështu, u sintetizuan dhe më pas u futën në praktikën e gjerë mjekësore barna të tilla antipsikotike si alimemazina, levomepromazina etj.. Në disa raste, kimistët sintetikë modifikojnë strukturën kimike të barnave tashmë të njohura. Për shembull, në vitet '70. Shekulli 20 në Rusi, ilaçi antiaritmik moratsizin u sintetizua dhe u fut në praktikën e gjerë mjekësore, i cili, sipas kardiologut kryesor amerikan B. Lown, u njoh si ilaçi antiaritmik më premtues i asaj kohe. Zëvendësimi i grupit morfolinë në molekulën e moracizinës nga dietilamina bëri të mundur krijimin e një medikamenti të ri, origjinal dhe shumë efektiv antiaritmik etacizin. Është gjithashtu e mundur të krijohen barna të reja shumë efektive duke sintetizuar analoge ekzogjene (të marra artificialisht) të substancave biologjikisht aktive endogjene (që ekzistojnë në trup). Për shembull, dihet mirë se përbërja makroergjike kreatinë fosfat luan një rol të rëndësishëm në transferimin e energjisë në qelizë. Aktualisht, në praktikën klinike është futur një analog sintetik i fosfatit të kreatinës - ilaçi Neoton, i cili përdoret me sukses për trajtimin e angina pectoris të paqëndrueshme, infarktin akut të miokardit, etj. Në disa raste, nuk sintetizohet një analog i plotë strukturor i një substance biologjike endogjene, por një përbërje kimike afër saj në strukturë. Në këtë rast, ndonjëherë molekula e analogut të sintetizuar modifikohet në atë mënyrë që t'i japë disa veti të reja. Për shembull, analogu strukturor i substancës endogjene biologjikisht aktive norepinefrinë, ilaçi fenilefrinë, ka një efekt vazokonstriktor të ngjashëm me të, megjithatë, ndryshe nga norepinefrina, fenilefrina në trup praktikisht nuk shkatërrohet nga enzima katekol-O-metiltransferazë, prandaj, vepron për një kohë më të gjatë. Një mënyrë tjetër e sintezës së synuar të barnave është gjithashtu e mundur - një ndryshim në tretshmërinë e tyre në yndyrna ose ujë, d.m.th. ndryshimet në lipofilitetin ose hidrofilitetin e barnave. Për shembull, acidi acetilsalicilik i njohur është i patretshëm në ujë. Lidhja me molekulën e lizinës së acidit acetilsalicilik (lizina acetilsalicilate e barit) e bën këtë përbërës lehtësisht të tretshëm. Duke u zhytur në gjak, ky ilaç hidrolizohet në acid acetilsalicilik dhe lizinë. Mund të citohen shumë shembuj të sintezës së synuar të barnave. Komponimet biologjikisht aktive mund të merren edhe nga mikroorganizmat, indet bimore dhe shtazore, d.m.th. mënyrë bioteknologjike. Bioteknologji - një degë e shkencës biologjike në të cilën procese të ndryshme biologjike përdoren për të prodhuar materiale, duke përfshirë barnat. Për shembull, prodhimi i antibiotikëve natyrorë bazohet në aftësinë e një numri kërpudhash dhe bakteresh për të prodhuar substanca biologjikisht aktive që kanë një bakterolitik (duke shkaktuar vdekjen e baktereve) ose bakteriostatik (duke shkaktuar humbjen e aftësisë së qelizave bakteriale për t'u riprodhuar. ) veprim. Gjithashtu, me ndihmën e bioteknologjisë, është e mundur të rritet një kulturë qelizore e bimëve mjekësore, të cilat për nga aktiviteti biologjik janë afër bimëve natyrore. Një rol të rëndësishëm në krijimin e barnave të reja shumë efektive i takon një drejtimi të tillë të bioteknologjisë si Inxhinieri gjenetike. Zbulimet e fundit në këtë fushë, të cilat kanë treguar se gjenet njerëzore janë të klonuara (klonimi është procesi i marrjes artificiale të qelizave me vetitë e dëshiruara, për shembull, duke transferuar një gjeni njerëzor në baktere, pas së cilës ata fillojnë të prodhojnë substanca biologjikisht aktive me vetitë e dëshiruara. ), bëri të mundur vazhdimin në një industrial të gjerë të prodhimit të hormoneve, vaksinave, interferoneve dhe barnave të tjera shumë efektive me veti të paracaktuara. Për shembull, transplantimi i një gjeni njerëzor përgjegjës për prodhimin e insulinës në trupin e tij në një mikroorganizëm jo patogjen - Escherichia coli. (E.coli), bëri të mundur prodhimin e insulinës njerëzore në shkallë industriale. Kohët e fundit është shfaqur një drejtim tjetër në krijimin e barnave të reja shumë efektive, bazuar në studimin e karakteristikave të metabolizmit (transformimit) të tyre në trup. Për shembull, dihet se parkinsonizmi bazohet në mungesën e neurotransmetuesit dopamine në sistemin ekstrapiramidal të trurit. Do të ishte e natyrshme përdorimi i dopaminës ekzogjene për trajtimin e parkinsonizmit, i cili do të kompensonte mungesën e dopaminës endogjene. Përpjekje të tilla u bënë, por rezultoi se për shkak të veçorive të strukturës kimike, dopamina ekzogjene nuk është në gjendje të depërtojë në barrierën gjaku-tru (pengesa midis gjakut dhe indit të trurit). Më vonë u sintetizua medikamenti levodopa, i cili, ndryshe nga dopamina, depërton lehtësisht në barrierën gjak-tru në indin e trurit, ku metabolizohet (dekarboksilohet) dhe shndërrohet në dopaminë. Një shembull tjetër i barnave të tilla mund të jenë disa frenues të enzimës konvertuese të angiotenzinës (frenuesit ACE) - perindopril, ramipril, enalapril, etj. Kështu, enalapril biologjikisht joaktiv, duke u metabolizuar (hidrolizuar) në mëlçi, formon një metabolit biologjikisht shumë aktiv enalaprilat me hipotension. veprim (uljen e presionit të gjakut). Droga të tilla quhen prodroga, ose bioprekursore(pararendësit metabolikë). Ekziston një mënyrë tjetër për të krijuar ilaçe bazuar në studimin e metabolizmit të tyre - krijimi i komplekseve "substanca bartëse". - substancë biologjikisht aktive. Për shembull, dihet se një antibiotik gjysmë sintetik nga grupi i penicilinave - ampicilina - absorbohet dobët në traktin gastrointestinal (GIT) - jo më shumë se 30-40% e sasisë së ilaçit të marrë. Për të rritur përthithjen (biodisponueshmërinë) e ampicilinës, u sintetizua një penicilinë gjysmë sintetike e gjeneratës së tretë - bikampicilina, e cila nuk ka një efekt antimikrobik, por absorbohet pothuajse plotësisht në zorrë (90 - 99%). Pasi hyn në gjak, bikampicilina metabolizohet (hidrolizohet) brenda 30-45 minutave në ampicilinë, e cila ka një efekt të theksuar antimikrobik. Barnat që lidhen me bioprekursorët dhe substancat bartëse kanë marrë emrin e përgjithshëm - prodrugs. Përveç studimit të komponimeve kimike farmakologjikisht aktive të marra nga sinteza e synuar ose modifikimi i strukturës së barnave të njohura, është e mundur të kërkohen substanca biologjikisht aktive midis klasave të ndryshme të përbërjeve kimike ose produkteve me origjinë bimore dhe shtazore, të cilat nuk janë studiuar më parë. si droga të mundshme. Në këtë rast, duke përdorur teste të ndryshme, midis këtyre përbërjeve zgjidhen substanca me aktivitet maksimal biologjik. Të tillë empirike(nga greqishtja. empiria - përvoja) quhet qasja skriningu barna farmakologjike. Shfaqja (nga anglishtja. skriningu) - përzgjedhja, shqyrtimi, renditja. Në rastin kur në studimin e përbërjeve vlerësohet i gjithë spektri i aktivitetit të tyre farmakologjik, flitet për shqyrtimi në shkallë të plotë dhe në rastin e kërkimit të substancave me një aktivitet të caktuar farmakologjik, për shembull, antikonvulsantët, flitet për kontroll të drejtuar të substancave medicinale. Pas kësaj, në eksperimentet e kafshëve (në vivo) dhe/ose eksperimente të kryera jashtë trupit, për shembull, në kulturën e qelizave (në vitro), ato po kalojnë në një studim sistematik të spektrit dhe veçorive të aktivitetit farmakologjik të përbërjeve të saposintetizuara ose të përzgjedhura empirike. Në të njëjtën kohë, studimi i aktivitetit biologjik të komponimeve kryhet si në kafshë të shëndetshme ashtu edhe në eksperimente modele. Për shembull, studimi i spektrit të aktivitetit farmakologjik të substancave me aktivitet antiaritmik kryhet në modele të aritmive kardiake, dhe komponimeve antihipertensive (ulëse të presionit të gjakut - presionit të gjakut) - në eksperimente me minjtë spontanisht hipertensivë (një linjë minjtë e edukuar posaçërisht me hipertension kongjenital - presion të lartë të gjakut). Pas zbulimit të aktivitetit të lartë specifik në përbërjet e studiuara, i cili nuk është inferior, të paktën, ndaj aktivitetit të barnave (referencave) tashmë të njohura, ata vazhdojnë në studimin e veçorive të mekanizmit të tyre të veprimit, d.m.th., studimin e veçorive. të ndikimit të këtyre përbërjeve në disa procese biologjike në organizëm, me anë të të cilave realizohet efekti i tyre specifik farmakologjik. Për shembull, veprimi anestetik lokal (lehtësues i dhimbjes) i anestetikëve lokal bazohet në aftësinë e tyre për të ulur përshkueshmërinë e membranave të fibrave nervore për jonet Na + dhe në këtë mënyrë bllokojnë përcjelljen e impulseve eferente përmes tyre, ose efektin e b-bllokuesve. në muskulin e zemrës është për shkak të aftësisë së tyre për të bllokuar receptorët b1-adrenergjikë, të vendosur në membranën qelizore të qelizave të miokardit. Në këto studime, përveç vetë farmakologëve, marrin pjesë biokimistë, morfologë, elektrofiziologë etj. Pas përfundimit të studimeve farmakologjike dhe pas përcaktimit të mekanizmave të veprimit të përbërjeve të studiuara, fillon një fazë e re - vlerësimi i toksicitetit të barnave të mundshme. Toksiciteti(nga greqishtja. toksikoni - helm) - veprimi i një ilaçi që është i dëmshëm për trupin, i cili mund të shprehet në një çrregullim të funksioneve fiziologjike dhe / ose një shkelje të morfologjisë së organeve dhe indeve deri në vdekjen e tyre. Toksiciteti i përbërjeve të saposintetizuara studiohet në laboratorë të posaçëm toksikologjik, ku përveç toksicitetit të duhur, përcaktohet edhe mutagjeniteti, teratogjeniteti dhe onkogjeniteti i këtyre përbërjeve. Mutagjeniteti(nga lat. mutacion ndryshim, greqisht gjenet - gjenerues) - një lloj toksiciteti që karakterizon aftësinë e një substance për të shkaktuar ndryshime në spektrin gjenetik të një qelize, duke çuar në transmetimin e vetive të saj të ndryshuara me trashëgimi. Teratogjeniteti(nga greqishtja. teras - përbindësh, fanatik, grek. gjenet - gjenerues) - një lloj toksiciteti që karakterizon aftësinë e një substance për të pasur një efekt të dëmshëm në fetus. Onkogjeniteti(nga greqishtja. onkoma - tumor, greqisht gjenet - gjenerues) - një lloj toksiciteti që karakterizon aftësinë e një substance për të shkaktuar kancer. Paralelisht me studimin e toksicitetit të një substance, inxhinierët e procesit zhvillojnë një formë dozimi të substancës në studim, përcaktojnë metodat për ruajtjen e formës së dozimit dhe, së bashku me kimistët sintetikë, zhvillojnë dokumentacionin teknik për prodhimin industrial të substancës. Substanca(substanca aktive, parimi aktiv) - një përbërës i një produkti medicinal që ka efektin e tij terapeutik, profilaktik ose diagnostik. Forma e dozimit (i dhënë ilaçit, një gjendje e përshtatshme për përdorim në praktikën klinike, në të cilën arrihet efekti i dëshiruar) përfshin gjithashtu eksipientë (sheqer, shkumës, tretës, stabilizues, etj.), Të cilët nuk kanë aktivitet farmakologjik në vet. Në rastet kur pas studimeve toksikologjike është vërtetuar siguria e lëndës së studiuar për organizmin, përmblidhen rezultatet e studimeve farmakologjike dhe toksikologjike, përpilohet një artikull i përkohshëm i Farmakopesë dhe materialet i dorëzohen institucionit federal shtetëror "Qendra Shkencore". për Ekspertizën e Produkteve Medicinale" (FGU "NTsESMP") nën Ministrinë e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse për të marrë leje për të kryer provat klinike të fazës I. Artikull farmakope - standard shtetëror për barnat, që përmban një listë treguesish dhe metodash për monitorimin e cilësisë së tyre. Institucioni Federal Shtetëror "NTsESMP" është një organ ekspert i Ministrisë së Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse, që merret me çështjet që lidhen me përdorimin praktik të agjentëve medicinalë, parandalues, diagnostikues dhe fizioterapeutikë vendas dhe të huaj, si dhe substanca ndihmëse. Çështja kryesore që zgjidh FGU "NTsESMP" është përgatitja e rekomandimeve për Ministrinë e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse për miratimin e përdorimit mjekësor të barnave të reja. Pas marrjes së dokumenteve nga Institucioni Federal Shtetëror "NTsESMP", të gjitha materialet e studimit paraklinik të barnave shqyrtohen në detaje nga një këshill i posaçëm ekspertësh, i cili përfshin specialistë kryesorë të vendit (farmakologë, toksikologë, farmakologë klinikë, klinicistë) dhe në rast të vlerësimit pozitiv të materialeve të paraqitura, merret vendimi për kryerjen e provave klinike të fazës I. teste. Në rast të marrjes së lejes nga Institucioni Federal Shtetëror "NTsESMP", ilaçi i testuar transferohet te farmakologët klinikë për kryerjen e provave klinike të fazës I, të cilat kryhen në një numër të kufizuar pacientësh. Në disa vende, provat klinike të fazës I kryhen mbi subjekte të shëndetshëm - vullnetarë (20 - 80 persona). Në këtë rast, vëmendje e veçantë i kushtohet studimit të sigurisë dhe tolerueshmërisë së dozave të vetme dhe të shumëfishta të ilaçit të testuar dhe veçorive të farmakokinetikës së tij. Provat klinike të fazës II të një medikamenti të ri kryhen në pacientë (200 - 600 persona) që vuajnë nga një sëmundje për trajtimin e së cilës supozohet të përdoret medikamenti i studimit. Qëllimi kryesor i provave klinike të Fazës II është të provojë efikasitetin klinik të barit të studiuar. Në rast se provat klinike të fazës II kanë treguar efektivitetin e ilaçit, ato kalojnë në studimet e fazës III, të cilat kryhen në një numër më të madh (më shumë se 2000) pacientësh. Objektivi kryesor i provave klinike të fazës III është përcaktimi i efikasitetit dhe sigurisë së ilaçit të studiuar në kushte sa më të afërta me ato në të cilat do të përdoret në rast të marrjes së lejes për përdorim të gjerë mjekësor të ilaçit. Në rast të përfundimit me sukses të kësaj faze të provave klinike, i gjithë dokumentacioni i disponueshëm përmblidhet, bëhet një përfundim i duhur dhe materialet i transferohen Ministrisë së Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse për të marrë lejen përfundimtare për përdorim të gjerë klinik. të drogës. Faza e fundit (faza IV) e provave klinike kryhet pas marrjes së lejes nga Ministria e Shëndetësisë dhe Zhvillimit Social të Federatës Ruse për përdorimin klinik të një ilaçi të ri; Provat klinike të fazës IV quhen kërkime pas marketingut. - post-marketing gjykimet). Qëllimi i provave klinike të Fazës IV është:
- përmirësimi i skemave të dozimit të barit;
- analiza krahasuese e efektivitetit të trajtimit me barnat e studiuara dhe medikamentet referente të përdorura për farmakoterapinë e kësaj patologjie;
- identifikimi i dallimeve midis barit të studiuar dhe barnave të tjera të kësaj klase;
- identifikimi i veçorive të ndërveprimit të ilaçit të studiuar me ushqimin dhe / ose ilaçet e tjera;
- identifikimi i veçorive të përdorimit të ilaçit të studiuar në pacientë të grupmoshave të ndryshme;
- identifikimi i rezultateve afatgjata të trajtimit, etj.
Zhvillimi i barnave të reja përfshin një seri të njëpasnjëshme fazat.
Faza e parë për qëllim kërkimi i komponimeve premtuese mund të ketë një efekt medicinal. Rrugët kryesore janë përshkruar më sipër.
Faza e dytë- kjo është studimi paraklinik i aktivitetit biologjik substanca të caktuara për hetime të mëtejshme. Studimi paraklinik i një lënde ndahet në: farmakologjik dhe toksikologjik.
Synimi kërkime farmakologjike- përcaktimi jo vetëm i efikasitetit terapeutik të barit dhe efektit të tij në sistemet e trupit, por edhe i reaksioneve të mundshme anësore që lidhen me aktivitetin farmakologjik.
Në studimet toksikologjike të përcaktojë natyrën dhe efektet e mundshme të dëmshme në trupin e kafshëve eksperimentale. Ndani tre faza studime toksikologjike: 1) studimi i toksicitetit të barit me një injeksion të vetëm; 2) përcaktimi i toksicitetit kronik të një substance me administrim të përsëritur për 1 vit ose më shumë; 3) përcaktimi i efektit specifik të përbërjes (onkogjeniteti, mutagjeniteti, efektet në fetus, etj.).
Faza e tretë - provat klinike substancë e re medicinale. Mbajtur vlerësimi i efikasitetit terapeutik ose profilaktik, tolerueshmërisë, duke vendosur doza dhe regjime për përdorimin e barit, si dhe karakteristika krahasuese me barna të tjera. Gjatë provave klinike, katër faza.
AT faza I të përcaktojë tolerueshmërinë dhe efektin terapeutik të barit të studimit në numri i kufizuar i pacientëve (5-10 persona), si dhe në vullnetarë të shëndetshëm.
AT faza II kryhen prova klinike në një grup pacientësh (100-200 persona), si dhe në grupin e kontrollit. Për të marrë të dhëna të besueshme, përdorni Metoda "dopio blind". kur as pacienti dhe as mjeku, por vetëm drejtuesi i provës, nuk e di se cili ilaç po përdoret. Efikasiteti dhe toleranca e një ilaçi të ri farmakologjik krahasuar me ato të një placebo ose një ilaçi me veprim të ngjashëm.
synojnë faza III testimi është për të marrë informacion shtesë në lidhje me agjentin farmakologjik të studimit. Në të njëjtën kohë, po kryhen kërkime për qindra apo edhe mijëra pacientë si në ambientet spitalore ashtu edhe në ato ambulatore. Pas provave klinike gjithëpërfshirëse, Komiteti Farmakologjik jep një rekomandim për përdorim praktik.
Faza IV hulumtimi studion efektin e një produkti medicinal në praktikë në një sërë situatash, me vëmendje të veçantë në mbledhjen dhe analizën e të dhënave mbi efektet anësore të produkteve medicinale hetuese.
Çdo medikament, përpara se të përdoret në mjekësinë praktike, duhet t'i nënshtrohet një procedure të caktuar studimi dhe regjistrimi, e cila do të garantonte, nga njëra anë, efektivitetin e barit në trajtimin e kësaj patologjie dhe nga ana tjetër sigurinë e tij.
Studimi i drogës ndahet në dy faza: paraklinike dhe klinike.
Në fazën paraklinike krijohet substanca medikamentoze dhe medikamenti testohet te kafshët për të përcaktuar profilin farmakologjik të barit, për të përcaktuar toksicitetin akut dhe kronik, teratogjenitetin (defekte jo të trashëguara tek pasardhësit), mutagjene (defekte të trashëguara tek pasardhësit. ) dhe efektet kancerogjene (transformimi i qelizave tumorale) . Provat klinike kryhen me vullnetarë dhe ndahen në tre faza. Faza e parë kryhet në një numër të vogël njerëzish të shëndetshëm dhe shërben për të përcaktuar sigurinë e barit. Faza e dytë kryhet në një numër të kufizuar pacientësh (100-300 persona). Përcaktoni tolerueshmërinë e dozave terapeutike nga një person i sëmurë dhe efektet e pritshme të padëshiruara. Faza e tretë kryhet në një numër të madh pacientësh (të paktën 1000-5000 persona). Përcaktohet shkalla e ashpërsisë së efektit terapeutik, sqarohen efektet e padëshiruara. Në studim, paralelisht me grupin që merr ilaçin e studimit, rekrutohet një grup që merr një medikament standard krahasues (kontroll pozitiv) ose një medikament joaktiv që imiton ilaçin në studim (kontrolli i placebos). Kjo është e nevojshme për të eliminuar elementin e vetëhipnozës në trajtimin e këtij ilaçi. Në të njëjtën kohë, jo vetëm vetë pacienti, por edhe mjeku dhe madje drejtuesi i studimit mund të mos e dinë nëse pacienti po merr një ilaç kontrolli apo një ilaç të ri. Paralelisht me fillimin e shitjeve të një medikamenti të ri, koncerni farmaceutik organizon fazën e katërt të provave klinike (studimet post-marketing). Qëllimi i kësaj faze është të identifikojë efektet anësore të rralla, por potencialisht të rrezikshme të drogës. Pjesëmarrës në këtë fazë janë të gjithë praktikuesit që përshkruajnë ilaçin dhe pacienti që e përdor atë. Nëse konstatohen mangësi serioze, ilaçi mund të tërhiqet nga shqetësimi. Në përgjithësi, procesi i zhvillimit të një ilaçi të ri zgjat nga 5 deri në 15 vjet.
Gjatë kryerjes së provave klinike, u rrit intensiteti i komunikimit dhe bashkëpunimit të specialistëve në fushën e farmakologjisë themelore dhe klinike, toksikologjisë, mjekësisë klinike, gjenetikës, biologjisë molekulare, kimisë dhe bioteknologjisë.
Parametrat farmakokinetikë dhe farmakodinamikë filluan të përcaktohen si në fazën e studimeve paraklinike farmakologjike dhe toksikologjike, ashtu edhe në fazën e provave klinike. Zgjedhja e dozave filloi të bazohej në një vlerësim të përqendrimeve të barnave dhe metabolitëve të tyre në trup. Arsenali i toksikologjisë përfshin kërkime in vitro dhe eksperimentet mbi kafshët transgjenike, të cilat bënë të mundur afrimin e modeleve të sëmundjeve me sëmundjet e njerëzve në jetën reale.
Shkencëtarët vendas kanë dhënë një kontribut të madh në zhvillimin e farmakologjisë. Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) drejtoi laboratorin eksperimental në klinikën S.P. Botkin (1879 - 1890), drejtoi departamentin e farmakologjisë në Akademinë Mjekësore Ushtarake të Shën Petersburg (1890 -1895). Para kësaj, në 1890, ai u zgjodh shef i departamentit të farmakologjisë në Universitetin Imperial Tomsk. Aktiviteti i I.P. Pavlov si farmakolog u dallua nga një shtrirje e gjerë shkencore, eksperimente të shkëlqyera dhe analiza të thella fiziologjike.
të dhëna farmakologjike. Metodat fiziologjike të krijuara nga I. P. Pavlov bënë të mundur hetimin e efektit terapeutik të glikozideve kardiake (zambaku i luginës, adonis, hellebore) në zemër dhe qarkullimin e gjakut, për të vendosur mekanizmin e efektit antipiretik antipiretik, për të studiuar efektin e alkaloideve. (pilokarpinë, nikotinë, atropinë, morfinë), acide, alkale dhe hidhësi për tretje.
Përfundimi i zgjuar i punës shkencore të IP Pavlov ishte puna në fiziologjinë dhe farmakologjinë e aktivitetit më të lartë nervor. Duke përdorur metodën e reflekseve të kushtëzuara, u zbulua për herë të parë mekanizmi i veprimit të alkoolit etilik, bromideve dhe kafeinës në sistemin nervor qendror. Në vitin 1904, hulumtimi i I.P. Pavlov iu dha Çmimi Nobel.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - themeluesi i njohur përgjithësisht i fazës moderne të zhvillimit të farmakologjisë vendase, krijuesi i një shkolle të madhe shkencore, kreu i departamentit në Akademinë Mjekësore Ushtarake (1899 - 1924). Ai hapi një drejtim të ri patologjik eksperimental në farmakologji, futi në praktikën eksperimentale metodën e organeve të izoluara, propozoi dhe, së bashku me kirurgun S.P. Fedorov, kryen anestezi intravenoze me hedonal në klinikë. N. P. Kravkov është themeluesi i toksikologjisë industriale vendase, farmakologjisë evolucionare dhe krahasuese, ai ishte i pari që studioi efektin e barnave në sistemin endokrin. Udhëzuesi me dy vëllime i N. P. Kravkov "Bazat e Farmakologjisë" u botua 14 herë. Në kujtim të shkencëtarit të shquar, janë vendosur një çmim dhe një medalje për veprat që kanë dhënë një kontribut të rëndësishëm në zhvillimin e farmakologjisë.
Nxënësit e N. P. Kravkov, Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) dhe Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) kryen kërkime themelore mbi barnat synaptotropike dhe barnat që rregullojnë funksionet e sistemit nervor qendror.
Tendencat progresive në farmakologji u krijuan nga M. P. Nikolaev (i cili studioi efektin e barnave në sëmundjet e sistemit kardiovaskular), V. I. Skvortsov (i cili studioi farmakologjinë e barnave sinaptotropike dhe hipnotike) dhe N. V. bimët dhe kamforin levorotator gjysmë sintetik), I. Cherkes (autor i punimeve themelore mbi toksikologjinë dhe farmakologjinë biokimike të glikozideve kardiake), N. V. Lazarev (zhvilloi modele të sëmundjes për vlerësimin e efektit të barnave, një specialist i shquar në fushën e toksikologjisë industriale), A. V. Valdman (krijues i psikotropeve efektive. droga), M. D. Mashkovsky (krijues i antidepresantëve origjinalë, autor i një udhëzuesi popullor për farmakoterapinë për mjekët), E. M. Dumenova (krijoi barna efektive për trajtimin e epilepsisë), A. S. Saratikov (propozuar për klinikë, preparate kamfore, psikostimulantë-adaptogjenë, barnat hepatotropike, induktorët e inter feron).
Algoritmi për krijimin e një ilaçi të ri
Zhvillimi i një ilaçi të ri zakonisht përfshin hapat e mëposhtëm:
1. ide;
2. sinteza laboratorike;
3. bioscreening;
4. provat klinike;
Kërkimi për barna të reja po zhvillohet në fushat e mëposhtme:
I. Sinteza kimike e barnave
A. Sinteza e drejtimit:
1) riprodhimi i lëndëve ushqyese;
2) krijimi i antimetabolitëve;
3) modifikimi i molekulave të komponimeve me aktivitet të njohur biologjik;
4) studimi i strukturës së substratit me të cilin ndërvepron medikamenti;
5) kombinimi i fragmenteve strukturore të dy përbërjeve me vetitë e kërkuara;
6) sinteza e bazuar në studimin e transformimeve kimike të substancave në trup (prodroga; agjentë që ndikojnë në mekanizmat e biotransformimit të substancave).
B. Mënyra empirike:
1) gjetjet e rastësishme; 2) shqyrtimi.
II. Marrja e preparateve nga lëndët e para medicinale dhe izolimi i substancave individuale:
1) origjina shtazore;
2) origjina bimore;
3) nga mineralet.
III. Izolimi i substancave medicinale që janë mbetje të kërpudhave dhe mikroorganizmave; bioteknologjia (inxhinieria qelizore dhe gjenetike)
Aktualisht, barnat merren kryesisht përmes sintezës kimike. Një nga mënyrat e rëndësishme të sintezës së synuar është riprodhimi i substancave biogjene të formuara në organizmat e gjallë ose antagonistët e tyre. Për shembull, u sintetizuan epinefrina, norepinefrina, acidi y-aminobutirik, prostaglandina, një sërë hormonesh dhe komponime të tjera fiziologjikisht aktive. Një nga mënyrat më të zakonshme për të gjetur barna të reja është modifikimi kimik i përbërjeve me aktivitet të njohur biologjik. Kohët e fundit, modelimi kompjuterik i ndërveprimit të një substance me një substrat si receptorët, enzimat etj. është përdorur në mënyrë aktive, pasi struktura e molekulave të ndryshme në trup është krijuar mirë. Modelimi kompjuterik i molekulave, përdorimi i sistemeve grafike dhe metodat e duhura statistikore bëjnë të mundur marrjen e një pamje mjaft të plotë të strukturës tredimensionale të substancave farmakologjike dhe shpërndarjes së fushave të tyre elektronike. Një informacion i tillë përmbledhës rreth substancave dhe substratit fiziologjikisht aktiv duhet të lehtësojë projektimin efikas të ligandëve të mundshëm me komplementaritet dhe afinitet të lartë. Përveç sintezës së drejtuar, rruga empirike për marrjen e barnave ruan ende një vlerë të caktuar. Një nga llojet e kërkimit empirik është ekzaminimi (një test mjaft i mundimshëm i efektit të një ilaçi te minjtë, pastaj te njerëzit).
Në studimin farmakologjik të barnave të mundshme, farmakodinamika e substancave studiohet në detaje: aktiviteti i tyre specifik, kohëzgjatja e efektit, mekanizmi dhe lokalizimi i veprimit. Një aspekt i rëndësishëm i studimit është farmakokinetika e substancave: përthithja, shpërndarja dhe transformimi në organizëm, si dhe rrugët e ekskretimit. Vëmendje e veçantë i kushtohet efekteve anësore, toksicitetit me përdorim të vetëm dhe afatgjatë, teratogjenitetit, kancerogjenitetit, mutagjenitetit. Është e nevojshme të krahasohen substancat e reja me barna të njohura të të njëjtave grupe. Në vlerësimin farmakologjik të komponimeve, përdoren një sërë metodash kërkimore fiziologjike, biokimike, biofizike, morfologjike dhe të tjera.
Me rëndësi të madhe është studimi i efektivitetit të substancave në kushte të përshtatshme patologjike (farmakoterapia eksperimentale). Kështu, efekti terapeutik i substancave antimikrobike testohet në kafshë të infektuara me patogjenë të infeksioneve të caktuara, ilaçe antiblastoma - në kafshë me tumore eksperimentale dhe spontane.
Rezultatet e studimit të substancave që premtojnë si ilaçe i dorëzohen Komitetit Farmakologjik të Ministrisë së Shëndetësisë të Federatës Ruse, i cili përfshin ekspertë nga specialitete të ndryshme (kryesisht farmakologë dhe klinicistë). Nëse Komiteti Farmakologjik konsideron se studimet eksperimentale të kryera janë shteruese, përbërja e propozuar transferohet në klinika me përvojën e nevojshme në studimin e substancave medicinale.
Prova klinike - një studim shkencor i efikasitetit, sigurisë dhe tolerueshmërisë së produkteve mjekësore (përfshirë ilaçet) tek njerëzit. Ekziston një standard ndërkombëtar "Praktika e mirë klinike". Standardi Kombëtar i Federatës Ruse GOSTR 52379-2005 "Praktikë e mirë klinike" përmban një sinonim të plotë për këtë term - një provë klinike, e cila, megjithatë, është më pak e preferueshme për shkak të konsideratave etike.
Baza për kryerjen e provave (testeve) klinike është dokumenti i organizatës ndërkombëtare “International Conference on Harmonization” (ICG). Ky dokument quhet "Udhëzues për praktikën e mirë klinike" ("Përshkrimi i standardit GCP"; Praktika e mirë klinike përkthehet si "Praktikë e mirë klinike").
Përveç mjekëve, zakonisht ka specialistë të tjerë të kërkimit klinik që punojnë në fushën e kërkimit klinik.
Hulumtimi klinik duhet të kryhet në përputhje me parimet etike themelore të Deklaratës së Helsinkit, standardin GCP dhe kërkesat rregullatore të zbatueshme. Përpara fillimit të një prove klinike, duhet të bëhet një vlerësim i marrëdhënies midis rrezikut të parashikueshëm dhe përfitimit të pritshëm për subjektin dhe shoqërinë. Në krye është parimi i përparësisë së të drejtave, sigurisë dhe shëndetit të subjektit ndaj interesave të shkencës dhe shoqërisë. Subjekti mund të përfshihet në studim vetëm në bazë të pëlqimit vullnetar të informuar (IC), i marrë pas një njohjeje të detajuar me materialet e studimit. Ky pëlqim vërtetohet me nënshkrimin e pacientit (subjekt, vullnetar).
Prova klinike duhet të justifikohet shkencërisht dhe të përshkruhet në detaje dhe qartë në protokollin e studimit. Vlerësimi i bilancit të rreziqeve dhe përfitimeve, si dhe shqyrtimi dhe miratimi i protokollit të studimit dhe dokumentacionit tjetër që lidhet me kryerjen e provave klinike, janë përgjegjësi e Këshillit të Ekspertëve të Organizatës/Komitetit të Pavarur të Etikës (IEC/IEC). Pasi të miratohet nga IRB/IEC, prova klinike mund të vazhdojë.
Në shumicën e vendeve, provat klinike të barnave të reja zakonisht kalojnë në 4 faza.
Faza 1. Ajo kryhet në një grup të vogël vullnetarësh të shëndetshëm. Përcaktohen doza optimale që shkaktojnë efektin e dëshiruar. Këshillohen gjithashtu studime farmakokinetike në lidhje me përthithjen e substancave, gjysmën e jetës së tyre dhe metabolizmin. Rekomandohet që studime të tilla të kryhen nga farmakologë klinikë.
Faza e 2. Ajo kryhet në një numër të vogël pacientësh (zakonisht deri në 100-200) me sëmundjen për të cilën ofrohet ilaçi. Farmakodinamika (përfshirë placebo) dhe farmakokinetika e substancave studiohen në detaje dhe regjistrohen efektet anësore që ndodhin. Kjo fazë testimi rekomandohet të kryhet në qendra të specializuara klinike.
faza e 3-të. Prova klinike (e kontrolluar e rastësishme) në një kontigjent të madh pacientësh (deri në disa mijëra). Efikasiteti (përfshirë "kontrollin e dyfishtë të verbër") dhe siguria e substancave janë studiuar në detaje. Vëmendje e veçantë i kushtohet efekteve anësore, duke përfshirë reaksionet alergjike dhe toksicitetin e drogës. Krahasimi me barna të tjera të këtij grupi kryhet. Nëse rezultatet e studimit janë pozitive, materialet i dorëzohen organizatës zyrtare, e cila jep lejen për regjistrimin dhe lëshimin e barit për përdorim praktik. Në vendin tonë, ky është Komiteti Farmakologjik i Ministrisë së Shëndetësisë të Federatës Ruse, vendimet e të cilit miratohen nga Ministri i Shëndetësisë.
Faza e 4. Studim i gjerë i ilaçit në numrin më të madh të mundshëm të pacientëve. Më të rëndësishmet janë të dhënat për efektet anësore dhe toksicitetin, të cilat kërkojnë një ndjekje veçanërisht afatgjatë, të kujdesshme dhe në shkallë të gjerë. Përveç kësaj, vlerësohen rezultatet afatgjata të trajtimit. Të dhënat e marra hartohen në formën e një raporti të veçantë, i cili i dërgohet organizatës që ka dhënë lejen për lëshimin e drogës. Ky informacion është i rëndësishëm për fatin e mëtejshëm të ilaçit (përdorimi i tij në praktikën e gjerë mjekësore).
Cilësia e barnave të prodhuara nga industria kimike-farmaceutike zakonisht vlerësohet duke përdorur metoda kimike dhe fiziko-kimike të specifikuara në Farmakopenë Shtetërore. Në disa raste, nëse struktura e substancave aktive është e panjohur ose metodat kimike nuk janë mjaft të ndjeshme, përdoret standardizimi biologjik. Kjo i referohet përcaktimit të aktivitetit të barnave në objekte biologjike (nga efektet më tipike).
Sipas burimit të informacionit me famë botërore "Wikipedia", në Rusi, aktualisht, medikamente të reja po hulumtohen kryesisht në fushën e trajtimit të kancerit, në vendin e dytë është trajtimi i sëmundjeve të sistemit endokrin. Kështu, në kohën tonë krijimi i barnave të reja kontrollohet tërësisht nga shteti dhe institucionet që ai menaxhon.
Zhvillimi i barnave të reja kryhet me përpjekjet e përbashkëta të shumë degëve të shkencës, ku rolin kryesor e kanë specialistë të kimisë, farmakologjisë dhe farmacisë. Krijimi i një ilaçi të ri është një seri fazash të njëpasnjëshme, secila prej të cilave duhet të plotësojë disa dispozita dhe standarde të miratuara nga institucionet shtetërore - Komiteti i Farmakopisë, Komiteti Farmakologjik, Departamenti i Ministrisë së Shëndetësisë të Federatës Ruse për futjen e barna të reja.
Procesi i krijimit të barnave të reja kryhet në përputhje me standardet ndërkombëtare GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) dhe GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Një shenjë e përputhshmërisë së një medikamenti të ri që po zhvillohet me këto standarde është miratimi zyrtar i procesit IND (Investigation New Drug) për kërkimin e tyre të mëtejshëm.
Marrja e një lënde të re aktive (substancë aktive ose kompleks substancash) shkon në tre drejtime kryesore.
Mënyrat e krijimit të barnave të reja I. Sinteza kimike e barnave sintezë e drejtuar; rrugë empirike. II. Marrja e preparateve nga lëndët e para medicinale dhe izolimi i substancave individuale: me origjinë shtazore; origjinë bimore; nga mineralet. III. Izolimi i substancave medicinale që janë produkte të mbeturinave të mikroorganizmave dhe kërpudhave. Bioteknologjia.
Sinteza kimike e barnave Sinteza e drejtuar Riprodhimi i substancave biogjene Adrenalina, norepinefrinë, acid γ-aminobutirik, hormone, prostaglandina dhe komponime të tjera fiziologjikisht aktive. Krijimi i antimetaboliteve Sinteza e analogëve strukturorë të metabolitëve natyrorë me efekt të kundërt. Për shembull, agjentët antibakterialë sulfonamidet janë të ngjashëm në strukturë me acidin para-aminobenzoik, i cili është i nevojshëm për aktivitetin jetësor të mikroorganizmave dhe janë antimetabolitët e tij:
Sinteza kimike e barnave Sintezë e drejtuar Modifikimi kimik i komponimeve me aktivitet të njohur Detyra kryesore është krijimi i barnave të reja që krahasohen në mënyrë të favorshme me ato tashmë të njohura (më aktive, më pak toksike). 1. Në bazë të hidrokortizonit të prodhuar nga korteksi i veshkave, janë sintetizuar shumë glukokortikoidë shumë më aktivë, të cilët kanë një efekt më të vogël në metabolizmin e kripës së ujit. 2. Janë të njohura qindra sulfonamide të sintetizuara, prej të cilave vetëm disa janë futur në praktikën mjekësore. Studimi i serive të komponimeve synon të sqarojë lidhjen midis strukturës së tyre, vetive fiziko-kimike dhe aktivitetit biologjik. Vendosja e rregullsive të tilla bën të mundur kryerjen më të qëllimshme të sintezës së barnave të reja. Në të njëjtën kohë, rezulton se cilat grupe kimike dhe tipare strukturore përcaktojnë efektet kryesore të veprimit të substancave.
Modifikimi kimik i komponimeve me aktivitet të njohur: modifikim i substancave me origjinë bimore Tubocurarine (shigjeta e helmit kurare) dhe analogët e saj sintetikë Relaksoni muskujt skeletorë. Distanca ndërmjet dy qendrave kationike (N+ - N+) ka rëndësi.
Sinteza kimike e barnave Sinteza e drejtuar Studimi i strukturës së substratit me të cilin bari ndërvepron Baza nuk është substanca biologjikisht aktive, por substrati me të cilin ndërvepron: receptori, enzima, acidi nukleik. Zbatimi i kësaj qasjeje bazohet në të dhënat mbi strukturën tredimensionale të makromolekulave që janë objektivat e ilaçit. Qasje moderne duke përdorur modelimin kompjuterik; analiza e difraksionit me rreze x; spektroskopia e bazuar në rezonancën magnetike bërthamore; metodat statistikore; Inxhinieri gjenetike.
Sinteza kimike e barnave Sintezë e drejtuar Sintezë e bazuar në studimin e shndërrimeve kimike të një lënde në trup. Prodrogat. 1. Komplekset "bartës i substancës - substanca aktive" Sigurojnë transport të drejtuar në qelizat e synuara dhe selektivitet të veprimit. Substanca aktive lirohet në vendin e veprimit nën ndikimin e enzimave. Funksioni i bartësve mund të kryhet nga proteinat, peptidet dhe molekula të tjera. Transportuesit mund të lehtësojnë kalimin e barrierave biologjike: ampicilina absorbohet dobët në zorrë (~ 40%). Prodroga bakampicilina është joaktive, por absorbohet me 9899%. Në serum, nën ndikimin e esterazave, ampicilina aktive çahet.
Sinteza kimike e barnave Sintezë e drejtuar Sintezë e bazuar në studimin e shndërrimeve kimike të një lënde në trup. Prodrogat. 2. Bioprekursorët Këto janë kimikate individuale që janë joaktive më vete. Në trup, prej tyre formohen substanca të tjera - metabolitë, të cilët shfaqin aktivitet biologjik: prontosil - sulfanilamide L-DOPA - dopamine.
Sinteza kimike e barnave Sintezë e drejtuar Sintezë e bazuar në studimin e shndërrimeve kimike të një lënde në trup. Do të thotë që ndikon në biotransformim. Bazuar në njohuritë e proceseve enzimatike që sigurojnë metabolizmin e substancave, ju lejon të krijoni ilaçe që ndryshojnë aktivitetin e enzimave. Frenuesit e acetilkolinesterazës (prozerina) rrisin dhe zgjasin veprimin e ndërmjetësit natyror acetilkolinën. Nxitësit e sintezës së enzimave të përfshira në proceset e detoksifikimit të komponimeve kimike (fenobarbital).
Sinteza kimike e barnave mënyrë empirike Gjetje të rastësishme. Ulja e nivelit të sheqerit në gjak, e gjetur me përdorimin e sulfonamideve, çoi në krijimin e derivateve të tyre me veti të theksuara hipoglikemike (butamidi). Ato përdoren gjerësisht në diabetin. Rastësisht u zbulua efekti i teturamit (antabuse), i cili përdoret në prodhimin e gomës. Përdoret në trajtimin e alkoolizmit. Shqyrtimi. Kontrollimi i përbërjeve kimike për të gjitha llojet e aktivitetit biologjik. Mënyrë e mundimshme dhe joefikase. Megjithatë, është e pashmangshme kur studiojmë një klasë të re kimikatesh, vetitë e të cilave janë të vështira për t'u parashikuar në bazë të strukturës.
Preparate dhe substanca individuale nga lëndët e para medicinale Përdoren ekstrakte të ndryshme, tinktura, preparate pak a shumë të pastruara. Për shembull, laudani është një tretësirë e opiumit të papërpunuar.
Preparate dhe substanca individuale nga lëndët e para medicinale Substancat individuale: Digoksin - glikozid kardiak nga doreza e dhelprës Atropine - M-bllokues antikolinergjik nga belladonna (belladonna) Acidi salicilik - substancë anti-inflamatore nga shelgu Colchicine - colchicum alkaloid, që përdoret në trajtimin e përdhes.
Fazat e zhvillimit të barit Përgatitja e medikamentit Testimi i kafshëve Burimet natyrore Efikasiteti Selektiviteti Mekanizmat e veprimit Metabolizmi Vlerësimi i sigurisë ~ 2 vjet Substanca medicinale (përbërja aktive) Sinteza kimike ~ 2 vjet Provat klinike Faza 1 a është ilaçi i sigurt? Faza 2 A është ilaçi efektiv? Faza 3 A është ilaçi efektiv në kontrollin e dyfishtë të verbër? Metabolizmi Vlerësimi i sigurisë ~ 4 vjet Marketingu i barnave HYRJE 1 vit Faza 4 Mbikëqyrje pas marketingut Ardhja e gjenetistëve 17 vjet pas miratimit Skadimi i patentës
