Convulsiile sunt un semnal important al organismului despre tulburări grave. Acetilcolina - este posibilă creșterea inteligenței

Nume sistematic (IUPAC):

2-acetoxi-N,N,N-trimetiletanamină

Proprietăți:

Formula chimică - C7H16NO + 2

Masa molara - 146,2074g mol-1

Farmacologie:

Timp de înjumătățire - 2 minute

Acetilcolina (ACC) este o moleculă organică care acționează ca un neurotransmițător în majoritatea organismelor, inclusiv în corpul uman. Este un ester al acidului acetic și al colinei, formula chimică a acetilcolinei este CH3COO(CH2)2N+(CH3)3, numele sistematic (IUPAC) este 2-acetoxi-N,N,N-trimetiletanamină. Acetilcolina este unul dintre mulți neurotransmițători din sistemul nervos autonom (autonom). Afectează atât sistemul nervos periferic (SNP) cât și sistemul nervos central (SNC) și este singurul neurotransmițător folosit în diviziunea motorie a sistemului nervos somatic. Acetilcolina este principalul neurotransmițător din ganglionii autonomi. În țesutul cardiac, neurotransmisia acetilcolinei are un efect inhibitor, care contribuie la scăderea ritmului cardiac. Pe de altă parte, acetilcolina se comportă ca un neurotransmițător excitator la joncțiunile neuromusculare ale mușchilor scheletici.

Istoria creației

Acetilcolina (ACC) a fost descoperită pentru prima dată de Henry Hallet Dale în 1915, când a fost observat efectul acestui neurotransmițător asupra țesutului cardiac. Otto Levi a confirmat că acetilcolina este un neurotransmițător și l-a numit Vagusstuff (ceva vag) deoarece proba a fost obținută din nervul vag. În 1936, ambii au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină pentru munca lor. Acetilcolina a fost primul neurotransmitator descoperit.

Funcţie

Acetilcolina

Abreviere: ACH

Surse: multiplu

Orientare: multiplu

Receptorii: nicotinic, muscarinic

Predecesor: colină, acetil-CoA

Enzima de sinteză: colin acetiltransferaza

Enzima metabolizantă: acetilcolinesteraza

Acetilcolina, ca neurotransmițător, are efecte atât în ​​SNP (sistemul nervos periferic) cât și în SNC. Receptorii săi au constante de legare foarte mari. În SNP, acetilcolina activează mușchii și este principalul neurotransmițător din sistemul nervos autonom. În SNC, acetilcolina, împreună cu neuronii, formează sistemul neurotransmițător, sistemul colinergic, care promovează activitatea inhibitoare.

În PNS

În SNP, acetilcolina activează mușchiul scheletic și este principalul neurotransmițător din sistemul nervos autonom. Acetilcolina se leagă de receptorii de acetilcolină de pe țesutul muscular scheletic și deschide canalele de sodiu activate de ligand în membrana celulară. Ionii de sodiu intră apoi în celula musculară, încep să acționeze în ea și duc la contracția musculară.Deși acetilcolina provoacă contracția mușchilor scheletici, ea acționează printr-un alt tip de receptor (muscarină) pentru a suprima contracția țesutului muscular al inimii.

în sistemul nervos autonom

În sistemul nervos autonom, acetilcolina este eliberată:

În toți neuronii parasimpatici postganglionari

Toți neuronii simpaticotropi preganglionari

Miezul glandei suprarenale este un ganglion simpaticotrop alterat. Când este stimulată de acetilcolină, medula suprarenală produce epinefrină și norepinefrină

În unele țesuturi simpaticotrope postganglionare

În neuronii stimulatori ai glandei sudoripare și în glandele sudoripare în sine

În sistemul nervos central

În sistemul nervos central, acetilcolina are unele proprietăți neuromodulatoare și afectează flexibilitatea, activarea și sistemul de recompensă. ACH joacă un rol important în îmbunătățirea percepției senzoriale în timpul trezirii și, de asemenea, promovează vigilența. Deteriorarea sistemelor colinergice (producătoare de acetilcolină) din creier contribuie la afectarea memoriei. Acetilcolina este implicată în. De asemenea, a fost dezvăluit recent că o scădere a acetilcolinei poate fi o cauză majoră a depresiei.

Trasee de conducere

Există trei tipuri de căi ale acetilcolinei în SNC

Prin puț până la talamus și cortexul cerebral

Prin nucleul macrocelular al nervului oculomotor spre cortex

traseul septohipocampic

Structura

Acetilcolina este un cation poliatomic. Împreună cu neuronii din apropiere, acetilcolina formează un sistem de neurotransmițători, sistemul colinergic, în trunchiul cerebral și bazal creierului anterior, care promovează propagarea axonală în diferite părți ale creierului. În trunchiul cerebral, acest sistem provine din nucleul pedunculopontal și nucleul tegmental laterodorsal, care alcătuiesc împreună zona tegmentală ventrală. În creierul anterior bazal, acest sistem își are originea în nucleul optic bazal al lui Meinert și nucleul septal:

În plus, acetilcolina acționează ca un transmițător „intern” important în striatul, care face parte din nucleul bazal. Este eliberat prin interneuronul colinergic.

Sensibilitate și inhibiție

Acetilcolina are și alte efecte asupra neuronilor - poate provoca o depolarizare lentă prin blocarea curentului K + activ tonic, ceea ce crește sensibilitatea neuronilor. De asemenea, acetilcolina este capabilă să activeze conductorii de cationi și astfel să stimuleze direct neuronii. Receptorii postsinaptici de acetilcolină muscarinici M4 deschid valva internă a canalului ionic de potasiu (Kir) și duc la inhibare. Efectul acetilcolinei asupra anumitor tipuri de neuroni poate depinde de durata stimulării colinergice. De exemplu, iradierea pe termen scurt a acetilcolinei (câteva secunde) poate contribui la inhibarea neuronilor piramidali corticali prin receptorii muscarinici asociați cu subgrupul de proteine ​​G de tip alfa Gq. Activarea receptorului M1 promovează eliberarea de calciu din bazinul intracelular, care ulterior promovează activarea conducerii potasiului, care la rândul său inhibă declanșarea neuronilor piramidali. Pe de altă parte, activarea receptorului tonic M1 este extrem de excitatoare. Astfel, actiunea acetilcolinei asupra aceluiasi tip de receptor poate duce la efecte diferite in aceiasi neuroni postsinaptici, in functie de durata de activare a receptorului. Experimente recente pe animale au dezvăluit că neuronii corticali experimentează de fapt modificări temporare și permanente ale nivelurilor locale de acetilcolină atunci când își caută un partener. În cortexul cerebral, acetilcolina tonică inhibă stratul 4 al neuronilor spinoși medii, iar în straturile 2/3 și 5 excită celulele piramidale. Acest lucru face posibilă filtrarea impulsurilor aferente slabe în stratul 4 și creșterea impulsurilor care vor ajunge la stratul 2/3 și la nivelul L5 al excitatorului microcircuitului. Ca urmare, acest efect al acetilcolinei asupra straturilor servește la îmbunătățirea raportului semnal-zgomot în funcționarea cortexului cerebral. În același timp, acetilcolina acționează prin receptorii nicotinici și excită anumite grupuri de neuroni asociativi inhibitori din cortex, ceea ce contribuie la atenuarea activității în cortex.

Procesul de luare a deciziilor

Una dintre funcțiile principale ale acetilcolinei în cortexul cerebral este susceptibilitatea crescută la stimuli senzoriali, care este o formă de atenție. Creșterile de fază ale acetilcolinei în timpul stimulării vizuale, auditive și somatosenzoriale au contribuit la creșterea frecvenței emisiei neuronilor în zonele senzoriale principale corespunzătoare ale cortexului. Când neuronii colinergici din creierul anterior bazal sunt afectați, capacitatea animalelor de a recunoaște indicii vizuale este foarte afectată. Luând în considerare efectele acetilcolinei asupra conexiunilor talamocorticale, o cale de transmitere a datelor senzoriale, s-a constatat că administrarea in vitro a agonistului colinergic carbacolină în cortexul auditiv al șoarecilor a îmbunătățit activitatea talamocorticală. În 1997, a fost folosit un alt agonist colinergic și s-a constatat că activitatea a fost îmbunătățită la sinapsele talamoctice. Această descoperire a demonstrat că acetilcolina joacă un rol important în transmiterea informațiilor de la talamus către diferite părți ale cortexului cerebral. O altă funcție a acetilcolinei în cortexul cerebral este suprimarea transmiterii informațiilor intracorticale. În 1997, agonistul colinergic muscarină a fost aplicat pe straturile neocorticale și s-a constatat că potențialele postsinaptice excitatorii dintre sinapsele intracorticale au fost suprimate. Aplicarea in vitro a carbacolină agonist colinergic la cortexul auditiv al șoarecilor a suprimat, de asemenea, activitatea. Înregistrarea optică folosind colorant sensibil la stres în lobii corticali vizuali a relevat o suprimare semnificativă a stării de excitație intracorticală în prezența acetilcolinei. Unele forme de învățare și plasticitate în cortexul cerebral depind de prezența acetilcolinei. În 1986, s-a constatat că redistribuirea sinaptică tipică în cortexul vizual primar care are loc în timpul privării monoculare scade odată cu epuizarea intrărilor colinergice în această zonă a cortexului. În 1998, s-a constatat că stimularea repetată a creierului anterior bazal, principala sursă de neuroni de acetilcolină, împreună cu iradierea sunetului la o anumită frecvență, a dus la o redistribuire în bine a cortexului auditiv. În 1996, efectul acetilcolinei asupra plasticității dependente de experiență a fost investigat prin reducerea semnalelor colinergice în cortexul columnar al șobolanilor. La animalele cu deficit colinergic, mobilitatea mustaților este redusă semnificativ. În 2006, s-a constatat că activarea receptorilor nicotinici și muscarinici din nucleul accumbens al creierului este necesară pentru a îndeplini sarcinile pentru care animalele au primit hrană. Acetilcolina a prezentat un comportament ambiguu în mediile de cercetare, care a fost identificat pe baza funcțiilor descrise mai sus și a rezultatelor obținute din testele comportamentale bazate pe stimuli efectuate de subiecți. Diferența de timp de reacție între testele efectuate corect și testele efectuate incorect la primate a diferit invers între modificările farmacologice ale nivelurilor de acetilcolină și modificările chirurgicale ale nivelurilor de acetilcolină. Date similare au fost obținute în studiu, precum și în examinarea fumătorilor după ce au primit o doză de nicotină (agonist de acetilcolină).

Sinteză și degradare

Acetilcolina este sintetizată în anumiți neuroni de către enzima colinetiltransferaza din constituenții colinei și acetil-CoA. Neuronii colinergici sunt responsabili pentru producerea de acetilcolină. Un exemplu de regiune colinergică centrală este nucleul bazal al lui Meinert din creierul anterior bazal. Enzima acetilcolinesteraza transformă acetilcolina în metaboliții inactivi colină și acetat. Această enzimă se găsește în exces în fanta sinaptică și sarcina ei este de a curăța rapid acetilcolina liberă din sinapsă, ceea ce este extrem de important pentru buna funcționare a mușchilor. Anumite neurotoxine sunt capabile să inhibe acetilcolinesteraza, ceea ce duce la un exces de acetilcolină la joncțiunea neuromusculară și provoacă paralizie, stop respirator și cardiac.

Receptorii

Există două clase principale de receptori de acetilcolină, receptorul nicotinic de acetilcolină (receptor n-colinergic) și receptorul muscarinic de acetilcolină (receptor m-colinergic). Ei și-au luat numele de la liganzii care activează receptorii.

Receptorii N-colinergici

Receptorii N-colinergici sunt receptori ionotropi permeabili la ionii de sodiu, potasiu și calciu. Stimulat de nicotină și acetilcolină. Ele sunt împărțite în două tipuri principale - musculare și neuronale. Muschiul poate fi parțial blocat de curare, iar neuronul de hexoniu. Principalele locații ale receptorului n-colinergic sunt plăcile de capăt musculare, ganglionii autonomi (simpatici și parasimpatici) și sistemul nervos central.

Nicotină

Miastenia gravis

Boala miastenia gravis, care se caracterizează prin slăbiciune musculară și oboseală, se dezvoltă atunci când organismul nu secretă corespunzător anticorpi împotriva receptorilor nicotinici, inhibând astfel transmiterea corectă a semnalului de acetilcolină. În timp, plăcile terminale ale nervului motor din mușchi sunt distruse. Pentru tratamentul acestei boli se folosesc medicamente care inhibă acetilcolinesteraza - neostigmină, fizostigmină sau piridostigmină. Aceste medicamente fac ca acetilcolina endogene sa interactioneze mai mult cu receptorii sai corespunzatori inainte de a fi dezactivata de acetilcolinesteraza din fanta sinaptica (zona dintre nerv si muschi).

Receptorii M-colinergici

Receptorii muscarinici sunt metabotropi și acționează mai mult timp asupra neuronilor. Stimulat de muscarină și acetilcolină. Receptorii muscarinici sunt localizați în SNC și SNP ale inimii, plămânilor, tractului gastrointestinal superior și glandelor sudoripare. Acetilcolina este uneori utilizată în timpul operației de cataractă pentru a contracta pupila. Atropina, conținută în belladonă, are efectul opus (anticolinergic) deoarece blochează receptorii m-colinergici și, prin urmare, dilată pupila, de la care, de fapt, denumirea plantei provine („bella donna” este tradus din spaniolă ca „ femeie frumoasă”) - femeile foloseau această plantă pentru dilatarea pupilei în scopuri cosmetice. Este utilizat în interiorul ochiului deoarece colinesteraza corneeană este capabilă să metabolizeze acetilcolina aplicată local înainte de a ajunge la ochi. Același principiu este folosit pentru dilatarea pupilei, resuscitarea cardiopulmonară etc.

Substanțe care afectează sistemul colinergic

Blocarea, încetinirea sau mimarea acțiunii acetilcolinei este utilizată pe scară largă în medicină. Substanțele care afectează sistemul acetilcolinei sunt fie agonişti ai receptorilor, care stimulează sistemul, fie antagonişti, care îl suprimă.

Există două tipuri de receptori nicotinici: Nm și Nn. Nm este situat la joncțiunea neuromusculară și promovează contracția mușchilor scheletici prin potențialul plăcii terminale. Nn determină depolarizare în ganglionul autonom, rezultând un impuls postganglionar. Receptorii nicotinici promovează eliberarea de catecolamine din medula suprarenală și sunt, de asemenea, excitatori sau inhibitori în creier. Atât Nm, cât și Nn sunt conectate prin canale Na+ și k+, dar Nn este conectat printr-un canal suplimentar de Ca+++.

Agonişti/antagonişti ai receptorilor de acetilcolină

Agoniştii şi antagoniştii receptorului de acetilcolină pot acţiona asupra receptorilor direct sau indirect prin influenţarea enzimei acetilcolinesterazei, ceea ce duce la distrugerea ligandului receptor. Agoniştii cresc nivelul de activare a receptorilor, antagoniştii îl scad.

Boli

Agoniştii receptorilor de acetilcolină sunt utilizaţi pentru a trata miastenia gravis şi boala Alzheimer.

Boala Alzheimer

Deoarece numărul receptorilor de acetilcolină α4β2 este redus, în timpul tratamentului sunt utilizate medicamente care inhibă colinesteraza, cum ar fi bromhidratul de galantamina (un inhibitor competitiv și reversibil).

Medicamente cu acțiune directă Medicamentele descrise mai jos imită acțiunea acetilcolinei asupra receptorilor. În doze mici, stimulează receptorii, în doze mari provoacă amorțeală.

acetil carnitină

acetilcolina

betancol

carbacolină

cevimelina

muscarină

• pilocarpină

  suberilcolina

  suxametoniu

Inhibitori de colinesteraza

Majoritatea agoniştilor receptorilor de acetilcolină cu acţiune indirectă acţionează prin inhibarea enzimei acetilcolinesterazei. Acumularea rezultată de acetilcolină determină stimularea prelungită a mușchilor, glandelor și sistemului nervos central. Acești agoniști sunt exemple de inhibitori ai enzimelor, ei măresc potența acetilcolinei prin încetinirea defalcării acesteia; unii sunt folosiți ca agenți nervoși (sarin, gaz nervos VX) sau ca pesticide (organofosfați și carbamati). Se utilizează clinic pentru a inversa acțiunea relaxantelor musculare, pentru a trata miastenia gravis și simptomele bolii Alzheimer (rivastigmină, care crește activitatea colinergică la nivelul creierului).

Ingrediente active reversibile

Următoarele substanțe inhibă reversibil enzima acetilcolinesteraza (care descompune acetilcolina), crescând astfel nivelurile de acetilcolină.

Majoritatea medicamentelor utilizate în tratamentul bolii Alzheimer

Donepezil

Rivastigmină

• Edrophonius (diferențiază între criza miastenică și criza colinergică)

  Neostigmină (utilizată de obicei pentru a inversa acțiunea blocantelor neuromusculare utilizate în anestezie, mai rar în miastenia gravis)

  Fizostigmină (utilizată pentru glaucom și supradoze de medicamente anticolinergice)

  Piridostigmină (pentru tratamentul miasteniei gravis)

  Insecticide carbamate (aldicarb)

  Huperizin A

Substanțe active ireversibile

Inhibați enzima acetilcolinesteraza.

echotiofat

Izofluorofat

Insecticide organofosfatice (malathion, Pparathion, azinfos metil, clorpirifos)

Agenți nervoși care conțin organofosfați (sarin, gaz nervos VX)

Victimele agenților nervoși care conțin organofosforați mor de obicei din cauza asfixiei, deoarece nu sunt capabile să relaxeze diafragma.

Reactivarea acetilcolinei esterazei

Pralidoxima

antagonişti ai receptorilor de acetilcoină

Agenți antimuscarinici

Blocante ganglionare

Mecamilamină

hexametoniu

Trimetafan

Blocante neuromusculare

Atracurium

Cisatracurium

Doxacurium

Metocurină

Mivacurium

pancuroniu

Rocuroniu

Sucinilcolina

tubocuranin

Vecuronium

Inhibitori de sinteză

Substanțele organice care conțin mercur, cum ar fi metilmercurul, au o legătură puternică cu grupările sulihidril, ceea ce provoacă disfuncția enzimei colin acetiltransferazei. Această inhibiție poate duce la deficit de acetilcolină, care poate afecta funcția motorie.

Inhibitori de reluare a colinei

Gemicolina

Inhibitori de supratensiune

Botulinul suprimă eliberarea de acetilcolină, iar veninul de văduvă neagră (alfa-latrotoxina) are efectul opus. Inhibarea acetilcolinei cauzează paralizie. Când este mușcat de o văduvă neagră, conținutul de acetilcolină scade brusc, iar mușchii încep să se contracte. Odată cu epuizarea completă, apare paralizia.

Altele/neidentificate/necunoscute

Surugatoxina

Sinteză chimică

Acetilcolina, clorură de 2-acetoxi-N,N,N-trimetiletil amoniu, este sintetizată cu ușurință prin diferite metode. De exemplu, 2-cloretanolul reacționează cu trimetilamina și clorhidratul de N,N,N-trimetiletil-2-etanolamină rezultat, numit și colină, este acetilat cu acid acetic și rigiditate sau clorură de acetil pentru a da acetilcolină. A doua metodă de sinteză este următoarea - trimetilamina reacționează cu oxidul de etilenă, care, la reacția cu hidrogenul clor, se transformă în clorhidrat, care, la rândul său, este acetilat așa cum a fost deja descris mai sus. Acetilcolina poate fi obținută și prin reacția acetatului de 2-cloroetanol și trimetilamină.

Acetilcolina realizează transmiterea impulsurilor nervoase în sinapsele colinergice. Descoperirea rolului de mediator al acetilcolinei îi aparține farmacologului austriac O. Levi (Loewi). Sinapsele colinergice sunt prezente atât în ​​sistemul nervos somatic, cât și în cel autonom. Fibrele motorii ale sistemului nervos somatic inervează mușchii scheletici, iar acetilcolina este eliberată de la terminațiile lor. Căile eferente ale sistemului nervos autonom sunt formate din doi neuroni: primul este localizat în sistemul nervos central (în trunchiul cerebral și măduva spinării), al doilea este în ganglionul autonom, care aparține sistemului nervos periferic (Fig. 5). ). În consecință, procesele primilor neuroni formează fibre preganglionare, a doua - postganglionare. În neuronii preganglionari ai diviziunii simpatice și parasimpatice ale sistemului nervos autonom, acetilcolina este mediatorul principal. Diviziunile simpatic și parasimpatic diferă prin mediatorul eliberat în sinapsele fibrei postganglionare: în sistemul nervos simpatic este noradrenalina, în sistemul nervos parasimpatic este acetilcolină.
Astfel, acetilcolina servește ca transmițător de impulsuri de la terminațiile tuturor fibrelor parasimpatice postganglionare, de la terminațiile fibrelor simpatice postganglionare care inervează glandele sudoripare, de la terminațiile tuturor (atât simpatice, cât și parasimpatice) fibrelor preganglionare, motorii din envolturi. nervii mușchilor striați, precum și în multe sinapse centrale.

Din punct de vedere chimic, acetilcolina este un ester al colinei și acidului acetic. Sinteza sa are loc în terminațiile fibrelor nervoase din alcool de colină și acetil-CoA sub influența enzimei colin acetiltransferaza. Viteza reacției de sinteză este limitată de concentrația de colină în terminațiile sinaptice. Mediatorul sintetizat este depus în vezicule ca urmare a transportului activ cu participarea enzimei - ATPază dependentă de Mg ^. Principalul mecanism de eliberare a acetilcolinei în fanta sinaptică, care are ca rezultat formarea unui potențial postsinaptic, este exocitoza dependentă de Ca2+. Depolarizarea terminației nervoase, care crește permeabilitatea membranei presinaptice pentru Ca2+, este o condiție necesară pentru eliberarea acetilcolinei.
Acetilcolina este instabilă din punct de vedere chimic, într-un mediu alcalin se descompune rapid în colină și acid acetic. Distrugerea sa în sinapsa colinergică este catalizată de enzima acetilcolinesteraza, descoperită de O. Levy. Acetilcolinesteraza este situată pe membrana postsinaptică lângă receptorul colinergic și este una dintre enzimele cu cea mai rapidă acțiune. Distrugerea rapidă a mediatorului asigură labilitatea transmisiei nervoase colinergice. Colina rezultată este capturată de proteinele transportoare ale membranei presinaptice și servește în continuare la reducerea acetilcolinei în terminal (Fig. 6).

/>Fig. 6. Schema structurii sinapsei colinergice (citat din: Markova I.N., Nezhentseva M.N., 1997):
AH - acetilcolina; XP - receptor colinergic; M - receptor colinergic muscarinic; H - receptor colinergic nicotinic; AChE - acetilcolinesteraza; TM - mecanism de transport; CA - colin acetiltransferaza; (+) - activare; (-) - frânare

Acțiunea acetilcolinei asupra membranei constă în reacția acesteia cu receptorii colinergici care fac parte din structura membranei celulare (Fig. 7). Astfel, reacția acetilcolinei cu receptorul H-colinergic determină o modificare a aranjamentului spațial al atomilor moleculei proteice a receptorului. Ca urmare, dimensiunea porilor intermoleculari ai membranei crește, formând un pasaj liber pentru ionii Na+, apoi pentru K+, iar membrana celulară se depolarizează, urmată de repolarizare. Modificările moleculei receptorului cauzate de acetilcolină sunt ușor reversibile. După transmiterea impulsului, după aproximativ 1 ms, depolarizarea se termină și permeabilitatea normală a membranei este restabilită. Până în acest moment, receptorul colinergic este deja liber de asociere cu acetilcolina.
Se crede că deformarea moleculei receptorului cauzată de acetilcolină duce nu numai la o creștere a porilor intermoleculari ai membranei, dar contribuie și la respingerea acetilcolinei din receptor. Această respingere este necesară pentru interacțiunea acetilcolinei care eliberează cu acetilcolinesteraza și distrugerea ei ulterioară (vezi Fig. 7).
Substanțele care afectează receptorii colinergici pot provoca un efect stimulant (colinomimetic) sau deprimant (colinergic).

despre.
C-0-CH2CH2-N(CH3)3


/C-0-CH2CH2-N(CH3)3
ch3
Orez. 7. Schema interacțiunii acetilcolinei cu receptorul colinergic
și acetilcolinesteraza (citat din: Zakusov V.V., 1973):
XP - receptor colinergic; AChE - acetilcolinesteraza; A - centrul anodului XP și AChE; E - Centrul de esteraz AChE și centrul esterofil ChR
Substanțele farmacologice pot afecta următoarele etape ale transmiterii sinaptice a sinapselor colinergice: sinteza acetilcolinei; 2) procesul de eliberare a mediatorului; 3) interacțiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici; 4) distrugerea acetilcolinei; 5) captarea prin terminația presinaptică a colinei, care se formează în timpul distrugerii acetilcolinei. De exemplu, la nivelul terminațiilor presinaptice, acționează toxina botulină, care împiedică eliberarea neurotransmițătorului. Transportul colinei prin membrana presinaptică (captarea neuronală) este inhibat de hemicolină. Colinomimeticele (pilocarpină, citizină) și anticolinergicele (blocante M-colinergice, blocante ganglionare și relaxante musculare periferice) au un efect direct asupra receptorilor colinergici. Pentru a inhiba enzima acetilcolinesteraza, pot fi utilizați agenți anticolinesterazici (prozerin).

Acetilcolina- unul dintre cei mai importanti neurotransmitatori, realizeaza transmisia neuromusculara, este principalul din sistemul nervos parasimpatic. Distrus de o enzimă acetilcolinesteraza.

Este folosit ca substanță medicinală și în cercetarea farmacologică.

Medicamentul

Acțiune periferică asemănătoare muscarinei (muscarina este cea din agaric mușcă):

- ritm cardiac lent

- spasm de acomodare

downgrade tensiune arteriala

- dilatarea vaselor de sânge periferice

- contractia muschilor bronhiilor, vezicii biliare, uterului

- creșterea peristaltismului stomacului, intestinelor,

- secreție crescută de glandele digestive, sudoripare, bronșice, lacrimale, mioză.

Constricția pupilei este asociată cu o scădere a presiunii intraoculare.

Acetilcolina joacă un rol important ca mediator al sistemului nervos central (transmiterea impulsurilor în creier, concentrațiile mici facilitează, iar cele mari inhibă transmiterea sinaptică).

Modificările în metabolismul acetilcolinei pot duce la afectarea funcției creierului. Deficiența determină în mare măsură imaginea bolii - boala Alzheimer.

Unii antagonişti cu acţiune centrală sunt medicamentele psihotrope. O supradoză de antagonişti poate avea un efect halucinogen.

De ce ai nevoie

Formată în organism, participă la transmiterea excitației nervoase în sistemul nervos central, nodurile vegetative, terminațiile nervilor parasimpatici, motori.

Acetilcolina asociate cu funcțiile de memorie. O scădere a bolii Alzheimer duce la o slăbire a memoriei.

Acetilcolina joacă un rol important în trezire și adormire. Trezirea are loc atunci când activitatea neuronilor colinergici crește.

Proprietăți fiziologice

În doze mici, este un transmițător fiziologic al excitației nervoase, iar în doze mari poate bloca transmiterea excitației.

Acest neurotransmițător este afectat de fumat și de consumul de agarice muscă.

Acetilcolina nu este cea mai cunoscută substanță, dar joacă un rol important în procese precum memoria și învățarea. Să ridicăm vălul secretului asupra unuia dintre cei mai subestimați neurotransmițători din sistemul nostru nervos.

Primul dintre egali

Figura 1. Experimentul clasic al lui Otto Loewy în identificarea mediatorilor chimici ai transmiterii impulsului nervos (1921). Obiecte - izolate și scufundate în soluție salină inimi de două broaște (donator și primitor). Descrierea este dată în text. Figura de pe en.wikipedia.org, adaptată.

În literatura științifică populară de orientare medicală și neurofiziologică, cel mai adesea este vorba de trei neurotransmițători: dopamina, serotonina și norepinefrina. Acest lucru se datorează în mare măsură faptului că stările normale și de boală asociate cu modificări ale nivelului acestor neurotransmițători sunt mai accesibile pentru înțelegere și trezesc mai mult interes în rândul cititorilor. Am scris deja despre aceste substanțe, acum este timpul să acordăm atenție încă unui mediator.

Va fi vorba de acetilcolina, și va fi simbolic, având în vedere că a fost primul neurotransmitator deschis. La începutul secolului al XX-lea, a existat o dispută între oamenii de știință cu privire la modul în care un semnal este transmis de la o celulă nervoasă la alta. Unii credeau că o sarcină electrică, care trece printr-o fibră nervoasă, este transmisă la alta prin niște „fire” mai subțiri. Oponenții lor au susținut că există substanțe care transportă un semnal de la o celulă nervoasă la alta. Practic, ambele părți au avut dreptate: există sinapse chimice și electrice. Cu toate acestea, susținătorii celei de-a doua ipoteze s-au dovedit a fi „la dreapta” - sinapsele chimice predomină în corpul uman.

Pentru a înțelege particularitățile transmisiei semnalului de la o celulă la alta, fiziologul Otto Loewy a efectuat experimente simple, dar elegante (Fig. 1). El a stimulat nervul vag al broaștei cu un curent electric, ceea ce a dus la scăderea ritmului cardiac*. Apoi Loewy a colectat lichidul din jurul acestei inimi și l-a aplicat pe inima altei broaște - și a încetinit și el. Aceasta a dovedit existența unei anumite substanțe care transmite un semnal de la o celulă nervoasă la alta. Loewy a numit substanța misterioasă vagusstoff(„substanța nervului vag”). Acum îl știm sub numele de acetilcolină. Problema transmiterii sinaptice chimice a fost tratată și de britanicul Henry Dale, care a descoperit acetilcolina chiar mai devreme decât Loewy. În 1936, ambii oameni de știință au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină „pentru descoperirile lor legate de transmiterea chimică a impulsurilor nervoase”.

* - Despre cum se contractă inima noastră - despre automatism, stimulatoare cardiace și chiar canale amuzante - citiți în recenzie " » . - Ed.

Acetilcolina (Figura 2) este produsă în celulele nervoase din colină și acetilcoenzima-A (acetil-CoA). Enzima acetilcolinesteraza, situată în fanta sinaptică, este responsabilă de distrugerea acetilcolinei; această enzimă va fi discutată în detaliu mai târziu. Planul structural al sistemului acetilcolinergic al creierului este similar cu structura altor sisteme de neurotransmițători (Fig. 3). Există o serie de structuri în trunchiul cerebral care secretă acetilcolina, care călătorește de-a lungul axonilor până la ganglionii bazali ai creierului. Are propriii neuroni de acetilcolină, ale căror procese diferă mult în cortex și pătrund în hipocamp.

Figura 3. Sistemul acetilcolinic al creierului. Vedem că în părțile profunde ale creierului există grupuri de celule nervoase (în prosencefal și trunchi cerebral), care își trimit procesele în diferite părți ale cortexului și regiunilor subcorticale. La punctele finale, acetilcolina este eliberată din terminațiile neuronale. Efectele locale ale unui neurotransmițător diferă în funcție de tipul de receptor și de localizarea acestuia. MS - nucleul septal medial, DB - ligamentul diagonal al lui Broca, nBM - nucleul magnocelular bazal (nucleul Meitner); PPT - nucleu tegmental pedunculopontin, LDT - nucleu tegmental dorsal lateral (ambele nuclee se află în formația reticulară a trunchiului cerebral). Desen din , adaptat.

Receptorii pentru acetilcolină sunt împărțiți în două grupe - muscarinicși nicotină. Stimularea receptorilor muscarinici duce la o modificare a metabolismului celular prin sistemul de proteine ​​G* ( receptorii metabotropi), și efectul asupra nicotinei - la o modificare a potențialului membranei ( receptori ionotropi). Acest lucru se datorează faptului că receptorii nicotinici sunt asociați cu canalele de sodiu de pe suprafața celulelor. Expresia receptorilor diferă în diferite părți ale sistemului nervos (Fig. 4).

* - Despre structurile spațiale ale mai multor reprezentanți ai uriașei familii de receptori GPCR - receptori de membrană care acționează prin activarea proteinei G - sunt disponibile în articole: " Receptorii în formă activă„(despre forma activă a rodopsinei)” Structuri ale receptorilor GPCR „în pușculiț㔄(despre receptorii de dopamină și chemokine)” Receptor transmițător de dispoziție(aproximativ doi receptori ai serotoninei). - Ed.

Figura 4. Distribuția receptorilor muscarinici și nicotinici în creierul uman. Desen de pe site, adaptat.

Mediator al memoriei și al învățării

Sistemul de acetilcolină al creierului este direct legat de un astfel de fenomen ca plasticitatea sinaptică- capacitatea unei sinapse de a crește sau scădea eliberarea unui neurotransmițător ca răspuns la o creștere sau scădere a activității sale. Plasticitatea sinaptică este un proces important pentru memorie și învățare, așa că oamenii de știință au căutat să-l găsească în partea creierului responsabilă de aceste funcții - în hipocamp. Un număr mare de neuroni de acetilcolină își direcționează procesele către hipocamp și acolo influențează eliberarea neurotransmițătorilor din alte celule nervoase. Metoda de desfășurare a acestui proces este destul de simplă: diverși receptori nicotinici (în principal tipurile α 7 și β 2) sunt localizați pe corpul neuronului și pe partea sa presinaptică. Activarea lor va duce la faptul că trecerea semnalului prin celula inervată va fi simplificată și este mai probabil să treacă la următorul neuron. Cea mai mare influență de acest fel este experimentată de neuronii GABAergici - celule nervoase al căror neurotransmițător este acidul γ-aminobutiric.

Neuronii GABAergici sunt o parte importantă a sistemului care generează ritmurile electrice ale creierului nostru. Aceste ritmuri pot fi înregistrate și studiate folosind o electroencefalogramă, o metodă de cercetare disponibilă pe scară largă în neurofiziologie. Ritmurile de diferite frecvențe sunt indicate prin litere grecești: 8–14 Hz - ritm alfa, 14–30 Hz - ritm beta și așa mai departe. Utilizarea stimulentelor receptorilor de acetilcolină determină să apară în creier ritmuri theta (0,4–14 Hz) și gamma (30–80 Hz). Aceste ritmuri, de regulă, însoțesc activitatea cognitivă activă. Stimularea receptorilor de acetilcolină muscarinici postsinaptici localizați pe neuronii hipocampului (centrul memoriei) și cortexului prefrontal (centrul comportamentelor complexe) duce la excitarea acestor celule și la generarea ritmurilor menționate mai sus. Ele însoțesc diverse activități cognitive - de exemplu, construirea unei secvențe temporale de evenimente.

Hipocampul și cortexul prefrontal joacă un rol important în învățare. Din punct de vedere al reflexelor, orice învățare are loc în două moduri. Să presupunem că sunteți un experimentator și că obiectul experimentului este un șoarece. În primul caz, în cușca sa se aprinde o lumină (stimulul condiționat), iar rozătoarea primește o bucată de brânză (stimulul necondiționat) înainte ca lumina să se stingă. Reflexul emergent poate fi numit detinuti. În al doilea caz, lumina se aprinde, dar mouse-ul primește un răsfăț la ceva timp după ce lumina este stinsă. Acest tip de reflex se numește urmă. Reflexele de al doilea tip depind de conștientizarea stimulilor mai mult decât de reflexele de primul tip. Inhibarea activității sistemului acetilcolinergic duce la faptul că la animale nu se dezvoltă urme de reflexe, deși nu există probleme cu cele întârziate.

La compararea secreției de acetilcolină în creierul șobolanilor la care au fost dezvoltate ambele tipuri de reflexe, s-au obținut date interesante. Șobolanii care au stăpânit cu succes relația temporală dintre stimulul condiționat și cel necondiționat au arătat o creștere semnificativă a nivelurilor de acetilcolină în cortexul prefrontal medial (Fig. 5) în comparație cu hipocampul. Deosebit de semnificativă a fost diferența dintre nivelurile de acetilcolină la șobolani care au dezvoltat un reflex de urme. Acele rozătoare care nu au făcut față ambelor sarcini au găsit niveluri aproximativ egale ale neurotransmițătorului în regiunile cerebrale studiate (Fig. 6). Pe baza acestui fapt, se poate concluziona că cortexul prefrontal joacă un rol mai mare direct în învățare, iar hipocampul stochează cunoștințele dobândite.

Figura 5 Eliberarea de acetilcolină în hipocamp (HPC) și cortexul prefrontal (PFC) la șobolani după antrenamentul reflex cu succes. Nivelul maxim de acetilcolină se observă în cortexul prefrontal în timpul dezvoltării reflexului urmelor. Desen din .

Figura 6. Eliberarea de acetilcolină în hipocamp (HPC) și cortexul prefrontal (PFC) la șobolani în cazul unui „eșec” în învățare. Aproape același conținut de acetilcolină este înregistrat în cele două zone, indiferent de reflex. Desen din.

Receptorii de atenție

Figura 7. Varietatea receptorilor de acetilcolină (nAChR) în straturile cortexului prefrontal. Desen din .

Pentru învățare, nu numai inteligența sau capacitatea de memorie sunt importante, ci și atenția. Fără atenție, chiar și cel mai de succes elev va fi un învins. Acetilcolina este, de asemenea, implicată în procesele care reglează atenția.

Atenția - percepția concentrată sau gândirea la o problemă - este însoțită de o activitate crescută în cortexul prefrontal. Fibrele de acetilcolină sunt trimise către cortexul frontal din părțile profunde ale creierului. Datorită faptului că deseori avem nevoie de o schimbare rapidă a atenției, este destul de logic ca receptorii nicotinici (ionotropi) de acetilcolină, și nu cei muscarinici, care provoacă modificări mai lente și predominant structurale în neuroni, să fie implicați în reglarea atenției. Deteriorarea structurilor de acetilcolină din creierul profund reduce activitatea cortexului prefrontal medial și afectează atenția. În plus, interacțiunea structurilor profunde de acetilcolină cu cortexul prefrontal nu se limitează la semnalele din amonte. Neuronii cortexului frontal își trimit și semnalele către regiunile subiacente, ceea ce vă permite să creați un sistem de auto-reglare a menținerii atenției. Atenţia este menţinută prin acţiunea acetilcolinei asupra receptorilor presinaptici şi postsinaptici (fig. 7).

Când vorbim despre receptorii nicotinici și atenție, se pune problema îmbunătățirii funcțiilor cognitive prin fumat, adică introducerea unei doze suplimentare de nicotină, deși sub formă de fum de țigară. Situația de aici este destul de clară, iar rezultatele nu le oferă fumătorilor un argument în plus în favoarea dependenței lor. Nicotina, care vine din exterior, perturbă dezvoltarea normală a creierului, ceea ce poate duce la tulburări de atenție(pentru multi ani). Dacă comparăm fumătorii și nefumătorii, atunci primii indicatori de atenție sunt mai răi decât cei ai adversarilor lor. O atenție sporită la fumători apare atunci când fumează o țigară după o lungă abstinență, când proasta dispoziție și problemele cognitive dispar odată cu fumul.

Medicina pentru memorie

Dacă în mod normal sistemul acetilcolinergic al creierului nostru este responsabil de memorie, atenție și învățare, atunci bolile în care acest tip de transmitere în creierul nostru este perturbat ar trebui să se manifeste cu simptomele corespunzătoare: pierderea memoriei, scăderea atenției și capacitatea de a învăța lucruri noi. . Aici trebuie să facem imediat o rezervă că, în cursul îmbătrânirii normale, marea majoritate a oamenilor au o capacitate redusă de a memora lucruri noi și vigilență mentală în general. Dacă aceste tulburări sunt suficient de severe pentru a interfera cu activitățile și nevoile zilnice ale unei persoane în vârstă (îngrijire de sine), atunci medicii pot suspecta demenţă. Dacă doriți să aflați mai multe despre demență, vă recomand să începeți cu Buletinul informativ al OMS dedicat acestei patologii.

Strict vorbind, demența nu este o singură boală, ci un sindrom care apare în mai multe boli. Una dintre cele mai frecvente boli care duce la demență este boala Alzheimer. Se crede că în boala Alzheimer, proteina patologică β-amiloid se acumulează în celulele nervoase, ceea ce perturbă activitatea celulelor nervoase, ceea ce duce în cele din urmă la moartea acestora. Pe lângă această teorie, există o serie de altele care au propriile lor dovezi. Este posibil ca în boala Alzheimer să apară procese diferite în celulele creierului diferiților pacienți, dar acestea conduc la simptome similare. Cu toate acestea, β-amiloidul este interesant prin faptul că poate suprima efectul pe care acetilcolina îl are asupra celulei prin intermediul receptorilor nicotinici. Dacă reușim să intensificăm transmiterea acetilcolinergică, atunci putem reduce manifestările bolii și putem prelungi viața independentă pentru o persoană cu demență.

Medicamentele utilizate în demență includ inhibitori ai acetilcolinesterazei (AChE), o enzimă care descompune acetilcolina în fanta sinaptică. Utilizarea inhibitorilor AChE duce la o creștere a conținutului de acetilcolină în spațiul interneuronal și la o îmbunătățire a transmiterii semnalului. Un studiu privind eficacitatea inhibitorilor AChE în boala Alzheimer a stabilit că aceștia sunt capabili să reducă simptomele bolii și să încetinească progresia acesteia. Cele mai utilizate trei medicamente din acest grup sunt rivastigmină, galantamina și donepezil- sunt comparabile din punct de vedere al eficienței și siguranței. Există, de asemenea, o experiență mică, dar de succes, cu inhibitorii AChE în tratamentul halucinațiilor muzicale la vârstnici.

Cu ajutorul acetilcolinei, creierul nostru învață, concentrează atenția asupra diverselor obiecte și fenomene ale lumii înconjurătoare. Memoria noastră „funcționează” pe acetilcolină, iar deficiența acesteia poate fi compensată cu ajutorul medicamentelor. Sper că v-a plăcut introducerea în acetilcolină.

Literatură

1. boli de dopamină;
2. Rețele de serotonină;
3. Secretele petei albastre;
4. Metronomul: cum se gestionează descărcările? ;
5. Receptori în formă activă;
6. . neurobiol. învăța. Mem. 87 (1), 86–92;
7. Flesher M.M., Butt A.E., Kinney-Hurd B.L. (2011). Eliberarea diferențială de acetilcolină în cortexul prefrontal și hipocamp în timpul urmei pavloviane și întârzierea condiționării. neurobiol. învăța. Mem. 96 (2), 181–191;
8. Gill T.M., Sarter M., Givens B. (2000). Activitatea neuronală prefrontală asociată performanței atenției vizuale susținute: dovezi pentru modularea colinergică. J. Neurosci. 20 (12), 4745–4757;
9. Sherman S.M. (2007). Talamusul este mai mult decât un simplu releu. Curr. Opinează. neurobiol. 17 (4), 417–422;
10. Bloem B., Poorthuis R.B., Mansvelder H.D. (2014). Modularea colinergică a cortexului prefrontal medial: rolul receptorilor nicotinici în atenția și reglarea activității neuronale. față. Neurale. Circuite. 8 , 17. doi: 10.3389/fncir.2014.00017;
11. Vă mulțumim, dragă Minister al Sănătății, pentru avertisment! ;Curenții mediați de receptorul nicotinic de acetilcolină suprimați de proteina β-amiloidă în neuronii piramidali CA1 hipocampali de șobolan izolați acut. Sinapsa. 67 (1), 11–20;
12. Birks J. (2006). Inhibitori de colinesteraza pentru boala Alzheimer. Biblioteca Cochrane;
13. Kumar A., ​​​​Singh A., Ekavali. (2015). O revizuire a fiziopatologia bolii Alzheimer și managementul acesteia: o actualizare. Pharmacol. Reprezentant. 67 (2), 195–203;
14. Blom J.D., Coebergh J.A., Lauw R., Sommer I.E. (2015). Halucinațiile muzicale sunt tratate cu inhibitori de acetilcolinesterază. față. Psihiatrie. 6 , 46. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00046..

Știm foarte puține despre creier și abilitățile intelectuale. Cu toate acestea, este sigur să spunem că un neurotransmițător, acetilcolina, este capabil să mărească abilitățile cognitive umane. Conform teoriei lui Darwin, acest neurotransmițător ar trebui sintetizat mai activ cu fiecare nouă generație. Desigur, această afirmație este adevărată dacă o persoană nu se degradează.

Cu toate acestea, astăzi nu vom vorbi despre evoluție, ci despre acest mediator vom vorbi mai detaliat, fără a uita să menționăm modalități de creștere a concentrației sale. Trebuie spus că creșterea nivelului de acetilcolină nu te va face fericit, dar poate grăbi procesul de asimilare a informațiilor noi. Mai simplu spus, vei învăța mai bine.

Acetilcolina: ce este?

Neurotransmițătorul este responsabil nu numai pentru abilitățile intelectuale ale unei persoane, ci și pentru conexiunile neuro-musculare, inclusiv cele autonome. Rețineți că aceasta este una dintre primele substanțe din acest grup, care a fost descoperită de oamenii de știință, iar acest lucru s-a întâmplat la începutul secolului trecut. Este important de reținut că dozele mari de acetilcolină duc la o încetinire a corpului, iar cele mici contribuie la accelerarea acesteia. Procesul de sinteză a neurotransmițătorilor este activat în timpul primirii de informații noi sau al reproducerii celei vechi.

Substanța este produsă de terminalele nervoase ale axonilor, care sunt joncțiunea a doi neuroni. Sinteza acetilcolinei necesită două substanțe:

Coenzima acetil (CoA) este făcută din glucoză.

Colina - se găsește în unele alimente.

După aceea, neurotransmițătorul este plasat într-un fel de recipiente de formă rotundă numite vezicule și trimis la capătul presinaptic al neuronului. După ce vezicula fuzionează cu membrana celulară, acetilcolina este eliberată în fanta sinaptică.

Acetilcolina poate fi reținută în fanta sinaptică, poate pătrunde în următorul neuron sau poate fi returnată înapoi. În acest din urmă caz, neurotransmițătorul este plasat înapoi în vezicule. Orice neurotransmițător tinde să se conecteze cu receptorii săi localizați pe al doilea neuron. Figurat vorbind, receptorul este ușa, iar neurotransmițătorul este cheia acesteia.

În acest caz, există două tipuri de chei, fiecare dintre ele capabilă să deschidă un anumit tip de „ușă” - muscarinică și nicotină. Pentru o descriere completă a procesului, este necesar să se adauge că o enzimă specială, acetilcolinesteraza, monitorizează echilibrul substanței în fanta sinaptică. Dacă utilizați nootropice în cantități mari, atunci după ce crește concentrația de acetilcolină la un anumit nivel, această enzimă va începe să funcționeze și va distruge excesul de neurotransmițător în elementele sale constitutive.

Boala Alzheimer afectează dramatic memoria, ceea ce se datorează tocmai activității excesive a acetilenesterazei. Acum, în tratamentul acestei boli, medicamentele care pot inhiba enzima arată rezultate destul de bune. Cu toate acestea, inhibitorii de acetilenesterază au un dezavantaj - o concentrație mare de acetilcolină poate dăuna organismului.

Mai mult, efectele secundare pot fi destul de grave, până la moarte. Unele gaze nervoase pot fi clasificate ca inhibitori ai acetilenesterazei. Sub influența lor, concentrația neurotransmițătorului depășește limitele admise, ceea ce duce la contracția musculară.

Efectele pozitive ale acetilcolinei și dezavantajele acesteia

Să începem cu efectele pozitive pe care le are neurotransmițătorul pe care îl luăm în considerare astăzi:

Abilitatea cognitivă a creierului crește și persoana devine mai inteligentă.

Îmbunătățește memoria.

Lucrarea conexiunilor neuro-musculare se îmbunătățește - acest lucru este extrem de util în sport. Deoarece organismul se adaptează rapid la stres.

Nicio substanță narcotică nu poate crește nivelul neurotransmițătorului, dar va duce la efectul exact opus - producția de acetilcolină este suprimată maxim de halucinogene.

Ajută să faci planuri inteligente și vei face mai puține greșeli stupide din cauza deciziilor impulsive.

Există doar două dezavantaje ale acestui neurotransmițător:

Dăunător într-o situație stresantă, deoarece încetinește capacitatea de a lua decizii rapide.

La concentrații mari, încetinește activitatea întregului organism.

Cu toate acestea, aici este necesar să faceți o mică corecție - toți oamenii sunt individuali, dacă aveți o combinație de concentrații mari de acetilcolină și glutamat, atunci veți fi mai rapid și mai hotărât. În același timp, potențialul intelectual nu va suferi modificări majore.

De asemenea, observăm că neurotransmițătorul începe să fie produs mai activ nu numai atunci când sosesc informații noi, ci și datorită antrenamentului creierului și corpului.

Pentru a crește concentrația neurotransmițătorului se pot folosi următoarele suplimente: acetil l-carnitină, DMAE, lecitină, hiperzină, medicamente pentru Alzheimer, hiperzină. Scopolamina, atropina și difenhidramina vor ajuta la reducerea nivelului substanței. De asemenea, vă recomandăm să mâncați corect, astfel încât concentrația de acetilcolină să fie mare și, în primul rând, să acordați atenție ouălor cu nuci.

Dacă faci sport, atunci acetilcolina te va ajuta să obții rezultate mai bune.