Sú lepšie absorbované pasívnou difúziou. Systémy transportu liekov

Väčšina životných procesov, ako je absorpcia, vylučovanie, vedenie nervového vzruchu, svalová kontrakcia, syntéza ATP, udržiavanie konštantného iónového zloženia a obsahu vody, je spojená s prenosom látok cez membrány. Tento proces v biologických systémoch je tzv dopravy . K výmene látok medzi bunkou a jej prostredím dochádza neustále. Mechanizmy transportu látok do bunky a z bunky závisia od veľkosti transportovaných častíc. Malé molekuly a ióny sú transportované bunkou priamo cez membránu formou pasívneho a aktívneho transportu.

Pasívna doprava prebieha bez výdaja energie pozdĺž koncentračného gradientu jednoduchou difúziou, filtráciou, osmózou alebo uľahčenou difúziou.

Difúzia – prienik látok cez membránu pozdĺž koncentračného gradientu (z oblasti, kde je ich koncentrácia vyššia, do oblasti, kde je ich koncentrácia nižšia); tento proces prebieha bez výdaja energie v dôsledku chaotického pohybu molekúl. Difúzny transport látok (voda, ióny) sa uskutočňuje za účasti integrálnych membránových proteínov, v ktorých sú molekulárne póry (kanály, ktorými prechádzajú rozpustené molekuly a ióny), alebo za účasti lipidovej fázy (pre rozpustné v tukoch). látky). Pomocou difúzie sa do bunky dostávajú rozpustené molekuly kyslíka a oxidu uhličitého, ako aj jedy a lieky.

Ryža. Druhy transportu cez membránu.1 - jednoduchá difúzia; 2 - difúzia cez membránové kanály; 3 - uľahčená difúzia pomocou nosných proteínov; 4 - aktívny transport.

Uľahčená difúzia. Transport látok cez lipidovú dvojvrstvu jednoduchou difúziou prebieha nízkou rýchlosťou, najmä v prípade nabitých častíc, a je takmer nekontrolovaný. Preto sa v procese evolúcie pre niektoré látky objavili špecifické membránové kanály a membránové nosiče, ktoré prispievajú k zvýšeniu rýchlosti prenosu a navyše vykonávajú selektívne dopravy. Pasívny transport látok pomocou nosičov je tzv uľahčená difúzia. Špeciálne nosné proteíny (permeáza) sú zabudované do membrány. Permeázy sa selektívne viažu na jeden alebo iný ión alebo molekulu a prenášajú ich cez membránu. V tomto prípade sa častice pohybujú rýchlejšie ako pri bežnej difúzii.

Osmóza – vstup vody do buniek z hypotonického roztoku.

Filtrácia - infiltrácia pórovitých látok smerom k nižším hodnotám tlaku. Príkladom filtrácie v tele je prenos vody cez steny krvných ciev, vytláčanie krvnej plazmy do obličkových tubulov.

Ryža. Pohyb katiónov pozdĺž elektrochemického gradientu.

aktívny transport. Ak by v bunkách existoval iba pasívny transport, potom by koncentrácie, tlaky a iné veličiny mimo bunky a vo vnútri bunky boli rovnaké. Preto existuje ďalší mechanizmus, ktorý pôsobí v smere proti elektrochemickému gradientu a vyskytuje sa pri výdaji energie bunkou. Prenos molekúl a iónov proti elektrochemickému gradientu, ktorý bunka uskutočňuje v dôsledku energie metabolických procesov, sa nazýva aktívny transport, ktorý je vlastný iba biologickým membránam. K aktívnemu prenosu látky cez membránu dochádza v dôsledku voľnej energie uvoľnenej počas chemických reakcií vo vnútri bunky. Aktívnym transportom v tele vznikajú koncentračné gradienty, elektrické potenciály, tlaky, t.j. udržiava život v tele.

Aktívny transport spočíva v pohybe látok proti koncentračnému gradientu pomocou transportných proteínov (poríny, ATPázy a pod.), ktoré tvoria membránové čerpadlá, s výdajom energie ATP (draslíkovo-sodná pumpa, regulácia koncentrácie iónov vápnika a horčíka v bunkách, príjem monosacharidov, nukleotidov, aminokyselín). Boli študované tri hlavné aktívne transportné systémy, ktoré zabezpečujú prenos iónov Na, K, Ca, H cez membránu.

Mechanizmus. Ióny K + a Na + sú nerovnomerne rozložené na rôznych stranách membrány: koncentrácia Na + vonku > K + iónov a vnútri bunky K + > Na + . Tieto ióny difundujú cez membránu v smere elektrochemického gradientu, čo vedie k jej zarovnaniu. Na-K pumpy sú súčasťou cytoplazmatických membrán a pracujú vďaka energii hydrolýzy molekúl ATP s tvorbou molekúl ADP a anorganického fosfátu F n: ATP \u003d ADP + P n.Čerpadlo funguje reverzibilne: gradienty koncentrácie iónov podporujú syntézu molekúl ATP z mol-l ADP a F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na+/K+ -pumpa je transmembránový proteín schopný konformačných zmien, v dôsledku čoho môže pripojiť „K+“ aj „Na+“. V jednom cykle prevádzky pumpa odoberie z bunky tri „Na +“ a spustí dve „K +“ vďaka energii molekuly ATP. Sodno-draslíková pumpa spotrebuje takmer tretinu všetkej energie potrebnej pre život bunky.

Cez membránu môžu byť transportované nielen jednotlivé molekuly, ale aj pevné látky ( fagocytóza), riešenia ( pinocytóza). Fagocytóza – zachytávanie a absorpcia veľkých častíc(bunky, časti buniek, makromolekuly) a pinocytóza – zachytávanie a absorbovanie tekutého materiálu(roztok, koloidný roztok, suspenzia). Výsledné pinocytické vakuoly majú veľkosť od 0,01 do 1-2 mikrónov. Potom sa vakuola ponorí do cytoplazmy a zaviaže sa. Stena pinocytovej vakuoly si zároveň úplne zachováva štruktúru plazmatickej membrány, ktorá jej dala vznik.

Ak je látka transportovaná do bunky, potom sa tento spôsob transportu nazýva endocytóza ( prenos do bunky priamou pino alebo fagocytózou), ak je vonku, potom - exocytóza ( transport von z bunky reverznou pino- alebo fagocytózou). V prvom prípade sa na vonkajšej strane membrány vytvorí invaginácia, ktorá sa postupne zmení na bublinu. Bublina sa oddelí od membrány vo vnútri bunky. Takáto vezikula obsahuje transportovanú látku obklopenú bilipidovou membránou (vezikula). Následne sa vezikula spojí s nejakou bunkovou organelou a uvoľní do nej svoj obsah. V prípade exocytózy prebieha proces v opačnom poradí: vezikula sa priblíži k membráne zvnútra bunky, splynie s ňou a vysunie jej obsah do medzibunkového priestoru.

Pinocytóza a fagocytóza sú v zásade podobné procesy, v ktorých možno rozlíšiť štyri fázy: príjem látok pino- alebo fagocytózou, ich štiepenie pôsobením enzýmov vylučovaných lyzozómami, presun produktov štiepenia do cytoplazmy (v dôsledku zmien priepustnosť membrán vakuol) a uvoľňovanie metabolických produktov. Mnoho prvokov a niektoré leukocyty sú schopné fagocytózy. Pinocytóza sa pozoruje v epiteliálnych bunkách čreva, v endoteli krvných kapilár.

Preprava drog v tele na miesto aplikácie ich pôsobenie sa uskutočňuje tekutými tkanivami tela - krvou a lymfou. V krvi môže byť liek vo voľnom stave a v stave spojenom s proteínmi a krvnými bunkami. Farmakologicky aktívne, t.j. schopný preniknúť z krvi do cieľových tkanív a spôsobiť účinok je voľná frakcia liečiva.

Viazaná frakcia liečiva je neaktívnym depotom liečiva a zabezpečuje jeho dlhšiu existenciu v organizme.

Zásadité liečivá sa spravidla viažu na plazmatické kyslé a 1 -glykoproteíny, zatiaľ čo kyslé liečivá sú transportované na albumínoch. Niektoré liečivá (hormonálne, vitamínové alebo mediátorové látky) môžu byť transportované na špecifických nosných proteínoch (globulín viažuci tyroxín, transteritín, pohlavný globulín atď.). Niektoré lieky sa môžu viazať a byť transportované do LDL alebo HDL.

V závislosti od schopnosti viazať sa na proteíny možno všetky lieky rozdeliť do 2 tried:

· Trieda I: Lieky používané v dávkach nižších ako je počet väzbových miest na proteíny. Takéto lieky v krvi sú takmer úplne (90-95%) viazané na proteín a podiel ich voľnej frakcie je malý;

· Trieda II: Lieky, ktoré sa používajú v dávkach vyšších, ako je počet ich väzbových miest na proteínoch. Takéto lieky v krvi sú prevažne vo voľnom stave a podiel ich viazanej frakcie nepresahuje 20-30%.

Ak sa pacientovi, ktorý užíva liek triedy I, ktorý sa na 95 % viaže na proteíny (napr. tolbutamid), súčasne podá iný liek, bude súťažiť o väzbové miesta a vytlačí časť prvého lieku. Aj keď predpokladáme, že podiel vytesneného lieku je len 10 %, hladina voľnej frakcie lieku z I. triedy bude 5+10=15 %, t.j. sa zvýši 3-krát (!) a riziko vzniku toxických účinkov u takéhoto pacienta bude veľmi vysoké.

Ak pacient užíva liek triedy II, ktorý sa z 30 % viaže na proteíny, potom ak je 10 % nahradených iným liekom, voľná frakcia bude len 70+10=80 %, čiže 1,14-krát vyššia.

Schéma 3. Väzba liečiva triedy I a triedy II na albumín, keď sú predpisované oddelene a spoločne. A. I. trieda drog. Dávka liečiva je menšia ako počet dostupných väzobných miest. Väčšina molekúl liečiva je spojená s albumínom a koncentrácia voľnej frakcie liečiva je nízka.

B. II trieda liekov. Dávka je väčšia ako počet dostupných väzobných miest. Väčšina molekúl albumínu obsahuje viazané liečivo, ale koncentrácia jeho voľnej frakcie je stále významná.

C. Súbežné podávanie liekov triedy I a II. Pri súčasnom podávaní je liečivo I. triedy vytesnené z jeho asociácie s proteínom a hladina jeho voľnej frakcie sa zvyšuje.

Lieky, ktoré sú do značnej miery spojené s proteínom, majú teda dlhší účinok, ale môžu spôsobiť rozvoj toxických reakcií, ak sa pacientovi pri ich užívaní predpíše ďalší liek bez úpravy dávky prvého činidla.

Niektoré lieky sú v krvi v stave spojenom s formovanými prvkami. Napríklad pentoxifylín sa prenáša na erytrocyty a aminokyseliny a niektoré makrolidy sa prenášajú na leukocyty.

distribúcia lieky nazývané proces jeho distribúcie do orgánov a tkanív po jeho vstupe do systémového obehu. Práve distribúcia liekov zabezpečuje, že sa dostanú k cieľovým bunkám. Distribúcia liekov závisí od nasledujúcich faktorov:

Povaha liečivej látky – čím je molekula menšia a liečivo je lipofilnejšie, tým je jeho distribúcia rýchlejšia a rovnomernejšia.

· Veľkosť orgánov – čím väčší je orgán, tým viac liečiva sa doň môže dostať bez výraznej zmeny koncentračného gradientu. Napríklad objem kostrového svalstva je veľmi veľký, takže koncentrácia liečiva v nich zostáva nízka aj po vstrebaní značného množstva liečiva. Naopak, objem mozgu je obmedzený a vstup aj malého množstva liečiva do neho je sprevádzaný prudkým zvýšením jeho koncentrácie v tkanive CNS a vymiznutím gradientu.

Prúdenie krvi v tele. V dobre prekrvených tkanivách (mozog, srdce, obličky) sa terapeutická koncentrácia látky vytvorí oveľa skôr ako v zle prekrvených tkanivách (tuk, kosť). Ak sa liek rýchlo odbúra, tak v zle prekrvených tkanivách sa jeho koncentrácia nemusí zvyšovať.

Prítomnosť histohematických bariér (HGB). GGB je súhrn biologických membrán medzi stenou kapilár a tkanivom, do ktorého dodáva krv. Ak má tkanivo slabú expresiu HGB, potom cez ňu liek ľahko prenikne. Takáto situácia prebieha v pečeni, slezine, červenej kostnej dreni, kde sa nachádzajú sínusové kapiláry (t.j. kapiláry s otvormi v stene – fenestra). Naopak, v tkanivách s hustým HGB dochádza k distribúcii liečiv veľmi zle a je možná len pre vysoko lipofilné zlúčeniny. Najsilnejšie GGB v ľudskom tele sú:

[Hrudno-mozgová bariéra je bariéra medzi krvnými kapilárami a mozgovým tkanivom. Pokrýva celé mozgové tkanivo s výnimkou hypofýzy a spodnej časti IV komory. So zápalom sa priepustnosť bariéry dramaticky zvyšuje.

[ Hemato-oftalmologická bariéra - bariéra medzi kapilárami a tkanivami očnej gule;

[ Hemato-štítna bariéra - bariéra medzi kapilárami a folikulmi štítnej žľazy;

[Hemato-placentárna bariéra - oddeľuje krvný obeh matky a plodu. Jedna z najsilnejších bariér. Prakticky neprechádza liečivými látkami s Mr>600 Áno, bez ohľadu na ich lipofilitu. Priepustnosť bariéry sa zvyšuje od 32. do 35. týždňa tehotenstva. Je to spôsobené jeho stenčovaním.

[Hrudno-testikulárna bariéra je bariéra, ktorá oddeľuje krvné cievy a tkanivá semenníkov.

Väzba lieku na plazmatické bielkoviny. Čím väčšia je viazaná frakcia liečiva, tým horšia je jeho distribúcia v tkanive. Je to spôsobené tým, že kapiláru môžu opustiť iba voľné molekuly.

Ukladanie liečiv v tkanivách. Väzba liečiva na tkanivové proteíny prispieva k jeho akumulácii v nich, tk. koncentrácia voľného liečiva v perivaskulárnom priestore klesá a neustále sa udržiava vysoký koncentračný gradient medzi krvou a tkanivami.

Kvantitatívna charakteristika distribúcie liečiva je zdanlivý distribučný objem (V d). Zdanlivý distribučný objem je hypotetický objem tekutiny, v ktorom môže byť distribuovaná celá podaná dávka liečiva, aby sa dosiahla koncentrácia rovnajúca sa koncentrácii v plazme. To. Vd sa rovná pomeru podanej dávky (celkového množstva liečiva v tele) k jeho koncentrácii v krvnej plazme:

.

Zvážte dve hypotetické situácie (pozri obrázok 4). Niektoré látky A sa prakticky neviažu na makromolekuly (hrubé vlnité čiary v diagrame) vo vaskulárnom aj extravaskulárnom kompartmente hypotetického organizmu. Preto látka A voľne difunduje medzi týmito dvoma oddeleniami. Po zavedení 20 IU látky do tela nastane stav stabilnej rovnováhy, keď je koncentrácia látky A v krvi 2 IU / l a distribučný objem je 10 litrov. Látka B sa naopak silne viaže na krvné bielkoviny, difúzia látky je výrazne obmedzená. Keď sa vytvorí rovnováha, iba 2 jednotky z celkového množstva látky B difundujú do extravaskulárneho objemu a zvyšných 18 jednotiek zostáva v krvi a distribučný objem je 1,1 litra. V každom prípade je celkové množstvo lieku v tele rovnaké (20 IU), ale vypočítané distribučné objemy, ako je ľahké vidieť, sú veľmi odlišné.

Schéma 4. Vplyv väzby látky tkanivami na objem ich distribúcie. Vysvetlivky v texte.

Čím väčší je zdanlivý distribučný objem, tým viac liečiva sa distribuuje do tkanív. U osoby s hmotnosťou 70 kg sú objemy kvapalných médií celkovo 42 litrov (pozri schému 5). Potom ak:

[ V d \u003d 3-4 l, potom sa všetok liek distribuuje do krvi;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d \u003d 14-48 l, potom je všetok liek približne rovnomerne distribuovaný v tele;

[ V d >48 l, potom sa všetok liek nachádza prevažne v extracelulárnom priestore.

Schéma 5. Relatívna hodnota rôznych objemov telesných tekutín, kde dochádza k distribúcii liečiv u osoby s hmotnosťou 70 kg.

Zdanlivý distribučný objem sa často používa pri plánovaní dávkovacieho režimu na výpočet nasycovacích dávok ( D n) a ich opravy. Nasycovacia dávka je dávka lieku, ktorá vám umožní úplne nasýtiť telo liekom a zabezpečiť jeho terapeutickú koncentráciu v krvi:

ELIMINÁCIA DROG

eliminácia lieku ( lat. eliminovať- vytiahnutie za prahovú hodnotu) - nazývajú súbor metabolických a vylučovacích procesov, ktoré prispievajú k odstráneniu aktívnej formy lieku z tela a znižujú jeho koncentráciu v krvnej plazme. Eliminácia zahŕňa 2 procesy: biotransformáciu (metabolizmus) a vylučovanie liečiv. Hlavnými eliminačnými orgánmi sú pečeň a obličky. V pečeni prebieha eliminácia biotransformáciou a v obličkách vylučovaním.

Absorpčné mechanizmy (mechanizmy transportu liečiva) sú znázornené na obr. 2.3.

Najčastejším mechanizmom transportu liečiva je pasívna difúzia cez membrány buniek črevnej steny (enterocyty). Rýchlosť absorpcie je v tomto prípade úmerná koncentračnému gradientu látok a výrazne závisí od ich rozpustnosti v membráne (najľahšie sa absorbuje pasívnou difúziou lipofilné nepolárne látky ).

Ryža. 2.3.

ALE - difúzia; AT - filtrácia; OD – aktívna doprava; D - pinocytóza

Difúzia spravidla podlieha elektrolytom, ktoré sú v nedisociovanom stave. Rozpustnosť a stupeň ionizácie liečiva sa určuje podľa pH obsahu žalúdka a čriev. Je potrebné zdôrazniť, že liečivá sa v konečníku dobre vstrebávajú aj pasívnou difúziou, ktorá slúži ako základ pre podávanie liečiv rektálnou cestou. Typy pasívnej dopravy sú znázornené na obr. 2.4.

Ryža. 2.4.

Voda, elektrolyty a malé hydrofilné molekuly (ako je močovina) sú transportované do krvi iným mechanizmom - filtrácia cez póry v črevnom epiteli. Filtrácia pórov je dôležitá pre absorpciu liečiv s molekulovou hmotnosťou menšou ako 100 Da a uskutočňuje sa pozdĺž koncentračného gradientu.

Využíva špecializované mechanizmy bunkových membrán s vynaložením energie na transport určitých iónov alebo molekúl proti koncentračnému gradientu. Vyznačuje sa selektivitou, sýtosťou. Pri aktívnom transporte látky súťažia o spoločný transportný mechanizmus (napríklad pri asimilácii niektorých vitamínov a minerálov). Stupeň absorpcie závisí od dávky liečiva, pretože je možný fenomén "nasýtenia nosných proteínov". Vlastnosti aktívneho transportu sú znázornené na obr. 2.5.

Hlavný sací mechanizmus xenobiotiká (syntetizované liečivé látky) - pasívna difúzia. Pre látky prírodného pôvodu, ako sú aminokyseliny, vitamíny, esenciálne mikroelementy atď., existujú v organizme špecializované aktívne transportné mechanizmy. V tomto prípade je hlavnou cestou asimilácie aktívny transport a pasívna difúzia začína hrať úlohu až pri veľmi vysokých koncentráciách.

Liečivé látky s veľkými molekulami alebo komplexy liečivej látky s veľkou transportnou molekulou sú absorbované o pinocytóza. V tomto prípade je membrána bunkovej membrány črevného epitelu invaginovaná a vzniká vezikula (vakuola), naplnená zachytenou tekutinou spolu s liečivom. Vakuola migruje cez cytoplazmu bunky na opačnú stranu a uvoľňuje obsah do vnútorného prostredia tela. Pinocytóza však nie je nevyhnutná pre absorpciu liečiva a používa sa iba

v zriedkavých prípadoch (napríklad pri asimilácii komplexu kyanokobalamínu s proteínom - vnútorným faktorom Castle).

Ryža. 2.5.

Moderné technológie riadeného uvoľňovania pri výrobe liekov využívajú také technologické metódy, ako sú:

• použitie pomocných látok;
• granulácia;
• mikroenkapsulácia;
• aplikácia špeciálneho lisovania;
• opláštenie atď.

S ich pomocou môžete zmeniť čas rozpadu tablety, rýchlosť rozpúšťania alebo uvoľňovania liečivej látky, miesto uvoľňovania a trvanie pobytu v určitej oblasti gastrointestinálneho traktu (nad absorpčným oknom) . A to zase určuje rýchlosť a úplnosť absorpcie, dynamiku koncentrácie liečiva v krvi, t.j. biologická dostupnosť liečiva. Pre niektoré lieky sa vyrábajú mikročasticové tablety s adhezívnymi vlastnosťami, ktoré sa „prilepia“ na sliznicu, alebo tablety, ktoré napučiavajú v žalúdku tak, že plávajú na povrchu a/alebo nemôžu prejsť cez pylorický zvierač do čriev. Rýchlosť rozpadu tabliet v žalúdku je ovplyvnená spôsobom ich výroby. Takže obyčajné (lisované) tablety sú silnejšie ako triturácia (lisovaná). Rýchlosť dezintegrácie tiež závisí od pomocných látok použitých na dodanie potrebných vlastností zmesi tabliet (tekutosť, plasticita, stlačiteľnosť, obsah vlhkosti atď.).

Enterosolventné tablety sa získajú ich potiahnutím enterosolventným povlakom alebo lisovaním granúl alebo mikrokapsúl vopred potiahnutých takýmito povlakmi. V prípade potreby môžu škrupiny poskytnúť aj dlhšie oneskorenie rozpúšťania ako 1 hodinu, ktorú tableta strávi v žalúdku. Škrupina môže byť dosť hrubá, napríklad cukor, ktorý má niekedy väčšiu hmotnosť ako jadro tablety obsahujúcej liečivú látku. Tenkovrstvové obaly (menej ako 10 % hmotnosti tablety) môžu byť vyrobené z celulózy, polyetylénglykolov, želatíny, arabskej gumy atď. Výberom škrupiny a zavedením ďalších látok je možné dosiahnuť spomalenie zvyšovania koncentrácie účinnej látky v krvi, čo je dôležité pre zníženie rizika vzniku nežiaducej reakcie a (alebo) posunutie čas na dosiahnutie maxima o niekoľko hodín, ak je potrebné predĺžiť účinok lieku a tým znížiť frekvenciu podávania, aby sa zlepšila kompliancia. Retardované tablety sa napríklad typicky pripravujú lisovaním mikroperličiek liečiva do biopolymérneho obalu alebo dispergovaním v biopolymérnej matrici. S postupným (vrstva po vrstve) rozpúšťaním základu alebo obalu sa uvoľňujú po sebe nasledujúce časti liečivej látky. Moderné high-tech spôsoby podávania umožňujú dosiahnuť postupné rovnomerné uvoľňovanie liečivej látky, napríklad vytvorením osmotického tlaku vo vnútri kapsuly s účinnou látkou. Na tomto princípe vznikli nové liekové formy známych liekov nifedipín (Corinfar Uno), indapamid (Indapamid retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulozín (Omnic Okas), glipizid (Glibenez retard), trazodón (Trittico). bola vytvorená. Riadené (riadené) uvoľňovanie je možné dosiahnuť použitím mikrokapsúl s liečivou látkou potiahnutou špeciálnym polymérom v tabletách. Po rozpustení vonkajšej vrstvy začne do kapsuly prúdiť kvapalina a ako sa jadro rozpúšťa, dochádza k postupnému uvoľňovaniu a difúzii liečivej látky cez membránu kapsuly. Hlavným faktorom limitujúcim výrobu a použitie takýchto liekových foriem zostáva podmienka potreby uvoľnenia celej účinnej látky počas prechodu tablety do hlavných miest absorpcie liečiva v gastrointestinálnom trakte - 4-5 hodín.

V posledných rokoch sa na dodávanie liekov používajú nanočasticové systémy. Lipidové nanočastice (lipozómy) majú zjavné výhody vďaka vysokému stupňu biokompatibility a všestrannosti. Tieto systémy umožňujú vytváranie farmaceutických prípravkov na topické, orálne, inhalačné alebo parenterálne spôsoby podávania. Preukázaná bezpečnosť a účinnosť liekov na báze lipozómov z nich urobila atraktívnych kandidátov pre liečivá, ako aj vakcíny, diagnostiku a nutraceutiká. Lipozóm v bunke je znázornený na obr. 2.6. Lipozómy sú ako vezikuly, ktoré pozostávajú z mnohých, niekoľkých alebo iba jednej fosfolipidovej dvojvrstvy. Polárna povaha jadra umožňuje zlepšené dodávanie polárnych molekúl liečiva, ktoré majú byť zapuzdrené. Liečivo zapuzdrené v lipozóme je znázornené na obr. 2.7. Amfifilné a lipofilné molekuly sa rozpúšťajú vo fosfolipidovej dvojvrstve podľa ich afinity k fosfolipidom. Tvorba dvojvrstvových niozómov je možná za účasti neiónových povrchovo aktívnych látok namiesto fosfolipidov.

Ryža. 2.6.

Ryža. 2.7.

Špeciálne technologické problémy spôsobujú vývojárom kombinované prípravky s obsahom viacerých účinných látok, ktoré si vyžadujú rôzne podmienky pre optimálne vstrebávanie. Samozrejme, ak sú požiadavky na miesto a čas asimilácie pre zložky rovnaké, môžete zmes jednoducho tabletovať alebo v prípade potreby (napríklad na obmedzenie kontaktu medzi zložkami pri skladovaní) predgranulovať a zapuzdrovať. komponentov. Ak zložky vyžadujú rôzne časti gastrointestinálneho traktu na optimálnu absorpciu, potom sa tablety lisujú z granúl s rôznymi rýchlosťami rozpúšťania. V tomto prípade je tiež možné použiť viacvrstvové tabletovanie alebo technológie riadeného uvoľňovania. Zloženie kombinovaného lieku zvyčajne neobsahuje zložky, ktoré navzájom nepriaznivo ovplyvňujú bezpečnosť, absorpciu alebo farmakologické pôsobenie.

Ak sa zložky komplexného prípravku musia vstrebať v rôznych časoch (ale na rovnakom mieste v gastrointestinálnom trakte), potom neexistuje alternatíva k oddelenému príjmu.

Sublingválne podávanie používa sa na nitroglycerín, pretože liek okamžite vstupuje do celkového obehu a obchádza črevnú stenu a pečeň. Väčšina liekov by sa však nemala užívať týmto spôsobom, pretože sú menej účinné alebo dráždivé.

Rektálne podanie používa sa v prípadoch, keď pacient nemôže užívať liek ústami z dôvodu nevoľnosti, neschopnosti prehĺtať alebo ak nemôže jesť (napríklad po operácii). V rektálnom čapíku sa liek zmieša s taviteľnou látkou, ktorá sa po injekcii do konečníka rozpustí. Tenká sliznica konečníka je dobre zásobená krvou, takže liek sa rýchlo absorbuje a pri prvom prechode obchádza pečeň.

injekčná cesta ( parenterálne podanie ) zahŕňa subkutánne, intramuskulárne a intravenózne cesty podávania liečiva. Na rozdiel od perorálneho podávania sa parenterálne podávané lieky dostávajú do krvného obehu obchádzaním črevnej steny a pečene, takže toto podanie je sprevádzané rýchlejšou a reprodukovateľnejšou odpoveďou. Parenterálne podanie sa používa v týchto situáciách: pacient nemôže užívať lieky perorálne, liek sa musí dostať do tela rýchlo a v určitej dávke a tiež sa zle alebo nepredvídateľne vstrebáva.

O subkutánne injekcie ihla sa vloží pod kožu a liek sa dostane do kapilár a potom je odnesený krvným obehom. Subkutánne podávanie sa používa pri mnohých proteínových prípravkoch, ako je inzulín, ktorý sa pri perorálnom podaní trávi v gastrointestinálnom trakte. Lieky na takéto injekcie môžu byť suspenzie alebo relatívne nerozpustné komplexy: je to potrebné na spomalenie ich vstupu do krvi (z niekoľkých hodín na niekoľko dní alebo dlhšie) a zníženie frekvencie podávania.

Ak potrebujete zadať veľké množstvo liekov, intramuskulárne injekcie vhodnejšie ako subkutánne injekcie. Na takéto injekcie sa používa dlhšia ihla.

O intravenózne injekcie ihla sa zavedie priamo do žily. Toto je technicky náročnejšie ako iné spôsoby podania, najmä u ľudí s tenkými, pohyblivými alebo sklerotickými žilami. Intravenózna cesta podania ako jedna injekcia alebo kontinuálne kvapkanie je najlepší spôsob, ako rýchlo a v presnej dávke dopraviť liek na zamýšľané miesto určenia.

Transdermálne podávanie používa sa na lieky, ktoré sa môžu vstreknúť do tela pomocou náplasti aplikovanej na kožu. Takéto lieky, niekedy zmiešané s chemikáliami, ktoré uľahčujú prienik do kože, sa dostávajú do krvného obehu bez injekcie pomaly a nepretržite počas mnohých hodín, dní a dokonca týždňov. Niektorí ľudia však pociťujú podráždenie pokožky v mieste kontaktu s náplasťou. Okrem toho pri takomto podaní sa liek nemusí dostať cez kožu dostatočne rýchlo. Transdermálne sa podávajú iba lieky podávané v relatívne malých denných dávkach, ako je nitroglycerín (na angínu pectoris), nikotín (na odvykanie od fajčenia) a fentanyl (na úľavu od bolesti).

Niektoré lieky, ako sú plyny používané na celkovú anestéziu a lieky na astmu vo forme aerosólu, sa môžu vstreknúť do tela inhaláciou (inhaláciou). Dostávajú sa do pľúc a odtiaľ do krvného obehu. Takto sa užíva pomerne málo liekov.

Konštanta rýchlosti absorpcie (Komu a) charakterizuje rýchlosť vstupu z miesta vpichu do krvi.

Schéma farmakokinetiky liekov je znázornená na obr. 2.8.

Ryža. 2.8. Farmakokinetika liečiv(schéma)

Distribúcia, metabolizmus, vylučovanie liečiv

Distribúcia sa mení so zvýšením permeability hematoencefalickej bariéry (meningitída, encefalitída, TBI, šok, kofeín, aminofylín) a znížením permeability hematoencefalickej bariéry (prednizolón, inzulín).

Hydrofilné zlúčeniny horšie prenikajú cez hematoencefalickú bariéru (menšia frekvencia nežiaducich účinkov na centrálny nervový systém).

Distribúcia sa mení s nadmernou akumuláciou liečiva v tkanivách (lipofilné zlúčeniny) v prípadoch obezity. Distribučný objem lieku ( V d) charakterizuje stupeň jeho príjmu tkanivami z krvnej plazmy (séra). V d( V d = D/C 0) – podmienený objem tekutiny, v ktorom je potrebné rozpustiť celú dávku lieku, ktorý vstúpil do tela ( D ) až m v sére (C0). Distribúcia sa mení pri hypoproteinémii (hepatitída, hladovanie, glomerulonefritída, staroba), hyperproteinémii (Crohnova choroba, reumatoidná artritída), hyperbilirubinémii.

Fázy biotransformácie liečiva sú znázornené na obr. 2.9. Metabolizmus lipofilných liekov sa mení s patológiou pečene (je potrebné znížiť dávku liekov alebo frekvenciu dávok), súčasné podávanie viacerých liekov. Mnohé vitamíny, najmä vitamín B6, sú kofaktormi v enzýmoch metabolizujúcich lieky. Takže potraviny bohaté na vitamín B6 zvyšujú rýchlosť rozkladu levodopy. Tým sa znižuje koncentrácia dopamínu v krvi. Závažnosť účinkov antiparkinsoník klesá. Na druhej strane nedostatok vitamínu B6 môže znížiť rýchlosť metabolizmu liekov, ako je izoniazid a iné.

Celkový klírens lieku (C1 t) charakterizuje rýchlosť, akou sa telo zbavuje liečiva. Existujú obličkové (Clr) a extrarenálne ( Cl er) klírens, ktoré odrážajú vylučovanie liečivej látky močom a inými cestami (predovšetkým žlčou). Celkový klírens je súčet renálneho a extrarenálneho klírensu. polovičný život ( T 1/2) - čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvi na polovicu závisí od konštanty rýchlosti eliminácie ( T 1/2 = 0,693/K el) . Rýchlostné konštanty eliminácie (Komu el) a výlučky (Komu ate) charakterizujú, resp. rýchlosť vymiznutia liečiva z tela biotransformáciou a vylučovaním, rýchlosť vylučovania močom, stolicou, slinami atď. Eliminácia hydrofóbnych liečiv sa mení s patológiou pečene (je potrebné znížiť dávka liekov alebo frekvencia dávok), srdcové zlyhanie.

Eliminácia liekov sa mení pri súčasnom podávaní liekov inhibujúcich aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (cimetidín).Vylučovanie hydrofilných liekov sa mení so zmenami pH moču, poklesom aktívnej tubulárnej sekrécie (hypoxia, infekcia, intoxikácia). Reabsorpcia a sekrécia elektrolytov a neelektrolytov v nefróne sú znázornené na obr. 2.10.

• Kuznecovová N.V. Klinická farmakológia. M., 2013.
• Katzung B.G. Základná a klinická farmakológia. M.: Binom, 1998.

Kľúčové otázky na diskusiu

Absorpcia liečiv z miesta podania do krvi. absorpčné mechanizmy. Faktory ovplyvňujúce proces absorpcie. Transport liečivých látok krvou.

Hodnota väzby liečiv na plazmatické bielkoviny.

distribúcia liekov v tele. Faktory ovplyvňujúce distribúciu liekov v tele. Histohematické bariéry. 1 hematoencefalické a placentárne bariéry. Kruhy obehu liečivých látok; Enterohepatálny obehový kruh a jeho význam. Farmakokinetické ukazovatele charakterizujúce procesy absorpcie a distribúcie. Biologická dostupnosť liečivých látok a metódy jej výpočtu.

Stanovenie základnej línie

Pokyny: Vyberte jednu alebo viac správnych odpovedí na testové otázky nižšie.

Možnosť I

A. Absorpcia liečivých látok. B. Distribúcia liečivých látok v organizme. B. Interakcia s cieľmi v tele. D Farmakologické účinky. D. Metabolizmus. E. Odstránenie.

2. Hlavný mechanizmus vstrebávania liečivých látok z FA "G" do krvi:

A. Filtrácia. B. Pasívna difúzia. B. Aktívna doprava. G. Pinocytóza.

3. So zvýšením ionizácie slabých elektrolytov ich absorpcia "z FA" G do krvi:

A. Zvyšuje sa. B. Znižuje sa. B. Nemení sa.

4. Absorpcia liečivých látok mechanizmom pasívnej difúzie:

5. Liečivé látky spojené s proteínmi krvnej plazmy:

A. Farmakologicky aktívny. B. Farmakologicky neaktívne. C. Pomaly metabolizovaný, D. Nevylučuje sa obličkami.

Možnosť 2

1. Pojem "farmakokinetika" zahŕňa:

A. Absorpcia liečivých látok. B. Depozícia liečivých látok. B. Lokalizácia pôsobenia. D Biotransformácia. D. Vylučovanie.

2. Je ľahšie preniknúť cez histohematické bariéry:

A. Polárne hydrofilné látky. B. Nepolárne lipofilné látky.

3. Z CT sa do krvi dobre vstrebávajú:

A. Ionizované molekuly. B. Peionizované molekuly. B. Hydrofilné molekuly. D. Lipofilné molekuly.

4. Absorpcia liečivých látok mechanizmom aktívneho * transportu:

A. Sprevádzaný výdajom metabolickej energie. B. Nesprevádzaný výdajom metabolickej energie.

5. Liečivé látky nesúvisiace s proteínmi krvnej plazmy:

A. Majú farmakologické účinky. B. Nemajú farmakologické účinky. B. Vylučuje sa obličkami. G. Nevylučuje sa obličkami.

Samostatná práca

Úloha I. Doplňte tabuľku:

Mechanizmy vstrebávania liečivých látok do krvi a ich charakteristika

Úloha 2. Doplňte tabuľku. Na základe údajov v tabuľke určite, ktoré z liekov možno použiť ako prostriedok:

A. Na zmiernenie záchvatov angíny pectoris. B. Na prevenciu a liečbu anginy pectoris.

Úloha 3. Doplňte tabuľku.

Farmakokinetické ukazovatele

Na základe farmakokinetických parametrov prediskutujte s učiteľom otázky týkajúce sa:

Rýchlosť a úplnosť absorpcie;

Rýchlosť vývoja maximálneho farmakologického účinku;

Hladina voľných a viazaných molekúl v krvnej plazme;

Distribúcia v orgánoch a tkanivách a možnosť ich použitia počas tehotenstva a laktácie.

Úloha 4. Situačná úloha.

Zdravým dobrovoľníkom bol podávaný atorvastatín (liprimar) intravenózne v 1 ml 1% roztoku a perorálne v tabletách v dávke 10 mg.

Plocha pod krivkou (A11C) "koncentrácia v krvi - čas" pri intravenóznom podaní bola 44,5 μg/min/ml*\ a pri perorálnom podaní - 43,2 μg/min/ml-1.

Vypočítajte biologickú dostupnosť tabliet atorvastatínu (liprimaru).

Experimentálna práca

Skúsenosti 1. Naplnia sa dva izolované potkanie žalúdky

0,2% roztok kyseliny acetylsalicylovej a 5% roztok analgínu. pH média v žalúdku, rovné 2, je nastavené na 0,1 N. NS riešenie). Dva izolované segmenty tenkého čreva potkana (5-8 cm dlhé) sú tiež naplnené 0,2 % roztokom kyseliny acetylsalicylovej a 5 % roztokom analgínu. Hodnota pH média v čreve sa rovná 8,0. nastaviť 2 % roztokom NaHCO. Žalúdky a segmenty tenkého čreva naplnené kyselinou acetylsalicylovou sa umiestnia do chemických pohárov s 0,9% roztokom NaCl, kde sa pridávajú indikátory FeClh. Žalúdky a segmenty tenkého čreva naplnené roztokom analgínu sa umiestnia do pohára s indikátorom pripraveným skôr (5 ml 95 % etylalkoholu + 0,5 ml zriedenej HC1 + 5 ml 0,1 N roztoku ED03). Rýchlosť a úplnosť absorpcie liečivých látok sa posudzuje podľa času vzniku zafarbenia a jeho intenzity. Výsledky sú zaznamenané v tabuľke a je vyvodený záver o závislosti absorpcie liečivých látok zo žalúdka a čriev od ich acidobázických vlastností:

lekár prirodzené látka	Kyselina hlavné vlastnosti	Ionizácia		Intenzita zafarbenia cez
		pH	pH	5 min		30 minút		60 min
				A	Komu	A	Komu	A	Komu
Analgin
Acetyly licyl

Kontrola asimilácie témy (testové úlohy)

Inštrukcia; vyberte jednu alebo viac správnych odpovedí na testové otázky nižšie, možnosť /

/. Aký mechanizmus absorpcie liečivých látok je sprevádzaný výdajom metabolickej energie T L. Pinocytóza. B. Ultrafiltrácia. B. Pasívna difúzia. D. Aktívna doprava.

2. Molekuly liečivých látok spojené so 6 krvnými plazmatickými bunkami:

A. Farmakologicky aktívny. G>. Vylučuje sa obličkami.

B. Farmakologicky neaktívne. D. Nezobrazuje sa v noci. D. Vytvárajú depot liečiva v krvi.

3. So zvýšením disociovaných molekúl liečivej látky jej absorpcia z gastrointestinálneho traktu:

L. Znižuje. B. Zvyšuje sa.

4. Liečivé látky z tela matky do plodu prechádzajú:

A. Hematoencefalická bariéra. B. Placentárna bariéra. B. Hematooftalmická bariéra.

5. Hydrofilné liečivé látky sa distribuujú najmä v:

A. Medzibunková tekutina. B. Obličky. B. Zásobník tuku.

6. Množstvo nezmeneného liečiva, ktoré sa dostalo do krvnej plazmy, v pomere k podanej dávke liečiva sa nazýva:

A. Odsávanie. B. Vylučovanie. B. Biotransformácia. D. Biologická dostupnosť.

7. Ako sa zmení účinok digoxínu pri súbežnom podávaní s diklofenakom, ak je známe, že diklofenak vytláča digoxín z komplexu s plazmatickými proteínmi?

A. Zvýšenie. B. Zníženie. B. Nezmenil sa.

8. Aké faktory ovplyvňujú distribúciu liekov v tele *

A. Fyzikálne a chemické vlastnosti. B. Schopnosť preniknúť cez histohematické bariéry. B. Rýchlosť prietoku krvi v orgánoch a tkanivách. G. Schopnosť viazať sa na plazmatické bielkoviny. D. Presne tak.

9. Liečivé látky hlavnej povahy, ktoré užíva peror, gno, sa optimálne vstrebávajú v:

A. Žalúdok. B. Duodenum. B. Počas celého F CT.

Možnosť 2

1. Aký absorpčný mechanizmus charakterizuje vyčnievanie bunkovej membrány, zachytávanie najmenších kvapôčok kvapalných alebo pevných častíc a ich prechod do bunky?

A. Pasívna difúzia. B. Aktívna doprava. B. Filtrácia. G. Pinocytóza.

2. Orálne podávané kyslé liečivá sa optimálne vstrebávajú v:

A. Žalúdok. B. Duodenum. B. Rektum. D V celom gastrointestinálnom trakte.

3. Liečivé látky z krvi do mozgových buniek prechádzajú.

Absorpcia (absorpcia) je prenos liečivej látky z miesta vpichu do systémového obehu. Prirodzene, pri enterálnom spôsobe podania liečivo uvoľnené z liekovej formy vstupuje do krvného obehu cez epitelové bunky gastrointestinálneho traktu a potom sa distribuuje do celého tela. Avšak aj pri parenterálnych cestách podania lieku, aby sa dostal na miesto realizácie jeho farmakologického účinku, musí prejsť aspoň cez cievny endotel, teda pri akomkoľvek spôsobe podania, aby sa dostal do cieľového orgánu, liečivo musí prenikať cez rôzne biologické membrány epitelových a (alebo) endotelových buniek.

Membránu predstavuje dvojvrstva lipidov (fosfolipidov) presiaknutá proteínmi. Každý fosfolipid má 2 dovnútra smerujúce hydrofóbne chvosty a hydrofilnú hlavu.

Existuje niekoľko možností prechodu liečiva cez biologické membrány:

pasívna difúzia.

Filtrácia cez póry.

aktívny transport.

Pinocytóza.

pasívna difúzia - hlavný mechanizmus absorpcie liečiva. Prenos liečivých látok sa uskutočňuje cez lipidovú membránu pozdĺž koncentračného gradientu (z oblasti vyššej koncentrácie do oblasti nižšej koncentrácie). V tomto prípade nie je veľkosť molekúl taká významná ako pri filtrácii (obr. 2).

Ryža. 2. Pasívna difúzia

Faktory ovplyvňujúce rýchlosť pasívnej difúzie:

Sacia plocha(hlavným miestom absorpcie väčšiny liekov je proximálna časť tenkého čreva).

prietok krvi v mieste absorpcie (v tenkom čreve je väčšia ako v žalúdku, a preto je absorpcia väčšia).

kontaktný čas Lieky s absorpčnou plochou (pri zvýšenej črevnej peristaltike sa vstrebávanie liekov znižuje, pri oslabenej zvyšuje).

Stupeň rozpustnosti Liečivá v lipidoch (keďže membrána obsahuje lipidy, lepšie sa vstrebávajú lipofilné (nepolárne) látky).

Stupeň ionizácie LS. Ak je liek pri hodnotách pH typických pre telesné médiá prevažne v neionizovanej forme, je lepšie rozpustný v lipidoch a dobre preniká cez biologické membrány. Ak je látka ionizovaná, nepreniká dobre cez membrány, ale má lepšiu rozpustnosť vo vode.

koncentračný gradient.

Hrúbka membrány.

Telesné tekutiny majú za fyziologických podmienok pH 7,3–7,4. Iné pH má obsah žalúdka a čriev, moč, zapálené tkanivá a tkanivá v stave hypoxie. pH média určuje stupeň ionizácie molekúl slabých kyselín a slabých zásad (medzi liekmi je viac slabých zásad ako slabých kyselín) podľa Henderson-Hasselbachovho vzorca.

Pre slabé kyseliny:

pre slabé základy:

Pri znalosti pH média a pKa látky (tabuľkové údaje) je možné určiť stupeň ionizácie liečiva, a teda stupeň jeho absorpcie z gastrointestinálneho traktu, reabsorpcie alebo vylučovania obličkami pri rôznom pH. hodnoty moču.

Z toho vyplýva, že v kyslom prostredí žalúdka je oveľa menej neionizovaných foriem atropínu ako ionizovaných (10 neionizovaných foriem predstavuje 10 7,7 ionizovaný), čo znamená, že sa prakticky neabsorbuje v žalúdku.

Príklad 2

Zistite, či sa fenobarbital (pKa 7,4) reabsorbuje v kyslom moči (pH 6,4). Fenobarbital je slabá báza.

Z toho vyplýva, že za týchto podmienok je 10-krát menej neionizovaných molekúl fenobarbitalu ako ionizovaných, preto sa bude v „kyslom“ moči zle reabsorbovať a dobre sa vylučovať.

Pri predávkovaní fenobarbitalom je okyslenie moču jednou z metód riešenia intoxikácie.

Filtrácia sa vykonáva cez póry, ktoré existujú medzi bunkami epidermis sliznice gastrointestinálneho traktu, rohovky, endotelu kapilár atď. (väčšina mozgových kapilár takéto póry nemá (obr. 3)). Epitelové bunky sú oddelené veľmi úzkymi medzerami, cez ktoré prechádzajú len malé vo vode rozpustné molekuly (močovina, aspirín, niektoré ióny).

Ryža. 3. Filtrovanie

aktívny transport je transport liečiv proti koncentračnému gradientu. Tento typ dopravy si vyžaduje náklady na energiu a prítomnosť špecifického prenosového systému (obr. 4). Mechanizmy aktívneho transportu sú vysoko špecifické, vznikli počas evolúcie organizmu a sú nevyhnutné pre realizáciu jeho fyziologických potrieb. Z tohto dôvodu sú lieky, ktoré prenikajú cez bunkové membrány aktívnym transportom, svojou chemickou štruktúrou blízke prírodným látkam pre telo (napríklad niektoré cytostatiká sú analógmi purínov a pyrimidínov).

Ryža. 4. Aktívna doprava

pinocytóza . Jeho podstata spočíva v tom, že prenášaná látka prichádza do kontaktu s určitou oblasťou povrchu membrány a táto oblasť sa ohýba dovnútra, okraje vybrania sa uzavrú, s prepravovanou látkou sa vytvorí bublina. Je prichytený z vonkajšieho povrchu membrány a prenášaný do bunky (pripomína fagocytózu mikróbov makrofágmi). Liečivé látky, ktorých molekulová hmotnosť presahuje 1000, sa môžu dostať do bunky iba pomocou pinocytózy. Prenášajú sa tak mastné kyseliny, bielkovinové fragmenty, vitamín B 12. Pinocytóza hrá menšiu úlohu pri absorpcii liečiva (obrázok 5) .

Ryža. 5. Pinocytóza

Uvedené mechanizmy „fungujú“ spravidla paralelne, ale prevládajúci príspevok má zvyčajne jeden z nich. Ktorý z nich závisí od miesta podania a fyzikálno-chemických vlastností lieku. Takže v ústnej dutine a žalúdku sa realizuje hlavne pasívna difúzia, v menšej miere - filtrácia. Iné mechanizmy sa prakticky nezúčastňujú. V tenkom čreve neexistujú žiadne prekážky pre realizáciu všetkých vyššie uvedených mechanizmov absorpcie. V hrubom čreve a konečníku prevládajú pasívne difúzne a filtračné procesy. Sú tiež hlavným mechanizmom absorpcie liečiva cez kožu.

Možnosť 2. (nepresná)

inhalácia zavedením nasledujúcich dávkových foriem:

aerosóly (ß-agonisty);

plynné látky (prchavé anestetiká);

jemné prášky (kromoglykát sodný).

Tento spôsob podávania poskytuje lokálny (adrenomimetiká) aj systémový (anestézia) účinok. Inhalácia liekov sa vykonáva pomocou špeciálneho zariadenia (od najjednoduchších sprejových plechoviek na samostatné podávanie pacientom až po stacionárne zariadenia). Vzhľadom na tesný kontakt vdychovaného vzduchu s krvou, ako aj na obrovský alveolárny povrch, je rýchlosť resorpcie liečiv veľmi vysoká. Nepoužívajte inhalačné lieky, ktoré majú dráždivé vlastnosti. Je potrebné pamätať na to, že pri vdýchnutí látky okamžite vstupujú do ľavého srdca cez pľúcne žily, čo vytvára podmienky na prejavenie kardiotoxického účinku.

Výhody metódy:

rýchly vývoj účinku;

možnosť presného dávkovania;

žiadna presystémová eliminácia.

Nevýhody metódy:

potreba používať zložité technické zariadenia (anestéziologické prístroje);

nebezpečenstvo požiaru (kyslík).