Sladová imunológia. Jednotný slizničný imunitný systém (MALT)
Maltóm žalúdka a dvanástnika (B-bunkový MALT /mucous-associated lymphoid tissue/ low-grade lymfóm) je malígny tumor low-grade B-buniek lokalizovaný v submukóznej vrstve. Vzťahuje sa na non-Hodgkinov lymfóm.
Je pomerne zriedkavý, predstavuje 1–5 % všetkých malignít žalúdka.
O niečo častejšie sa vyskytuje u žien. Vrcholný vek incidencie nastáva v siedmej-ôsmej dekáde života (priemerný vek je 65 rokov), aj keď ich možno zistiť v akomkoľvek veku, vrátane. u detí a dospievajúcich.
Dokázaným príčinným faktorom MALT lymfómu je Helicobacter pylori (HP) – viac ako 90 % sladovníkov je spojených s HP. Vzhľad lymfoidného tkaniva v žalúdku je spôsobený konštantnou antigénnou stimuláciou produktmi infekcie HP. Lymfatické tkanivo súvisiace so žalúdočnou sliznicou (MALT) sa nakoniec formuje do MALT lymfómov nízkeho a vysokého stupňa. MALT lymfómy sú výsledkom monoklonálnej T-dependentnej proliferácie neoplastických B lymfocytov, ktoré môžu infiltrovať žalúdočné žľazy. Maltóm sa zriedkavo vyskytuje v dvanástniku. Jej súvislosť s infekciou HP zatiaľ nebola stanovená, rovnako ako vplyv úspešnej eradikácie HP na priebeh ochorenia.
Klinické symptómy MALT lymfómov sú nešpecifické. Pri lokalizácii v žalúdku sú klinické prejavy totožné s prejavmi peptického vredu alebo chronickej gastritídy. Menej často sa pacienti obávajú horúčky, celkovej slabosti, straty hmotnosti a zníženej tolerancie fyzickej aktivity.
Diagnostika
Životná anamnéza niekedy odhalí prítomnosť autoimunitných ochorení: (Crohnova choroba, celiakia).
Pri vykonávaní FEGDS sa zisťuje tuhosť sliznice, jej hyperplázia, polypózne útvary, ulcerácie, odhaľuje sa prítomnosť HP. Endoskopická ultrasonografia môže poskytnúť ďalšie diagnostické informácie.
Histologické vyšetrenie žalúdočnej sliznice je hlavnou diagnostickou metódou.
Röntgenové vyšetrenie žalúdka a dvanástnika suspenziou bária môže odhaliť tvorbu alebo lokálnu infiltráciu steny orgánu.
CT a MRI tiež určujú lymfóm a jeho rozsah, ale výsledky týchto výskumných metód nerozlišujú malígny od benígneho.
Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s chronickou gastritídou, peptickým vredom, rakovinou žalúdka, lymfómom žalúdka a inými non-Hodgkinovými lymfómami.
Liečba
Nevyžaduje sa žiadna špeciálna diéta.
Keď sa identifikuje dokázaný etiologický agens HP, vykoná sa eradikácia. Úspešná eradikácia HP infekcie vedie v 75 % prípadov k regresii žalúdočných MALT lymfómov.
Účinnosť chirurgickej liečby, chemoterapie a rádioterapie v kombinácii a samostatne nepresahuje výsledky eradikácie HP.
Úplná remisia sa dosiahne v 75% prípadov.
Úloha chirurgickej liečby je obmedzená. V zriedkavých prípadoch (ak sú iné liečebné metódy neúčinné) sa vykonáva čiastočná alebo úplná gastrektómia.
Prevencia
Účinným opatrením na prevenciu vzniku MALT lymfómu je eliminácia etiologického faktora – eradikácia HP. Sekundárne preventívne opatrenia nie sú vypracované, pacienti sú po úspešnom ukončení liečby niekoľko rokov sledovaní. Po 3 mesiacoch sa vykoná FEGDS s bioptickými vzorkami odobratými na morfologické posúdenie. Opakované vyšetrenia sa odporúčajú po 12 a 18 mesiacoch.
Na vykonávanie špecifickej funkcie sledovania genetickej stálosti vnútorného prostredia, zachovania biologickej a druhovej individuality v ľudskom tele, je imunitný systém. Tento systém je dosť starý, jeho základy sa našli v cyklostómoch.
Ako funguje imunitný systém na základe uznania "priateľ alebo nepriateľ" ako aj neustála recyklácia, reprodukcia a interakcia jej bunkových prvkov.
Štrukturálne-funkčnéprvky imunitného systému
Imunitný systém je špecializované, anatomicky odlišné lymfoidné tkanivo.
Ona rozptýlené po celom tele vo forme rôznych lymfoidných útvarov a jednotlivých buniek. Celková hmotnosť tohto tkaniva je 1-2% telesnej hmotnosti.
ANatomofyziologický princíp imunitného systému je orgánovo-obehový.
IN anatomicky imunitný systém podrozdelený nacentrálny Aperiférne orgánov.
Na ústredné orgány imunita patrí
Kostná dreň
týmus (brzlík),
Periférne orgány:
Zapuzdrené orgány: slezina, lymfatické uzliny.
Nezapuzdrené lymfoidné tkanivo.
Lymfoidné tkanivo slizníc (MALT - Mucosal-Associated Lymphoid Tissue). Počítajúc do toho:
Lymfoidné tkanivo spojené s gastrointestinálnym traktom (GALT – Gut-Associated Lymphoid Tissue) – mandle, apendix, Peyerove plaky, ako aj subpopulácia intraepiteliálnych lymfocytov gastrointestinálnej sliznice.
Lymfoidné tkanivo spojené s prieduškami a bronchiolami (BALT – Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), ako aj intraepiteliálne lymfocyty sliznice dýchacieho systému.
Lymfoidné tkanivo spojené so ženským reprodukčným traktom (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), ako aj intraepiteliálne lymfocyty ich sliznice.
Lymfoidné tkanivo spojené s nazofarynxom (NALT – Nose–Associated Lymphoid Tissue), ako aj intraepiteliálne lymfocyty jeho sliznice.
Subpopulácie pečeňových lymfocytov, ktoré ako lymfoidná bariéra „slúžia“ krvi portálnej žily, ktorá prenáša všetky látky vstrebané v čreve.
Lymfoidný subsystém kože (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) diseminované intraepiteliálne lymfocyty a regionálne lymfatické uzliny a lymfatické drenážne cievy.
Lymfoidný subsystém mozgu vrátane rôznych subpopulácií lymfocytov a iných imunocytov.
Periférna krv- transportná a komunikačná zložka imunitného systému.
Preto je celkom opodstatnené izolovať lokálne imunitné subsystémy slizníc, ako aj mozgu, pečene, kože a iných tkanív.
V každom tkanive majú populácie lymfocytov a iných imunocytov svoje vlastné charakteristiky. Okrem toho migrácia lymfocytov do určitého tkaniva závisí od expresie takzvaného homing-Рc na membráne (domov - domov, miesto „registrácie“ lymfocytu).
Z funkčného hľadiska Je možné rozlíšiť nasledujúce orgány imunitného systému:
reprodukcia a výber buniek imunitného systému (kostná dreň, týmus);
kontrola vonkajšieho prostredia alebo exogénny zásah (lymfoidné systémy kože a slizníc);
kontrola genetickej stálosti vnútorného prostredia (slezina, lymfatické uzliny, pečeň, krv, lymfa).
Hlavné funkčné bunky sú 1) lymfocyty. Ich počet v tele dosahuje 10 12. Okrem lymfocytov, funkčné bunky v zložení lymfoidného tkaniva zahŕňajú
2) mononukleárne a granulovanéleukocyty, žírne a dendritické bunky. Niektoré bunky sú sústredené v jednotlivých imunitných orgánoch systémy, iné- zadarmo pohybovať sa po celom tele.
V bariérových tkanivách (sliznice a koža) existuje viacúrovňový systém ochrany tela pred cudzorodými infekčnými a chemickými agens, nazývaný „lymfatické tkanivo spojené so sliznicou“ (MALT). Zahŕňa humorálne faktory a bunky vrodenej a adaptívnej imunity, ako aj neimunitné obranné mechanizmy. Jednou z dôležitých zložiek ochrany bariérových tkanív je mikroflóra, ktorej komenzály na jednej strane vykonávajú metabolickú funkciu a riadia antipatogénnu aktivitu a na druhej strane neustále stimulujú MALT na rôznych úrovniach, a tak udržujú imunita bariérových tkanív v stave „tlejúcej“ aktivácie a pripravenosti rýchlo reagovať na inváziu cudzích organizmov alebo látok. Antibiotiká, ktoré sú jedným z najčastejšie predpisovaných liekov, narúšajú počet, zloženie a aktivitu symbiotických mikroorganizmov. V dôsledku toho je oslabená imunita bariérových tkanív, čo prispieva k osídleniu slizníc a kože patogénnymi mikroorganizmami a najmä ich kmeňmi odolnými voči antibiotikám. Uvedomenie si tohto faktu si vyžaduje zmenu taktiky predpisovania antibiotík a zavedenie doplnkových liekov, aby sa aktivita MALT udržala. Kandidátnymi liekmi na pridanie k etiotropnej antiinfekčnej liečbe sú vzory symbiotických mikroorganizmov (mikrobiálne asociované molekulárne vzory (MAMP)) alebo z farmakologického hľadiska reálnejšie ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF).
Kľúčové slová: slizničná imunita, mikrobiota, antibiotiká, imunosupresia, infekcie, antibiotická rezistencia, imunomodulácia, substitučná liečba.
Pre cenovú ponuku: Kozlov I.G. Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosti interakcie // RMJ. 2018. Číslo 8(I). s. 19-27
Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosť interakcie
I.G. Kozlov
Národné centrum lekárskeho výskumu D. Rogačeva pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu, Moskva
V bariérových tkanivách (sliznica a koža) existuje viacúrovňový systém ochrany tela pred cudzími infekčnými a chemickými činiteľmi, známy ako „lymfatické tkanivo spojené so sliznicou“ (MALT). Zahŕňa humorálne faktory a bunky vrodenej a adaptívnej imunity, ako aj neimunitné obranné mechanizmy. Jednou z dôležitých zložiek ochranných bariérových tkanív je mikroflóra, ktorej komenzály na jednej strane vykonávajú metabolickú funkciu a riadia antipatogénnu aktivitu a na druhej strane neustále stimulujú MALT na rôznych úrovniach a tým podporujú imunita bariérových tkanív v stave „tlejúcej aktivácie“ a pripravenosť na rýchlu reakciu na inváziu cudzích organizmov alebo látok. Antibiotiká, ktoré sú jedným z najčastejšie predpisovaných liekov, narúšajú počet, zloženie a aktivitu symbiotických mikroorganizmov. V dôsledku toho je oslabená imunita bariérových tkanív, čo prispieva k osídleniu slizníc a kože patogénnymi mikroorganizmami a najmä ich kmeňmi rezistentnými na antibiotiká. Uvedomenie si tejto skutočnosti si vyžaduje zmenu taktiky predpisovania antibiotík a zavedenie doplnkových liekov na udržanie aktivity MALT. Kandidátnymi liekmi na doplnenie etiotropnej antiinfekčnej terapie sú mikrobiálne asociované molekulárne vzory (MAMP) alebo, čo je z farmakologického hľadiska reálnejšie, ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF).
Kľúčové slová: slizničná imunita, mikrobiota, antibiotiká, imunosupresia, infekcie, antibiotická rezistencia, imunomodulácia, substitučná liečba.
Pre citáciu: Kozlov I.G. Mikrobiota, slizničná imunita a antibiotiká: jemnosť interakcie // RMJ. 2018. Číslo 8(I). S. 19–27.
Prehľadový článok je venovaný zložitosti interakcie mikrobioty, slizničnej imunity a antibiotík
Úvod
Imunológia v prvých dvoch desaťročiach 21. storočia. naďalej potešili početnými objavmi, z ktorých mnohé mali praktické zameranie a umožnili rozlúštiť patogenézu mnohých chorôb a pochopiť mechanizmy účinku niektorých bežne používaných liekov. V tomto období sú z pohľadu praktickej medicíny najväčším záujmom výsledky troch prelínajúcich sa oblastí základného výskumu, a to štúdia slizničnej imunity (imunita bariérových tkanív) a objav signálnych receptorov vrodenej imunity ( receptory na rozpoznávanie vzorov - PRR), charakteristiku normálnej mikroflóry (mikrobioty) a popis jej interakcie s bariérovou imunitou, ako aj dôsledky užívania antibiotík na slizničnú imunitu/systém mikrobioty.Slizničná imunita a vrodené imunitné signálne receptory
Slizničná imunita (imunita slizníc a kože, imunita bariérových tkanív) púta počas celého vývoja imunológie pozornosť výskumníkov a najmä lekárov. Je to spôsobené tým, že prevažná väčšina imunitných odpovedí prebieha práve v bariérových tkanivách, ktoré sú neustále antigénne zaťažené v dôsledku pokusov preniknúť do tela patogénnymi mikroorganizmami a xenobiotikami (cudzie alebo cudzorodé látky s imunogénnymi vlastnosťami).Zároveň úplne fyziologické imunitné reakcie zamerané na udržanie homeostázy organizmu sú takmer vždy sprevádzané zápalovou odpoveďou (zápal samotný je neoddeliteľnou súčasťou úspešnej implementácie imunity) a ďalšími negatívnymi príznakmi z pohľadu pacienta, ktoré ho vedie k potrebe vyhľadať pomoc lekára. Výtok z nosa, kašeľ, bolesť hrdla, hnačky a dyspepsia, zápaly kože na jednej strane a alergické reakcie na strane druhej - výskyt všetkých týchto problémov sa nevyskytuje bez účasti slizničnej imunity, sú najviac časté dôvody návštevy lekárov rôznych odborností. Napodiv, napriek rôznej lokalizácii a dosť odlišným prejavom je patogenéza všetkých týchto stavov (a mnohých ďalších) založená na rovnakých mechanizmoch aktivácie slizničnej imunity.
Slizničná imunita sa realizuje prostredníctvom jediného štruktúrovaného systému nazývaného lymfoidné tkanivo spojené so sliznicou (MALT). Štruktúra MALT sa vyskytuje na podlahe v závislosti od toho, kde je anatomicky umiestnené jedno alebo druhé bariérové tkanivo:
TALT - nosohltan, Eustachova trubica, ucho.
NALT - nosová dutina, ústa a orofarynx, spojovky.
BALT - priedušnica, priedušky, pľúca, mliečne žľazy (u žien).
GALT - 1) pažerák, žalúdok, tenké črevo;
2) hrubé črevo a proximálne časti urogenitálneho traktu; distálnych častiach urogenitálneho traktu.
SOĽ - koža (dermis).
MALT je najväčšia časť imunitného systému, kde sa na celkovej ploche 400 m2 nachádza asi 50% imunokompetentných buniek. Sú tu zastúpené bunky vrodenej aj získanej imunity. MALT obsahuje okrem buniek aj ďalšie obranné mechanizmy.
V ktorejkoľvek časti MALT majú ochranné mechanizmy podobnú organizáciu (hoci existujú rozdiely medzi podlahami -
mi):
Vrchnou „inertnou“ bariérou je vrstva hlienu alebo v prípade pokožky „suchá“ vrstva z keratínu. Hlavnými ochrannými faktormi prítomnými na tejto úrovni sú fyzická bariéra, antimikrobiálne peptidy, sekrečné IgA, zložky komplementového systému a mikrobiota. Je zrejmé, že inertnosť tejto štruktúry je veľmi podmienená, pretože tu neustále prebiehajú aktívne zabíjacie reakcie mikroorganizmov a mnohé biochemické procesy metabolickej povahy.
Epitelová vrstva bola dlho považovaná len za fyzickú bariéru. Dnes sa táto myšlienka výrazne zmenila. Po prvé sa zistilo, že epitelové bunky exprimujú receptory zodpovedné za interakciu s mikroorganizmami, ktoré sú schopné spustiť aktiváciu týchto buniek s následnou produkciou antimikrobiálnych peptidov, ako aj kaskádu regulačných molekúl (cytokínov) a expresiu koreceptorov. pre bunky imunitného systému na epitelových bunkách. Po druhé, v rámci tzv. „nepreniknuteľné“ telo z cudzorodej vrstvy epitelu. Táto riadená „premávka“ je potrebná na udržanie bariérovej imunity v „tóne“ a upozornenie imunitného systému na meniace sa prostredie (napríklad nerovnováhu mikroflóry alebo kontakt patogénnych mikroorganizmov na slizniciach a pokožke). Inými slovami, imunitný systém bariérových tkanív je vždy v stave „tlejúcej“ aktivácie, čo mu umožňuje rýchlo a efektívne reagovať na agresiu.
Subepiteliálne uvoľnené spojivové tkanivo lamina propria(lamina propria), kde sú bunky vrodenej imunity umiestnené difúzne a vo vysokej koncentrácii: niekoľko populácií dendritických buniek, makrofágov, prirodzených zabíjačských buniek, granulocytov, vrodených imunitných lymfocytov atď.
Pod epitelom v lamina propria existujú takzvané „izolované lymfoidné folikuly“, ktoré sú predstaviteľom adaptívnej imunity v bariérových tkanivách. Tieto folikuly majú jasnú organizáciu so zónami T- a B-buniek a zárodočným centrom. T-bunkové zóny obsahujú takmer všetky subpopulácie αβTCR CD4+ T-pomocných buniek (Th1, Th2 a Th17), IL-10 produkujúce T-regulačné bunky, CD8+ T-efektory. V B-bunkových zónach dominujú B-lymfocyty, ktoré vylučujú IgA. Práve do týchto folikulov dodávajú dendritické bunky a M bunky antigénny materiál, čím sa iniciuje adaptívna imunitná odpoveď. Adaptívny imunitný systém bariérových tkanív úzko súvisí s regionálnymi lymfatickými útvarmi: Peyerove pláty, apendix, mandle a pod., ktoré umožňujú preniesť imunitnú odpoveď z lokálnej úrovne na systémovú.
MALT teda poskytuje viacúrovňovú ochranu organizmu pred prienikom patogénov a cudzorodých látok: od „pasívnej“ humorálnej, cez aktívnu antigénne nešpecifickú vrodenú imunitu, až po vysoko špecifickú adaptívnu imunitu s možnosťou prechodu z lokálnej úrovne na ten systémový.
Okrem vyššie opísanej jednotnej štrukturálnej organizácie je tu ešte jedna vlastnosť, ktorá robí MALT samostatným (a v istom zmysle dokonca takmer autonómnym) subsystémom v rámci všeobecnej imunity. Toto je takzvaný „MALT zákon navádzania“. V súlade s týmto zákonom vedie aktivácia adaptívnej imunity v ktorejkoľvek časti MALT k vytvoreniu skupiny antigén-špecifických buniek, z ktorých časť zostáva v mieste nástupu imunitnej odpovede, zatiaľ čo druhá vstupuje do systémového obehu a usadzuje sa (homing) len v iných oddeleniach SLAD. Napríklad, ak k penetrácii patogénu došlo v črevách (GALT), potom sa po určitom čase môžu v bronchopulmonálnych lymfatických folikuloch nájsť lymfocyty IgA B, ktoré sú špecifické pre daný patogén. lamina propria(BALT). Vďaka tomuto mechanizmu sa vytvára globálna ochrana všetkých bariérových tkanív.
Záujem o objavovanie a charakterizáciu vrodených imunitných signalizačných receptorov (receptor rozpoznávajúci signálny vzor - sPRR) je spôsobený nielen Nobelovou cenou za biológiu a medicínu za rok 2011, ale aj dôležitými aplikovanými aspektmi: od pochopenia, ako prvé udalosti anti- sa v organizme uskutočňujú infekčné obrany, k tvorbe nových liekov na liečbu chronických zápalových, autoimunitných a autozápalových ochorení.
sPRR sú hlavné receptory, ktoré komunikujú medzi bunkami vrodenej imunity a inými bunkami tela, vrátane nelymfoidných buniek a buniek adaptívnej imunity. Združujú všetky zložky imunitného systému a koordinujú jeho činnosť. Pomocou týchto receptorov vrodený imunitný systém rozpoznáva vysoko konzervované štrukturálne molekuly nachádzajúce sa vo veľkých taxonomických skupinách mikroorganizmov (tabuľka 1).
Tieto molekuly sa nazývajú „molekulárne vzory spojené s patogénmi“ (PAMP). Najznámejšie PAMP sú bakteriálny lipopolysacharid (LPS) (Gram(-) - gram-negatívne baktérie), lipoteichoové kyseliny (Gram(+) - gram-pozitívne baktérie), peptidoglykán (PG) (gram-negatívne a gram-pozitívne baktérie), manány, bakteriálna DNA, dvojvláknové RNA vírusy, hubové glukány atď.
Vrodené imunitné receptory, ktoré sú zodpovedné za rozpoznávanie PAMP, sa nazývajú receptory rozpoznávajúce vzory (PRR). Na základe funkcie ich možno rozdeliť do dvoch skupín: endocytické a signalizačné. Endocytotické PRR (manóza
receptory a scavenger receptory) sú v imunológii známe už dlho - zabezpečujú procesy fagocytózy s následným dodaním patogénu do lyzozómov (začiatok adaptívnej imunitnej odpovede).
Spomedzi sPRR sú najdôležitejšie tri rodiny: Toll-like receptory (TLR), NOD-like receptory (NLR) a RIG-like receptory (RLR). Každá z posledných dvoch rodín zahŕňa 2 zástupcov PRR (NOD-1 a -2; RIG-1 a MDA-5), lokalizovaných intracelulárne a tvoriacich mechanizmus na „oznámenie neoprávneného prieniku“ bakteriálnej (NLR) alebo vírusovej (RLR). ) patogén do bunky alebo „ jeho únik z fagolyzozómu.
Najviac študované z sPRR sú Toll-like receptory (TLR). Tieto receptory boli prvé
popísané u Drosophila, v ktorých sú na jednej strane zodpovedné za embryonálny vývoj a na druhej strane poskytujú antifungálnu imunitu. Dnes bolo u cicavcov a ľudí charakterizovaných 15 TLR, ktoré sa nachádzajú na membráne, v endozómoch alebo v cytoplazme buniek, ktoré poskytujú prvú líniu obrany (neutrofily, makrofágy, dendritické, endotelové a epitelové bunky kože a slizníc membrány).
Na rozdiel od endocytárnych PRR zodpovedných za fagocytózu nie je interakcia TLR s príslušným PAMP sprevádzaná absorpciou patogénu, ale vedie k zmenám v expresii veľkého počtu génov a najmä génov prozápalových cytokínov. , ktorá je sprostredkovaná prostredníctvom sekvenčnej aktivácie adaptorových proteínov (napríklad MyD88), proteínkináz (napr. IRAK-4) a transkripčných faktorov (napr. NF-κB).
Na úrovni tela aktivácia syntézy a sekrécie prozápalových cytokínov (interleukíny (IL) -1, -2, -6, -8, -12, tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF-α), interferón-γ, granulocyt- faktor stimulujúci kolónie makrofágov) vyvoláva rozvoj zápalovej reakcie so zapojením všetkých dostupných obranných systémov proti infekčným agens. Na bunkovej úrovni sa účinok realizuje v troch smeroch. Po prvé, samotné bunky nesúce sPRR sa aktivujú a ich ochranný potenciál sa výrazne zvýši (produkcia antimikrobiálnych peptidov a komplementu, fagocytóza, tráviaca aktivita, produkcia reaktívnych foriem kyslíka). Po druhé, existujúce antigén-špecifické adaptívne imunitné bunky vstupujú do aktivovaného stavu a zvyšujú svoje efektorové funkcie. Najmä zrelé B lymfocyty zvyšujú produkciu imunoglobulínov (sIgA) a stávajú sa citlivejšími na antigénnu stimuláciu a T-efektory zvyšujú zabíjačské funkcie. A po tretie, dochádza k aktivácii (primingu) naivných lymfocytov a pripravuje ich na nástup adaptívnej imunitnej odpovede.
Je to prostredníctvom sPRR, že bariérový epitel a slizničné dendritické bunky rozpoznávajú pokusy o mikrobiálnu inváziu v skorých štádiách. Prostredníctvom tých istých receptorov bunky vrodenej a adaptívnej imunity submukóznej vrstvy alebo samotnej dermis reagujú na patogény, ktoré už prenikli cez bariéru. Aby sa dosiahol účinok sPRR, nie je potrebná proliferácia buniek a tvorba klonu špecifického pre antigén (nevyhnutného pre adaptívnu imunitnú odpoveď) a efektorové reakcie po rozpoznaní týmito receptormi PAMP nastanú okamžite. Táto skutočnosť vysvetľuje vysokú mieru eliminácie patogénu vrodenými imunitnými mechanizmami.
Mikrobiota: imunologické mechanizmy symbiózy
Práve štúdiom mikrobioty alebo súboru mikroorganizmov (normoflóra, komenzály), ktoré žijú v makroorganizme a sú s ním v symbióze, vznikol pojem „superorganizmus“ ako medzidruhový celok.Zlúčenina
Mikrobiota je prítomná v každom mnohobunkovom organizme a jej zloženie je špecifické pre každý typ organizmu. V rámci druhu existujú rozdiely v závislosti od životných podmienok a stravovacích návykov jednotlivých jedincov.Ľudská mikroflóra zahŕňa viac ako 1000 druhov mikroorganizmov (baktérie, vírusy, huby, helminty, prvoky), aj keď je veľmi ťažké presne odhadnúť tento parameter (keďže mnohé druhy sa nevysievajú a hodnotenie bolo vykonané na základe tzv. viacparametrové paralelné sekvenovanie DNA). Objem mikroflóry sa odhaduje na 1014 buniek, čo je 10-násobok počtu buniek v ľudskom tele a počet génov v mikroflóre je 100-krát väčší ako v hostiteľovi.
Množstvo a zloženie mikrobioty na rôznych poschodiach MALT sa tiež výrazne líši. Najchudobnejšia mikroflóra je zistená v dolných častiach dýchacieho traktu a distálnych častiach urogenitálneho traktu (predtým sa verilo, že sú sterilné, ale nedávne štúdie ukazujú aj tam prítomnosť normálnej flóry). Najväčšia mikrobiota obýva tenké a hrubé črevo a je najviac študovaná.
V črevnej mikrobiote nepochybne dominujú baktérie a medzi nimi sú anaeróby príbuzné rodom Firmicutes (95 % Clostridia) A Bacteroides. Zástupcovia rodov Proteobaktérie, aktinobaktérie, verrukomikróby A Fusobaktérie sú zastúpené v oveľa menšej miere. Baktérie v čreve existujú v dvoch stavoch, tvoria mozaikový medzidruhový biofilm v hornej časti slizničnej vrstvy alebo sú v planktónovej forme v parietálnej časti lúmenu. Predpokladá sa, že zloženie a množstvo črevnej mikroflóry sú celkom stabilné a sú udržiavané tak vďaka medzidruhovému zadržiavaniu, ako aj vplyvom makroorganizmu.
Funkcie
Ako už bolo spomenuté, mikrobiota a makroorganizmus sú v symbiotickom vzťahu. Niekedy sú tieto vzťahy veľmi exotického charakteru. Napríklad mikroorganizmy typu Vibrio fischeri tvoria kolónie a vytvárajú fluorescenčnú „lucernu“ v hlbokomorskej havajskej chobotnici.Štandardná symbióza mikrobioty a makroorganizmu je založená na vzájomnej výhodnosti: hostiteľ „poskytuje“ mikroorganizmom biotop a výživu a mikroorganizmus chráni hostiteľa pred expanziou inými mikroorganizmami (infekciou), poskytuje mu niektoré živiny a tiež uľahčuje trávenie. zložiek potravín. Medzi najvýznamnejšie prospešné vlastnosti mikrobioty patria:
metabolizmus nedegradovateľných sacharidov a poskytovanie nosičov energie (ATP) hostiteľovi;
účasť na metabolizme mastných a žlčových kyselín;
syntéza vitamínov, ktorých bunky makroorganizmu nie sú schopné;
priama súťaž s patogénnymi mikroorganizmami a zabránenie im v kolonizácii črevného traktu hostiteľa;
stimulácia slizničnej imunity hostiteľa.
Interakcia medzi mikrobiotou a MALT
Spočiatku sa verilo, že imunitný systém hostiteľa jednoducho ignoruje prítomnosť symbiotických mikroorganizmov. Tento názor podporuje organizácia prvej obrannej línie - „pasívnej“ bariéry pokrývajúcej epitel. Skladá sa z dvoch vrstiev, vrchná je tekutejšia a tekutejšia a spodná je hustejšia. Normálne sa biofilm komenzálov nachádza v hornej vrstve, čo by malo zabrániť kontaktu mikroorganizmov s epitelom. Okrem toho epitel syntetizuje antimikrobiálne peptidy, ktoré môžu difundovať do vrstvy hlienu a vytvárať koncentračný gradient. Na určitej úrovni vrstvy hlienu sa táto koncentrácia stáva dostatočnou na priamu lýzu baktérií, ktoré sa pokúšajú preniknúť cez bariéru. Ďalším a nemenej účinným mechanizmom chrániacim pred inváziou je translokácia cez epitel do slizničnej vrstvy sekrečného IgA (sIgA), ktorý obsahuje protilátky proti normálnym mikroorganizmom flóry. Je zrejmé, že sIgA je tiež distribuovaný pozdĺž koncentračného gradientu a na určitej úrovni slizničnej vrstvy „prilepí“ baktérie a zastaví ich prechod do základného priestoru.Iný uhol pohľadu naznačuje, že v procese evolúcie sa vyvinuli mechanizmy na zabezpečenie tolerancie imunitného systému hostiteľa voči mikrobiote. Tento uhol pohľadu podporuje aj časový faktor objavenia sa mikrobioty od prvých sekúnd života hostiteľa, keď jeho imunitný systém ešte nemá plný arzenál na odlíšenie vlastného od cudzieho, teda mikrobiotu vnímanú. imunitným systémom ako niečo vlastné.
K dnešnému dňu neexistuje absolútne pochopenie všetkých zložitostí interakcie MALT: myšlienka mikrobioty a oba predchádzajúce koncepty môžu byť čiastočne platné. Avšak početné štúdie imunity gnotobiontných zvierat (laboratórne zvieratá, ktoré sú od narodenia chované v sterilných podmienkach), knockoutovaných zvierat (laboratórne zvieratá, u ktorých je jeden alebo druhý gén imunitnej odpovede selektívne vypnutý) a zvieratá, ktoré dostávajú dlhé cykly širokospektrálneho antibiotiká umožnili experimentálne zdôvodniť, ako k tejto interakcii zásadne dochádza.
Prítomnosť protilátok proti symbiotickým mikroorganizmom v sIgA naznačuje, že napriek slizničnej mechanickej bariére samotné alebo ich zložky kontaktujú MALT a indukujú humorálne adaptívne imunitné reakcie. Navyše, súdiac podľa neustále stanovených titrov týchto protilátok, táto udalosť nie je ani zďaleka zriedkavá a neprítomnosť normálnej flóry vedie k zníženiu produkcie sIgA a veľkosti Peyerových plátov, kde sa nachádzajú plazmatické bunky, ktoré ho syntetizujú. .
Okrem toho sa presvedčivo preukázalo, že zložky bunkovej steny a vnútorný obsah komenzálov sú dobre rozpoznávané sPRR (TLR a NOD) exprimovanými epitelom a bunkami vrodenej imunity a sú potrebné pre:
aktivácia produkcie hlienu a antimikrobiálnych peptidov epiteliálnymi bunkami, ako aj zhutnenie medzibunkových kontaktov, vďaka čomu je epiteliálna vrstva menej priepustná;
vývoj izolovaných lymfatických folikulov lamina propria potrebné na implementáciu efektívnej adaptívnej imunity;
posun rovnováhy Th1/Th2 smerom k Th1 (adaptívna bunková imunita, zabraňujúca hyperaktivácii proalergénnej adaptívnej humorálnej odpovede);
tvorba lokálneho poolu Th17 lymfocytov, ktoré sú zodpovedné za aktivitu neutrofilov a ich včasné zaradenie do antibakteriálnej ochrany MALT, ako aj za prepínanie tried imunoglobulínov v B lymfocytoch;
syntéza a akumulácia pro-IL-1 a pro-IL-18 v MALT makrofágoch, čo výrazne urýchľuje imunitnú odpoveď pri pokuse patogénov preniknúť (vyžaduje sa len spracovanie týchto cytokínov do aktívnej formy).
Vzhľadom na to, že zložky nielen patogénov, ale aj normálnej flóry sú schopné interagovať so signálnymi receptormi vrodenej imunity, bola navrhnutá revízia termínu „PAMP“. Niekoľko autorov navrhuje nahradiť prvé písmeno „P“ (z „patogénu“) písmenom „M“ (z „mikróba“). Takto sa „PAMP“ zmení na „MAMP“.
Vzhľadom na neustálu prítomnosť mikroflóry a interakciu jej resp
jeho zložiek so sPRR a na základe ich „prozápalovej“ orientácie
receptorov a ich signálnych dráh, bolo by celkom zrejmé očakávať, že mikrobiota by mala vyvolať kontinuálnu zápalovú reakciu v MALT a rozvoj závažných ochorení. To sa však nedeje. Naopak, absencia normálnej flóry takéto ochorenia spôsobuje alebo je s nimi aspoň úzko spojená. Prečo sa to stane, zostáva nejasné, ale existujú dôkazy naznačujúce imunosupresívny/tolerogénny účinok mikrobioty. Napríklad polysacharid A jednej z hlavných zložiek mikrobioty, Bacteroides fragilis, je schopný viazať sa na TLR-2 na bunkách vrodenej imunity a blokovať ich prozápalovú aktivitu. Prítomnosť mikroflóry navyše vedie k „chronickej“ aktivácii komenzálnych špecifických T-regulačných buniek (Treg a Tr1) a ich produkcii hlavného protizápalového cytokínu – IL-10. Tieto mechanizmy však zjavne nestačia na vysvetlenie paradoxných rozdielov vo výsledkoch interakcie medzi mikrobiotou a patogénmi s MALT.
Takže napriek zostávajúcim otázkam možno s istotou povedať, že mikrobiota nepretržite signalizuje MALT o svojom stave a udržiava bariérovú imunitu v stave aktivácie bez vytvárania zápalovej reakcie. Zoslabenie aktivácie sprostredkovanej mikrobiotami
spojené s narušením bariérovej funkcie MALT a rozvojom chronických zápalových ochorení.
Antibiotiká a imunosupresia
Téma antibiotík a imunity je v rôznych aspektoch diskutovaná už viac ako storočie. Empirické pokusy ovplyvniť imunitný systém s cieľom posilniť boj proti infekciám vznikli dávno pred „érou antibiotík“ (E. Gener, E. Bering, V. Koley). Dokonca aj objaviteľ penicilínu A. Fleming začal svoje baktericídne experimenty štúdiom lyzozýmu, jedného z najdôležitejších humorálnych faktorov vrodenej imunity. Ale s príchodom antibiotík, kvôli absolútnej jasnosti ich mechanizmu a spektra účinku, ako aj ich bezpodmienečnej účinnosti, imunoterapia infekcií ustúpila do pozadia a prakticky sa nerozvinula. V súčasnosti sa situácia s nástupom „éry antibiotickej rezistencie“ začína zásadne meniť a imunomodulačná liečba sa stáva jednou z reálnych alternatív protiinfekčnej chemoterapie.V „ére antibiotík“ samotná ideológia používania týchto liekov predpokladala účasť imunitného systému na procesoch eliminácie patogénov. Verilo sa, že úlohou antibiotika (najmä bakteriostatického) je zastaviť nekontrolované množenie baktérií, aby imunitný systém mohol dokončiť ich odstránenie z tela. V tejto súvislosti boli v štádiu predklinických štúdií všetky moderné antibiotiká pred vstupom na trh testované na ich účinky na imunitu. Výsledky týchto štúdií sa líšili. Niektoré antibiotiká, napríklad makrolidy, nielenže nepotláčali imunitný systém, ale mali aj určitý pozitívny účinok na imunokompetentné bunky. Naopak, tetracyklínové antibiotiká vykazovali miernu imunotoxicitu. Vo všeobecnosti však nebol zistený žiadny priamy negatívny vplyv antiinfekčných antibiotík široko používaných na klinike na imunitný systém.
Úplne iný obraz vzniká, ak nepriamy imunosupresívny účinok antibiotík (najmä širokospektrálnych) hodnotíme z pohľadu interakcie mikrobioty a MALT.
Na experimentálnych zvieracích modeloch a na ľuďoch na klinike sa opakovane potvrdilo, že antibiotiká vedú k zmenám v mikroflóre. Napríklad klindamycín vo forme 7-dňovej kúry mení druhové zloženie komenzálov rodu u ľudí na takmer 2 roky Bacteroides. 5-dňový kurz ciprofloxacínu vedie k zmene mikroflóry u ľudí o takmer 30 %. Čiastočná obnova mikroflóry po cykle ciprofloxacínu trvá asi mesiac; niektoré typy komenzálov sa nezotavia. Amoxicilín v terapeutických dávkach ničí Lactobacillus. Podobné údaje o nerovnováhe v mikroflóre (dysbióza) boli preukázané pre metronidazol, streptomycín, neomycín, vankomycín, tetracyklín, ampicilín, cefoperazón
a ich kombinácie.
Antibiotikami sprostredkované zmeny v mikrobiote môžu viesť k dvom negatívnym dôsledkom.
Po prvé, aj neúplné (selektívne) potlačenie normálnej flóry antibiotikami - iba samostatnou skupinou mikroorganizmov - vedie k ich nahradeniu patogénmi a nerovnováhe celej mikroflóry. Miesto komenzálov po kúrach antibakteriálnej chemoterapie zaujímajú huby, ako napr Candida albicans a baktérie rodov Proteus A Staphylococcus, a Clostridium ťažkopádne. Navyše pri dlhých kurzoch antibakteriálnej terapie je veľmi vysoká pravdepodobnosť kolonizácie uvoľneného priestoru kmeňmi rezistentnými na antibiotiká, ktoré majú v tejto situácii absolútnu výhodu. Zmena zloženia mikroflóry zjavne spôsobuje výrazné poruchy v metabolickej funkcii komenzálov s inhibíciou tvorby prospešných živín a produkcie látok škodlivých pre telo hostiteľa (toxínov). Klasickým klinickým príkladom dôsledkov nerovnováhy mikroflóry po podaní antibiotík je pseudomembranózna kolitída spôsobená kolonizáciou čreva Clostridium ťažkopádne .
Po druhé, zmeny v množstve a zložení mikrobioty počas antibiotickej terapie menia jej interakciu s lokálnym imunitným systémom, v dôsledku čoho sa súčasne znižuje aktivačná a tolerogénna záťaž komenzálov na všetkých úrovniach ochrany MALT. V tomto prípade dve paralelné
skript:
Na úrovni epitelu sa pozoruje zníženie produkcie hlienu a stenčenie „pasívnej“ bariéry. Súčasne sa znižuje sekrécia antimikrobiálnych peptidov. V lamina propria dochádza k dysregulácii adaptívnej imunity T-buniek a najmä klesá produkcia interferónu-y (Th1) a IL-17 (Th17) a znižuje sa počet Tregs secernujúcich IL-10. Nerovnováha v odpovediach pomocných T typu 1 a 17 spôsobuje expanziu Th2 buniek s následnou prevahou B lymfocytov produkujúcich IgE (proalergický typ) a poklesom produkcie ochranného sIgA. Všetky tieto zmeny oslabujú bariérovú funkciu a vytvárajú priaznivé podmienky pre inváziu akýchkoľvek mikroorganizmov a rozvoj systémových infekcií, vrátane kmeňov rezistentných na antibiotiká. Okrem toho sú vytvorené predpoklady na stimuláciu alergického zápalu.
Bunková zložka vrodenej imunity sa naopak zvyšuje: zvyšuje sa počet prirodzených zabíjačských buniek a makrofágov. Zrušenie supresívneho účinku Treg, zníženie koncentrácie polysacharidu A B. fragilis, nahradenie MAMP mikrobioty PAMP patogénov narúša tolerogénno-aktivačnú rovnováhu MALT a podporuje sPRR-indukované uvoľňovanie prozápalových cytokínov. Je zrejmé, že týmto spôsobom je kompenzovaná nedostatočnosť ochranných funkcií epitelu a adaptívnej imunity, ale súčasne dochádza k zápalovej reakcii v bode nerovnováhy mikrobioty.
Malo by sa tiež vziať do úvahy, že všetky kompartmenty MALT sú v dôsledku selektívneho navádzania úzko prepojené a nerovnováha imunity v jednej časti tohto subsystému povedie k narušeniu práce všetkých ostatných, čo môže viesť k zovšeobecneniu imunozápalových procesov a výskyt chronických ochorení. Ukázalo sa, že poruchy mikroflóry sú úzko spojené s rozvojom imunitne sprostredkovaných ochorení, ako sú zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída), reumatoidná artritída, alergie, cukrovka 2. typu a obezita.
Aby sme túto časť prehľadu zhrnuli, treba poznamenať, že nedávne údaje o interakcii mikroflóry a MALT, ako aj vplyv na túto interakciu antibiotík, vytvárajú potrebu upraviť štandardnú antimikrobiálnu chemoterapiu s cieľom eliminovať nerovnováha v mikrobiote a/alebo (čo je dôležitejšie) udržiavanie MALT v „pracovnom“ stave.
Možnosti prekonania imunosupresie vyvolanej antibiotikami
Téma nepriamej mikrobioty sprostredkovanej imunosupresie v dôsledku predpisovania antibiotík sa pre odbornú lekársku komunitu len začína stávať aktuálnou. Ale vzhľadom na jeho význam pre rôzne oblasti medicíny a narastajúci problém rezistencie na antibiotiká môžeme v blízkej budúcnosti očakávať početné pokusy vyriešiť tento problém. V tejto oblasti už existujú určité skúsenosti.Transplantácia fekálnej mikroflóry (FMT)
FMT zahŕňa odber fekálnej hmoty od darcu, izoláciu mikroorganizmov a ich zavedenie pacientovi s narušenou mikroflórou. Súčasne rektálny spôsob podania nie je optimálny, pretože mikrobiota darcu nevstupuje do horného čreva. V tomto ohľade sa vyvíjajú špeciálne dávkové formy na orálne podávanie. Dnes sa verí, že táto metóda umožňuje v najväčšej miere obnoviť mikrobiotu gastrointestinálneho traktu. Má však množstvo významných nevýhod.Prvým problémom je výber darcu z pohľadu „normálnosti“ mikrobioty. Na otestovanie fekálnej mikroflóry je potrebné vykonať sekvenovanie celého jej genómu a ako už bolo spomenuté, počet génov v mikroflóre je 100-krát väčší ako v ľudskom genóme. Druhým problémom je zhoda normálnej mikroflóry darcu a príjemcu. Berúc do úvahy skutočnosť, že črevná mikroflóra je značne individuálna a tvorí sa okrem iného v závislosti od životného štýlu a nutričných podmienok a tiež to, že v praxi nie je možné vykonať porovnávaciu analýzu (mikrobiota príjemcu bola zmenená už pri čas kontaktovania kliniky), výber Darca sa vyskytne empiricky (spravidla ide o blízkych príbuzných), čo znižuje bezpečnosť metódy. Bezpečnosť FMT ovplyvňuje aj transplantácia živých mikroorganizmov pacientovi s nedokonalou slizničnou bariérou a narušenou lokálnou imunitou (MALT). To môže potenciálne viesť k infekcii a komplikáciám pacientovho stavu. Nakoniec je potrebný súhlas pacienta s takýmto postupom.
Priemyselné rozšírenie FMT je preto veľmi problematické a tento postup je dnes (a samozrejme sa bude používať) ako posledná možnosť, keď nie je možné zničiť patogén inými prostriedkami, napríklad v prípade rezistentných na antibiotiká kmeňov. V súčasnosti sa v prípadoch infekcie preukázala účinnosť FMT (80–100 %) Clostridium difficile ako opatrenie na boj proti pseudomembranóznej kolitíde. FMT je možné použiť pri zápalových ochoreniach čriev a po transplantácii kostnej drene, ktorej predchádzajú dlhé kúry antibiotík.
Užívanie probiotík
História cieleného používania probiotík na úpravu mikrobioty sa začína v roku 1908 zrazeným mliekom I. I. Mečnikova. V súčasnej fáze bol v tejto oblasti zaznamenaný významný pokrok.Boli izolované, starostlivo charakterizované (genotypizované) a štandardizované desiatky kmeňov probiotických mikroorganizmov: Lactobacillus (plantarum, casei a bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. atď. . Ich pozitívna meta-
bolická, symbiotická a antipatogénna aktivita. Uskutočnili sa štúdie o imunomodulačnej schopnosti niektorých probiotík vo vzťahu k MALT. Nakoniec sa uskutočnili klinické štúdie na preukázanie účinnosti určitých probiotík pri infekčnej hnačke spojenej s antibiotikami, infekcii Clostridium difficile, Crohnovej chorobe a ulceróznej kolitíde, syndróme dráždivého čreva, nekrotizujúcej enterokolitíde a prevencii sepsy.
Žiadne z probitík však nedokáže úplne reprodukovať zloženie normálnej flóry, a preto nie je schopné obnoviť normálnu rovnováhu črevnej mikrobioty. Mechanizmy pozitívneho účinku na hostiteľský organizmus sa navyše medzi probiotikami líšia a „optimálne“ probiotikum, ktoré ich všetky kombinuje, sa zatiaľ nepodarilo nájsť. Ďalšou prekážkou rozšíreného používania probiotík na klinike je, že s výnimkou postsovietskeho priestoru a niektorých krajín východnej Európy nie sú registrované ako lieky, t.j. predpisujú ich lekári, a to ani pri ťažkých infekciách, nie je možné. Navyše aj v najcivilizovanejších krajinách majú potravinové produkty (hlavný zdroj probiotík v USA a Európe) iné štandardizačné požiadavky ako lieky. Záverom, podobne ako pri FMT, podávanie živých mikroorganizmov v probiotikách pacientom s narušenou slizničnou bariérou nie je bezpečné. Najmä keď niektorí výrobcovia probiotických prípravkov tvrdia, že tieto mikroorganizmy sú odolné voči všetkým známym antibiotikám, a preto sa môžu užívať súčasne s protiinfekčnou chemoterapiou.
MAMP a ich minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF)
S prihliadnutím na vyššie uvedené nevýhody FMT a probiotík vyvstáva otázka, či je možné živé mikroorganizmy tvoriace mikrobiotu nahradiť ich zložkami, aspoň z hľadiska zachovania imunologickej rovnováhy v bariérových tkanivách? To by umožnilo chrániť hostiteľský organizmus pred inváziou patogénnych mikroorganizmov v priebehu antimikrobiálnej chemoterapie a po nej až po obnovu mikrobioty.Pred odpoveďou na túto otázku by sme si mali odpovedať na ďalšiu: aký je imunomodulačný princíp mikrobioty? Možno sú to samotné symbiotické mikroorganizmy. Potom však musia neustále prenikať cez mukóznu bariéru a dostať sa do kontaktu s epitelom a dokonca prechádzať cez epitelovú vrstvu do lamina propria stimulovať vrodené imunitné bunky. Tento proces je však pre makroorganizmus úplne nebezpečný, pretože komenzály môžu v neprítomnosti obmedzujúcich faktorov spôsobiť infekciu hostiteľa.
Alternatívnou odpoveďou na položenú otázku je predpoklad, že stimulácia MALT nastáva v dôsledku neustáleho ničenia mikroorganizmov normálnej flóry a uvoľňovania MAMP z nich, ktoré difundujú cez sliznicu, kontaktujú epitel a dostávajú sa do lamina propria dendritické bunky a/alebo M bunky.
Skúsme zvážiť túto možnosť na príklade PG ako jedného z hlavných zdrojov imunoregulačných fragmentov, ktoré udržujú „tón“ imunitného systému v bariérových tkanivách. Po prvé, PG je obsiahnutý ako hlavná zložka v Gram (+) aj Gram (-) baktériách, t. j. jeho celková hmotnostná frakcia v mikrobiote by mala byť väčšia ako u iných zložiek. Po druhé, PG sa rozkladá na menšie jednotky: muramyldipeptidy (MDP) a deriváty kyseliny mezo-diaminopimelovej (mezo-DAP) lyzozýmom, ktorý je neustále prítomný na povrchu slizníc vo vysokých koncentráciách (1 mg/ml). Inými slovami, proces čiastočnej biodegradácie PG musí prebiehať kontinuálne niekde na hranici medzi tekutou a hustou podvrstvou slizničnej vrstvy. A po tretie, pre PG zložky okrem PRR z rodiny Toll (TLR-2) existujú ešte 2 špecifickejšie cytoplazmatické receptory z rodiny NOD: NOD-1 a NOD-2. V tomto prípade je NOD-1 exprimovaný prevažne na epitelových bunkách a v spojení so svojím ligandom mezo-DAP spúšťa obojsmerný signál (tvorba slizničnej vrstvy a aktivácia imunitného systému). NOD-2 je prevažne prítomný na vrodených imunitných bunkách (fagocyty, dendritické bunky) a keď interaguje so svojím ligandom MDP, dochádza k priamej aktivácii regulačného a efektorového potenciálu týchto buniek. Tieto fakty naznačujú, že PG fragmenty sú jedným z hlavných (ale, samozrejme, nie jediným) regulátorom, ktorý udržiava slizničnú imunitu v senzibilizovanom stave a pripravenosť reagovať na prienik cudzích agensov. Okrem toho sa normálne fragmenty PG a protilátky proti nim nachádzajú v systémovom obehu, čo naznačuje ich tvorbu v mukóznej vrstve a schopnosť preniknúť do epitelu.
Niekoľko desiatok štúdií vykonaných na gnotobiontoch alebo na pokusných zvieratách liečených dlhými kúrami širokospektrálnych antibiotík potvrdzuje, že MAMP (PG, LPS, bičík, komenzálna DNA) alebo ich fragmenty sú pri orálnom alebo rektálnom podaní schopné napodobňovať účinok mikroflóry na MALT a systémová imunita.
Pôsobením sPRR stimulujú MAMP a ich fragmenty syntézu hlavnej zložky hlienu - mucínu a antimikrobiálnych peptidov epitelovými bunkami, podporujú vývoj izolovaných lymfatických folikulov v lamina propria obnoviť adaptívnu imunitnú odpoveď T-buniek a syntézu protilátok. Na systémovej úrovni fragmenty MAMP prenikajú do kostnej drene a vykonávajú primárnu aktiváciu neutrofilov, ako aj zvyšujú ich baktericídnu aktivitu. Aktiváciou adaptívnej imunitnej odpovede v čreve sa MAMP
a ich fragmenty zvyšujú ochranu proti vírusu chrípky v pľúcach, čím demonštrujú MALT-špecifický prenos imunity z jedného poschodia bariérových tkanív do druhého (homing).
Na úrovni tela muramyldipeptid prostredníctvom svojho NOD-2 receptora chráni črevá pred zápalom. LPS a kyselina lipoteichoová môžu nahradiť komenzály pri ochrane pokusných zvierat pred chemicky vyvolanou kolitídou. Flagellin, LPS alebo komenzálna DNA zabraňujú postantibiotickej kolonizácii čreva Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi alebo enterokoky rezistentné na vankomycín.
Odpoveď na otázku položenú na začiatku tejto časti je teda s najväčšou pravdepodobnosťou kladná: MAMP alebo ich fragmenty môžu dobre napodobňovať imunomodulačnú aktivitu žijúcich komenzálov. Aj keď je potrebný cielenejší výskum, aby sme plne pochopili, ktoré vzorce a v akej dávke budú najúčinnejšie a najbezpečnejšie.
Aký je praktický význam tohto záveru? Ide o vytvorenie nových liekov, ktoré budú sprevádzať antibiotickú terapiu a prekonať postantibiotickú dysbiózu na báze MAMP a ich fragmentov. Zároveň MAMP nie sú z pohľadu farmaceutickej technológie veľmi perspektívnym objektom. Väčšina z nich sú vysokomolekulárne zlúčeniny s veľmi zložitou štruktúrou. Proces ich izolácie a štandardizácie je dosť nákladný. Do úvahy by sa mal brať aj druh vzoru – mnohé PAMP sú na rozdiel od MAPM pyrogénne a toxické. Okrem toho musia byť tieto zlúčeniny v tele podrobené dodatočnému spracovaniu, aby mohli prejsť cez vrstvu sliznice do epitelu a lamina propria.
Alternatívou je vytvorenie liečiv na báze MAMP fragmentov, ktoré si zachovávajú schopnosť viazať sa na sPRR a majú úplne alebo čiastočne rovnakú biologickú aktivitu. Tieto minimálne biologicky aktívne fragmenty (MBAF) by nemali byť druhovo špecifické a majú pomerne jednoduchú štruktúru, ktorá umožňuje ich získanie chemickou syntézou.
Jeden z týchto MBAF, glukózaminylmuramyldipeptid (GMDP), je už prezentovaný na trhu s liekmi v postsovietskom priestore vo forme lieku. Lycopid.
GMDP je semisyntetický derivát muramyldipeptidu (MDP), čo je MBAF PG. GMDP je selektívny ligand (agonista) NOD-2 receptora, prostredníctvom ktorého signálnych dráh aktivuje bunky vrodenej imunity.
Počas viac ako 20 rokov klinického používania bol GMDP opakovane študovaný v infekčných procesoch v kombinácii s antibiotikami a inými protiinfekčnými látkami. Tieto štúdie preukázali terapeutický prínos tejto kombinácie (zníženie závažnosti a trvania ochorenia) na pozadí normalizácie systémovej imunity. Kým sa však neobjavili výsledky výskumu prezentované v tomto prehľade, GMDP sa nepovažoval za modulátor MALT a za možného kandidáta, ktorý napodobňuje imunomodulačnú aktivitu mikrobioty v bariérových tkanivách.
Záver
Vďaka rozlúšteniu mechanizmov bariérovej imunity (MALT) a objavu signálnych receptorov vrodenej imunity (sPRR) bolo možné podrobne popísať, ako prebieha hlavná protiinfekčná obrana organizmu na lokálnej úrovni. Štúdium mikrobioty a jej interakcie s MALT zásadne zmenilo chápanie fungovania imunitného systému, najmä za normálnych podmienok, s neporušenými bariérami a absenciou agresie zo strany patogénnych mikroorganizmov. Ukázalo sa, že imunita hraničných tkanív musí byť v stave neustálej „tlejúcej“ aktivácie a výstup z tohto stavu (so znamienkom mínus aj plus) je sprevádzaný vážnymi následkami pre telo. V prvom prípade ide o stavy imunodeficiencie a neschopnosť zastaviť inváziu patogénov alebo progresiu nádorov. V druhej - vývoj lokálnych a systémových imunozápalových ochorení, vrátane ulceróznej kolitídy, cukrovky a alergií. Štúdie MALT a mikrobioty nám nakoniec umožnili nový pohľad na modernú etiotropickú antiinfekčnú terapiu, sformulovali myšlienku nepriamej imunodeficiencie sprostredkovanej antibiotikami a vyvinuli novú ideológiu na klinické využitie týchto dôležitých látok. drogy.Literatúra
1. Novinka vo fyziológii slizničnej imunity. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasyev, Yu. V. Nesvižskij. PMGMU pomenovaný po. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 s. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. Mikrobióm a regulácia slizničnej imunity // Imunológia. 2013. Zv. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Imunita čriev: NOD komenzálom // Súčasná biológia. 2008. Zv. 19. S. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Starnutie u myší bez zárodkov: tabuľky života a lézie pozorované pri prirodzenej smrti // J. Gerontol. 1966. Zv. 21. S. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. a kol. Identifikácia viacerých izolovaných lymfoidných folikulov na antimezenterickej stene tenkého čreva myši // J. Immunol. 2002. Vol. 168. S. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. a kol. Genéza lymfoidného tkaniva indukovaná komenzálmi prostredníctvom NOD1 reguluje črevnú homeostázu // Príroda. 2008. Zv. 456. S. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostáza a zápal v čreve // Bunka. 2010. Zv. 140. S. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymfoidné mikroprostredia a vrodené lymfoidné bunky v čreve // Trends Immunol. 2012. Zv. 33. S. 289–296.
9. Iwasaki A. Slizničné dendritické bunky // Annu. Rev. Immunol. 2007. Zv. 25. S. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Črevné makrofágy: jedinečné efektorové bunky vrodeného imunitného systému // Immunol. Rev. 2005. Zv. 206. S. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Vrodená imunita // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (5). S. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Funkcia receptorov podobných RIG-I v antivírusovej vrodenej imunite // J. Biol. Chem. 2007. Zv. 282 (21). S. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. a kol. Molekulové požiadavky na peptidoglykán umožňujúce detekciu pomocou Nod1 a Nod2 // J. Biol. Chem. 2003. Zv. 278 (43). S. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. a kol. Dorzoventrálna regulačná génová kazeta spatzle/toll/kaktus riadi silnú antifungálnu odpoveď u dospelých Drosophila // Cell. 1996. Vol. 86. S. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Tri nové cicavčie toll-like receptory: génová štruktúra, expresia a evolúcia // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. S. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptory a vrodená imunita // Nat. Immunol. 2001. Zv. 12). S. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expresia a distribúcia Toll-like receptorov 11–13 v mozgu počas myšacej neurocysticerkózy // J. Neuroinflamm. 2008. Zv. 5. S. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. Rodina transkripčných faktorov NF-kB: centrálne regulátory vrodených a adaptívnych imunitných funkcií // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15 ods. S. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. a kol. Úloha adaptéra TRIF v signálnej dráhe Toll-like receptora nezávislej od MyD88 // Veda. 2003. Zv. 301. S. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Úloha receptorov na rozpoznávanie vzorov vo vrodenej imunite: aktualizácia receptorov podobných Toll // Nat. Immunol. 2010. Zv. 11. S. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptory vo vrodenej imunite // Inter. Immunol. 2005. Zv. 17 ods. S. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Moderné problémy klinickej imunológie vo svetle nových myšlienok o vrodenej imunite // Prednášky o pediatrii: imunológia. T. 9. M.: RGMU, 2010. 320 s. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Vrodená imunita: protinádorová a protiinfekčná. M.: Praktické lekárstvo, 2008. 256 s. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. a kol. Imunitné reakcie na liečbu širokospektrálnymi antibiotikami a transplantáciu fekálnej mikrobioty u myší // Frontiers Immunol. 2017. Zv. 8. S. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Sme naozaj v obrovskej presile? prehodnotenie pomeru bakteriálnych a hostiteľských buniek u ľudí // Bunka. 2016. Zv. 164(3). S. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotiká, mikrobiota a imunitná obrana // Trends Immunol. 2012. Zv. 33(9). S. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. a kol. Rozmanitosť ľudskej črevnej mikrobiálnej flóry // Veda. 2005. Zv. 308. S. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Komenzálne vzťahy medzi hostiteľmi a baktériami v čreve // Veda. 2001. Zv. 292. S. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Črevné mikróby: úvod do ich metabolických a signalizačných schopností // Endocrinol. Metab. Clin. Severná. Am. 2008. Zv. 37. S. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Reakcie IgA v črevnej sliznici proti patogénnym a nepatogénnym mikroorganizmom // Microbes Infect. 2001. Zv. 3. S. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Prvých 1000 kultivovaných druhov ľudskej gastrointestinálnej mikrobioty // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Zv. 38. S. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. Vznikajúca úloha mikrobioty na JIS // Crit. Starostlivosť. 2018. Zv. 22. S. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Poruchy homeostázy slizníc prostredníctvom interakcií črevných mikróbov s myeloidnými bunkami // Immunobiol. 2015. Zv. 220(2). S. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. a kol. Priama analýza génov kódujúcich 16S rRNA z komplexných spoločenstiev odhaľuje mnoho nových molekulárnych druhov v ľudskom čreve // Appl. Environ. Microbiol. 1999. Vol. 65. S. 4799–4807.
35. Shanahan F. Rozhranie hostiteľ-mikrób v čreve // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. S. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Vrodené imunitné rozpoznanie mikrobioty podporuje hostiteľskú mikrobiálnu symbiózu // Nat. Immunol. 2013. Zv. 14 (7). S. 668–675.
37. LeBlanc J. G., Milani C., de Giori G. S. a kol. Baktérie ako dodávatelia vitamínov svojmu hostiteľovi: perspektíva črevnej mikrobioty // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. Zv. 24 ods. S. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Kontrola patogénov a patobiontov črevnou mikrobiotou // Nat. Immunol. 2013. Zv. 14. S. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Úloha črevnej mikrobioty v imunite a zápalových ochoreniach // Nature Rev. Immunol. 2013. Zv. 13. S. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Ako hostiteľsko-mikrobiálne interakcie formujú nutričné prostredie čreva cicavcov // Annu. Rev. Výživa. 2002. Vol. 22. S. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. a kol. Molekulárna analýza komenzálnych hostiteľsko-mikrobiálnych vzťahov v čreve // Veda. 2001. Zv. 291. S. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. a kol. Črevná mikroflóra ako environmentálny faktor, ktorý reguluje ukladanie tuku // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2004. Zv. 101. S. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Rozvracajú symbiotické baktérie imunitu hostiteľa? //Nat. Rev. Microbiol. 2009. Zv. 7. S. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson G. C. Dve hlienové vrstvy hrubého čreva sú organizované mucínom MUC2, zatiaľ čo vonkajšia vrstva je zákonodarcom interakcií hostiteľ-mikrobiálne // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2011. Zv. 108. Suppl. 1. S. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. Systém gastrointestinálneho hlienu v zdraví a chorobe // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Zv. 10 (6). S. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Symbiotické baktérie priama expresia črevného baktericídneho lektínu // Science. 2006. Zv. 313. S. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Imunitná odpoveď hostiteľa na antibiotickú poruchu mikrobioty // Príroda. 2010. Zv. 3 (2). S. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA odpoveď na symbiotické baktérie ako mediátor črevnej homeostázy // Cell Host Microbe. 2007. Zv. 2. S. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. a kol. Reverzibilná mikrobiálna kolonizácia myší bez mikróbov odhaľuje dynamiku imunitných reakcií IgA // Veda. 2010. Zv. 328. S. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptívna imunitná regulácia v čreve: syntéza IgA závislá od T buniek a nezávislá od T buniek // Annu. Rev. Immunol. 2010. Zv. 28. S. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Vnútorná bezpečnosť: IgA imunita na hraniciach tela // Trends Immunol. 2012. Zv. 33. S. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Komenzálne enterické baktérie vyvolávajú samoobmedzujúcu humorálnu mukozálnu imunitnú odpoveď, zatiaľ čo permanentne kolonizujú črevo // Infect. Immun. 1995. Vol. 63. S. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Regulácia T buniek črevnou komenzálnou mikrobiotou // Curr. Opin. Rheumat. 2011. Zv. 23. S. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. a kol. Primitívny mechanizmus nezávislých od T buniek intestinálnych mukóznych IgA odpovedí na komenzálne baktérie // Veda. 2000. Vol. 288. S. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. Imunomodulačná molekula symbiotických baktérií riadi dozrievanie imunitného systému hostiteľa // Bunka. 2005. Zv. 122. S. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. a kol. Prozápalové T pomocné bunky typu 17 sú účinnými pomocníkmi B-buniek // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2010. Zv. 107. S. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., a kol. ATP riadi diferenciáciu buniek lamina propria TH17 // Príroda. 2008. Zv. 455. S. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. a kol. Špecifická mikrobiota riadi diferenciáciu pomocných T-buniek produkujúcich IL-17 v sliznici tenkého čreva // Bunkový hostiteľský mikrób. 2008. Zv. 4. S. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. a kol. Produkcia IL 1p riadená NLRC4 rozlišuje medzi patogénnymi a komenzálnymi baktériami a podporuje črevnú obranu hostiteľa // Nature Immunol. 2012.Zv. 13. S. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP a MIMP: navrhované klasifikácie pre induktory vrodenej imunity // Mol. Microbiol. 2006. Zv. 61. S. 1365–1371.
61. Jeon S.G., Kayama H., Ueda Y. a kol. Probiotické Bifidobacterium breve indukuje Tr1 bunky produkujúce IL-10 v hrubom čreve // PLoS Pathog. 2012. Zv. 8.e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. a kol. Periférne vzdelávanie imunitného systému kolonickou komenzálnou mikrobiotou // Príroda. 2011. Zv. 478. S. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Faktor mikrobiálnej symbiózy zabraňuje črevným zápalovým ochoreniam // Nature. 2008. Zv. 453. S. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E. a kol. Ochrana pred demyelinizačným ochorením centrálneho nervového systému ľudským komenzálnym Bacteroides fragilis závisí od expresie polysacharidu A // J. Immunol. 2010. Zv. 185. S. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulačný vývoj T-buniek komenzálnou baktériou črevnej mikrobioty // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2010. Zv. 107. S. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renesancia imunostimulačnej terapie // Bulletin pediatrickej farmakológie a výživy. 2008. T. 5 (3). s. 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. a kol. Kucersovo použitie antibiotík: klinický prehľad antibakteriálnych, antifungálnych, antiparazitických a antivírusových liekov // M. Lindsay Grayson. CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-kniha).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. a kol. Enterokoky rezistentné na vankomycín využívajú vrodené imunitné deficity vyvolané antibiotikami // Príroda. 2008. Zv. 455. S. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Všadeprítomné účinky antibiotika na ľudskú črevnú mikroflóru, ako sa ukázalo pomocou hlbokého sekvenovania 16S rRNA // PLoS Biol. 2008. Zv. 6.e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Dlhodobé ekologické dopady podávania antibiotík na ľudskú črevnú mikrobiotu // ISME J. 2007. Vol. 1. S. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. a kol. Hlboké zmeny črevnej mikroflóry po jednorazovej dávke klindamycínu vedú k trvalej citlivosti na kolitídu vyvolanú Clostridium difficile // Infect. Immun. 2012. Zv. 80(1). S. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. a kol. Vplyv expozície antibiotikám v skorom postnatálnom období na vývoj črevnej mikrobioty // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. Zv. 56. S. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. a kol. Metagenomické analýzy odhaľujú antibiotikami indukované časové a priestorové zmeny v črevnej mikrobiote so súvisiacimi zmenami v homeostáze imunitných buniek // Mucosal Immunol. 2010. Zv. 3. S. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. a kol. Antibiotikami vyvolané poruchy črevnej mikroflóry menia citlivosť hostiteľa na enterickú infekciu // Infect. Immun. 2008. Zv. 76. S. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Vplyv streptomycínu na citlivosť črevného traktu na experimentálnu infekciu Salmonella // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. Zv. 86. R. 132–137.
76. Hentges D. J., Freter R. Antagonizmus črevných baktérií in vivo a in vitro proti Shigella flexneri I. Korelácia medzi rôznymi testami // J. Infect. Dis. 1962. Zv. 110. S. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. a kol. Antibiotická liečba myší s nosičom Clostridium difficile spúšťa stav supershedder, prenos sprostredkovaný spórami a závažné ochorenie u imunokompromitovaných hostiteľov // Infect. Immun. 2009. Zv. 77. R. 3661–3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Infekcia Clostridium difficile: nový vývoj v epidemiológii a patogenéze // Nature Rev. Microbiol. 2009. Zv. 7. S. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. Vplyv črevnej mikrobioty na ľudské zdravie: integračný pohľad // Cell. 2012. Zv. 148. S. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. Spiaci krvný mikrobióm pri chronických zápalových ochoreniach // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Zv. 39. S. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. a kol. Dominancia enterokokov rezistentných na vankomycín v črevnej mikrobiote je umožnená antibiotickou liečbou u myší a predchádza invázii do krvného obehu u ľudí // J. Clin. investovať. 2010. Zv. 120 (12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. a kol. Faktory virulencie Clostridium difficile: pohľady na anaeróbny patogén tvoriaci spóry // Črevné mikróby. 2014. Zv. 5 (5). S. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M. C., Abt M. C. a kol. Signály odvodené od komenzálnych baktérií regulujú bazofilnú hematopoézu a alergický zápal // Nat. Med. 2012. Zv. 18. S. 538–546.
84. Russell S.L., Gold M.J., Hartmann M. a kol. Zmeny mikrobioty vyvolané antibiotikami v ranom veku zvyšujú náchylnosť na alergickú astmu // EMBO Rep. 2012. Zv. 13. S. 440–447.
85. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Signalizácia Toll-like receptor 4 črevnými mikróbmi ovplyvňuje náchylnosť na potravinovú alergiu // J. Immunol. 2004. Zv. 172. S. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. a kol. Orphan receptor CRF2–4 je základná podjednotka receptora interleukínu 10 // J. Exp. Med. 1998. Vol. 187. S. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Zápalové ochorenie čriev // N. Engl. J. Med. 2009. Zv. 361. S. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. a kol. Vrodená imunita a črevná mikrobiota pri rozvoji diabetu 1. typu // Príroda. 2008. Zv. 455. S. 1109–1113.
89. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. a kol. Segmentované vláknité baktérie sídliace v čreve poháňajú autoimunitnú artritídu prostredníctvom T pomocných 17 buniek // Imunita. 2010. Zv. 32. S. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Narušenie črevného ekosystému antibiotikami // Yonsei Med. J. 2018. Zv. 59 ods. S. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Transplantácia fekálnej mikrobioty a nové aplikácie // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Zv. 9. S. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. a kol. Liečba infekcie Clostridium difficile transplantáciou fekálnej mikrobioty // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Zv. 9. S. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. a kol. Použitie probiotického prípravku Lactobacillus na prevenciu hnačky spojenej s antibiotikami: randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia // BMJ. 2007. Zv. 335. S. 80–84.
94. Schultz M. Klinické použitie E. coli Nissle 1917 pri zápalovom ochorení čriev // Inflamm. Bowel Dis. 2008. Zv. 14. S. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probiotiká a črevná mikrobiota v zdraví a chorobách čriev // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Zv. 7. S. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Zmeny v črevnej mikroflóre myši spojené so zvýšenou citlivosťou na infekciu Salmonella po liečbe streptomycínom // J. Infect. Dis. 1963. Zv. 113. S. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. a kol. Probiotická zmes VSL # 3 chráni epiteliálnu bariéru tým, že udržuje expresiu tesného spojovacieho proteínu a zabraňuje apoptóze v myšom modeli kolitídy // Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 2009. Zv. 296. S. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. a kol. Probiotiká na prevenciu hnačky súvisiacej s Clostridium difficile: systematický prehľad a metaanalýza // Ann. Stážista. Med. 2012. Zv. 157. S. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. a kol. Probiotiká a imunita // J. Gastroenterol. 2009. Zv. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J.M., Myllyluoma E. a kol. Návod na podloženie dôkazov o priaznivých účinkoch probiotík: prevencia a zvládanie infekcií probiotikami // J. Nutr. 2010 Vol. 140. S. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. a kol. Randomizovaná synbiotická štúdia na prevenciu sepsy u dojčiat vo vidieckej Indii // Príroda. 2017. Zv. 548. S. 407–412.
102. McFarland L. V. Použitie probiotík na nápravu dysbiózy normálnej mikrobioty po chorobe alebo rušivých udalostiach: systematický prehľad // BMJ Open. 2014. Zv. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. a kol. Probiotiká na prevenciu a liečbu hnačky spojenej s antibiotikami: systematický prehľad a metaanalýza // JAMA. 2012. Zv. 307. S. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes v živočíšnej ríši // J. Biosci. 2010. Zv. 35 ods. S. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. a kol. Diferenciálne uvoľňovanie a distribúcia imunostimulačných molekúl Nod1 a Nod2 medzi bakteriálnymi druhmi a prostrediami // J. Biol. Chem. 2006. Zv. 281. S. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. a kol. Rozpoznanie peptidoglykánu z mikrobioty pomocou Nod1 zvyšuje systémovú vrodenú imunitu // Nature Med. 2010. Zv. 16. R. 228–231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 snímanie peptidoglykánu štiepeného lyzozýmom podporuje nábor makrofágov a odstraňovanie kolonizácie S. pneumoniae u myší // J. Clin. investovať. 2011. Zv. 121(9). S. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. a kol. Vylučovanie muramylpeptidu moduluje bunkové snímanie Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008. Zv. 10 (3). S. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 je potrebný na reguláciu komenzálnej mikrobioty v čreve // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2009. Zv. 106. S. 15813–15818.
110. Kobayashi K.S., Chamaillard M., Ogura Y. a kol. Regulácia vrodenej a adaptívnej imunity v črevnom trakte závislá od Nod2 // Veda. 2005. Zv. 307. S. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. a kol. Rozpoznanie komenzálnej mikroflóry receptormi podobnými toll je potrebné pre intestinálnu homeostázu // Bunka. 2004. Zv. 118. S. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. a kol. Microbiota reguluje imunitnú obranu proti infekcii vírusom chrípky A dýchacích ciest // Proc. Natl. Akad. Sci. USA. 2011. Zv. 108. S. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. a kol. Význam a regulácia hlienovej bariéry hrubého čreva v myšom modeli kolitídy // Am. J. Physiol. Gastrointestinálny test. Pečeň Physiol. 2010. Zv. 300.. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. a kol. Muramyl dipeptid aktivácia oligomerizačnej domény 2 viažucej nukleotidy chráni myši pred experimentálnou kolitídou // J. Clin. investovať. 2008. Zv. 118. S. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. a kol. Komenzálna DNA obmedzuje konverziu regulačných T buniek a je prirodzeným adjuvantom črevných imunitných reakcií // Imunita. 2008. Zv. 29. S. 637–649.
Tento systém je reprezentovaný akumuláciou lymfocytov v slizniciach gastrointestinálneho traktu, priedušiek, genitourinárneho traktu, vylučovacích kanálikov mliečnych a slinných žliaz. Lymfocyty môžu tvoriť jednoduché alebo skupinové lymfoidné uzliny (mandle, slepé črevo, skupinové lymfatické uzliny alebo Peyerove pláty čreva). Lymfatické uzliny poskytujú lokálnu imunitnú ochranu týmto orgánom.
Spoločné pre všetky tieto oblasti je umiestnenie lymfocytov v uvoľnenom vláknitom spojivovom tkanive membrán pokrytých epitelom, tvorba protilátok súvisiacich s IgA. Antigénom stimulované B lymfocyty a ich potomkovia plazmatické bunky sa podieľajú na tvorbe IgA. Rovnako ako epitelové bunky membrán, ktoré produkujú sekrečnú zložku IgAs. Zhromažďovanie molekúl imunoglobulínu sa vyskytuje v hliene na povrchu epiteliálnych buniek, kde poskytujú lokálnu antibakteriálnu a antivírusovú ochranu. T-lymfocyty umiestnené v uzlinách uskutočňujú bunkové imunitné reakcie a regulujú aktivitu B-lymfocytov.
Jednotný (difúzny) imunitný systém slizníc je v anglickej literatúre označovaný skratkou MALT - mucous related lymphatic tissue.
74. Charakteristika endokrinného systému. Vlastnosti štruktúry endokrinných žliaz. Epifýza Štruktúra, funkcie.
Endokrinná regulácia je jedným z niekoľkých typov regulačné vplyvy, medzi ktoré patria:
· autokrinná regulácia (v rámci jednej bunky alebo buniek jedného typu);
· parakrinná regulácia (na krátku vzdialenosť, - na susedných bunkách);
endokrinné (sprostredkované hormónmi cirkulujúcimi v krvi);
· nervová regulácia.
Spolu s termínom „endokrinná regulácia“ sa často používa termín „neuro-humorálna regulácia“, ktorý zdôrazňuje úzky vzťah medzi nervovým a endokrinným systémom.
Spoločná pre nervové a endokrinné bunky je produkcia humorálnych regulačných faktorov. Endokrinné bunky syntetizujú hormóny a uvoľňujú ich do krvi a neuróny syntetizujú neurotransmitery (väčšina z nich sú neuroamíny): norepinefrín, serotinín a iné, ktoré sa uvoľňujú do synaptických štrbín. Hypotalamus obsahuje sekrečné neuróny, ktoré kombinujú vlastnosti nervových a endokrinných buniek. Majú schopnosť tvoriť neuroamíny aj oligopeptidové hormóny. Produkciu hormónov endokrinnými orgánmi reguluje nervový systém.
Klasifikácia endokrinných štruktúr
· I. Centrálne regulačné útvary endokrinného systému:
o hypotalamus (neurosecretory jadra);
o hypofýza (adenohypofýza a neurohypofýza);
· II. Periférne endokrinné žľazy:
o štítna žľaza;
o prištítne telieska;
o nadobličky (kôra a dreň).
· III. Orgány, ktoré kombinujú endokrinné a neendokrinné funkcie:
o gonády (pohlavné žľazy – semenníky a vaječníky);
o placenta;
o pankrease.
· IV. Jednotlivé bunky produkujúce hormóny, apudocyty.
Ako v každom systéme, jeho centrálne a periférne spojenia majú priame a spätné väzby. Hormóny produkované v periférnych endokrinných formáciách môžu mať regulačný vplyv na činnosť centrálnych jednotiek.
Jedným zo štrukturálnych znakov endokrinných orgánov je množstvo ciev v nich, najmä hemokapilár sínusového typu a lymfokapilár, ktoré dostávajú vylučované hormóny.
Epifýza
Epifýza je horný prívesok mozgu alebo epifýza (corpus pineale), ktorá sa podieľa na regulácii cyklických procesov v tele.
Epifýza sa vyvíja ako výbežok strechy tretej komory diencefala. Epifýza dosahuje maximálny vývoj u detí mladších ako 7 rokov.
Štruktúra epifýzy
Vonku je epifýza obklopená tenkým puzdrom spojivového tkaniva, z ktorého sa do žľazy rozširujú vetviace septa, ktoré tvoria jej strómu a rozdeľujú jej parenchým na laloky. U dospelých sa v stróme zisťujú husté vrstvené útvary – epifyzárne uzliny, prípadne mozgový piesok.
V parenchýme sú dva typy buniek - vylučujúcich pinealocyty a podporujúce gliový alebo intersticiálne bunky. Pinealocyty sa nachádzajú v centrálnej časti lalokov. Sú o niečo väčšie ako podporné neurogliálne bunky. Z tela pinealocytu vychádzajú dlhé procesy, ktoré sa rozvetvujú ako dendrity, ktoré sa prelínajú s procesmi gliových buniek. Procesy pinealocytov smerujú do fenestrovaných kapilár a prichádzajú s nimi do kontaktu. Medzi pinealocytmi sa rozlišujú svetlé a tmavé bunky.
Gliové bunky prevládajú na periférii lalokov. Ich procesy smerujú do interlobulárnych septa spojivového tkaniva, ktoré tvoria akúsi okrajovú hranicu laloku. Tieto bunky plnia hlavne podpornú funkciu.
Hormóny epifýzy:
melatonín- fotoperiodický hormón, - sa uvoľňuje hlavne v noci, pretože jeho sekréciu brzdia impulzy prichádzajúce zo sietnice. Melatonín je syntetizovaný pinealocytmi zo serotonínu, inhibuje sekréciu GnRH hypotalamom a gonadotropínmi prednej hypofýzy. Keď je funkcia epifýzy narušená v detstve, pozoruje sa predčasná puberta.
Inhibičný účinok na sexuálne funkcie určujú okrem melatonínu aj ďalšie hormóny epifýzy – arginín-vazotocín, antigonadotropín.
adrenoglomerulotropín epifýza stimuluje tvorbu aldosterónu v nadobličkách.
Pinealocyty produkujú niekoľko desiatok regulačných peptidov. Z nich sú najdôležitejšie arginín-vazotocín, tyroliberín, luliberín a dokonca aj tyreotropín.
Tvorba oligopeptidových hormónov spolu s neuroamínmi (serotonínom a melatonínom) dokazuje, že epifýzy epifýzy patria do systému APUD.
U ľudí dosahuje epifýza svoj maximálny vývoj do 5-6 rokov života, po ktorom, napriek jej nepretržitému fungovaniu, začína jej vekom podmienená involúcia. Určitý počet pinealocytov podstupuje atrofiu, rastie stróma a v nej sa zvyšuje ukladanie uzlíkov - fosfátových a uhličitanových solí vo forme vrstvených guľôčok - tzv. mozgový piesok.
75. Hypofýza. Štruktúra, funkcie. Spojenie medzi hypofýzou a hypotalamom.
Hypofýza
Hypofýza, dolný prívesok mozgu, je tiež centrálnym orgánom endokrinného systému. Reguluje činnosť radu žliaz s vnútornou sekréciou a slúži ako miesto pre uvoľňovanie hormónov hypotalamu (vazopresínu a oxytocínu).
Hypofýza pozostáva z dvoch častí, ktoré sa líšia pôvodom, štruktúrou a funkciou: adenohypofýza a neurohypofýza.
IN adenohypofýza rozlišovať medzi predným lalokom, stredným lalokom a tuberálnou časťou. Adenohypofýza sa vyvíja z hypofýzového vybrania vystielajúceho hornú časť ústnej dutiny. Bunky adenohypofýzy produkujúce hormóny sú epitelové a majú ektodermálny pôvod (z epitelu ústnej dutiny).
IN neurohypofýza rozlišovať medzi zadným lalokom, stopkou a infundibulom. Neurohypofýza je vytvorená ako výbežok diencefala, t.j. má neuroektodermálny pôvod.
Hypofýza je pokrytá kapsulou hustého vláknitého tkaniva. Jeho stróma je reprezentovaná veľmi tenkými vrstvami spojivového tkaniva spojeného so sieťou retikulárnych vlákien, ktoré v adenohypofýze obklopujú vlákna epitelových buniek a malých ciev.
Predný lalok hypofýzy tvoria rozvetvené epiteliálne vlákna – trabekuly, tvoriace pomerne hustú sieť. Priestory medzi trabekulami sú vyplnené voľným vláknitým spojivovým tkanivom a sínusovými kapilárami, ktoré prepletajú trabekuly.
Endokrinocyty, umiestnené pozdĺž periférie trabekuly, obsahujú vo svojej cytoplazme sekrečné granuly, ktoré intenzívne vnímajú farbivá. Ide o chromofilné endokrinocyty. Ostatné bunky zaberajúce stred trabekuly majú nejasné hranice a ich cytoplazma je slabo zafarbená - ide o chromofóbne endokrinocyty.
Chromofilné endokrinocyty sa podľa zafarbenia ich sekrečných granúl delia na acidofilné a bazofilné.
Acidofilné endokrinocyty sú reprezentované dvoma typmi buniek.
Prvým typom acidofilných buniek je somatotropné látky- produkovať somatotropný hormón (GH) alebo rastový hormón; pôsobenie tohto hormónu sprostredkúvajú špeciálne bielkoviny – somatomediny.
Druhým typom acidofilných buniek je laktotropy- produkujú laktotropný hormón (LTH) alebo prolaktín, ktorý stimuluje vývoj mliečnych žliaz a laktáciu.
Bazofilné bunky adenohypofýzy predstavujú tri typy buniek (gonadotropy, tyrotropy a kortikotropy).
Prvým typom bazofilných buniek je gonadotropy- produkujú dva gonadotropné hormóny – folikuly stimulujúci a luteinizačný:
· folikuly stimulujúci hormón (FSH) stimuluje rast ovariálnych folikulov a spermatogenézu;
· luteinizačný hormón (LH) podporuje sekréciu ženských a mužských pohlavných hormónov a tvorbu žltého telieska.
Druhým typom bazofilných buniek je tyrotropy- produkujú hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH), ktorý stimuluje činnosť štítnej žľazy.
Tretím typom bazofilných buniek je kortikotropy- produkujú adrenokortikotropný hormón (ACTH), ktorý stimuluje činnosť kôry nadobličiek.
Väčšina buniek adenohypofýzy je chromofóbna. Na rozdiel od opísaných chromofilných buniek chromofóbne bunky zle vnímajú farbivá a neobsahujú výrazné sekrečné granuly.
Chromofóbny bunky sú heterogénne, zahŕňajú:
· chromofilné bunky – po vylúčení sekrečných granúl;
slabo diferencované kambiálne prvky;
· tzv folikulárne hviezdicové bunky.
Stredný (stredný) lalok hypofýzy je reprezentovaný úzkym pásom epitelu. Endokrinocyty stredného laloku sú schopné produkovať stimulujúce melanocyty hormón (MSH) a lipotropný hormón (LPG), ktorý zvyšuje metabolizmus lipidov.
RUSKÝ IMUNOLOGICKÝ ČASOPIS, 2008, ročník 2(11), č.1, s. 3-19
BUNOVÝ ZÁKLAD MUKOZÁLNEJ IMUNITY
© 2008 A.A. Yarilin
Inštitút imunológie FMBA, Moskva, Rusko Prijaté: 12/04/07 Prijaté: 12/18/07
Zvažuje sa štruktúra a všeobecné vzorce fungovania slizničnej časti imunitného systému. Sú prezentované údaje o častiach imunitného systému spojených so sliznicami (MALT), charakteristikách epitelových a lymfoidných buniek a štruktúre lymfoidného tkaniva slizníc. Sledujú sa hlavné štádiá vývoja imunitnej odpovede v slizniciach, vrátane transportu antigénu dendritickými bunkami do lymfatických uzlín, implementácie centrálneho spojenia imunitnej odpovede a následnej migrácie efektorových buniek do sliznice. membrán, spôsobené expresiou potrebných adhéznych molekúl a receptorov pre chemokíny produkované v slizniciach. Charakterizujú sa znaky efektorovej fázy slizničnej imunity - prevaha cytotoxickej a Ig2-dependentnej humorálnej imunitnej odpovede s prevažujúcou syntézou IgA protilátok vylučovaných do lúmenu traktov. Zvažujú sa znaky sekundárnej odpovede v slizniciach, spôsobenej vysokým obsahom pamäťových buniek aktivovaných lokálnymi bunkami prezentujúcimi antigén. Je prezentovaná myšlienka slizníc ako hlavného miesta „zoznámenia“ tela s cudzími antigénmi, v ktorej sa volí medzi rozvojom imunitnej odpovede alebo anergie na tieto antigény a vytvorením fondu pamäti. bunky na environmentálne antigény.
Kľúčové slová: slizničná imunita, Peyerove pláty, M bunky
ÚVOD
Sliznice sú hlavnou oblasťou kontaktu tela s environmentálnymi antigénmi. Na rozdiel od tradičných predstáv sa ukázalo, že cudzorodé látky vstupujú do tela nielen v dôsledku narušenia bariér, ale aj v dôsledku aktívneho transportu, ktorý vykonávajú špecializované bunky slizníc. To dáva nový význam zažitému presvedčeniu, že sliznice nie sú pasívnou bariérou a že by sa mali plne považovať za aktívnu súčasť imunitného systému. Štúdium slizničnej imunity je stále v procese formovania, ale už teraz si „mukozálna imunológia“ vyžaduje revíziu tradičných predstáv o štruktúre a fungovaní imunitného systému na základe štúdia „klasických“ lymfoidných orgánov, ako sú lymfatické uzliny a slezinu. Tento proces „zabudovania“ poznatkov o slizničnej imunite do imunológie
v posledných rokoch, o čom svedčia početné recenzie, a to aj v ruštine.
1. ŠTRUKTÚRA A BUNEČNÉ ZLOŽENIE MUKOZÁLNEHO ODDELENIA IMUNITNÉHO SYSTÉMU
Slizničné oddelenie imunitného systému zahŕňa imunologicky významné štruktúry, medzi ktoré patrí epitelová vrstva slizníc a subepiteliálny priestor - lamina propria, obsahujúca voľné lymfocyty a štruktúrované lymfoidné tkanivo viacerých odrôd, ako aj lymfatické uzliny odvádzajúce tieto tkanivové segmenty. Uvedené štruktúry tvoria morfofunkčnú jednotku slizničného oddelenia imunitného systému (obr. 1). Komplex takýchto oblastí bariérových tkanív, ktoré nevyhnutne obsahujú štruktúrované lymfoidné formácie, je zjednotený konceptom „lymfatického tkaniva spojeného so sliznicou“ - MALT (MALT - z lymfoidného tkaniva spojeného so sliznicou). MALT je prítomný v črevách (GALT – gut-associated lymphoid tissue), nosohltane (NALT – nasopharynx-associated lymphoid tissue
sa intenzívne a úspešne realizuje v r
Adresa: 115478 Moskva, Kashirskoe shosse, 24, budova 2, Inštitút imunológie. E-mail: ayarilin [chránený e-mailom]
Epitel
Regionálne lymfatické uzliny
Ryža. 1. Štruktúra lokálneho segmentu slizničného imunitného systému
tkaniva), priedušiek (BALT – lymfoidné tkanivo spojené s prieduškami), ako aj v spojovke, Eustachových a vajíčkovodoch, vývodoch žliaz s exokrinnou sekréciou – slinných, slzných atď. , ale chýba v urogenitálnom trakte. Oddelenia MALT roztrúsené v slizniciach sú navzájom prepojené vďaka spoločnému pôvodu imunocytov a recyklácii lymfoidných buniek, čo umožňuje hovoriť o jednotnom slizničnom imunitnom systéme (CMIS - Common mukozálny imunitný systém). Okrem slizničného sa v bariérových tkanivách rozlišuje niekoľko ďalších kompartmentov - intravaskulárne, intersticiálne, intraluminálne, ktoré v tomto prehľade nebudeme uvažovať.
1.1. Lymfoidné štruktúry slizníc
Existuje niekoľko typov lymfoidných štruktúr slizníc - Peyerove pláty a ich analógy v hrubom čreve, mandle, izolované folikuly, kryptonáplasti, slepé črevo. Základom štruktúry všetkých týchto útvarov je lymfoidný folikul, obklopený T-zónou, vyvinutou vo väčšej alebo menšej miere. Na luminálnej strane sú tieto štruktúry lemované folikulárnym epitelom. Rozdiel medzi folikulárnym epitelom a okolitým stĺpcovým epitelom je absencia kefkového lemu a pohárikových buniek produkujúcich hlien. Epitelové bunky slizníc aj v kľudovom stave vylučujú baktericídne peptidy (defenzíny, katelicitíny) a cytokíny (napríklad transformujúci rastový faktor – TGFP). Okrem toho sú ex-
stlačte TL receptory (TLR2, TLR3, TLR4), ktoré rozpoznávajú molekulárne štruktúry (patterny) asociované s patogénmi – PAMP. Na ich povrchu sa nachádzajú receptory pre množstvo zápalových cytokínov (IL-1, TNFa, interferóny), MHC molekuly, adhézne molekuly (CD58, CD44, ICAM-1). To poskytuje možnosť zapojenia epitelových buniek do zápalových a imunitných procesov pod vplyvom patogénov.
Najšpecifickejšou zložkou folikulárneho epitelu sú M-bunky (z anglického microfold). Mikrozáhyby, ktoré dávajú týmto bunkám meno, ich nahrádzajú mikroklky. M bunkám chýba hlienová vrstva, ktorá pokrýva ostatné epiteliálne bunky slizníc. Marker M buniek je receptor lektínu typu I európskeho slimáka (Ulex europeus), UEAR1. Tieto bunky pokrývajú významnú časť povrchu MALT lymfoidných štruktúr (asi 10 % povrchu Peyerových plátov). Majú zvonovitý tvar, ktorého konkávna časť smeruje k lymfoidným folikulom (obr. 2). M-bunky priamo susedia s kupolou (katedrálou) lymfoidných štruktúr - priestor, v ktorom sa nachádzajú T- a B-lymfocyty - hlavne pamäťové bunky. O niečo hlbšie sa spolu s týmito bunkami nachádzajú makrofágy a CD1^+ dendritické bunky troch typov - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ a CD11P-CD8-. Hlavnou črtou M-buniek je schopnosť aktívne transportovať antigénny materiál vrátane mikrobiálnych teliesok z lúmenu ciest do lymfoidných štruktúr. Mechanizmus transportu ešte nie je jasný, ale nesúvisí s MHC-dependentným spracovaním antigénov bunkami prezentujúcimi antigén (hoci M bunky exprimujú molekuly MHC triedy II).
Spomedzi typov lymfoidných útvarov uvedených vyššie sú MALT Peyerove náplasti najrozvinutejšie, blížiace sa stupňu zložitosti, ako aj štruktúre a bunkovej kompozícii lymfatických uzlín. U myší sú lokalizované v tenkom čreve (u myši je 8-12 plakov). Ich základom je 5 - 7 folikulov obsahujúcich zárodočné centrá, ktoré chýbajú len u sterilných zvierat. T-zóna obklopujúca folikuly zaberá menej miesta; pomer T/B v Peyerových plátoch je 0,2. V T-zónach prevládajú CD4+ T-lymfocyty (pomer CD4+/CD8+ je 5). V miestach kontaktu medzi folikulmi a T-zónami sú oblasti obsadené bunkami oboch typov. Plaky hrubého čreva u myší majú podobnú štruktúru, ale sú menšie ako Peyerove náplasti a sú obsiahnuté v menšom množstve. Naopak, u ľudí sa Peyerove pláty nachádzajú vo väčšom množstve v hrubom čreve ako v tenkom čreve. Oba typy plakov sa u ľudí vyvíjajú v 14. týždni embryonálneho vývoja (u myší - postnatálne); ich veľkosť a celularita sa po narodení zväčšujú. Vývoj Peyerových plátov (ale aj lymfatických uzlín) je podmienený migráciou špeciálnych buniek - LTIC (Lymphoid tissue induktor cells), ktoré majú fenotyp CD4+CD45+CD8-CD3-, exprimujú membránový lymfotoxín CTa1R2 a receptor pre IL-7. Interakcia LTA1P2 s LTP receptorom stromálnych buniek indukuje ich schopnosť vylučovať chemokíny, ktoré priťahujú T a B bunky (CCL19, CCL21, CXCL13), ako aj IL-7, čo zabezpečuje ich prežitie.
Izolované folikuly majú podobnú štruktúru ako folikuly iných orgánov - lymfatické uzliny, slezina a Peyerove pláty. Tenké črevo myši obsahuje 150 - 300 izolovaných folikulov; ich veľkosť je 15-krát menšia ako Peyerove záplaty. Jedna štruktúra tohto typu môže obsahovať 1 - 2 folikuly. T-zóny v nich sú slabo vyvinuté. Rovnako ako vo folikuloch Peyerových plátov vždy obsahujú zárodočné centrá (na rozdiel od folikulov lymfatických uzlín, v ktorých sa zárodočné centrá objavujú, keď sa uzol podieľa na imunitnej odpovedi). B bunky prevládajú v izolovaných folikuloch (70 %), T bunky tvoria 10-13 % (s pomerom CD4+/CD8+ 3). Viac ako 10 % buniek sú lymfoidné prekurzory
rodičov (c-kit+IL-7R+), asi 10 % tvoria CD11c+ dendritické bunky. Izolované folikuly u novorodencov chýbajú a sú indukované v postnatálnom období za účasti mikroflóry.
Kryptonáplasti sú akumulácie lymfoidných buniek v lamina propria medzi kryptami, opísané u myší v roku 1996; u ľudí sa nenašli. V tenkom čreve je ich obsah vyšší (asi 1500) ako v hrubom čreve. Každý kryptoplak obsahuje až 1000 buniek. Na okraji plaku sú dendritické bunky (20 - 30% z celkového počtu buniek), v strede sú lymfocyty. Medzi nimi iba 2 % tvoria zrelé T a B bunky. Zvyšné lymfoidné bunky majú fenotyp mladých T-buniek CD3-TCR-CD44+ c-kit+IL-7R+. Predpokladalo sa, že ide o prekurzory T-lymfocytov, ktoré sa diferencujú
Ak chcete pokračovať v čítaní tohto článku, musíte si zakúpiť celý text. Články sú zasielané vo formáte NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013
ALTMAN D.SH., ALTMAN E.D., DAVYDOVÁ E.V., ZUROCHKA A.V., TEPLOVÁ S.N. - 2011
