Disfuncția reproductivă la bărbați. Astfel de probleme includ

Populația multor țări dezvoltate se confruntă cu problema acută a infertilității masculine și feminine. 15% dintre cuplurile căsătorite din țara noastră au o încălcare funcția de reproducere. Unele calcule statistice spun că procentul acestor familii este chiar mai mare. În 60% din cazuri, motivul pentru aceasta este infertilitatea feminină, iar în 40% din cazuri, infertilitatea masculină.

Cauzele tulburărilor de reproducere masculină

Tulburare secretorie (parenchimoasă)., în care producția de spermatozoizi este afectată în tubii seminiferi ai testiculelor, care se manifestă în aspermie (nu există celule de spermatogeneză în ejaculat, precum și spermatozoizi direct), azoospermie (nu există spermatozoizi, dar sunt prezente celule de spermatogeneză) , oligozoospermie (structura și mobilitatea spermatozoizilor sunt modificate).

1. disfuncție testiculară.
2. Tulburare hormonală. Hipogonadismul hipogonadotrop este o deficiență a hormonilor hipofizari, respectiv luteinizanți și foliculo-stimulatori, implicați în formarea spermatozoizilor și a testosteronului.
3. Tulburare autoimună. Celulele proprii ale sistemului imunitar produc anticorpi împotriva spermatozoizilor, distrugându-i astfel.

tulburare excretorie.Încălcarea permeabilității (obstrucția, obturația) a canalului deferent, în urma căreia este perturbată ieșirea componentelor spermatozoizilor în uretra prin tractul genital. Poate fi permanent sau temporar, unilateral sau bilateral. Compoziția materialului seminal include spermatozoizi, secretul glandei prostatei și secretul veziculelor seminale.

Încălcare mixtă. Excretor-inflamator sau excretor-toxic. Apare ca urmare a leziunii mediate a epiteliului spermatogen de către toxine, a metabolismului afectat și a sintezei hormonilor sexuali, precum și a efectului dăunător direct al toxinelor bacteriene și al puroiului asupra spermei, ceea ce duce la o deteriorare a caracteristicilor biochimice ale acestuia.

Alte motive:

• Sexy. Disfuncție erectilă, tulburări de ejaculare.
• Psihologic. Anejaculare (lipsa ejaculării).
• Neurologic (datorită leziunilor măduva spinării).

Cauzele încălcării funcției reproductive feminine

• hormonal
• Tumori ale testiculelor (cistom)
• Consecințele proceselor inflamatorii în pelvisul mic. Acestea includ formarea de aderențe, factor tubal-peritoneal sau, cu alte cuvinte, obstrucție trompe uterine.
• endometrioza
• Tumori ale uterului (mioame)

Tratamentul infertilității feminine

Pe baza rezultatelor testelor, medicul prescrie anumite metode de tratare a infertilității. De obicei, principalele forțe vizează diagnosticarea corectă a cauzelor infertilității.

În cazul patologiei endocrine, tratamentul constă în normalizare fond hormonal, precum și în utilizarea medicamentelor de stimulare a ovarelor.

Cu obstrucția tuburilor, laparoscopia este inclusă în tratament.

Endometrioza este tratată și prin laparoscopie.

Defectele de dezvoltare a uterului sunt eliminate folosind posibilitățile de chirurgie reconstructivă.

Cauza imunologică a infertilității este eliminată prin inseminare artificială cu spermatozoizii soțului.

Este cel mai dificil să tratezi infertilitatea dacă cauzele nu pot fi determinate cu exactitate. De regulă, în această variantă de realizare se folosesc tehnologiile ECO - inseminare artificiala.

Tratament infertilitate masculină

Dacă un bărbat are infertilitate, care este de natură secretorie, adică asociată cu o încălcare a spermatogenezei, începutul tratamentului constă în eliminarea cauzelor. sunt tratate boli infecțioase, sunt eliminate procese inflamatorii, aplica agenţi hormonali pentru a normaliza spermatogeneza.

Dacă un bărbat are boli precum hernia inghinală, criptorhidia, varicocelul și altele, se prescrie un tratament chirurgical. Interventia chirurgicala este indicata si in cazurile in care un barbat este infertil din cauza obstructiei cailor deferenti. Cea mai mare dificultate este cauzată de tratamentul infertilității masculine în cazul expunerii la factori autoimuni, când motilitatea spermatozoizilor este afectată, iar corpurile antispermatice sunt afectate. În această opțiune, atribuiți preparate hormonale, utilizați terapia cu laser, precum și plasmafereza și multe altele.

Majoritatea mutațiilor cunoscute duc la absența sau întârzierea pubertății și, ca urmare, la infertilitate. Cu toate acestea, persoanele care au o dezvoltare sexuală normală apelează la medic pentru infertilitate. Examinarea majorității mutațiilor care duc la infertilitate nu are în prezent sens practic. Cu toate acestea, unele cazuri merită o mențiune specială, deoarece apar frecvent în practica de zi cu zi.

Aplazia bilaterală a canalului deferent

Aplazia bilaterală a canalului deferent este prezentă în 1-2% bărbați infertili. Conform celor mai multe date, în 75% din cazuri se constată mutații ale genei CF, ducând la fibroză chistică. Riscul principal în astfel de cazuri este posibilitatea de a da naștere unui copil cu fibroză chistică. Este necesar să se examineze prezența mutațiilor la ambii parteneri și apoi să se efectueze consiliere adecvată. Dacă ambii parteneri sunt purtători de fibroză chistică, riscul acesteia la copil ajunge la 25% (în funcție de natura mutației). Chiar dacă la un bărbat se găsește o singură mutație, care duce la fibroză chistică, iar femeia nu este purtătoare, este mai bine să fii sigur și să trimiți cuplul la consultație cu un genetician. În aproximativ 20% din cazuri, aplazia bilaterală a canalului deferent este însoțită de malformații ale rinichilor, iar într-un studiu la astfel de pacienți nu au fost detectate mutații care să conducă la fibroză chistică (deși numărul de mutații analizate a fost mic).

Trebuie subliniat faptul că scopul unei examinări în masă este de a identifica fibroza chistică, și nu aplazia. Combinațiile de mutații care duc la aplazia vasului deferent sunt variate și complexe, îngreunând consilierea în această boală. În primele studii privind genetica aplaziei deferente bilaterale, nu a existat un singur participant homozigot pentru mutația AF508, cea mai frecventă mutație a genei CF, care apare în 60-70% din cazuri în forma clasică de fibroză chistică. . Aproximativ 20% dintre pacienți găsesc imediat două mutații în gena CF caracteristică fibrozei chistice - în multe cazuri acestea sunt mutații missens (o combinație de două alele care provoacă o formă ușoară de fibroză chistică sau o alelă care provoacă o formă ușoară a fibrozei chistice). boala si una severa). Un polimorfism a fost găsit, de asemenea, în intronul 8, în care numărul de timine în diferite alele este de 5, 7 sau 9. În prezența alelei 5T, exonul 9 este omis în timpul transcripției, iar ARNm și, ulterior, proteina, sunt scurtate. Genotipul cel mai frecvent în aplazia bilaterală a canalului deferent (aproximativ 30% din cazuri) este o combinație a unei alele care poartă o mutație care provoacă fibroza chistică și alela 5T.

Mutația R117H este inclusă în screening deoarece combinația sa cu alte mutații mai severe ale genei CF poate provoca fibroză chistică. Dacă este detectată mutația R117H, se efectuează un test derivat pentru prezența polimorfismului 5T/7T/9T. Când alela 5T este detectată, este necesar să se stabilească dacă se află pe același cromozom cu R117H (adică, în poziția cis) sau pe celălalt (în poziția trans). Alela 5T în poziția „c” în raport cu R117H provoacă fibroză chistică, iar dacă o femeie este, de asemenea, purtătoare a uneia dintre alele, cauzatoare de boli, riscul de fibroză chistică la un copil este de 25%. Complexitatea geneticii fibrozei chistice devine evidentă atunci când se analizează diversitatea fenotipurilor la homozigoți pentru alela 5T. Prezența alelei 5T reduce stabilitatea ARNm și se știe că la pacienții al căror nivel de ARNm nemodificat este de 1-3% din normă, fibroza chistică se dezvoltă în forma clasică. La nivelul ARNm neschimbat, care este mai mult de 8-12% din normă, boala nu se manifestă, iar la niveluri intermediare, sunt posibile diferite opțiuni, de la absența completă a manifestărilor bolii până la aplazia bilaterală a bolii. canalele deferente și formă blândă fibroză chistică. De asemenea, trebuie menționat că aplazia canalului deferent în cazurile ușoare poate fi și unilaterală. În populația generală, alela 5T apare cu o frecvență de aproximativ 5%, cu aplazie unilaterală a canalului deferent - cu o frecvență de 25%, și cu aplazie bilaterală - cu o frecvență de 40%.

Colegiul American geneticieni medicaliși Colegiul American de Obstetricieni și Ginecologi recomandă identificarea a doar 25 de mutații care au o prevalență de cel puțin 0,1% în populația SUA și testarea polimorfismelor 5T/7T/9T doar ca test derivat. În practică, însă, multe laboratoare pot reduce costurile prin includerea acestei analize în programul lor principal, ceea ce, după cum s-a arătat mai sus, poate duce la dificultăți enorme în interpretarea rezultatelor. Trebuie amintit că scopul unei examinări de masă este identificarea fibrozei chistice.

Gene care reglează spermatogeneza

Genele care se presupune că sunt responsabile de spermatogeneză sunt mapate pe cromozomul Y în regiunea AZF situată la locusul Yq11 (gena SR Y este localizată pe brațul scurt al cromozomului Y). În direcția de la centromer la partea distală a brațului, regiunile AZFa, AZFb și AZFc sunt localizate succesiv. Regiunea AZFa conține genele USP9Y și DBY, regiunea AZFb conține complexul de gene RBMY, iar regiunea /4Z/c conține gena DAZ.

Unele dintre genele implicate în reglarea spermatogenezei sunt reprezentate în genom prin mai multe copii. Aparent, există 4-6 copii ale genei DAZ și 20-50 de gene sau pseudogene ale familiei RBMY în genom. DBY și USP9Y sunt reprezentate în genom printr-o singură copie. Datorită numărului mare de secvențe repetitive și diferențelor în designul studiilor, analiza regiunilor cromozomului Y care controlează spermatogeneza este plină de dificultăți considerabile. De exemplu, detectarea delețiilor în regiunea AZF a fost efectuată în principal prin analiza site-urilor de marcare ADN, secvențe scurte de ADN cu o locație cromozomială cunoscută. Cu cât sunt mai multe analizate, cu atât este mai mare probabilitatea de a detecta ștergeri. În general, delețiile din regiunea AZF sunt mai frecvente la bărbații infertili, dar au fost raportate și la bărbații sănătoși.

Dovada că regiunea AZF conține gene care reglează spermatogeneza a fost o ștergere a intragenului în gena USP9Y, numită și DFFRY (deoarece este omoloagă cu gena corespunzătoare Drosophila faf). Un bărbat infertil a avut o ștergere de patru perechi de baze pe care fratele său sănătos nu a avut-o. Aceste observații, împreună cu datele in vitro, au sugerat că o mutație a genei USP9Y afectează spermatogeneza. La reanalizarea datelor publicate anterior, cercetătorii au identificat o altă ștergere unică a genei USP9Y care perturbă spermatogeneza.

O revizuire a datelor dintr-un sondaj efectuat pe aproape 5.000 de bărbați infertili pentru mutațiile cromozomului Y a arătat că aproximativ 8,2% din cazuri (comparativ cu 0,4% la bărbații sănătoși) au deleții în una sau mai multe regiuni ale regiunii AZF. În studiile individuale, ratele au variat de la 1 la 35%. Conform recenziei menționate, ștergerile sunt cele mai frecvente în regiunea AZFc (60%), urmată de AZFb (16%) și AZFa (5%). Cazurile rămase sunt o combinație de ștergeri în mai multe regiuni (cel mai adesea implicând ștergeri în AZFc). Cele mai multe mutații au fost găsite la bărbați cu azoospermie (84%) sau oligozoospermie severă (14%), definită ca un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml. Interpretarea datelor despre ștergeri în regiunea AZF este extrem de dificilă deoarece:

1. se găsesc atât la bărbații infertili, cât și la bărbații sănătoși;
2. prezența clusterelor DAZ și RBMY care conțin mai multe copii ale genelor face analiza dificilă;
3. diferite studii au studiat diferiți parametri ai spermei;
4. setul de hărți contig ale cromozomului Y nu a fost complet din cauza prezenței secvențelor repetate;
5. nu existau suficiente date despre bărbații sănătoși.

Într-un studiu dublu-orb, 138 de cupluri de bărbați FIV, 100 de bărbați sănătoși și 107 tineri militari danezi au fost evaluați pentru nivelurile de hormoni sexuali, parametrii spermei și analiza zonei AZF. Pentru a studia regiunea AZF, au fost utilizate 21 de locuri de marcare ADN; cu parametri spermatozoizi normali si in toate cazurile in care numarul spermatozoizilor a depasit 1 milion/ml nu s-au constatat deletii. În 17% din cazurile de azoospermie idiopatică sau criptozoospermie și în 7% din cazurile cu alte tipuri de azoospermie și criptozoospermie, s-au detectat deleții în regiunea AZFc. Interesant, niciunul dintre participanții la studiu nu a avut ștergeri în regiunile AZFa și AZFb. Acest lucru sugerează că genele situate în regiunea AZFc sunt cele mai importante pentru spermatogeneză. Mai târziu au fost mai multe studiu major, care a dat rezultate similare.

Dacă sunt detectate deleții în cromozomul Y, acest lucru ar trebui discutat cu ambii viitori părinți. Riscul principal pentru urmași este ca fiii să moștenească această ștergere de la tatăl lor și să fie infertili - astfel de cazuri au fost descrise. Aceste ștergeri nu par să afecteze eficacitatea FIV și ratele de sarcină.

Sindromul X fragil la femeile cu insuficiență ovariană prematură

În cazurile sporadice de insuficiență ovariană prematură, se constată că aproximativ 2-3% dintre femei au o premutație în gena FMR1 responsabilă de apariția sindromului X fragil; la femeile cu insuficiență ovariană prematură ereditară, frecvența acestei premutații ajunge la 12-15%. O regiune fragilă la locusul Xq28 poate fi detectată prin cariotiparea celulelor crescute în condiții de deficiență de acid folic, dar analiza ADN-ului este de obicei efectuată. Sindromul X fragil se referă la boli care sunt cauzate de o creștere a numărului de repetări trinucleotidice: în mod normal, gena FMR1 conține mai puțin de 50 de repetări ale secvenței CCG, la purtătorii premutației numărul lor este de 50-200, iar la bărbații cu sindromul X fragil - mai mult de 200 (mutație completă). Sindromul X fragil este caracterizat printr-un model de moștenire dominantă legat de X cu penetranță incompletă.

Este important să se identifice purtătorii premutației, deoarece alți membri ai familiei pot fi și purtători: pot avea fii cu sindromul X fragil, care se manifestă. retard mintal, trasaturi caracteristice chipuri și macroorhism.

Hipogonadismul secundar și sindromul Kalman la bărbați

Barbatii cu sindrom Kalman sunt caracterizati prin anosmie si hipogonadism secundar; de asemenea, posibile defecte ale feței în linia mediană, ageneză unilaterală rinichii si tulburări neurologice- sinkinezie, tulburări oculomotorii și cerebeloase. Sindromul Kalman este caracterizat printr-un tip de moștenire recesiv legat de X și este cauzat de mutații ale genei KALI; sugerează că sindromul Kalman se datorează a 10-15% din cazurile de deficit izolat de hormoni gonadotropi la bărbații cu anosmie. Recent, a fost descoperită o formă autosomal dominantă a sindromului Kalman, care este cauzată de mutații ale genei FGFR1. Cu o deficiență izolată a hormonilor gonadotropi fără anosmie, cel mai adesea se găsesc mutații ale genei GnRHR (gena receptorului gonadoliberinei). Cu toate acestea, ele reprezintă doar 5-10% din toate cazurile.

Încălcările și cauzele lor în ordine alfabetică:

disfuncție de reproducere -

Disfuncție de reproducere(infertilitate) - incapacitate cuplu căsătorit până la concepție cu act sexual regulat neprotejat timp de 1 an (OMS).

În 75-80% din cazuri, sarcina are loc în primele 3 luni ale vieții sexuale regulate ale soților tineri, sănătoși, adică atunci când vârsta soțului este de până la 30 de ani, iar a soției - până la 20 de ani. La grupa de vârstă mai în vârstă (30-35 de ani), această perioadă crește la 1 an, iar după 35 de ani - mai mult de 1 an.

Aproximativ 35-40% cupluri infertile este cauzată de un bărbat, în 50% - de o femeie, iar în 15-20% există un factor mixt de disfuncție reproductivă.

Ce boli cauzează disfuncția reproductivă:

Cauzele disfuncției de reproducere la bărbați

I. Încălcarea parenchimatoase (secretorii) a funcției de reproducere - o încălcare a spermatogenezei (producția de spermatozoizi în tubii seminiferi contorți ai testiculelor), care se manifestă sub formă de aspermie (absența celulelor spermatogenezei și a spermatozoizilor în ejaculat), azoospermie (absența spermatozoizilor în ejaculat atunci când sunt detectate celulele de spermatogeneză), oligozoospermie, scăderea mobilității, deteriorarea structurii spermatozoizilor:

1. Disfuncție testiculară:
- criptorhidie, monorhism și hipoplazie testiculară
- orhită (etiologie virală)
- torsiune testiculară
- hipogonadism congenital primar si secundar
- temperatură crescută - încălcarea termoreglării în scrot (varicocel, hidrocel, îmbrăcăminte strânsă)
- Sindromul numai al celulelor Sertoli
- Diabet
- stres fizic excesiv, stres psihologic, boli cronice severe, vibratii, supraincalzire a corpului (munca in magazine fierbinti, abuz de saune, febra), hipoxie, inactivitate fizica
- endogene și exogene substante toxice(nicotină, alcool, droguri, chimioterapie, riscuri profesionale)
- terapie cu radiatii
- mutații: mutație a genei pentru muscoviscidoză ( absență congenitală canalul deferent - azoospermie obstructivă, determinată de reacția în lanț a polimerazei; microdeleția cromozomului Y (spermatogeneză afectată diverse grade severitatea tulburărilor cariotipului - aberații cromozomiale structurale - sindromul Klinefelter, sindromul XYY, translocații cromozomiale, aneuploidii autozomale) - metoda hibridizării fluorescente (FISH) folosind sonde marcate cu fluorocromi la diferiți cromozomi

2. Disfuncție hormonală (endocrină) de reproducere - hipogonadism hipogonadotrop - deficit de hormoni luteinizanți (LH) și foliculo-stimulatori (FSH) ai glandei pituitare, care joacă un rol în formarea testosteronului și a spermatozoizilor:
- Patologia hipotalamusului
o Deficit izolat de gonadotropină (sindrom Kalman)
o deficit izolat de hormon luteinizant („eunuc fertil”)
o Deficit izolat de FSH
o Sindrom hipogonadotrop congenital
- Patologia glandei pituitare
o Insuficiență hipofizară (tumori, procese infiltrative, operații, radiații)
o Hiperprolactinemie
o Hemocromatoza
o Influența hormonilor exogeni (exces de estrogeni și androgeni, exces de glucocorticoizi, hiper și hipotiroidism)

3. procese autoimune - distrugerea spermatozoizilor de către propriile celule imunitare, producerea de anticorpi la spermatozoizi
o parotită- "porc"
o leziune testiculară
o criptorhidie (testicule necoborâte)
o operatii asupra organelor scrotului
o homosexuali pasivi

II. Încălcarea obstructivă (excretorie) a funcției de reproducere este asociată, de regulă, cu bilaterale, temporare sau încălcare permanentă permeabilitate (obstrucție, obstrucție) a canalului deferent și o încălcare a ieșirii elementelor constitutive ale spermatozoizilor (spermatozoizi, secreție de prostată, secreție de vezicule seminale) prin tractul genital în uretra:
- subdezvoltarea congenitală sau absența canalului deferent, încălcarea permeabilității acestuia, lipsa conexiunii între tubul epididimului canalului deferent și canalul deferent;
- chisturi ale ductului Mullerian la prostată
- proces inflamator la nivelul organelor genitale, complicat de obliterarea cailor deferenti - epididimita cronica, deferentita, spermatocel
ejaculare retrogradă - aspermatism (lipsa ejaculatului în timpul actului sexual) cu modificări congenitale sau cicatriciale ale uretrei la nivel tubercul de sămânță, strictura părții sale membranoase uretra, deteriora centrii nervosi reglarea ejacularei.
- leziuni ale organelor genitale, inclusiv în timpul intervențiilor chirurgicale (de exemplu, cu repararea herniei),
- consecintele vasectomiei

III. Încălcarea mixtă a funcției de reproducere (excretor-toxică sau excretor-inflamatoare) este rezultatul mediatării daune toxice epiteliul spermatogen, perturbarea sintezei și metabolismului hormonilor sexuali și efectul dăunător direct al puroiului și toxinelor bacteriene asupra caracteristicilor biochimice ale spermatozoizilor:
- vulnerabilitatea spermatozoizilor la sistem imunitar din cauza unei încălcări a maturării, învelitoare cu protecție împotriva proteinelor în anexele ovarelor (epididimita)
- modificări ale compoziției secreției glandei prostatei, veziculelor seminale (prostatita, veziculită), ITS
- alte boli inflamatorii sistemul reproducător masculin (uretrită)

IV. Alte cauze ale disfuncției reproductive
- probleme sexuale - disfuncție erectilă, tulburări de ejaculare
- anejaculare, aspermie - psihologică, neurologică (leziuni ale măduvei spinării)

V. Disfuncția reproductivă idiopatică
Motivul nu poate fi determinat.

Cauzele disfuncției de reproducere la femei
- procese inflamatorii și consecințele acestora ( proces de adezivîn pelvis și obstrucția trompelor uterine - „factor tubal-peritoneal)
- endometrioza
- tulburări hormonale
- tumori uterine (mioame)
- tumori ovariene (cistoame)

Ce medici să contactați dacă există o încălcare a funcției de reproducere:

Ați observat o încălcare a funcției de reproducere? Doriți să aflați informații mai detaliate sau aveți nevoie de o inspecție? Poti rezervati o programare la medic– clinica Eurolaborator mereu la dispozitia ta! Cei mai buni doctori te examinează, studiază semne externeși vă va ajuta la identificarea bolii după simptome, vă va sfătui și vă va oferi asistența necesară. poti si tu sunați la un medic acasă. Clinica Eurolaborator deschis pentru tine non-stop.

Cum să contactați clinica:
Telefonul clinicii noastre din Kiev: (+38 044) 206-20-00 (multicanal). Secretarul clinicii va alege o zi și o oră convenabile pentru a vizita medicul. Coordonatele și direcțiile noastre sunt indicate. Uită-te mai detaliat despre toate serviciile clinicii pe ea.

(+38 044) 206-20-00

Dacă ați efectuat anterior vreo cercetare, asigurați-vă că duceți rezultatele la o consultație cu un medic. Dacă studiile nu au fost finalizate, vom face tot ce este necesar în clinica noastră sau cu colegii noștri din alte clinici.

Aveți disfuncție de reproducere? Trebuie să fii foarte atent la sănătatea ta generală. Oamenii nu acordă suficientă atenție simptomele boliiși nu vă dați seama că aceste boli pot pune viața în pericol. Sunt multe boli care la început nu se manifestă în corpul nostru, dar în final se dovedește că, din păcate, este prea târziu să le tratăm. Fiecare boală are propriile semne specifice, manifestări externe caracteristice - așa-numitele simptomele bolii. Identificarea simptomelor este primul pas în diagnosticarea bolilor în general. Pentru a face acest lucru, trebuie doar să faceți de mai multe ori pe an fi examinat de un medic nu numai pentru a preveni boală cumplită dar și sprijin minte sănătoasăîn corp și în corpul ca întreg.

Dacă vrei să pui o întrebare unui medic, folosește secțiunea de consultații online, poate că acolo vei găsi răspunsuri la întrebările tale și citește sfaturi de autoîngrijire. Dacă sunteți interesat de recenzii despre clinici și medici, încercați să găsiți informațiile de care aveți nevoie. Înregistrați-vă și pe portalul medical Eurolaborator pentru a fi mereu la curent cele mai recente știriși actualizări ale informațiilor de pe site, care vă vor fi trimise automat prin poștă.

Harta simptomelor are doar scop educativ. Nu vă automedicați; Pentru toate întrebările referitoare la definiția bolii și la modul de tratare a acesteia, contactați medicul dumneavoastră. EUROLAB nu este responsabil pentru consecințele cauzate de utilizarea informațiilor postate pe portal.

Dacă sunteți interesat de orice alte simptome de boli și tipuri de tulburări sau aveți alte întrebări și sugestii - scrieți-ne, cu siguranță vom încerca să vă ajutăm.

Disfuncție de reproducere Aceasta este incapacitatea unui cuplu căsătorit de a concepe cu relații sexuale regulate neprotejate timp de 1 an. În 75-80% din cazuri, sarcina are loc în primele 3 luni de activitate sexuală regulată a soților tineri, sănătoși, adică atunci când soțul are sub 30 de ani și soția sub 25 de ani. La grupa de vârstă mai în vârstă (30-35 de ani), această perioadă crește la 1 an, iar după 35 de ani - mai mult de 1 an. Aproximativ 35-40% dintre cuplurile infertile sunt cauzate de un bărbat, în 15-20% există un factor mixt de disfuncție reproductivă.

Cauzele disfuncției de reproducere la bărbați

Încălcarea parenchimatoase (secretorii) a funcției de reproducere: încălcarea spermatogenezei (producția de spermatozoizi în tubii seminiferi contorți ai testiculelor), care se manifestă sub formă de aspermie (absența celulelor spermatogenezei și a spermatozoizilor în ejaculat), azoospermie (absența spermatozoizi în ejaculat atunci când celulele de spermatogeneză sunt detectate), oligozooism, scăderea motilității, încălcări ale structurii spermatozoizilor.

Încălcări funcțiile testiculelor:

criptorhidie, monorhism și hipoplazie testiculară;

orhită (etiologie virală);

torsiune testiculară;

hipogonadism congenital primar și secundar;

temperatură ridicată - încălcarea termoreglării în scrot (varicocel, hidrocel, îmbrăcăminte strânsă);

sindromul „numai-celule-Sertoli”;

Diabet;

stres fizic excesiv, stres psihologic, boli cronice severe, vibrații, supraîncălzire a corpului (muncă în magazine fierbinți, abuz de saune, febră), hipoxie, inactivitate fizică;

substanțe toxice endogene și exogene (nicotină, alcool, droguri, chimioterapie, riscuri profesionale);

terapie cu radiatii;

Mutația genei muscoviscidozei (absența congenitală a canalului deferent: azoospermie obstructivă, determinată de reacția în lanț a polimerazei; microdeleția cromozomului Y (încălcări ale spermatogenezei de diferite grade de severitate ale tulburărilor cariotipului - aberații cromozomiale structurale -) sindromul Klinefelter, Sindromul XYY, translocații cromozomiale, aneuploidii autozomale) - o metodă de hibridizare fluorescentă (FISH) folosind sonde marcate cu fluorocromi la diferiți cromozomi.

Cauzele disfuncției de reproducere la femei

Procesele inflamatorii și consecințele acestora (aderențe în pelvis și obstrucția trompelor uterine - „factor tubulo-peritoneal);

endometrioza;

tulburări hormonale;

tumori uterine (mioame).

tumori ovariene (cistom).

Mai puțin frecvente sunt tulburările hormonale și genetice. Trebuie remarcat faptul că, datorită realizărilor geneticii, a devenit posibil să se diagnosticheze o serie de cauze necunoscute anterior ale disfuncției reproductive masculine. În special, aceasta este definiția AZF - un factor - un loc în brațul lung al cromozomului Y responsabil de spermatogeneză. Odată cu pierderea sa în spermogramă, încălcările grave sunt relevate până la azoospermie.
În unele cazuri, chiar și cu cea mai detaliată examinare, nu este posibilă stabilirea cauzei infertilității.

În acest caz, putem vorbi de fertilitate redusă idiopatică. Scăderea idiopatică a fertilității în proporția de infertilitate masculină durează în medie 25-30% (După diverse surse, de la 1 la 40%). Evident, o discrepanță atât de mare în evaluarea etiologiei este cauzată de lipsa de uniformitate în examinare și diferența de interpretare a datelor clinice și anamnestice obținute, ceea ce confirmă și complexitatea și cunoașterea insuficientă a problemei infertilității masculine.

Tratament pentru infertilitate

Astăzi medicina reproducerii are un depozit solid de cunoștințe privind tratamentul infertilității de toate tipurile și formele. Procedura principală de peste trei decenii a fost fertilizarea in vitro (FIV). Procedura FIV este bine stabilită de medicii din întreaga lume. Constă din mai multe etape: stimularea ovulației la o femeie, controlul maturării foliculilor, colectarea ulterioară a ovulelor și spermatozoizilor, fecundarea în conditii de laborator, observarea creșterii embrionilor, transferul de embrioni de cea mai bună calitate în uter în cantitate de cel mult 3.

Etapele tratamentului sunt standard, dar caracteristicile organismului și indicațiile pentru FIV necesită abordare individuală, ca la numire medicamente speciale, și în stabilirea calendarului fiecărei etape de tratament.

Noi metode sunt oferite de aproape toate clinicile de medicină reproductivă, eficacitatea lor în tratament a fost dovedită de zeci și sute de mii de copii născuți în lume. Dar totuși, eficiența utilizării unui singur FIV nu este mai mare de 40%. Prin urmare, sarcina principală a reproductologilor din întreaga lume este de a crește numărul de cicluri de succes de inseminare artificială. Da, in timpuri recente, în clinicile de medicină a reproducerii se practică replantarea embrionilor de cinci zile (blastociste) în locul celor mai „tineri”, de trei zile. Blastocistul este optim pentru transfer, deoarece în acest moment este mai ușor să se determine perspectivele unui astfel de embrion pentru dezvoltare ulterioarăîn corpul mamei.

Alte metode de metode auxiliare ajută, de asemenea, la îmbunătățirea statisticilor fertilizărilor de succes. tehnologii de reproducere, a căror listă poate fi diferită în diferite clinici de medicină reproductivă.

O metodă comună pentru tratamentul infertilității este ICSI (ICSI), care înseamnă injectarea directă a spermei în ovul. De obicei, ICSI este indicat pentru infertilitatea masculină de tip secretor și este adesea combinat cu FIV. Cu toate acestea, ICSI, care presupune o creștere de 200-400, vă permite să evaluați starea spermatozoizilor doar superficial, cu mai ales patologii severe sperma nu este suficientă. Prin urmare, în 1999, oamenii de știință au propus o metodă mai inovatoare de IMSI (IMSI). Implică o creștere de 6600 de ori și vă permite să evaluați cele mai mici abateri în structura celulelor germinale masculine.

Pentru evaluarea riscurilor anomalii genetice la făt, metode precum preimplantare diagnostic genetic(PGD) și hibridizarea genomică comparativă (CGH). Ambele metode implică studiul embrionului pentru prezența unor modificări patologice în genomul embrionului, chiar înainte de a-l transfera în uterul unei femei. Aceste metode nu numai că măresc eficacitatea fertilizării in vitro și sunt indicate pentru tulburările genetice din genotipul cuplului, dar reduc și riscul de autoavort și nașterea copiilor cu anomalii genetice.

date comune

Procesul de reproducere sau reproducerea umană se realizează printr-un sistem multi-link organe reproductive, care asigură capacitatea gameților de a fertiliza, concepție, preimplantare și implantare a zigotului, dezvoltarea intrauterină a embrionului, embrionului și fătului, funcția de reproducere a unei femei, precum și pregătirea corpului nou-născutului pentru a îndeplini noile condiții de existența în mediul extern.

Ontogenia organelor de reproducere este o parte integrantă a programului genetic al dezvoltării globale a organismului, menită să asigure condiții optime pentru reproducerea descendenților, începând cu formarea gonadelor și a gameților pe care îi produc, fertilizarea acestora și terminând cu nașterea unui copil sănătos.

În prezent, este identificată o rețea de gene comună care este responsabilă pentru ontogeneza și formarea organelor sistemului reproducător. Include: 1200 de gene implicate în dezvoltarea uterului, 1200 de gene de prostată, 1200 de gene testiculare, 500 de gene ovariene și 39 de gene care controlează diferențierea celulelor germinale. Printre acestea, au fost identificate gene care determină direcția de diferențiere a celulelor bipotențiale fie în funcție de tipul masculin sau feminin.

Toate linkurile procesul de reproducere sunt extrem de sensibili la impactul negativ al factorilor de mediu, ducând la disfuncții de reproducere, infertilitate masculină și feminină, apariția unor boli genetice și non-genetice.

ONTOGENEZA ORGANELOR APARATULUI REPRODUCTIV

Ontogenie precoce

Ontogenia organelor de reproducere începe cu apariția celulelor germinale primare sau a gonocitelor, care sunt deja detectate pe

stadiul unui embrion de două săptămâni. Gonocitele migrează din regiunea ectodermului intestinal prin endoderm sacul vitelinîn regiunea rudimentelor gonadelor sau pliurilor genitale, unde se divid prin mitoză, formând un bazin de viitoare celule germinale (până la 32 de zile de embriogeneză). Cronologia și dinamica diferențierii ulterioare a gonocitelor depind de sexul organismului în curs de dezvoltare, în timp ce ontogenia gonadelor este asociată cu ontogeneza organelor sistemului urinar și a glandelor suprarenale, care formează împreună sexul.

La începutul ontogenezei, într-un embrion în vârstă de trei săptămâni, în regiunea catenei nefrogene (un derivat al mezodermului intermediar), un rudiment al tubilor rinichiului primar (pronefros) sau pronefros. La 3-4 săptămâni de dezvoltare, caudal la tubii pronefros (zona nefrotomului), rudimentul rinichiului primar sau mezonefros. Până la sfârșitul a 4 săptămâni, rudimentele de gonade încep să se formeze pe partea ventrală a mezonefrului, dezvoltându-se din mezoteliu și reprezentând formațiuni celulare indiferente (bipotențiale), iar tubii (ductele) pronefrotice sunt conectați la tubulii mezonefrului, care sunt numite conducte de lup. La rândul său, paramezonefric, sau canalele mülleriene sunt formate din secțiuni ale mezodermului intermediar, care sunt izolate sub influența ductului Wolfian.

La capătul distal al fiecăreia dintre cele două canale de lup, în zona de intrare a acestora în cloaca, se formează excrescențe sub forma rudimentelor ureterelor. La 6-8 săptămâni de dezvoltare, germinează în mezodermul intermediar și formează tubuli. metanefros- acesta este un rinichi secundar sau final (definitiv), format din celule derivate din părțile posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al mezonefrului posterior.

Să luăm acum în considerare ontogenia sexului biologic uman.

Formarea sexului masculin

Formarea sexului masculin începe la 5-6 săptămâni de dezvoltare embrionară odată cu transformarea canalelor de lup și se termină în luna a 5-a de dezvoltare fetală.

La 6-8 săptămâni de dezvoltare a embrionului, din derivatele părților posterioare ale canalelor lupului și țesutul nefrogen al părții posterioare a mezonefrului, mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordul) , care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care se varsă în ductul său și dă

începutul tuburilor seminale ale testiculelor. Din canalele de lup se formează căile excretoare. Partea de mijloc a canalelor de lup se alungește și se transformă în canale eferente, iar din partea inferioară se formează vezicule seminale. Partea superioară a ductului rinichiului primar devine un apendice al testiculului (epididimul), iar partea inferioară a ductului devine canalul eferent. După aceea, canalele Mülleriene sunt reduse (atrofiate), iar din ele rămân doar capetele superioare (clipirea hidaticei) și capetele inferioare (uterul masculin). Acesta din urmă este situat în grosimea prostatei (prostata) la confluența canalului deferent în uretra. Prostata, testiculele și glandele Cooper (bulbouretrale) se dezvoltă din epiteliul peretelui sinusul urogenital(uretra) sub influența testosteronului, al cărui nivel în sângele unui făt de 3-5 luni ajunge la cel din sângele unui bărbat matur, ceea ce asigură masculinizarea organelor genitale.

Sub controlul testosteronului, structurile organelor genitale masculine interne se dezvoltă din canalele de lup și tubulii mezonefrului superior, iar sub influența dihidrotestosteronului (un derivat al testosteronului) se formează organele genitale masculine externe. Elementele de țesut muscular și conjunctiv ale prostatei se dezvoltă din mezenchim, iar lumenul prostatei se formează după naștere în perioada pubertară. Penisul este format din rudimentul capului penisului din tuberculul genital. În același timp, pliurile genitale cresc împreună și formează partea de piele a scrotului, în care proeminențe ale peritoneului cresc prin canalul inghinal, în care testiculele sunt apoi deplasate. Deplasarea testiculelor în pelvis la locul viitoarelor canale inghinale începe la embrionul de 12 săptămâni. Depinde de acțiunea androgenilor și a hormonului corionic și apare din cauza deplasării structurilor anatomice. Testiculele trec prin canalele inghinale și ajung în scrot abia la 7-8 luni de dezvoltare. În cazul unei întârzieri în coborârea testiculelor în scrot (din diverse motive, inclusiv genetice), se dezvoltă criptorhidia unilaterală sau bilaterală.

Formarea femelei

Formarea sexului feminin are loc cu participarea canalelor Müllerian, din care, timp de 4-5 săptămâni de dezvoltare, se formează rudimentele organelor genitale interne feminine: uterul, trompele uterine,

două treimi superioare ale vaginului. Canalizarea vaginului, formarea unei cavități, a corpului și a colului uterin apar numai la un făt de 4-5 luni prin dezvoltarea mezenchimului de la baza corpului rinichiului primar, ceea ce contribuie la distrugerea capetelor libere. a cordurilor sexuale.

Medula ovarelor este formată din rămășițele corpului rinichiului primar, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), continuă creșterea cordoanelor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare. Ca urmare a germinării ulterioare, aceste fire sunt împărțite în foliculi primordiali, fiecare dintre care constă dintr-un gonocit înconjurat de un strat de epiteliu folicular - aceasta este o rezervă pentru formarea viitoarelor ovocite mature (aproximativ 2 mii) în timpul ovulației. Cordurile sexuale încarnate continuă după nașterea unei fete (până la sfârșitul primului an de viață), dar nu se mai formează noi foliculi primordiali.

La sfârșitul primului an de viață, mezenchimul separă începutul cordonelor genitale de pliurile genitale, iar acest strat formează membrana de țesut conjunctiv (proteic) a ovarului, deasupra căreia rămân resturile crestelor genitale. sub forma unui epiteliu rudimentar inactiv.

Nivelurile de diferențiere de sex și încălcările acestora

Genul unei persoane este strâns legat de caracteristicile ontogeniei și reproducerii. Există 8 niveluri de diferențiere de sex:

Sexul genetic (molecular și cromozomial), sau sexul la nivel de gene și cromozomi;

Sexul gametic sau structura morfogenetică a gameților masculini și feminini;

Sexul gonadal sau structura morfogenetică a testiculelor și ovarelor;

Sexul hormonal sau echilibrul hormonilor sexuali masculini sau feminini din organism;

Sexul somatic (morfologic), sau datele antropometrice și morfologice privind organele genitale și caracteristicile sexuale secundare;

Genul mental sau autodeterminarea mentală și sexuală a individului;

Genul social, sau definirea rolului individului în familie și societate;

Sexul civil sau sexul înregistrat la momentul eliberării pașaportului. Se mai numește și genul parental.

Odată cu coincidența tuturor nivelurilor de diferențiere a sexului și normalizarea tuturor părților procesului reproductiv, o persoană se dezvoltă cu un sex biologic normal masculin sau feminin, potențe sexuale și generative normale, conștientizare sexuală de sine, orientare și comportament psihosexual.

Schema relațiilor dintre diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni este prezentată în Fig. 56.

Începutul diferențierii sexuale trebuie considerat 5 săptămâni de embriogeneză, când tuberculul genital se formează prin creșterea mezenchimului, potențial reprezentând fie rudimentul glandului penisului, fie rudimentul clitorisului - asta depinde de formarea viitorului. sexul biologic. Din această perioadă, pliurile genitale sunt transformate fie în scrot, fie în labii. În al doilea caz, deschiderea genitală primară se deschide între tuberculul genital și pliurile genitale. Orice nivel de diferențiere de sex este strâns legat de formarea atât a funcției reproductive normale, cât și a tulburărilor acesteia, însoțite de infertilitate completă sau incompletă.

sex genetic

Nivelul genei

Nivelul genei de diferențiere sexuală se caracterizează prin expresia genelor care determină direcția diferențierii sexuale a formațiunilor celulare bipotențiale (vezi mai sus), fie în funcție de tipul masculin, fie de tipul feminin. Este despre despre o întreagă rețea de gene, inclusiv gene localizate atât pe gonozomi, cât și pe autozomi.

La sfârșitul anului 2001, 39 de gene au fost atribuite genelor care controlează ontogenia organelor de reproducere și diferențierea celulelor germinale (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparent, acum sunt și mai mulți. Să luăm în considerare cele mai importante dintre ele.

Fără îndoială, locul central în rețeaua de control genetic al diferențierii sexului masculin aparține genei SRY. Această genă cu o singură copie, fără intron, este localizată pe brațul distal scurt al cromozomului Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinare testiculară (TDF), care se găsește și la bărbați XX și femele XY.

Orez. 56. Schema de relații între diferitele niveluri de diferențiere de sex la oameni (conform lui Chernykh V.B. și Kurilo L.F., 2001). Gene implicate în diferențierea gonadală și ontogeneza organelor genitale: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni și receptori hormonali: FSH (hormon foliculostimulant), LH (hormon luteinizant), AMH (hormon anti-mullerian), AMHR (gena receptorului AMHR), T, AR (gena receptorului androgen), GnRH (gena hormonului de eliberare a gonadotropinei). ), GnRH-R (gena receptorului GnRH), LH-R (gena receptorului LH), FSH-R (gena receptorului FSH). Semne: „-” și „+” indică absența și prezența efectului

Inițial, activarea genei SRY are loc în celulele Sertoli, care produc hormon anti-Müllerian, care acționează asupra celulelor Leydig sensibile, care induce dezvoltarea tubilor seminiferi și regresia canalelor Mülleriene în corpul masculin emergent. Această genă are un număr mare de mutații punctiforme asociate cu disgeneza gonadală și/sau inversiunea sexuală.

În special, gena SRY poate fi ștearsă pe cromozomul Y, iar în timpul conjugării cromozomului în profaza primei diviziuni meiotice, se poate transloca în cromozomul X sau în orice autozom, ceea ce duce, de asemenea, la disgeneza gonadală și/sau inversarea sexului.

În al doilea caz, se dezvoltă corpul unei femei XY, care are gonade asemănătoare cu dungi cu organe genitale externe feminine și feminizarea fizicului (vezi mai jos).

În același timp, formarea unui organism XX-mascul, caracterizat printr-un fenotip masculin cu un cariotip feminin, este probabil să fie sindromul de la Chapelle (vezi mai jos). Translocarea genei SRY la cromozomul X în timpul meiozei la bărbați are loc cu o frecvență de 2% și este însoțită de afectarea severă a spermatogenezei.

În ultimii ani, s-a remarcat că în procesul de diferențiere sexuală conform tip masculin sunt implicate un număr de gene situate în afara zonei locusului SRY (câteva zeci). De exemplu, spermatogeneza normală necesită nu numai prezența gonadelor diferențiate de sex masculin, ci și expresia gene care controlează dezvoltarea celulelor germinale. Aceste gene includ gena factorului de azoospermie AZF (Yq11), ale cărei microdeleții provoacă tulburări în spermatogeneză; cu ele, se notează atât un număr aproape normal de spermatozoizi, cât și oligozoospermie. Un rol important revine genelor situate pe cromozomul X și pe autozomi.

În cazul localizării pe cromozomul X, aceasta este gena DAX1. Este situat la Xp21.2-21.3, așa-numitul locus de inversare a sexului sensibil la doză (DDS). Se crede că această genă este exprimată în mod normal la bărbați și este implicată în controlul dezvoltării testiculelor și glandelor suprarenale, ceea ce poate duce la sindromul adrenogenital (AGS). De exemplu, s-a descoperit că duplicarea DDS este asociată cu inversarea sexului la indivizii XY, iar pierderea acesteia este asociată cu un fenotip masculin și cu insuficiență suprarenală congenitală legată de X. În total, trei tipuri de mutații au fost identificate în gena DAX1: deleții mari, deleții unice de nucleotide și substituții de baze. Toate duc la hipoplazia cortexului suprarenal și hipoplazia testiculelor din cauza diferențierii afectate.

renarea celulelor steroidogene în timpul ontogenezei glandelor suprarenale și gonadelor, care se manifestă prin AGS și hipogonadism hipogonadotrop din cauza deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și testosteron. La astfel de pacienți, se observă încălcări severe ale spermatogenezei (până la blocarea sa completă) și displazia structurii celulare a testiculelor. Și deși pacienții dezvoltă caracteristici sexuale secundare, totuși, criptorhidia este adesea observată din cauza deficienței de testosteron în timpul migrării testiculare către scrot.

Un alt exemplu de localizare a genelor pe cromozomul X este gena SOX3, care aparține familiei SOX și aparține genelor dezvoltării timpurii (vezi capitolul 12).

În cazul localizării genelor pe autozomi, aceasta este, în primul rând, gena SOX9, care este legată de gena SRY și conține cutia HMG. Gena este localizată pe brațul lung al cromozomului 17 (17q24-q25). Mutațiile sale provoacă displazie campomelică, care se manifestă prin multiple anomalii ale scheletului și organelor interne. În plus, mutațiile din gena SOX9 duc la inversarea sexului XY (pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin). La astfel de pacienți, organele genitale externe sunt dezvoltate în funcție de tipul feminin sau au o structură dublă, iar gonadele lor disgenetice pot conține celule germinale unice, dar sunt mai des reprezentate de structuri cu dungi (suvițe).

Următoarele gene sunt un grup de gene care reglează transcripția în timpul diferențierii celulare și sunt implicate în ontogenia gonadală. Printre acestea se numără genele WT1, LIM1, SF1 și GATA4. În plus, primele 2 gene sunt implicate în primară, iar a doua două gene - în determinarea secundară a sexului.

Determinarea primară a gonadelor după sexîncepe la vârsta de 6 săptămâni a embrionului, iar diferențierea secundară se datorează hormonilor care sunt produși de testicule și ovare.

Să aruncăm o privire la unele dintre aceste gene. În special, gena WT1, localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p13) și asociată cu tumora Wilms. Expresia sa se găsește în mezodermul intermediar, diferențiind mezenchimul metanefros și gonade. S-a demonstrat rolul acestei gene ca activator, coactivator sau chiar represor al transcripției, care este necesar deja în stadiul celulelor bipotențiale (înainte de etapa de activare a genei SRY).

Se presupune că gena WT1 este responsabilă pentru dezvoltarea tuberculului pudendal și reglează ieșirea celulelor din epiteliul celomic, care dă naștere celulelor Sertoli.

Se crede, de asemenea, că mutațiile în gena WT1 pot provoca inversarea sexului atunci când există o deficiență a factorilor de reglementare implicați în diferențierea sexuală. Adesea, aceste mutații sunt asociate cu sindroame caracterizate prin moștenire autosomal dominantă, inclusiv sindromul WAGR, sindromul Denis-Drash și sindromul Frazier.

De exemplu, sindromul WAGR este cauzat de o deleție a genei WT1 și este însoțit de tumora Wilms, aniridia, defecte congenitale dezvoltarea sistemului genito-urinar, retard mental, disgeneza gonadală și predispoziție la gonadoblastoame.

Sindromul Denis-Drash este cauzat de o mutație missense a genei WT1 și este doar uneori combinat cu tumora Wilms, dar este aproape întotdeauna caracterizat de o manifestare precoce a nefropatiei severe cu pierdere de proteine ​​și dezvoltare sexuală afectată.

Sindromul Frazier este cauzat de o mutație în locul de splicing al donorului exonului 9 al genei WT1 și se manifestă prin disgeneză gonadală (fenotip feminin cu cariotip masculin), început târziu nefropatia si scleroza focala a glomerulii rinichilor.

Să luăm în considerare și gena SF1 localizată pe cromozomul 9 și care acționează ca un activator (receptor) al transcripției genelor implicate în biosinteză. hormoni steroizi. Produsul acestei gene activează sinteza testosteronului în celulele Leydig și reglează expresia enzimelor care controlează biosinteza hormonilor steroizi în glandele suprarenale. În plus, gena SF1 reglează expresia genei DAX1, în care situsul SF1 se găsește în promotor. Se presupune că în timpul morfogenezei ovariene, gena DAX1 împiedică transcrierea genei SOX9 prin reprimarea transcripției genei SF1. În cele din urmă, gena CFTR, cunoscută sub numele de gena fibrozei chistice, este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Această genă este situată pe brațul lung al cromozomului 7 (7q31) și codifică o proteină responsabilă pentru transportul transmembranar al ionilor de clorură. Luarea în considerare a acestei gene este adecvată, deoarece bărbații care poartă alela mutantă a genei CFTR au adesea absența bilaterală a canalului deferent și anomalii ale epididimului, ceea ce duce la azoospermie obstructivă.

Nivelul cromozomial

După cum știți, ovulul poartă întotdeauna un cromozom X, în timp ce spermatozoizii poartă fie un cromozom X, fie un cromozom Y (raportul lor este aproximativ același). Dacă ovulul este fertilizat

este furat de un spermatozoid cu cromozomul X, apoi sexul feminin se formează în viitorul organism (cariotip: 46, XX; conține doi gonozomi identici). Dacă ovulul este fertilizat de un spermatozoid cu un cromozom Y, atunci se formează un sex masculin (cariotip: 46,XY; conține doi gonozomi diferiți).

Astfel, formarea sexului masculin depinde în mod normal de prezența unui cromozom X și a unui cromozom Y în setul de cromozomi. În diferențierea sexuală, cromozomul Y joacă un rol decisiv. Dacă este absent, atunci diferențierea sexuală urmează tipul feminin, indiferent de numărul de cromozomi X. În prezent, 92 de gene au fost identificate pe cromozomul Y. Pe lângă genele care formează sexul masculin, pe brațul lung al acestui cromozom sunt localizate:

GBY (gena gonadoblastomului) sau oncogenă de inițiere a tumorii în gonadele disgenetice care se dezvoltă în forme de mozaic cu un cariotip 45,X/46,XY la indivizii cu fenotip masculin și feminin;

GCY (locus de control al creșterii) situat proximal de partea Yq11; pierderea sau încălcarea secvențelor cauzează o statură mică;

SHOX (locus regiune pseudoautozomală I) implicat în controlul creșterii;

gena proteinei membranele celulare sau antigenul H-Y al histocompatibilității, considerat anterior în mod eronat principalul factor în determinarea sexului.

Acum luați în considerare încălcările sexului genetic la nivel cromozomial. Astfel de tulburări sunt de obicei asociate cu segregarea anormală a cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, precum și cu mutații cromozomiale și genomice, ca urmare a cărora, în loc să aibă doi gonozomi și autozomi identici sau doi diferiți, pot exista:

Anomalii cromozomiale numerice, în care unul sau mai mulți gonozomi sau autozomi suplimentari sunt detectați în cariotip, absența unuia dintre cei doi gonozomi sau variantele lor mozaice. Exemple de astfel de tulburări includ: sindroamele Klinefelter - polisomia pe cromozomul X la bărbați (47, XXY), polisomia pe cromozomul Y la bărbați (47, XYY), sindromul triplo-X (polisomia pe cromozomul X la femei (47, XYY), XXX), sindromul Shereshevsky-Turner (monozomie pe cromozomul X la femei, 45, X0), cazuri mozaic de aneuploidie pe gonozomi; marker

Sau mini-cromozomi care provin de la unul dintre gonozomi (derivații săi), precum și sindroame de trisomie autosomală, inclusiv sindromul Down (47, XX, +21), sindromul Patau (47, XY, +13) și sindromul Edwards (47, XX, +18)). Anomalii structurale ale cromozomilor, în care o parte a unui gonozom sau autozom este detectată în cariotip, care este definită ca micro și macrodeleții ale cromozomilor (pierderea genelor individuale și, respectiv, a secțiunilor întregi). Microdelețiile includ: ștergerea unei regiuni umăr lung Cromozomul Y (locus Yq11) și pierderea asociată a locusului AZF sau a factorului de azoospermie, precum și ștergerea genei SRY, ducând la afectarea spermatogenezei, diferențierea gonadală și inversarea sexului XY. În special, locusul AZF conține o serie de gene și familii de gene responsabile pentru anumite stadii de spermatogeneză și fertilitate la bărbați. Există trei subregiuni active în locus: a, b și c. Locusul este prezent în toate celulele, cu excepția eritrocitelor. Cu toate acestea, locusul este activ numai în celulele Sertoli.

Se crede că rata de mutație a locusului AZF este de 10 ori mai mare decât rata de mutație în autozomi. Cauza infertilității masculine este Risc ridicat transferul la fiii delețiilor Y care afectează acest locus. În ultimii ani, cercetarea locusului a devenit regula obligatorie cu fertilizare in vitro (FIV), precum și la bărbații cu un număr de spermatozoizi mai mic de 5 milioane/ml (azoospermie și oligospermie severă).

Macrodelețiile includ: sindromul de la Chapelle (46, XX-mascul), sindromul Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), sindromul plânsului pisicii (46, XY, 5p-), sindromul monosomiei parțiale a cromozomului 9 (46, XX, 9p-). De exemplu, sindromul de la Chapelle este hipogonadism cu un fenotip masculin, orientare psihosocială masculină și genotip feminin. Din punct de vedere clinic, este similar cu sindromul Klinefelter, combinat cu hipoplazie testiculară, azoospermie, hipospadias (deficiență de testosteron din cauza insuficienței intrauterine a sintezei acestuia de către celulele Leydig), ginecomastie moderat severă, simptome oculare, tulburări de conducere cardiacă și întârziere a creșterii. Mecanisme patogenetice sunt strâns legate de mecanismele adevăratului hermafroditism (vezi mai jos). Ambele patologii se dezvoltă sporadic, adesea în aceleași familii; majoritatea cazurilor de SRY sunt negative.

Pe lângă micro- și macrodeleții, se disting inversiunile peri- și paracentrice (o secțiune a cromozomului se rotește cu 180 ° în interiorul cromozomului cu implicarea centromerului sau în interiorul brațului fără implicarea centromerului). Conform celei mai recente nomenclaturi cromozomiale, inversarea este notată prin simbolul Ph. Pacienții cu infertilitate și avort spontan au adesea spermatogeneză mozaică și oligospermie asociate cu inversiuni ale următorilor cromozomi:

cromozomul 1; observat adesea Ph 1p34q23, provocând un bloc complet al spermatogenezei; mai rar este detectat Ph 1p32q42, ceea ce duce la un bloc al spermatogenezei la stadiul de pachiten;

Cromozomii 3, 6, 7, 9, 13, 20 și 21.

Translocațiile reciproce și non-reciproce (schimb reciproc egal și inegal între cromozomii neomologi) au loc între cromozomii tuturor grupelor clasificate. Un exemplu de translocare reciprocă este o translocare autozomală Y, însoțită de o încălcare a diferențierii sexuale, reproducerii și infertilității la bărbați din cauza aplaziei epiteliului spermatogen, inhibarea sau blocarea spermatogenezei. Un alt exemplu sunt translocațiile rare între gonozomii X-Y, Y-Y. Fenotipul la astfel de pacienți poate fi feminin, masculin sau dual. La bărbații cu translocație Y-Y, oligo- sau azoospermia este observată ca urmare a blocării parțiale sau complete a spermatogenezei în stadiul de formare a spermatocitelor I.

O clasă specială este translocațiile de tip Robertson între cromozomi acrocentrici. Apar mai frecvent la bărbații cu spermatogeneză afectată și/sau infertilitate decât translocațiile reciproce. De exemplu, translocarea Robertsoniană între cromozomii 13 și 14 duce fie la absența completă a spermatogoniei în tubii seminiferi, fie la modificări minore ale epiteliului acestora. În al doilea caz, bărbații pot menține fertilitatea, deși cel mai adesea au un blocaj în spermatogeneză în stadiul spermatocitelor. Clasa translocațiilor include și cromozomi policentrici sau dicentrici (cu doi centromeri) și cromozomi inel (inele centrice). Primele apar ca urmare a schimbului a două fragmente centrice de cromozomi omologi, ele sunt detectate la pacienții cu reproducere afectată. Acestea din urmă sunt structuri închise într-un inel cu implicarea centromerului. Formarea lor este asociată cu deteriorarea ambelor brațe ale cromozomului, drept urmare capetele libere ale fragmentului său,

sexul gametilor

Pentru ilustrare cauze posibileși mecanismele de încălcare a nivelului gameților de diferențiere sexuală, vom lua în considerare, pe baza datelor microscopiei electronice, procesul de formare a gameților în timpul meiozei normale. Pe fig. Figura 57 prezintă un model al complexului sinaptonemal (SC), care reflectă secvența evenimentelor din timpul sinapsei și dezinapsei cromozomilor implicați în încrucișarea.

În stadiul inițial al primei diviziuni a meiozei, corespunzătoare sfârșitului interfazei (etapa proleptotenului), cromozomii parentali omologi sunt decondensați, iar în ei încep să se formeze elemente axiale. Fiecare dintre cele două elemente include două cromatide surori (respectiv 1 și 2, precum și 3 și 4). În această etapă și în următoarea (a doua) etapă - leptotenul - are loc formarea directă a elementelor axiale ale cromozomilor omologi (buclele de cromatină sunt vizibile). Începutul etapei a treia - zigotenul - se caracterizează prin pregătirea pentru asamblarea elementului central al SC, iar la sfârșitul zigotenului, sinapsa sau conjugare(se lipesc

Orez. 57. Modelul complexului sinaptonemal (după Preston D., 2000). Numerele 1, 2 și 3, 4 denotă cromatidele surori ale cromozomilor omologi. Alte explicații sunt date în text.

lungime) a două elemente laterale ale SC, formând împreună un element central, sau un bivalent, inclusiv patru cromatide.

În timpul trecerii zigotenului, cromozomii omologi sunt orientați cu capetele lor telomerice către unul dintre polii nucleului. Formarea elementului central al SC este complet finalizată în următoarea (a patra) etapă - pachitenă, când se formează un număr haploid de bivalenți sexuali ca urmare a procesului de conjugare. Fiecare bivalent are patru cromatide - aceasta este așa-numita structură cromomerică. Începând din stadiul de pachiten, bivalentul sexual se deplasează treptat la periferia nucleului celular, unde se transformă într-un corp sexual dens. În cazul meiozei masculine, acesta va fi spermatozoizii de ordinul întâi. La următoarea (a cincea) etapă - diplotenul - se finalizează sinapsa cromozomilor omologi și are loc dezinapsa sau repulsia reciprocă a acestora. În același timp, SC se reduce treptat și se păstrează numai în zonele sau zonele chiasmei în care are loc direct încrucișarea sau schimbul de recombinare a materialului ereditar între cromatide (vezi capitolul 5). Astfel de zone sunt numite noduli de recombinare.

Astfel, chiasma este o secțiune a cromozomului în care două dintre cele patru cromatide ale bivalentului sexual intră în încrucișare una cu cealaltă. Chiasmele sunt cele care mențin cromozomii omologi într-o pereche și asigură divergența omologilor către diferiți poli în anafaza I. Repulsia care apare în diploten continuă în următoarea (a șasea) etapă - diakineza, când elementele axiale sunt modificate cu separarea axelor cromatide. Diachineza se termină cu condensarea cromozomilor și distrugerea membranei nucleare, ceea ce corespunde trecerii celulelor la metafaza I.

Pe fig. 58 prezintă o reprezentare schematică a elementelor axiale sau a două fire laterale (ovale) - tije ale spațiului central al SC cu formarea de linii subțiri transversale între ele. În spațiul central al SC dintre tijele laterale, este vizibilă o zonă densă de suprapunere a liniilor transversale, iar buclele de cromatină care se extind din tijele laterale sunt vizibile. O elipsă mai ușoară în spațiul central al SC este un nod de recombinare. În cursul meiozei ulterioare (de exemplu, masculin) la debutul anafazei II, patru cromatide diverg, formând univalenți în gonozomi X și Y separati și, astfel, patru celule surori, sau spermatide, sunt formate din fiecare celulă în divizare. Fiecare spermatidă are un set haploid

cromozomi (reduși la jumătate) și conține material genetic recombinat.

La pubertate corp masculin spermatidele intră în spermatogeneză și, datorită unei serii de transformări morfofiziologice, se transformă în spermatozoizi activi funcțional.

Tulburările sexuale gametice sunt fie rezultatul controlului genetic afectat al migrării celulelor germinale primare (PPC) în angajarea gonadelor, ceea ce duce la o scădere a numărului sau chiar la absența completă a celulelor Sertoli (sindromul celulelor Sertoli), fie rezultatul apariției mutațiilor meiotice care provoacă o încălcare a conjugării cromozomilor omologi în zigoten.

De regulă, tulburările sexuale ale gameților sunt cauzate de anomalii cromozomiale în gameți înșiși, care, de exemplu, în cazul meiozei masculine, se manifestă prin oligo-, azoo- și teratozoospermie, care afectează negativ capacitatea de reproducere masculină.

S-a demonstrat că anomaliile cromozomiale la gameți duc la eliminarea acestora, moartea zigotului, embrionului, fătului și nou-născutului, provoacă infertilitate absolută și relativă masculină și feminină, sunt cauzele avorturilor spontane, avorturilor spontane, nașterilor morti, nașterilor de copii cu malformații. și mortalitatea infantilă timpurie.

Sexul gonadal

Diferențierea sexului gonadal presupune crearea în corp a unei structuri morfogenetice a gonadelor: fie testiculele, fie ovarele (vezi Fig. 54 de mai sus).

Cu modificări ale sexului gonadal cauzate de acțiunea factorilor genetici și de mediu, principalele tulburări sunt:

Orez. 58. Reprezentarea schematică a spațiului central al complexului sinaptonemal (conform Sorokina T.M., 2006)

nezia sau disgeneza gonadală (inclusiv de tip mixt) și adevăratul hermafroditism. Sistem reproductiv de ambele sexe se dezvoltă la începutul ontogenezei intrauterine după un singur plan în paralel cu dezvoltarea sistemului excretor și a glandelor suprarenale - așa-numita etapă indiferentă. Prima depunere a sistemului reproducător sub formă de epiteliu celomic are loc în embrionul de pe suprafața rinichiului primar - corpul lupului. Urmează apoi stadiul gonoblastelor (epiteliul crestelor genitale), din care se dezvoltă gonocitele. Sunt înconjurate de celule epiteliale foliculare care oferă trofism.

În stroma rinichiului primar din pliurile genitale merg fire formate din gonocite și celule foliculare și, în același timp, ductul Mullerian (paramezonefric) merge din corpul rinichiului primar la cloaca. Urmează dezvoltarea separată a gonadelor masculine și feminine. Se întâmplă următoarele.

DAR. Gen masculin. Mezenchimul crește de-a lungul marginii superioare a rinichiului primar, formând cordonul sexual (cordonul), care se desparte, conectându-se cu tubii rinichiului primar, care curg în canalul său și dă naștere tubulilor seminiferi ai testiculelor. În acest caz, tubii eferenți se formează din tubii renali. Mai departe top parte canalul rinichiului primar devine un apendice al testiculului, iar cel inferior se transformă în canalul deferent. Testiculele și prostata se dezvoltă din peretele sinusului urogenital.

Acțiunea hormonilor gonadelor masculine (androgeni) depinde de acțiunea hormonilor glandei pituitare anterioare. Producția de androgeni este asigurată de secreția comună a celulelor interstițiale ale testiculelor, a epiteliului spermatogen și a celulelor de susținere.

Prostata este un organ glando-muscular format din doi lobuli laterali si un istm (lobul mijlociu). Există aproximativ 30-50 de glande în prostată, secretul lor este eliberat în canalele deferente în momentul ejaculării. Produselor secretate de veziculele seminale și de prostată (sperma primară), pe măsură ce se deplasează prin canalele deferente și uretra, se adaugă produse mucoide și similare ale glandelor bulbouretrale sau celulelor cupru (în partea superioară a uretrei). Toate aceste produse sunt amestecate și ies sub formă de spermă definitivă - un lichid cu reacție ușor alcalină, în care se află spermatozoizii și conțin substanțele necesare funcționării lor: fructoză, acid citric,

zinc, calciu, ergotonină, o serie de enzime (proteinaze, glucozidaze și fosfataze).

B. Femeie. Mezenchimul se dezvoltă la baza corpului rinichiului primar, ceea ce duce la distrugerea capetelor libere ale corzilor sexuale. În acest caz, ductul rinichiului primar se atrofiază, iar ductul Mullerian, dimpotrivă, se diferențiază. Părțile sale superioare devin trompele uterine (uterine), ale căror capete se deschid sub formă de pâlnii și acoperă ovarele. Părțile inferioare ale canalelor Mülleriene se îmbină și dau naștere uterului și vaginului.

Rămășițele corpului rinichiului primar devin partea creierului a ovarelor, iar din creasta genitală (rudimentul epiteliului), creșterea cordurilor sexuale în partea corticală a viitoarelor ovare continuă. Produsele gonadelor feminine sunt hormonul foliculostimulant (estrogenul) sau foliculina și progesteronul.

Creșterea foliculilor, ovulația, modificările ciclice ale corpului galben, alternanța producției de estrogen și progesteron sunt determinate de raporturile (deplasările) dintre hormonii gonadotropi ai glandei pituitare și activatorii specifici ai zonei adrenohipofizotrope a hipotalamusului, care controlează glanda pituitară. . Prin urmare, încălcările mecanismelor de reglementare la nivelul hipotalamusului, glandei pituitare și ovarelor, care s-au dezvoltat, de exemplu, ca urmare a unor tumori, leziuni cerebrale traumatice, infecții, intoxicații sau stres psiho-emoțional, perturbă funcția sexuală și devin cauzele pubertății premature sau nereguli menstruale.

Genul hormonal

Sexul hormonal este menținerea unui echilibru în organism al hormonilor sexuali masculini și feminini (androgeni și estrogeni). Doi hormoni androgeni servesc drept început determinant al dezvoltării organismului în funcție de tipul masculin: hormonul anti-Mullerian, sau AMH (factor MIS), care provoacă regresia canalelor Mülleriene, și testosteronul. Factorul MIS este activat sub acțiunea genei GATA4, situată la 19p13.2-33 și care codifică o glicoproteină. Promotorul său conține un situs care recunoaște gena SRY, de care se leagă secvența consens, AACAAT/A.

Secreția hormonului AMN începe la 7 săptămâni de embriogeneză și continuă până la pubertate, apoi scade brusc la adulți (în timp ce se menține un nivel foarte scăzut).

Se crede că AMN este necesar pentru dezvoltarea testiculelor, maturarea spermatozoizilor și inhibarea creșterii celulelor tumorale. Sub controlul testosteronului, organele interne de reproducere masculine sunt formate din canalele de lup. Acest hormon este transformat în 5-alfatestosteron, iar cu ajutorul acestuia, organele genitale masculine externe sunt formate din sinusul urogenital.

Biosinteza testosteronului este activată în celulele Leydig sub acțiunea unui activator de transcripție codificat de gena SF1 (9q33).

Ambii acești hormoni au atât un efect local, cât și un efect general asupra masculinizării țesuturilor țintă extragenitale, ceea ce duce la dismorfismul sexual al sistemului nervos central, al organelor interne și al dimensiunii corpului.

Astfel, un rol important în formarea finală a organelor genitale externe masculine revine androgenilor produși în glandele suprarenale și în testicule. Mai mult, este necesar nu numai nivel normal androgeni, dar receptorii lor care funcționează în mod normal, în caz contrar, se dezvoltă sindromul de insensibilitate la androgeni (ATS).

Receptorul androgenic este codificat de gena AR localizată în Xq11. În această genă au fost identificate peste 200 de mutații punctuale (în mare parte substituții de un singur nucleotide) asociate cu inactivarea receptorului. La rândul lor, estrogenii și receptorii lor joacă un rol important în determinarea secundară a sexului la bărbați. Sunt necesare pentru a-și îmbunătăți funcția reproductivă: maturarea spermatozoizilor (îmbunătățirea indicatorilor de calitate ai acestora) și a țesutului osos.

Tulburările hormonale sexuale apar din cauza defectelor de biosinteză și metabolismul androgenilor și estrogenilor implicați în reglarea structurii și funcționării organelor sistemului reproducător, ceea ce duce la dezvoltarea unui număr de boli congenitale și ereditare, cum ar fi AGS. , hipogonadism hipergonadotrop etc. De exemplu, organele genitale externe la bărbați sunt formate în funcție de tipul feminin cu deficiență sau absență totală de androgeni, indiferent de prezența sau absența estrogenilor.

Genul somatic

Tulburările sexuale somatice (morfologice) pot fi cauzate de defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile (organe) țintă, care este asociată cu dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin sau cu sindromul de feminizare testiculară completă (sindromul Morris).

Sindromul se caracterizează printr-un tip de moștenire legat de X și este cea mai frecventă cauză a falsului hermafroditism masculin, care se manifestă în forme complete și incomplete. Aceștia sunt pacienți cu fenotip feminin și cariotip masculin. Testiculele lor sunt localizate intraperitoneal sau de-a lungul canalelor inghinale. Organele genitale externe au grade diferite de masculinizare. Derivații canalelor mulleriene - uterul, trompele uterine - lipsesc, procesul vaginal se scurtează și se termină orbește.

Derivații conductelor de lup - canalul deferent, veziculele seminale și epididimul - sunt hipoplazici în grade diferite. La pubertate, pacienții au dezvoltare normală glande mamare, cu excepția paloarei și a scăderii diametrului areolelor mameloanelor, creșterea rară a părului pubisului și axilelor. Uneori nu există o creștere secundară a părului. La pacienti, interactiunea androgenilor si receptorii lor specifici este perturbata, astfel incat barbatii genetici se simt ca femei (spre deosebire de transsexuali). Examenul histologic relevă hiperplazia celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, precum și absența spermatogenezei.

Un exemplu de feminizare testiculară incompletă este sindromul Reifenstein. Este de obicei un fenotip masculin cu hipospadias, ginecomastie, cariotip masculin și infertilitate. Cu toate acestea, poate exista un fenotip masculin cu defecte semnificative de masculinizare (micropenis, hipospadias perineal și criptorhidie), precum și un fenotip feminin cu cliteromegalie moderată și fuziune labială ușoară. În plus, la bărbații fenotipici cu masculinizare completă, formă moale sindrom de feminizare testiculară cu ginecomastie, oligozoospermie sau azoospermie.

Gen mental, social și civil

Luarea în considerare a încălcărilor sexului mental, social și civil la o persoană nu este sarcina acestui manual, deoarece astfel de încălcări se referă la abateri ale conștientizării și autoeducației sexuale, orientării sexuale și rolului de gen al individului și similare. , psihologici și alți factori semnificativi din punct de vedere social ai dezvoltării sexuale.

Luați în considerare exemplul transsexualismului (unul dintre încălcări frecvente sexul mental), însoțit de o dorință patologică a individului de a-și schimba genul. Adesea acest sindrom

numită inversiune sexual-estetică (eolism) sau hermafroditism mental.

Autoidentificarea și comportamentul sexual al unui individ sunt stabilite chiar și în perioada prenatală de dezvoltare a organismului prin maturarea structurilor hipotalamusului, ceea ce în unele cazuri poate duce la dezvoltarea transsexualității (intersexualitate), adică. dualitatea structurii organelor genitale externe, de exemplu, cu AGS. O astfel de dualitate duce la înregistrarea incorectă a sexului civil (pașaport). Simptome principale: inversarea identității de gen și socializarea personalității, manifestată prin respingerea genului, inadaptare psihosocială și comportament autodistructiv. Vârsta medie a pacienților, de regulă, este de 20-24 de ani. Transsexualismul masculin este mult mai frecvent decât transsexualismul feminin (3:1). Sunt descrise cazuri de familie și cazuri de transsexualism în rândul gemenilor monozigoți.

Natura bolii este neclară. Ipotezele psihiatrice nu sunt în general susținute. Într-o oarecare măsură, diferențierea hormonală a creierului, care are loc în paralel cu dezvoltarea organelor genitale, poate fi o explicație. De exemplu, nivelul hormonilor sexuali și al neurotransmițătorilor în perioadele critice ale dezvoltării copilului s-a dovedit a fi asociat cu identitatea de gen și orientarea psihosocială. În plus, se presupune că premisa genetică pentru transsexualismul feminin poate fi lipsa 21-hidroxilazei la mamă sau făt, cauzată de stresul prenatal, a cărui frecvență este mult mai mare la pacienți în comparație cu populația generală.

Cauzele transsexualismului pot fi privite din două perspective.

Prima poziție- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului mental din cauza unei discrepanțe între diferențierea organelor genitale externe și diferențierea centrului sexual al creierului (conducând primul și rămânând în urma celei de-a doua diferențieri).

Poziția a doua- aceasta este o încălcare a diferențierii sexului biologic și a formării comportamentului sexual ulterior ca urmare a unui defect al receptorilor hormonilor sexuali sau a exprimării anormale a acestora. Este posibil ca acești receptori să fie localizați în structurile creierului necesare formării comportamentului sexual ulterior. De asemenea, trebuie remarcat faptul că transsexualismul este opusul sindromului testicular.

feminizarea, în care pacientele nu au niciodată îndoieli cu privire la apartenența lor la sexul feminin. În plus, acest sindrom ar trebui să fie distins de sindromul de travestism ca problemă psihiatrică.

Clasificări tulburări genetice reproduceri

În prezent, există multe clasificări ale tulburărilor genetice ale reproducerii. De regulă, ele iau în considerare caracteristicile diferențierii sexelor, polimorfismul genetic și clinic în tulburările dezvoltării sexuale, spectrul și frecvența tulburărilor genetice, cromozomiale și hormonale și alte caracteristici. Luați în considerare una dintre cele mai recente și mai complete clasificări (Grumbach M. și colab., 1998). Evidențiază următoarele.

eu. Tulburări de diferențiere a gonadelor.

Adevărat hermafroditism.

Disgeneza gonadală în sindromul Klinefelter.

Sindromul disgenezei gonadale și variantele acestuia (sindromul Shereshevsky-Turner).

Forme complete și incomplete ale XX-disgenezei și XY-disgenezei gonadale. Ca exemplu, luați în considerare disgeneza gonadală în cariotipul 46,XY. Dacă gena SRY determină diferențierea gonadelor în testicule, atunci mutațiile acesteia duc la disgeneza gonadală la embrionii XY. Aceștia sunt indivizi cu fenotip feminin, statură înaltă, fizic masculin și cariotip. Au o structură feminină sau dublă a organelor genitale externe, lipsă de dezvoltare a glandelor mamare, amenoree primară, creștere slabă a părului sexual, hipoplazie a uterului și trompelor uterine și gonadele în sine, care sunt reprezentate de fire de țesut conjunctiv situate sus în pelvis mic. Adesea, acest sindrom este numit o formă pură de disgeneză gonadală cu un cariotip 46,XY.

II. Fals hermafroditism feminin.

Indus de androgeni.

Hipoplazia congenitală a cortexului suprarenal sau AHS. Aceasta este o boală autozomal recesivă comună, care în 95% din cazuri este rezultatul unui deficit al enzimei 21-hidroxilază (citocrom P45 C21). Se împarte în forma „clasică” (frecvența în populație 1:5000-10000 nou-născuți) și forma „neclasică” (frecvența 1:27-333) în funcție de manifestarea clinică. gena 21-hidroxilazei

(CYP21B) este mapat la brațul scurt al cromozomului 6 (6p21.3). Două gene localizate în tandem au fost izolate în acest locus - o genă CYP21B activă funcțional și o pseudogenă CYP21A, inactivă din cauza fie unei deleții în exonul 3, fie unei inserții de deplasare a cadrelor în exonul 7, fie unei mutații nonsens în exonul 8. Prezența o pseudogenă duce la încălcări ale împerecherii cromozomilor în meioză și, în consecință, la conversia genei (mutarea unui fragment al genei active într-o pseudogenă) sau la ștergerea unei părți a genei senzoriale, care perturbă funcția genei active. Conversia genelor reprezintă 80% dintre mutații, iar delețiile reprezintă 20% dintre mutații.

Deficiența de aromatază sau mutația genei CYP 19, ARO (gena P450 - aromatază), este localizată în segmentul 15q21.1.

Aportul de androgeni și progestative sintetice de la mamă.

Neinduse de androgeni, cauzată de factori teratogene și asociată cu malformații ale intestinelor și ale tractului urinar.

III. Fals hermafroditism masculin.

1. Insensibilitatea țesutului testicular la hCG și LH (ageneză și hipoplazie celulară).

2. defecte congenitale biosinteza testosteronului.

2.1. Defecte ale enzimelor care afectează biosinteza corticosteroizilor și a testosteronului (variante ale hiperplaziei suprarenale congenitale):

■ Defectul STAR (forma lipoidă a hiperplaziei suprarenale congenitale);

■ deficit de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoid dehidrogenază);

■ Deficienţa genei CYP 17 (gena citocromului P450C176) sau 17alfa-hidroxilază-17,20-lază.

2.2. Defecte enzimatice care perturbă în primul rând biosinteza testosteronului în testicule:

■ deficit de CYP 17 (gena citocromului P450C176);

■ deficit de 17 beta-hidrosteroid dehidrogenază, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defecte ale sensibilității țesuturilor țintă la androgeni.

■ 2.3.1. Insensibilitate (rezistență) la androgeni:

sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom

Morris);

sindrom de feminizare testiculară incompletă (boala Reifenstein);

insensibilitate la androgeni în fenotipic barbati normali.

■ 2.3.2. Defecte ale metabolismului testosteronului tesuturilor periferice- deficit de 5 gama reductazei (SRD5A2) sau hipospadias perineoscrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditism masculin disgenetic:

disgeneza XY incompletă a gonadelor (mutația genei WT1) sau sindromul Frazier;

Mozaicismul X/XY și anomaliile structurale (Xp+, 9p-,

mutația missense a genei WT1 sau sindromul Denis-Drash; deleția genei WT1 sau a sindromului WAGR; mutația genei SOX9 sau displazia campomelic; mutația genei SF1;

Feminizarea testiculară legată de X sau sindromul Morris.

■ 2.3.4. Defecte în sinteza, secreția și răspunsul la hormonul anti-Mullerian - Sindromul de persistență al canalului Müllerian

■ 2.3.5. Pseudohermafroditism masculin disgenetic cauzat de progestageni și estrogeni materni.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditism masculin disgenetic indus de expunere factori chimici mediu inconjurator.

IV. Forme neclasificate de anomalii ale dezvoltării sexuale la bărbați: hipospadias, dezvoltare duală a organelor genitale la bărbații XY cu mCD.

CAUZE GENETICE ALE INFERTILITATII

Cauzele genetice ale infertilității sunt: ​​mutațiile sinaptice și desinaptice, sinteza și asamblarea anormale a componentelor SC (vezi sexul gametic mai sus).

Condensarea anormală a omologilor de cromozomi joacă un anumit rol, ducând la mascarea și dispariția punctelor de inițiere a conjugării și, în consecință, erori de meioză care apar în oricare dintre fazele și etapele acesteia. O parte nesemnificativă a tulburărilor se datorează defectelor sinaptice în profaza primei diviziuni în

sub formă de mutații asinaptice care inhibă spermatogeneza până la stadiul de pahiten în profaza I, ceea ce duce la un exces al numărului de celule din leptoten și zigoten, absența veziculei genitale în pahiten, determină prezența unui neconjugat. segment al bivalentului și un complex sinaptonemal incomplet format.

Mai frecvente sunt mutațiile desinaptice care blochează gametogeneza până la stadiul de metafaza I, provocând defecte în SC, inclusiv fragmentarea acestuia, absența completă sau neregularitatea și asimetria conjugării cromozomilor.

În același timp, pot fi observate complexe bi- și multisinaptonemale parțial sinaptate, asocierile lor cu bivalenții XY sexuali, nedeplasându-se la periferia nucleului, ci „ancorându-se” în partea centrală a acestuia. Corpurile sexuale nu sunt formate în astfel de nuclee, iar celulele cu acești nuclei sunt selectate în stadiul de pahiten - acesta este așa-numitul arestare greșită.

Clasificarea cauzelor genetice ale infertilității

1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindroame Klinefelter (cariotipuri: 47,XXY și 47,XYY); YY-aneuploidie; inversiuni de sex (46,XX și 45,X - bărbați); mutații structurale ale cromozomului Y (deleții, inversiuni, cromozomi inel, izocromozomi).

2. Sindroame autozomale cauzate de: translocatii reciproce si robertsoniene; alte rearanjamente structurale (inclusiv cromozomi marker).

3. Sindroame cauzate de trisomia cromozomului 21 (boala Down), duplicări parțiale sau deleții.

4. Heteromorfisme cromozomiale: inversarea cromozomului 9 sau Ph (9); inversarea cromozomului Y familial; heterocromatina crescută a cromozomului Y (Ygh+); heterocromatina constitutivă pericentromerică crescută sau scăzută; sateliți măriți sau duplicați ai cromozomilor acrocentrici.

5. Aberații cromozomiale la spermatozoizi: testiculopatie primară severă (consecințe radioterapie sau chimioterapie).

6. Mutații ale genelor legate de Y (de exemplu, o microdeleție la locusul AZF).

7. Mutații ale genelor X-linked: sindromul de insensibilitate la androgeni; sindroame Kalman și Kennedy. Luați în considerare sindromul Kalman - o tulburare congenitală (adesea familială) a secreției de gonadotropină la ambele sexe. Sindromul este cauzat de un defect al hipotalamusului, manifestat printr-o deficiență a hormonului de eliberare a gonadotropinei, ceea ce duce la o scădere a producției de gonadotropine de către glanda pituitară și la dezvoltarea hipogonadismului hipogonadotrop secundar. Însoțită de un defect nervii olfactivi si se manifesta prin anosmie sau hiposmie. La bărbații bolnavi se observă eunuchoidism (testiculele rămân la nivelul pubertalului ca mărime și consistență), nu există viziunea culorilor, există surditate congenitală, despicătură de buză și palat, criptorhidie și patologie osoasă cu scurtarea osului metacarpian IV. Uneori există ginecomastie. Examenul histologic evidențiază tubuli seminiferi imaturi căptușiți cu celule Sertoli, spermatogonie sau spermatocite primare. Celulele Leydig sunt absente; în schimb, precursorii mezenchimale se dezvoltă în celule Leydig la administrarea de gonadotropine. Forma legată de X a sindromului Kalman este cauzată de o mutație a genei KAL1 care codifică anosmina. Această proteină joacă un rol cheie în migrarea celulelor secretoare și creșterea nervilor olfactivi către hipotalamus. De asemenea, a fost descrisă moștenirea autosomal dominantă și autosomal recesivă a acestei boli.

8. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genei fibrozei chistice, însoțite de absența canalului deferent; sindroame CBAVD și CUAVD; mutații ale genelor care codifică subunitatea beta a LH și FSH; mutații ale genelor care codifică receptorii pentru LH și FSH.

9. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa de activitate a enzimelor de steroidogeneză (21-beta-hidroxilaza etc.); insuficiența activității reductazei; anemie Fanconi, hemocromatoză, betatalasemie, distrofie miotonică, ataxie cerebeloasă cu hipogonadism hipogonadotrop; Sindroame Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi și Prune-Belli.

Infertilitate la femei se întâmplă cu următoarele încălcări. 1. Sindroame gonozomale (inclusiv forme mozaice): sindromul Shereshevsky-Turner; disgeneza gonadală cu statură mică -

cariotipuri: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izocromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgeneza gonadă cu o linie celulară purtătoare de cromozom Y: disgeneza gonadală mixtă (45,X/46,XY); disgeneza gonadală cu cariotip 46,XY (sindromul Swyer); disgeneza gonadală adevărat hermafroditism cu o linie de celule care poartă un cromozom Y sau care au translocații între cromozomul X și autozomi; disgeneza gonadală în sindromul triplo-X (47,XXX), inclusiv formele mozaic.

3. Sindroame autozomale cauzate de inversiuni sau translocatii reciproce si robertsoniene.

4. Aberații cromozomiale în ovocitele femeilor de peste 35 de ani, precum și în ovocitele femeilor cu un cariotip normal, în care 20% sau mai multe dintre ovocite pot prezenta anomalii cromozomiale.

5. Mutații în genele X-linked: forma lungă feminizarea testiculelor; sindromul X fragil (FRAXA, sindromul fraX); Sindromul Kalman (vezi mai sus).

6. Sindroame genetice în care infertilitatea este simptomul principal: mutații ale genelor care codifică subunitatea FSH, receptorii LH și FSH și receptorul GnRH; Sindroame BPES (blefarofimoza, ptoza, epicantus), Denis-Drash si Frazier.

7. Sindroame genetice în care infertilitatea nu este un simptom principal: lipsa activității aromatice; insuficiența enzimelor steroidogenezei (21-beta-hidroxilaza, 17-beta-hidroxilaza); beta-talasemie, galactozemie, hemocromatoză, distrofie miotonică, fibroză chistică, mucopolizaharidoze; mutații în gena DAX1; Sindromul Prader-Willi.

Cu toate acestea, această clasificare nu ia în considerare o serie de boli ereditare asociate cu bărbații și femeile. infertilitate feminină. În special, nu a inclus un grup eterogen de boli unite prin denumirea comună „sindromul Kartagener autozomal recesiv”, sau sindromul de imobilitate a cililor celulelor epiteliului ciliat al tractului respirator superior, flagelul spermatozoizilor, fibria vilozități ale oviductelor. De exemplu, au fost identificate până în prezent peste 20 de gene care controlează formarea flagelilor spermatozoizi, inclusiv o serie de mutații genetice.

ADN11 (9p21-p13) și ADNH5 (5p15-p14). Acest sindrom se caracterizează prin prezența bronșiectaziei, sinuzitei, inversarea completă sau parțială a organelor interne, malformații ale oaselor toracice, boli cardiace congenitale, insuficiență poliendocrină, infantilism pulmonar și cardiac. Bărbații și femeile cu acest sindrom sunt adesea, dar nu întotdeauna, infertili, deoarece infertilitatea lor depinde de gradul de deteriorare a activității motorii a flagelului spermatozoid sau a fibriilor vilozităților oviductului. În plus, pacienții au anosmie secundar dezvoltată, hipoacuzie moderată, polipi nazali.

CONCLUZIE

Ca parte integrantă a programului general de dezvoltare genetică, ontogenia organelor sistemului reproducător este un proces cu mai multe legături care este extrem de sensibil la acțiune. o gamă largă factori mutageni și teratogene care provoacă dezvoltarea bolilor ereditare și congenitale, tulburări de reproducere și infertilitate. Prin urmare, ontogenia organelor sistemului reproducător este cea mai clară demonstrație a comunității cauzelor și mecanismelor pentru dezvoltarea și formarea atât a funcțiilor normale, cât și a celor patologice asociate cu principalele reglementări și sisteme de protectie organism.

Se caracterizează printr-o serie de caracteristici.

Rețeaua de gene implicată în ontogeneza sistemului reproducător uman include: corp feminin- 1700 + 39 de gene, în corpul masculin - 2400 + 39 de gene. Este posibil ca în următorii ani întreaga rețea de gene a organelor sistemului reproducător să ocupe locul al doilea în ceea ce privește numărul de gene după rețeaua de neuroontogeneză (unde sunt 20 de mii de gene).

Acțiunea genelor individuale și a complexelor genice din această rețea de gene este strâns legată de acțiunea hormonilor sexuali și a receptorilor acestora.

Au fost identificate numeroase tulburări cromozomiale ale diferențierii sexelor asociate cu nedisjuncția cromozomilor în anafaza mitozei și profaza meiozei, anomalii numerice și structurale ale gonozomilor și autozomilor (sau variantele lor mozaic).

Au fost identificate tulburări în dezvoltarea sexului somatic asociate cu defecte în formarea receptorilor hormonilor sexuali în țesuturile țintă și dezvoltarea unui fenotip feminin cu un cariotip masculin - sindrom de feminizare testiculară completă (sindrom Morris).