Dedičné choroby metabolizmu aminokyselín.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín, sprevádzané zvýšením ich koncentrácie v krvi a moči: fenylketonúria, histidinémia, tryptofánúria, javorová sirupová choroba, ornitinémia, citrulínémia atď. Dedičnosť je prevažne autozomálne recesívna. Vývoj chorôb je založený na porušení syntézy alebo štruktúry určitých enzýmov.

2. Dedičné poruchy metabolizmu aminokyselín, sprevádzané zvýšeným ich vylučovaním močom bez zmeny hladiny v krvi: homocystinúria, hypofosfatázia, arginosukcinátová acidúria atď.. Pri týchto enzymopatiách je narušená spätná absorpcia v obličkách, čo vedie k zvýšeniu ich obsahu v moči.

3. Dedičné poruchy transportných systémov aminokyselín: cystinúria, tryptofánúria, Hartnepova choroba atď. Do tejto skupiny patria enzymopatie, ktorých rozvoj je spôsobený znížením reabsorpcie aminokyselín v obličkách a črevách.

4. Sekundárna hyperaminocidúria: Fanconiho syndróm, fruktozémia, galaktozémia, Wilsonova-Konovalovova choroba atď. Pri týchto stavoch sa sekundárna generalizovaná hyperaminoacidúria vyskytuje ako dôsledok sekundárnych tubulárnych porúch.

fenylketonúria (PKU)

Prvýkrát opísaný v roku 1934 Follingom pod názvom „fenylpyruvická imbecilita“. Typ dedičnosti je autozomálne recesívny. Frekvencia ochorenia je 1:10 000-1:20 000 novorodencov. Prenatálna diagnostika je možná s použitím genetických sond a biopsie choriových klkov.

Vývoj klasického klinického obrazu pri PKU je výsledkom deficitu fenylalanínhydroxylázy a deficitu dihydropterín-2 reduktázy, enzýmu, ktorý zabezpečuje hydroxyláciu fenylalanínu. Ich nedostatok vedie k hromadeniu fenylalanínu (PA) v telesných tekutinách (schéma 1). Ako viete, FA je esenciálna aminokyselina. Prichádza s jedlom a nepoužíva sa na syntézu bielkovín, rozkladá sa pozdĺž tyrozínovej dráhy. Pri PKU existuje obmedzenie premeny FA na tyrozín, a teda zrýchlenie jeho premeny na kyselinu fenylpyrohroznovú a iné ketónové kyseliny.

Schéma 1. Varianty porúch metabolizmu fenylalanínu.

Existencia rôznych klinických a biochemických variantov PKU sa vysvetľuje tým, že fenylalanínhydroxyláza je súčasťou multienzýmového systému.

Existujú nasledujúce formy PKU:

1. Klasika

2. Skryté.

3. Atypické.

Rozvoj atypických a latentných foriem PKU je spojený s nedostatočnosťou fenylalanín transaminázy, tyrozín transaminázy a oxidázy kyseliny parahydroxyfenylpyrohroznovej. Atypická PKU zvyčajne nie je sprevádzaná poškodením nervového systému v dôsledku neskorého rozvoja enzymatického defektu.

U žien s fenylketonúriou je možné narodenie detí s mikrocefáliou, mentálnou retardáciou, vývojovými poruchami močového systému, preto je potrebné počas tehotenstva naordinovať diétnu terapiu.

Klinické príznaky u pacientov s PKU

Po narodení sa dieťa s fenylketonúriou javí ako zdravé. Ochorenie sa u týchto detí prejavuje v prvom roku života.

1. Intelektuálny defekt. Neliečené dieťa stráca do konca 1. roku života asi 50 bodov IQ. U pacientov neexistuje vzťah medzi úrovňou FA a stupňom intelektuálneho defektu.

2. Konvulzívny syndróm (4 50 %), ekzém, hypopigmentácia.

3. Porušenie koordinácie pohybu.

4. Oneskorenie vo vývoji statických a motorických funkcií.

5. Porážka pyramídových ciest a striopallidárneho systému. Klinické prejavy klasickej PKU sú v krajinách s neonatálnym skríningovým programom na toto ochorenie zriedkavé.

U detí s fenylketonúriou je zvýšená hladina metabolitov FA v moči. Zvýšenie obsahu MK a podoxidovaných produktov jej metabolizmu vo fyziologických tekutinách vedie k poškodeniu nervovej sústavy. Určitú úlohu pri týchto poruchách má nerovnováha aminokyselín (nedostatok tyrozínu, ktorý sa normálne aktívne podieľa na stavbe proteínovej zložky myelínu). Demyelinizácia je charakteristickým patomorfologickým znakom fenylketonúrie. Porušenie pomeru aminokyselín v

krv vedie k porušeniu hladiny voľných aminokyselín v mozgu, čo spôsobuje demenciu, hyperkinézu a iné neurologické príznaky.

Pyramídové symptómy sú spôsobené porušením procesov myelinizácie. Selektívna povaha poškodenia nervového systému sa vysvetľuje zvláštnosťami myelinizácie, sú ovplyvnené fylogeneticky najmladšie oddelenia, ktoré vykonávajú zložité a diferencované funkcie. S nedostatočnou tvorbou melanínu z tyrozínu sa spájajú modré oči a svetlá pokožka. Zápach "plesne" ("myš", "vlk") je spôsobený prítomnosťou kyseliny fenyloctovej v moči. Kožné prejavy (exsudatívna diatéza, ekzém) sú spojené s uvoľňovaním abnormálnych metabolitov. Nedostatok tvorby adrenergných hormónov z tyrozínu vedie k arteriálnej hypotenzii.

Treba poznamenať, že pri PKU je pečeň zapojená do patologického procesu, ale povaha morfologických porúch nie je špecifická: existujú príznaky hypoxie tkaniva, poruchy oxidačných funkcií a funkcií syntetizujúcich proteíny a preťaženie lipidov. Spolu s tým sa pozorujú kompenzačno-adaptívne zmeny: vysoký obsah glykogénu, mitochondriálna hyperplázia. Generalizovanú hyperaminoacidémiu pri PKU možno vysvetliť sekundárnou poruchou metabolizmu aminokyselín v dôsledku poškodenia hepatocytov. mnohé enzýmy zapojené do metabolizmu aminokyselín sú lokalizované v pečeni.

U neliečených pacientov s klasickou PKU dochádza k výraznému poklesu koncentrácie katecholamínov, sérotonínu a ich derivátov v moči, krvi a likvore. Preto je pri komplexnej liečbe PKU nevyhnutná korekcia mediátora, keďže čiastočný intelektuálny defekt môže byť spojený s poruchami neurotransmiterov.

Kritériá na diagnostiku klasickej formy fenylketonúrie:

1. Hladina FA v plazme nad 240 mmol/l.

2. Sekundárny deficit tyrozínu.

3. Zvýšené hladiny metabolitov FA v moči.

4. Znížená tolerancia na požité FA.

Metódy diagnostiky fenylketonúrie:

1. Fellingov test s FeCl 3 - pri pozitívnom rozbore sa objaví modrozelená farba moču.

2. V krvi je možné zistiť nadbytok fenylalanínu pomocou Goldfarbovho bakteriálneho rýchleho testu alebo Guthrieho testu (keďže kyselina fenylpyrohroznová môže počas prvých dní života chýbať v moči).

Pri liečbe PKU diétou s obmedzeným obsahom MK (predpisujú sa hlavne zeleninové jedlá, med, ovocie). Produkty ako mlieko, mliečne výrobky, vajcia, ryby by mali byť počas pobytu pacientov s PKU na akútnej diéte úplne vylúčené. Predpísané sú špeciálne prípravky (cymogran, lofenalak) a vitamíny.

Optimálny čas na vyšetrenie novorodencov je 6-14 dní života, začiatok terapie je najneskôr do 21 dní života. Je potrebné mať na pamäti, že vykonanie štúdie v prvý deň nevylučuje falošne pozitívne alebo falošne negatívne výsledky (opätovné vyšetrenie sa vykonáva až do 21 dní života). Účinnosť liečby sa posudzuje podľa intelektuálnej úrovne vývoja pacienta. Treba si uvedomiť, že liečba začatá po roku inteligenciu úplne nenormalizuje (možno je to spôsobené vývojom nezvratných zmien v mozgu).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Všetky polypeptidy a proteíny sú polyméry 20 rôznych aminokyselín. Osem z nich, nazývaných esenciálne, sa v ľudskom tele nesyntetizuje, preto sa musia zavádzať s jedlom. Zvyšok sa tvorí endogénne. Napriek tomu, že väčšina aminokyselín obsiahnutých v tele je viazaná v bielkovinách, vo vnútri bunky sú stále malé zásoby voľných aminokyselín, ktoré sú v rovnováhe so svojimi extracelulárnymi rezervoármi v plazme, mozgovomiechovom moku a lúmene čreva a obličkové tubuly. Z fyziologického hľadiska sú aminokyseliny viac ako len „stavebné kamene“. Niektoré z nich (glycín, kyselina y-aminomaslová) fungujú ako neurotransmitery, iné (fenylalanín, tyrozín, tryptofán, glycín) slúžia ako prekurzory hormónov, koenzýmov, pigmentov, purínov a pyrimidínov. Každá aminokyselina sa rozkladá vlastným spôsobom, výsledkom čoho je, že jej dusíkaté a uhlíkové zložky sa využívajú na syntézu iných aminokyselín, sacharidov a lipidov.

Moderné predstavy o vrodených metabolických ochoreniach sú z veľkej časti založené na výsledkoch štúdia porúch metabolizmu aminokyselín. V súčasnosti je známych viac ako 70 vrodených aminoacidopatií; počet porúch katabolizmu aminokyselín (asi 60) ďaleko prevyšuje počet porúch ich transportu (asi 10). Každá z týchto porúch je zriedkavá; ich frekvencia sa pohybuje od 1:10 000 pre fenylketonúriu do 1:200 000 pre alkaptonúriu. Ich celková frekvencia je však pravdepodobne 1:500-1:1000 živonarodených detí.

Tieto poruchy sú spravidla pomenované podľa látky, ktorá sa v najvyšších koncentráciách hromadí v krvi (-émia) alebo v moči (-uria). V mnohých podmienkach sa určuje nadbytok prekurzorovej aminokyseliny, zatiaľ čo v iných sa hromadia produkty jej rozpadu. Prirodzene, povaha poruchy závisí od umiestnenia enzymatického bloku, reverzibilite reakcií prebiehajúcich nad poškodeným článkom a existencie alternatívnych ciest pre „únik“ metabolitov. Pri niektorých aminokyselinách, ako sú aminokyseliny obsahujúce síru alebo aminokyseliny s rozvetveným reťazcom, sú známe porušenia takmer každého kroku katabolizmu, zatiaľ čo pri iných je v našich vedomostiach stále veľa medzier. Aminoacidopatia je charakterizovaná biochemickou a genetickou heterogenitou. Existujú teda štyri formy hyperfenylalaninémie, tri varianty homocystinúrie a päť typov metylmalónovej acidémie. Všetky tieto varianty sú nielen chemicky, ale aj klinicky zaujímavé.

Prejavy aminoacidopatie sa značne líšia. Zdá sa, že niektoré z nich, ako je sarkozín alebo hyperprolinémia, nemajú vôbec žiadne klinické následky. Na opačnom konci série sú stavy (úplný deficit ornitín transkarbamylázy alebo rozvetvenej ketokyselinovej dehydrogenázy), ktoré, ak sa neliečia, vedú k smrti novorodenca. Vo viac ako polovici prípadov dochádza k poruchám funkcie centrálneho nervového systému, čo sa prejavuje oneskorením vývinu, záchvatmi, poruchami zmyslového vnímania alebo zmenami správania. Pri mnohých abnormalitách cyklu močoviny sa po požití proteínového jedla objavuje zvracanie, neurologické poruchy a hyperamonémia. Metabolická ketoacidóza, často sprevádzaná hyperamonémiou, sa zvyčajne zistí v rozpore s metabolizmom aminokyselín s rozvetveným reťazcom. Jednotlivé poruchy vedú k lokálnemu poškodeniu tkanív a orgánov, ako sú pečeň, obličky (zlyhanie), koža alebo oči.

Klinickým prejavom mnohých stavov možno predísť alebo ich zmierniť včasnou diagnostikou a včasným začatím adekvátnej liečby (obmedzenie bielkovín a aminokyselín v strave alebo vitamínových doplnkoch). Preto sa medzi veľkými skupinami novorodencov skríning aminoacidopatie vykonáva pomocou rôznych chemických a mikrobiologických metód na analýzu krvi alebo moču. Predpokladanú diagnózu možno potvrdiť priamou enzýmovou metódou s použitím extraktov leukocytov, erytrocytov, fibroblastovej kultúry alebo pečeňového tkaniva, ako aj hybridizačnými štúdiami DNA-DNA. Posledný prístup bol aplikovaný na diagnostiku a charakterizáciu fenylketonúrie, deficitu ornitín transkarbamylázy, citrulínémie a propiónovej acidémie. S pokrokom v klonovaní iných génov sa bude musieť častejšie používať analýza založená na DNA. Niektoré poruchy (cystinóza, ketoacidúria s rozvetveným reťazcom, propiónová acidémia, metylmalónová acidémia, fenylketonúria, nedostatok ornitíntranskarbamylázy, citrulínémia a arginín sukcinát

Hyperfenylalaninémia

Definícia. Hyperfenylalaninémia je spôsobená porušením premeny fenylalanínu na tyrozín. Najdôležitejšou z nich je fenylketonúria, charakterizovaná zvýšenou koncentráciou fenylalanínu v krvi, ako aj jeho vedľajších produktov (najmä fenylpyruvát, fenylacytát, fenyllaktát a fenylacetylglutamín) v moči a ťažká mentálna retardácia.

Etiológia a patogenéza. Každá z hyperfenylalaninémie je spôsobená znížením aktivity enzýmového komplexu nazývaného fenylalanínhydroxyláza. V značnom množstve sa tento komplex nachádza iba v pečeni a obličkách. Substrátmi enzýmu sú fenylalanín a molekulárny kyslík a kofaktorom je redukovaný pteridín (tetrahydrobiopterín). Produkty enzymatickej reakcie sú tyrozín a dihydrobiopterín. Ten je opäť konvertovaný na tetrahydrobiopterín pomocou iného enzýmu, dihydropteridínreduktázy. Pri klasickej fenylketonúrii je aktivita apoenzýmu hydroxylázy znížená takmer na nulu, ale gén pre hydroxylázu je stále prítomný a neprechádza zásadným preskupením ani deléciou. Benígna hyperfenylalaninémia je spojená s menej výrazným nedostatkom enzýmu a prechodná hyperfenylalaninémia (niekedy nazývaná prechodná fenylketonúria) je spôsobená oneskorením dozrievania apoenzýmu hydroxylázy. Avšak v dvoch variantoch fenylketonúrie nie je trvalé narušenie hydroxylačnej aktivity determinované defektom apohydroxylázy, ale absenciou tetrahydrobiopterínu. Nedostatok tetrahydrobiopterínu môže byť spôsobený dvoma príčinami: blokádou syntézy biopterínu z jeho prekurzorov a nedostatkom dihydropteridínreduktázy, ktorá redukuje tetrahydrobiopterín z dihydrobiopterínu.

Všetky varianty hyperfenylalaninémie sa vo všeobecnosti vyskytujú s frekvenciou približne 1:10 000 novorodencov. Klasická fenylketonúria, ktorá predstavuje takmer polovicu všetkých prípadov, je autozomálne recesívnym znakom a je rozšírená medzi belochmi a orientálmi. Medzi zástupcami černošskej populácie je to zriedkavé. Aktivita fenylalanínhydroxylázy u obligátnych heterozygotov je nižšia ako normálne, ale vyššia ako u homozygotov. Heterozygotní nosiči sú klinicky zdraví, hoci ich plazmatické koncentrácie fenylalanínu sú zvyčajne mierne zvýšené. Iné hyperfenylalaninémie sa tiež zdajú byť zdedené ako autozomálne recesívny znak.

Priamym dôsledkom narušenej hydroxylácie je hromadenie fenylalanínu v krvi a moči a zníženie tvorby tyrozínu. U neliečených jedincov s fenylketonúriou a jej variantmi s deficitom tetrahydrobiopterínu dosahujú koncentrácie fenylalanínu v plazme hladiny dostatočne vysoké (vyššie ako 200 mg/l), aby aktivovali alternatívne metabolické dráhy za vzniku fenylpyruvátu, fenylacetátu, fenyllaktátu a iných derivátov, ktoré rýchlo podliehajú obličkovému klírensu. sa vylučujú močom. Hladina ostatných aminokyselín v plazme je mierne znížená, čo je pravdepodobne spôsobené inhibíciou ich absorpcie v gastrointestinálnom trakte alebo poruchou reabsorpcie z renálnych tubulov v podmienkach nadbytku fenylalanínu v telesných tekutinách. Ťažké poškodenie mozgu môže byť spojené s množstvom účinkov nadbytku fenylalanínu: zbavenie mozgu iných aminokyselín potrebných na syntézu proteínov, zhoršená tvorba alebo stabilizácia polyribozómov, znížená syntéza myelínu a nedostatočná syntéza norepinefrínu a serotonínu. Fenylalanín je kompetitívny inhibítor tyrozinázy, kľúčového enzýmu v dráhe syntézy melanínu. Blokáda tejto dráhy spolu so znížením dostupnosti prekurzora melanínu (tyrozínu) spôsobuje nedostatočnú pigmentáciu vlasov a pokožky.

Klinické prejavy. U novorodencov nie sú zaznamenané žiadne odchýlky od normy. Neliečené deti s klasickou fenylketonúriou sú však vývojovo retardované a vykazujú progresívnu mozgovú dysfunkciu. Väčšina z nich si v dôsledku hyperaktivity a kŕčov, ktoré sprevádzajú prudké zaostávanie v duševnom vývoji, vyžaduje hospitalizáciu v prvých rokoch života. Klinické príznaky dopĺňajú zmeny na elektrokardiograme, „myší“ pach kože, vlasov a moču (v dôsledku hromadenia fenylalanínu) a sklon k hypopigmentácii a ekzémom. Naproti tomu u detí, ktoré sú diagnostikované hneď po narodení a rýchlo liečené, všetky tieto znaky chýbajú. Deti s prechodnou hyperfenylalaninémiou alebo jej benígnym variantom nečelia žiadnym klinickým následkom ako pri klasickej fenylketonúrii u neliečených pacientov. Na druhej strane deti s nedostatkom tetrahydrobiopterínu sú v najnepriaznivejších podmienkach. Majú skoré záchvaty a potom progresívnu dysfunkciu mozgu a bazálnych ganglií (svalová stuhnutosť, chorea, spazmy, hypotenzia). Napriek včasnej diagnóze a štandardnej liečbe všetci zomierajú v prvých rokoch života na sekundárnu infekciu.

Neliečené ženy s fenylketonúriou občas dospejú a porodia. Viac ako 90% detí je v tomto prípade mentálne retardovaných, mnohé z nich majú iné vrodené anomálie, ako je mikrocefália, retardácia rastu a srdcové chyby. Keďže tieto deti sú heterozygotné a nie homozygotné pre mutáciu spôsobujúcu fenylketonúriu, ich klinické prejavy by sa mali pripísať poškodeniu spojenému so zvýšenou koncentráciou fenylalanínu u matky a vystavením nadbytku tejto aminokyseliny počas prenatálneho obdobia.

Diagnostika. U novorodenca môžu byť koncentrácie fenylalanínu v plazme v rámci normálnych limitov pri všetkých typoch hyperfenylalaninémie, ale po začatí bielkovinovej výživy sa rýchlo zvyšujú a zvyčajne do 4. dňa prekračujú normu. Keďže diagnostika a diétne zásahy sa musia vykonať skôr, ako dieťa dosiahne jeden mesiac veku (v zmysle prevencie mentálnej retardácie), väčšina novorodencov v Severnej Amerike a Európe sa vyšetruje na koncentrácie fenylalanínu v krvi pomocou Guthrieho metódy (inhibícia rastu baktérií). Deti, ktorých hladiny fenylalanínu sú zvýšené, sa ďalej hodnotia pomocou citlivejších kvantitatívnych fluorometrických alebo chromatografických metód. Pri klasickej fenylketonúrii a deficite tetrahydrobioptérie koncentrácia fenylalanínu spravidla prekračuje. 200 mg/l. Pri prechodnej alebo benígnej hyperfenylalaninémii je zvyčajne nižšia, aj keď vyššia ako hodnoty v kontrole (menej ako 10 mg/l). Sériové sériové stanovenia plazmatických koncentrácií fenylalanínu ako funkcie veku a diétnych obmedzení pomáhajú odlíšiť klasickú fenylketonúriu od jej benígnych variantov. Pri prechodnej hyperfenylalaninémii sa hladina tejto aminokyseliny normalizuje v priebehu 3-4 mesiacov. Pri benígnej hyperfenylalaninémii sú diétne obmedzenia sprevádzané výraznejším poklesom plazmatických hladín fenylalanínu ako pri klasickej fenylketonúrii. Nedostatok THF by mal byť podozrivý u každého dieťaťa s hyperfenylalaninémiou, ktoré napriek včasnej diagnóze a diétnej starostlivosti progreduje s neurologickými príznakmi. Diagnózu týchto variantov, ktoré predstavujú 1-5 % všetkých prípadov fenylketonúrie, potvrďte enzymatickou metódou s použitím kultúry fibroblastov. Z terapeutického hľadiska je však dôležitejší fakt, že perorálne podávanie tetrahydrobiopterínu umožňuje odlíšiť deti s klasickou fenylketonúriou (u ktorých hladina fenylalanínu neklesá) od pacientov s deficitom tetrahydrobiopterínu (u ktorých je koncentrácia fenylalanín v plazme prudko klesá). V súčasnosti môže byť klasická fenylketonúria diagnostikovaná prenatálne polymorfizmom dĺžky restrikčných fragmentov identifikovaným hybridizáciou DNA-DNA blot.

Liečba. Pri klasickej fenylketonúrii sa prvýkrát ukázalo, že zníženie akumulácie „vinného“ metabolitu zabraňuje rozvoju klinických symptómov. Toto zníženie je dosiahnuté špeciálnou diétou, pri ktorej je väčšina bielkovín nahradená umelou zmesou aminokyselín obsahujúcou len malé množstvo fenylalanínu. Obohatením tejto stravy o určité množstvo prírodných produktov si môžete zvoliť množstvo fenylalanínu v nej, ktoré bude dostatočné pre normálny rast, ale nie dostatočné na výrazné zvýšenie hladiny fenylalanínu v krvi. Typicky sa koncentrácia fenylalanínu udržiava medzi 30-120 mg/l.

Pokiaľ neexistuje dôvera v bezpečnosť prerušenia diétnej liečby v akomkoľvek veku, je potrebné pokračovať v diétnych obmedzeniach. Pri prechodných a benígnych formách hyperfenylalaninémie nie sú potrebné dlhodobé diétne obmedzenia. Na druhej strane, ako už bolo uvedené, stav detí s nedostatkom tetrahydrobiopterínu sa zhoršuje, a to aj napriek diétnym obmedzeniam fenylalanínu. Účinnosť substitúcie pteridínového kofaktora sa skúma.

Homocystinúria

Tri biochemicky a klinicky odlišné poruchy sa nazývajú homocystinúria, ale každá je charakterizovaná zvýšením koncentrácie aminokyseliny homocystínu obsahujúcej síru v krvi a moči. Najčastejšia forma ochorenia je spôsobená znížením aktivity cystatiónu-R-syntáza, enzým, ktorý sa podieľa na transsulfonácii metionínu na cysteín. Ďalšie dve formy sú spôsobené porušením premeny homocysteínu na metionín. Táto reakcia je katalyzovaná homocysteínmetyltetrahydrofolátmetyltransferázou a vyžaduje dva kofaktory, metyltetrahydrofolát a metylkobalamín (metylvitamín B12). Príčina homocystinúrie u niektorých pacientov závisí od biochemického a v niektorých prípadoch aj klinického stavu po obohatení stravy o určitý vitamín (pyridoxín, folát, kobalamín).

Nedostatok cystationínu-P-syntáza

Definícia. Nedostatok tohto enzýmu má za následok zvýšené hladiny metionínu a homocystínu v telesných tekutinách a znížené hladiny cysteínu a cystínu. Hlavným klinickým príznakom je dislokácia očných šošoviek. Často sa pridružuje mentálna retardácia, osteoporóza a cievna trombóza.

Etiológia a patogenéza. Atóm síry esenciálnej aminokyseliny metionínu sa nakoniec prenesie na molekulu cysteínu. K tomu dochádza počas transsulfonačnej reakcie, v ktorej jednej fáze homocysteín kondenzuje so serínom a vytvára cystatión. Táto reakcia je katalyzovaná enzýmom cystatiónom závislým od pyridoxalfosfátu-R-syntáza. Bolo hlásených viac ako 600 pacientov s týmto nedostatkom enzýmu. Choroba je bežná v Írsku (1:40 000 narodených detí), ale v iných regiónoch je zriedkavá (menej ako 1:200 000 narodených detí).

Homocysteín a metionín sa hromadia v bunkách a telesných tekutinách; syntéza cysteínu je narušená, čo vedie k zníženiu jeho hladiny a disulfidovej formy cysteínu. Asi polovica pacientov v pečeni, mozgu, leukocytoch a kultivovaných fibroblastoch nedokáže určiť aktivitu syntázy. U iných pacientov aktivita enzýmu v tkanivách nepresahuje 1 – 5 % normy a túto zvyškovú aktivitu možno často zvýšiť pridaním pyridoxínu. Heterozygotní nositelia tohto autozomálne recesívneho znaku nevykazujú trvalé chemické zmeny v telesných tekutinách, hoci je ich syntázová aktivita znížená.

Homocysteín narúša normálne zosieťovanie kolagénu, čo zrejme hrá dôležitú úlohu pri vzniku očných, kostných a cievnych komplikácií. Abnormálny kolagén v podpornom väzive šošovky a kostnej matrici môže určovať dislokáciu šošovky a osteoporózu. Podobne môže narušenie metabolizmu bazálnej hmoty v cievnej stene predisponovať k arteriálnej a venóznej trombotickej diatéze. Oneskorenie duševného vývoja môže byť založené na opakovaných mozgových príhodách spôsobených trombózou, aj keď nemožno vylúčiť priame chemické účinky na metabolizmus mozgových buniek.

Klinické prejavy. Viac ako 80 % homozygotov s absolútnym deficitom syntázy trpí posunutím očných šošoviek. Táto patológia sa zvyčajne prejavuje v 3-4 roku života a často vedie k akútnemu glaukómu a zníženiu zrakovej ostrosti. Približne polovica pacientov zaznamenala oneskorenie v mentálnom vývoji s nejasnými zmenami v správaní. Osteoporóza sa zvyčajne zistí rádiologicky (u 64 % pacientov do veku 15 rokov), klinicky sa však prejavuje zriedkavo. Život ohrozujúce vaskulárne komplikácie, pravdepodobne v dôsledku poškodenia vaskulárneho endotelu, sú hlavnou príčinou morbidity a mortality. Trombóza koronárnych, renálnych a cerebrálnych artérií so sprievodným tkanivovým infarktom sa môže vyskytnúť už v prvých 10 rokoch života. Takmer 25 % pacientov zomiera pred 30. rokom života na následky cievnej patológie, ktorá je pravdepodobne vyvolaná angiografickými výkonmi. Je dôležité zdôrazniť, že u pacientov liečených pyridoxínom sú všetky klinické prejavy ochorenia menej výrazné. Heterozygotní nosiči deficitu syntázy (v populácii približne 1:70) môžu byť ohrození predčasným rozvojom periférnej a cerebrálnej vaskulárnej obštrukcie.

Diagnostika.Jednoduchou metódou na zistenie zvýšeného vylučovania sulfhydrylových zlúčenín močom je kyanid nitroprusidový test. Keďže jeho pozitívne výsledky môžu byť určené aj prítomnosťou cystínu a S -sulfocysteínu, je potrebné vylúčiť iné poruchy metabolizmu síry, čo sa zvyčajne dá urobiť na klinickom základe. Rozlišujte nedostatočnosť Rβ-syntáza z iných príčin homocystinúrie sa zvyčajne dosahuje stanovením hladiny metionínu v plazme, ktorá má tendenciu stúpať u pacientov s deficitom syntázy a zostáva v normálnom rozmedzí alebo je znížená v rozpore s tvorbou metionínu. Na potvrdenie diagnózy je potrebné stanovenie aktivity syntázy v tkanivových extraktoch. Heterozygoti môžu byť identifikovaní maximálnymi hladinami homocystínu po perorálnom podaní metionínu a stanovením aktivity tkanivovej syntázy.

Liečba. Rovnako ako pri klasickej fenylketonúrii je účinnosť liečby určená včasnou diagnózou. U niekoľkých detí diagnostikovaných v novorodeneckom období bol účinok sprevádzaný diétou obohatenou o cystín na pozadí obmedzenia metionínu. Ich choroba je zatiaľ v porovnaní s neliečenými chorými súrodencami benígna. Približne polovica pacientov užívajúcich pyridoxín (25-500 mg/deň) je sprevádzaná poklesom hladiny metionínu a homocystínu v plazme a moči a zvýšením hladiny cystínu v telesných tekutinách. Tento účinok je pravdepodobne spojený s miernym zvýšením aktivity syntázy v bunkách pacientov, u ktorých je enzymatická porucha charakterizovaná buď znížením afinity ku kofaktoru, alebo zrýchleným rozpadom mutantného enzýmu. Keďže tento vitamínový doplnok je jednoduchý a zjavne bezpečný, mal by sa podávať všetkým pacientom. Zatiaľ nie sú dostupné žiadne údaje o účinnosti suplementačnej liečby pyridoxínom, ktorá sa začala krátko po narodení. Podobne neexistuje dôkaz o účinnosti suplementácie pyridoxínom u heterozygotných nosičov ochorenia.

Nedostatok 5,10-metyléntetrahydrofolát reduktázy

Definícia. Pri tejto forme homocystinúrie je koncentrácia metionínu v telesných tekutinách v normálnom rozmedzí alebo je znížená, pretože nedostatok 5,10-metyléntetrahydrofolátreduktázy spôsobuje narušenie syntézy 5-metyltetrahydrofolátu, kofaktora pri tvorbe metionínu z homocysteín. Väčšina pacientov má dysfunkciu centrálneho nervového systému.

Etiológia a patogenéza. Enzým 5-metyltetrahydrofolát homocysteínmetyltransferáza katalyzuje premenu homocysteínu na metionín. Donorom metylovej skupiny prenesenej v tejto reakcii je 5-metyltetrahydrofolát, ktorý sa zase syntetizuje z 5,10-metyléntetrahydrofolátu pôsobením enzýmu 5,10-metyléntetrahydrofolátreduktázy. Aktivita reduktázy teda riadi tak syntézu metionínu, ako aj tvorbu tetrahydrofolátu. Táto sekvencia reakcií hrá kľúčovú úlohu pri normálnej syntéze DNA a RNA. Primárny pokles aktivity reduktázy vedie sekundárne k zníženiu aktivity metyltransferázy a narušeniu konverzie homocysteínu na metionín. Nedostatok metionínu a porucha syntézy nukleových kyselín môžu určovať dysfunkciu centrálneho nervového systému. Táto patológia je samozrejme zdedená ako autozomálne recesívny znak.

Klinické prejavy. Doposiaľ boli informácie o homocystinúrii v dôsledku deficitu reduktázy získané z vyšetrení u menej ako 10 detí. V najťažších prípadoch už v ranom veku malo dieťa prudké oneskorenie vo vývoji a atrofiu mozgu. Ostatní pacienti nad 10 rokov mali duševné poruchy (katónia) alebo určité oneskorenie vo vývoji. Klinické prejavy pravdepodobne závisia od stupňa deficitu reduktázy.

Diagnostika a liečba. Základom diagnózy by mala byť kombinácia zvýšenej koncentrácie homocystínu v telesných tekutinách s normálnou alebo zníženou hladinou metionínu. Niektorí pacienti majú nízke hladiny folátu v sére. Na potvrdenie diagnózy je potrebné priame stanovenie aktivity reduktázy v tkanivových extraktoch (mozog, pečeň, kultúra fibroblastov). Napriek tomu, že skúsenosti s liečbou tohto stavu sú malé, jedno dospievajúce dievča s katatonickou psychózou zaznamenalo po zavedení folátu (5-10 mg / deň) výrazné zlepšenie stavu a normalizáciu biochemických parametrov. Keď ho zrušili, duševné poruchy sa ešte viac zhoršili. Toto pozorovanie naznačuje, že včasná diagnóza nasledovaná liečbou folátmi môže zabrániť neurologickým a psychiatrickým prejavom.

Nedostatok syntézy kobalamínových koenzýmov (vitamín B 12).

Definícia. Táto forma homocystinúrie je tiež spôsobená porušením konverzie homocysteínu na metionín. Primárny defekt je lokalizovaný v štádiu syntézy koenzýmu metylkobalamínu (vitamín B 12), ktorý je nevyhnutný pre fungovanie metyltetrahydrofolát homocysteínmetyltransferázy. Zároveň sa v telesných tekutinách hromadí kyselina metylmalónová, pretože je narušená aj syntéza druhého koenzýmu, adenozylkobalamínu, ktorý je potrebný na izomerizáciu metylmalonylového enzýmu A (CoA) na sukcinyl-CoA.

Etiológia a patogenéza. Podobne ako nedostatok 5,10-metyléntetrahydrofolátreduktázy, aj tento defekt má za následok zhoršenú remetyláciu homocysteínu. Je založená na nedostatočnej syntéze kobalamínových koenzýmov. Keďže metylkobalamín je potrebný na prenos metylovej skupiny z metyltetrahydrofolátu na homocysteín, zhoršený metabolizmus vitamínu B12 vedie k zníženiu aktivity metyltransferázy. Syntéza metylkobalamínu je narušená v určitom počiatočnom štádiu aktivácie prekurzora vitamínu v lyzozómoch alebo cytosóle. Genetické štúdie v somatických bunkách poukazujú na možnosť troch mechanizmov narušenej tvorby koenzýmov, z ktorých každý sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom.

Klinické prejavy. Prvý pacient zomrel na infekciu vo veku 6 týždňov. Mal vážne oneskorenie vo vývoji. U iných detí sa klinické prejavy líšili: dve mali megaloblastickú anémiu a pancytopéniu, tri mali ťažké poruchy miechy a mozgu a jedno malo veľmi slabé klinické príznaky.

Diagnostika a liečba. Biochemickými príznakmi ochorenia sú homocystinúria, hypometioninémia a metylmalónová acidúria. Tieto zmeny možno zistiť aj pri pernicióznej anémii juvenilného alebo dospelého typu, pri ktorej je narušené vstrebávanie kobalamínu v čreve. Diferenciálnej diagnostike pomáha stanovenie sérovej koncentrácie kobalamínu: nízka pri pernicióznej anémii a normálna u pacientov s poruchou konverzie kobalamínu na koenzýmy. Konečná diagnóza vyžaduje dôkaz narušenej syntézy koenzýmu v bunkovej kultúre. Liečba chorých detí kobalamínovými doplnkami (1-2 mg / deň) je celkom sľubná: vylučovanie homocystínu a metylmalonátu takmer dosahuje normu; hematologické a neurologické príznaky sú tiež vyrovnané do jedného alebo druhého stupňa.

T.P. Harrison. princípy vnútorného lekárstva.Preklad d.m.s. A. V. Suchková, PhD. N. N. Zavadenko, PhD. D. G. Katkovský

Centrálne miesto v intersticiálnom metabolizme bielkovín zaujíma reakcia transaminácia, ako hlavný zdroj tvorby nových aminokyselín. K porušeniu transaminácie môže dôjsť v dôsledku nedostatku vitamínu B6 v tele. Je to spôsobené tým, že fosforylovaná forma vitamínu B 6 – fosfopyrodoxal je aktívna skupina transamináz – špecifických enzýmov na transamináciu medzi aminokyselinami a ketokyselinami. Tehotenstvo, dlhodobé užívanie sulfónamidov inhibuje syntézu vitamínu B6 a môže slúžiť ako základ pre porušenie metabolizmu aminokyselín. Nakoniec dôvodom zníženia aktivity transaminácie môže byť inhibícia aktivity transamináz v dôsledku narušenia syntézy týchto enzýmov (počas hladovania proteínov) alebo porušenie regulácie ich aktivity mnohými hormóny.

S procesmi úzko súvisia procesy transaminácie aminokyselín oxidatívna deaminácia, počas ktorej sa uskutočňuje enzymatické štiepenie amoniaku z aminokyselín. Deaminácia podmieňuje ako tvorbu konečných produktov metabolizmu bielkovín, tak aj vstup aminokyselín do energetického metabolizmu. Oslabenie deaminácie môže nastať v dôsledku porušenia oxidačných procesov v tkanivách (hypoxia, hypovitaminóza C, PP, B 2). K najzávažnejšiemu narušeniu deaminácie však dochádza pri znížení aktivity aminooxidáz, či už v dôsledku oslabenia ich syntézy (difúzne poškodenie pečene, deficit bielkovín), alebo v dôsledku relatívnej nedostatočnosti ich aktivity (zvýšenie obsah voľných aminokyselín v krvi). Dôsledkom porušenia oxidačnej deaminácie aminokyselín bude oslabenie tvorby močoviny, zvýšenie koncentrácie aminokyselín a zvýšenie ich vylučovania močom - aminoacidúria.

Medzivýmena množstva aminokyselín prebieha nielen vo forme transaminácie a oxidačnej deaminácie, ale aj prostredníctvom ich dekarboxylácia(strata CO 2 z karboxylovej skupiny) s tvorbou zodpovedajúcich amínov, nazývaných "biogénne amíny". Takže, keď je histidín dekarboxylovaný, tvorí sa histamín, tyrozín - tyramín, 5-hydroxytryptofán - serotín atď. Všetky tieto amíny sú biologicky aktívne a majú výrazný farmakologický účinok na cievy.

DNA- typická forma patológie metabolizmu purínov, charakterizovaná chronickým zvýšením obsahu kyseliny močovej v krvi, ukladaním nadbytku jej solí v orgánoch, tkanivách, kĺboch, urátovou nefropatiou, nefro- a urolitiázou.

Prejavy dny: Neustále zvýšená koncentrácia kyseliny močovej v krvnej plazme a moči, Zápaly rôznych kĺbov (zvyčajne monoartritída); Horúčka; Silná bolesť v oblasti akumulácie urátov (môže mať charakter dlhých epizód: až 2-3 dni); Opätovný výskyt tofiov; Príznaky zlyhania obličiek; Nefro- a urolitiáza, recidivujúca pyelonefritída; Zmeny v obličkách končia nefrosklerózou, zlyhaním obličiek a urémiou.

Patogenéza.

Poruchy metabolizmu sacharidov, hypo- a hyperglykémia, ich príčiny a typy. Experimentálne modely nedostatku inzulínu.

1. Hypoglykémia - zníženie hladiny glukózy v krvi pod 3,5 mmol/l:

1. Alimentárne (3-5 hodín po konzumácii veľkého množstva sacharidov, inzulínu).

2. Ťažká fyzická práca.

3. U dojčiacich žien.

4. Neurogénne (pri vzrušení - hyperinzulinémia).

5. Pri chorobách:

a) sprevádzané zvýšenou funkciou pankreasu (insulóm, adenóm, rakovina);

b) predávkovanie inzulínom pri liečbe diabetes mellitus;

c) poškodenie pečene;

d) zníženie inkrecie kontrainzulárnych hormónov - glukagónu, kortizónu, adrenalínu, somatotropínu (hypofunkcia kôry nadobličiek; predného laloku hypofýzy, štítnej žľazy);

e) poškodenie gastrointestinálneho traktu;

e) pôst.

6. S nádormi hypotalamu, hypofunkciou hypofýzy, Addisonovou chorobou.

Hypoglykemický syndróm(glykémia menej ako 3,3 mmol/l):

Hlad

Ospalosť, slabosť

Krátkodobý nepokoj, agresivita

Tachykardia

Potenie, triaška, kŕče

Amnézia, afázia

Strata vedomia (hypoglykemická kóma, hladina glukózy v krvi nižšia ako 2,5 mmol/l)

Zvýšené dýchanie a srdcová frekvencia

rozšírené zrenice

Napäté očné buľvy

Nedobrovoľné močenie a defekácia.

1. pomoc:

IV 60-80 ml 40% glukózy

Sladký čaj po návrate vedomia

Pri znížení hladiny glukózy v krvi pod 2,5 mmol / l sa môže vyvinúť hypoglykemická kóma.

hyperglykémia - zvýšenie hladiny glukózy v krvi o viac ako 5,7 mmol/l:

1. Potravinové - 1-1,5 hodiny po užití veľkého množstva sacharidov.

2. Neurogénne - emocionálne vzrušenie (rýchlo prechádzajúce).

3. Hormonálne:

a) s absolútnou alebo relatívnou nedostatočnosťou ostrovčekového aparátu pankreasu:

Absolútna - v dôsledku poklesu produkcie inzulínu

Relatívna - v dôsledku zníženia počtu inzulínových receptorov na bunkách

b) pri ochoreniach hypofýzy (zvýšenie rastového hormónu a ACTH)

c) nádor drene nadobličiek (feochromocytóm) - uvoľnenie adrenalínu

d) nadmerné hladiny glukagónu, tyreoidínu, glukokortikoidov, somototropínu a kortikotropínu v krvi.

Glykokotrioidy sa podieľajú na mechanizme hyperglykémie pri diabetes mellitus a Itsenko-Cushingovej chorobe.

4. Vylučovací – ak je glukóza viac ako 8 mmol/l, objaví sa v moči:

S nedostatočnou funkciou pankreasu

S nedostatkom enzýmov fosforylácie a defosforylácie v obličkách

Pri infekčných a nervových chorobách.

5. Podráždenie sivého pahorku hypotalamu, lentikulárneho jadra a striata bazálnych jadier mozgu.

6. S bolesťou; počas epileptických záchvatov.

Hlavnými dôvodmi sú spomalenie rýchlosti hexokinázovej reakcie, zvýšená glukoneogenéza a zvýšená aktivita glukózo-6-fosfatázy diabetická hyperglykémia.

Prejavy:

Suchá koža a sliznice

Svrbivá pokožka

Polyúria.

Význam:

Krátkodobá hyperglykémia – adaptačná hodnota.

Konštantná - strata sacharidov a škodlivé následky.

2. Základné informácie o etiológii a patogenéze diabetu sa dostali do povedomia experimentov na zvieratách. najprv experimentálne jeho model získali Mehring a Minkowski (1889) odstránením celého alebo väčšiny (9/10) pankreasu zo psov.

Táto forma experimentálneho diabetu bola charakterizovaná všetkými príznakmi pozorovanými u ľudí, ale bola závažnejšia; vždy komplikované vysokou ketonémiou, stukovatením pečene, rozvojom diabetickej kómy. V dôsledku odstránenia celého pankreasu telo trpelo nielen nedostatkom inzulínu, ale aj nedostatkom tráviacich enzýmov.Rozšíril sa model aloxánového diabetu, ktorý vzniká pri podávaní aloxánu zvieratám. Táto látka selektívne poškodzuje 3-bunky pankreatických ostrovčekov, v súvislosti s tým vzniká deficit inzulínu rôznej závažnosti. Ďalšou chemickou látkou, ktorá spôsobuje cukrovku, je ditizón, ktorý viaže zinok, ktorý sa podieľa na ukladaní a vylučovaní inzulínu. Antibiotikum streptozotocín poškodzuje pankreatické ostrovčeky. Diabetes mellitus u zvierat možno získať pomocou protilátok proti inzulínu. Takýto diabetes sa vyskytuje pri aktívnej aj pasívnej imunizácii.

Experimentálny diabetes sa tiež vyvíja so zavedením kontrainzulárnych hormónov. Takže po dlhodobom podávaní hormónov prednej hypofýzy (somatotropín, kortikotropín), ako je uvedené vyššie, sa môže vyvinúť hypofyzárny diabetes. Zavedením glykokortikoidov možno dosiahnuť rozvoj steroidného diabetu.

Diabetes mellitus, jeho typy. Poruchy sacharidov a iných typov metabolizmu a fyziologických funkcií u diabetes mellitus. Diabetická kóma (ketoacidotická, hyperosmolárna), ich patogenetické znaky.

CUKROVKA- ochorenie, ktoré sa vyznačuje porušením všetkých typov metabolizmu a poruchou vitálnej činnosti tela; vyvíja sa v dôsledku hypoinzulinizmu (t.j. absolútny alebo relatívny nedostatok inzulínu).

Primárne formy cukrovky. Primárne formy cukrovky sú charakterizované absenciou akýchkoľvek špecifických ochorení u pacienta, sekundárne k rozvoju cukrovky. Existujú dva typy primárneho DM:

diabetes mellitus závislý od inzulínu (IDDM);

Diabetes mellitus nezávislý od inzulínu (NIDDM).

Sekundárne formy cukrovky. Sekundárne formy cukrovky sú charakterizované prítomnosťou akéhokoľvek základného ochorenia alebo patologického stavu u pacienta, ktorý poškodzuje pankreas, ako aj vplyvom fyzikálnych alebo chemických faktorov naň. To vedie k rozvoju SD. Takéto choroby, patologické stavy a faktory zahŕňajú:

Choroby, ktoré postihujú tkanivo pankreasu (napríklad pankreatitída).

Iné ochorenia endokrinného systému (napríklad familiárna polyendokrinná adenomatóza).

Vystavenie pankreasu chemickým alebo fyzikálnym látkam.

Diabetes mellitus typu I a II. V skorších klasifikáciách sa rozlišovali DM typu I a II. Tieto označenia sa pôvodne používali ako synonymá pre IDDM a NIDDM.

Nedostatok inzulínu je sprevádzaný porušením všetkých typov metabolizmu v tele, predovšetkým uhľohydrátov, čo sa prejavuje hyperglykémiou a glykozúriou.

Hlavné dôvody hyperglykémia sú: spomalenie hexokinázovej reakcie (→ spomalenie tvorby glukóza-6-fosfátu → spomalenie syntézy glykogénu, pentózofosfátovej dráhy a glykolýzy), zvýšená glukoneogenéza (nedostatok G-6-P je kompenzovaný reakciou glykoneogenézy) a zvýšenie aktivity G-6-P (→ zvýšená tvorba glukózy v pečeni a znížená tvorba glykogénu).

Hyperglykémia a narušenie procesov fosforylácie a defosforylácie glukózy v tubuloch nefrónu vedú k glykozúria. Zvýšenie osmotického tlaku moču vedie k polyúriačo vedie k dehydratácii a zvýšenému smädu (polydipsia).

Porušenia metabolizmus tukov: stukovatenie pečene (v dôsledku zvýšenej lipolýzy a príjmu mastných kyselín v pečeni, zvýšená tvorba ketolátok)

Porušenie metabolizmus bielkovín: inhibícia anabolických procesov, zvýšený katabolizmus bielkovín s využitím deaminovaných aminokyselín na glukoneogenézu → negatívna dusíková bilancia.

Komplikácie: Diabetická kóma = hyperketonemický = hyperglykemický. (Vyskytuje sa v dôsledku intoxikácie tela ketolátkami.) Charakterizuje ju strata vedomia, dýchanie Kussmaulovým typom a pokles krvného tlaku. Kóma sa môže vyvinúť v neprítomnosti ketolátok, ale s hyperglykémiou 50 mmol / l a viac.

diabetická ketoacidóza. Diabetická ketoacidóza je charakteristická pre IDDM. Ketoacidóza a ketoacidotická kóma patria medzi hlavné príčiny smrti u diabetických pacientov.

Dôvody: Nedostatočná hladina inzulínu v krvi a/alebo jeho účinky a Zvýšená koncentrácia a/alebo závažnosť účinkov kontrainzulárnych hormónov (glukagón, katecholamíny, rastový hormón, kortizol, hormóny štítnej žľazy).

Mechanizmus vývoja zahŕňa niekoľko väzieb: významnú aktiváciu glukoneogenézy vyskytujúcu sa na pozadí stimulácie glykogenolýzy, proteolýzy a lipolýzy; porušenie transportu glukózy do buniek, čo vedie k zvýšeniu hyperglykémie; stimulácia ketogenézy s rozvojom acidózy.

Hyperosmolárna kóma. Hyperosmolárna neketoacidotická (hyperglykemická) kóma je najčastejšia u starších pacientov s NIDDM. Hyperosmolárna kóma sa vyvíja oveľa pomalšie ako ketoacidotická kóma. Jeho úmrtnosť je však vyššia.

Porušenie transaminácie a oxidačnej deaminácie. Procesy transaminácie a deaminácie majú univerzálny význam pre všetky živé organizmy: transaminácia podporuje syntézu aminokyselín, deamináciu - ich zničenie.

Podstatou transaminačnej reakcie je reverzný prenos aminoskupiny z aminokyseliny na α-ketokyselinu bez medziproduktu tvorby voľného amóniového iónu. Reakciu katalyzujú špecifické enzýmy aminotransferázy (transaminázy), ktorých kofaktormi sú fosforylované formy pyridoxínu (pyridoxalfosfát a pyridoxamínfosfát).

Porušenie transaminačných reakcií sa môže vyskytnúť z niekoľkých dôvodov, predovšetkým v dôsledku nedostatku pyridoxínu (tehotenstvo, inhibícia črevnej mikroflóry sulfanilamidovými prípravkami, inhibícia syntézy pyridoxalfosfátu počas liečby ftivazidom). Zníženie aktivity aminotransferáz sa vyskytuje aj v prípade inhibície syntézy proteínov (hladovanie, závažná patológia pečene). Ak sa v niektorých orgánoch vyskytne nekróza (infarkt myokardu alebo pľúc, pankreatitída, hepatitída atď.), Potom v dôsledku deštrukcie buniek vstupujú do krvi tkanivové aminotransferázy a zvýšenie ich aktivity v krvi pri takejto patológii je jednou z diagnostických kritériá. Pri zmene rýchlosti transaminácie zohráva dôležitú úlohu narušenie pomeru reakčných substrátov, ako aj vplyv hormónov, najmä glukokortikoidov a hormónov štítnej žľazy, ktoré tento proces stimulujú.

Inhibícia procesu oxidačnej deaminácie, v dôsledku ktorej sa nevyužité aminokyseliny rozkladajú, spôsobuje ich zvýšenú koncentráciu v krvi - hyperaminoacidémia. Dôsledkom toho je zvýšené vylučovanie aminokyselín obličkami ( aminoacidúria) a zmenou pomeru jednotlivých aminokyselín v krvi, čo vytvára nepriaznivé podmienky pre syntézu molekúl bielkovín. Deaminácia je narušená nedostatkom zložiek, ktoré sa priamo alebo nepriamo podieľajú na tejto reakcii (pyridoxín, riboflavín, kyselina nikotínová), ako aj hypoxiou, hladovaním (nedostatok bielkovín).

porucha dekarboxylácie. Tento proces je dôležitým, aj keď nie univerzálnym smerom metabolizmu proteínov a vyskytuje sa pri tvorbe oxidu uhličitého a biogénnych amínov. Len niekoľko aminokyselín podlieha dekarboxylácii: histidín sa premieňa na histamín, tyrozín na tyramín, kyselina γ-glugamová na kyselinu γ-aminomaslovú (GABA), 5-hydroxytryptofán na serotonín, deriváty tyrozínu (3,4-dioxyfenylalanín) a cystín (L kyselina -cysteová - v tomto poradí v 3,4-dioxyfenyletylamíne (dopamín) a v tauríne.

Je známe, že biogénne amíny majú špecifickú biologickú aktivitu a zvýšenie ich množstva môže spôsobiť určité patologické zmeny v organizme. Veľké množstvo biogénnych amínov môže byť výsledkom nielen zvýšenej dekarboxylácie zodpovedajúcich aminokyselín, ale aj inhibície oxidácie amínov a zhoršenej väzby na proteíny. Napríklad počas hypoxie, ischémie a deštrukcie tkaniva (trauma, ožarovanie atď.) sa oxidačné procesy spomaľujú, čím prispievajú k zvýšenej dekarboxylácii. Nadbytok biogénnych amínov (najmä histamínu a serotonínu) v tkanivách môže spôsobiť výrazné narušenie lokálneho krvného obehu, zvýšenie priepustnosti cievnej steny a poškodenie nervového aparátu.

Dedičné metabolické poruchy určitých aminokyselín

Metabolizmus aminokyselín je určený určitým množstvom a aktivitou zodpovedajúcich enzýmov. Dedičné poruchy syntézy enzýmov vedú k tomu, že potrebná aminokyselina nie je zahrnutá do metabolizmu, ale hromadí sa v biologických médiách tela: krv, moč, výkaly, pot, cerebrospinálna tekutina. Klinický obraz je v takýchto prípadoch spôsobený po prvé prítomnosťou dostatočne veľkého množstva látky, ktorá mala byť metabolizovaná blokovaným enzýmom; po druhé, nedostatok látky, ktorá sa mala vytvoriť.

Geneticky podmienených porúch metabolizmu aminokyselín je pomerne veľa, všetky sa dedia autozomálne recesívne. Niektoré z nich sú uvedené v tabuľke. 2.

Porušenie metabolizmu fenylalanínu. Normálne sa fenylalanín premieňa na tyrozín. Ak je v pečeni narušená syntéza fenylalanínhydroxylázy potrebná pre tento enzým (schéma 4), dochádza k oxidácii fenylalanínu tvorbou kyseliny fenylpyrohroznovej a fenylmliečnej - vzniká fenylketonúria. Táto dráha má však nízku „priepustnosť“, preto sa v krvi, tkanivách a mozgovomiechovom moku hromadí veľké množstvo fenylalanínu, čo sa hneď v prvých mesiacoch života novorodenca prejavuje ťažkým poškodením centrálneho nervového systému a je nevyliečiteľné. demenciou. V dôsledku nedostatočnej syntézy tyrozínu je inhibovaná tvorba melanínu, čo spôsobuje zosvetlenie pokožky a vlasov. Okrem toho je v dôsledku zvýšenej tvorby kyseliny fenylpyrohroznovej inhibovaná aktivita enzýmu dopamínhydroxylázy, ktorý je nevyhnutný pre syntézu katecholamínov (adrenalín, norepinefrín). Závažnosť dedičnej patológie je určená komplexom všetkých týchto porúch. Pacienti umierajú v detstve, pokiaľ nie je vykonaná špeciálna liečba, ktorá spočíva v neustálom, ale starostlivom (kontrola aminokyselinového zloženia krvi) obmedzení príjmu fenylalanínu s jedlom. Včasná diagnóza ochorenia by sa mala vykonať ihneď po narodení dieťaťa. Na tento účel sa používajú rôzne biochemické testovacie systémy.

Porušenie metabolizmu tyrozínu. Metabolizmus tyrozínu prebieha niekoľkými spôsobmi. Pri nedostatočnej premene tyrozínu na kyselinu homogentisovú (pozri schému 4), čo môže byť spôsobené poruchou rôznych enzýmov, sa tyrozín hromadí v krvi a vylučuje sa močom. Táto porucha sa nazýva tyrozinóza a je sprevádzaná zlyhaním pečene a obličiek a predčasným úmrtím dieťaťa, prípadne len oneskorením psychomotorického vývoja. Ak dôjde k porušeniu metabolizmu tyrozínu v čase oxidácie kyseliny homogentisovej (pozri schému 4), vyvinie sa alkaptonúria. Enzým, ktorý oxiduje kyselinu homogentisovú (homogentizín oxidáza), sa tvorí v pečeni. Normálne rozbije svoj hydrochinónový kruh tak rýchlo, že kyselina „nestihne“ dostať sa do krvi, a ak áno, rýchlo sa vylúči obličkami. V prípade dedičného defektu tohto enzýmu sa kyselina homogentisová hromadí vo veľkých množstvách v krvi a moči. Moč pacientov s alkaptonúriou vo vzduchu alebo po pridaní alkálií sčernie. Je to spôsobené oxidáciou kyseliny homogentisovej vzdušným kyslíkom a tvorbou alkaptónu v nej (z latinčiny alcapton - vzrušujúca zásada). Homogentisová kyselina s prietokom krvi vstupuje do tkanív - chrupaviek, šliach, väzov, vnútornej vrstvy steny aorty, čo vedie k tvorbe tmavých škvŕn v ušiach, nose, lícach a sklére. Alkapton robí chrupavku a šľachy krehké, čo niekedy vedie k závažným zmenám v kĺboch.

Tiež tyrozín je východiskovým produktom pre tvorbu melanínového pigmentu obsiahnutého v koži a vlasoch. Ak je premena tyrozínu na melanín spomalená v dôsledku dedičného deficitu tyrozinázy (pozri schému 4), dochádza albinizmus, čo je sprevádzané zvýšenou citlivosťou kože na slnečné žiarenie a zhoršeným videním.

Napokon, tyrozín je prekurzorom tyroxínu. Pri nedostatočnej syntéze enzýmu, ktorý katalyzuje interakciu tyrozínu s voľným jódom, dochádza k narušeniu tvorby hormónov štítnej žľazy.

Porucha metabolizmu tryptofánu. Hlavná cesta metabolizmu tryptofánu, ako aj kyseliny nikotínovej, zabezpečuje syntézu nikotínamid adenín dinukleotidu (NAD) a NADP, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v živote organizmu, sú koenzýmami mnohých metabolických reakcií a významným nedostatkom tieto látky spôsobujú vývoj pellagra. Porušenie metabolizmu tryptofánu môže byť sprevádzané aj zmenou množstva z neho vytvoreného serotonínu.

Zabezpečenie tela proteínmi z viacerých zdrojov určuje rôznorodú etiológiu porúch metabolizmu proteínov. Ten môže byť primárny alebo sekundárny.

Jednou z najčastejších príčin celkových porúch metabolizmu bielkovín je kvantitatívny alebo kvalitatívny deficit bielkovín.primárny (exogénne) pôvodu. Poruchy s tým spojené sú spôsobené obmedzeným príjmom exogénnych bielkovín počas úplného alebo čiastočného hladovania, nízkou biologickou hodnotou potravinových bielkovín, nedostatkom esenciálnych aminokyselín (valín, izoleucín, leucín, lyzín, metionín, treonín, tryptofán, fenylalanín, histidín arginín).

Pri niektorých ochoreniach sa poruchy metabolizmu proteínov môžu vyvinúť v dôsledku poruchy trávenia a vstrebávania proteínových produktov (s gastroenteritídou, ulceróznou kolitídou), zvýšeným rozkladom proteínov v tkanivách (pri strese, infekčných ochoreniach), zvýšenými stratami endogénnych proteínov ( so stratou krvi, nefrózou, traumou), porušením syntézy bielkovín (pri hepatitíde). Výsledkom týchto porušení je častosekundárne (endogénny) nedostatok bielkovín s charakteristickou negatívnou dusíkovou bilanciou.

Pri dlhotrvajúcom nedostatku bielkovín je biosyntéza bielkovín v rôznych orgánoch prudko narušená, čo vedie k patologickým zmenám metabolizmu ako celku.

Nedostatok bielkovín sa môže vyvinúť aj pri dostatočnom príjme bielkovín z potravy, ale s porušením metabolizmu bielkovín.

Môže to byť spôsobené:

• porušenie rozkladu a absorpcie bielkovín v zažívacom trakte;
• spomalenie dodávky aminokyselín do orgánov a tkanív;
• porušenie biosyntézy bielkovín; porušenie medziproduktovej výmeny aminokyselín;
• zmena rýchlosti rozpadu bielkovín;
• patológia tvorby konečných produktov metabolizmu bielkovín.

Poruchy trávenia a vstrebávania bielkovín.

V tráviacom trakte dochádza k rozkladu bielkovín vplyvom proteolytických enzýmov. Zároveň na jednej strane strácajú svoje špecifické vlastnosti bielkovinové látky a iné dusíkaté zlúčeniny tvoriace potravu, na druhej strane aminokyseliny vznikajú z bielkovín, nukleotidy z nukleových kyselín atď. Látky obsahujúce dusík s malou molekulovou hmotnosťou vznikajúce pri trávení potravy alebo v nej obsiahnuté sú absorbované.

Existujú primárne (s rôznymi formami patológie žalúdka a čriev - chronická gastritída, peptický vred, rakovina) a sekundárne (funkčné) poruchy sekrečnej a absorpčnej funkcie epitelu v dôsledku edému sliznice žalúdka. a čriev, zhoršené trávenie bielkovín a vstrebávanie aminokyselín v gastrointestinálnom trakte .

Hlavné príčiny nedostatočného trávenia bielkovín spočívajú v kvantitatívnom znížení sekrécie kyseliny chlorovodíkovej a enzýmov, znížení aktivity proteolytických enzýmov (pepsín, trypsín, chymotrypsín) a s tým spojenej nedostatočnej tvorbe aminokyselín, skrátení doby ich expozície (akcelerácia peristaltiky). Takže s oslabením sekrécie kyseliny chlorovodíkovej klesá kyslosť žalúdočnej šťavy, čo vedie k zníženiu opuchu potravinových bielkovín v žalúdku a oslabeniu premeny pepsinogénu na jeho aktívnu formu - pepsín. Za týchto podmienok časť proteínových štruktúr prechádza zo žalúdka do dvanástnika v nezmenenom stave, čo bráni pôsobeniu trypsínu, chymotrypsínu a iných črevných proteolytických enzýmov. Nedostatok enzýmov, ktoré štiepia rastlinné bielkoviny, vedie k intolerancii na bielkoviny obilnín (ryža, pšenica a pod.) a k rozvoju celiakie.

Ak je obmedzený príjem pankreatickej šťavy do čreva (pri pankreatitíde, kompresii, upchatí vývodu), môže dôjsť k nedostatočnej tvorbe voľných aminokyselín z potravinových bielkovín. Pankreatická nedostatočnosť vedie k deficitu trypsínu, chymotrypsínu, karboanhydrázy A, B a ďalších proteáz, ktoré pôsobia na dlhé polypeptidové reťazce alebo štiepia krátke oligopeptidy, čo znižuje intenzitu abdominálneho alebo parietálneho trávenia.

Nedostatočné pôsobenie tráviacich enzýmov na bielkoviny môže nastať v dôsledku zrýchleného prechodu masy potravy cez črevá so zvýšenou peristaltikou (s enterokolitídou) alebo zmenšením absorpčnej plochy (s rýchlym odstránením významných úsekov tenkého čreva). To vedie k prudkému skráteniu času kontaktu obsahu tráviaceho traktu s apikálnym povrchom enterocytov, neúplnosti procesov enzymatického rozkladu, ako aj aktívnej a pasívnej absorpcie.

Príčiny malabsorpcie aminokyselín sú poškodenie steny tenkého čreva (opuch sliznice, zápal) alebo nerovnomerné vstrebávanie jednotlivých aminokyselín v čase. To vedie k porušeniu (nerovnováhe) pomeru aminokyselín v krvi a syntézy bielkovín vo všeobecnosti, keďže esenciálne aminokyseliny musia byť telu dodávané v určitých množstvách a pomeroch. Najčastejšie je nedostatok metionínu, tryptofánu, lyzínu a iných aminokyselín.

Okrem všeobecných prejavov porúch metabolizmu aminokyselín môže byťšpecifické poruchy spojené s absenciou konkrétnej aminokyseliny. Nedostatok lyzínu (najmä vo vyvíjajúcom sa organizme) teda spomaľuje rast a celkový vývoj, znižuje obsah hemoglobínu a červených krviniek v krvi. Pri nedostatku tryptofánu v tele dochádza k hypochrómnej anémii. Nedostatok arginínu vedie k narušeniu spermatogenézy a histidínu - k rozvoju ekzému, spomaleniu rastu, inhibícii syntézy hemoglobínu.

Nedostatočné trávenie bielkovín v hornom gastrointestinálnom trakte je navyše sprevádzané zvýšeným prechodom jeho nekompletných produktov rozpadu do hrubého čreva a zrýchlením bakteriálneho rozkladu aminokyselín. V dôsledku toho sa zvyšuje tvorba toxických aromatických zlúčenín (indol, skatol, fenol, krezol) a vzniká celková intoxikácia organizmu týmito produktmi rozpadu.

Spomalenie prísunu aminokyselín do orgánov a tkanív.

Aminokyseliny absorbované z čriev sa dostávajú priamo do krvného obehu a čiastočne do lymfatického systému, čo predstavuje zásobu rôznych dusíkatých látok, ktoré sa potom podieľajú na všetkých druhoch metabolizmu. Bežne aminokyseliny absorbované do krvi z čriev cirkulujú v krvi 5-10 minút a sú veľmi rýchlo absorbované pečeňou a čiastočne inými orgánmi (obličky, srdce, svaly). Predĺženie času tohto obehu naznačuje narušenie schopnosti tkanív a orgánov (predovšetkým pečene) absorbovať aminokyseliny.

Keďže množstvo aminokyselín je východiskovým materiálom pre tvorbu biogénnych amínov, ich zadržiavanie v krvi vytvára podmienky pre akumuláciu zodpovedajúcich proteinogénnych amínov v tkanivách a krvi a prejav ich patogénneho účinku na rôzne orgány a systémy. Zvýšený obsah tyrozínu v krvi prispieva k akumulácii tyramínu, ktorý sa podieľa na patogenéze malígnej hypertenzie. Dlhodobé zvýšenie obsahu histidínu vedie k zvýšeniu koncentrácie histamínu, čo prispieva k zhoršeniu krvného obehu a priepustnosti kapilár. Okrem toho sa zvýšenie obsahu aminokyselín v krvi prejavuje zvýšením ich vylučovania močom a vznikom špeciálnej formy metabolických porúch – aminoacidúrie. Ten môže byť všeobecný, spojený so zvýšením koncentrácie niekoľkých aminokyselín v krvi, alebo selektívny - so zvýšením obsahu ktorejkoľvek aminokyseliny v krvi.

Porušenie syntézy bielkovín.

Syntéza proteínových štruktúr v tele je ústredným článkom metabolizmu proteínov. Dokonca aj malé porušenia špecifickosti biosyntézy bielkovín môžu viesť k hlbokým patologickým zmenám v tele.

Medzi príčinami porúch syntézy bielkovín zaujímajú dôležité miesto rôzne typy alimentárnej nedostatočnosti (úplné, neúplné hladovanie, nedostatok esenciálnych aminokyselín v potrave, porušenie kvantitatívnych pomerov medzi esenciálnymi aminokyselinami vstupujúcimi do tela). Ak sú napríklad tryptofán, lyzín a valín obsiahnuté v tkanivovom proteíne v rovnakých pomeroch (1:1:1) a tieto aminokyseliny sú dodávané s potravinovým proteínom v pomere (1:1:0,5), potom tkanivo syntéza bielkovín bude poskytnutá na to je len polovica. Pri absencii aspoň jednej z 20 esenciálnych aminokyselín v bunkách sa syntéza bielkovín ako celku zastaví.

Porušenie rýchlosti syntézy proteínov môže byť spôsobené dysfunkciou zodpovedajúcich genetických štruktúr, na ktorých táto syntéza prebieha (transkripcia, translácia, replikácia DNA). Poškodenie genetického aparátu môže byť dedičné aj získané, vznikajúce pod vplyvom rôznych mutagénnych faktorov (ionizujúce žiarenie, ultrafialové žiarenie atď.). Niektoré antibiotiká môžu spôsobiť narušenie syntézy bielkovín. Takže chyby pri čítaní genetického kódu sa môžu vyskytnúť pod vplyvom streptomycínu, neomycínu a niektorých ďalších antibiotík. Tetracyklíny inhibujú pridávanie nových aminokyselín do rastúceho polypeptidového reťazca. Mitomycín inhibuje syntézu proteínov v dôsledku alkylácie DNA (tvorba silných kovalentných väzieb medzi jej reťazcami), čím bráni štiepeniu reťazcov DNA.

Jedným z dôležitých dôvodov spôsobujúcich porušenie syntézy bielkovín môže byť porušenie regulácie tohto procesu. Intenzitu a smer metabolizmu bielkovín reguluje nervový a endokrinný systém, ktorých pôsobenie je pravdepodobne v ich vplyve na rôzne enzýmové systémy. Klinické a experimentálne skúsenosti ukazujú, že odpojenie orgánov a tkanív od CNS vedie k lokálnemu narušeniu metabolických procesov v denervovaných tkanivách a poškodenie CNS spôsobuje poruchy metabolizmu bielkovín. Odstránenie mozgovej kôry u zvierat vedie k zníženiu syntézy bielkovín.

Rastový hormón hypofýzy, pohlavné hormóny a inzulín majú stimulačný účinok na syntézu bielkovín. Napokon, príčinou patológie syntézy proteínov môže byť zmena aktivity enzymatických systémov buniek zapojených do biosyntézy proteínov. V extrémnych prípadoch hovoríme o blokovaní metabolizmu, čo je druh molekulárnej poruchy, ktorá tvorí základ niektorých dedičných ochorení.

Výsledkom pôsobenia všetkých týchto faktorov je prerušenie alebo zníženie rýchlosti syntézy ako jednotlivých proteínov, tak aj proteínu ako celku.

Prideľte kvalitatívne a kvantitatívne porušenia biosyntézy bielkovín. O. Aký význam majú kvalitatívne zmeny v biosyntéze bielkovín v patogenéze rôznych ochorení, možno posúdiť na príklade niektorých typov anémie s výskytom patologických hemoglobínov. Nahradenie len jedného aminokyselinového zvyšku (glutamínu) v molekule hemoglobínu valínom vedie k vážnemu ochoreniu – kosáčikovej anémii.

Zaujímavé sú najmä kvantitatívne zmeny v biosyntéze bielkovín v orgánoch a krvi, vedúce k posunu pomerov jednotlivých frakcií bielkovín v krvnom sére – dysproteinémii. Existujú dve formy dysproteinémie: hyperproteinémia (zvýšenie obsahu všetkých alebo niektorých druhov bielkovín) a hypoproteinémia (zníženie obsahu všetkých alebo niektorých bielkovín). Takže množstvo ochorení pečene (cirhóza, hepatitída), obličiek (nefritída, nefróza) je sprevádzané výrazným znížením obsahu albumínov. Množstvo infekčných ochorení sprevádzaných rozsiahlymi zápalovými procesmi vedie k zvýšeniu obsahu γ-globulínov.

Vývoj dysproteinémie je spravidla sprevádzaný vážnymi zmenami v homeostáze tela (porušenie onkotického tlaku, metabolizmus vody). Výrazné zníženie syntézy bielkovín, najmä albumínu a γ-globulínov, vedie k prudkému zníženiu odolnosti organizmu voči infekcii, zníženiu imunologickej rezistencie. O význame hypoproteinémie vo forme hypoalbuminémie rozhoduje aj fakt, že albumín tvorí s rôznymi látkami viac-menej stabilné komplexy, zabezpečujúce ich transport medzi rôznymi orgánmi a transport cez bunkové membrány za účasti špecifických receptorov. Je známe, že soli železa a medi (extrémne toxické pre organizmus) sú pri pH krvného séra ťažko rozpustné a ich transport je možný len vo forme komplexov so špecifickými sérovými proteínmi (transferín a ceruloplazmín), čo zabraňuje intoxikácii týmito soľami. Približne polovica vápnika sa zadržiava v krvi vo forme viazanej na sérový albumín. Zároveň sa v krvi nastoľuje určitá dynamická rovnováha medzi viazanou formou vápnika a jeho ionizovanými zlúčeninami.

Pri všetkých ochoreniach sprevádzaných poklesom obsahu albumínu (ochorenie obličiek) je oslabená aj schopnosť regulovať koncentráciu ionizovaného vápnika v krvi. Okrem toho sú albumíny nosičmi niektorých zložiek metabolizmu sacharidov (glykoproteíny) a hlavnými nosičmi voľných (neesterifikovaných) mastných kyselín a radu hormónov.

Pri poškodení pečene a obličiek sa v tele začínajú syntetizovať niektoré akútne a chronické zápalové procesy (reumatizmus, infekčná myokarditída, pneumónia), špeciálne proteíny so zmenenými vlastnosťami alebo nezvyčajné pre normu. Klasickým príkladom ochorení spôsobených prítomnosťou patologických proteínov sú ochorenia spojené s prítomnosťou patologického hemoglobínu (hemoglobinóza), poruchy zrážanlivosti krvi s výskytom patologických fibrinogénov. Medzi nezvyčajné krvné bielkoviny patria kryoglobulíny, ktoré sa môžu vyzrážať pri teplotách pod 37 °C, čo vedie k trombóze. Ich vzhľad sprevádza nefróza, cirhóza pečene a iné ochorenia.

Patológia intermediárneho metabolizmu proteínov (porušenie metabolizmu aminokyselín).

Hlavnými cestami intermediárneho metabolizmu proteínov sú reakcie transaminácie, deaminácie, amidácie, dekarboxylácie, remetylácie a resulfonácie.

Transaminačná reakcia, ako hlavný zdroj tvorby nových aminokyselín, zaujíma ústredné miesto v intermediárnom metabolizme bielkovín.

Porušenie transaminácie sa môže vyskytnúť v dôsledku nedostatku vitamínu B6 v tele. Je to spôsobené tým, že fosforylovaná forma vitamínu B6 – fosfopyridoxal – je aktívna skupina transamináz – špecifických enzýmov na transamináciu medzi aminokyselinami a ketokyselinami. Tehotenstvo, dlhodobé užívanie sulfónamidov inhibuje syntézu vitamínu B6 a môže spôsobiť narušenie metabolizmu aminokyselín.

patologické zosilnenie transaminačné reakcie sú možné pri stavoch poškodenia pečene a nedostatku inzulínu, kedy sa výrazne zvyšuje obsah voľných aminokyselín. Nakoniec môže dôjsť k zníženiu aktivity transaminácie v dôsledku inhibície aktivity transamináz v dôsledku narušenia syntézy týchto enzýmov (počas hladovania bielkovín) alebo narušenia regulácie ich aktivity určitými hormónmi. Takže tyrozín (esenciálna aminokyselina), ktorý prichádza s potravinovými proteínmi a je tvorený z fenylalanínu, sa čiastočne oxiduje v pečeni na kyselinu fumarovú a acetooctovú. K tejto oxidácii tyrozínu však dochádza až po jeho opätovnej amplifikácii kyselinou α-ketoglutarovou. Pri deplécii bielkovín je transaminácia tyrozínu výrazne oslabená, v dôsledku čoho je narušená jeho oxidácia, čo vedie k zvýšeniu obsahu tyrozínu v krvi. Hromadenie tyrozínu v krvi a jeho vylučovanie močom môže byť tiež spojené s dedičným defektom tyrozínaminotransferázy. Klinický stav vyplývajúci z týchto porúch je známy ako tyrozinóza. Ochorenie je charakterizované cirhózou pečene, rachitickými zmenami v kostiach, krvácaním, léziami tubulov obličiek.

S procesmi úzko súvisia procesy transaminácie aminokyselínoxidatívna deaminácia . pri ktorej dochádza k enzymatickému štiepeniu amoniaku z aminokyselín. Deaminácia podmieňuje tvorbu konečných produktov metabolizmu bielkovín a vstup aminokyselín do energetického metabolizmu. Oslabenie deaminácie môže nastať v dôsledku porušenia oxidačných procesov v tkanivách (hypoxia, hypovitaminóza C, PP, B 2). K najzávažnejšiemu narušeniu deaminácie však dochádza pri znížení aktivity aminooxidáz, či už v dôsledku oslabenia ich syntézy (difúzne poškodenie pečene, deficit bielkovín), alebo v dôsledku relatívnej nedostatočnosti ich aktivity (zvýšenie obsah voľných aminokyselín v krvi). V dôsledku porušenia oxidačnej deaminácie aminokyselín dochádza k oslabeniu tvorby močoviny, zvýšeniu koncentrácie aminokyselín a zvýšeniu ich vylučovania močom (aminoacidúria).

Medzivýmena množstva aminokyselín prebieha nielen vo forme transaminácie a oxidačnej deaminácie, ale aj prostredníctvom ichdekarboxylácia (strata CO 2 z karboxylovej skupiny) s tvorbou zodpovedajúcich amínov, nazývaných "biogénne amíny". Takže, keď je histidín dekarboxylovaný, tvorí sa histamín, tyrozín - tyramín, 5-hydroxytryptofán - serotonín atď. Všetky tieto amíny sú biologicky aktívne a majú výrazný farmakologický účinok na cievy. Ak sa normálne tvoria v malých množstvách a rýchlo sa ničia, potom ak je dekarboxylácia narušená, vytvárajú sa podmienky na akumuláciu zodpovedajúcich amínov v tkanivách a krvi a prejavy ich toxického účinku. Príčinou narušenia procesu dekarboxylácie môže byť zvýšenie aktivity dekarboxyláz, inhibícia aktivity aminooxidáz a porušenie väzby amínov na proteíny.

Zmena rýchlosti rozkladu bielkovín.

Proteíny tela sú neustále v dynamickom stave: v procese neustáleho rozkladu a biosyntézy. Porušenie podmienok nevyhnutných na realizáciu tejto mobilnej rovnováhy môže viesť aj k rozvoju celkového deficitu bielkovín.

Typicky sa polčas rozpadu rôznych proteínov pohybuje od niekoľkých hodín po mnoho dní. Biologický čas na zníženie ľudského sérového albumínu na polovicu je teda približne 15 dní. Hodnota tohto obdobia do značnej miery závisí od množstva bielkovín v jedle: s poklesom v zadržiavanie bielkovín sa zvyšuje a s nárastom klesá.

Výrazné zvýšenie rýchlosti rozpadu tkanív a krvných bielkovín sa pozoruje pri zvýšení telesnej teploty, rozsiahlych zápalových procesoch, ťažkých poraneniach, hypoxii, zhubných nádoroch, čo je spojené buď s pôsobením bakteriálnych toxínov (v prípade infekcie) alebo s výrazným zvýšením aktivity proteolytických krvných enzýmov (pri hypoxii) alebo toxickým účinkom produktov rozpadu tkaniva (pri poraneniach). Vo väčšine prípadov je zrýchlenie rozkladu bielkovín sprevádzané rozvojom negatívnej dusíkovej bilancie v tele v dôsledku prevahy procesov rozkladu bielkovín nad ich biosyntézou.

Patológia konečného štádia metabolizmu bielkovín.

Hlavnými konečnými produktmi metabolizmu bielkovín sú amoniak a močovina. Patológia konečného štádia metabolizmu bielkovín sa môže prejaviť porušením tvorby konečných produktov alebo porušením ich vylučovania.

Ryža. 9.3. Schéma narušenej syntézy močoviny

Väzba amoniaku v tkanivách tela má veľký fyziologický význam, pretože amoniak má toxický účinok predovšetkým na centrálny nervový systém, čo spôsobuje jeho ostrú excitáciu. V krvi zdravého človeka jeho koncentrácia nepresahuje 517 µmol/l. Väzba a neutralizácia amoniaku sa uskutočňuje pomocou dvoch mechanizmov: v pečenitvorba močovinya v iných tkanivách - pridaním amoniaku do kyseliny glutámovej (prostredníctvom aminácie) stvorba glutamínu .

Hlavným mechanizmom viazania amoniaku je proces tvorby močoviny v cykle citrulín-arginín-nornitín (obr. 9.3).

Porušenie tvorby močoviny sa môže vyskytnúť v dôsledku zníženia aktivity enzýmových systémov zapojených do tohto procesu (pri hepatitíde, cirhóze pečene), všeobecného nedostatku bielkovín. Pri porušení tvorby močoviny v krvi a tkanivách sa hromadí amoniak a zvyšuje sa koncentrácia voľných aminokyselín, čo je sprevádzané vývojomhyperazotémia . Pri ťažkých formách hepatitídy a cirhózy pečene, keď je jej močotvorná funkcia výrazne narušená,intoxikácia amoniakom (zhoršená funkcia centrálneho nervového systému s rozvojom kómy).

Základom porušenia tvorby močoviny môžu byť dedičné chyby v aktivite enzýmov. Zvýšenie koncentrácie amoniaku (amonémia) v krvi teda môže byť spojené s blokovaním karbamylfosfátsyntetázy a ornitínkarbomoyltransferázy. katalyzujúce viazanie amoniaku a tvorbu ornitínu. Pri dedičnom defekte arginínsukcinátsyntetázy sa koncentrácia citrulínu v krvi prudko zvyšuje, v dôsledku čoho sa citrulín vylučuje močom (až 15 g denne), t.j. rozvíjacitrulinúria .

V iných orgánoch a tkanivách (svaly, nervové tkanivo) sa v reakcii viaže amoniakamidácia s pridaním voľných dikarboxylových aminokyselín ku karboxylovej skupine. Hlavným substrátom je kyselina glutámová. K porušeniu amidačného procesu môže dôjsť pri znížení aktivity enzýmových systémov, ktoré zabezpečujú reakciu (glutamináza), alebo v dôsledku intenzívnej tvorby amoniaku v množstvách, ktoré presahujú možnosti jeho viazania.

Ďalším konečným produktom metabolizmu bielkovín, ktorý vzniká pri oxidácii kreatínu (svalová dusíkatá látka), jekreatinínu . Normálny denný obsah kreatinínu v moči je asi 1-2 g.

Kreatinuria - zvýšenie hladiny kreatinínu v moči - pozorované u tehotných žien a detí v období intenzívneho rastu.

Pri hladovaní, avitaminóze E, febrilných infekčných ochoreniach, tyreotoxikóze a iných ochoreniach, pri ktorých dochádza k metabolickým poruchám vo svaloch, kreatinuria naznačuje porušenie metabolizmu kreatínu.

Nastáva ďalšia bežná forma narušenia konečného štádia metabolizmu bielkovínv rozpore s vylučovanímkonečné produkty metabolizmu bielkovín v patológii obličiek. Pri zápale obličiek sa močovina a iné dusíkaté produkty zadržiavajú v krvi, zvyškový dusík sa zvyšuje a vyvíjahyperazotémia. Extrémny stupeň narušeného vylučovania dusíkatých metabolitov jeurémia.

Pri súčasnom poškodení pečene a obličiek dochádza k narušeniu tvorby a vylučovania konečných produktov metabolizmu bielkovín.

Spolu s celkovými poruchami metabolizmu bielkovín pri nedostatku bielkovín môže byť ajšpecifické poruchy pri výmene jednotlivých aminokyselín. Napríklad pri deficite bielkovín je funkcia enzýmov podieľajúcich sa na oxidácii histidínu prudko oslabená a funkcia histidíndekarboxylázy, v dôsledku ktorej sa histamín tvorí z histidínu, nielenže netrpí, ale napr. naopak, zvyšuje. To má za následok výrazné zvýšenie tvorby a akumulácie histamínu v tele. Tento stav je charakterizovaný kožnými léziami, poruchou srdcovej činnosti a funkcie gastrointestinálneho traktu.

Pre lekársku prax majú osobitný významdedičná aminoacidopatia , ktorých počet je dnes asi 60 rôznych nozologických foriem. Podľa typu dedičnosti sú takmer všetky autozomálne recesívne. Patogenéza je spôsobená nedostatočnosťou jedného alebo druhého enzýmu, ktorý katabolizuje a anabolizuje aminokyseliny. Bežným biochemickým znakom aminoaidopatií je tkanivová acidóza a aminoacidúria. Najčastejšími dedičnými metabolickými poruchami sú štyri typy enzymopatií, ktoré sú vzájomne prepojené spoločnou cestou metabolizmu aminokyselín: fenylketonúria, tyrozinémia, albinizmus, alkaptonúria.