Vlastnosti užívania liekov u dojčiacich matiek. Vlastnosti klinickej farmakológie liečiv u tehotných a dojčiacich žien Vlastnosti klinickej farmakológie u novorodencov a malých detí
Lieky užívané matkou počas tehotenstva môžu mať nežiaduce účinky na plod a novorodenca. Žiadny liek, vrátane tých na lokálne použitie, nemožno považovať za absolútne bezpečný. Podľa štatistík je najmenej 5% všetkých vrodených anomálií spojených s liekmi. Prienik liečiv cez placentu závisí od ich fyzikálno-chemických vlastností, stavu placenty a prietoku krvi placentou. Ak je potrebné použiť lieky, je potrebné vziať do úvahy, že väčšina z nich preniká placentárnou bariérou a rýchlosť ich inaktivácie a eliminácie v embryu a plode nie je dostatočne vysoká, čo zvyšuje riziko ich nepriaznivých účinkov na plod.
Vo vnútromaternicovom vývoji plodu sa rozlišujú tri kritické obdobia, ktoré sa líšia citlivosťou na škodlivé exo- a endogénne faktory:
- 1. týždeň tehotenstva– štádium preimplantačného vývoja. V tomto čase sa toxický účinok liečivých faktorov prejavuje najčastejšie smrťou embrya.
- Štádium organogenézy, ktorá trvá približne 8 týždňov. Riziko poškodenia plodu je obzvlášť vysoké v prvých 3-6 týždňoch po počatí. Liek používaný v súčasnosti na liečbu tehotnej ženy môže:
Nemajú žiadny viditeľný účinok na plod;
Spôsobiť spontánny potrat;
Spôsobiť hrubú subletálnu anomáliu vo vývoji orgánu, ktorý sa vyvíjal najintenzívnejšie v čase, keď matka užívala liek (skutočný teratogénny účinok);
Spôsobuje nie tak výraznú, ale nezvratnú metabolickú alebo funkčnú poruchu (latentná embryopatia), ktorá sa môže prejaviť v neskoršom veku.
- 18-22 týždňov tehotenstva keď sa bioelektrická aktivita mozgu rýchlo mení u plodu, aktívne sa tvoria hematopoetický a endokrinný systém
Lieky predpísané tehotnej žene bezprostredne pred pôrodom môžu ovplyvniť ich priebeh a spôsobiť rôzne poruchy u dojčiat, najmä predčasne narodených, v prvých hodinách a dňoch života. Medzi účinkami liekov u tehotnej ženy sa rozlišujú embryotoxické, embryoletálne, teratogénne a fetotoxické.
Podľa možného rizika nežiaducich účinkov sa lieky delia do skupín s vysokým, významným a stredným rizikom (tabuľka 5.1).
Tabuľka 5.1. Rozdelenie liekov v závislosti od stupňa rizika vzniku nežiaducich účinkov na plod.
| Vysoko rizikové lieky | Lieky so stredným rizikom | Lieky so stredným rizikom |
| Cytostatiká Antifungálne antibiotiká Protinádorové antibiotiká Imunosupresíva Pohlavné hormóny (androgény, dietylstilbestrol) | Antibiotiká Antiprotozoiká (deriváty aminochinolínov) Antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín) Antiparkinsoniká Lítiové soli Glukokortikosteroidy (systémové pôsobenie) NSAID Hypoglykemické perorálne lieky Neuroleptiká Etylalkohol Nepriame antikoagulanciá Antityreoidálne lieky (mercazolupaín, iodides) Bvakazolyl, jodid | Sulfónamidy metronidazol trankvilizéry pohlavné hormóny (estrogény) artikaín lidokaín propranolol diuretiká |
V mnohých krajinách sú lieky rozdelené do kategórií v závislosti od možného rizika nežiaducich účinkov na plod, schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv – FDA (Food and Drug Administration).
| Kategória drog | Účinok na plod |
| A | ako výsledok primeraných a prísne kontrolovaných štúdií neexistuje riziko nežiaducich účinkov na plod v prvom trimestri gravidity a neexistujú žiadne údaje o podobnom riziku v nasledujúcich trimestroch |
| IN | reprodukčné štúdie na zvieratách neodhalili riziko nežiaducich účinkov na plod a neboli vykonané primerané a prísne kontrolované štúdie u tehotných žien |
| S | reprodukčné štúdie na zvieratách odhalili nežiaduce účinky na plod a neboli vykonané adekvátne a prísne kontrolované štúdie u tehotných žien, ale potenciálne prínosy spojené s užívaním liekov u tehotných žien môžu odôvodniť ich použitie, a to aj napriek možným rizikám |
| D | Existujú dôkazy o riziku nežiaducich účinkov liekov na ľudský plod, získané výskumom alebo praxou, avšak potenciálne benefity spojené s užívaním liekov u tehotných žien môžu jeho užívanie aj napriek možnému riziku ospravedlniť. |
| X | Testy na zvieratách alebo klinické štúdie odhalili poruchy vývoja plodu a/alebo existujú dôkazy o riziku nežiaducich účinkov lieku na ľudský plod získané počas výskumu alebo v praxi; riziko spojené s užívaním liekov u tehotných žien prevyšuje potenciálne prínosy. |
Mechanizmy nežiaducich účinkov liekov prijatých od matky počas tehotenstva na plod:
Priame účinky na embryo spôsobujúce letálne, toxické alebo teratogénne účinky;
Zmeny vo funkčnej aktivite placenty (vazokonstrikcia) s porušením výmeny plynov a výmeny živín medzi matkou a plodom;
Porušenie dynamiky biochemických procesov v tele matky, ktoré nepriamo ovplyvňuje fyziologický stav plodu;
Porušenie hormonálnej, vitamínovej, uhľohydrátovej a minerálnej rovnováhy v tele tehotnej ženy, čo negatívne ovplyvňuje plod.
Pri predpisovaní liekov počas tehotenstva je potrebné vziať do úvahy nasledujúce body:
Vplyv liekov na priebeh tehotenstva;
Vplyv tehotenstva na účinok lieku.
Väčšina liekov môže prechádzať placentou. Množstvo látky vstupujúcej do plodu je úmerné jej koncentrácii v krvi matky a závisí od stavu placenty. Priepustnosť placenty sa zvyšuje do konca 32-35 týždňa. Lipofilné lieky s nízkou molekulovou hmotnosťou lepšie prenikajú do placenty a rýchlo sa distribuujú do tkaniva plodu. Teratogénny účinok môže byť spôsobený nielen priamym vplyvom lieku vstupujúceho do tela embrya, ale aj poruchami metabolizmu a prekrvenia maternice, ktoré to spôsobilo v tele matky.
Niektoré lieky sa pri prechode placentou metabolizujú a môžu sa vytvárať toxické produkty rozkladu. Keď sa dostanú do pupočnej žily, dostanú sa do pečene plodu, kde sa tiež metabolizujú. Keďže aktivita oxidačných enzýmov u plodu je znížená, metabolizmus liečiv je pomalý.
V prípade toxikózy tehotných žien v dôsledku zadržiavania tekutín v extracelulárnom priestore sa distribúcia liekov mení. Klesá glomerulárna filtrácia, je narušený hepatálny metabolizmus, predlžuje sa ich polčas, čo vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie a možnému rozvoju toxických účinkov (tab. 5.3).
Tabuľka 5.3. Zmeny vo farmakokinetike liekov počas tehotenstva.
| Farmakokinetický parameter | Smer zmeny | Poznámka |
| Absorpcia | Pokles v neskorom tehotenstve v dôsledku pomalšej rýchlosti evakuácie zo žalúdka do čriev | |
| Komunikácia s proteínmi | ovplyvňuje rýchlosť a množstvo liečiva vstupujúceho do placenty (čím užšie je spojenie s bielkovinami matky, tým menšie množstvo sa dostane k plodu) | Pre vysoko lipofilné lieky to nie je významné |
| Distribučný objem | Zvýšenie zdanlivého distribučného objemu liekov v dôsledku zvýšenia objemu krvi a celkovej telesnej hmotnosti | Nemá klinický význam, pretože Súčasne sa zvyšuje klírens a znižuje sa viazaná frakcia liečiva |
| Metabolizmus | znížená konjugácia a oxidácia zvýšená sulfatizácia Klírens liekov s vysokým koeficientom hepatálnej extrakcie sa nemení | |
| Výber | zvyšuje sa glomerulárna filtrácia a eliminácia liečiv, ktoré sa vylučujú najmä obličkami. V neskorom tehotenstve sa môže spomaliť prietok krvi obličkami a môže sa znížiť vylučovanie liečiva. | V neskorom tehotenstve je vylučovanie liekov ovplyvnené polohou tela tehotnej ženy. |
Faktory predisponujúce k riziku vzniku nežiaducich účinkov u matky, plodu a novorodenca počas zubného ošetrenia tehotnej alebo dojčiacej pacientky:
I trimester tehotenstva;
Opakované tehotenstvo, najmä u viacrodičiek;
Vek tehotnej ženy (nad 25 rokov);
Zložená pôrodnícka a gynekologická anamnéza;
Anamnéza zhoršená somatickou patológiou, najmä ochoreniami eliminačných orgánov (pečeň, obličky, črevá);
Tehotenstvo vyskytujúce sa s toxikózou;
Užívanie liekov, ktoré prechádzajú cez placentu a do materského mlieka;
Významná dávka lieku;
Vlastnosti neuropsychického stavu pacienta a negatívny postoj pacienta k tehotenstvu a nadchádzajúcemu pôrodu.
Potreba predpisovania liekovej terapie dojčiacim ženám nie je v našej dobe v žiadnom prípade zriedkavou situáciou. A ak v prípade akútneho ochorenia miernej závažnosti alebo chronickej patológie v stave čiastočnej remisie, môžete sa pokúsiť vyrovnať sa bez liekov, potom v pripadoch ohrozujucich zivot alebo zdravie matky sa o tejto moznosti ani nehovori. Žiadny lekár nenechá pacienta s hnisavou mastitídou a hrozbou sepsy bez antibiotickej liečby alebo ženu s progresívnym makroprolaktinómom bez bromokriptínu. V takýchto situáciách ukrajinskí lekári zvyčajne odporúčajú vyhýbať sa dojčeniu. Je takéto odporúčanie vždy opodstatnené? Ukazuje sa, že nie. Vo vyspelých krajinách, kde sa umelé kŕmenie nepovažuje za dôstojnú alternatívu k prirodzenému kŕmeniu, sa od takéhoto formálneho prístupu už dlho upustilo. Európski odborníci nielen povoľujú, ale aj dôrazne odporúčajú zachovať laktáciu vo väčšine prípadov medikamentóznej liečby pre dojčiacu matku. K tomu potrebujete poznať základné princípy predpisovania liekov počas laktácie, ako aj vedieť si vybrať optimálny liek.
Lyudmila Stackelberg (Berlínske centrum pre farmakovigilanciu) o tom hovorila vo svojej správe na XIV. Ruskom národnom kongrese „Človek a medicína“ (Moskva, 16. apríla).
a embryonálna toxicita).
Hlavným zdrojom informácií pre lekára pri posudzovaní bezpečnosti liekov predpísaných počas laktácie sú pokyny na použitie lieku, farmakologické referenčné knihy, príručky o klinickej farmakológii a terapii. Vo väčšine prípadov tieto informácie nepostačujú lekárovi na to, aby pacientke počas dojčenia poskytol úplnú a komplexnú konzultáciu. V berlínskom Centre pre farmakovigilanciu a fetálnu toxicitu preto pred niekoľkými rokmi vzniklo call centrum, ktorého úlohou je poskytovať rady lekárom, ale aj samotným tehotným a dojčiacim ženám v otázkach medikamentóznej terapie. Aké otázky najčastejšie zaujímajú našich pacientov?
Po analýze hovorov prijatých centrom v roku 2006 (celkovo 11 286 hovorov) sme zistili, že asi 63 % otázok sa týkalo užívania liekov počas tehotenstva, 35 % počas laktácie a 2 % o užívaní liekov otcom dieťaťa. Najčastejšie otázky sa týkali bezpečnosti psychofarmák, antihistaminík, protizápalových, hormonálnych, antibakteriálnych a analgetík.
Ako posúdiť bezpečnosť konkrétneho lieku a možnosť jeho použitia počas laktácie? Samozrejme, toto je určené farmakokinetickými charakteristikami lieku. Okrem toho sa v tomto prípade farmakokinetika študuje z pohľadu trojzložkového modelu: matka - mliečna žľaza - dieťa.
V prvom rade sa berie do úvahy cesta vstupu lieku do tela matky, jeho distribúcia, metabolizmus a vylučovanie. Nemenej dôležitým faktorom je charakteristika metabolizmu v mliečnej žľaze, stupeň a mechanizmus prechodu do mlieka (pasívne, s pomocou nosiča, aktívne). Prechod liečiv do materského mlieka uľahčujú tieto vlastnosti: nízka molekulová hmotnosť, nízky stupeň disociácie, zásadité prostredie, dobrá rozpustnosť v tukoch, nízky stupeň väzby na bielkoviny. Malo by sa pamätať na to, že v prvých dvoch až troch dňoch po narodení je štruktúra mliečnych žliaz taká, že látky s veľkou molekulovou hmotnosťou (imunoglobulíny, lipidy atď.) môžu prenikať do mlieka, hoci to neznamená nebezpečenstvo v dôsledku malého množstva produkovaného kolostra.
Musí sa vziať do úvahy aj farmakokinetika lieku v tele dieťaťa: perorálna biologická dostupnosť, metabolizmus, distribúcia v tele dieťaťa, možnosť prieniku cez hematohistologické bariéry a cesty vylučovania.
Orálna biologická dostupnosť sa týka schopnosti liečiva dosiahnuť systémovú cirkuláciu po perorálnom podaní. Lieky s nevýznamnou perorálnou absorpciou sa buď prakticky neabsorbujú z gastrointestinálneho traktu, alebo sú neutralizované v pečeni pred vstupom do systémového obehu. Liečivá s prakticky nulovou perorálnou absorpciou sú inzulín, infliximab, gentamicín, omeprazol, ceftriaxón, heparín a enoxaparín.
Môžeme teda zdôrazniť hlavné vlastnosti liekov s nízkym rizikom počas dojčenia:
- krátky polčas rozpadu;
- neaktívne alebo rýchlo vylučované metabolity;
- nízka relatívna dávka;
- nízky toxický potenciál;
- nízka perorálna biologická dostupnosť.
Dva najpoužívanejšie indikátory pomáhajú posúdiť riziko pre dieťa počas materskej liekovej terapie – relatívna detská dávka a pomer koncentrácie lieku v materskom mlieku a v plazme dieťaťa. Relatívnou detskou dávkou sa rozumie časť materskej dennej dávky lieku v %, prepočítaná na kilogram telesnej hmotnosti matky, ktorú dieťa dostane pri plnom dojčení počas dňa na základe telesnej hmotnosti dieťaťa.
Pomer koncentrácií liečiva v materskom mlieku a v plazme dojčiat sa používa na posúdenie akumulácie alebo riedenia liečiva v mlieku v porovnaní s materskou plazmou.
Existuje niekoľko spôsobov, ako minimalizovať riziko medikamentóznej terapie pre dojčiacu matku. V niektorých prípadoch je možné odložiť liečbu na neskôr alebo úplne prestať užívať lieky. Keď nie je možné vysadiť lieky, lekár musí, samozrejme, zvoliť lieky s minimálnym prechodom do materského mlieka. Pri niektorých ochoreniach môže byť optimálnym riešením zmena formy alebo spôsobu podávania lieku, napríklad inhalácia namiesto tabletových foriem a pod.
Jedným z najdôležitejších princípov medikamentóznej terapie počas laktácie je prestávka medzi dojčením, kým koncentrácia účinnej látky v krvnej plazme a mlieku matky dosahuje svoj vrchol. Ak to liečebný režim umožňuje, liek sa má užiť pred najdlhším obdobím spánku dieťaťa, vo väčšine prípadov večer. Keď matka nemôže odmietnuť liečbu a drogové riziko pre dieťa prevyšuje výhody dojčenia, uchýlia sa buď k dočasnej prestávke, alebo k odmietnutiu kŕmenia dieťaťa materským mliekom.
Najväčšiu opatrnosť pri medikamentóznej terapii pre dojčiace matky je potrebné dodržiavať v nasledujúcich prípadoch: novorodenecké obdobie, predčasne narodené deti, choré deti, používanie vysokých dávok alebo dlhodobá liečba.
Chcela by som upozorniť na situácie, v ktorých napriek prevládajúcemu názoru o potrebe vzdať sa dojčenia, takýto razantný krok nie je potrebný. Naše skúsenosti ukazujú, že laktáciu možno zachovať lokálnou anestézou, užívaním hormonálnej antikoncepcie, bromokriptínom, kabergolínom, tetracyklínmi, sulfónamidmi, kotrimoxazolom, glukokortikosteroidmi, heparínom a nízkomolekulárnymi heparínmi, perorálnymi antikoagulanciami (profylaktické podávanie vitamínu K novorodencom je potrebné v prvých 4 týždňoch života 1 mg 3-krát týždenne).
Analýza literárnych údajov a štatistických ukazovateľov nám umožňuje dospieť k záveru, že lekári majú tendenciu preceňovať vedľajšie účinky liekovej terapie matky na telo dieťaťa. Takže Ito a kol. (1993), ktorí študovali účinok liekov používaných dojčiacou matkou na deti (počet párov dieťa-matka - 838), zistili, že len v 11 % prípadov boli u dieťaťa mierne symptómy (na pozadí antibiotickej liečby - „mäkká stolica“, užívanie psychotropných liekov – sedatívny účinok, antihistaminiká – excitabilita atď.). U žiadneho z detí sa nevyskytli žiadne závažné vedľajšie účinky materskej liekovej terapie.
Po analýze sto odkazov v dnešnej literatúre o výskyte vedľajších účinkov u dojčených detí počas liečby matiek, Anderson a kol. zistili, že medzi symptómami a liekmi bola pravdepodobná súvislosť v 47 prípadoch a možná súvislosť v 53 prípadoch. Boli 3 úmrtia, z ktorých všetky zahŕňali užívanie psychotropných liekov a deti mali ďalšie významné rizikové faktory. Dávam do pozornosti, že 78 detí zo sto bolo mladších ako 2 mesiace (63 novorodencov) a len štyri boli staršie ako 6 mesiacov.
Jeden z fatálnych následkov dieťaťa po medikamentóznej terapii pre matku opísali Koren et al. (Lancet, 2006). Po analgetickej terapii spojenej s epiziotómiou (paracetamol 1000 mg 2-krát denne + kodeín 60 mg 2-krát denne) sa u matky objavila somnolencia. Od 2. dňa sa dávka liekov znížila na polovicu, ale dieťa začalo pociťovať oslabenie sacieho reflexu a od 7. dňa letargiu. Na 12. deň bola pozorovaná sivá pokožka a na 13. deň bola vyhlásená smrť dieťaťa. Post mortem bola stanovená koncentrácia morfín-aktívneho metabolitu kodeínu v krvi a mlieku, ktorá bola 70 a 87 ng/ml. U dieťaťa a matky sa zistil familiárny polymorfizmus enzýmu CYP2D6 s následným rozvojom intenzívneho ultrarýchleho metabolizmu kodeínu na morfín.
Najproblematickejšou skupinou liekov užívaných počas laktácie sú psychofarmaká. Napriek tomu sa pod prísnym lekárskym dohľadom dá laktácia pri mnohých neuropsychiatrických ochoreniach udržať. Podľa našich skúseností sú najbezpečnejšími antiepileptikami pre dieťa gabapentín, valproát, levetiracetam a vigabatrín.
Veríme, že dojčiaca matka môže v prípade potreby užívať antidepresíva. Mnohé tricyklické antidepresíva a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu majú nízku relatívnu dávku (výnimkou sú doxepín a fluoxetín, ktoré by sa nemali užívať počas laktácie).
Údaje, ktoré sme nazhromaždili, nám umožňujú dospieť k záveru, že z neuroleptík možno ako monoterapiu použiť fenotiazíny, klozapín, risperidón, kvetiapín a olanzapín. Matke môže byť dovolené kŕmiť dieťa materským mliekom počas užívania lítiových liekov len vtedy, ak rodičia na tom trvajú, pretože lítium má dlhý polčas rozpadu (17-24 hodín, u novorodencov až 96 hodín), nízku molekulovú hmotnosť, nulovú väzbu na plazmatické bielkoviny a 100 % orálna biologická dostupnosť. V tomto prípade je potrebné neustále lekárske sledovanie a pravidelné určovanie koncentrácie lítia v plazme dieťaťa.
Pri predpisovaní benzodiazepínov treba vyberať lieky s krátkym polčasom a krátkodobo ich užívať v nízkych dávkach. Najpriaznivejšie vlastnosti majú liečivá ako oxazepam (nízka rozpustnosť v tukoch, relatívna dávka menej ako 1 %) a lormetazepam (relatívna dávka 0,04 %, stupeň väzby na plazmatické bielkoviny 88 %, inaktívny metabolit).
Pri predpisovaní antiepileptík a antipsychotík počas laktácie je potrebné pamätať na niekoľko základných pravidiel. Monoterapia týmito liekmi je zvyčajne deťmi dobre tolerovaná. V prípade kombinovanej liečby je potrebné dodržiavať prísne individuálny prístup s neustálym sledovaním stavu dieťaťa. Je potrebné upozorniť matku, že ak sa objavia najmenšie príznaky, je potrebné poradiť sa s lekárom a ak je to možné, určiť koncentráciu účinnej látky v krvnom sére dieťaťa.
Okrem kombinovanej terapie s psychofarmakami je pomerne problematické predpisovanie liekov, ako sú cytostatiká, rádionuklidy a kontrastné látky s obsahom jódu počas laktácie, ako aj používanie antiseptík s obsahom jódu na veľkú plochu tela. V každom konkrétnom prípade sa rozhoduje individuálne, v mnohých prípadoch môže byť nevyhnutné dočasné alebo trvalé prerušenie dojčenia.
Pre praktického lekára je dôležité vedieť, ktoré lieky z najčastejšie predpisovaných skupín liekov má zvoliť pri liečbe dojčiacej matky. Môžu sa použiť nesteroidné protizápalové lieky: ibuprofén, flurbiprofén, diklofenak, kyselina mefenámová. Do mlieka sa dostávajú v malých množstvách, majú krátky polčas rozpadu a tvoria neaktívne metabolity. Použitie salicylátov, ketoprofénu, fenbufénu (aktívne metabolity), naproxénu, piroxikamu (dlhý polčas), indometacínu (variabilný polčas v dôsledku enterohepatálnej cirkulácie) je nežiaduce.
Pre bolestivý syndróm môžu byť lieky voľby počas laktácie paracetamol (kombinácie s kodeínom, kofeínom), ibuprofén, kyselina acetylsalicylová (izolované prípady), na migrénu - sumatriptán. Na účely antibakteriálnej terapie možno predpísať penicilíny, cefalosporíny, erytromycín, roxitromycín.
Skupina vedcov skúmala bezpečnosť metronidazolu u dojčiacich matiek. Pomer koncentrácie účinnej látky v materskom mlieku a v plazme dieťaťa je 0,9. Pri jednorazovej dávke 2 g per os alebo pri dlhodobej terapii 1,2 mg/deň bola koncentrácia účinnej látky v mlieku nameraná po 2-4 hodinách v priemere 21 mcg/ml, maximum bolo 46 mcg/ml (Erickson , 1981, Heisterberg, 1983, Passmore, 1988). Relatívna dávka nepresiahla 20 % (priemer 12 %) a zodpovedala pediatrickej dávke metronidazolu. Medzi 60 pozorovanými pármi matka-dieťa neboli pozorované žiadne prípady špecifickej toxicity. Vykonané štúdie nám teda umožňujú odporučiť pokračovať v dojčení metronidazolom večer po poslednom kŕmení.
Na liečbu bronchiálnej astmy u dojčiacej matky sa môžu použiť inhalačné glukokortikoidy, beta-2-adrenergné agonisty, kromony, teofylín; na alergické ochorenia - loratadín, cetirizín.
Pri predpisovaní liekovej terapie dojčiacej ženke je potrebné vziať do úvahy aj účinok liekov na laktáciu. Mnohé lieky sú antagonisty dopamínu a stimulujú sekréciu prolaktínu a laktáciu. Patria sem antipsychotiká (fenotiazíny, haloperidol, risperidón, levosulpirid), α-metyldopa, domperidón, metoklopramid, rezerpín. Opačný účinok majú deriváty ergotamínu (bromokriptín, kabergolín, lisurid, metylergometrín), amfetamíny, diuretiká a estrogény.
Ak zhrnieme všetko vyššie uvedené, môžeme určiť základné princípy medikamentóznej terapie počas laktácie. Po prvé, treba pripomenúť, že nedostatok informácií o znášanlivosti konkrétneho lieku počas laktácie neznamená absenciu nebezpečenstva. Okrem toho sa pravidelne objavujú výsledky nových štúdií o bezpečnosti takejto terapie a odporúčania na užívanie liekov u dojčiacich žien sa môžu časom meniť.
Situáciu by ste však nemali preháňať. Toxické reakcie u detí počas liečby drogami u matky sa objavujú pomerne zriedkavo a vo väčšine prípadov sú mierne. V súčasnosti odborníci zdôrazňujú, že potreba prestávky počas laktácie sa vyskytuje zriedkavo a odmietnutie dojčenia sa vyskytuje v ojedinelých prípadoch. Pre väčšinu terapeutických indikácií existujú lieky voľby, ktoré sú pre dojčené dieťa prakticky bezpečné. Ak je to možné, mala by sa vykonať monoterapia; pri dlhom priebehu liečby sa liek má užívať večer po poslednom kŕmení.
Podrobnejšie informácie o práci Berlínskeho centra pre farmakovigilanciu a embryonálnu toxicitu možno nájsť na webovej stránke: www.embryotox.de.
L. Stackelberg
Pripravila Natalya Miščenko
Akordeón
Farmakoterapia počas tehotenstva a dojčenia
Úvod:
Užívanie liekov počas tehotenstva je obmedzené potenciálne škodlivými účinkami na plod. História medicíny zahŕňa mnoho rozsiahlych katastrof spojených s užívaním liekov u tehotných žien. Užívanie liekov s nepreukázanou bezpečnosťou (talidomid, dietylstilbestrol) viedlo k tragédiám. A v súčasnosti má 1/3 novorodencov nežiaduce reakcie na liečbu pre budúce matky a tehotné ženy.
Najobjektívnejšie odporúčania určujúce možnosť užívania liekov počas tehotenstva sú tie, ktoré vypracoval americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv. Podľa nich sú všetky lieky rozdelené do 5 kategórií – A, B, C, D a X.
A – Výsledky kontrolovaných klinických štúdií naznačujú, že neexistuje riziko nežiaducich účinkov liekov na plod v prvom trimestri gravidity a neexistujú žiadne údaje o podobnom riziku v nasledujúcich trimestroch.
B - Reprodukčné štúdie na zvieratách neodhalili žiadne nepriaznivé účinky lieku na plod, ale neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie u tehotných žien.
C - Reprodukčné štúdie na zvieratách odhalili nežiaduce účinky liekov na plod, ale neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie u tehotných žien. Potenciálny prínos užívania liekov u tehotných žien však môže ospravedlniť jeho užívanie, napriek možným rizikám.
D - Existujú dôkazy o riziku nežiaducich účinkov lieku na ľudský plod, získané počas výskumu alebo v praxi. Potenciálny prínos užívania liekov u tehotných žien však môže ospravedlniť jeho užívanie, napriek možným rizikám.
X - Testy na zvieratách alebo klinické štúdie odhalili poruchy vývoja plodu a/alebo existujú dôkazy o riziku nežiaducich účinkov lieku na ľudský plod získané počas výskumu alebo v praxi. V tomto prípade prevažuje riziko spojené s užívaním liekov u tehotných žien nad potenciálnym prínosom.
Pri absencii objektívnych informácií potvrdzujúcich bezpečnosť užívania liekov u tehotných a/alebo dojčiacich žien by ste sa mali zdržať ich predpisovania týmto kategóriám pacientov!!!
Takmer každý farmakologický liek môže mať negatívny vplyv na plod a preto musí byť farmakoterapia tehotnej ženy striktne a jednoznačne odôvodnená. Akýkoľvek zásah do prirodzeného procesu tehotenstva a pôrodu musí byť odôvodnený tým, že prináša viac úžitku ako škody.
Štúdia charakteristík farmakoterapie u tehotných žien v regióne Kemerovo odhalila, že 100% tehotných žien dostáva liekovú terapiu. Napriek zníženiu medikamentóznej záťaže (najmä v dôsledku prvého trimestra gravidity) zostáva počet užívaných liekov počas tehotenstva stále vysoký.
Podľa pokynov NICE by predpisovanie počas tehotenstva malo byť čo najmenšie a malo by byť obmedzené na okolnosti, kde prínosy prevažujú nad rizikami. Výsledky analýzy potvrdili potrebu vyvinúť a implementovať v regióne klinické protokoly založené na medicíne založenej na dôkazoch, ktoré upravujú predpisovanie liekov tehotným ženám.
Treba poznamenať, že liečbu extragenitálnej patológie u tehotných žien by mali vykonávať špecialisti príslušného profilu (terapeuti, kardiológovia, endokrinológovia, hematológovia atď.) V špecializovaných oddeleniach (nariadenie Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie). federácie zo dňa 2. októbra 2009 č. 808 n „O schválení postupu poskytovania pôrodníckej a gynekologickej starostlivosti“), preto tieto protokoly uvádzajú len tie lieky, ktoré predpisujú pôrodníci a gynekológovia a majú dostatočnú dôkazovú základňu pre rutinné použitie v prax.
FYZIOLOGICKÉ TEHOTENSTVO
Z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch je počas fyziologického priebehu tehotenstva opodstatnené predpisovanie nasledujúcich liekov:
KYSELINA LISTOVÁ.
Indikácie: Výrazné zníženie rizika defektov neurálnej trubice u plodu.
Farmakologický účinok: Stimulácia erytropoézy, účasť na syntéze aminokyselín (vrátane glycínu, metionínu), nukleových kyselín, purínov, pyrimidínov, na metabolizme cholínu, histidínu.
Dávka a spôsob podávania: 400 mcg/deň perorálne pred počatím (2-3 mesiace) a počas prvých 12 týždňov tehotenstva.
Kontraindikácie: Precitlivenosť, megaloblastická anémia.
ERGOCALCIFEROL (ergokalciferol)
Indikácie: Prenatálna a postnatálna prevencia rachitídy. Hypovitaminóza vitamínu D.
Farmakologický účinok: Regulácia metabolizmu fosforu a vápnika. Antihypoparatyroidné a antihypokalcemické účinky.
Dávka a spôsob podávania: 10 mg/deň (500 IU) perorálne, denne.
Kontraindikácie: Hyperkalcémia, hypervitaminóza vitamínu D.
JÓDOVÉ PRÍPRAVKY
Indikácie: Prevencia chorôb z nedostatku jódu u ľudí žijúcich v oblastiach s nedostatkom jódu.
Farmakologický účinok: Doplnenie nedostatku jódu, antihypertyreoidálny, rádioprotektívny. Pri vstupe do tela vo fyziologických množstvách normalizuje syntézu hormónov štítnej žľazy, ktorá je narušená v dôsledku nedostatku jódu.
Dávka a spôsob podávania: 200 mcg/deň perorálne počas gravidity a laktácie.
Kontraindikácie: tyreotoxikóza, individuálna intolerancia jódu.
PATOLOGICKÉ TEHOTENSTVO
O10-O16 Edém, proteinúria a hypertenzné poruchy počas tehotenstva, pôrodu a popôrodného obdobia
Indikácie: Prevencia a liečba konvulzívneho syndrómu pri preeklampsii a eklampsii.
Farmakologický účinok: pri parenterálnom podaní - sedatívny, antikonvulzívny, hypotenzívny, antispazmodický účinok.
Dávka a spôsob podania: Počiatočná dávka (náplň) 4 g sušiny (25 % - 16 ml) podaná intravenózne pomaly zriedená do 20 ml 0,9 % chloridu sodného počas 10 minút (2 ml/min). Ak žena váži viac ako 80 kg, podáva sa 5 g sušiny (20 ml). Udržiavacia dávka 1-2 g za hodinu (najlepšie pomocou infúznej pumpy) nepretržite až do pôrodu, počas pôrodu a počas 1 dňa po pôrode. Pri pôrode alebo pri cisárskom reze pokračuje podávanie magnézia vo zvolenom režime. Dĺžka podávania závisí od závažnosti stavu.
Riedenie síranu horečnatého na udržiavaciu liečbu:
Zrieďte 7,5 g sušiny (30 ml 25 % roztoku) v 220 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Získame 3,33% roztok.
Rýchlosť vstrekovania:
1 g za hodinu = 10-11 kvapiek/min
2 g za hodinu = 22 kvapiek/min
Kontraindikácie: precitlivenosť, arteriálna hypotenzia, útlm dýchacieho centra, ťažká bradykardia, AV blokáda, zlyhanie obličiek, myasthenia gravis.
METHYLDOPA
Farmakologický účinok: Selektívny agonista postsynaptických alfa-adrenergných receptorov ventrolaterálnej medulla oblongata, zodpovedný za tonickú a reflexnú kontrolu sympatického nervového systému. Inhibítor renínu.
Dávka a spôsob podávania: 1-2 g/deň perorálne v 2-3 rozdelených dávkach; počiatočná dávka 250 mg/deň, každé 2 dni sa dávka zvyšuje o 250 mg/deň.
Kontraindikácie: Precitlivenosť, hepatitída, zlyhanie pečene a obličiek, feochromocytóm, depresia, autoimunitná hemolytická anémia, dojčenie.
NIFEDIPINE
Indikácie: Arteriálna hypertenzia u tehotných žien.
Farmakologický účinok: Selektívny blokátor pomalých vápnikových kanálov typu L - spôsobuje zníženie koncentrácie iónov vápnika v bunkách hladkého svalstva ciev a výrazný vazodilatačný účinok.
Dávka a spôsob podávania: na rýchle zníženie krvného tlaku - úvodná dávka 10 mg perorálne (nedávať pod jazyk ani nežuť!), opakovať po 15 minútach trikrát, kým diastolický krvný tlak neklesne o 90 - 100 mm Hg (max. dávka 60 mg). Pre plánovanú terapiu sa uprednostňujú retardované formy (30-40 mg/deň).
Kontraindikácie: I trimester tehotenstva, dojčenie, ťažká arteriálna hypotenzia, syndróm chorého sínusu, ťažká tachykardia, aortálna a subaortálna stenóza.
CLONIDINE
Indikácie: Arteriálna hypertenzia u tehotných žien.
Farmakologický účinok: centrálne pôsobiace antihypertenzívum, selektívny agonista postsynaptických alfa-2a-adrenergných receptorov ventrolaterálnej medulla oblongata. Čiastočný agonista vaskulárnych alfa2-adrenergných receptorov.
Dávka a spôsob podania: 0,15 mg perorálne 3-krát denne.
Kontraindikácie: Kardiogénny šok, arteriálna hypotenzia, ťažká ateroskleróza mozgu, bradykardia, atrioventrikulárny blok II-III. stupňa, obliterujúce ochorenia periférnych ciev, ťažká depresia, gravidita (I trimester).
Indikácie: Arteriálna hypertenzia u tehotných žien, na rutinnú liečbu hypertenzie.
Farmakologický účinok: Selektívny blokátor β1-adrenergných receptorov. Znižuje srdcový výdaj, znižuje sympatickú stimuláciu periférnych ciev a potláča uvoľňovanie renínu.
Dávka a spôsob podávania: 50-100 mg denne perorálne v 1-2 dávkach.
Kontraindikácie: ťažká bradykardia, AV blokáda vysokého stupňa, syndróm chorého sínusu, bronchiálna astma, ťažké depresívne stavy, ochorenie periférnych ciev.
ATENOLOL (Atenolol)
Indikácie: Arteriálna hypertenzia u tehotných žien na rýchle zníženie krvného tlaku. Nemožno použiť na rutinnú liečbu kvôli riziku retardácie rastu plodu.
Farmakologický účinok: Selektívny blokátor beta1-adrenergných receptorov, nemá stabilizačnú membránu a vnútornú sympatomimetickú aktivitu. Inhibuje centrálne sympatické impulzy, oslabuje citlivosť periférnych tkanív na katecholamíny a inhibuje sekréciu renínu. Znižuje srdcovú frekvenciu v pokoji a pri fyzickej aktivite.
Dávka a spôsob podávania: 50 mg perorálne 1-2 krát denne.
Kontraindikácie: ťažká bradykardia, AV blokáda vysokého stupňa, syndróm chorého sínusu, bronchiálna astma, ťažká depresia a ochorenie periférnych ciev, myasthenia gravis, psoriáza.
O20.0 Hrozí potrat
O26.2 Lekárska starostlivosť o ženu s opakovaným potratom
PROGesterón (progesterón)
Indikácie: prevencia obvyklého a hroziaceho potratu spôsobeného gestagénnou nedostatočnosťou corpus luteum. Bežne sa nepredpisuje pri hroziacom potrate.
Farmakologický účinok: prechod endometria do sekrečnej fázy, znížená excitabilita a kontraktilita maternice a trubíc, znížená imunitná odpoveď.
Dávka a spôsob podania:
Parenterálne podanie: 5-25 mg IM denne až do úplného vymiznutia príznakov hroziaceho potratu.
Kontraindikácie Precitlivenosť na progestíny, zhubné nádory mliečnych žliaz, akútne ochorenia pečene (vrátane nádorov), zlyhanie pečene, tromboembolické ochorenia.
PRÍRODNÝ MIKRONIZOVANÝ PROGESTERÓN (progesterón, utrogestan)
Indikácie: prevencia obvyklého a hroziaceho potratu spôsobeného gestagénnou nedostatočnosťou corpus luteum, prevencia predčasného pôrodu. Bežne sa nepredpisuje pri hroziacom potrate.
Farmakologický účinok: tvorba normálneho sekrečného endometria, zníženie excitability a kontraktility svalov maternice a vajíčkovodov. Nemá androgénnu aktivitu.
Dávka a spôsob podávania: 200-400 mg intravaginálne denne v 2 dávkach v prvom a druhom trimestri gravidity, na prevenciu predčasného pôrodu 100 mg denne intravaginálne, u žien so skráteným krčkom maternice (pod 1,5 cm ultrazvukom) - 200 mg denne intravaginálne.
CRYNON (progesterón)
Indikácie: udržiavanie luteálnej fázy počas používania technológií asistovanej reprodukcie (ART).
Farmakologický účinok: tvorba normálneho sekrečného endometria, zníženie excitability a kontraktility svalov maternice a vajíčkovodov. Progesterón inhibuje sekréciu hypotalamických uvoľňovacích faktorov FSH a LH, inhibuje tvorbu gonadotropných hormónov v hypofýze a inhibuje ovuláciu.
Vo vaginálnom géli je progesterón zahrnutý v systéme dodávania polyméru, ktorý sa viaže na vaginálnu sliznicu a poskytuje nepretržité uvoľňovanie progesterónu počas najmenej 3 dní.
Dávka a spôsob podávania: 1 aplikátor (90 mg progesterónu) intravaginálne denne, počnúc dňom embryotransferu, počas 30 dní od okamihu klinicky potvrdenej gravidity.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na progestíny, zhubné nádory mliečnych žliaz, akútne ochorenia pečene (vrátane nádorov), zlyhanie pečene, tromboembolické ochorenia.
Crinon sa nemá používať počas gravidity, s výnimkou užívania na začiatku tehotenstva počas metód asistovanej reprodukcie.
Kontraindikované na použitie počas laktácie (dojčenie).
DYDROGESTERÓN (dydrogesterón)
Indikácie: hroziaci alebo zvyčajný potrat spojený s preukázaným nedostatkom progestínu; chronická endometritída, prítomnosť retrochoriálneho hematómu, prítomnosť protilátok proti progesterónu. Potrat v dôsledku nekompatibility manželov s histokompatibilnými antigénmi.
Bežne sa nepredpisuje pri hroziacom potrate.
Farmakologický účinok: gestagénny, má selektívny účinok na endometrium, podporuje tvorbu normálneho sekrečného endometria u žien po predbežnej estrogénovej terapii. Znižuje excitabilitu a kontraktilitu maternice a trubíc. Nespôsobuje maskulinizáciu plodu a virilizáciu matky.
Dávka a spôsob podávania: opakovaný potrat 10 mg x 2-krát denne perorálne do 16-20 týždňov tehotenstva; hroziaci potrat - 40 mg perorálne, potom 10 mg x 3-krát denne až do úplného odstránenia príznakov.
Kontraindikácie: Precitlivenosť, rakovina prsníka, akútne ochorenia pečene (vrátane novotvarov), cholestatická žltačka tehotných žien v anamnéze, zlyhanie pečene, tromboembolické ochorenia.
O23 Infekcie močových ciest počas tehotenstva
AMOXICILLIN
Indikácie: asymptomatická bakteriúria, akútna cystitída.
Farmakologické pôsobenie: širokospektrálne antibakteriálne, baktericídne.
Inhibuje transpeptidázu, narúša syntézu peptidoglykánu (podporný proteín bunkovej steny) počas delenia a rastu a spôsobuje lýzu mikroorganizmov. Polosyntetické antibiotikum zo skupiny penicilínov so širokým spektrom účinku. Stabilný voči kyselinám. Zničené penicilinázou.
Dávka a spôsob podávania: 0,5 perorálne 3-krát denne 7 dní pri asymptomatickej bakteriúrii, akútnej cystitíde.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na penicilíny.
AMOXICILÍN + kyselina klavulanová (amoxicilín + kyselina klavulanová)
Indikácie: gestačná pyelonefritída, asymptomatická bakteriúria, akútna cystitída.
Farmakologický účinok: AMP. Inhibítorom chránený aminopenicilín má baktericídny účinok a inhibuje syntézu bakteriálnej steny.
Dávka a spôsob podávania: 625 mg perorálne 3-krát denne alebo 1 g 2-krát denne. Pri asymptomatickej bakteriúrii je cystitída predpísaná počas 7 dní. Pri pyelonefritíde trvá liečba 10–14 dní v nemocnici. V prípade potreby 1,2 g 3x denne IV.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na penicilíny, prenatálna ruptúra plodovej vody pri predčasnom tehotenstve (podporuje NEC u novorodencov).
AMPICILLIN
Farmakologický účinok: AMP, patrí do skupiny semisyntetických aminopenicilínov.
Dávka a spôsob podávania: 1 g IV alebo IM 4-krát denne. Dĺžka liečby je 10-14 dní, je indikovaná hospitalizácia. V prípade potreby je možné dennú dávku zdvojnásobiť.
Kontraindikácie: precitlivenosť na penicilíny.
AMPICILÍN + SULBACTAM (ampicilín + sulbaktám)
Indikácie: gestačná pyelonefritída.
Farmakologické pôsobenie AMP. Patrí do skupiny aminopenicilínov chránených inhibítormi.
Dávka a spôsob podávania: 1,5-3,0 IV alebo IM 3-4 krát denne. Dĺžka liečby je 10-14 dní, je indikovaná hospitalizácia.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na penicilíny, infekčná mononukleóza.
Ceftriaxón
Indikácie: gestačná pyelonefritída.
Dávka a spôsob podávania: 1-2 g IV alebo IM 1 krát/deň.
cefotaxím
Indikácie: gestačná pyelonefritída.
Farmakologický účinok: cefalosporínové antibiotikum III generácie na parenterálne použitie. Baktericídna aktivita je spôsobená potlačením syntézy bakteriálnej bunkovej steny. Má široké spektrum účinku a je stabilný v prítomnosti väčšiny beta-laktamáz z grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií.
Dávka a spôsob podávania: 1-2 g IV alebo IM 3-krát denne.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na cefalosporíny.
chlórhexidín
Indikácie: Korekcia porúch vaginálnej biocenózy.
Farmakologický účinok: antiseptický.
Dávka a spôsob podávania: 1 čapík (0,016 g chlórhexidínbiglukonátu) 2-krát denne intravaginálne počas 7-10 dní.
Kontraindikácie: precitlivenosť na zložky lieku.
METRONIDAZOL (Metronidazol)
Indikácie: Urogenitálna trichomoniáza, bakteriálna vaginóza, nešpecifická vaginitída v II-III trimestri gravidity.
Farmakologické účinky: antiprotozoálne, antibakteriálne.
Dávka a spôsob podania: perorálne 500 mg x 2-krát denne počas 7 dní alebo perorálne 2,0 g jedenkrát. Intravaginálne 500 mg x 2-krát denne počas 10 dní.
Kontraindikácie: I trimester tehotenstva, precitlivenosť, epilepsia, organické ochorenia centrálneho nervového systému.
klindamycín
Indikácie: Bakteriálna vaginóza, nešpecifická vaginitída v II-III trimestri gravidity.
Farmakologické účinky: antibakteriálny, viaže sa na 50S ribozomálnu podjednotku mikrobiálnej bunky a inhibuje syntézu proteínov citlivých mikroorganizmov.
Dávka a spôsob podávania: intravaginálne 5 g (plný aplikátor) 2% krém na noc počas 7 dní, 100 mg čapíky, 1 čapík 1 krát denne intravaginálne počas 7 dní.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na linkozamidy, prvý trimester gravidity.
NATAMYCIN (Natamycín)
Farmakologický účinok: Širokospektrálne antimykotikum.
Viaže sa na steroly bunkovej membrány húb, narúša jej priepustnosť, čo vedie k strate základných bunkových zložiek a bunkovej lýze.
Dávka a spôsob podania: 100 mg (1 sup.) počas 6-9 dní (v noci).
Kontraindikácie: Precitlivenosť.
Nystatin
Indikácie: Vulvovaginálna kandidóza.
Farmakologický účinok: Antifungálna látka. Patrí do triedy polyénov
Dávka a spôsob podávania: Vaginálne tablety, 100 tisíc jednotiek. 1-2 vaginálne tablety. Na noc. Do 7-14 dní
Kontraindikácie Precitlivenosť
CLOTRIMAZOL (klotrimazol)
Indikácie: Vulvovaginálna kandidóza.
Farmakologický účinok: širokospektrálne antimykotikum, antibakteriálne, antiprotozoálne, trichomonacid. Narúša syntézu ergosterolu (hlavná štrukturálna zložka bunkovej membrány húb), mení permeabilitu membrány húb, podporuje uvoľňovanie draslíka a intracelulárnych zlúčenín fosforu z bunky a rozklad bunkových nukleových kyselín. Znižuje aktivitu oxidačných a peroxidázových enzýmov, v dôsledku čoho sa vnútrobunková koncentrácia peroxidu vodíka zvyšuje na toxickú úroveň, čo prispieva k deštrukcii bunkových organel a vedie k nekróze buniek. V závislosti od koncentrácie vykazuje fungicídny alebo fungistatický účinok. Klotrimazol pôsobí hlavne na rastúce a deliace sa mikroorganizmy.
Dávka a spôsob podania: 500 mg intravaginálne raz alebo 200 mg intravaginálne raz v noci počas 3 dní.
Kontraindikácie: Precitlivenosť, prvý trimester gravidity
ISOCONAZOL (izokonazol)
Indikácie: Vulvovaginálna kandidóza.
Farmakologické pôsobenie: Liečivo s protiplesňovým účinkom na lokálne použitie, pôsobí fungistaticky na dermatofyty, kvasinkovité a plesňové huby.
Dávkovanie a spôsob podávania: 1 vaginálna gulička jedenkrát večer.
Kontraindikácie: precitlivenosť na izokonazol.
O26.4 Herpes tehotných žien
ACICLOVIR
Farmakologický účinok: antivírusový.
Indikácie: Herpetická infekcia u tehotných žien. Genitálny herpes, ak sa počas pôrodu zhorší, môže spôsobiť infekciu plodu. Aby sa zabránilo relapsu pred pôrodom, acyklovir sa používa od 34 do 36 týždňov.
Dávka a spôsob podávania: 0,4 g perorálne 3-krát denne od 34. do 36. týždňa tehotenstva až do pôrodu (4 týždne pred očakávaným termínom pôrodu).
Kontraindikácie: Precitlivenosť. O36.0 Rh imunizácia vyžadujúca zdravotnú starostlivosť matky
ĽUDSKÝ IMUNOGLOBULÍN ANTI-RHESUS Rho [D]
Indikácie: Prevencia Rh konfliktu u Rh-negatívnych žien, ktoré nie sú senzibilizované na Rho(D) antigén.
Dávka a spôsob podávania: Anti-Rhesus imunoglobulín sa podáva intramuskulárne všetkým Rh-negatívnym ženám v neprítomnosti AT v 28. a 34. týždni, popôrodná profylaxia (do 72 hodín); v prípade mimomaternicového tehotenstva, spontánneho potratu, po invazívnej diagnostike. Dávka lieku je podľa pokynov.
Kontraindikácie: precitlivenosť, Rh-negatívne ženy po pôrode senzibilizované na Rh antigén.
O48 Tehotenstvo po termíne
DINOPROSTON (Dinoprostón)
Indikácie: príprava krčka maternice na pôrod, vyvolanie pôrodu.
Farmakologické pôsobenie: stimulácia kontrakcie myometria, zmäkčenie krčka maternice, jeho vyhladenie, rozšírenie maternicového hltana.
Dávka a spôsob podania: na prípravu krčka maternice na pôrod, 0,5 mg intracervikálne, opakované podanie po 3 hodinách do dosiahnutia účinku (celková dávka - 1,5 mg) alebo 2 mg intravaginálne.
Na vyvolanie pôrodu - 1 mg intravaginálne.
Kontraindikácie: hypertonicita maternice, nesúlad medzi veľkosťou plodu a panvou matky, absencia plodových obalov, jazva na maternici, tieseň plodu.
Mifepriston
Indikácie: príprava krčka maternice a vyvolanie pôrodu.
Farmakologický účinok: inhibícia účinkov progesterónu v štádiu väzby na receptor.
Dávka a spôsob podania: 200 mg perorálne v prítomnosti lekára, opakovaná dávka 200 mg po 24 hodinách.
Kontraindikácie: precitlivenosť, zlyhanie obličiek alebo pečene, ťažká preeklampsia, ženy nad 35 rokov, ktoré fajčia.
V Európe a USA nie je tento liek schválený na použitie na vyvolanie pôrodu v prítomnosti živého plodu z dôvodu nedostatku dôkazov o bezpečnosti pre plod. Zahrnuté do schémy ukončenia tehotenstva v prípade prenatálnej smrti (A-1b).
O60 Predčasný pôrod
O42 Predčasné pretrhnutie membrán
Síran horečnatý
Indikácie: Prevencia detskej mozgovej obrny u novorodencov s hroziacim predčasným pôrodom do 30. týždňa.
KAPITOLA 6. ZNAKY KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE U TEHOTNÝCH, DOJČIACICH MÁM, NOVORODENCOV A STARŠÍCH MÁMKAPITOLA 6. ZNAKY KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE U TEHOTNÝCH, DOJČIACICH MÁM, NOVORODENCOV A STARŠÍCH MÁM
ZNAKY KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE U TEHOTNÝCH ŽIEN
Široké používanie liekov v liečbe tehotných žien je objektívnou realitou, determinovanou pozorovaným zhoršovaním zdravotného stavu žien vo fertilnom veku a zvyšovaním priemerného veku prvorodičiek. Zložitosť problému bezpečnosti používania liekov na liečbu tehotných žien je do značnej miery určená skutočnosťou, že lieky môžu ovplyvniť procesy tvorby a fungovania zárodočných buniek, ako aj viacstupňový proces samotného tehotenstva (oplodnenie, implantácia, embryogenéza, fetogenéza). Napriek tomu, že žiadny liek nie je zavedený do praxe bez experimentálneho vyhodnotenia jeho teratogenity, minimálne 3 % všetkých vrodených vývojových chýb súvisí s užívaním drog. Je to spôsobené tým, že teratogénne účinky liekov u ľudí je ťažké predpovedať na základe experimentálnych údajov získaných na zvieratách (experimenty napríklad neodhalili teratogenitu skutočného teratogénneho talidomidu*). V súčasnosti asi 60-80% tehotných žien užíva lieky (antiemetiká, analgetiká, lieky na spanie, sedatíva, diuretiká, antibiotiká, antacidá, antihistaminiká, expektoranciá atď.). V niektorých prípadoch kvôli polyfarmácii (v priemere tehotná žena užíva štyri lieky, nepočítajúc multivitamíny a doplnky železa) nie je možné určiť vinníka malformácií. Okrem toho je identifikácia týchto závažných komplikácií liekov komplikovaná prítomnosťou iných možných príčin abnormalít vývoja plodu (napríklad vírusové infekcie, pracovné riziká, alkoholizmus atď.).
Na základe údajov z klinických a experimentálnych štúdií sa lieky rozdeľujú podľa miery rizika pre plod (tab. 6-1) do kategórií od A (bez dôkazov o riziku) po D (preukázané riziko) a rozlišuje sa aj kategória X (absolútne kontraindikované pre tehotné ženy). POPOLUDNIE
Tabuľka 6-2. Lieky absolútne kontraindikované počas tehotenstva (kategória X)
Lieky zaradené do kategórie D majú potrebný terapeutický účinok, v určitých situáciách však treba uprednostniť iné lieky s podobnými farmakologickými vlastnosťami (ale nezaradené do kategórie D) a len zo zdravotných dôvodov ich možno predpisovať tehotným ženám (tabuľka 6- 3).
Tabuľka 6-3. Lieky s teratogénnym účinkom (kategória D)
Koniec stola. 6-3
Kritické obdobia tehotenstva
Vo vnútromaternicovom vývoji existujú kritické obdobia, ktoré sa vyznačujú zvýšenou citlivosťou na teratogénne účinky vrátane liekov.
Počiatočné obdobie vnútromaternicového vývoja. Od okamihu oplodnenia až po implantáciu blastocysty (koniec 1., začiatok 2. týždňa tehotenstva). V tomto období sa pozoruje maximálne riziko embryotoxických účinkov liekov, ktoré sa najčastejšie prejavuje smrťou embrya ešte pred vznikom tehotenstva.
Obdobie embryogenézy (od 16. dňa po oplodnení do konca 8. týždňa vnútromaternicového vývoja). Nepriaznivý účinok liekov sa prejavuje teratogenitou a embryotoxicitou s možným výskytom vrodených vývojových chýb, odumretím embryí, spontánnym potratom a predčasným pôrodom. V období organogenézy a placentácie je najcitlivejšia fáza vývoja prvých 3-6 týždňov po oplodnení (obdobie tvorby embryonálnych orgánov). Kritické obdobia poškodenia rôznych orgánov sa líšia v dôsledku časových rozdielov v diferenciácii tkanív.
Obdobie fetogenézy (od 9. týždňa vnútromaternicového vývoja do pôrodu), počas ktorého môže pôsobenie liekov spôsobiť spomalenie rastu plodu. Špecifické účinky však nemožno úplne vylúčiť, pretože sa vyvíjajú oči, uši, zuby a centrálny nervový systém
zaberá významnú časť fetálneho obdobia. Expozícia drogám alebo iným látkam počas fetálneho obdobia môže mať dlhodobý vplyv na reakcie správania a duševný vývoj dieťaťa.
Vlastnosti farmakokinetiky liekov u tehotných žien
Vlastnosti odsávania. Počas tehotenstva sú kontrakčné a sekrečné funkcie žalúdka znížené, čo vedie k pomalšiemu vstrebávaniu zle rozpustných liečiv. Súčasne sa môže zvýšiť absorpcia iných liekov v dôsledku predĺženia času stráveného v čreve spôsobeného znížením jeho motility. Jednotlivé rozdiely v absorpcii lieku u tehotných žien závisia od trvania tehotenstva, stavu kardiovaskulárneho systému, gastrointestinálneho traktu a fyzikálno-chemických vlastností lieku.
Vlastnosti distribúcie. Počas tehotenstva ovplyvňujú rýchlosť a účinnosť distribúcie liečiva zmeny v objeme cirkulujúcej krvi, množstve vody, tuku, glomerulárnej filtrácii a obsahu bielkovín v plazme.
Zvýšenie objemu extracelulárnej tekutiny, objem cirkulujúcej krvi, prietok krvi obličkami a glomerulárna filtrácia u tehotnej ženy, ako aj vstup liečiv do plodu a plodovej vody vedú k zníženiu koncentrácie niektorých liečiv v krvi plazma tehotných žien (v porovnaní s netehotnými ženami).
Počas tehotenstva a v skorom popôrodnom období (od 15. týždňa tehotenstva do 2 týždňov po pôrode) bol zaznamenaný pokles väzby liečiv na plazmatické bielkoviny, predovšetkým albumíny, čo je spôsobené znížením ich množstva (15 -30%), konkurencia o väzbu s bielkovinami medzi liečivami a nenasýtenými mastnými kyselinami, ktorých koncentrácia v tehotenstve výrazne stúpa. Zníženie stupňa väzby na proteíny vedie k tomu, že koncentrácia voľnej frakcie liečiv sa výrazne zvyšuje (napríklad diazepam - viac ako 3-krát).
Vlastnosti metabolizmu. Počas tehotenstva sa zaznamenávajú viacsmerné zmeny v aktivite mnohých pečeňových enzýmov zapojených do I. a II. fázy metabolizmu liečiva a pre množstvo enzýmov sa táto aktivita mení v závislosti od dĺžky tehotenstva (napríklad aktivita cytochrómu P- 450 izoenzýmu 3A4 sa zvyšuje počas celého obdobia tehotenstva). Zníženie aktivity izoenzýmu cytochrómu P-450 1A2 vedie k progresívnemu zvýšeniu polčasu kofeínu (v prvom trimestri gravidity sa zvyšuje
žily 5,3 hodiny, v II - 12 hodín a v III - 18 hodín). Intenzitu pečeňového metabolizmu ovplyvňujú zmeny hormonálnej regulácie, pomer srdcového výdaja a prekrvenia pečene.
Vlastnosti chovu. V dôsledku výrazného zvýšenia rýchlosti glomerulárnej filtrácie u tehotných žien (70 %) a zníženia stupňa väzby na proteíny sa zvyšuje eliminácia liečiva. V neskorom tehotenstve je rýchlosť vylučovania obličkami výrazne ovplyvnená polohou tela. Patologická gravidita prináša ďalšie zmeny vo farmakokinetike
Vlastnosti farmakokinetiky liečiv v placente
Hlavná výmena xenobiotík medzi matkou a plodom prebieha primárne cez placentu. Vývoj placenty začína v prvom týždni tehotenstva diferenciáciou trofoblastu, ktorý vzniká z povrchovej bunkovej vrstvy oplodneného vajíčka. Počas tehotenstva dochádza v placente k funkčným zmenám, čo umožňuje výmenu látok medzi plodom a matkou. Ukázalo sa, že placenta morfologicky a funkčne zohráva úlohu orgánu zodpovedného za transport, metabolizmus a vylučovanie liečiv pre plod (vzhľadom na nezrelosť týchto systémov počas vnútromaternicového vývoja plodu). Doterajší predpoklad, že placentárna bariéra poskytuje prirodzenú ochranu plodu pred expozíciou exogénnym látkam, je pravdivý len v obmedzenej miere. Za fyziologických a patologických podmienok je metabolizmus placenty aktívnou funkciou placentárnej membrány, ktorá vykonáva selektívnu kontrolu nad prechodom xenobiotík cez ňu.
Placenta vykonáva množstvo funkcií, ako je výmena plynov, transport živín a odpadových produktov a produkcia hormónov, pričom funguje ako aktívny endokrinný orgán nevyhnutný pre úspešné tehotenstvo. Živiny ako glukóza, aminokyseliny a vitamíny prechádzajú cez placentu špeciálnymi transportnými mechanizmami, ktoré sa vyskytujú v materskej časti apikálnej membrány a fetálnej časti bazálnej membrány syncytiotrofoblastu. Súčasne dochádza k odstraňovaniu produktov metabolizmu z obehového systému plodu cez placentu do obehového systému matky prostredníctvom špeciálnych transportných mechanizmov. Pre niektoré zlúčeniny slúži placenta ako ochranná bariéra pre vyvíjajúci sa plod, ktorá bráni prechodu rôznych xenobiotík z matky na plod, zatiaľ čo pre
Iným uľahčuje ich prechod k plodu aj z neho, pričom vo všeobecnosti funguje ako xenobiotický detoxikačný systém.
Transport liekov v placente
Je známych 5 mechanizmov transplacentárnej výmeny: pasívny prenos, aktívny transport, fagocytóza a pinocytóza. Posledné dva mechanizmy majú relatívny význam pri transporte liečiv v placente a väčšina liečiv sa vyznačuje aktívnym transportom.
Pasívna difúzia- forma metabolizmu v placente, ktorá umožňuje molekule liečiva pohybovať sa po koncentračnom gradiente. Množstvo liečiv prenesených cez placentu pasívnou difúziou závisí od ich koncentrácie v krvnej plazme matky, fyzikálno-chemických vlastností liečiva a placenty. Pasívna difúzia je charakteristická pre nízkomolekulové, v tukoch rozpustné, prevažne neionizované formy liečiv. Rýchlosť pasívnej difúzie je však taká nízka, že rovnovážne koncentrácie v krvi matky a plodu nie sú stanovené. Cez placentu môže voľne difundovať iba frakcia liečiv, ktoré nie sú viazané na proteín. Väzbou liečiv na plazmatické bielkoviny sa mení celková koncentrácia v krvnej plazme plodu a matky. Pri mnohých ochoreniach matiek (napríklad preeklampsia) je znížený počet proteínov, ktoré viažu lieky, čo vedie k zvýšeniu transportu liekov k plodu. Rýchlosť prenosu cez placentu závisí hlavne od koncentrácie neionizovanej formy konkrétneho liečiva pri danom pH krvi, rozpustnosti v lipidoch a veľkosti molekuly. Látky rozpustné v tukoch v neionizovanej forme ľahko difundujú cez placentu do krvi plodu (fenazón, tiopental). Lieky s molekulovou hmotnosťou viac ako 500 daltonov často úplne neprejdú cez placentu (napríklad rôzne heparíny). Rozdiel medzi fetálnym a materským pH ovplyvňuje pomer fetálnej/materskej koncentrácie pre voľnú frakciu liečiva. Za normálnych podmienok sa pH plodu prakticky nelíši od pH matky. Počas pôrodu sa pH plodu môže výrazne znížiť, čo má za následok zníženú elimináciu základných liečiv z plodu k matke (napr. koncentrácie lidokaínu u plodu sú vyššie, čo môže mať nepriaznivé účinky na plod alebo novorodenca).
Aktívna doprava Dodávanie liečiva cez placentárnu membránu je typické pre liečivá, ktoré sú štrukturálne podobné endogénnym látkam a závisí nielen od veľkosti molekuly, ale aj od prítomnosti nosnej látky (transportéra). Aktívne transportéry liečiv sú umiestnené buď na materskej časti apikálnej membrány alebo na fetálnej membráne
časti bazálnej membrány, kde transportujú liečivá do alebo zo syncytiotrofoblastu.
Placenta obsahuje rôzne transportéry, ktoré eliminujú liečivá z placenty do obehového systému matky alebo plodu, ako aj transportéry, ktoré presúvajú substráty do a z placenty. Existujú transportéry, ktoré regulujú pohyb liekov len do placenty. Predpokladá sa, že typ transportérov v placente a zmeny v ich aktivite a expresii počas tehotenstva môžu byť dôležité pre moduláciu účinnosti a toxicity účinkov liekov na plod.
Transportéry, ktoré eliminujú lieky z placenty, sú P glykoproteín, rodina proteínov spojených s rezistenciou voči viacerým liekom a proteínom rezistencie na rakovinu prsníka. Substrátom týchto transportérov je široká škála liečiv: niektoré cytostatiká, antivirotiká, liečivá ovplyvňujúce centrálny nervový systém, kardiovaskulárne liečivá.
Teraz sa ukázalo, že gén kódujúci glykoproteín P má polymorfizmus, čo môže viesť k zmenám v jeho aktivite, čo vedie k zvýšeniu stupňa expozície plodu liečivom.
Metabolizmus liečiv v placente
Cytochróm P-450 predstavuje skupinu enzýmov podieľajúcich sa na syntéze a katabolizme steroidných hormónov, metabolizme veľkého množstva liečiv a toxických látok. Placentárne izoenzýmy cytochrómu P-450 sú obsiahnuté v endoplazmatickom retikule trofoblastových buniek. Počas tehotenstva sa zaznamenávajú viacsmerné zmeny v aktivite izoenzýmov fázy I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 a 4B1) a enzýmov fázy II (UDP-glukuronyltransferáza atď.) metabolizmu liečiv v placente. Typ, množstvo a aktivita izoenzýmov cytochrómu P-450 sa líšia v závislosti od obdobia tehotenstva a zdravotného stavu matky. Väčšina izoenzýmov cytochrómu P-450 sa exprimuje v prvom trimestri gravidity, kedy je najväčšia pravdepodobnosť expozície teratogénom. Rôzne materské a environmentálne faktory môžu ovplyvniť aktivitu enzýmov, ktoré metabolizujú lieky v placente (napríklad metabolizmus liekov je znížený v placente matiek, ktoré užívajú drogy, alkohol alebo fajčia).
Vlastnosti farmakokinetiky liekov u plodu
Vlastnosti odsávania. K výmene xenobiotík medzi matkou a plodom dochádza najmä cez placentu. Okrem toho PM
vstrebáva cez kožu plodu alebo cez tráviaci trakt z prehltnutej plodovej vody. Množstvo absorbovaného lieku bude závisieť od objemu absorbovanej plodovej vody (na konci tehotenstva je to 5-7 ml/h). V dôsledku skorého objavenia sa aktivity glukuronyltransferázy v sliznici tenkého čreva môžu byť konjugáty vylučované obličkami plodu reabsorbované, čo vedie k recirkulácii niektorých liečiv a predĺženiu ich účinku na plod.
Vlastnosti distribúcie. V skorých štádiách tehotenstva má zvyčajne distribúcia liekov tendenciu byť rovnomernejšia ako v neskorších štádiách.
Hydrofilné liečivá majú väčší distribučný objem, zatiaľ čo lipofilné liečivá sa akumulujú najmä v poslednom trimestri gravidity.
Lieky sa viažu na bielkoviny krvnej plazmy v menšej miere, pretože obsah bielkovín v krvnej plazme plodu je nižší ako v krvi tehotnej ženy a novorodenca. Okrem toho zníženie väzbovej kapacity krvnej plazmy tehotnej ženy na bielkoviny (konkurenčné vzťahy s endogénnymi substrátmi - hormóny, voľné mastné kyseliny) môže mať významný vplyv na distribúciu liečiv v systéme tehotná-placenta-plod. . To vedie k zvýšeniu obsahu voľnej frakcie liekov a zvyšuje riziko ich vystavenia plodu, čo je zhoršené zvláštnosťami jeho krvného obehu. Po prechode placentou sa lieky dostávajú do pupočnej žily, z ktorej 60-80% krvi prechádza do pečene cez portálnu žilu a asi 20-40% vstupuje cez skrat (ductus venosus) do dolnej dutej žily a dostáva sa do srdca a mozgu, pričom obchádza pečeň. BBB u plodu nie je úplne vyvinutá, takže koncentrácia liečiva v cerebrospinálnej tekutine a v mozgu môže dosiahnuť rovnaké hodnoty ako koncentrácia tohto liečiva v krvnej plazme.
Vlastnosti metabolizmu. Metabolizmus liečiv u plodu je pomalší ako u dospelých. Aktivita enzýmov zapojených do mikrozomálnej oxidácie liečiv sa zisťuje už na konci prvého trimestra, sú však aktívnejšie vo vzťahu k endogénnym látkam. Orgánmi biotransformácie xenobiotík u plodu (v zostupnom poradí dôležitosti) sú nadobličky, pečeň, pankreas a pohlavné žľazy. Pri metabolizme dochádza k oxidácii niektorých liečiv na epoxidy, ktoré vo väčšine prípadov spôsobujú teratogénny účinok liečiv. Koncentrácia cytochrómu P-450 v nadobličkách je vyššia ako v pečeni. Rôzne izoenzýmy cytochrómu P-450 nadobúdajú funkčnú aktivitu v rôznych obdobiach vnútromaternicového vývoja plodu, čo spôsobuje rozdielnu oxidačnú kapacitu vo vzťahu k
užívanie rôznych drog, niekedy klasifikovaných ako jedna skupina látok. Napríklad teofylín podlieha metabolickým premenám skôr a rýchlejšie ako kofeín. Bola objavená jedinečná schopnosť tkaniva pečene plodu metylovať teofylín a premieňať ho na kofeín. Ostatné enzýmy a enzymatické procesy u plodu zaostávajú vo funkčnej aktivite. Prevalencia sulfátovej konjugácie v prenatálnom období môže byť dôsledkom hormonálnych vplyvov počas tehotenstva. Biotransformácia liečiv väzbou na kyselinu glukurónovú je obmedzená, jej nedostatok je čiastočne kompenzovaný sulfatáciou.
Vlastnosti chovu. Nízky stupeň funkčnej zrelosti obličiek vo fetálnom období vedie k ich odlišnostiam od funkcie obličiek dospelých vo vzťahu k vylučovaniu väčšiny liečiv. Vzhľadom na výrazne znížený prietok krvi v plode je rýchlosť filtrácie a aktívna tubulárna sekrécia nízka.
Lieky, ktoré sa dostanú do plodovej vody, sa môžu dostať do fetálneho gastrointestinálneho traktu a reabsorbovať sa v čreve. Hlavným vylučovacím orgánom väčšiny fetálnych metabolických produktov a liekov je placenta.
Vlastnosti farmakodynamiky liekov u plodu
Otázka citlivosti receptorov tela plodu na lieky nebola dostatočne študovaná. Existuje názor, že už vo veľmi skorých štádiách vývoja plodu sa objavujú receptory citlivé na pôsobenie liekov. Závažnosť účinku lieku na plod určuje rýchlosť transplacentárneho pohybu lieku, trvanie tehotenstva a charakteristiky metabolizmu u matky, plodu a placenty.
Dozrievanie receptorov v orgánoch plodu prebieha v rôznych štádiách vnútromaternicového vývoja. Napríklad v období tehotenstva 12-24 týždňov fungujú β-adrenergné receptory, zatiaľ čo α-adrenergné receptory sú stále neaktívne.
Osobitné otázky užívania liekov u tehotných žien
Antimikrobiálne lieky. Vykonané farmakoepidemiologické štúdie ukazujú, že priemerná frekvencia predpisovania antimikrobiálnych liekov u tehotných žien je 12,3 %. Potreba predpisovania antimikrobiálnych liekov môže vzniknúť aj pri absencii infekčných ochorení u matky a v prípade vývoja infekčných ochorení u plodu alebo vysokého rizika ich výskytu. Napríklad prevencia a terapia toxoplazmózy u plodu spiramycínom, prevencia infekcie HIV antiretrovírusovými liekmi.
Väčšina antimikrobiálnych liekov má nízku molekulovú hmotnosť a ľahko prechádza placentou, čím vytvára terapeutické koncentrácie v krvi plodu, ktoré sú porovnateľné s koncentráciami liečiv u matky. Klasifikácia antimikrobiálnych liekov podľa stupňa bezpečnosti pre plod je uvedená v tabuľke. 6-4.
Tabuľka 6-4. Klasifikácia antimikrobiálnych liekov podľa bezpečnostných kategórií na použitie u tehotných žien
Penicilíny (najmä polosyntetické) a cefalosporíny prenikajú do placenty a vytvárajú terapeutickú koncentráciu v tkanivách plodu (zvyčajne nemajú toxický účinok na plod). Schopnosť penicilínov prenikať cez placentárnu bariéru nepriamo súvisí so stupňom väzby na plazmatické proteíny.
Makrolidy (erytromycín, roxitromycín, azitromycín) zle prenikajú do placenty a vytvárajú nízke koncentrácie v obehovom systéme plodu. Pokiaľ ide o skúmané makrolidy, pri použití u tehotných žien nedošlo k zvýšeniu výskytu fetálnych anomálií.
Streptomycín rýchlo prechádza placentou (jeho koncentrácia v krvi plodu je asi 50% obsahu v krvi tehotnej ženy) a môže mať neurotoxický (vrátane ototoxický) účinok a spôsobiť rôzne poruchy v štruktúre kostí kostra.
V poslednom trimestri tehotenstva by sa nemali predpisovať sulfónamidy (najmä dlhodobo pôsobiace), ktoré sa intenzívne viažu na plazmatické bielkoviny, vytláčajú bilirubín a u novorodencov môžu spôsobiť žltačku. Okrem toho môžu sulfónamidy (rovnako ako nitrofurány) spôsobiť hemolytickú anémiu u detí s nedostatkom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Kotrimoxazol môže narušiť metabolizmus kyseliny listovej u matky aj dieťaťa.
Metronidazol a trimetoprim sa nepoužívajú v prvom trimestri gravidity pre vysoké riziko embryotoxicity.
Protizápalové lieky, ak je to potrebné, sa odporúčajú používať v malých dávkach a na krátky čas. Nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej (40-150 mg/deň) sa považujú za relatívne bezpečné. Pri použití NSAID v neskorom tehotenstve sú v dôsledku inhibície syntézy prostaglandínov, a teda oslabenia pôrodu, možné komplikácie vo forme tehotenstva po termíne, krvácania u plodu a tehotnej ženy, predčasného uzavretia ductus arteriosus s tvorba pľúcnej hypertenzie. Ten je často spôsobený silnými NSAID, ako je indometacín a diklofenak (tabuľka 6-5).
Tabuľka 6-5. Vedľajšie účinky a užívanie protizápalových liekov počas tehotenstva
Antiemetické lieky. Príznaky skorej gestózy sa vyskytujú u 80% tehotných žien vo forme nevoľnosti a zvracania ráno. Tieto príznaky sa objavujú v 4. týždni tehotenstva a vymiznú (najčastejšie spontánne) v 12. – 14. týždni. Asi 20% tehotných žien pokračuje
Počas tehotenstva môžete pociťovať nevoľnosť a vracanie. Pre tento stav zvyčajne nie je potrebná medikamentózna terapia. Ak vracanie vedie k ťažkej dehydratácii, chudnutiu a rozvoju metabolickej acidózy, farmakoterapia je pre tehotnú ženu a plod bezpečnejšia. Po vylúčení organických ochorení centrálneho nervového systému a gastrointestinálneho traktu sa predpisuje pyridoxín (50-100 mg/deň), často v kombinácii s prometazínom (10-25 mg/deň), metoklopramidom (10 mg im alebo 5 mg IV každých 6 hodiny). Metoklopramid sa predpisuje hlavne na nezvládnuteľné zvracanie a spravidla len v neskorom tehotenstve.
Neuroleptiká a trankvilizéry. Chlórpromazín, v niektorých prípadoch používaný na liečbu gestózy, preniká placentárnou bariérou (jeho koncentrácia v krvi plodu je asi 50% obsahu v krvi matky), nemá teratogénny účinok, ale môže pôsobiť hepatotoxicky a spôsobiť retinopatiu . Pri poruchách spánku možno tehotným ženám predpísať diazepam v miernych dávkach, ten sa však v posledných týždňoch tehotenstva neužíva (u novorodenca môže spôsobiť útlm dýchania).
Antihypertenzívne lieky predpisuje sa pri zvýšení diastolického krvného tlaku nad 90 mm Hg. Metyldopa a niektoré selektívne β-blokátory (metoprolol) sa môžu použiť v malých dávkach. U tehotnej ženy môže propranolol zvýšiť tonus maternice, znížiť srdcový výdaj, spôsobiť hypotrofiu placenty a u plodu, ktorý prechádza nezmenený placentou, spôsobiť bradykardiu, hypoxiu, hypoglykémiu, hyperbilirubinémiu a znížiť kompenzačnú tachykardiu ako odpoveď. k hypoxii. Parenterálne podanie síranu horečnatého tehotnej žene pred pôrodom môže viesť k zníženiu tonusu kostrového svalstva a ťažkej letargii u novorodenca. Tiazidové diuretiká môžu spôsobiť trombocytopéniu a nerovnováhu elektrolytov.
Hormonálne lieky. Estrogény a gestagény sa nemajú užívať v prvých 4 mesiacoch tehotenstva pre riziko narušeného vývoja srdca a končatín a možnosť pseudohermafroditizmu u plodov mužského pohlavia. Teratogénny účinok hormonálnych kontraceptív sa popisuje ako VACTERL syndróm (stavcové, análne, srdcové, tracheálne, pažerákové, renálne anomálie a abnormálna štruktúra končatín). Teratogénny účinok glukokortikoidov sa prejavuje vznikom sivého zákalu a hypoplázie nadobličiek, avšak riziko ich nežiaducich účinkov pre plod je neporovnateľne menšie ako prínos pre tehotnú ženu s ťažkými systémovými ochoreniami spojiva či bronchiálnou astmou.
Lieky na anestéziu, narkotické analgetiká, prášky na spanie.
Dietyléter, chloroform, oxid dusný*, prenikajúce do placenty, môžu spôsobiť útlm dýchacieho centra u plodu, a preto sa neodporúčajú používať na úľavu od bolesti pri pôrode a cisárskom reze. Morfín, barbituráty a benzodiazepíny tiež rýchlo prechádzajú cez placentárnu bariéru a utláčajú dýchacie centrum plodu (ich koncentrácia v centrálnom nervovom systéme plodu je vyššia ako u tehotných žien). Ak tehotná žena tieto lieky zneužíva, môžu u novorodenca spôsobiť abstinenčný syndróm.
Antikoagulanciá. Sodná soľ heparínu neprechádza placentou a v prípade potreby sa odporúča používať u tehotných žien. Nepriame antikoagulanciá prenikajú do placenty nezmenené a môžu spôsobiť krvácanie u plodu aj pri absencii prejavov hemoragického syndrómu u tehotnej ženy. V prvom trimestri gravidity môžu nepriame antikoagulanciá spôsobiť embryotoxické a teratogénne účinky (hypoplázia nosa, skrátenie ramien, krátke prsty, atrofia oka, šedý zákal, abnormality vývoja kostí).
Vitamíny a bylinné prípravky. Hypo- a hypervitaminóza môže viesť k poruchám vývoja plodu. Nedostatok vitamínu B2 spôsobuje abnormálny vývoj končatín, rázštepy podnebia; vitamín A - rázštep podnebia a anencefália; kyselina listová - malformácie kardiovaskulárneho systému, zrakových orgánov (mikro- a anoftalmia, katarakta); vitamín C (ako aj jeho nadbytok) - ukončenie tehotenstva (nedostatok vitamínu C vedie aj k zvýšeniu priepustnosti kapilár a zhoršenému dýchaniu tkanív); nedostatok vitamínu E - narušenie vývoja embrya a jeho smrť (u novorodencov sú zistené abnormality mozgu, očí a kostí kostry).
Liečivé rastliny. K liečivým rastlinám, ktorých prípravky sa neodporúča užívať tehotným ženám pre obsah pyrolizidínových alkaloidov, ktoré majú teratogénny účinok, patrí dráč, čierna rasca, fumaria, borievka obyčajná, morský kel, palina, penízovka.
Antiepileptické lieky. Užívanie antiepileptík v tehotenstve zvyšuje výskyt vrodených anomálií u plodu 2-3 krát v porovnaní s celkovou populáciou (anomálie centrálneho nervového systému, srdca a pohlavných orgánov, retardácia vnútromaternicového rastu, rôzne štrukturálne abnormality plodu tvárová lebka - krátky, sedlový nos). Antiepileptická liečba počas tehotenstva by sa mala vykonávať s jedným liekom v minimálne účinných dávkach pod kontrolou koncentrácie lieku v sére.
prietok krvi a prenatálne diagnostické testy (ultrazvuk, amniocentéza, α-fetoproteín atď.). Odporúča sa predkoncentračný príjem kyseliny listovej (prevencia defektov neurálnej trubice u plodu) a vitamínu K* počas mesiaca pred pôrodom (prevencia hemoragického syndrómu u novorodenca).
Hypoglykemické lieky. Počas tehotenstva sa uprednostňujú inzulínové prípravky. Deriváty sulfonylmočoviny sú bezpečnejšie ako biguanidy. Ich užívanie by sa však malo prerušiť 4 dni pred očakávaným pôrodom, aby sa predišlo rozvoju hypoglykémie u novorodenca. Hypoglykemické lieky na perorálne podanie tehotným ženám sa používajú, ak boli účinné pred tehotenstvom, ak sa hyperglykémia vyvinula počas diabetes mellitus, predtým kontrolovaná diétou, ak bola hyperglykémia prvýkrát zistená počas tehotenstva a nie je kontrolovaná diétou.
Zásady farmakoterapie pre tehotné ženy
Pri predpisovaní liekov tehotným ženám je potrebné vziať do úvahy nasledujúce faktory.
Žiadny liek (ani na lokálne použitie) by sa nemal považovať za absolútne bezpečný pre plod, pretože väčšina liekov s molekulovou hmotnosťou do 1 kDa prechádza cez placentu a v niektorých prípadoch lieky s veľkou molekulovou hmotnosťou v dôsledku pinocytózy a iných transportné mechanizmy. Priepustnosť placenty sa zvyšuje o 32-35 týždňov tehotenstva. Stresové situácie a gestóza môžu zvýšiť priepustnosť placenty. Pri diabetes mellitus, preeklampsii a arteriálnej hypertenzii v neskorom tehotenstve dochádza k relatívnemu zníženiu rýchlosti prekrvenia placenty, čo na jednej strane obmedzuje tok liekov k plodu a na druhej strane znižuje ich obsah vo vytekajúcej krvi.
Potenciálny prínos z užívania liekov musí prevýšiť potenciálne riziko pre tehotnú ženu a plod z ich vedľajších účinkov.
Farmakodynamické účinky liekov u tehotných žien a plodu sa môžu výrazne líšiť.
Existuje vzťah medzi štádiom tehotenstva a účinkom liekov.
Niektoré lieky môžu mať oneskorené nežiaduce účinky na plod.
Zmeny vo farmakokinetike liekov u žien počas gravidity určujú potrebu vhodnej úpravy jednorazovej dávky, frekvencie podávania a spôsobu podávania.
Trvanie účinku liečiv u plodu (vrátane nežiaducich účinkov) je výrazne dlhšie ako u ženy, čo je spôsobené nízkou rýchlosťou ich inaktivácie a eliminácie.
Koncentráciu liekov v plode ovplyvňujú:
Režim dávkovania liečiva - jednorazová dávka, frekvencia podávania, spôsob podávania, účel, trvanie liečby;
Funkčný stav gastrointestinálneho traktu, kardiovaskulárneho systému, pečene, obličiek tehotnej ženy a plodu, placenty;
Fyzikálno-chemické vlastnosti liečiv - molekulová hmotnosť, lipofilita, ionizácia, väzba na bielkoviny krvnej plazmy, distribúcia;
Vlastnosti farmakokinetiky liekov u plodu.
Vlastnosti klinickej farmakológie u dojčiacich žien
Väčšina liekov užívaných dojčiacou matkou sa vylučuje do mlieka. Často sa pri používaní ošetrovateľských liekov, najmä dlhodobo, s úzkym terapeutickým rozsahom, môžu u detí vyskytnúť nežiaduce reakcie (tabuľka 6-6). Množstvo liekov (napr. ovplyvňujúce sekréciu prolaktínu, intenzitu prekrvenia mliečnej žľazy) dokáže znížiť až zastaviť laktáciu, čo je samozrejme vo väčšine prípadov tiež nepriaznivé. Prechod lieku do mlieka je sprevádzaný jeho väzbou na bielkoviny a kvapôčky tuku. Hlavnými mechanizmami prenosu liečiv z krvnej plazmy matky do mlieka sú difúzia, pinocytóza a apikálna sekrécia. Neionizované molekuly, najmä tie s malou molekulovou hmotnosťou (do 200 Da), ľahko prechádzajú do mlieka, ale ľahko sa ionizujú, pevne sa viažu na plazmatické bielkoviny – slabo. Slabé alkálie sa vo väčšej miere ako slabé kyseliny hromadia v mlieku, ktoré má nižšie pH ako krvná plazma. Aby sa znížil príjem liekov do tela dieťaťa prostredníctvom materského mlieka, odporúča sa medzi užívaním liekov a dojčením urobiť dlhú prestávku. Množstvo liekov vstupujúcich do tela novorodenca spolu s mliekom je zvyčajne 1-2% dávky, ktorú užíva matka. Väčšina z nich je preto pre deti relatívne bezpečná (možnosť senzibilizačného účinku liekov nemožno vylúčiť). Existujú však lieky, ktoré sú kontraindikované na použitie u dojčiacich matiek, a ak je ich použitie nevyhnutné, dojčenie je potrebné ukončiť (tabuľka 6-7). Treba brať do úvahy aj individuálnu citlivosť novorodencov na konkrétny liek. Napríklad niektoré sulfónamidové lieky sa vylučujú do mlieka v malých množstvách, ale môžu spôsobiť hemolytickú anémiu u novorodencov s deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Lieky vstupujúce do mlieka v množstvách
V podmienkach, v ktorých sú pre novorodenca relatívne bezpečné, pri poruche funkcie pečene alebo obličiek sa hromadia v tele matky a zvyšuje sa ich koncentrácia v materskom mlieku. Napríklad pri chronickom zlyhaní obličiek (CRF) u matky sa koncentrácia hlavného metabolitu streptomycínu, dihydrostreptomycínu, v materskom mlieku zvyšuje 25-krát.
Tabuľka 6-6. Vedľajšie účinky liekov u dieťaťa, keď ich užíva dojčiaca matka
Koniec stola. 6-6
Tabuľka 6-7. Medikamentózna terapia u dojčiacich žien
Koniec stola. 6-7
ZNAKY KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE U NOVORODENCOV
Vo fetálnom období nie sú systémy látkovej premeny a eliminácie liečiv dostatočne dokonalé, dospelú úroveň fungovania dosahujú až v určitých mesiacoch po narodení (tab. 6-8).
Tabuľka 6-8. Stupeň zrelosti rôznych systémov tela novorodenca v závislosti od veku
Odsávanie. U novorodencov, najmä predčasne narodených, je sekrécia kyseliny chlorovodíkovej výrazne znížená, rýchlosť vyprázdňovania žalúdka je zvyčajne pomalá a dospelosť dosahuje až o 6-8 mesiacov.
Intenzita peristaltiky a následne aj rýchlosť prechodu potravy črevami je vo väčšine prípadov nepredvídateľná a len u malej časti novorodencov závisí od charakteru kŕmenia. Všetky vyššie uvedené spôsobujú významné rozdiely v stupni a rýchlosti absorpcie lieku u detí rôznych vekových období. Napríklad u novorodencov do 15 dní sa pozoruje oneskorenie absorpcie fenytoínu, rifampicínu, ampicilínu a cefalexínu. Absorpcia digoxínu a diazepamu významne nezávisí od veku. Biologická dostupnosť liekov s vysokým hepatálnym klírensom (napríklad propranolol) u novorodencov môže byť nižšia ako u starších detí, pričom sú zaznamenané významné individuálne rozdiely.
Okrem fyziologických faktorov môžu absorpciu liečiva ovplyvniť aj rôzne patologické stavy. Pri hnačke je narušené vstrebávanie ampicilínu a pri steatoree zase vstrebávanie vitamínov rozpustných v tukoch. Absorpcia liekov po intramuskulárnom podaní závisí hlavne od prekrvenia svalov a prítomnosti určitých patologických stavov (napríklad edém), a preto sa značne líši.
Pri transdermálnom podávaní liekov novorodencom by mala byť ich absorpcia intenzívnejšia ako u dospelých. Preto, ak je napríklad nevyhnutné lokálne podávanie glukokortikoidov, volí sa najmenej toxický liek. Kyselina boritá, ktorá je súčasťou mnohých práškov, sa môže absorbovať cez kožu a spôsobiť hnačku, zhoršiť pichľavé teplo a niektoré ďalšie kožné ochorenia. Aj cez neporušenú pokožku novorodencov sa môžu deriváty anilínu (nachádzajúce sa vo farbách na bielizni) absorbovať, čo spôsobuje methemoglobinémiu.
Distribúcia liekov. Rozdiely v distribúcii liekov u detí rôznych vekových skupín závisia od relatívneho obsahu vody (u predčasne narodených detí - 86% telesnej hmotnosti, u donosených - 75%, do konca 1. roku života - asi 65 %), na schopnosti liečiva viazať sa na proteíny a tkanivové receptory, obehových podmienkach, stupni priepustnosti histagemových bariér (napr. výrazne sa zvyšuje priepustnosť hematoencefalickej bariéry pre väčšinu lipofilných liečiv). V mozgu novorodencov je teda koncentrácia morfínu vyššia ako u starších detí. K rýchlejšiemu prieniku týchto liekov do centrálneho nervového systému prispieva aj acidóza, hypoxia a hypotermia, a preto sa v anestéziologickej praxi u novorodencov takmer vôbec nepoužívajú a u detí vo veku od 6 mesiacov do jedného roka sa používajú v nižších dávkach.
Pri acidóze (veľmi typická pre choré deti) sa vo všeobecnosti výrazne mení distribúcia liekov: zvyšuje sa absorpcia kyslých liekov tkanivami a znižujú sa zásadité lieky (vplyv pH na stupeň ionizácie slabých elektrolytov). Toxické účinky kyseliny acetylsalicylovej u detí sú zaznamenané častejšie ako u dospelých, pretože so znížením pH krvi klesá stupeň ionizácie salicylátov, čo vedie k zvýšeniu ich penetrácie cez tkanivové bariéry. Renálny klírens salicylátov sa zvyšuje so zvyšujúcim sa pH moču.
U novorodencov je objem extracelulárnej tekutiny približne 45% (u predčasne narodených detí - až 50%) telesnej hmotnosti, zatiaľ čo u detí vo veku 4-6 mesiacov - 30%, 1 rok - 25%; Zaznamenáva sa aj jeho intenzívna denná výmena (u dojčaťa sa vymieňa 56 % extracelulárnej tekutiny, u dospelého iba 14 %). To uľahčuje rýchly prienik hydrofilných liečiv do extracelulárnej tekutiny a ich rovnako rýchlu elimináciu. Novorodenci majú zároveň znížené množstvo tuku: tvorí približne 3 % celkovej telesnej hmotnosti u predčasne narodených detí, 12 % u donosených detí (v porovnaní s 30 % u detí vo veku 1 rok a 18 % u mladých zdravých ľudia). Pretože distribúcia liečiv medzi extracelulárnu tekutinu a zásobu tuku prebieha v súlade s ich lipo- a hydrofilitou, tieto vlastnosti liečiv hrajú vedúcu úlohu pri distribúcii liečiv. Lieky, ktoré sú vysoko rozpustné vo vode a mierne sa viažu na bielkoviny, intenzívne prenikajú do extracelulárnej tekutiny a ich koncentrácia v krvi klesá. Preto je niekedy vhodné dávkovať lieky (napríklad sulfónamidy, benzylpenicilín, amoxicilín) na základe extracelulárnej tekutiny, a nie na základe celkovej telesnej hmotnosti. Pri dehydratácii alebo šoku sa znižuje objem extracelulárnej tekutiny a zvyšuje sa koncentrácia vo vode rozpustných liečiv v krvnej plazme, a preto sa zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov.
Distribučný objem mnohých liekov (digoxín, antikonvulzíva, sedatíva, trankvilizéry) u detí je vyšší ako u dospelých. Distribučný objem (na rozdiel od polčasu) nemá rovnakú jasnú závislosť od veku a tento ukazovateľ dosahuje hodnoty pre dospelých rýchlejšie ako polčas.
Väzba na plazmatické bielkoviny. U novorodencov je v porovnaní s dospelými menšia väzba liečiv na bielkoviny krvnej plazmy (preto je koncentrácia voľnej frakcie liečiv vyššia), keďže majú menej bielkovín v krvnej plazme (najmä albumíny), existujú kvalitatívne rozdiely väzbová schopnosť bielkovín, ako aj vysoké koncentrácie voľných mastných kyselín, bilirubínu a hormónov (do tela sa dostali v prenatálnom období)
Riode), súťažiacich s liekmi o väzbu na plazmatické bielkoviny. Obsah albumínov, ich väzbová schopnosť, ako aj celkové množstvo bielkovín dosahujú dospelú úroveň do konca 1. roku života. Zhoršenú väzbu liečiv na bielkoviny často pozorujeme u novorodencov a detí s acidózou, uremiou, nefrotickým syndrómom, pri nedostatočnom príjme bielkovín z potravy, ako aj pri otravách niektorými liekmi. Samotné lieky môžu tiež narušiť väzbu endogénnych látok na bielkoviny. Tak salicyláty a väčšina sulfónamidov, ktoré sa aktívne viažu na plazmatický albumín, vytláčajú bilirubín. Keď sa koncentrácia nekonjugovaného bilirubínu v krvnej plazme zvýši, objaví sa žltačka, bilirubín ľahko preniká do BBB (najmä na pozadí acidózy, hypotermie, hypoglykémie). Táto interakcia môže zvýšiť riziko bilirubínovej encefalopatie u novorodencov. Vo vode rozpustné deriváty vitamínu K majú podobný účinok na spojenie bilirubínu s plazmatickými proteínmi.
Metabolizmus liekov
Rovnako ako u dospelých je hlavným orgánom zodpovedným za metabolizmus liekov u novorodencov pečeň. Keďže systém cytochrómu P-450 sa plne vyvinie až v čase narodenia, funguje pomalšie ako u dospelých. Reakcie fázy I, ako aj metylácia, sú pri narodení znížené. To vedie k tvorbe rôznych metabolitov u novorodencov. Napríklad novorodenci metabolizujú približne 30 % teofylínu na kofeín v porovnaní s dospelými. Väčšina reakčných enzýmov fázy I dosiahne úroveň u dospelých do 6 mesiacov a aktivita alkoholdehydrogenázy sa objaví o 2 mesiace, pričom úroveň u dospelých dosiahne do 5 rokov (tabuľka 6-8).
Syntetické reakcie fázy II sú zodpovedné za odstránenie endogénnych látok a mnohých exogénnych. Nezrelosť glukuronidačnej dráhy môže viesť k rozvoju Grayovho syndrómu u novorodencov užívajúcich chloramfenikol. Predčasní a donosení novorodenci zomierajú na tento syndróm v dôsledku rozvoja anémie a vaskulárneho kolapsu v dôsledku vysokých koncentrácií nekonjugovaného chloramfenikolu, ktorého polčas je u týchto pacientov 26 hodín v porovnaní so 4 hodinami u starších detí.
U novorodencov sú konjugačné reakcie intenzívnejšie ako u dospelých. Napríklad u detí sa paracetamol vylučuje primárne ako sulfátovaný konjugát a u dospelých ako glukuronid. Reakčné enzýmy fázy II dosahujú hladiny u dospelých medzi 3. a 6. mesiacom života.
Oxidačná hydroxylácia u novorodencov (najmä predčasne narodených detí) prebieha pomaly, a preto sa výrazne znižuje vylučovanie fenobarbitalu, lidokaínu, fenytoínu a diazepamu. Polčas diazepamu sa teda s vekom znižuje (38-120 hodín u predčasne narodených detí, 22-46 hodín u donosených novorodencov a 15-21 hodín u detí vo veku 1-2 roky). Vzhľadom na tieto farmakokinetické vlastnosti sa u novorodencov pozoruje významná akumulácia lieku a jeho metabolitov, keď sa diazepam predpisuje tehotným ženám krátko pred pôrodom. Intenzita hydrolýzy esterov je znížená aj u novorodencov, keďže aktivita esteráz závisí od veku. To vysvetľuje útlm dýchania a bradykardiu u novorodencov, keď sa na anestéziu pôrodu používajú lokálne anestetiká.
Okrem vekom podmienených fyziologických charakteristík metabolizmu existujú aj ďalšie faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť biotransformácie liečiv u novorodencov.
Rýchlosť metabolizmu liečiv závisí aj od ich väzby na plazmatické bielkoviny: napríklad slabá väzba fenytoínu vedie k zvýšeniu rýchlosti jeho metabolizmu.
Viaceré ochorenia a patologické stavy majú dodatočný vplyv na biotransformáciu liečiv a tým ovplyvňujú silu alebo dokonca modifikujú ich farmakodynamické účinky, čo komplikuje racionálnu farmakoterapiu novorodencov. Polčas väčšiny liekov sa predlžuje v ranom detstve, čo určuje potrebu zníženia dávky lieku alebo predĺženia intervalu medzi dávkami. Maximálny nárast polčasu liekov sa pozoruje u predčasne narodených novorodencov, potom sa postupne znižuje a po 1-2 mesiacoch dosahuje 50% hodnoty u dospelých.
Vylučovanie. Rýchlosť prietoku krvi obličkami, glomerulárna filtrácia a tubulárna sekrécia sú znížené u donosených a predčasne narodených detí. Preto sa má znížiť frekvencia dávkovacieho režimu, najmä u novorodencov mladších ako 3-4 týždne. Aminoglykozidy sa teda predpisujú každých 8 hodín starším deťom, každých 12 hodín donoseným deťom a každých 24 hodín predčasne narodeným novorodencom. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie donosených detí je asi 50 % úrovne dospelých a dosahuje ju do 1 roku života. Rýchlosť prietoku krvi obličkami dosahuje úroveň u dospelých medzi 5. a 12. mesiacom. Zrelosť fungovania tubulárnej sekrécie prichádza neskôr ako glomerulárna filtrácia. U novorodencov je znížené vylučovanie organických aniónov, ako je benzylpenicilín, furosemid a indometacín. Tubulárna sekrécia a reabsorpcia dosahujú úroveň dospelých do 7 rokov života.
ani jedno. Existuje súvislosť medzi vylučovaním elektrolytov a postnatálnym vývojom hormonálnej regulácie tohto procesu. Dôvodom nízkej koncentrácie moču u novorodencov nie je nedostatok antidiuretického hormónu, ale nízka citlivosť receptorov naň. Vysoké hladiny aldosterónu a renínu v krvi novorodencov sú kompenzačnou reakciou na zníženie citlivosti receptorov na tieto hormóny. Pri vykonávaní infúznej terapie a podávaní diuretík sa musia brať do úvahy vlastnosti vylučovania vody a elektrolytov v novorodeneckom období. Používanie elektrolytov, najmä hydrogénuhličitanu sodného, sa má obmedziť, pretože vylučovanie sodíka je u novorodencov znížené. Odporúča sa vyhnúť sa podávaniu sodíka v prvých 3 dňoch života a podávanie draslíka je prípustné len pri normálnej funkcii obličiek. Vzhľadom na tendenciu zadržiavať vodu a elektrolyty je indikované podávanie diuretík novorodencom, najmä pri infúznej liečbe. Vzhľadom na nezrelosť renálnych transportných systémov a nedostatočný prísun liečiv do renálnych tubulov sa však na zabezpečenie diuretického účinku musí dávka tiazidových diuretík v porovnaní s dávkami u dospelých zvýšiť. Účinok furosemidu alebo iných slučkových diuretík nie je spojený s akumuláciou liečiva v tubulárnych bunkách. Treba však vziať do úvahy, že u novorodenca je v dôsledku zníženej filtrácie a tubulárnej sekrécie polčas furosemidu 8-krát dlhší ako u dospelých a je 4-9 hodín (u dospelých 30-70 minút).
ZNAKY KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE
LIEKY U STARŠÍCH ĽUDÍ
Geriatrická farmakológia je sekcia klinickej farmakológie, ktorá študuje princípy dávkovania a charakteristiky interakcie liekov u starších a senilných pacientov, ako aj spôsoby zvýšenia odolnosti ich organizmu voči nežiaducim účinkom liekov. Farmakoterapiu pacientov v tejto vekovej skupine komplikuje prítomnosť viacerých ochorení, a teda užívanie rôznych liekov, zvýšené riziko nežiaducich účinkov liekov (u pacientov nad 60 rokov sú pozorované 1,5-krát častejšie ako u mladí ľudia), zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike liekov u starších ľudí. Výskyt nežiaducich reakcií na liek môže byť spôsobený aj tým, že si pacient liek zamiešal, užil extra dávku atď.
Vlastnosti farmakokinetiky liekov u starších ľudí
Odsávanie. Pre starších ľudí je charakteristická progresívna hypokinéza žalúdka a čriev. Zníženie evakuačnej funkcie žalúdka vedie k pomalšiemu vstupu liečiv do tenkého čreva. Toto je obzvlášť dôležité pri použití liekov s krátkym polčasom rozpadu a liekov odolných voči kyselinám. Zníženie rýchlosti absorpcie môže byť tiež spôsobené atrofickými zmenami na sliznici žalúdka a čriev a znížením prietoku krvi v gastrointestinálnom trakte. U starších pacientov sa často vyskytuje achlórhydria, ktorá môže spôsobiť zníženie rozpustnosti niektorých liečiv, napríklad tetracyklínov, a nepriamo tak znížiť ich biologickú dostupnosť. Absorpcia väčšiny liečiv absorbovaných difúziou zostáva prakticky nezmenená, zatiaľ čo úroveň absorpcie liečiv absorbovaných aktívnym transportom (napríklad vápnika, železa, vitamínov atď.) môže byť znížená.
Zníženie absorpcie liečiva sa pozoruje aj pri intramuskulárnom podaní, čo môže spôsobiť zníženie rýchlosti nástupu terapeutického účinku. Príčinou môže byť znížený prietok krvi do kostrových svalov a znížená fyzická aktivita u starších pacientov.
Distribúcia. Hypoalbuminémia, zníženie množstva proteínov, ktoré viažu lieky, zníženie svalovej hmoty, zvýšenie tukovej hmoty a zníženie vody v tkanivách menia distribúciu liekov u starších ľudí, a teda aj farmakokinetiku liekov (tabuľka 6-9). Zníženie koncentrácie albumínu súvisiace s vekom (asi 20 %) je známe v dôsledku zníženia rýchlosti ich syntézy v pečeni. Tieto zmeny ovplyvňujú koncentráciu voľnej liekovej frakcie pre množstvo liekov s vysokou väzbovou kapacitou (fenytoín, warfarín, promedol*), čo môže viesť k rozvoju nežiaducich účinkov pri predpisovaní štandardných dávok.
Zníženie rýchlosti distribúcie väčšiny liekov nastáva v dôsledku zhoršenia rýchlosti prietoku krvi, zníženia krvného zásobenia rôznych orgánov a tkanív v dôsledku kôrnatenia krvných ciev a zníženia srdcového výdaja.
Metabolizmus. Zníženie prekrvenia pečene, jej bielkovinovej syntézy a detoxikačných funkcií spôsobuje u starších ľudí nižšiu intenzitu metabolizmu liečiv. Intenzita reakcií
Metabolizmus fázy I klesá s vekom, konjugačné reakcie
Fáza II sa nemení. V starostlivo kontrolovanej štúdii sa zistila významná závislosť polčasu
diazepam od veku. Vo veku 20 rokov bol polčas 20 hodín. Táto hodnota sa lineárne zvyšovala a u 80-ročných pacientov dosahovala 90 hodín (tabuľka 6-10). Tento vzorec predlžujúceho sa polčasu s vekom pretrváva počet liekov, čo je spôsobené znížením metabolizmu a klírensu LS alebo oboch súčasne (pozri tabuľku 6-10).
Tabuľka 6-9. Niektoré zmeny súvisiace s vekom ovplyvňujúce farmakokinetiku liekov
Tabuľka 6-10. Polčas rozpadu niektorých drog u mladých a starších ľudí
Vylučovanie. Vylučovacia funkcia obličiek sa vekom zhoršuje. To je spojené so znížením prietoku krvi obličkami, glomerulárnou filtráciou, tubulárnou sekréciou, ako aj znížením množstva
nefrónov. Zistilo sa, že u ľudí počnúc 20. rokom života sa funkcia obličiek znižuje o 10 % každých ďalších 10 rokov života. Toto je potrebné vziať do úvahy pri výbere dávkovacieho režimu pre lieky, ktoré sa primárne vylučujú obličkami (napríklad penicilín, digoxín). U starších ľudí ani normálna koncentrácia kreatinínu nemusí vždy znamenať normálnu funkciu vylučovania obličiek. Vzhľadom na horší hepatálny metabolizmus a zníženú vylučovaciu funkciu obličiek treba počiatočné dávky liekov u starších ľudí znížiť o 30 – 50 %.
Vlastnosti farmakodynamiky liekov u starších ľudí
U starších pacientov sa môžu vyvinúť ťažko predvídateľné, atypické, neadekvátne množstvu podávaných liekov až paradoxné reakcie pri použití napr. srdcových glykozidov, glukokortikoidov, nitrátov, adrenomimetik a adrenergných blokátorov, niektorých antihypertenzív, analgetík barbituráty, benzodiazepínové trankvilizéry, antiparkinsoniká a antiepileptiká. To je uľahčené zmenami v hustote alebo citlivosti receptorov, zníženou fyzickou aktivitou, dysfunkciou gastrointestinálneho traktu, hypovitaminózou, zhoršením prekrvenia tkanív atď. V dôsledku toho napríklad barbituráty často spôsobujú poruchy vedomia alebo paradoxné vzrušenie, nitráty a prokaínamid - výraznejší pokles krvného tlaku a možné zhoršenie cerebrálnej cirkulácie ako u pacientov v strednom veku, narkotické analgetiká - rýchlejší útlm dýchania a stimulácia centier zvracania.
Delírium a kognitívne poruchy sú bežné u starších dospelých, keď sa im predpisujú psychotropné lieky. Riziko nežiaducich účinkov liekov sa zvyšuje, keď pacient dostane viacero liekov, a pri predpisovaní viac ako 6 druhov liekov sa zvyšuje 14-krát.
Princípy farmakoterapie u starších ľudí
O otázke predpisovania konkrétneho lieku by sa malo rozhodnúť až po komplexnej analýze jeho účinku na telo staršieho pacienta, ktorá sa riadi nasledujúcimi zásadami.
Je potrebné brať do úvahy zvýšenú citlivosť starších ľudí na lieky (najmä na srdcové glykozidy, antihypertenzíva, trankvilizéry, antidepresíva), ako aj na psychický stav pacienta a sociálne faktory.
Režim dávkovania lieku musí byť prísne individuálny. Na začiatku liečby sa lieky predpisujú v dávkach približne 2-krát nižších ako
ako u pacientov v strednom veku. Potom sa postupným zvyšovaním dávky stanoví individuálna tolerancia lieku. Po dosiahnutí terapeutického účinku sa dávka zníži na udržiavaciu dávku (spravidla je nižšia ako dávka predpísaná pacientom v strednom veku).
Ak je to možné, treba sa vyhnúť perorálnemu podávaniu tekutých liekových foriem, pretože v dôsledku zníženej zrakovej ostrosti a chvenia rúk majú starší pacienti ťažkosti s ich dávkovaním.
V lôžkových zariadeniach by mal zdravotnícky personál venovať osobitnú pozornosť monitorovaniu včasného príjmu predpísaných liekov, pretože pacienti môžu zabudnúť užiť ďalšiu dávku lieku alebo ju užiť znova.
Pri predpisovaní viacerých liekov treba brať do úvahy, že vysoký vek je rizikovým faktorom pre nebezpečné liekové interakcie. Dávkovací režim by mal byť založený na skúsenostiach, znalostiach zmien farmakokinetiky, povahe ochorenia a fyziologického stavu orgánov a tkanív zapojených do adsorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania liečiv.
