distonie dependentă de dopa. Diagnosticul și tratamentul hiperkinezei extrapiramidale

Distonia este o serie de tulburări de mișcare care sunt asociate cu mișcări involuntare și contracții musculare extinse. Persoana afectată poate avea mișcări răsucitoare ale corpului, tremurături și posturi neobișnuite sau incomode.
La unele, întregul corp poate fi implicat în mișcări, dar în altele, doar anumite părți sunt afectate. Uneori, simptomele distoniei sunt legate de sarcini specifice, cum ar fi scrisul, ca în crampele scriitorului.

Fapte rapide despre distonie

• Distonia nu este o singură boală, ci o întreagă gamă de tulburări.
• Există multe cauze ale distoniei, inclusiv medicamentele, lipsa de oxigen și boala Huntington.
• Diagnosticul va include probabil o serie de teste și modalități imagistice.
• Tratamentul depinde de tipul de distonie, dar poate include medicamente, kinetoterapie și intervenții chirurgicale.

Ce este distonia?

Deși distonia este o afecțiune neurologică (creier și nervi), experții spun că nu sunt afectate cunoașterea (inteligența), memoria și abilitățile de comunicare.

Distonia tinde să fie o afecțiune progresivă, dar nu este întotdeauna cazul.

Distonia poate fi moștenită și a fost identificată o genă care joacă un rol.

Cu toate acestea, există și alte cauze, cum ar fi unele persoane care dezvoltă distonie ca urmare a luării anumitor medicamente. Unele boli, cum ar fi unele forme de cancer pulmonar, pot provoca, de asemenea, semne și simptome de distonie.

Tratamentul poate include dopamină sau medicamente sedative; uneori intervenția chirurgicală poate ajuta.

Potrivit Asociației Americane a Chirurgilor Neurologici, distonia afectează până la 250.000 de oameni din Statele Unite. Ei sugerează că este a treia cea mai frecventă tulburare de mișcare după boala Parkinson.

Deși majoritatea cazurilor de distonie încep la persoanele cu vârste cuprinse între 40 și 60 de ani, afecțiunea poate afecta toate grupele de vârstă.

Simptome de distonie

Simptomele distoniei variază de la ușoare la severe și pot afecta diferite părți ale corpului. Simptomele precoce includ:

• crampe la picioare
• „tragând piciorul”
• clipire necontrolată
• dificultate de vorbire
• întinderea involuntară a gâtului

Semnele și simptomele variază în funcție de tipul de distonie pe care o are persoana. Mai jos sunt câteva exemple comune:

Distonie cervicală

Distonia cervicală, cunoscută și sub numele de torticolis, este cea mai frecventă formă. Afectează doar o parte a corpului și, de obicei, începe mai târziu în viață. Cel mai mare impact este asupra mușchilor gâtului. Simptomele pot include:

• răsucirea capului și a gâtului
• capul și gâtul sunt trase înainte
• capul și gâtul trase înapoi
• trăgând capul și gâtul în lateral

Distonia cervicală poate provoca simptome ușoare până la severe. Dacă spasmele și contracțiile musculare sunt destul de frecvente și severe, o persoană poate prezenta, de asemenea, rigiditate și durere.

Blefarospasm tonic

Blefarospasmul afectează mușchii ochiului.

Mușchii din jurul ochilor sunt afectați în acest caz. Simptomele pot include:

• fotofobie (sensibilitate la lumină)
• iritatie la ochi
• clipirea excesivă, adesea incontrolabilă
• ochii se închid necontrolat

Persoanele cu simptome severe pot să nu poată deschide ochii timp de câteva minute.

Majoritatea persoanelor cu blefarospasm constată că simptomele se agravează pe măsură ce ziua trece.

distonie sensibilă la DOPA

Distonia sensibilă la DOPA afectează în principal picioarele. Debutul are loc între 5 și 30 de ani. Acest tip de distonie răspunde bine la levodopa, un medicament dopaminergic.

Cel mai frecvent simptom este un mers rigid, neobișnuit, cu talpa piciorului îndoită în sus. În unele cazuri, piciorul se poate roti spre exterior la gleznă.

Spasm hemifacial

O persoană experimentează spasme musculare pe o parte a feței. Simptomele pot fi mai vizibile atunci când o persoană este sub stres mental sau este obosită fizic.

Distonie laringiană

Mușchii din cutia vocală (laringele) intră în spasm. Persoanele cu distonie laringiană pot vorbi foarte încet și pot respira sau se sufoca atunci când vorbesc, în funcție de modul în care apare spasmul muscular (intern sau extern).

Distonie oromandibulară

Acest tip de distonie afectează mușchii maxilarului și gurii. Gura se poate extinde spre exterior și în sus.

Unii oameni vor avea simptome doar atunci când folosesc mușchii gurii și maxilarului, în timp ce alții pot prezenta simptome atunci când mușchii nu sunt folosiți. Unele persoane pot avea disfagie (probleme la înghițire).

Crampele scriitorului

Crampele scriitorului implică spasme și mișcări incontrolabile ale mâinii și încheieturii mâinii; Este o distonie specifică sarcinii, deoarece afectează persoanele care scriu mult înainte de apariția simptomelor.

Alte distonii specifice sarcinii

• crampe de muzician
• crampele dactilografului
• crampele jucătorului de golf

Distonie generalizată

Distonia generalizată afectează de obicei copiii la debutul pubertății. Simptomele apar de obicei la un membru și în cele din urmă se răspândesc în alte părți ale corpului.

Simptomele includ:

• Spasme musculare.
• Poziție anormală, răsucită din cauza contracțiilor și spasmelor la nivelul membrelor și trunchiului.
• Membrul (sau piciorul) se poate întoarce spre interior.
• Părți ale corpului pot sări brusc în sus și în jos.

Distonie paroxistica

La acest tip rar, distonia și mișcările anormale ale corpului apar doar la anumite momente.

Un atac de distonie paroxistică poate fi similar cu epilepsia în timpul unei convulsii (convulsii). Cu toate acestea, persoana nu își pierde cunoștința și va înțelege ce se întâmplă, spre deosebire de. Atacul poate dura doar câteva minute, dar în unele cazuri poate persista câteva ore. Următorii factori declanșatori pot duce la un atac:

• stres mental
• oboseala ()
• consumul de băuturi alcoolice
• consumul de cafea
• mișcare bruscă

Tipuri de distonie

Distonia poate fi clasificată în funcție de cauza de bază:

Distonie primară- nu este asociat cu o altă boală. Nicio cauză nu poate fi identificată.

Distonie secundară- Asociat cu genetică, modificări neurologice sau traume.

Distonia este, de asemenea, definită în funcție de partea corpului afectată:

• Distonie focală- doar o parte a corpului este afectata.
• Distonie segmentară- afectează două sau mai multe zone înrudite ale corpului.
• Distonie multifocală- Cel puțin două zone ale corpului neînrudite sunt afectate.
• Distonie generalizată- ambele picioare si alte zone ale corpului.
• hemidistonie- jumătate din întregul corp este afectat.

Cauzele distoniei

Cauzele distoniei depind de faptul că este primară sau secundară.

Cauzele distoniei primare

În distonia primară, nu este identificată nicio cauză subiacentă. Experții cred că poate fi o problemă cu o parte a creierului numită ganglioni bazali. Această regiune este responsabilă pentru mișcările involuntare.

Este posibil ca în ganglionii bazali să nu se producă suficienți sau tipuri greșite de neurotransmițători, ceea ce duce la simptome de distonie primară. De asemenea, este posibil să existe destui, dar să nu fie tipul potrivit pentru funcția musculară. Cercetătorii cred că sunt implicate și alte zone ale creierului.

Unele tipuri de distonie sunt asociate cu gene defecte.

Cauzele distoniei secundare

Acest tip de distonie este cauzat de o combinație de diferite afecțiuni și boli; De exemplu:

• tumori cerebrale
• otrăvire cu monoxid de carbon sau metale grele
• lipsă de oxigen
• paralizie cerebrală - în unele cazuri, distonia este un simptom al paraliziei cerebrale
• boala Huntington
• SM (scleroza multipla)
• unele infecții precum encefalita, TBC (tuberculoza) sau HIV
• sau coloana vertebrală
• boala lui Wilson

Boala Parkinson este, de asemenea, o boală neurodegenerativă care afectează aceeași parte a creierului ca și distonia, ganglionii bazali. Din această cauză, ambele afecțiuni pot apărea uneori la aceeași persoană.

Distonie medicamentoasă

Unele medicamente pot provoca distonie. Cazurile de distonie indusă de medicamente apar de obicei după o expunere la medicament. În general, este relativ ușor de tratat.

Cu toate acestea, uneori se poate dezvolta distonie după administrarea medicamentului o perioadă de timp, aceasta se numește distonie tardivă; Distonia tardivă este cel mai frecvent cauzată de medicamente numite antipsihotice, care sunt utilizate pentru a trata afecțiunile mentale, stomacale și de mișcare.

Medicamentele care pot provoca distonie indusă de medicamente includ:

• acetofenazină (Tindal)
• loxapină (Loxitan, Daxolin)
• piperacetazina (Quide)
• Tioridazină (Mellaril)
• trifluoperazină (stelazină)
• trimeprazină (Temaril)

Diagnosticul distoniei poate include un RMN.

Inspecția vizuală a semnelor fizice este o parte importantă a diagnosticului distoniei.

Cu toate acestea, un medic va trebui să facă unele teste și să pună întrebări specifice pentru a determina dacă o persoană are distonie primară sau secundară.

În primul rând, neurologul va examina istoricul medical și familial.

Următoarele teste și proceduri pot ajuta la determinarea tipului de distonie o persoană:

Analize de sânge și urină- determinarea prezenței toxinelor sau infecțiilor, precum și verificarea funcției organelor (cum ar fi ficatul).

Test genetic- Verificați genele defecte (anormale, mutante) și excludeți alte afecțiuni, cum ar fi boala Huntington.

examinare RMN- Identificarea leziunilor cerebrale sau a tumorilor.

Levodopa- dacă simptomele se ameliorează rapid după administrarea de levodopa, este posibil ca medicul să diagnosticheze distonie precoce.

Medicamente pentru distonie

Următoarele sunt tratamente comune pentru distonie:

Levodopa

Persoanele diagnosticate cu distonie sensibilă la DOPA vor fi tratate cu levodopa. Acest medicament crește nivelul de dopamină, un neurotransmițător. Persoanele care iau levodopa pot avea inițial greață, care ar trebui să dispară și să dispară pe măsură ce organismul se obișnuiește cu medicamentul.

Toxina botulinica

Această otravă puternică, care este sigură atunci când este administrată în doze foarte mici, este adesea folosită ca tratament de primă linie pentru majoritatea celorlalte tipuri de distonie. Acest lucru împiedică anumiți neurotransmițători să ajungă la mușchii afectați, prevenind spasmele.

Toxina botulinică se administrează prin injecție. O doză durează de obicei aproximativ 3 luni. Poate exista durere inițială (temporară) la locul injectării.

Anticolinergice

Aceste medicamente blochează eliberarea de acetilcolină, un neurotransmițător cunoscut pentru a provoca spasme musculare în unele tipuri de distonie. Este posibil ca anticolinergicele să nu funcționeze întotdeauna.

Relaxante musculare

Relaxantele musculare sunt de obicei prescrise dacă alte tratamente sunt ineficiente. Acestea cresc nivelul de GABA (acid gamma-aminobutiric), un neurotransmițător care relaxează mușchii. Exemple de relaxante musculare includ diazepamul și clonazepamul. Medicamentul poate fi administrat pe cale orală sau prin injecție.

Fizioterapie pentru distonie

Mai jos sunt tratamente comune de kinetoterapie pentru distonie.

Trucuri senzoriale

Uneori, simptomele pot fi ameliorate prin atingerea părții afectate a corpului sau a unei părți a corpului din apropierea acesteia. Persoanele cu distonie cervicală pot descoperi că, dacă ating partea din spate a capului sau partea laterală a feței, simptomele se îmbunătățesc sau dispar complet.

Atelele și bretele pot fi uneori folosite ca parte a terapiei senzoriale.

De asemenea, un terapeut fizic poate ajuta pacienții să-și îmbunătățească postura. O postură bună ajută la protejarea și întărirea mușchilor și țesuturilor. O postură bună poate fi obținută printr-un program de exerciții fizice și/sau prin utilizarea de bretele.

Chirurgie pentru distonie

Dacă alte tratamente sunt ineficiente, medicul dumneavoastră vă poate recomanda o intervenție chirurgicală. Procedurile chirurgicale pentru distonie includ:

Denervarea periferică selectivă este uneori utilizată pentru persoanele cu distonie cervicală. Chirurgul face o incizie în zona gâtului înainte de a tăia unele dintre terminațiile nervoase care se conectează la mușchii afectați. Va exista probabil o oarecare pierdere a senzației la nivelul gâtului după operație.

Stimularea profundă a creierului

În craniu se fac găuri mici. Electrozi mici sunt trecuți prin găuri și plasați în globul pallidus, parte a ganglionilor bazali.

Un mic generator de impulsuri este conectat la electrozi. Generatorul de puls este implantat sub piele, de obicei în piept sau abdomenul inferior. Generatorul de impulsuri emite semnale către globul pallidus care ajută la blocarea impulsurilor nervoase anormale produse de ganglionii bazali.

Există puține informații despre efectele pozitive sau negative pe termen lung, deoarece aceasta este o tehnică destul de nouă. Rezultatele stimulării profunde necesită timp; uneori poate dura câteva luni înainte ca efectele să devină evidente.

Distonie de torsiune- o boală ereditară cu afectare a sistemului musculo-scheletic. Până în prezent, există 17 forme ale acestei boli (Tabelul 1). Formele de distonie de torsiune, ale căror diagnostice ADN sunt efectuate la Centrul de Genetică Moleculară, sunt evidențiate cu albastru în tabel. Pe baza rezultatelor tratamentului cu medicamente L-dopa, unele forme sunt clasificate în forme dependente de DOPA (rigide) și independente de DOPA (hipercinetice).

Tabelul 1. Forme de distonie de torsiune

Forma de distonie	Numele bolii			Tipul de moștenire
	Distonie de torsiune
	Distonie torsională
	Distonie torsională-parkinsonism			legat de X
	Distonie de torsiune
	distonie dependentă de DOPA
	Distonie de torsiune cu debut tardiv
	Coreoatetoză, diskinezie non-kinezogenă
	Distonie 9
	Coreoatetoză kinezogenă paroxistică
	Distonie mioclonică
	Distonie-parkinsonism cu dezvoltare rapidă
	Distonie de torsiune
	distonie dependentă de DOPA
	Distonie mioclonică
	Distonie 16
	Distonie de torsiune

Distonie 1

Forma independentă de DOPA (hipercinetică) cu un tip de moștenire autosomal dominant începe de obicei în prima decadă a vieții și se caracterizează prin dezvoltarea hiperkinezei generalizate pretențioase „răsucitoare” a membrelor, trunchiului și gâtului, care se intensifică brusc la mers și duce la o invaliditate severă a pacientului.

Cea mai frecventă mutație a genei TOR1A (DYT1 , 9q34), care provoacă o formă independentă de DOPA de distonie de torsiune, este ștergerea a trei nucleotide GAG ​​la poziția 946 (p. 907-909delGAG). Această mutație duce la pierderea acidului glutamic în partea carboxil a proteinei - Torsina A. Proteina are activitate de legare a ATP și este implicată în formarea veziculelor, eliberarea neurotransmițătorilor, modificările conformaționale ale proteinelor, reglarea celulelor celulare. semnalelor și funcționarea mitocondriilor. Torsina A este exprimată în neuronii dopaminergici ai substanței negre pars compacta, precum și în cerebel și hipocamp.

O frecvență deosebit de ridicată a mutației c.907-909delGAG este caracteristică evreilor ashkenazi, care se datorează „efectului fondator” din acest grup etnic.

Analiza genetică clinică a arătat că deleția GAG în gena TOR1A se găsește nu numai la pacienții cu o formă tipică generalizată de distonie independentă de DOPA. În unele cazuri familiale, această mutație a fost identificată la pacienții cu forme focale, multifocale și segmentare de distonie independentă de DOPA, precum și la pacienții cu manifestări clinice atipice ale bolii (tremor postural al mâinilor, bâlbâială din cauza distoniei bucale). muschii).

Până în prezent, în gena TOR1A, pe lângă deleția c.907-909delGAG, s-au găsit și alte mutații care duc la dezvoltarea distoniei de torsiune. Se lucrează pentru detectarea polimorfismelor din genă care au un efect protector. Cea mai semnificativă dintre ele, înlocuirea asparaginei la poziția 216 a proteinei cu histidină, în poziția trans cu deleția c.907-909delGAG, duce la un efect protector sesizabil, în timp ce absența polimorfismului în poziția cis contribuie la manifestarea simptomelor clinice ale bolii. Acest lucru explică parțial faptul că, în unele cazuri, nu există semne ale bolii la pacienții cu o deleție c.907-909delGAG identificată.

Centrul de Genetică Moleculară efectuează diagnostice directe ADN pentru distonia de torsiune independentă de DOPA, pe baza studiului întregii regiuni de codificare și a joncțiunilor exon-intron ale genei TOR1A folosind secvențierea directă.

Distonie 5

Distonia dopa-responsive (dopa-responsive dystonia, DRD, 128230) este o boală autosomal dominantă caracterizată prin distonie progresivă, care crește în timpul zilei și este ameliorată dimineața după somn. Boala este ușor de tratat cu medicamente L-DOPA. Gama de manifestări ale bolii este destul de largă: de la simptome neurologice ușoare (deficiență de scriere) la modificări ortopedice (deformarea echinovarului piciorului), parkinsonism și modificări psihiatrice. Boala este autosomal dominantă, dar este mult mai des detectată la femei. Penetranța incompletă a fost descrisă pentru boala, care este mai caracteristică bărbaților și variază de la 30 la 60%.

Distonia dependentă de DOPA începe cu distonia posturală a unui membru la aproximativ 6 ani (în principal pes equinovarus), care se extinde la toate membrele în decurs de 10 până la 15 ani. La vârsta de 10 ani apare tremurul postural la unul dintre membrele superioare, care de multe ori se extinde ulterior la celelalte membre. Progresia distoniei încetinește odată cu vârsta și se oprește în decada a patra de viață. Fluctuațiile zilnice ale simptomelor bolii în timpul zilei sunt reduse odată cu diminuarea progresiei distoniei și devin inobservabile în a treia decadă. Asimetria simptomelor este observată pe tot parcursul bolii.

Cauza genetică moleculară a bolii este o modificare a genei GCH1 , care codifică enzima GTP ciclohidrolaza I, implicată în conversia GTP în tetrahidrobiopterina (un cofactor pentru tirozin hidrolaza, care este necesar pentru sinteza dopaminei, un cofactor pentru fenilalaninhiroxilaza, tripofanhiroxilaza).

Centrul de Genetică Moleculară diagnostichează distonia dependentă de DOPA utilizând secvențierea directă a genei GCH1.

Distonie 6

Distonia de torsiune, cu debut tardiv al bolii, tipul 6 este o boală autosomal dominantă caracterizată prin mișcări involuntare, răsucire și tensiune a diferitelor grupe musculare și o localizare neobișnuită a părților afectate ale corpului. Vârsta medie a bolii este de 18 ani. Mușchii capului și gâtului sunt de obicei afectați mai întâi, provocând dificultăți la înghițire și la vorbire.

Cauza genetică moleculară a distoniei de torsiune de tip 6 sunt mutațiile genei THAP1 (DYT6, 8q11.21). Proteina codificată de această genă este un regulator transcripțional de legare a ADN-ului care reglează proliferarea celulelor endoteliale și faza G1/S a ciclului celular. Gena THAP1 este formată din 3 exoni. Până acum au fost descrise aproximativ 40 de mutații.

Centrul de Genetică Moleculară diagnostichează distonia 6 folosind secvențierea directă a genei THAP1.

Distonie 10

Coreoatetoza paroxistică kinezogenă este o afecțiune neurologică autosomal dominantă caracterizată prin atacuri repetate și scurte de mișcări involuntare cauzate de o mișcare voluntară bruscă. Atacurile durează de obicei mai puțin de un minut (dar pot dura mai mult de 5 minute) și nu sunt însoțite de durere sau pierderea conștienței. Atacurile încep de obicei în copilărie sau pubertate și pot provoca postură distonică, coree sau atetoză. Boala răspunde bine la tratamentul medicamentos anticonvulsivante, iar severitatea simptomelor scade odată cu vârsta. Dischinezia kinezogenă paroxistică poate fi fie izolată, fie asociată cu crize benigne din copilărie (sindromul convulsiilor infantile cu coreoatetoză, OMIM 602066). În acest sens, boala este adesea confundată cu manifestarea epilepsiei. Incidența estimată a bolii este de 1 la 150.000 de persoane.

Cauza genetică moleculară a diskineziei kinezogene paroxistice sunt mutațiile genei PRRT2 , care codifică o proteină transmembranară exprimată în celulele creierului. Un „punct fierbinte” la c.649C este descris în genă, mutații în care duc la majoritatea cazurilor de boală.

Centrul de Genetică Moleculară diagnostichează dischinezia kinezogenă paroxistică pe baza secvențierii genei PRRT2.

Distonie 11

Distonia mioclonică (159900) este o boală autosomal dominantă caracterizată prin convulsii mioclonice care afectează în principal mușchii proximali. Boala se dezvoltă adesea în copilărie sau la începutul adolescenței. Distonia se manifestă de obicei mai târziu sub formă de torticolis sau crampe în timpul scrisului. Simptomele descrise sunt observate la majoritatea pacienților, dar uneori poate fi observat un singur simptom al bolii. Pacienții experimentează adesea o dependență a simptomelor bolii de consumul de alcool, tulburări mentale vizibile, inclusiv atacuri de panică și comportament maniacal. Cauza genetică moleculară a bolii sunt mutațiile genei sarcoglicanilor SGCE .

Centrul de Genetică Moleculară diagnostichează distonia mioclonică pe baza secvențierii genei SGCE.

Distonie dependentă de dopa cauzată de deficitul de sepiapterin reductază.

Boala se dezvoltă ca urmare a deficienței de sepiapterin reductază, o enzimă implicată în sinteza tetrahidrobiopterinei (BH4). BH4 este un cofactor în sinteza neurotransmițătorilor (dopamină și serotonina) și fenilalaninhidroxilază.

Distonia dependentă de dopa, cauzată de deficitul de sepiapterin reductază, se manifestă în copilărie sau copilărie. Se manifestă clinic prin tulburări neurologice (întârziere motorie și de dezvoltare a limbajului, hipotonie axială, distonie, slăbiciune, disartrie, parkinsonism și hiperreflexie), întârziere a dezvoltării cognitive. Natura manifestării simptomelor la pacienți variază. Când luați medicamente L-DOPA, există o îmbunătățire clară a stării pacienților. O trăsătură distinctivă a distoniei dependente de dopa cauzată de deficitul de sepiapterin reductază din alte boli asociate cu sinteza afectată de BH4 este absența hiperfenilalaninemiei, în timp ce simptomele neurologice ale unor astfel de boli sunt foarte asemănătoare.

Cauza genetică moleculară a dezvoltării distoniei dependente de dopa cauzată de deficitul de sepiapterin reductază sunt mutațiile genei. SPR care codifică enzima sepiapterin reductază. Mai des, boala este descrisă ca autosomal recesiv, dar există un caz de simptome ușoare la un purtător heterozigot al unei mutații.

Centrul de Genetică Moleculară diagnostichează distonia dependentă de dopa cauzată de deficitul de sepiapterin reductază prin căutarea mutațiilor în gena SPR folosind secvențierea directă.

Cea mai interesantă dezvoltare recentă în studiul distoniei a fost descoperirea unei forme de distonie generalizată în care levodopa este eficientă.

Boala începe în copilărie. În primul rând, picioarele suferă (pacienții merg în vârful picioarelor fără a-și îndoi genunchii, adesea cad și își răsucesc picioarele), iar apoi distonia se extinde încet la brațe și trunchi; adesea asociat cu bradikinezie și rigiditate. Distonia la nivelul picioarelor poate fi aproape absentă dimineața, crescând brusc seara și după activitate fizică. În această formă, forma hiperkinetică a paraliziei cerebrale este adesea diagnosticată în mod eronat. Principala trăsătură distinctivă a acestei forme este efectul pozitiv izbitor al levodopei (un izomer sintetic levogitor al dioxifenilalaninei - L-dopa).

Forma autosomal dominantă a bolii este cauzată de o mutație a genei GCH1, localizată în segmentul 14q22. Această genă codifică GTP ciclohidrolaza I, implicat în sinteza biopterinei - un cofactor al tirozinhidroxilazei necesar pentru sinteza dopamină. Ca urmare a mutației, conținutul de dopamină din striat scade brusc.

3. PKU maternă

Etiologie

Apariția retardului mintal în rândul descendenților femeilor cu PKU care nu urmează o dietă la vârsta adultă a fost numită PKU maternă .

Patogeneza

Patogenia patologiei este puțin studiată, dar se presupune că este similară cu patogeneza altor forme de PKU. Severitatea leziunilor fetale se corelează cu nivelurile plasmatice ale fenilalaninei materne. În plus, datorită acumulării acestui aminoacid în placentă, conținutul său în corpul fătului se dovedește a fi mai mare decât în ​​​​mamă. Cu toate acestea, efectele toxice directe ale fenilalaninei nu au fost confirmate clar.

Tulburarea metabolismului tirozinei.

Tirozina, pe lângă participarea la sinteza proteinelor, este un precursor al hormonilor suprarenalii adrenalina, norepinefrina, mediatorul dopamină, hormonii tiroidieni tiroxina și triiodotironina și pigmenții. Tulburările metabolismului tirozinei sunt numeroase și sunt numite tirozinemia .

Tirozinemia

Cauzele tirozinemiei

Tirozinemia tip 1

Etiologie

Tirozinemia de tip I (tirozinemia hepatorrenală) apare atunci când există insuficiență fumarlacetoacetat hidrolaze. În acest caz, fumarylacetoacetat și metaboliții săi se acumulează, afectând ficatul și rinichii.

Tabloul clinic

Există două forme - acutȘi cronic.

Forma acută reprezintă majoritatea cazurilor de boală cu debut la vârsta de 2-7 luni și deces la 90% dintre pacienți la vârsta de 1-2 ani din cauza insuficienței hepatice.

Simptomele includ malnutriție,vărsături, „miros de varză„din corp și urină, întârziere în dezvoltare, sângerare, diaree,melena(scaunele gudronate sunt semn de sângerare în tractul gastrointestinal), hematurie, icter, anemie, neuropatii și paralizii periferice, cardiomiopatie, slăbiciune musculară, tulburări respiratorii. Sărbători hipoglicemie din cauza hiperplaziei celulelor insulare pancreatice.

La forma cronica boala se dezvoltă mai târziu și progresează mai lent. Speranța de viață este de aproximativ 10 ani.

Observat malnutriție, ciroză nodulară a ficatuluiȘi insuficienta hepatica, multiple defecte de reabsorbție tubulară renală cu apariția sindromului Fanconi (pH alcalin al urinei, glucozurie, proteinurie), aminoacidurie, leucopenie, trombocitopenie.

Din cauza leziunilor ficatului și rinichilor, apar manifestări ale bolilor asemănătoare rahitismului ( osteoporoză, osteomalacie). Insuficiența hepatică are ca rezultat simptome asemănătoare cu porfiria acută. Semnele volubile sunt retard mintalși modificări neurologice.

distonie dependentă de DOPA(DZD) cu fluctuații zilnice pronunțate ale simptomelor este una dintre formele distoniei de torsiune. DDD reprezintă 5-10% din distonia primară la copii și adolescenți. Această distonie congenitală lent progresivă, combinată cu semne de parkinsonism, se manifestă clinic la copiii sub 10 ani cu distonie localizată, care se extinde în alte părți ale corpului în câțiva ani. Simptomele se schimbă pe parcursul zilei și se ameliorează cu doze mici de levodopa.

La pacienții cu DDD, 4 forme de diferite mutații ale genei responsabile de sinteza enzimei guanozin trifosfat ciclohidrolazei I (GCH1), care este implicată în sinteza tetrahidrobiopterinei (BH4) - un cofactor al tirozinhidroxilazei (TH), care la rândul său transformă L-tirozina în L-DOPA (precursor al dopaminei). Ca urmare a mutațiilor, conținutul de dopamină din striat scade brusc. DDD reprezintă probabil, de asemenea, un grup eterogen de genotipuri și mutații în gena TG. Există două forme de DDD: cu moștenire dominantă sau recesivă. La pacienții cu moștenire DDD autosomal dominantă, gena patologică este localizată pe cromozomul 14 (14qll-q24.3), produsul său este proteina GCH1. La pacienții cu moștenire DDD de tip autozomal recesiv, gena patologică este localizată pe cromozomul 11p15.5 la locul genei TH.

Din punct de vedere clinic DZD se caracterizează printr-un sindrom rigid-hipocinetic: tonus plastic crescut, diferit în grupele musculare individuale, ceea ce duce la setări de postură patologică.

Până la debut, majoritatea copiilor se dezvoltă în funcție de vârstă. Boala debutează înainte de vârsta de 3 ani. Initial, hiperkineza sau posturile distonice, care cresc cu miscarile voluntare, apar la unul sau mai multe membre. Există o lentoare în autoservire. Treptat, distonia se extinde în alte părți ale corpului într-un model „N”: apare într-un picior, apoi afectează brațul de aceeași parte, apoi piciorul opus și brațul opus. În primii 2 ani de curs, două membre sunt afectate, iar „tetradistonia” se dezvoltă după 4 până la 5 ani. Extremitățile inferioare suferă mai mult decât cele superioare, natura leziunii este asimetrică, chiar și în stadiile incipiente. Componenta de torsiune este exprimată moderat. Activitatea posturală patologică la nivelul membrelor duce la flexia piciorului, flexia pronația antebrațului, abducția și flexia mâinii, abducția degetului mare, dezvoltarea lordozei spinale, hiperextensia articulațiilor genunchiului în timpul verticalizării. De asemenea, caracteristice sunt și tulburările în reflexele de poziționare ale capului, în special la întoarcere (simptom de „ochi de păpușă”). La mers, activitatea posturală patologică scade, dar torsiunea crește. Pe măsură ce boala progresează, rigiditatea musculară și hipertonicitatea spastică cresc. Simptomul „roată dințată” apare numai la pacienții cu vârsta mai mare de 9 ani. Uneori, distonia este însoțită de un tremur ușor de repaus. Tremorul intenționat sau coreoatetoza nu sunt tipice. Copiii cu DDD efectuează testul Romberg cu o ușoară instabilitate, iar coordonarea la nivelul membrelor este oarecum afectată. Reflexele tendinoase sunt adesea crescute și, în unele cazuri, se observă clonusul piciorului. Tulburările sensibile nu sunt detectate. Inteligența este normală (dezvoltarea mentală nu are de suferit). Vorbirea este dizartrică. Fluctuația simptomelor enumerate este caracteristică - adică. severitatea lor diferită în diferite momente ale zilei: severitatea lor maximă seara și o scădere a simptomelor după somn. Administrarea de levodopa duce la o îmbunătățire semnificativă a mersului în decurs de o săptămână, o scădere a posturilor distonice și hiperkinezie în decurs de 6 săptămâni. Tremorul postural și mioclonia picioarelor dispar complet. În plus, fenomenele notate mai sus cresc: copiii se opresc din mers, se pot târâ puțin, apoi se instalează imobilitatea completă; contracturile miogenice cresc, picioarele și mâinile într-o postură patologică constantă, care nu poate fi corectată. Există deformări ale pieptului, coloanei vertebrale. Copiii încep să rămână în urmă brusc în greutate și înălțime, masa musculară scade semnificativ. Vorbirea dispare, înghițirea este adesea perturbată. Trebuie remarcat faptul că în primii 3 ani, copiii experimentează hipotensiune arterială, care este considerată un sindrom miopatic și întârzierea dezvoltării motorii. După 3 ani apare distonia descrisă mai sus. Hipotonia mușchilor gâtului duce la simptomul „capului de cădere”; apar mișcări involuntare în sus ale globilor oculari. Tonusul muscular crește treptat.

Astfel, diagnosticul de DDD trebuie să îndeplinească următoarele criterii de diagnostic: 1. hiperkinezia, sau posturile distonice, apar de la 1 la 9 ani la copiii cu dezvoltare normală (nu există indicații anamnestice ale posibililor factori etiologici); 2. extremităţile inferioare sunt mai afectate; 3. distonia este asimetrică; 3. muschii bulbari aproape nu sunt afectati; 5. trunchiul trunchiului este moderat; 6. tulburările senzoriale sunt necaracteristice; 7. funcțiile mentale nu sunt afectate; 8. mers distonic; 9. agravarea simptomelor seara; 10. efectul pozitiv al levodopei; 11. (obligatoriu) fluctuatia zilnica a simptomelor; 12. EEG de noapte nu evidențiază modificări epileptiforme; 12. EMG nu evidențiază tulburări musculare sau neuronale; 13. catecolaminele din urina si sange (DOPA, dopamina, HVA, VMC, DOPAC si 5-HIAA) sunt reduse.

Diagnostic diferentiat efectuat cu parkinsonism juvenil, boala Hallervorden-Spatz, coreea Huntington juvenila si boala Wilson, paralizie cerebrala (diplegie spastica), atrofii spinocerebeloase, miopatie, distonie de torsiune, ticuri.

Tratament. De obicei, există o îmbunătățire rapidă, clară și de lungă durată cu doze mici de levodopa. În cazurile cu fluctuații zilnice, este necesar să se prescrie levodopa în doză zilnică de 10-25 mg/kg, un efect pozitiv confirmă diagnosticul. Simptomele clinice dispar complet la 2-4 zile de la începerea terapiei, iar activitatea funcțională a copiilor este restabilită. Terapia nu provoacă tulburări piramidale sau tulburări psihice. Doza medie este de 375 mg levodopa și 37,5 mg carbidopa. Tratamentul poate fi continuat mulți ani. Mișcările coreice tranzitorii indică o supradoză de levodopa și dispar complet după reducerea dozei. Valproatul, carbamazepina, benzodiazepinele și barbituricele sunt ineficiente; Medicamentele anticolinesterazice agravează starea. În cazul DDD cu niveluri scăzute de serotonină în sânge, antidepresivele agravează distonia. Alte variante de DZD, pe lângă dozele mici de levodopa, răspund bine la doze mari de alți precursori de neurotransmițători - 5-GTP, acid glutamic sau colină.

Cea mai interesantă dezvoltare recentă în studiul distoniei a fost descoperirea unei forme de distonie generalizată în care levodopa este eficientă.

Boala începe în copilărie. În primul rând, picioarele suferă (pacienții merg în vârful picioarelor fără a-și îndoi genunchii, adesea cad și își răsucesc picioarele), iar apoi distonia se extinde încet la brațe și trunchi; adesea asociat cu bradikinezie și rigiditate. Distonia la nivelul picioarelor poate fi aproape absentă dimineața, crescând brusc seara și după activitate fizică. În această formă, forma hiperkinetică a paraliziei cerebrale este adesea diagnosticată în mod eronat.

Forma autosomal dominantă a bolii este cauzată de o mutație a genei GCH1, localizată în segmentul 14q22. Această genă codifică GTP ciclohidrolaza I, care este implicată în sinteza biopterinei, un cofactor al tirozinhidroxilazei necesar pentru sinteza dopaminei. Ca urmare a mutației, conținutul de dopamină din striat scade brusc.

Principala trăsătură distinctivă a acestei forme este efectul pozitiv uimitor al levodopei. Deoarece tabloul clinic nu este întotdeauna tipic, levodopa trebuie administrată pe bază de probă fiecărui pacient cu distonie de origine necunoscută.

Prof. D. Nobel

„Distonie sensibilă la DOPA (boala Segawa)” articol din sectiune