Metoda de aplicare a metotrexatului. Cum să luați metotrexat, mecanismul de acțiune al medicamentului și costul acestuia

Metotrexat- antitumoral, agent citostatic grup de antimetaboliți, inhibă dihidrofolat reductaza, care este implicată în reducerea acidului dihidrofolic la acid tetrahidrofolic (un purtător de fragmente de carbon necesare sintezei nucleotidelor purinice și a derivaților acestora).
Inhibă sinteza, repararea ADN-ului și mitoza celulară. Țesuturile cu proliferare rapidă sunt deosebit de sensibile la acțiune: celulele tumorilor maligne, măduva osoasă, celulele embrionare, celulele epiteliale ale mucoasei intestinale, Vezica urinara, cavitatea bucală. Alături de antitumoral, are un efect imunosupresor.

Farmacocinetica

Absorbția orală depinde de doză: atunci când este luată la 30 mg / m2, este bine absorbită, biodisponibilitatea medie este de 60%. Absorbția este redusă atunci când se administrează la doze mai mari de 80 mg/m2.
La copiii cu leucemie, absorbția variază de la 23% la 95%. Timpul până la atingerea Cmax este de la 40 de minute la 4 ore.Mâncarea încetinește absorbția și reduce Cmax. Comunicarea cu proteinele plasmatice - aproximativ 50%, în principal cu albumina.
După distribuție în țesuturi, concentrații mari de metotrexat sub formă de poliglutamați se găsesc în ficat, rinichi și mai ales în splină, în care metotrexatul poate fi reținut câteva săptămâni sau chiar luni.
Când a fost admis doze terapeutice practic nu pătrunde în bariera hemato-encefalică. Pătrunde în lapte matern.
După administrarea orală, este metabolizat parțial de flora intestinală, partea principală - în ficat (indiferent de calea de administrare) cu formarea unei forme de poliglutamină activă farmacologic, care inhibă și sinteza dihidrofolat reductază și timidine. T1 / 2 la pacienții care primesc mai puțin de 30 mg / m2 de medicament în faza inițială este de 2-4 ore, iar în faza finală (care este lungă) - 3-10 ore când se utilizează mic și 8-15 ore când se utilizează medicament în doze mari. În insuficiența renală cronică, ambele faze ale eliminării medicamentului pot fi prelungite semnificativ.
Este excretat în principal prin rinichi în formă nemodificată de filtrare glomerulară iar secretia tubulara, pana la 10% se excreta in bila (cu reabsorbtie ulterioara in intestin). Eliminarea medicamentului la pacienții cu insuficiență renală, ascită severă sau transudat este încetinită semnificativ. La administrare repetată, se acumulează în țesuturi sub formă de poliglutamați.

Indicatii de utilizare

Indicații pentru utilizarea medicamentului Metotrexat sunt: ​​leucemia limfoblastică acută și limfoamele non-Hodgkin; tumori trofoblastice; micoză fungică în stadii avansate; forme severe de psoriazis; artrita reumatoidă (cu ineficacitatea altor metode de terapie).

Mod de aplicare

Metotrexat tabletele sunt utilizate pe cale orală. Dozele și termenii de tratament sunt stabilite individual în funcție de regimul de chimioterapie.
Tumori trofoblaste:
- 15-30 mg pe cale orală zilnic timp de 5 zile la intervale de una sau mai multe săptămâni (în funcție de semnele de toxicitate). Cursurile de tratament sunt de obicei repetate de 3 până la 5 ori.
- 50 mg 1 dată în 5 zile cu un interval de minim 1 lună. Cursul de tratament necesită 300-400 mg.
Leucemie limfoblastică acută (compusă din terapie complexă):
- 3,3 mg/m2 în asociere cu prednisolon până la remisiunea, apoi 15 mg/m2 o dată pe săptămână sau 2,5 mg/kg la 14 zile.
Limfoame non-Hodgkin (ca parte a terapiei complexe):
- 15-20 mg/m2 pentru 1 doză de 2 ori pe săptămână;
- 7,5 mg/m2 zilnic timp de 5 zile.
Artrita reumatoida:
Doza inițială este de obicei de 7,5 mg o dată pe săptămână, care se administrează simultan sau se împarte în trei doze cu un interval de 12 ore.Pentru efect optim, doza săptămânală poate fi crescută, în timp ce nu trebuie să depășească 20 mg. Când se obține efectul clinic optim, reducerea dozei trebuie inițiată până când se atinge cea mai mică doză eficientă. Durata optima terapia nu este cunoscută. Pentru copiii cu artrită cronică juvenilă sunt eficiente doze de 10-30 mg/m2/săptămână (0,3-1 mg/kg).
Psoriazis:
Terapia cu metotrexat se efectuează în doze de 10 până la 25 mg pe săptămână. Doza este de obicei crescută treptat, când se atinge efectul clinic optim, doza este redusă până la atingerea celei mai mici doze efective.
Micoza fungică:
- 25 mg de 2 ori pe săptămână. Reducerea dozei sau anularea administrării medicamentului este determinată de răspunsul pacientului și de parametrii hematologici.

Efecte secundare

Din partea sistemului hematopoietic: anemie (inclusiv aplastică), trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, eozinofilie, pancitopenie, boli limfoproliferative, hipogamaglobulinemie, limfadenopatie.
Din lateral sistem digestiv: anorexie, greață, vărsături, stomatită, gingivite, faringită, enterită, leziuni erozive și ulcerative și sângerări din tractul gastrointestinal (inclusiv melenă, hematemeză), hepatotoxicitate (hepatită acută, fibroză și ciroză hepatică, insuficiență hepatică crescută, hipoalbuminemia); activitate „transaminaze hepatice), pancreatită.
Din lateral sistem nervos: durere de cap, amețeli, somnolență, disartrie, afazie, hemipareză, pareză, convulsii; atunci când este utilizat în doze mari - tulburare tranzitorie funcție cognitivă, labilitate emoțională; sensibilitate craniană neobișnuită, encefalopatie (inclusiv leucoencefalopatie).
Din partea organului vizual: conjunctivită, tulburări de vedere (inclusiv orbire tranzitorie).
Din partea sistemului cardiovascular: pericardită, revărsat pericardic, scăderea tensiunii arteriale, tromboembolism (inclusiv tromboză arterială, tromboză a vaselor cerebrale, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană, tromboflebită, embolie pulmonară).
Din sistemul respirator: rareori - fibroză pulmonară, insuficiență respiratorie, alveolită, pneumonită interstițială (inclusiv fatală), boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), simptome potențial grave. pneumonie interstițială- tuse uscată neproductivă, dificultăți de respirație, febră.
Din sistemul genito-urinar: nefropatie severă sau insuficiență renală, azotemie, cistită, hematurie, proteinurie, spermatogeneză și ovogeneză afectată, oligospermie tranzitorie, scădere a libidoului, impotență, dismenoree, secreții vaginale, ginecomastie, infertilitate, deces fetală, avort fetal, dezvoltare fetală.
Din lateral piele: erupții cutanate eritematoase, mâncărimi ale pielii, urticarie, fotosensibilitate, tulburări de pigmentare a pielii, alopecie, echimoză, telangiectazie, acnee, furunculoză, eritem multiform (inclusiv sindrom Stevens-Johnson), necroliză epidermică toxică, ulcerații și necroze ale pielii, dermatita exfoliativa. În tratamentul psoriazisului - o senzație de arsură a pielii, plăci erozive dureroase pe piele.
Din sistemul musculo-scheletic: artralgii, mialgii, osteoporoză, osteonecroză, fracturi.
Neoplasme: limfom (inclusiv reversibil).
Reacții generale: reactii alergice până la șoc anafilactic, vasculită alergică, sindrom de liză tumorală, necroză a țesuturilor moi, moarte subită, amenințătoare de viață infecții oportuniste (inclusiv pneumonie cu pneumocystis), infecții cu citomegalovirus (CMV) (inclusiv pneumonie cu CMV), sepsis (inclusiv fatal), nocardioză, histoplasmoză, criptococoză, infecții cauzate de herpes zoster și herpes simplex (inclusiv herpes diseminat), diabet zaharat, transpirație excesivă .

Contraindicatii

Aplicație Metotrexat contraindicat în timpul sarcinii și alăptării, cu modificări pronunțate ale funcției renale și hepatice, cu tulburări hematologice (precum hipoplazia măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie, anemie), cu stadiul acut boli infecțioase, sindrom de imunodeficiență, cu hipersensibilitate la metotrexat sau alte componente ale comprimatului, copii sub 3 ani.
Cu grija. Cu ascită, revărsare în cavitatea pleurală, ulcer peptic al stomacului și duoden, colită ulceroasă, deshidratare, gută sau nefrolitiază în istorie, radioterapie sau chimioterapie anterioară, boli infecțioase de natură virală, fungică sau bacteriană.

Sarcina

Metotrexat are efect teratogen: poate provoca moartea fetală, deformări congenitale. În cazul în care o femeie rămâne gravidă în timpul terapiei cu metotrexat, trebuie luată în considerare problema întreruperii sarcinii din cauza riscului de efecte adverse asupra fătului. Metotrexatul este excretat în laptele matern pe durata întregului curs de tratament. alăptarea ar trebui oprit.

Interacțiunea cu alte medicamente

Metotrexat crește activitatea anticoagulantă a derivaților de cumarină sau indandionă și/sau crește riscul de sângerare prin reducerea sintezei factorului procoagulant în ficat și afectarea formării trombocitelor.
Crește concentrația de acid uric în sânge, prin urmare, în tratamentul pacienților cu hiperuricemie și gută concomitentă, poate fi necesară ajustarea dozei de medicamente antigută (alopurinol, colchicină, sulfinpirazonă); utilizarea medicamentelor uricozurice antigută poate crește riscul de apariție a nefropatiei asociate cu creșterea formării acidului uric în timpul tratamentului cu metotrexat (de preferință alopurinol).

Aportul simultan de salicilați, fenilbutazonă, fenitoină, sulfonamide, derivați de sulfoniluree, acid aminobenzoic, pirimetamina sau trimetoprim, o serie de antibiotice (penicilină, tetraciclină, cloramfenicol), anticoagulante indirecte iar medicamentele hipolipemiante (colestiramina) sporesc toxicitatea prin deplasarea metotrexatului din asocierea sa cu albumina si/sau reducerea secretiei tubulare, ceea ce in unele cazuri poate duce la dezvoltarea unor efecte toxice severe, uneori chiar fatale.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pe fondul dozelor mari de metotrexat cresc concentrația și încetinesc eliminarea acestuia din urmă, ceea ce poate duce la deces prin intoxicație hematologică și gastrointestinală severă. Se recomandă întreruperea tratamentului cu fenilbutazonă 7-12 zile, piroxicam 10 zile, diflunisal și indometacină 24-48 ore, ketoprofen și AINS cu un scurt T1/2 cu 12-24 ore înainte de perfuzia de metotrexat în doze moderate și mari și timp de la cel puțin 12 ore (în funcție de concentrația de metotrexat din sânge) după terminarea acestuia. Trebuie avută prudență atunci când se combină AINS cu doze mici de metotrexat (eventual reducere a excreției de metotrexat de către tubii renali). Medicamentele care blochează secreția tubulară (cum ar fi probenecidul) cresc toxicitatea metotrexatului prin reducerea excreției acestuia de către rinichi.
Antibioticele care sunt slab absorbite în tractul gastrointestinal (tetracicline, cloramfenicol) reduc absorbția metotrexatului și perturbă metabolismul acestuia din cauza suprimării microflorei intestinale normale.
Retinoizii, azatioprina, sulfasalazina, etanolul și alte medicamente hepatotoxice cresc riscul de hepatotoxicitate.
L-asparaginaza reduce efectul antitumoral al metotrexatului prin inhibarea replicării celulare.
Anestezia folosind oxid de dinazot poate duce la dezvoltarea mielosupresiei severe imprevizibile și a stomatitei.
Utilizarea citarabinei cu 48 de ore înainte sau în decurs de 10 minute după începerea terapiei cu metotrexat poate determina dezvoltarea unui efect citotoxic sinergic (se recomandă ajustarea dozei pe baza controlului parametrilor hematologici).
Medicamentele hematotoxice cresc riscul de hematotoxicitate cu metotrexat.
Metotrexatul reduce clearance-ul teofilinei.
Neomicina pentru administrare orală poate reduce absorbția metotrexatului. Mai mulți pacienți cu psoriazis sau micoză fungoide tratați cu metotrexat în combinație cu terapia PUVA (metoxsalen și iradiere cu ultraviolete (UVR)) au fost diagnosticați cu cancer de piele.
Asocierea cu radioterapia poate crește riscul de suprimare a măduvei osoase. Metotrexatul poate reduce răspunsul imun la vaccinarea cu vaccinuri virale vii și inactivate.
Medicamentele care conțin folati (inclusiv multivitamine) pot reduce eficacitatea terapiei cu metotrexat.
Administrarea amiodaronei la pacienții care primesc tratament cu metotrexat pentru psoriazis poate provoca ulcerații ale pielii.

Supradozaj

Simptome specifice de supradozaj Metotrexat absent, diagnosticat prin concentrația de metotrexat în plasmă.
Tratament: Introducerea unui antidot specific - folinat de calciu, dacă este posibil imediat, de preferință în prima oră, la o doză egală sau mai mare decât doza de metotrexat; dozele ulterioare se administrează la nevoie, în funcție de concentrația de metotrexat din serul sanguin. Pentru a preveni precipitarea metotrexatului și/sau a metaboliților săi în tubii renali efectuează hidratarea corpului și alcalinizarea urinei, ceea ce accelerează excreția de metotrexat. Pentru a minimiza riscul de nefropatie ca urmare a formării unui precipitat al medicamentului sau a metaboliților săi în urină, este necesar să se determine suplimentar pH-ul urinei înainte de fiecare administrare și la fiecare 6 ore pe toată perioada de utilizare a folinat de calciu ca antidot, până când concentrația plasmatică de metotrexat scade sub 0,05 µmol/l, pentru a asigura un pH peste 7.

Conditii de depozitare

Un drog Metotrexat depozitați într-un loc ferit de lumină, la o temperatură care să nu depășească 25 ° C. A nu se lasa la indemana copiilor.

Formular de eliberare

Metotrexat - comprimate filmate, 0,0025 g (2,5 mg) într-un ambalaj de 50 bucăți în fiole (pentru injectare) de 0,005; 0,05 și 0,1 g.

Compus

1 tabletă Metotrexat contine: metotrexat 2,5 mg.

În plus

Metotrexat este un medicament citotoxic, așa că trebuie să aveți grijă când îl manipulați. Medicamentul trebuie prescris de un medic care are experiență în utilizarea metotrexatului și este familiarizat cu proprietățile și caracteristicile sale de acțiune. Având în vedere posibila dezvoltare a reacțiilor adverse severe și chiar fatale, pacienții trebuie să fie pe deplin informați de către medic despre posibilele riscuri și măsurile de siguranță recomandate. Pacienții care urmează tratament cu metotrexat trebuie monitorizați corespunzător, astfel încât semnele posibilelor efecte toxice și reacții adverse să fie identificate și evaluate în timp util.
Înainte de a începe sau relua terapia cu metotrexat, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă cu număr de trombocite, analiza biochimică sânge cu determinarea valorilor enzimelor hepatice, bilirubinei, albuminei serice, examinarea cu raze X a toracelui, examinarea funcției renale, dacă este necesar - teste pentru tuberculoză și hepatită.
Pentru detectarea în timp util a simptomelor de intoxicație, este necesar să se monitorizeze starea sânge periferic(numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi 1 dată la 7-10 zile, în timpul remisiunii - 1 dată la 1-2 săptămâni), activitatea „ficatului transaminaze, funcția rinichilor (azot ureic, clearance-ul creatininei și/sau creatină serică), concentrația seric de acid uric, efectuează periodic radiografie toracică, examinarea mucoasei bucale și a faringelui pentru ulcerații înainte de fiecare utilizare. Se recomandă monitorizarea stării hematopoiezei măduvei osoase înainte de tratament, 1 dată în timpul tratamentului și la sfârșitul cursului.
Metotrexatul poate duce la dezvoltarea simptomelor de hepatotoxicitate acută sau cronică (inclusiv fibroză și ciroză hepatică). Hepatotoxicitatea cronică se dezvoltă de obicei după utilizarea pe termen lung a metotrexatului (de obicei timp de 2 ani sau mai mult) sau atingerea unei doze totale cumulate de cel puțin 1,5 g și poate duce la un rezultat slab. Efectul hepatotoxic se poate datora și unui istoric împovărat concomitent (alcoolism, obezitate, diabet zaharat) și bătrânețe. Având în vedere efectele toxice ale medicamentului asupra ficatului în timpul tratamentului, pacienții trebuie să se abțină de la prescrierea altor medicamente hepatotoxice, cu excepția cazului în care este absolut necesar. Pacienții care iau alte medicamente hepatotoxice (de exemplu leflunomidă) trebuie monitorizați îndeaproape.
Pentru obiectivarea funcției hepatice, alături de parametrii biochimici, se recomandă efectuarea unei biopsii hepatice înainte sau la 2-4 luni după începerea tratamentului; cu o doză totală cumulată de 1,5 g și după fiecare 1-1,5 g în plus. Cu fibroză hepatică moderată sau orice grad de ciroză, terapia cu metotrexat este anulată; la fibroza pulmonara formele recomandă în general o biopsie repetată după 6 luni. În timpul terapiei inițiale, sunt posibile modificări histologice minore ale ficatului (inflamație portală minoră și modificări grase), ceea ce nu este un motiv pentru refuzul sau oprirea tratamentului, dar indică necesitatea prudenței atunci când se utilizează medicamentul.
Odată cu dezvoltarea diareei și stomatita ulcerativa terapia cu metotrexat trebuie întreruptă din cauza Risc ridicat dezvoltarea enteritei hemoragice și perforarea peretelui intestinal, care poate duce la moartea pacientului.
Nu expuneți pielea neprotejată la prea multă expunere la soare și nu abuzați de lampa UV (posibilă reacție de fotosensibilitate). Având în vedere efectul asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate afecta răspunsul la vaccinare și poate afecta rezultatele testelor imunologice. Este necesar să refuzați imunizarea (dacă nu este aprobată de un medic) în intervalul de la 3 la 12 luni după administrarea medicamentului; alți membri ai familiei pacientului care locuiesc cu acesta ar trebui să refuze imunizarea cu vaccin antipolio oral (evitați contactul cu persoanele care au primit vaccin antipolio sau purtați o mască de protecție care să acopere nasul și gura). Pacienții vârsta fertilă ambele sexe și partenerii lor trebuie să utilizeze măsuri contraceptive fiabile în timpul tratamentului cu metotrexat și după tratament timp de cel puțin 3 luni la bărbați și cel puțin un ciclu de ovulație la femei.
După un curs de tratament cu doze mari de metotrexat, se recomandă utilizarea folinatului de calciu pentru a reduce toxicitatea acestuia.
Deoarece metotrexatul este capabil să afecteze sistemul nervos central (senzație de oboseală, amețeală), pacienții care iau medicamentul trebuie să se abțină de la administrare. vehicule sau potential mecanisme periculoase.

parametrii principali

Nume:	METOTREXAT
cod ATX:	L01BA01 -

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG, Austria

Ingredientele active ale Metotrexatului Ebewe:

Metotrexat

Forma de eliberare a Metotrexatului Ebeve:

• Tablete 2,5 mg № 50
• Tablete 5 mg № 50
• Tablete 10 mg № 50
• Soluție injectabilă, 10 mg/1 ml, 1 ml sau 5 ml în flacoanele nr. 1
• Soluție injectabilă, 1 ml (10 mg) în fiole nr. 10; 5 ml (50 mg) în fiolele nr. 5
• Concentrat pentru soluție perfuzabilă, 5 ml (500 mg) în fiolele nr. 5; 10 ml (1000 mg) în fiolele nr. 1
• Concentrat pentru soluție perfuzabilă, 5 ml (500 mg) sau 10 ml (1000 mg) sau 50 ml (5000 mg) în flacoane

Pentru cine este indicat Metotrexatul Ebeve?

• Leucemie limfocitară acută (terapie de întreținere).
• Artrita reumatoidă activă la adulți.
• Psoriazisul cronic larg răspândit, în special la vârstnici și persoanele cu dizabilități, în cazul eșecului terapiei tradiționale.

Cum se utilizează Metotrexat Ebewe?

Tablete

Înghițiți comprimatele fără a mesteca, cu o oră înainte sau 1,5-2 ore după masă.

Leucemie limfocitară acută. Metotrexatul poate fi administrat oral în doze de până la 30 mg/m2. Dozele mai mari trebuie administrate parenteral. Pentru tratamentul de întreținere al leucemiei limfocitare acute la copii, metotrexatul se administrează pe cale orală în doză de 20 mg/m2 o dată pe săptămână și, în plus, se administrează intravenos și intratecal pentru a preveni afectarea SNC.

Artrita reumatoida. Doza inițială este de 7,5 mg o dată pe săptămână.

Atât în ​​psoriazis, cât și în artrita reumatoidă, efectul terapeutic este de obicei observat încă de la 6 săptămâni, după care starea pacienților continuă să se îmbunătățească încă 12 sau mai multe săptămâni. Dacă după 6-8 săptămâni de terapie nu există semne de ameliorare, precum și semne de efecte toxice, dozele pot fi crescute treptat cu 2,5 mg pe săptămână.

Desigur, doza săptămânală optimă este în intervalul 7,5-16 mg, dar nu trebuie să depășească 20 mg. Dacă nu există niciun efect după 8 săptămâni de tratament la doza maximă, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt. După obținerea unui efect terapeutic, doza de medicament trebuie redusă la cel mai mic nivel posibil.

Durata optima terapia cu metotrexat nu a fost încă determinată, cu toate acestea, datele preliminare indică faptul că efectul inițial se menține timp de cel puțin 2 ani dacă se iau doze de întreținere. După întreruperea tratamentului cu metotrexat, simptomele bolii pot reveni după 3-6 săptămâni.

Soluție injectabilă și concentrat

Pentru adulți și copii, metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos (prin injecție sau perfuzie), intraarterial, intratecal și intraventricular. Dozele sunt calculate pe baza greutății corporale sau a suprafeței corporale a pacienților, cu excepția utilizării intratecale și intraventriculare, când doza maximă recomandată este de 15 mg și concentrația maximă este de 5 mg/ml. În cazul tulburărilor hematologice și al funcției hepatice sau renale afectate, doza de medicament trebuie redusă. Dozele mari de metotrexat (peste 100 mg) sunt de obicei administrate prin perfuzie intravenoasă, care durează nu mai mult de 24 de ore. O parte din doză poate fi administrată prin injecție intravenoasă rapidă inițială.

Metotrexatul este utilizat singur sau în combinație cu alte medicamente citotoxice, hormoni, radioterapie și metode chirurgicale. Dozele și regimurile de tratament cu metotrexat variază semnificativ în funcție de tipul de boală. În tratamentul dozelor mari de metotrexat (mai mult de 150 mg / m2), folinat de calciu este prescris pentru a proteja celulele normale de efectele toxice ale medicamentului. Dozele de folinat de calciu sunt determinate în funcție de doza de metotrexat. De obicei, se administrează până la 150 mg de folinat de calciu în doze multiple în decurs de 12 până la 24 de ore (prin injecții intramusculare, injecții intravenoase, perfuzie intravenoasă sau oral), urmat de alte 12-25 mg IM, IV sau 15 mg oral (1 capsulă) la fiecare 6 ore timp de 48 de ore. Terapia de protecție cu folinat de calciu începe de obicei la 8-24 de ore după începerea perfuziei cu metotrexat. Când este tratat cu doze mai mici de metotrexat (până la 100 mg), poate fi suficient să luați 1 capsulă (15 mg) de folinat de calciu la fiecare 6 ore timp de 48-72 de ore.

Următoarele sunt câteva exemple de regimuri de tratament cu metotrexat.

• Leucemie:
  3,3 mg/m2 în combinație cu alte citostatice o dată pe săptămână timp de 4-6 săptămâni.
  2,5 mg/kg la fiecare două săptămâni.
  30 mg/m2 pe săptămână (terapie de întreținere).
  Doze mari de 1-12g/m2 (prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1-6 ore) la intervale de 1-3 săptămâni.
  20 mg/m2 în combinație cu alte citostatice o dată pe săptămână.
• Limfomul non-Hodgkin:
  500-2000 mg/m2 în combinație cu alte citostatice 1 dată pe săptămână sau 1 dată în 3 săptămâni. 7500 mg/m2 intravenos o dată pe săptămână.
• Cancer mamar:
  

  40 mg/m2 intravenos în combinație cu alte citostatice în prima zi, în prima și a treia zi sau în prima și a opta zi a cursului sau de 3 ori pe an.

• Coriocarcinom:
  15-30 mg pe zi timp de 5 zile, cu cursuri repetate după o săptămână sau mai mult.

Instrucțiuni pentru personalul medical

Metotrexatul Ebewe nu conține componente antimicrobiene, așa că soluțiile neutilizate trebuie distruse.

Soluțiile perfuzabile sunt stabile timp de 24 de ore când sunt diluate cu soluție de clorură de sodiu 0,9%, soluție de glucoză sau soluție de glucoză în soluție de clorură de sodiu.

Alte medicamente nu trebuie amestecate cu metotrexatul Ebewe în aceeași soluție perfuzabilă.

Când lucrați cu Metotrexat Ebewe, ca și în cazul altor medicamente citotoxice, este necesară prudență. Gătit solutii perfuzabile ar trebui să fie manipulate de personal instruit într-o zonă desemnată. Locul de muncă trebuie acoperit cu foi de unică folosință de hârtie absorbantă filmată pe spate.

Trebuie purtate mănuși și ochelari de protecție pentru a preveni contactul accidental al soluțiilor de metotrexat cu pielea sau ochii.

Metotrexatul nu formează vezicule și nu ar trebui să fie dăunător dacă intră în contact cu pielea. De obicei, trebuie spălat imediat cu apă. Dacă pielea este iritată, poate fi lubrifiată cu o cremă. În caz de pericol de absorbție sistemică a unei cantități semnificative de metotrexat (indiferent de calea de intrare în organism), este necesar să se ia un antidot - foliant de calciu (leucovorin).

gravidă lucrătorii medicali nu ar trebui să funcționeze cu Metotrexat Ebewe.

Soluțiile, instrumentele și materialele neutilizate care au intrat în contact cu metotrexat trebuie distruse prin incinerare. Nu există recomandări specifice cu privire la temperatura de distrugere.

Când lucrați cu metotrexat, Ebewe ar trebui să respecte reguli generale lucrează cu citostatice. Tratamentul cu metotrexat trebuie efectuat sub supravegherea oncologilor, dermatologilor și reumatologilor calificați, care au experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici antitumorali.

Metotrexatul trebuie utilizat cu mare precauție în cazurile de deprimare a măduvei osoase, insuficiență renală, ulcer peptic, colită ulceroasă, stomatită ulceroasă, diaree, stare generală proastă și în tratamentul copiilor mici și vârstnicilor.

În prezența exsudatului pleural sau a ascitei, acestea trebuie drenate înainte de tratamentul cu metotrexat. Dacă acest lucru nu este posibil, tratamentul cu metotrexat nu trebuie administrat.

Dacă apar simptome de toxicitate gastrointestinală, de obicei inițial stomatită, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt. Dacă terapia este continuată, este posibilă enterita hemoragică și perforația intestinală, ceea ce reprezintă o amenințare pentru viața pacientului.

Înainte de a începe tratamentul cu metotrexat sau înainte de cursuri repetate, este necesar să se efectueze o examinare a pacientului, să se evalueze funcțiile rinichilor și ale ficatului, să se determine numărul de celule sanguine și să le compare cu indicatorii din trecut. Pacienții tratați cu metotrexat trebuie monitorizați îndeaproape, astfel încât, dacă apar semne de efecte toxice sau reacții adverse, să se poată lua imediat măsurile necesare.

În timpul tratamentului cu metotrexat, este necesar să faceți acest lucru în mod regulat teste de laborator: analiză completă teste de sânge, analize de urină, teste ale funcției renale și teste ale funcției hepatice. Când se tratează cu doze mari, este, de asemenea, necesar să se determine concentrația de metotrexat în plasmă.

O atenție deosebită trebuie acordată semnelor de hepatotoxicitate, care pot apărea în absența unor modificări semnificative ale rezultatelor testelor hepatice. Tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt (sau nu inițiat dacă este detectat inițial) în cazul oricăror anomalii ale rezultatelor testelor hepatice sau ale biopsiei hepatice. Indicatorii relevanți revin de obicei la normal în două săptămâni, după care, la discreția medicului, terapia cu metotrexat poate fi continuată.

Când este oportun să se efectueze o biopsie hepatică la pacienții cu poliartrită reumatoidă (după care doza cumulată sau după care se atinge durata terapiei) nu a fost încă determinată.

LA izvoare literare au fost descrise cazuri de leziuni pleuropulmonare la pacienţi cu poliartrită reumatoidă. Medicii trebuie să acorde o atenție deosebită simptomelor efectelor secundare respiratorii ale metotrexatului și să sfătuiască pacienții să solicite imediat asistență medicală dacă apare tuse sau dificultăți de respirație.

Metotrexatul poate provoca deprimarea bruscă a măduvei osoase, chiar și la doze relativ sigure. Cu o scădere semnificativă a numărului de leucocite și trombocite, terapia cu metotrexat trebuie suspendată imediat și trebuie prescris un tratament de susținere adecvat.

Sarcina și alăptarea

Experimentele au evidențiat efectul teratogen al metotrexatului. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc risc posibil. Dacă metotrexatul este administrat în timpul sarcinii sau dacă pacientele rămân însărcinate în timpul tratamentului, acestea trebuie avertizate cu privire la posibil prejudiciu pentru fat.

Metotrexatul este excretat din laptele matern prin urmare, alăptarea în timpul tratamentului cu metotrexat trebuie întreruptă.

Dacă unul dintre parteneri ia metotrexat, ambii parteneri trebuie să utilizeze contraceptive pe toată perioada tratamentului și la cel puțin trei luni după terminarea terapiei.

Influență asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme.

În funcție de sensibilitatea individuală, medicamentul poate afecta negativ capacitatea de a conduce vehicule și mecanisme.

Efectele secundare ale Metotrexatului Ebewe

Cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului cu metotrexat sunt stomatita ulcerativă, leucopenia, greața și tulburările de stomac. Reacțiile anafilactice la metotrexat sunt foarte rare. De asemenea, sunt posibile iritația ochilor, starea de rău, oboseala ușoară, febra, amețelile, pierderea libidoului/impotenței și scăderea rezistenței la infecții. În general, frecvența și intensitatea efectelor secundare cresc odată cu creșterea dozelor.

Efecte secundare pot fi clasificate în felul următor:

Frecvent (> 1/100).

• General - dureri de cap, amețeli
• Hematologic - leucopenie
• Gastroenterologic - greață, vărsături, stomatită, diaree, anorexie
• Dermatologic - alopecie
• Hepatic - o creștere semnificativă a nivelului enzimelor hepatice
• Altele - activarea concomitentă procese infecțioase
• Mai putin comun. Epistaxis hematologic, trombocitopenie
• Dermatologic - mâncărime, urticarie
• Pulmonar - fibroză pulmonară, pneumonită
• Urogenital - ulcere vaginale

Cazuri unice.

General - impotenta

(< 1 / 1000)

• SNC - depresie, confuzie
• Altele - scăderea libidoului, zona zoster

Efecte dermatologice.

Posibilă erupție cutanată eritematoasă, mâncărime, urticarie, fotosensibilitate, modificări ale pigmentării pielii, alopecie, echimoză, telangiectazie, acnee, furunculoză. Cu iradierea ultravioletă în timpul terapiei cu metotrexat, leziunile psoriazice pot crește. Există raportări despre formarea de ulcere cutanate la pacienții cu psoriazis, precum și „fenomenul de întoarcere” la pacienții cu leziuni cutanate cauzate de radiațiile ionizante sau solare.

Au fost înregistrate cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică.

Sistemul hematopoietic.

Suprimarea măduvei osoase se prezintă cel mai frecvent ca leucopenie, deși pot apărea și trombocitopenie și anemie sau combinații ale acestora. Infecții, sepsis sau diverse sângerări. Există raportări de cazuri de hipogamaglobulinemie.

Tract gastrointestinal.

Posibilă inflamație a mucoaselor (cel mai adesea stomatită, deși sunt posibile gingivite, faringite și chiar enterite, ulcere intestinale și sângerări). În cazuri izolate, acțiunea metotrexatului asupra membranelor mucoase ale tractului gastrointestinal poate duce la malabsorbție sau megacolon toxic. Sunt posibile și greață, anorexie, vărsături și/sau diaree.

Ficat.

Adesea există o creștere a revenirii nivelurilor transaminazelor. După administrarea de metotrexat, în special pe termen lung, poate exista o creștere semnificativă a nivelului enzimelor hepatice, atrofie hepatică acută, necroză, metamorfoză grasă, fibroză peritoneală sau ciroză cu posibile consecințe fatale.

sistemul urogenital.

În tratamentul metotrexatului (de obicei în doze mari), se pot dezvolta insuficiență renală și uremie. De asemenea, sunt posibile vaginite, ulcere vaginale, cistite, hematurie și nefropatie.

Sistemul respirator.

Rareori se dezvoltă pneumonita interstițială acută sau cronică (deseori însoțită de eozinofilie), uneori cu consecințe fatale. Există, de asemenea, raportări de edem pulmonar acut după metotrexat oral și intratecal. Au fost înregistrate cazuri izolate de fibroză pulmonară.

În timpul tratamentului artrita reumatoida metotrexat în orice moment poate duce la potențial grav boli pulmonare. Dacă apar simptome de reacții adverse asupra sistemului respirator (în special tuse uscată, neproductivă), poate fi indicat să se suspende terapia și să se examineze cu atenție starea pacientului.

Sistem nervos central.

Sunt posibile dureri de cap, somnolență, vedere încețoșată. Cu terapie cu doze mici de metotrexat, tulburări cognitive tranzitorii minore, variabilitate a dispoziției și senzații neobișnuiteîn regiunea craniului.

Există rapoarte despre posibila conexiuneîntre tratamentul cu metotrexat și osteoporoză, morfologie anormală (de obicei „megaloblastică”) eritrocitară, dezvoltarea diabetului clinic, alte modificări metabolice și moarte subită.

Carcinogenitate, mutagenitate și efecte asupra fertilității.

Experimentele au arătat că metotrexatul poate provoca leziuni cromozomiale în celulele somatice animale și în celulele măduvei osoase umane, cu toate acestea, aceste efecte sunt tranzitorii și reversibile. Este posibil ca tratamentul cu metotrexat să crească riscul de a dezvolta boli neoplazice (limfoame, desigur recurente), dar nu există suficiente informații pentru concluziile finale în această privință. Metotrexatul poate reduce fertilitatea, poate provoca oligospermie, funcția menstrualăși amenoree la femei. Aceste efecte sunt de obicei reversibile și dispar la întreruperea tratamentului.

În plus, metotrexatul este embriotoxic, abortogen și teratogen. Prin urmare, pacienții de vârstă fertilă trebuie informați despre impact posibil metotrexat pe funcția de reproducere.

Cine este contraindicat pentru Metotrexat Ebeve?

• Sarcina și alăptarea.
• Încălcări semnificative ale funcției hepatice, în special fibroză, ciroză, hepatită.
• Insuficiență semnificativă a funcției renale.
• Modificări patologice în sânge, în special hipoplazia măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie, anemie.
• Boli infecțioase active, SIDA.
• Hipersensibilitate la metotrexat.
• rău stare generală sănătate.

Interacțiune Metotrexat Ebeve.

Medicamentul are o anumită activitate imunosupresoare, prin urmare, atunci când este vaccinat în timpul terapiei cu metotrexat, răspunsul imun poate fi slab. În plus, utilizarea vaccinurilor vii poate provoca reacții antigenice severe.

Metotrexatul legat de proteine ​​poate fi înlocuit de salicilați, sulfonamide, difenilhidantoine, tetracicline, cloramfenicol, sulfazol, doxorubicină, ciclofosfamidă și barbiturice. Odată cu creșterea concentrației plasmatice de metotrexat nelegat, efectele toxice pot crește.

Metotrexatul este excretat prin secreție renală activă și poate interacționa cu alte medicamente care sunt excretate în același mod. Ca urmare, concentrația de metotrexat în plasmă poate crește.

În cazul utilizării concomitente cu probenecid, doza de metotrexat trebuie redusă.

Alcaloizii Vinca pot crește concentrațiile intracelulare de metotrexat și poliglutamați de metotrexat.

În timpul tratamentului cu metotrexat, alte medicamente nefrotoxice și hepatotoxice trebuie evitate și nu trebuie consumat alcool.

Complexe de vitamine iar preparatele de fier care conțin acid folic pot modifica răspunsul organismului la metotrexat.

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene pot reduce clearance-ul renal metotrexat și sporesc efectele toxice.

În cazuri rare, utilizarea antagoniștilor de folat (trimetoprim, sulfametoxazol) în timpul terapiei cu metotrexat poate provoca pancitopenie acută.

La aplicare simultană concentrațiile plasmatice de etretinat și metotrexat ale acestuia din urmă pot crește și se poate dezvolta hepatită severă.

Supradozaj de metotrexat Ebeve.

Un antidot care neutralizează efectul toxic acut al metotrexatului asupra sistemului hematopoietic este folinat de calciu (leucovorin). Poate fi utilizat pe cale orală, intramusculară și intravenoasă (prin injecție și perfuzie). În cazul unei supradoze accidentale de metotrexat, folinatul de calciu se administrează nu mai târziu de o oră mai târziu, într-o doză egală sau mai mare decât doza de metotrexat. Apoi se mai administrează câteva doze până când concentrația de metotrexat în serul sanguin scade sub 10-7 mol. În caz de supradozaj cu metotrexat, sunt necesare și transfuzii de sânge și hemodializa.

Catad_pgroup Antimetaboliți

Metotrexat Ebewe comprimate - instrucțiune oficială prin aplicare

Instruire
privind utilizarea unui medicament de uz medical

Număr de înregistrare:

P N015225/02

Denumirea comercială a medicamentului:

Metotrexat-Ebeve.

Denumire comună internațională:

metotrexat.

Forma de dozare:

tablete.

Compus

1 tableta contine:

substanta activa: metotrexat 2,5 mg, 5 mg, 10 mg;
Excipienți: amidon de porumb 20,3 / 40,6 / 81,2 mg, dioxid de siliciu coloidal 0,8 / 1,6 / 3,2 mg, lactoză monohidrat 78,6 / 157,2 / 314,4 mg, stearat de magneziu 1, 6 / 3,2 / 6,4 mg / 3,2 / 6,4 mg.

Descriere

Comprimate 2,5 mg: comprimate rotunde plate de culoare galben deschis (sunt permise pete de la galben la roșu).

Comprimate 5 mg: comprimate rotunde biconvexe de culoare galben deschis (sunt permise pete de la galben la roșu) cu o linie de divizare cu margini teșite pe o parte.

Comprimate 10 mg: comprimate alungite, biconvexe, de culoare galben deschis (sunt permise pete de la galben la roșu) cu o linie de despărțire cu margini teșite pe o parte.

Grupa farmacoterapeutică:

agent antitumoral - antimetabolit, agent imunosupresor.

cod ATX: L01BA01.

Proprietăți farmacologice

Farmacodinamica

Antitumoral, agent citostatic al grupului de antimetaboliți - analogi ai acidului folic. Inhibă dihidrofolat reductaza, care este implicată în reducerea acidului dihidrofolic la acid tetrahidrofolic (un purtător de fragmente de carbon necesare sintezei nucleotidelor purinice și a derivaților acestora). Inhibă sinteza, repararea ADN-ului și mitoza celulară (în faza de sinteză). Deosebit de sensibile la acțiunea metotrexatului sunt țesuturile cu proliferare celulară mare: țesutul tumoral, măduva osoasă, celulele epiteliale ale membranelor mucoase, celulele embrionare. Atunci când proliferarea celulară a țesuturilor maligne este mai mare decât în ​​majoritatea țesuturilor normale, metotrexatul poate duce la întreruperea creșterii tumorilor maligne fără deteriorarea permanentă a țesutului normal.

Mecanismul de acțiune în artrita reumatoidă este necunoscut, posibil din cauza proprietăților imunosupresoare ale metotrexatului.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, utilizarea metotrexatului reduce simptomele inflamației (durere, umflare, rigiditate), dar există un număr limitat de studii cu utilizarea pe termen lung a metotrexatului (în legătură cu capacitatea de a menține remisiunea în artrita reumatoidă. ).

În psoriazis, rata de creștere a keratinocitelor în plăcile psoriazice crește în comparație cu proliferare normală Celulele pielii. Această diferență în proliferarea celulară stă la baza utilizării metotrexatului pentru tratamentul psoriazisului.

Farmacocinetica

Absorbția orală este dependentă de doză. Biodisponibilitate medie - 60%. Absorbția este redusă la doze mai mari de 80 mg/m 2 , posibil din cauza efectului de sațietate. La copiii cu leucemie, absorbția variază de la 23 la 95%. Timpul pentru a atinge concentrația maximă a medicamentului atunci când este administrat oral este de 4 ore.Mâncarea încetinește absorbția și reduce concentrația maximă de metotrexat în plasmă. Comunicarea cu proteinele plasmatice - 50%, în principal cu albumina.

Atunci când este administrat în doze terapeutice, nu pătrunde în bariera hemato-encefalică (după administrare intratecală se realizează concentrații mari în lichidul cefalorahidian).

Pătrunde în laptele matern.

După administrarea orală, este metabolizat parțial de microflora intestinală, partea principală - în ficat, cu formarea unei forme de poliglutamină activă farmacologic, care inhibă, de asemenea, sinteza dihidrofolat reductazei și timidinei.

Timpul de înjumătățire al metotrexatului la pacienții care primesc medicamentul în doze mai mici de 30 mg / m 2 în faza inițială este de 2-4 ore, iar în faza finală - 3-10 ore când se utilizează mic și 8-15 ore când se utilizează. doze mari de medicament. În insuficiența renală cronică, ambele faze ale eliminării metotrexatului pot fi prelungite semnificativ.

Excreția renală este calea principală de eliminare și depinde de doză și calea de administrare. 80% până la 90% este excretat nemodificat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară în 24 de ore.O cantitate mică (nu mai mult de 10% din doza administrată) este excretată în bilă, urmată de reabsorbție în intestin.

Funcția renală afectată, ascita severă sau transudatul, precum și utilizarea simultană a medicamentelor, cum ar fi acizii organici slabi, care sunt, de asemenea, supuși secreției tubulare, pot crește semnificativ concentrația de metotrexat în serul sanguin. În conformitate cu distribuția, metotrexatul se acumulează în ficat, rinichi și splină sub formă de poliglutamați și poate fi reținut în aceste organe timp de câteva săptămâni sau luni.

La copii, biodisponibilitatea variază de la 23% la 95%. Timpul până la atingerea concentrației maxime de metotrexat în plasma sanguină variază de la 0,67 până la 4 ore atunci când se administrează o doză de 15 mg/m2. Absorbția metotrexatului la copii este redusă atunci când se iau doze mai mari de 40 mg/m2. Timpul de înjumătățire este de 0,7-5,8 ore.

Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu Methotrexate-Ebeve, este necesar să se consulte cu specialiști cu privire la riscul de efecte adverse ale medicamentului asupra fătului. Pacienții de vârstă reproductivă (atât femei, cât și bărbați) ar trebui să utilizeze metode eficiente contracepție în timpul și cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului cu Metotrexat-Ebeve.

Medicamentul Methotrexate-Ebeve trece în laptele matern în concentrații periculoase pentru copil. Prin urmare, în timpul perioadei de tratament cu medicamentul, alăptarea trebuie oprită.

Dozaj si administrare

In interior, cu 1 ora inainte sau 1,5-2 ore dupa masa, fara a mesteca. Dozele și termenii de tratament sunt stabilite individual.

Medicamentul Metotrexat-Ebeve în tablete este utilizat atunci când se utilizează doze mici ca monoterapie sau în combinație cu alți agenți citotoxici, terapie hormonală, radioterapie și chirurgie, pentru tratament o gamă largă boli neoplazice, astfel încât dozele și regimurile de tratament pot varia semnificativ. Dozele mari de metotrexat (mai mare de 30 mg/m2) sunt de obicei administrate prin perfuzie intravenoasă timp de 24 de ore.

Terapia de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută
Terapie de întreținere în doză de 15 mg/m2 de 2 ori pe săptămână. Pentru terapia de întreținere, în compoziție poate fi utilizată și o doză de 2,5 mg/kg la 14 zile. terapie combinată.

Limfoame non-Hodgkin (ca parte a terapiei complexe)
- 15-20 mg/m2 pentru 1 doză de 2 ori pe săptămână; - 7,5 mg/m2 zilnic timp de 5 zile.

Tratamentul se efectuează în mai multe cursuri cu un interval de 7-10 zile.
Doza recomandată de metotrexat-Ebewe în tratamentul limfomului Burkitt (stadiile I și II) este de 10 până la 25 mg/zi pe cale orală timp de 4 până la 8 zile. Tratamentul poate consta în mai multe cursuri separate prin perioade de pauză de 7 până la 10 zile. În stadiul III al limfomului Burkitt, Metotrexat-Ebewe este de obicei utilizat în combinație cu alte medicamente anticancerigene.
Doza recomandată pentru tratamentul limfosarcomului stadiul III de la 0,625 la 2,5 mg/kg/zi în combinație cu alte medicamente anticanceroase.

Tumori trofoblastice
- 15-30 mg pe cale orală, zilnic timp de 5 zile la intervale de una sau mai multe săptămâni (în funcție de semnele de toxicitate). Cursurile de tratament sunt de obicei repetate de 3 până la 5 ori.
- 50 mg 1 dată în 5 zile cu un interval de minim 1 lună. Cursul de tratament necesită 300-400 mg.
Eficacitatea terapiei este de obicei evaluată prin măsurarea concentrației de gonadotropină corionică umană în urină la fiecare 24 de ore.

Micoza fungoide (limfom cutanat cu celule T)
5-50 mg o dată pe săptămână. Reducerea dozei și întreruperea terapiei se efectuează în funcție de parametrii hematologici și de starea clinică a pacientului.

Artrita reumatoida
Doza inițială este de obicei de 7,5 mg o dată pe săptămână, care se administrează simultan.
Efectul terapeutic este atins în decurs de 6 săptămâni, în timp ce starea pacientului se îmbunătățește după încă 12 săptămâni de consum de droguri sau mai mult. Dacă nu există răspuns la terapie după 6-8 săptămâni și nu există simptome toxice, doza de medicament poate fi crescută treptat cu 2,5 mg pe săptămână.
De obicei, doza optimă este de la 7,5 la 15 mg, în timp ce doza nu trebuie să depășească 20 mg pe săptămână.
Dacă nu există niciun răspuns la terapie după 8 săptămâni de utilizare a medicamentului în doza maximă, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt. Când se obține un răspuns la terapie, doza de întreținere trebuie redusă la cel mai mic posibil. Durata optimă a terapiei nu este cunoscută în prezent, dar datele preliminare arată că efectul obținut persistă timp de 2 ani cu utilizarea continuă a medicamentului la o doză de întreținere.
După întreruperea tratamentului, simptomele pot reapare în decurs de 3-6 săptămâni.
Doza recomandata la copii si adolescenti cu artrita cronica juvenila sub forma de poliartrita este de 10-15 mg/m 2 suprafata corporala/saptamana. În cazurile refractare la terapie, doza săptămânală de medicament poate fi crescută la 20 mg / m 2 suprafață corporală / săptămână. Cu toate acestea, creșterea dozei arată și o creștere a frecvenței de monitorizare a stării pacientului.
Pacienții cu artrită cronică juvenilă trebuie întotdeauna îndrumați către o unitate de reumatologie pediatrică/adolescentă.

Psoriazis
Terapia cu metotrexat se efectuează în doze de 7,5 până la 25 mg o dată pe săptămână sau alternativ, doza săptămânală planificată poate fi împărțită în 3 doze cu un interval de 12 ore.cea mai mică doză eficientă.

metotrexat pentru terapie boli reumatismale sau bolile de piele trebuie aplicate numai conform schemei o data pe saptamana!

Utilizarea abuzivă a metotrexatului poate duce la apariții grave efecte nedorite, inclusiv decese.

Pacienți cu insuficiență renală severă ajustarea dozei este necesară în funcție de clearance-ul creatininei (cu clearance-ul creatininei de 30-50 ml/min, doza este redusă cu 50%, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, nu trebuie utilizat metotrexat).

Pacienți cu insuficiență hepatică severă
Methotrexate-Ebeve este utilizat cu prudență. Metotrexatul nu trebuie utilizat la concentrații plasmatice de bilirubină mai mari de 5 mg/dL (85,5 µmol/L).

Pacienți vârstnici (peste 65 de ani) Poate fi necesară reducerea dozei de metotrexat, deoarece funcția hepatică și renală se deteriorează odată cu vârsta.

Neoplasme benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)
rar: limfom.

Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
foarte des: leucopenie, trombocitopenie;
adesea: anemie, pancitopenie, agranulocitoză; rar: sângerare din nas;
rar: anemie megaloblastică;
foarte rar: depresie severă progresivă a măduvei osoase, anemie aplastică, limfadenopatie și boli limfoproliferative, eozinofilie, neutropenie.

Încălcări de către sistem imunitar
rar: reacții alergice, șoc anafilactic, vasculită alergică, febră, imunosupresie;
foarte rar: hipogamaglobulinemie.

Tulburări metabolice și de nutriție
rar: diabet zaharat.

Probleme mentale
rar: depresie;
rareori: tulburări cognitive tranzitorii, labilitate emoțională.

Tulburări ale sistemului nervos
adesea: dureri de cap, oboseală, somnolență, parestezii;
rar: dezvoltarea hemiparezei, vertij (amețeli), confuzie, convulsii;
rar: pareză, tulburări de vorbire, inclusiv disartrie și afazie, leucoencefalopatie;
foarte rar: disconfort la cap, miastenie gravis, durere la extremități, perversiune a gustului (gust metalic în gură), meningită aseptică acută cu simptome de meningism (paralizie, vărsături), insomnie.
frecvență necunoscută: țiuit în urechi.

Încălcări ale organului vederii
rareori: tulburări de vedere (vedere încețoșată, inclusiv tulburări vizuale severe etiologie neclară);
foarte rar: edem periorbitar, blefarită, lacrimare, fotofobie, conjunctivită, orbire tranzitorie, pierderea vederii.

Tulburări cardiace
rareori: hipotensiune arterială(scădea tensiune arteriala);
foarte rar: pericardită, revărsat pericardic (inclusiv tamponada cardiacă).

Tulburări vasculare
rareori: vasculite;
rar: complicații tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană, embolie pulmonară).

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
adesea: pneumonită interstițială / alveolită (inclusiv fatală, indiferent de doza și durata terapiei cu metotrexat). Simptome care indică potențialul daune serioase plămâni cu pneumonită interstițială: tuse uscată, neproductivă, dificultăți de respirație, evoluție spre dificultăți de respirație în repaus, dureri în piept, febră. Dacă apar aceste simptome, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și trebuie excluse și infecțiile tractului respirator inferior.
rar: fibroză pulmonară, revărsat în cavitatea pleurală;
rar: faringită, apnee în somn;
foarte rar: boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), reacții asemănătoare astmului (însoțite de tuse, dificultăți de respirație, teste anormale ale funcției pulmonare), pneumonie cauzată de Pneumocystis carini.

Tulburări gastrointestinale
foarte des: stomatită, durere în abdomen, pierderea poftei de mâncare, greață și vărsături (în special în primele 24-48 de ore după începerea tratamentului);
adesea: diaree;
rar: ulcerație a membranei mucoase a tractului gastrointestinal (GIT), sângerare din GIT, pancreatită;
rar: enterita, gingivita, melena, sindromul de malabsorbtie;
foarte rar: hematemeză (vărsături cu sânge), megacolon toxic;
frecvență necunoscută: peritonită neinfecțioasă.

Afecțiuni hepatice și ale căilor biliare
foarte des: o creștere a activității transaminazelor „hepatice”, a fosfatazei alcaline, o creștere a concentrației de bilirubină în plasma sanguină;
adesea: dezvoltarea steatozei, fibrozei sau cirozei hepatice, hipoalbuminemiei;
rar: hepatită acută și alte manifestări de hepatotoxicitate;
foarte rar: exacerbarea hepatitei cronice, distrofie hepatică acută (inclusiv pe fondul hepatitei herpetice acute), necroză hepatică, insuficiență hepatică acută.

Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat
adesea: exantem, erupții cutanate eritematoase, mâncărimi ale pielii;
rareori: alopecie, eritem multiform (inclusiv eritem exudativ malign [sindrom Stevens-Johnson]), necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell), erupții cutanate herpetiforme, necroză cutanată, dermatită exfoliativă, fotosensibilitate, urticarie, pigmentare crescută a pielii, răni întârziate;
rar: acnee, ulcerații cutanate, echimoze, apariția de noduli pe piele, eroziuni dureroase, plăci psoriazice, pigmentare a unghiilor, onicoliza, creșterea dimensiunii nodulilor reumatoizi;
foarte rar: furunculoză, telangiectazie, paronichie acută.
Pe fondul terapiei cu metotrexat, se pot dezvolta complicații de la nodulii psoriazici din cauza expunerii la radiații ultraviolete.

Din sistemul musculo-scheletic și țesutul conjunctiv
rareori: artralgie, mialgie, osteoporoză;
rar: fractură de marș (oboseală);
frecvență necunoscută: osteonecroză.

Din partea rinichilor și a tractului urinar
foarte des: clearance-ul creatininei scăzut;
rar: nefropatie severă, insuficiență renală, cistita cu ulcerație a mucoasei vezicii urinare, disurie (tulburări urinare), oligurie, anurie;
rar: hiperuricemie, creșterea concentrației plasmatice de uree, creșterea concentrației plasmatice a creatininei;
foarte rar: azotemie, hematurie, proteinurie.

Influență asupra evoluției sarcinii, afecțiunilor postpartum și perinatale
rar: anomalii în dezvoltarea fătului;
rareori: întreruperea prematură a sarcinii;
foarte rare: moarte fetală.

Tulburări genitale și ale sânilor
rar: vaginită și ulcerație a mucoasei vaginale;
rare: tulburări ciclu menstrual;
foarte rare: tulburări ale spermatogenezei sau maturării ovulelor, impotență, infertilitate, pierderea libidoului, oligospermie tranzitorie, anormale scurgeri vaginale, tulburări menstruale, ginecomastie.

Supradozaj

Simptome: se observă în principal simptomele asociate cu opresiunea sistemului hematopoietic și a sistemului digestiv.
Tratament: Antidotul specific pentru metotrexat este folinat de calciu. Neutralizează efectele toxice adverse.
În caz de supradozaj accidental, nu mai târziu de 4-5 ore după utilizarea metotrexat, folinat de calciu este administrat (intravenos sau intramuscular) în doză egală sau mai mare decât doza de metotrexat. Introducerea folinatului de calciu se continuă până când concentrația de metotrexat în serul sanguin scade sub 10 mmol/l.
Cu un supradozaj semnificativ, pot fi necesare hidratarea organismului și alcalinizarea urinei (pH mai mare de 7) pentru a preveni precipitarea metotrexatului și/sau a metaboliților săi în tubii renali. Hemodializa și dializa peritoneală nu îmbunătățesc eliminarea metotrexatului.
Pentru a asigura clearance-ul eficient al metotrexatului, permite hemodializa intermitentă intensivă folosind dializatoare cu permeabilitate ridicată („high-flux”).

Interacțiunea cu alte medicamente

Probabilitatea unui efect hepatotoxic al metotrexatului crește în cazul utilizării regulate a etanolului și al utilizării concomitente a altor medicamente hepatotoxice (de exemplu, azatioprină, leflunomidă, sulfasalazină, retinoizi). În cazul terapiei combinate cu metotrexat și leflunomidă, incidența pancitopeniei și a efectelor hepatotoxice crește.

Antibioticele de uz oral (tetracicline, cloramfenicol, rifaximină) pot reduce absorbția metotrexatului în tractul gastrointestinal și pot interfera cu circulația enterohepatică a metotrexatului datorită inhibării metabolismului bacterian (inhibă creșterea microflorei intestinale).

Penicilinele, ciprofloxacina, cefalotina, glicopeptidele pot reduce clearance-ul renal al metotrexatului, drept urmare concentrația acestuia în plasma sanguină poate crește și efectul toxic asupra sistemului hematopoietic și tractului gastrointestinal crește.

Probenecidul, acizii organici slabi (de exemplu, diureticele de ansă) și pirazolii (fenilbutazona) pot încetini eliminarea metotrexatului, drept urmare concentrația acestuia în plasma sanguină poate crește și toxicitatea hematologică crește.

Riscul efectelor toxice ale metotrexatului este crescut în cazul utilizării combinate cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau salicilați, în special la pacienții cu insuficiență renală. Dacă este necesar, utilizarea simultană trebuie să monitorizeze imaginea sângelui periferic (numărarea celulelor sanguine) și funcția rinichilor.

La terapie concomitentă medicamente care pot avea un efect advers asupra măduvei osoase (de exemplu, sulfonamide, trimetoprim / sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), trebuie luată în considerare posibilitatea dezvoltării unor tulburări hematologice mai severe. Dezvoltarea pancitopeniei a fost descrisă cu utilizarea metotrexatului în combinație cu co-trimoxazol sau pirimetamina.

În cazul terapiei concomitente cu medicamente care provoacă deficit de folat (de exemplu, trimetoprim / sulfametoxazol), efectul toxic al metotrexatului poate crește.

Utilizarea concomitentă a anticoagulantelor indirecte și a medicamentelor hipolipemiante (colestiramină) crește toxicitatea metotrexatului.

Crește concentrația de acid uric în sânge, prin urmare, în tratamentul pacienților cu hiperuricemie și gută concomitentă, poate fi necesară ajustarea dozei de agenți antigută (alopurinol, colchicină, sulfinpirazonă); utilizarea medicamentelor uricozurice antigută poate crește riscul de apariție a nefropatiei asociate cu creșterea formării acidului uric în timpul tratamentului cu metotrexat (dacă este necesar, utilizarea simultană este de preferat pentru utilizarea alopurinolului).

Odată cu utilizarea combinată a medicamentelor antireumatice (de exemplu, săruri de aur, penicilamine, hidroxiclorochine, azatioprine, ciclosporine) și metotrexat, efectul toxic al acestuia din urmă nu este îmbunătățit. În cazul utilizării simultane a sulfasalazinei și metotrexatului, efectul acestuia din urmă poate fi potențat din cauza inhibării sintezei acidului folic.

Cu utilizarea combinată a metotrexatului și inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu, omeprazol sau pantoprazol), eliminarea renală a metotrexatului poate fi întârziată, iar pantoprazolul poate inhiba eliminarea renală a metabolitului 7-hidroximetotrexat, care într-un caz a fost însoțit de dezvoltarea mialgiilor și a tremorului.

A se evita în timpul tratamentului cu metotrexat suprasolicitare băuturi care conțin cofeină și teofilină (cafea, băuturi dulci care conțin cofeină, ceai negru). Metotrexatul reduce clearance-ul teofilinei.

Este necesar să se țină cont de interacțiunea farmacocinetică dintre metotrexat și flucloxacilină și medicamentele antiepileptice (concentrația de metotrexat în sânge scade), fluorouracil (timpul de înjumătățire al fluorouracilului crește).

În cazul utilizării combinate cu alte citostatice, clearance-ul metotrexatului poate scădea.

Medicamentele și alte produse care conțin acid folic sau folinic (inclusiv multivitamine) pot reduce eficacitatea terapiei medicamentoase (reducerea simultană a efectului toxic al metotrexatului).

Datorită legării competitive de proteinele plasmatice, cu utilizarea simultană a metotrexatului, toxicitatea metotrexatului poate fi crescută pe fondul utilizării derivaților de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide, tetracicline și tranchilizante.

Mai mulți pacienți cu psoriazis sau micoză fungoide tratați cu metotrexat în combinație cu terapia PUVA (metoxsalen și radiații ultraviolete) au fost diagnosticați cu cancer de piele.

Asocierea cu radioterapia poate crește riscul de necroză a țesuturilor moi.

Metotrexatul poate reduce răspunsul imunologic la vaccinare. La utilizarea concomitentă cu un vaccin viu, pot apărea reacții antigenice severe.

Asparaginaza reduce efectul antitumoral al metotrexatului prin inhibarea replicării celulare.

Anestezia folosind oxid de dinazot poate duce la dezvoltarea mielosupresiei severe imprevizibile și a stomatitei.

Amiodarona poate contribui la ulcerația pielii. Utilizarea concomitentă a mercaptopurinei și metotrexatului crește concentrația plasmatică și biodisponibilitatea primului, probabil datorită inhibării metabolismului acestuia.

Atunci când terapia combinată poate necesita ajustarea dozei de mercaptopurină.

Neomicina pentru administrare orală poate reduce absorbția metotrexatului pentru administrare orală.

Utilizarea colestiraminei poate interfera cu reciclarea hepatică intestinală a metotrexatului, crescând eliminarea medicamentului.

Medicamentele care pot provoca deficit de folat (sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol) în organism sau reduc secreția tubulară (ciprofloxacină, acid para-aminobenzoic, AINS, probenecid, salicilați, sulfonamide, acizi organici slabi) pot spori efectul mielosupresiv al metotrexatului.

Utilizarea combinată de metotrexat și glucocorticosteroizi poate provoca dezvoltarea diseminată infecție herpetică, dezvoltarea nevralgiei postherpetice.

În timpul tratamentului concomitent cu citarabină, riscul de evenimente adverse din sistemul nervos, inclusiv cefalee, paralizie, comă, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral.

Instrucțiuni Speciale

Medicamentul Methotrexate-Ebeve este un medicament citotoxic, așa că trebuie avut grijă în manipularea lui. Medicamentul trebuie prescris de un medic care are experiență în utilizarea metotrexatului și este familiarizat cu proprietățile și caracteristicile sale de acțiune.

Ținând cont de posibilitatea de a dezvolta reacții toxice severe, inclusiv cele fatale, medicul este obligat să informeze pacientul în detaliu despre posibilul risc și masurile necesare precauții. Anularea metotrexatului nu duce întotdeauna la rezolvarea completă a evenimentelor adverse.

În timpul tratamentului cu Metotrexat-Ebeve, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a identifica în timp util semnele de posibile efecte toxice și efecte adverse. Când se utilizează medicamentul pentru indicații non-oncologice, pacientul trebuie să acorde o atenție deosebită faptului că medicamentul nu este luat zilnic, ci o dată pe săptămână.

Înainte de a începe tratamentul cu Metotrexat-Ebeve sau la reluarea terapiei după o pauză, este necesar să se efectueze un test de sânge clinic cu o numărare a numărului de leucocite și a numărului de trombocite, să se evalueze activitatea transaminazelor „hepatice”, concentrația de bilirubină, albumină. în plasma sanguină, concentrația de acid uric în plasma sanguină, funcția rinichilor (azot ureic, clearance-ul creatininei și/sau creatinina plasmatică) și radiografie toracică. În prezența indicatii clinice prescrie studii pentru a exclude tuberculoza și hepatita virală.

La pacienții vârstnici, a fost descrisă dezvoltarea anemiei megaloblastice pe fondul terapiei prelungite cu metotrexat.

În timpul tratamentului cu Metotrexat-Ebeve (lunar în primele 6 luni și cel puțin la fiecare 3 luni după aceea, se recomandă creșterea frecvenței examinărilor cu doze crescânde) urmatoarele studii:

1. Examinarea cavității bucale și a faringelui pentru a detecta modificări ale mucoasei.

2. Test de sânge cu determinarea numărului de leucocite și a numărului de trombocite.
Chiar și atunci când este utilizat în doze terapeutice normale, metotrexatul poate provoca brusc depresie hematopoietică.
În cazul unei scăderi semnificative a numărului de leucocite sau trombocite, tratamentul cu Metotrexat-Ebeve este oprit imediat și este prescrisă terapia de susținere simptomatică. Pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat medicului orice semne și simptome care sugerează o infecție. Cu terapia concomitentă sau anterioară cu medicamente hematotoxice (de exemplu, leflunomidă), radioterapie, este necesar să se monitorizeze cu atenție numărul de leucocite și trombocite din sânge. Dacă este necesar, este indicat să se efectueze o biopsie de măduvă osoasă.

3. Teste hepatice funcționale. Pe fondul utilizării prelungite a metotrexatului, se pot dezvolta hepatită acută și hepatotoxicitate cronică (fibroză și ciroză hepatică). O atenție deosebită trebuie acordată identificării semnelor de afectare a ficatului. Tratamentul cu Metotrexat-Ebeve nu trebuie început sau trebuie suspendat dacă sunt detectate anormale teste ale funcției hepatice sau rezultate ale biopsiei hepatice. În timpul terapiei medicamentoase, este posibilă o creștere tranzitorie de 2-3 ori a activității transaminazelor „hepatice”, de obicei asimptomatică. De regulă, acesta nu este un motiv pentru a schimba regimul de tratament, de obicei indicatorii se normalizează în două săptămâni, după care tratamentul poate fi reluat la discreția medicului. Cu toate acestea, dacă se detectează o creștere persistentă a activității transaminazelor „hepatice”, este necesară o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Metotrexat-Ebeve. Deoarece medicamentul Methotrexate-Ebeve are un efect toxic asupra ficatului, în timpul perioadei de tratament cu medicamentul, alte medicamente hepatotoxice nu trebuie utilizate decât dacă este absolut necesar. Aportul de etanol trebuie de asemenea evitat sau redus sever.

În special, monitorizarea cu atenție a activității enzimelor „hepatice” ar trebui să fie la pacienții care primesc terapie concomitentă cu alte medicamente hepatotoxice și hematotoxice (în special, leflunomidă).

În cazul tratamentului prelungit, în special a formelor severe de psoriazis, inclusiv artrita psoriazică, din cauza posibilului efect hepatotoxic al metotrexatului, având în vedere că se pot dezvolta modificări fibrotice și/sau cirotice pe fondul testelor hepatice normale, este necesară o biopsie hepatică în următoarele cazuri:
1. La pacientii fara factori de risc, inainte de a ajunge la o doza totala cumulata de 1,0-1,5 g, nu este indicata biopsia hepatica.
2. Pe fondul prezenței unor astfel de factori de risc, cum ar fi abuzul de alcool, creșterea persistentă a activității transaminazelor „hepatice”, hepatita virală cronică, antecedentele familiale de boli hepatice, precum și pentru pacienții cu factori de risc mai puțin semnificativi, cum ar fi ca diabet zaharat, obezitate, date anamnestice privind expunerea la medicamente/chimicale hepatotoxice, trebuie efectuată o biopsie hepatică la 2-4 luni de la începerea tratamentului. După atingerea unei doze totale cumulate de 1,0-1,5 g, se recomandă o a doua biopsie hepatică.

Biopsia hepatică nu este indicată la pacienții vârstnici; la pacienții cu boli acute active (de exemplu, sistemul respirator); la pacienții cu contraindicații la biopsie hepatică (de exemplu, hemodinamică instabilă, modificări ale parametrilor coagulogramei); la pacienţii cu speranţă de viaţă redusă.

Dacă o biopsie hepatică evidențiază doar modificări ușoare (gradul Roenigk I, II sau IIIa), este posibilă continuarea terapiei cu metotrexat, sub rezerva monitorizării atentă a stării pacientului. Medicamentul trebuie întrerupt dacă sunt detectate modificări moderate sau severe (gradul IIIb și IV pe scara Roenigk) sau dacă o biopsie hepatică este refuzată la un pacient care are o creștere persistentă a activității transaminazelor „hepatice”. Dacă se detectează fibroză moderată sau ciroză hepatică, se întrerupe administrarea de metotrexat, în caz de fibroză minimă, se recomandă o a doua biopsie hepatică după 6 luni. Asemenea schimbări ca degenerescenta grasa ficatul sau inflamația ușoară a venelor porte sunt o descoperire destul de comună la biopsia hepatică la pacienții cărora li se administrează metotrexat. Deși detectarea unor astfel de modificări, de regulă, nu este un motiv pentru a decide cu privire la inadecvarea sau întreruperea terapiei cu metotrexat, trebuie avută prudență în tratamentul acestor pacienți.

4. Teste funcționale ale rinichilor și analize de urină.
Deoarece medicamentul Metotrexat-Ebewe este excretat în principal prin rinichi, la pacienții cu insuficiență renală, se poate observa o creștere a concentrației de metotrexat în plasma sanguină, ceea ce poate duce la reacții adverse severe. Este necesar să se monitorizeze cu atenție starea pacienților care pot avea funcția renală afectată (de exemplu, pacienții vârstnici). Acest lucru este deosebit de important în cazul terapiei concomitente cu medicamente care reduc excreția de metotrexat, au un efect advers asupra rinichilor (în special, AINS) sau asupra sistemului hematopoietic. Au fost descrise cazuri de reacții adverse severe la pacienții care iau AINS în timpul tratamentului cu metotrexat (în special la doze mari), inclusiv cazuri de supresie severă a hematopoiezei măduvei osoase, anemie aplastică, leziuni gastrointestinale și deces.

5. Examenul aparatului respirator.
Este necesar să se monitorizeze cu atenție simptomele posibilei dezvoltări a funcției pulmonare afectate și, dacă este necesar, să se prescrie studii adecvate pentru monitorizarea funcției pulmonare. Apariția în timpul tratamentului cu Metotrexat-Ebeve a simptomelor corespunzătoare (în special tuse uscată, neproductivă) sau dezvoltarea unei pneumonite nespecifice poate indica un risc potențial de afectare pulmonară. În astfel de cazuri, medicamentul Methotrexate-Ebeve trebuie întrerupt și trebuie efectuată o examinare amănunțită a pacientului. Cu toate că tablou clinic poate varia, în cazuri tipice, atunci când simptomele din sistemul respirator sunt cauzate de utilizarea medicamentului Methotrexate-Ebeve, există o creștere a temperaturii corpului, tuse cu dificultăți de respirație, hipoxemie, precum și infiltrate pulmonare pe x- razele. Leziunile pulmonare cauzate de utilizarea metotrexatului pot apărea indiferent de prescripția medicamentului, de dozele utilizate (au fost descrise cazuri de afectare pulmonară cu utilizarea de doze mici de metotrexat, inclusiv 7,5 mg / săptămână). La diagnostic diferentiat ar trebui exclus natura infectioasa boli. Pe fondul terapiei cu metotrexat, este posibilă dezvoltarea infecțiilor oportuniste potențial periculoase (chiar fatale), inclusiv pneumonia pneumocystis. Dacă apar simptome respiratorii la un pacient care primește metotrexat, pneumonia cu Pneumocystis carinii trebuie exclusă.

În cazul creșterii dozei de medicament, frecvența examinărilor trebuie crescută.
Datorită efectului imunosupresor al metotrexatului, imunizarea trebuie oprită (cu excepția cazului în care este aprobată de un medic) în timpul tratamentului cu medicamentul și timp de 3 până la 12 luni după terminarea medicamentului; membrii familiei pacientului care locuiesc cu acesta trebuie să refuze imunizarea cu vaccin antipolio oral (pacientul trebuie să evite contactul cu persoanele care au primit vaccin antipolio sau să poarte o mască de protecție care să acopere nasul și gura).

Dacă, în timpul terapiei cu metotrexat, sunt observate simptome de stomatită sau diaree, hemoptizie, melena sau apariția de impurități de sânge în scaun, medicamentul trebuie întrerupt imediat din cauza riscului ridicat de complicații potențial fatale, cum ar fi enterita hemoragică și perforația. a peretelui intestinal.

Simptome precum febră, durere în gât, simptome asemănătoare gripei, ulcerație a mucoasei bucale, severă slăbiciune generală, hemoptizia, erupția cutanată hemoragică pot fi prevestitoare ale dezvoltării complicațiilor care pun viața în pericol.

Dacă un pacient are afecțiuni care duc la acumulare cantitate semnificativă lichid în cavitățile corpului (hidrotorax, ascită), având în vedere prelungirea timpului de înjumătățire al medicamentului la astfel de pacienți, terapia cu Methotrexate-Ebeve trebuie efectuată cu precauție, înainte de a începe terapia cu medicamentul, lichidul trebuie evacuat de către drenajul sau utilizarea medicamentului ar trebui abandonată.

O atenție deosebită trebuie acordată în tratamentul pacienților cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece au fost descrise cazuri de dezvoltare a cirozei hepatice fără o creștere anterioară a activității transaminazelor „hepatice”.

Ca și alte medicamente citotoxice, metotrexatul poate provoca dezvoltarea sindromului de liză tumorală la pacienții cu neoplasme maligne cu creștere rapidă. Pentru a preveni dezvoltarea această complicație ar trebui luate măsuri de sprijin adecvate.

Utilizarea metotrexatului în asociere cu radioterapie poate duce la un risc crescut de necroză a țesuturilor moi sau osteonecroză.

Starea pacienților cu radioterapie anterioară, precum și starea generală tulburată, trebuie monitorizate cu atenție în mod deosebit.

Deshidratarea poate potența, de asemenea, efectul toxic al medicamentului Methotrexate-Ebeve, prin urmare, odată cu dezvoltarea afecțiunilor care pot duce la dezvoltarea deshidratării (vărsături severe, diaree), terapia cu metotrexat trebuie întreruptă până când aceste condiții se rezolvă.

Sunt descrise cazuri de dezvoltare a leucoencefalopatiei la pacienții care primesc terapie cu doze mari de metotrexat, inclusiv oral, în combinație cu folinat de calciu (fără radioterapie anterioară în zona capului).

Când se utilizează metotrexat pentru leucemia limfocitară acută, poate exista durere în stânga regiunea epigastrică, datorită dezvoltării procesului inflamator în capsula splinei pe fondul dezintegrarii celulelor tumorale.

O atenție deosebită trebuie acordată la utilizarea metotrexatului la pacienții cu infecții active. Utilizarea metotrexatului la pacienții cu sindrom de imunodeficiență este contraindicată.

Odată cu creșterea temperaturii corpului (mai mult de 38 ≥ C), eliminarea metotrexatului încetinește semnificativ. Medicamentul Methotrexate-Ebeve poate crește riscul de a dezvolta neoplasme (în principal limfoame). Limfoamele maligne se pot dezvolta și la pacienții cărora li se administrează Metotrexat-Ebeve în doze mici. În astfel de cazuri, medicamentul trebuie întrerupt. Dacă nu se observă regresia spontană a limfomului, este prescrisă terapia cu alte medicamente citotoxice.

Înainte de a începe tratamentul cu Metotrexat-Ebeve, sarcina trebuie exclusă.

Medicamentul Methotrexate-Ebeve are un efect embriotoxic, contribuie la întreruperea sarcinii și la formarea de anomalii în dezvoltarea fătului. Terapia cu Metotrexat-Ebeve este însoțită de inhibarea spermatogenezei și oogenezei, ceea ce poate duce la scăderea fertilității. După întreruperea terapiei medicamentoase, aceste efecte regresează spontan. Pe durata terapiei cu Metotrexat-Ebeve și timp de șase luni de la finalizarea acestuia, pacienții sunt sfătuiți să utilizeze măsuri contraceptive.

Pacienții de vârstă reproductivă, precum și partenerii lor, trebuie informați cu privire la posibilul efect al Metotrexatului-Ebeve asupra reproducerii și dezvoltării fetale. Bărbații de vârstă reproductivă trebuie avertizați cu privire la riscuri, paternitatea nu este recomandată în timpul tratamentului și timp de 6 luni după întreruperea medicamentului. Deoarece în timpul tratamentului se poate dezvolta infertilitate ireversibilă, bărbații ar trebui să ia în considerare crioconservarea spermei într-o bancă de spermă înainte de a începe tratamentul.

Pe fondul utilizării metotrexatului, crește probabilitatea de a dezvolta dermatite și arsuri ale pielii sub influența radiațiilor solare și ultraviolete (UV). Nu expuneți pielea neprotejată la prea multă expunere la soare și nu abuzați de lampa UV (posibilă reacție de fotosensibilitate). La pacienții cu psoriazis, este posibilă o exacerbare a bolii pe fundalul radiațiilor UV în timpul tratamentului cu metotrexat.

În cazul terapiei cu doze mari, este posibilă precipitarea metotrexatului sau a metaboliților săi în tubii renali. În astfel de cazuri, ca măsură preventivă pentru această complicație, se recomandă efectuarea terapiei prin perfuzie și alcalinizarea urinei până la atingerea unui pH de 6,5-7,0 prin administrare orală (5 comprimate a câte 625 mg la 3 ore) sau intravenoasă de sodiu. bicarbonat sau acetazolamidă (500 mg oral de patru ori pe zi).

Pe fondul terapiei cu metotrexat, o exacerbare a cronicii hepatita virala(reactivarea virusului hepatitei B sau C). Au fost descrise și cazuri de reactivare a virusului hepatitei B după abolirea metotrexatului. Dacă este necesar să se prescrie medicamentul unui pacient cu antecedente de hepatită virală, trebuie efectuată o examinare clinică și de laborator amănunțită.

Prezența efuziunii pleurale, ascită, obstrucție gastrointestinală, terapia concomitentă cu cisplatină, deshidratare, afectarea funcției hepatice sau scăderea pH-ului urinei încetinește excreția de metotrexat, ca urmare a creșterii concentrației medicamentului în plasma sanguină. posibil. Este extrem de important să se identifice acumularea medicamentului în organism în primele 48 de ore, deoarece este posibil să se dezvolte consecințe ireversibile toxicitatea medicamentului.

O atenție deosebită trebuie exercitată atunci când se utilizează medicamentul la pacienții vârstnici, starea acestora trebuie monitorizată mai des decât la pacienții mai tineri pentru semnele timpurii de toxicitate a terapiei. Atunci când se tratează copii și adolescenți, trebuie respectate protocoalele de tratament pediatric.

Influență asupra capacității de a conduce vehicule, mecanisme

Datorită potențialului de reacții adverse, cum ar fi somnolență, dureri de cap și confuzie, trebuie avută prudență atunci când este posibil. specii periculoase activități care necesită o concentrare sporită a atenției și viteza reacțiilor psihomotorii.

Precauții speciale pentru eliminarea produsului neutilizat

Reziduurile de Metotrexat-Ebewe trebuie eliminate în conformitate cu procedura standard de spitalizare pentru eliminarea deșeurilor citotoxice, sub rezerva reglementărilor aplicabile privind eliminarea deșeurilor periculoase.

Formular de eliberare

Tablete 2,5 mg, 5 mg, 10 mg

Ambalaj primar
Comprimate de 2,5 mg: 50 comprimate într-un flacon alb din polipropilenă cu dop din polietilenă de joasă densitate.
Comprimate 5 mg: 20 sau 50 comprimate într-o sticlă albă din polipropilenă cu dop din polietilenă de joasă densitate. Comprimate 10 mg: 10 sau 50 comprimate într-o sticlă albă din polipropilenă cu dop din polietilenă de joasă densitate.

ambalaj secundar
O sticlă este plasată într-o cutie de carton împreună cu instrucțiunile de utilizare.

Conditii de depozitare

Într-un loc uscat, întunecat, la o temperatură care să nu depășească 25 ≥С.
A nu se lasa la indemana copiilor!

Cel mai bun înainte de data

3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

Conditii de vacanta

Pe bază de rețetă.

Producător

titular RU: EBEWE Pharma Ges.m.b.X. Nfg. KG, A-4866 Unterach, Austria;

Produs:
Haupt Pharma Amareg GmbH,
Donaustaufer Strasse 378, 93055 Regensburg, Germania.

Trimiteți reclamațiile consumatorilor către ZAO Sandoz:
125315, Moscova, prospect Leningradsky, 72, bldg. 3.

Terapia medicamentosă este o parte integrantă a tratamentului multor boli inflamatorii. Deci, pentru a calma durerea, pentru a reduce zona de inflamație și pentru a opri progresia bolii, medicamentele citostatice sunt adesea prescrise. Metotrexat - modern medicament nesteroidian, care este prescris de un reumatolog în timpul unei exacerbări a artritei reumatoide, pentru tratamentul psoriazisului și în diagnosticul altor boală autoimună.

Instrucțiuni de utilizare Metotrexat

Un agent antitumoral, citostatic din grupul de antimetaboliți este utilizat în terapia de bază a artritei reumatoide, pentru a obține remisiunea în bolile măduvei osoase, pentru a trata stadiul incipient al artritei psoriazice. Medicamentul ajută la reducerea intensității sindromului durerii, oprește procesul inflamator de distrugere a articulațiilor, previne divizarea celulelor canceroase și suprimă inflamația activă. Medicamentul poate fi prescris chiar și înainte de stadializare diagnostic precis, pentru a elimina primele manifestări ale bolii.

Compoziția și forma eliberării

Medicamentul este produs sub formă de tablete rotunde în flacoane de 50 de bucăți, în fiole pentru injecții intramusculare sau subcutanate de 1,5 și 10 ml. Metotrexat-eub importat este produs sub formă de concentrat pentru prepararea unei soluții pentru perfuzii de 5,10 sau 50 ml. Compoziția detaliată pentru fiecare formular de eliberare este indicată în tabel:

efect farmacologic

Efectul antitumoral și citostatic al medicamentului se realizează prin încetinirea reparării, sintezei și diviziunii celulare ADN-ului. Țesuturile care au o capacitate mare de creștere sunt sensibile la compoziție: celule embrionare, măduvă osoasă, epiteliu mucos și țesuturi tumorale. Concentrația maximă de substanțe active în plasma sanguină este fixată după 30-60 de minute.

Compoziția medicamentului se descompune în metaboliți în ficat. 90% este excretat de rinichi cu urina pe parcursul zilei, restul de 10% este excretat cu bila. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de la 6 până la 7 ore, atunci când se iau doze mari - 17 ore. Acest proces poate fi oarecum încetinit la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală severă. Metaboliții se pot acumula în ficat, splină, rinichi.

Indicatii de utilizare

Conform instrucțiunilor, administrarea medicamentului este recomandabilă dacă pacientul are procese însoțite de o diviziune crescută celule ale sistemului imunitar. Metotrexatul este prescris pentru:

• leucemie limfoblastică acută;
• limfom non-Hodgkin;
• limfosarcom;
• forme severe de micoză fungoide;
• psoriazis;
• sarcom osteogen;
• cancer de piele, sân, tract digestiv, tract urinar;
• artrita psoriazica;
• artrita reumatoida;
• lupus eritematos sistemic;
• dermatomiozită;
• neuroleucemie;
• tumori trofoblastice.

Mod de aplicare și dozare

Acest medicament este inclus în multe regimuri de tratament medicamentos și, prin urmare, calea de administrare, cursul terapiei și dozajul sunt selectate individual de către medicul curant. Metotrexatul în fiole se administrează intramuscular, intravenos, intratecal (sub membrana măduvei spinării) sau intraarterial. Soluții neutilizate, instrumente de inserție care au fost în contact cu pacientul substanță medicinală sunt distruse prin incinerare.

Medicamentul sub formă de tablete trebuie luat pe cale orală în întregime, fără a mesteca și a spăla capsula suficient Apă plată. Pentru a obține rezultate optime și absorbția rapidă a comprimatului, se recomandă să beți o oră înainte de masă sau o oră și jumătate până la două ore după masă. Dozele sunt selectate în funcție de performanța pacientului. Instrucțiunea recomandă primele etape tratament, utilizați doze de medicament de la 7,5 la 16 mg pe zi. În cazuri severe, doza zilnică standard poate fi crescută imediat.

Picuratoare

Dozele mari de medicament, de obicei mai mari de 100 mg, sunt administrate prin perfuzie intravenoasă care durează nu mai mult de 24 de ore. Pentru a accelera procesul, o parte din doza prescrisă de medic poate fi administrată ca injecție intravenoasă de urgență. Atunci când aleg această metodă de tratament, pacienților li se prescrie suplimentar folinat de calciu pentru a proteja țesuturile normale de efectele toxice ale Methotrexate-Ebewe.

Terapia de protecție începe cu 8-24 de ore înainte de începerea introducerii medicamentului principal. Dozele de folinat de calciu sunt determinate în funcție de volumul picătorului:

• Când se primesc 100-150 mg în decurs de 12-24 de ore, se administrează 150 mg de folinat, apoi încă 12-25 mg de calciu în injecții sau 15 mg pe cale orală la fiecare 6 ore timp de 2 zile.
• Când se tratează cu doze sub 100 mg, luați 1 capsulă de folinat la fiecare 6 ore timp de 2-3 zile.

Injecții Metotrexat

Injecțiile intravenoase, intramusculare sau intra-arteriale sunt prescrise pentru tumori trofoblastice, leucemie, artrită reumatoidă. Înainte de administrarea medicamentului, o parte din lichidul cefalorahidian este îndepărtată în volumul în care va fi administrat medicamentul. După deschiderea fiolei, medicamentul rămâne stabil timp de 24 de ore, după care medicamentul trebuie aruncat. Injecțiile pentru artrita reumatoidă sunt prescrise o dată pe săptămână, în timp ce medicamentul este administrat în aceeași zi și la aceeași oră.

Cum să luați metotrexat pentru artrita reumatoidă

Efectul medicamentului în tratamentul inflamației cronice a articulațiilor este probabil asociat cu capacitatea sa de a suprima sistemul imunitar. Utilizarea acestui medicament vă permite să restabiliți funcția articulațiilor, să reduceți inflamația și simptomele asociate cu artroza - umflare, rigiditate a articulațiilor, durere severă. Nu există o schemă unică pentru utilizarea medicamentului.

Pentru a vindeca artrita, medicii prescriu o doză minimă de 6,5 mg. Apoi, după două-trei săptămâni de terapie, doza este crescută treptat, ajungând la 26 mg. Doza recomandată este respectată pe tot parcursul tratamentului, iar regimul de administrare a medicamentului în tablete rămâne același ca pentru medicamentul în injecții - 1 dată pe săptămână. Uneori doza zilnicăîmpărțit în două sau trei doze, care trebuie efectuate la un interval de 12 ore.

Efectul tratamentului pentru artrită și artroză nu se realizează imediat, ci la 5-6 luni de la începerea terapiei. Dacă efectul clinic apare prea lent, medicamentul este combinat cu alte medicamente. Artrita reumatoidă este tratată cu metotrexat și acid folic sau medicamente:

• ciclosporină;
• leflunomidă;
• hidroxiclorochină;
• sulfasalazina.

Tratamentul limfomului și leucemiei

Medicamentul se administrează intravenos, intramuscular, intralombar. Pentru copiii diagnosticați cu leucemie, este de preferat să administrați medicamentul în interior cu apă. Pentru adulți, doza optimă pentru injecție este de 200-500 mg pe m2 (suprafața corpului). Se face o injecție de 1 dată pe săptămână, ca în caz de artroză sau artrită. Uneori prescris 2,5-5-10 mg pe zi timp de 5 zile. Componentele active afectează diviziunea țesuturilor maligne fără a afecta celulele sănătoase. Utilizarea medicamentului ajută la obținerea unei remisiuni pe termen lung.

Pentru psoriazis și micoză

Pentru a prescrie medicamentul în tratamentul psoriazisului sau micozei în stadiul cronic pacientul trebuie să aibă o leziune cutanată de cel puțin 20% și o scădere a sensibilității florei patogene la alte medicamente topice sau fotochimie. Pentru psoriazis, comprimatele sunt prescrise în doze de până la 25 mg pe săptămână. Pentru micoza fungică a pielii sau a unghiilor se folosesc soluții care se administrează 50 mg o dată intramuscular.

Tratamentul neuroleucemiei

Metoda de administrare a Metotrexatului în neuroleucemie este injecțiile intralombare și iradierea capului în doze de până la 2400 rad. Medicamentul se administrează de 1-2 ori la fiecare 7 zile în doze de 12 mg pe m2 de suprafață corporală. În prezența focarelor extraoase de inflamație autoimună, care provoacă apariția unui sindrom de durere severă și comprimă organele din apropiere, radioterapia locală se efectuează suplimentar cu doze de 500-2500 rad.

Instrucțiuni Speciale

Medicamentul poate fi prescris numai de un medic oncolog care are experiență în chimioterapie. Pacientul trebuie informat în prealabil cu privire la riscul de a dezvolta reacții adverse severe care pot duce la invaliditate și deces. Dacă un pacient are lichid în cavitatea abdominală sau pleurală, acesta trebuie îndepărtat înainte de începerea tratamentului. Dacă apar simptome de stomatită, utilizarea acestui medicament trebuie întreruptă. Înainte de a prescrie metotrexat, trebuie să faceți analize de sânge.

Dacă este necesară o intervenție chirurgicală, medicamentul trebuie întrerupt cu 1 săptămână înainte de data programată. interventii chirurgicaleși reporniți după 14 zile. Femeile de vârstă reproductivă ar trebui să fie informate despre impact negativ componente ale medicamentului asupra fătului și recomandă contraceptive eficiente. În timpul tratamentului, este necesar să se abordeze cu prudență efectuarea muncii care necesită o concentrare sporită.

În timpul sarcinii

Acest medicament are proprietăți toxice, poate afecta negativ cursul sarcinii, poate provoca malformații congenitale la copil sau moartea fătului. În situațiile în care o femeie rămâne însărcinată în timp ce ia medicamente, trebuie pusă problema întreruperii sarcinii. Componentele medicamentului se pot acumula în organism și pot trece în laptele matern, așa că pe durata tratamentului merită întreruperea alăptării.

În copilărie

În pediatrie, acest medicament este prescris cu prudență atunci când riscurile de complicații fără tratament depășesc șansa de efecte secundare. Doza de medicament este selectată individual, în funcție de vârsta copilului bolnav:

• nou-născuți și sugari până la 12 luni - până la 6 mg;
• copiilor de 1-2 ani li se prescrie până la 8 mg;
• unui copil de 2-3 ani se recomandă să dea până la 10 mg;
• doza optimă pentru copiii cu vârsta mai mare de trei ani este de 12 mg.

metotrexat și alcool

Pentru a reduce riscul de afectare a ficatului, nu este recomandat să utilizați simultan metotrexat, alcool și acele medicamente care au crescut hepatotoxicitatea. Neglijarea acestei reguli poate duce la leziuni hepatice și reacții imune neașteptate. În plus, în momentul tratamentului, merită să abandonați fondurile. Medicină tradițională care folosesc alcool sau derivatele acestuia.

interacțiunea medicamentoasă

În ziua luării Metotrexatului, experții recomandă abandonarea acelor medicamente care ameliorează inflamația autoimună. Puteți lua AINS în toate celelalte zile ale săptămânii. Instrucțiunile de utilizare a medicamentului indică, de asemenea, următoarele combinatii de medicamente si consecintele lor:

• administrarea orală de tetraciclină, cloramfenicol reduce absorbția;
• Fenilbutazonă, diuretice de ansă, peniciline - cresc toxicitatea medicamentului;
• Cloramfenicol, pirimetamina - afectează negativ măduva osoasă, perturbă funcția hematopoiezei;
• medicamentele care provoacă deficit de acid folic de calciu, unele medicamente hipolipemiante și anticoagulante pot crește toxicitatea;
• numirea unui medicament în combinație cu radioterapia crește riscul de necroză a țesuturilor moi;
• Amiodarona - crește riscul de dezvoltare leziuni ulcerative piele;
• introducerea Aciclovirului – contribuie la leziuni neurologice.

Efectele secundare ale metotrexatului

Utilizarea medicamentului provoacă multiple reacții negative din diferite organe și sisteme:

• hematopoieza - anemie, scăderea numărului de leucocite, trombocite;
• sistem nervos - oboseală, schimbări de dispoziție, cefalee, tulburări de somn, confuzie, depresie, gust metalic în gură, paralizie;
• organe de vedere - conjunctivită, iritație a membranei mucoase;
• organe respiratorii - fibroză pulmonară, astm bronșic, edem pulmonar, tuse uscată;
• tractul digestiv - stomatită, vărsături, anorexie, diaree;
• sistemul urinar - inflamația vezicii urinare, afectarea funcției renale, anurie sau oligurie;
• piele - mâncărime, vasculită, necroză tisulară, ulcere, herpes zoster, sensibilitate crescută a pielii la raza de soare, furunculoză;
• sistemul cardiovascular - sângerare, tamponada cardiacă, vasculită;
• sistemul reproducător - impotență, inflamație a vaginului, ulcere, neregularități menstruale, scăderea libidoului, secreții vaginale;
• alte manifestări sunt durerile musculare, febra, diabetul, disfuncția cerebeloasă, exacerbarea infecțiilor cronice.

Supradozaj

În cazul administrării accidentale sau intenționate a unei supradoze de medicament, principalul simptom al supradozajului este o încălcare a funcției hematopoiezei. In astfel de situatii se administreaza urgent un antidot, folinat de calciu. În acest caz, injecția trebuie făcută nu mai târziu de o oră mai târziu. Doza de antidot trebuie să fie egală sau mai mare decât doza administrată. În cazurile severe, este necesar să se efectueze procedura de hidratare a corpului, pentru a drena lichidul cefalorahidian.

Contraindicatii

Nu luați medicamentul la pacienții cu leziuni hepatice / rinichi severe, persoanele diagnosticate cu tuberculoză sau infecție HIV, cu ulcere ale tractului gastrointestinal. Este interzis să luați medicamentul în combinație cu doze mari acid acetilsalicilic după vaccinarea cu vaccinuri vii. Aveți grijă numiți când:

• obezitatea
• Diabet;
• boli infecțioase de natură virală sau bacteriană;
• herpes zoster;
• ascită;
• pojar;
• amibiaza;
• varicelă;
• gută;
• procese inflamatorii ale mucoasei bucale sau ale tractului gastrointestinal;
• strongiloidiaza.

Condiții de vânzare și depozitare

Medicamentul este eliberat din farmacii numai pe bază de rețetă de la un medic. Păstrați medicamentul la o temperatură de 15 până la 25 de grade într-un loc închis de direct razele de soare si umezeala. Perioada de valabilitate - 3 ani.

Analogii

În absența unui medicament într-o farmacie sau a intoleranței la unul dintre componentele acestuia, medicul poate prescrie analogi. Acestea pot fi medicamente care sunt similare ca structură structurală sau efect medicinal. Lista medicamentelor analogice include următoarele medicamente:

• Evetrex;
• Zeksat;
• Vero Metotrexat;
• Emteksat;
• Trexan;
• Metoda;
• Metatab.

Care este diferența dintre Methoject și Metotrexat

Dacă comparăm aceste două medicamente în ceea ce privește compoziția și principiul acțiunii asupra corpului uman, atunci nu există nicio diferență semnificativă între medicamente. Cu toate acestea, judecând după feedback-ul pacienților, metotrexatul de la compania austriacă Ebewe are mai puțină toxicitate și efecte secundare. În plus, există o ușoară diferență în forma de eliberare a acestor medicamente. Deci, Metoject este produs numai sub formă de soluție limpede și este destinat injectării sub piele, mușchi sau venă. Medicamentele au același preț.

Prețul metotrexat

Cumpără asta medicament Disponibil la orice farmacie publica sau privata. Costul medicamentului variază în funcție de regiunea de vânzare, de compania producătorului și de forma de eliberare. Prețurile aproximative pentru medicament la Moscova sunt prezentate în tabel:

Video

Formula brută

C20H22N8O5

Grupa farmacologică a substanței Metotrexat

Clasificare nosologică (ICD-10)

cod CAS

59-05-2

Caracteristicile substanței Metotrexat

Antimetabolitul unui grup de analogi structurali ai acidului folic. Pulbere cristalină galbenă sau galben-portocalie. Practic insolubil în apă și alcool, higroscopic și instabil la lumină. Disponibil sub forma unei mase poroase liofilizate de la galben la galben-brun, solubilă în apă. Greutate moleculară 454,45.

Farmacologie

efect farmacologic- antitumoral, citostatic, imunosupresor.

Inhibă dihidrofolat reductaza (DHF), care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, care este un donator de grupări cu un singur carbon în sinteza nucleotidelor purinice și a timidilatului, necesare sintezei ADN-ului. În plus, metotrexatul suferă poliglutaminare în celulă cu formarea de metaboliți care au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamilaza.

Suprimă sinteza și repararea ADN-ului, mitoza celulară, afectează într-o măsură mai mică sinteza ARN și proteine. Are specificitate pentru faza S, este activ împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă celulară ridicată, inhibă creșterea neoplasme maligne. Cele mai sensibile sunt celulele tumorale care se divide activ, precum și cele ale măduvei osoase, embrionului, mucoaselor cavității bucale, intestinelor și vezicii urinare.

Are efect citotoxic, are proprietăți teratogene.

Studiile de carcinogenitate au descoperit că metotrexatul provoacă leziuni cromozomiale în celulele somatice animale și în celulele măduvei osoase umane, dar acest lucru nu a permis concluzii definitive cu privire la carcinogenitatea medicamentului.

Metotrexatul s-a dovedit a fi eficient în tratament astm bronsic(dependente de steroizi), boala Crohn, colita ulcerativa cronica, micoza fungoida ( etapele ulterioare), sindromul Reiter, eritrodermia reticulară (sindromul Cesari), artrita psoriazică, artrita reumatoidă juvenilă, pentru prevenirea reacțiilor grefă contra gazdă.

După administrarea orală la o doză de 30 mg/m 2 și mai mică, este absorbit rapid și complet din tractul gastrointestinal (aproximativ 60% biodisponibilitate). La copiii cu leucemie, rata de absorbție variază de la 23 la 95%. Absorbția scade semnificativ atunci când doza depășește 80 mg/m 2 (posibil din cauza efectului de saturație). C max se atinge după 1-2 ore cu administrare orală și după 30-60 minute cu administrare intramusculară. Recepția cu alimente încetinește timpul necesar atingerii C max cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul de distribuție inițial este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție de echilibru este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporală).

50-60% din metotrexatul care circulă în patul vascular este asociat cu proteine ​​(în principal albumină).

Trece prin BHE atunci când este administrat oral sau parenteral doar într-o măsură limitată (în funcție de doză); după ce administrarea intratecală în cantităţi semnificative intră în circulaţia sistemică. Este secretat în laptele matern, trece prin placentă (are efect teratogen asupra fătului).

Este metabolizat în celulele hepatice și în alte celule pentru a forma poliglutamați (inhibitori ai DHF și ai timidilat sintetazei), care pot fi transformați în metotrexat prin acțiunea hidrolazelor. Metabolizat parțial de microflora intestinală (după administrare orală). O cantitate mică de derivați poliglutaminați este reținută în țesuturi pentru o lungă perioadă de timp. Timpul de retenție și durata de acțiune a acestor metaboliți activi depind de tipul celulei, țesutul și tipul tumorii. Ușor metabolizat (la administrare dozele uzuale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit are loc la administrarea de doze mari de metotrexat, prescris pentru tratamentul osteosarcomului.

T 1/2 final este dependent de doză și este de 3-10 ore cu introducerea de doze mici și 8-15 ore cu doze mari de metotrexat. 80-90% din doza intravenoasă este excretată nemodificat de către rinichi prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă în 24 de ore și mai puțin de 10% - cu bilă. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult, scăzând la doze mari.

Excreția medicamentului la pacienții cu ascită severă sau efuzie în lichid pleuralîncet.

Utilizarea metotrexatului

Carcinom corionic al uterului, leucemie limfocitară acută, tumori ale sistemului nervos central (infiltrarea leucemoidă a meningelor), cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer de plămâni, vezicii urinare, stomacului; boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazis refractar (numai cu diagnostic stabilit in caz de rezistenta la alte terapii), artrita reumatoida.

Contraindicatii

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo- și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Restricții de aplicare

Boli infecțioase, ulcere bucale și gastrointestinale, intervenții chirurgicale recente, antecedente de gută sau calculi renali (risc de hiperuricemie), vârstnici și copilărie.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Contraindicat în sarcină (poate provoca moartea fătului sau poate provoca malformații congenitale).

În momentul tratamentului, trebuie întreruptă alăptarea.

Efectele secundare ale metotrexatului

Din sistemul nervos și organele senzoriale: encefalopatie (în special cu introducerea de doze multiple intratecal, precum și la pacienții după iradierea creierului), amețeli, cefalee, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate musculară a gâtului, convulsii, paralizie, hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, lacrimare excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Din partea sistemului cardiovascular (hematopoieza, hemostaza): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogammaglobulinemie, hemoragie, septicemie datorată leucopeniei; rar - pericardită, pericardita exudativă, hipotensiune arterială, modificări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebită, embolie pulmonară).

Din lateral sistemul respirator: rar - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbare a infecțiilor pulmonare.

Din tractul digestiv: gingivita, faringita, stomatita ulcerativa, anorexie, greata, varsaturi, diaree, dificultati la inghitire, melena, ulceratie a mucoasei gastrointestinale, sângerare gastrointestinală, enterita, afectarea ficatului, fibroza si ciroza hepatica (probabilitatea este crescuta la pacientii care primesc terapie continua sau pe termen lung).

Din sistemul genito-urinar: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie, hiperuricemie sau nefropatie severă, dismenoree, oligospermie instabilă, tulburări de oogeneză și spermatogeneză, defecte fetale.

Din partea pielii: eritem cutanat, mâncărime, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoză, acnee, furunculoză, peeling, de- sau hiperpigmentare a pielii, vezicule, foliculită, telangiectazie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.

Reactii alergice: febră, frisoane, erupții cutanate, urticarie, anafilaxie.

Alții: imunosupresie, rar - infecție oportunistă (bacteriană, virală, fungică, protozoară), osteoporoză, vasculită.

Interacţiune

Acțiunea îmbunătățită și prelungită a metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitată de utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi paraaminobenzoic și paraaminohipuric, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Îmbunătățește efectul anticoagulantelor indirecte (derivați cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare. Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Cu utilizarea simultană a metotrexatului și asparaginazei, este posibilă blocarea acțiunii metotrexatului. Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului (oral). Medicamentele care provoacă modificări patologice în sânge, cresc leucopenia și/sau trombocitopenia, dacă aceste medicamente au același efect ca metotrexatul asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau terapia cu radiații potențează efectul și inhibă aditiv funcția măduvei osoase. Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil cu utilizarea simultană. Cu utilizarea simultană a metotrexatului (intratecală) cu aciclovir (parenteral) este posibilă tulburări neurologice. În combinație cu vaccinurile cu virusuri vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, o creștere a efectelor secundare ale vaccinului și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la introducerea atât a vaccinurilor vii, cât și a celor inactivate. .

Supradozaj

Simptome: simptome specifice dispărut.

Tratament: administrarea imediată de folinat de calciu pentru a neutraliza efectul mielotoxic al metotrexatului (pe gură, intramuscular sau intravenos). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat și trebuie administrată în prima oră; dozele ulterioare se administrează la nevoie. Creșteți hidratarea organismului, efectuați alcalinizarea urinei pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților săi în tractului urinar.

Căi de administrare

Înăuntru, parenteral(in/m, in/in, intra-arterial, intratecal), in functie de indicatii.

Precauții privind substanța Metotrexat

Aplicați sub atentă supraveghere medicală. Pentru detectarea în timp util a simptomelor de intoxicație, este necesar să se monitorizeze starea sângelui periferic (numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi 1 dată la 7-10). zile, în timpul remisiunii - 1 dată la 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, funcția rinichilor, efectuează periodic fluoroscopie a pieptului. Terapia cu metotrexat este oprită dacă numărul de limfocite din sânge este mai mic de 1,5 10 9 /l, numărul de neutrofile este mai mic de 0,2 10 9 /l, numărul de trombocite este mai mic de 75 10 9 /l. O creștere a nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din conținutul inițial necesită re-măsurarea clearance-ului creatininei. O creștere a nivelului de bilirubină necesită o terapie intensivă de detoxifiere. Studiul hematopoiezei măduvei osoase este recomandat înainte de tratament, 1 dată în timpul tratamentului și la sfârșitul cursului. Nivelul de metotrexat din plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, precum și după 24, 48 și 72 de ore (pentru a detecta semnele de intoxicație, care este oprită prin administrarea de folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze mari și mari, este necesară monitorizarea pH-ului urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). Pentru a face acest lucru, se injectează intravenos (picurare) un amestec de 40 ml soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% și 400-800 ml soluție izotonică de clorură de sodiu cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2-3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze mari și mari este combinat cu o hidratare sporită (până la 2 litri de lichid pe zi).

O atenție deosebită trebuie acordată cazurilor de scădere a funcției hematopoietice a măduvei osoase cauzate de utilizarea radioterapiei, chimioterapiei sau utilizare pe termen lung unele medicamente (sulfonamide, derivați de amidopirină, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, starea generală se înrăutățește de obicei, ceea ce prezintă cel mai mare pericol pentru pacienții tineri și vârstnici.

Odată cu dezvoltarea diareei și stomatitei ulcerative, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă, altfel poate duce la dezvoltarea enteritei hemoragice. Dacă apar semne de toxicitate pulmonară (în special tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului de efecte toxice posibil ireversibile asupra plămânilor. Utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică și/sau renală (reduceți dozele).

Trebuie evitată utilizarea alcoolului și a medicamentelor cu hepatotoxicitate, deoarece. utilizarea lor în tratamentul metotrexatului crește riscul de afectare a ficatului; expunerea prelungită la soare. Când tratamentul combinat ar trebui să ia fiecare medicament la ora stabilită; dacă o doză este omisă, medicamentul nu este luat, doza nu este dublată.

In perioada de tratament nu se recomanda vaccinarea cu vaccinuri virale, trebuie evitat contactul cu persoanele care au primit vaccinul antipolio, cu pacientii infecții bacteriene. Vaccinurile cu virus viu nu trebuie utilizate la pacienții cu leucemie în remisie timp de cel puțin 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin antipolio oral la contacte apropiate cu un astfel de pacient, în special membrii familiei, ar trebui amânată.

Apariția semnelor de depresie a măduvei osoase, sângerări neobișnuite sau hemoragie, scaune negre, gudronoase, sânge în urină sau scaun sau pete roșii pe piele necesită asistență medicală imediată.

Aveți grijă să evitați tăieturile accidentale obiecte ascuțite(brici de siguranță, foarfece), evitați sporturile de contact sau alte situații care ar putea provoca sângerări sau răni.