Boli cauzate de deteriorarea sintezei proteinelor funcționale. Modificări umorale în epilepsie

Se știe că proteinele suferă hidroliză sub influența endo- și exopeptidazelor formate în stomac, pancreas și intestine. Endopeptidazele (pepsină, tripsină și chimotripsină) determină descompunerea proteinei din partea sa mijlocie în albumină și peptone. Exopeptidazele (carbopeptidază, aminopeptidază și dipeptidază), formate în pancreas și intestinul subțire, asigură scindarea secțiunilor terminale ale moleculelor proteice și a produselor lor de descompunere în aminoacizi, a căror absorbție are loc în intestinul subțire cu participarea ATP.

Tulburările hidrolizei proteinelor pot fi cauzate de mai multe cauze: inflamații, tumori ale stomacului, intestinelor, pancreasului; rezecția stomacului și a intestinelor; procese generale precum febră, supraîncălzire, hipotermie; cu peristaltism crescut din cauza tulburărilor de reglare neuroendocrină. Toate motivele de mai sus conduc la o deficiență a enzimelor hidrolitice sau la accelerarea peristaltismului atunci când peptidazele nu au timp să asigure descompunerea proteinelor.

Proteinele nedigerate pătrund în intestinul gros, unde, sub influența microflorei, încep procesele de putrefacție, ducând la formarea aminelor active (cadaverină, tiramină, putrescină, histamină) și a compușilor aromatici precum indol, skatol, fenol, crezol. Aceste substanțe toxice sunt neutralizate în ficat prin combinarea cu acid sulfuric. În condițiile unei creșteri accentuate a proceselor de degradare, este posibilă intoxicația organismului.

Tulburările de absorbție sunt cauzate nu numai de tulburări de defalcare, ci și de deficiența de ATP asociată cu inhibarea cuplării respirației și fosforilarea oxidativă și blocarea acestui proces în peretele intestinului subțire în timpul hipoxiei, otrăvirea cu floridzină, monoiodoacetat.

Deteriorarea și absorbția proteinelor, precum și aportul insuficient de proteine în organism, duc la înfometarea proteinelor, deteriorarea sintezei proteinelor, anemie, hipoproteinemie, tendință la edem și deficiență imunitară. Ca urmare a activării sistemului de cortex hipotalamo-hipofizo-suprarenal și a sistemului hipotalamo-hipofizo-tiroidian, crește formarea de glucocorticoizi și tiroxină, care stimulează proteazele tisulare și descompunerea proteinelor în mușchi, tractul gastrointestinal și sistemul limfoid. În acest caz, aminoacizii pot servi ca substrat energetic și, în plus, sunt excretați intens din organism, asigurând formarea unui echilibru negativ de azot. Mobilizarea proteinelor este una dintre cauzele distrofiei, inclusiv în mușchi, ganglioni limfatici și tractul gastro-intestinal, ceea ce agravează perturbarea descompunerii și absorbției proteinelor.

La absorbția proteinelor nedivizate, este posibilă alergizarea organismului. Astfel, hrănirea artificială a copiilor duce adesea la alergizarea organismului în raport cu proteinele din laptele de vacă și alte produse proteice. Cauzele, mecanismele și consecințele tulburărilor de descompunere și absorbție a proteinelor sunt prezentate în Schema 8.

Schema 8. Tulburări ale hidrolizei și absorbției proteinelor
	Tulburări de hidroliză	Tulburări de absorbție
Cauze	Inflamații, tumori, rezecție a stomacului și a intestinelor, creșterea peristaltismului (influențe nervoase, scăderea acidității stomacului, ingestia de alimente de proastă calitate)
Mecanisme	Deficit de endopeptidaze (pepsină, tripsină, chimotripsină) și exopeptidaze (carbo-, amino- și dipeptidaze)	Deficit de ATP (absorbția aminoacizilor este un proces activ și are loc cu participarea ATP)
Consecințe	Inaniție de proteine -> hipoproteinemie, edem, anemie; imunitate afectată -> susceptibilitate la procese infecțioase; diaree, perturbarea transportului hormonal. Activarea catabolismului proteic -> atrofia mușchilor, ganglionilor limfatici, tractului gastrointestinal cu agravarea ulterioară a tulburărilor în procesele de hidroliză și absorbția nu numai a proteinelor, vitaminelor, ci și a altor substanțe; bilanț negativ de azot. Absorbția proteinelor nedivizate -> alergizare a organismului. Când proteinele nedigerate intră în intestinul gros, procesele de descompunere bacteriană (putrefacția) cresc odată cu formarea de amine (histamină, tiramină, cadaverină, putrescină) și compuși toxici aromatici (indol, fenol, crezol, skatol)

Acest tip de procese patologice include insuficiența sintezei, descompunerea crescută a proteinelor și tulburări în conversia aminoacizilor în organism.

Perturbarea sintezei proteinelor.
Biosinteza proteinelor are loc pe ribozomi. Cu participarea ARN-ului de transfer și ATP, pe ribozomi se formează o polipeptidă primară, în care secvența aminoacizilor este determinată de ADN. Sinteza albuminei, fibrinogenului, protrombinei, alfa și beta globulinelor are loc în ficat; Gamma globulinele se formează în celulele sistemului reticuloendotelial. Tulburări ale sintezei proteinelor se observă în timpul înfometării de proteine (ca urmare a înfometării sau deteriorării și absorbției), cu afectare hepatică (tulburări circulatorii, hipoxie, ciroză, leziuni toxic-infecțioase, deficit de hormoni anabolici). Un motiv important este afectarea ereditară a sistemului imunitar B, în care formarea de gammaglobuline la băieți este blocată (agammaglobulinemie ereditară).
Insuficiența sintezei proteinelor duce la hipoproteinemie, imunitatea afectată, procese degenerative în celule și o posibilă încetinire a coagulării sângelui din cauza scăderii fibrinogenului și protrombinei.
O creștere a sintezei proteinelor este cauzată de producția în exces de insulină, androgeni și somatotropină. Astfel, cu o tumoare hipofizară care implică celule eozinofile, se formează un exces de somatotropină, ceea ce duce la activarea sintezei proteinelor și la creșterea proceselor de creștere. Dacă formarea excesivă a somatotropinei are loc într-un organism cu creștere incompletă, atunci creșterea corpului și a organelor crește, manifestându-se sub formă de gigantism și macrosomie. Dacă la adulți apare o secreție crescută de somatotropină, atunci o creștere a sintezei proteinelor duce la creșterea părților proeminente ale corpului (mâini, picioare, nas, urechi, creste sprâncenelor, maxilarul inferior etc.). Acest fenomen se numește acromegalie (din grecescul acros - vârf, megalos - mare). Cu o tumoare a zonei reticulare a cortexului suprarenal, un defect congenital în formarea hidrocortizonului, precum și o tumoare a testiculelor, formarea androgenilor este îmbunătățită și sinteza proteinelor este activată, care se manifestă printr-o creștere a mușchilor. volumul şi formarea precoce a caracteristicilor sexuale secundare. Creșterea sintezei proteinelor este cauza echilibrului pozitiv de azot.
O creștere a sintezei imunoglobulinelor are loc în timpul proceselor alergice și autoalergice.
În unele cazuri, este posibil să se distorsioneze sinteza proteinelor și să se formeze proteine care nu se găsesc în mod normal în sânge. Acest fenomen se numește paraproteinemie. Paraproteinemia se observă în mielom, boala Waldenström și unele gamapatii.
Cu reumatism, procese inflamatorii severe, infarct miocardic, hepatită, se sintetizează o nouă proteină C-reactivă, așa-numită. Nu este o imunoglobulina, desi aspectul ei se datoreaza reactiei organismului la produsele de deteriorare a celulelor.

Descompunere crescută a proteinelor.

Odată cu înfometarea de proteine, o creștere izolată a formării tiroxinei și glucocorticoizilor (hipertiroidism, sindrom și boala Cushing), catepsinele tisulare și degradarea proteinelor sunt activate, în primul rând în celulele mușchilor striați, ganglionilor limfoizi și tractului gastrointestinal. Aminoacizii rezultați sunt excretați în exces în urină, ceea ce contribuie la formarea unui echilibru negativ de azot. Producția excesivă de tiroxină și glucocorticoizi se manifestă și prin afectarea imunitații și o susceptibilitate crescută la procesele infecțioase, distrofia diferitelor organe (mușchi striați, inimă, ganglioni limfoizi, tract gastrointestinal).

Observațiile arată că în trei săptămâni în corpul unui adult, proteinele sunt reînnoite la jumătate prin utilizarea aminoacizilor primiți din alimente și prin descompunere și resinteză. Potrivit lui McMurray (1980), la echilibrul de azot, zilnic sunt sintetizate 500 g de proteine, adică de 5 ori mai mult decât ceea ce provine din alimente. Acest lucru poate fi realizat prin reutilizarea aminoacizilor, inclusiv a celor formați în timpul descompunerii proteinelor în organism.

Procesele de îmbunătățire a sintezei și defalcării proteinelor și consecințele acestora în organism sunt prezentate în Schemele 9 și 10.

Schema 10. Dezechilibrul de azot
	Bilanț pozitiv de azot	Bilanț negativ de azot
Cauze	O creștere a sintezei și, în consecință, o scădere a excreției de azot din organism (tumori ale glandei pituitare, zona reticulară a cortexului suprarenal).	Predominanța defalcării proteinelor în organism și, ca urmare, eliberarea de azot în cantități mai mari în comparație cu aportul.
Mecanisme	Întărirea producției și secreției de hormoni care asigură sinteza proteinelor (insulina, somatotropină, hormoni androgeni).	Creșterea producției de hormoni care stimulează catabolismul proteic prin activarea catepeinelor tisulare (tiroxină, glucocorticoizi).
Consecințe	Accelerarea proceselor de creștere, pubertate prematură.	Distrofia, inclusiv tractul gastrointestinal, imunitatea afectată.

Tulburări în conversia aminoacizilor.
În timpul metabolismului interstițial, aminoacizii suferă transaminare, dezaminare și decarboxilare. Transaminarea are ca scop formarea de noi aminoacizi prin transferul unei grupe amino la un cetoacid. Acceptorul grupelor amino ale majorității aminoacizilor este acidul alfa-cetoglutaric, care este transformat în acid glutamic. Acesta din urmă poate dona din nou un grup amino. Acest proces este controlat de transaminaze, a căror coenzimă este piridoxal fosfat, un derivat al vitaminei B 6 (piridoxina). Transaminazele se găsesc în citoplasmă și mitocondrii. Donatorul grupelor amino este acidul glutamic, situat în citoplasmă. Din citoplasmă, acidul glutamic pătrunde în mitocondrii.
Inhibarea reacțiilor de transaminare are loc în timpul hipoxiei, deficitului de vitamina B6, inclusiv suprimarea microflorei intestinale de către sulfonamide și ftivazidă, care sintetizează parțial vitamina B6, precum și în timpul leziunilor hepatice toxic-infecțioase.
În caz de afectare severă a celulelor cu necroză (infarct, hepatită, pancreatită), transaminazele din citoplasmă intră în sânge în cantități mari. Astfel, în hepatita acută, conform lui McMurray (1980), activitatea glutamat-alanină transferazei în serul sanguin crește de 100 de ori.
Procesul principal care duce la distrugerea aminoacizilor (degradarea lor) este neaminarea, în care, sub influența enzimelor aminooxidază, se formează amoniac și cetoacid, care suferă o conversie ulterioară în ciclul acidului tricarboxilic în C0 2 și H 2 0. Hipoxia, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blochează descompunerea aminoacizilor de-a lungul acestei căi, ceea ce contribuie la creșterea lor în sânge (aminoacidemie) și la excreția prin urină (aminoacidurie). De obicei, atunci când dezaminarea este blocată, unii aminoacizi sunt supuși decarboxilării cu formarea unui număr de amine biologic active - histamina, serotonina, acid gama-amino-butiric, tiramină, DOPA etc. Decarboxilarea este inhibată de hipertiroidism și excesul de glucocorticoizi.

Ca urmare a dezaminării aminoacizilor, se formează amoniac, care are un efect citotoxic puternic, în special pentru celulele sistemului nervos. În organism s-au format o serie de procese compensatorii pentru a asigura legarea amoniacului. Ficatul sintetizează ureea din amoniac, care este un produs relativ inofensiv. În citoplasma celulelor, amoniacul este legat de acidul glutamic pentru a forma glutamina. Acest proces se numește amidație. În rinichi, amoniacul se combină cu un ion de hidrogen și este excretat în urină sub formă de săruri de amoniu. Acest proces, numit amoniogeneză, este, de asemenea, un mecanism fiziologic important care vizează menținerea echilibrului acido-bazic.

Astfel, ca urmare a proceselor de dezaminare și de sinteză din ficat, se formează astfel de produse finale ale metabolismului azotului, cum ar fi amoniacul și ureea. În timpul transformării în ciclul acidului tricarboxilic a produselor din metabolismul proteinelor interstițiale - acetil coenzima-A, alfa-cetoglutarat, succinil coenzima-A, fumarat și oxalacetat - se formează ATP, apă și CO2.

Produșii finali ai metabolismului azotului sunt excretați din organism în diferite moduri: uree și amoniac - în principal cu urina; apă prin urină, prin plămâni și prin transpirație; CO 2 - în principal prin plămâni și sub formă de săruri în urină și transpirație. Aceste substanțe neproteice care conțin azot constituie azot rezidual. În mod normal, conținutul său în sânge este de 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Principalul fenomen al tulburărilor în formarea și excreția produșilor finali ai metabolismului proteic este o creștere a azotului neproteic în sânge (hiperazotemie). În funcție de origine, hiperazotemia se împarte în producție (hepatică) și retenție (renală).

Hiperazotemia productivă este cauzată de afectarea ficatului (inflamație, intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), hipoproteinemie. În acest caz, sinteza ureei este perturbată, iar amoniacul se acumulează în organism, producând un efect citotoxic.

Hiperazotemia de retenție apare atunci când rinichii sunt afectați (inflamație, tulburări circulatorii, hipoxie) sau afectarea fluxului de urină. Acest lucru duce la o întârziere și o creștere a azotului rezidual în sânge. Acest proces este combinat cu activarea căilor alternative de eliberare a produselor azotate (prin piele, tract gastrointestinal, plămâni). În cazul hiperazotemiei de retenție, creșterea azotului rezidual apare în principal datorită acumulării de uree.

Tulburările în formarea ureei și eliberarea de produse azotate sunt însoțite de tulburări ale echilibrului hidric și electrolitic, disfuncții ale organelor și sistemelor corpului, în special ale sistemului nervos. Este posibilă dezvoltarea comei hepatice sau uremice.

Cauzele hiperazotemiei, mecanismele și modificările din organism sunt prezentate în Diagrama 11.

Schema 11. Tulburări în formarea și excreția produșilor finali ai metabolismului proteic
HIPERAZOTEMIA
	hepatic (productiv)	Renală (retenție)
Cauze	Leziuni hepatice (intoxicație, ciroză, tulburări circulatorii), inaniție de proteine	Formarea afectată a ureei în ficat
Mecanisme	Inflamația rinichilor, tulburări circulatorii, tulburări ale fluxului de urină	Excreție insuficientă a produselor azotate în urină
Modificări în organism	Consecințe- Disfuncția organelor și sistemelor, în special a sistemului nervos. Este posibilă dezvoltarea comei hepatice sau uremice. Mecanisme de compensare- Amidarea în celule, amoniogeneza în rinichi, eliberarea de produse azotate pe căi alternative (prin piele, mucoase, tract gastrointestinal)

Sursă: Ovsyannikov V.G. Fiziologie patologică, procese patologice tipice. Tutorial. Ed. Universitatea Rostov, 1987. - 192 p.

Oamenii de știință au descoperit că creșterea producției unei proteine care este implicată în formarea memoriei pe termen lung previne atacurile de epilepsie. În timpul studiului, oamenii de știință au reușit să crească semnificativ sinteza proteinelor folosind inginerie genetică. eEF2 la șoarecii de laborator. Legătura dintre acțiunea acestei proteine și epilepsie nu era cunoscută anterior, ceea ce dă speranță pentru dezvoltarea de noi posibilități în tratamentul bolii.

Studiul a fost realizat la Universitatea din Haifa (Israel) împreună cu oameni de știință din Milano și alte câteva universități europene. Profesorul Coby Rosenblum, cercetătorul principal al studiului, a spus: „Prin schimbarea codului genetic, am putut preveni epilepsia la șoarecii care s-ar fi născut cu această afecțiune, precum și să vindecăm șoarecii care aveau deja această afecțiune”.

Epilepsia este o boală neurologică în care se produce o activitate bruscă și necontrolată în celulele nervoase ale cortexului cerebral, rezultând crize epileptice de frecvență și putere variate. Medicamentele folosite astăzi pentru tratarea epilepsiei pot elimina sau reduce numărul de atacuri ale bolii doar la unii pacienți. În unele cazuri se folosesc operații neurochirurgicale minim invazive, care dau rezultate bune. Cu toate acestea, ele nu pot fi utilizate pentru toți pacienții.

Interesant este că oamenii de știință israelieni au planificat inițial să efectueze un studiu pentru a studia mecanismele care influențează formarea memoriei pe termen lung. Scopul oamenilor de știință a fost să studieze mecanismele moleculare care contribuie la formarea memoriei pe termen lung și care sunt localizate în hipotalamus (o regiune a creierului). Pentru a face acest lucru, s-au concentrat pe studierea proteinelor eEF2, care participă la procesele de formare a memoriei și formarea de noi celule ale sistemului nervos. Folosind metode de inginerie genetică, oamenii de știință au reușit să obțină o producție crescută de proteine, ceea ce a dus la o schimbare a activității celulelor nervoase responsabile de formarea crizelor de epilepsie.

Pentru a testa modul în care producerea acestei proteine afectează dezvoltarea atacurilor epileptice, șoarecii au fost împărțiți în două grupuri. Primul grup a avut o mutație genetică și, în consecință, a produs intens proteine eEF2, iar al doilea grup de control de șoareci nu a avut nicio modificare genetică. Oamenii de știință au injectat șoareci din ambele grupuri cu o soluție care provoacă crize epileptice. Acest lucru a dus la crize epileptice la șoarecii de control, dar șoarecii cu mutația genetică nu au dezvoltat semne de epilepsie.

Cu toate acestea, oamenii de știință nu s-au oprit aici și au decis să testeze efectul mutației în epilepsia ereditară. Pentru a face acest lucru, au încrucișat șoareci cu o mutație genetică eEF2 cu șoareci care aveau o genă responsabilă de dezvoltarea epilepsiei. Conform rezultatelor experimentului, atacurile de epilepsie nu au fost observate la șoarecii cu o mutație proteică. Pe parcursul studiului, șoarecii au fost expuși la diverse texte care măsoară funcțiile motorii, cognitive și comportamentale. Toate au rămas normale la șoarecii care au avut o mutație în această proteină.

„Rezultatele studiului ne oferă o mai bună înțelegere a proceselor de excitare și inhibiție din hipotalamus, a căror întrerupere este asociată cu diferite patologii ale sistemului nervos”, spune profesorul Rosenblum, „Continuăm cercetările în această direcție pentru a înțelege mai bine. cauza dezvoltării crizelor epileptice. Acest lucru ne va permite să creăm noi tratamente pentru boală în viitor.”

Reveniți la număr

Epilepsia în erorile înnăscute de metabolism la copii/

Autori: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Departamentul de Neurologie Copilului, Spitalul Universitar de Copii, Heidelberg, Germania; Robert SOURTES, Bursa de Cercetare Neurologică, Institutul pentru Sănătatea Copilului, University College, Londra, Marea Britanie

rezumat

Deși erorile înnăscute ale metabolismului sunt suficient de rare pentru a fi considerate o cauză a epilepsiei, convulsiile sunt simptome comune ale tulburărilor metabolice. În unele dintre aceste tulburări, epilepsia răspunde la un tratament specific cu dietă sau suplimente. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, un astfel de tratament este ineficient și este necesar să se prescrie terapie antiepileptică convențională, care este adesea ineficientă. Rareori tipurile de convulsii sunt specifice anumitor tulburari metabolice si de obicei nu sunt inregistrate pe EEG. Pentru a pune un diagnostic, este necesar să se țină cont de alte simptome și sindroame, precum și, în unele cazuri, de metode suplimentare de examinare. Oferim o privire de ansamblu asupra celor mai importante simptome ale epilepsiei cauzate de erori înnăscute de metabolism, memorie, intoxicații și tulburări ale sistemelor neurotransmițătoare. De asemenea, analizăm epilepsia sensibilă la vitamine și o varietate de alte tulburări metabolice care pot fi similare în patogeneză și importanța simptomelor lor pentru diagnostic și tratament.

Cuvinte cheie

erori înnăscute ale metabolismului, tulburări de memorie, neurotransmițători, epilepsie vitamino-sensibilă, epilepsie.

Convulsiile sunt un simptom comun pentru un număr mare de tulburări metabolice care apar în perioada neonatală și copilărie. Uneori, atacurile apar numai până când este prescris un tratament adecvat sau sunt o consecință a unei tulburări metabolice acute decompensate, cum ar fi hiperamoniemia sau hipoglicemia. În alte cazuri, convulsiile sunt principala manifestare a bolii și pot duce la epilepsie rezistentă la medicamente, ca în unul dintre sindroamele de deficit de creatinine și deficitul de guanidin acetat metiltransferază (GAMT). În unele cazuri de tulburări metabolice, epilepsia poate fi prevenită prin inițierea timpurie a unui tratament „metabolic” personalizat, care a fost introdus în urma screening-ului nou-născuților cu fenilcetonurie (PKU) sau deficit de biotinidază în unele țări. Pentru unele tulburări, cum ar fi aciduria celiacă de tip 1 (GA 1), terapia „metabolică” trebuie prescrisă împreună cu medicamentele antiepileptice convenționale; cu toate acestea, pentru multe tulburări metabolice, singurul mijloc de eliminare a convulsiilor este monoterapia cu medicamente antiepileptice.

Epilepsia datorată erorilor înnăscute ale metabolismului poate fi clasificată în diferite moduri. Una dintre opțiunile corecte este utilizarea mecanismelor patogenetice pentru clasificare: atacurile pot fi cauzate de lipsa consumului de energie, intoxicație, afectarea memoriei, deteriorarea sistemelor neurotransmițătoare cu cazuri de excitație sau lipsă de inhibiție sau pot fi asociate cu malformații vasculare cerebrale. (Tabelul 1). Alte clasificări iau în considerare manifestările clinice cu accent pe semiotica convulsiilor, sindroamele epileptice și manifestările lor pe EEG (Tabelul 2) sau vârsta la care a început boala (Tabelul 3). Organizarea acestor tipuri de epilepsii înseamnă identificarea celor care răspund și nu la același tratament ca și tulburările metabolice (Tabelul 4). În această revizuire, ne vom concentra pe patogeneză și rolul acesteia în diagnostic și tratament.

Epilepsie datorată tulburărilor congenitale ale metabolismului energetic

Tulburări mitocondriale

Tulburările mitocondriale sunt adesea combinate cu epilepsia, deși există puține date exacte în acest domeniu, există doar câteva publicații pe acest subiect. În perioada neonatală și copilărie, epilepsia este depistată în 20-60% din cazurile tuturor afecțiunilor mitocondriale. În subgrupul general, cu sindrom Leigh, epilepsia este detectată la jumătate din toți pacienții. Din experiența noastră, epilepsia este o boală frecventă cu debut precoce și întârziere psihomotorie severă, care este mai puțin frecventă în cazurile mai ușoare și în care există incluziuni albe predominante pe RMN. Toate atacurile se manifestă clinic.

Scăderea producției de ATP, principalul biochimic în aval de lanțul respirator întrerupt, este probabil să provoace potențial membranar instabil și vigilență a sistemului nervos, deoarece aproximativ 40% dintre neuroni necesită Na-K-ATPază pentru a produce ATP și pentru a menține potențialul de membrană. Una dintre mutațiile ADN-ului mitocondrial (ADNmt) provoacă epilepsie mioclonică cu unde roșii intermitente (MERW), cu metabolismul deteriorat al calciului ducând la creșterea activității convulsive. Un alt mecanism posibil este în prezent în discuție și s-a demonstrat că importanța glutamatului mitocondrial mediază encefalopatia mioclonică precoce (EME), care se poate datora și unui dezechilibru al neurotransmițătorilor excitatori. Una dintre primele tulburări mitocondriale descrise, MEPLE, este cauzată de o mutație a ARNt mitocondrial pentru lizină, prezentă în a doua decadă sau mai târziu ca epilepsie mioclonică progresivă cu modificări EEG tipice ale potențialelor somatosenzoriale de mare amplitudine și fotosensibilitate. Din punct de vedere clinic, pacienții prezintă mioclon cortical, precum și alte tipuri de convulsii. O altă tulburare mitocondrială cauzată de o mutație a ARNt mitocondrial pentru leucină, encefalopatie mitocondrială cu acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral (MELIE), de asemenea, duce adesea la convulsii, în special în timpul episoadelor acute asemănătoare unui accident vascular cerebral când apar convulsii focale în zonele corticale implicate. (Figura 1). , conducând la epistatus focal. Această activitate epileptică marcată este, de asemenea, responsabilă pentru răspândirea daunelor observate în unele episoade acute.

La debutul encefalopatiei mitocondriale în perioada neonatală sau în copilărie, convulsiile mioclonice sunt frecvente, uneori cu manifestări clinice izolate rare (tremor al pleoapelor) și retard mintal profund. Modelele EEG variază de la explozii supresive până la paroxisme neregulate cu undă polispike în timpul mioclonului. Totuși, pot apărea și alte tipuri de convulsii - convulsii tonice, tonico-clonice, parțiale, hipo- și hipermotorii sau spasme infantile. Un studiu a constatat că 8% din toți copiii cu spasme infantile au avut tulburări mitocondriale. Epistatus a fost, de asemenea, observat cu sau fără convulsii. Epilepsia parțială de lungă durată, cum ar fi epilepsia focală, este frecventă în boala Alpers, dintre care unele cazuri sunt cauzate de o mutație a ADN-polimerazei gamma mitocondriale cauzată de epuizarea mitocondrială. Boala Alpers trebuie suspectată la copiii cu acest simptom și trebuie diferențiată de encefalita Ramussen.

Epistatus non-convulsiv sau dezvoltarea hipoaritmiei pot duce la dezvoltarea treptată a demenței, care poate fi confundată cu progresia constantă și netratabilă a bolii de bază, dar acestea trebuie tratate.

Tulburări ale metabolismului creatinei

Tulburările metabolismului creatinei includ trei defecte diferite: transportul defectuos al creatinei în creier din cauza unui defect al transportorului de creatină cuplat și deteriorarea sintezei creatinei din cauza defecte ale GAMT (guanidiniu acetat metiltransferaza) și AGAT (arginin glicină amidin transferază). Doar deficitul de GAMT este asociat în mod constant cu epilepsia care este rezistentă la tratamentul convențional (Fig. 2). Suplimentarea cu creatină duce adesea la îmbunătățiri. Cu toate acestea, la unii pacienți, reducerea componentelor toxice ale acetatului de guanidină prin limitarea aportului de arginină și suplimentarea cu ornitină a reușit să controleze epilepsia. În plus, tratamentul preventiv face posibilă prevenirea apariției simptomelor neurologice. Există multe tipuri de convulsii, sunt variate. Nou-născuții se caracterizează prin sindrom West cu absențe atipice, convulsii astatice și tonico-clonice generalizate, urmate de generalizare generală. Astfel de constatări pot fi normale chiar și la pacienții adulți, dar unii pacienți au un semnal anormal de la ganglionii bazali. Diagnosticul deficitului de GAMT poate fi pus sub semnul întrebării prin detectarea biochimică a excreției urinare crescute a constituenților guanidinei; Toate cele trei tulburări sunt permise atunci când spectroscopia de rezonanță magnetică a protonilor a creierului sau SMPS relevă absența creatinei libere sau a fosfatului de creatină.

deficit de GLUT-1

Transportul afectat al glucozei în creier prin sânge este cauzat de o mutație a genei dominante pentru transportorul de glucoză 1 (GLUT-1). Mutația apare, de obicei, de novo, deși moștenirea autosomal dominantă a fost descrisă în unele familii. Manifestările clinice ale epilepsiei rezistente la medicamente încep în primul an de viață și sunt completate de dezvoltarea microcefaliei și deficiențe intelectuale. Ataxia este o constatare comună și apar și tulburări de mișcare, cum ar fi distonia. Simptomele se pot dezvolta rapid, iar EEG poate evidenția modificări epileptiforme generalizate sau locale crescute care regresează după masă. Imagistica cerebrală este normală. Acest diagnostic trebuie suspectat dacă sunt detectate niveluri scăzute de glucoză din sânge (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом генных мутаций. Лечение целесообразно и включает в себя кетогенную диету, так как кетоновые тела являются альтернативной энергетических субстратов для мозга. Различные антиконвульсанты, особенно фенобарбитал, хлоргидрат и диазепам, могут в дальнейшем снижать ГЛУТ-1 и не должны использоваться при этом заболевании.

Hipoglicemie

Hipoglicemia este o tulburare metabolică comună și ușor de corectat care duce la atacuri și, prin urmare, ar trebui exclusă la toți pacienții cu atacuri. Atacurile prelungite cauzate de hipoglicemie pot provoca scleroza hipocampică și, ulterior, epilepsia lobului parietal; la nou-născuți predomină afectarea lobului temporal. Hipoglicemia poate provoca, de asemenea, anumite boli metabolice, cum ar fi defecte ale gluconeogenezei, deci sunt necesare teste suplimentare. Fiecare copil cu hipoglicemie trebuie testat pentru glicemie, beta-hidroxibutirat, aminoacizi, acilcarnitină, amoniu, insulină, hormon de creștere, cortizol, corpi cetonici din creier și acizi organici.

Disfuncția sistemului nervos cauzată de afectarea memoriei

Multe tulburări de memorie sunt asociate cu epilepsia și sunt dificil de tratat. Epilepsia este simptomul principal al bolii Ty-Sachs cu mioclon, convulsii atipice de absență și crize motorii.

Sialidoza de tip 1 duce la dezvoltarea epilepsiei mioclonice progresive; simptomul caracteristic este semnul retinian „groapă de cireșe”. În diferite lipofuscinoze seroide neuronale (NSL, boala Batten), epilepsia apare în majoritatea cazurilor. În formele infantile (NSL-1), crizele încep și se termină în primul an de viață și se manifestă sub formă de convulsii mioclonice, atopice și tonico-clonice. EEG arată depresie profundă precoce. Diagnosticul este confirmat de demența cu progresie rapidă și dezvoltarea unui complex de tulburări de mișcare aproape imediat după dezvoltarea epilepsiei. RMN cu NSL relevă atrofia cortexului, cerebelului și substanței albe și un semnal patologic secundar din substanța albă (Fig. 3). Electroretinogramele sunt foarte rare, iar potențialele evocate dispar rapid. Variantele mai ușoare sunt similare cu formele juvenile cu debut tardiv ale bolii.

Manifestările clinice ale formelor infantile tardive (LID-2) apar de obicei în al doilea an de viață. Se dezvoltă o încetinire tranzitorie a funcției de vorbire, dar această dezvoltare a convulsiilor a determinat cercetări suplimentare. Crizele pot fi generalizate, tonico-clonice, atone si mioclonice; Copiii pot avea un tablou clinic de epilepsie mioclonic-astatică. EEG evidențiază vârfuri cu fotostimulare lentă (Fig. 4). Sunt detectate potențiale de amplitudine mare cu răspunsuri evocate vizual și somatosenzoriale. Atacurile sunt adesea rezistente la tratament. Un simptom de diagnostic clinic precoce este prezența mioclonului activ, care poate fi confundat cu ataxie cerebeloasă.

Diagnosticul NSL-1 și NSL-2 se bazează în prezent pe determinarea activității enzimelor precum palmiteil protein tioesteraza (PTP-1) sau tripeptidil peptidaza (PTP-2) în pete de sânge sau celule albe din sânge sau prin teste de mutație genetică ( NSL-1, NSL-2, iar în variantele infantile târzii SLN-5, SLN-6, SLN-8). Forma juvenilă (NSL-3) provoacă, de asemenea, dezvoltarea epilepsiei, deși nu se dezvoltă imediat și nu este unul dintre simptomele clinice precoce.

Efecte toxice

Tulburarea ciclului ureei

În timpul dezvoltării timpurii a hiperamoniemiei, crizele se dezvoltă adesea înainte de instalarea comei profunde, în special la nou-născuți. Cu un bun control metabolic, epilepsia este un simptom rar în astfel de tulburări.

Tulburări ale metabolismului aminoacizilor

Cu fenilcetonurie netratată, epilepsia se dezvoltă la aproximativ un sfert până la jumătate din toți pacienții. Sindromul West cu hipsaritmie și convulsii infantile este cel mai frecvent sindrom la nou-născuți, care regresează complet atunci când este prescrisă terapia simptomatică. Convulsiile pot însoți boala siropului de arțar în perioada neonatală; EEG-ul dezvăluie un ritm „asemănător unui pieptene”, similar cu ritmul din regiunile centrale ale creierului. Când este prescrisă o dietă adecvată, epilepsia nu se dezvoltă. În unele tulburări rare ale metabolismului aminoacizilor, epilepsia poate fi unul dintre simptomele principale.

Tulburări ale metabolismului acidului organic

Diverse acidurii organice pot duce la crize sau episoade de decompensare acută. Cele mai importante sunt acidemia metilmalonica si acidemia propionica. Cu un tratament adecvat, convulsiile sunt rare și reflectă leziuni cerebrale persistente. În aciduria glutarică de tip 1, atacurile se pot dezvolta în cazuri acute, dar dispar după inițierea unui tratament adecvat. În deficiența de 2-metil-3-hidroxibutirat-CoA dehidrogenază, care a fost descrisă recent ca o tulburare acidă congenitală responsabilă de obezitatea brahiocefalică și o tulburare a metabolismului izoleucinei, epilepsia severă este frecventă.

Tulburări ale metabolismului purinelor și pirimidinelor

În cazurile de deficit de adenilsuccinat, ale căror efecte de novo induc sinteza purinelor, epilepsia se dezvoltă adesea în primul an de viață sau în perioada neonatală. Pacienții prezintă, în plus, tulburări psihomotorii severe și autism. Testul Bratton-Marshall modificat este utilizat pentru a testa urina. Nu există un tratament adecvat pentru această boală, astfel încât prognosticul în majoritatea cazurilor este nefavorabil. Convulsiile se dezvoltă, de asemenea, la jumătate din toți pacienții cu deficit de dihidropirimidină dehidrogenază.

Tulburări ale sistemelor neurotransmițătoare

Hiperglicemie non-cetotică

De obicei, această tulburare de descompunere insuficientă a glicinei se manifestă devreme în perioada neonatală cu letargie, hipotensiune arterială, sughiț (care sunt detectate înainte de naștere), oftalmoplegie și tulburări autonome. Pe măsură ce coma se agravează, se dezvoltă apnee și smucituri mioclonice focale frecvente. În următoarele 5 luni (de obicei mai mult de 3), se dezvoltă epilepsie severă, greu de tratat, cu convulsii mioclonice, în majoritatea cazurilor incluzând spasme infantile sau convulsii motorii parțiale. S-a dovedit, de asemenea, dezvoltarea retardului mintal sever și a tetraplegiei. În primele zile și săptămâni, EEG arată o activitate normală de fond, dar apar zone de unde epileptice ascuțite (așa-numitele explozii supresive), urmate de activitate lentă cu amplitudine mare și apoi hipsaritmie în decurs de 3 luni dacă nou-născutul supraviețuiește. Diagnosticul se bazează pe o concentrație mare de glicină în toate fluidele corporale și lichidul cefalorahidian (> 0,08), ceea ce este confirmat de activitatea redusă a sistemului hepatic de degradare a glicinei. RMN poate arăta un aspect normal sau ageneză sau hipoplazie a corpului calos. Glicina este unul dintre inhibitorii majori ai neurotransmitatorilor din creier si maduva spinarii. Inhibarea excesivă a structurilor creierului și măduvei spinării dă naștere la primele simptome în clinica bolii. Cu toate acestea, glicina poate fi, de asemenea, un co-antagonist al receptorului exotoxic de glutamat NMDA. În condiții fiziologice, coantagonistul nu este complet localizat pe receptorul NMDA, iar legarea acestuia este o condiție prealabilă pentru trecerea ionului prin receptor. Se presupune că excesul de glicină saturează locul de legare a coantagonistului receptorului NMDA, provocând supraexcitarea neurotransmisiei și toxicitatea postsinaptică. Efectul toxic excitator al unui receptor NMDA hiperactiv este în mod evident cauza epilepsiei și parțial tetraplegiei și retardului mental. Tratamentul specific nu este adecvat, deși scăderea nivelului de glicină cu benzoat de sodiu asigură supraviețuirea. Unii pacienti prezinta studii terapeutice cu antagonisti NMDA cu unele manifestari EEG si convulsii frecvente. Epilepsia severă la pacienții supraviețuitori este de obicei tratată cu medicamente antiepileptice convenționale. Acidul valproic nu este utilizat în teorie deoarece inhibă sistemul hepatic de degradare a glicinei.

Tulburări ale metabolismului GABA

Deficitul de GABA transaminaze este o patologie destul de rară, descrisă la doar 3 pacienți. Convulsiile sunt observate încă de la naștere. Nivelul de GABA în LCR și plasmă crește. Doar 2 pacienți au supraviețuit până la vârsta adultă. Nu există încă un plan de tratament pentru această boală. Deficitul de succinat semialdehid dehidrogenază cauzează retard mintal sever. Aproape jumătate dintre pacienți dezvoltă epilepsie și alte simptome neurologice, în principal ataxie. Un semn biochimic este acumularea de 4-hidroxibutirat în fluidele corpului. Medicamentul antiepileptic vagabatrin, care inhibă ireversibil transaminaza GABA, este eficient la mulți pacienți, dar poate provoca agravarea stării la unii.

Malformații la nivelul creierului

Dintre tulburările peroxizomale, sindromul Zellweger sever se caracterizează prin malformații la nivelul cortexului cerebral. Polimicrogiria regiunilor frontale și operculare este frecventă și ocazional se găsește și pahigiria. Chisturile congenitale din ganglionii caudotalamici sunt tipice (Fig. 5). Epilepsia în sindromul Zellweger implică de obicei convulsii motorii parțiale, care pot fi tratate cu medicamente antiepileptice standard și indică în ce zonă a creierului este prezentă malformația. O-glicozilarea afectată (sindromul Walker-Warburg, boala mușchilor oculari, boala creierului, distrofia musculară Fukuyama) duce la malformații ale creierului, inclusiv lisencefalie (Fig. 6). Pacienții au adesea convulsii care sunt refractare la tratament. EEG arată activitate beta anormală.

Epilepsie dependentă de vitamine

Epilepsie dependentă de piridoxină și deficit de piridox(am)ină fosfat oxigenază

Fenomenul de epilepsie dependentă de piridoxină este cunoscut încă din 1954, dar baza sa moleculară trebuia încă elucidată. Un posibil marker metabolic pentru această boală părea a fi acidul pipecolic din plasmă și LCR, care a crescut înainte de piridoxină și a scăzut în timpul tratamentului, deși încă sub normal. La studierea geneticii, a fost identificat un lanț în unele familii, inclusiv cromozomul 5q-31.

Clasificarea epilepsiei dependente de piridoxină este împărțită în tipică, cu debut precoce, care apare în primele zile de viață, și atipică, cu debut tardiv, care se manifestă până la vârsta de 34 de ani. Dacă debutul este precoce, pot exista convulsii prenatale care apar în jurul săptămânii 20 de gestație. Este frecventă encefalopatia neonatală cu anxietate crescută, iritabilitate și sensibilitate la stimuli externi (în 1/3 din cazuri). Poate fi însoțită de leziuni sistemice, cum ar fi sindromul de detresă respiratorie, greață, tulburări abdominale și acidoză metabolică. Multe atacuri încep în primele zile de viață și nu răspund la tratamentul standard. Pot fi observate anomalii structurale ale creierului, cum ar fi hipoplazia părții posterioare a corpului calos, hipoplazia cerebrală sau hidrocefalie și alte tulburări, cum ar fi hemoragii sau leziuni organice ale substanței albe a creierului. O reacție clară (până la minute) este detectată sub formă de încetare a activității convulsive la administrarea intravenoasă a 100 mg de piridoxină. Cu toate acestea, la 20% dintre nou-născuții cu epilepsie dependentă de piridoxină, prima doză de piridoxină poate provoca depresie: nou-născuții devin hipotonici și dorm câteva ore, apneea, disfuncția sistemului cardiovascular și un model izoelectric pe EEG sunt mai puțin probabil să se dezvolte. . Depresia cerebrală de la prima doză de piridoxină este mai frecventă atunci când anticonvulsivantele sunt prescrise nou-născuților.

Dimpotrivă, cu epilepsia dependentă de piridoxină cu debut tardiv, encefalopatia și tulburările structurale ale creierului nu se dezvoltă. La copiii cu vârsta peste 3 ani, convulsii se dezvoltă în orice an de viață. Ele se dezvoltă adesea în contextul stărilor febrile și se pot transforma în epistatus. De obicei, medicamentele antiepileptice au un efect pozitiv, dar apoi devine totuși dificil de controlat aceste convulsii. Piridoxina în doză zilnică de 100 mg per os asigură încetarea activității convulsive pentru o perioadă de 2 zile. În cazul epilepsiei dependente de piridoxină cu debut tardiv, depresia cerebrală nu este observată.

În prezent, singura confirmare a diagnosticului de epilepsie dependentă de piridoxină este încetarea crizelor atunci când este prescrisă piridoxina. Tratamentul este pe viață, iar doza zilnică de piridoxină este de 15-500 mg/kg. Un simptom persistent al epilepsiei dependente de piridoxină este dificultățile de învățare, mai ales atunci când învață limbi străine. Oprirea tratamentului timp de câteva luni sau ani determină dezvoltarea unor tulburări severe de mișcare, dificultăți de învățare și tulburări senzoriale. Fiecărui nou-născut cu convulsii, chiar și cei cu asfixie sau sepsis perinatal diagnosticat, trebuie să i se prescrie piridoxină.

Piridox(am)ină fosfat oxidaza (PPO) catalizează conversia piridoxinei fosfat în cofactor activ, piridoxal fosfat. Deficitul de PPO provoacă crize neonatale, asemănătoare cu cele din epilepsia deficitară de piridoxină cu debut precoce, dar nu pot fi tratate cu piridoxină, ci sunt tratate cu piridoxal fosfat în doză zilnică de 10-50 mg/kg. Fosfatul de piridoxal este un cofactor pentru diferite enzime în sinteza neurotransmițătorilor și descompunerea treoninei și glicinei. Un marker biochimic al bolii este o scădere a concentrației de acid homovanilic și 5-hidroxiindol acetat (un produs de degradare al dopaminei și serotoninei) și o creștere a concentrației de 3-metoxitirozină, glicină și treonina în lichidul cefalorahidian. Prognosticul pentru tratamentul deficitului de PPO este neclar. Se presupune că, dacă nu este tratată, va avea loc moartea.

Convulsii dependente de folat

Aceasta este o boală rară care este tratată cu acid folic. Baza moleculară a acestei patologii este neclară. În toate cazurile până în prezent, în lichidul cefalorahidian a fost detectată o substanță neidentificată. Nou-născuții cu epilepsie dependentă de folat au nevoie de un test de acid folic dacă nu există niciun efect al piridoxinei și fosfatului de piridoxal.

Deficitul de biotinidază și holocarboxilază sintetază

Biotinidaza este un cofactor pentru diferite carboxilaze. Diferiți metaboliți se acumulează în urină și adesea se dezvoltă acidoză lactică. Odată cu deficitul de biotinidază, se dezvoltă tulburări endogene ale metabolismului biotinei. Epilepsia debutează de obicei după vârsta de 3-4 luni, iar spasmele infantile, atrofia optică și pierderea auzului sunt frecvente. Cheia diagnosticului este prezența alopeciei și dermatitei. Atacurile sunt de obicei oprite atunci când biotina este prescrisă în doză de 5-20 mg/zi. Cu deficit de holocarboxilază sintetază, simptomele apar în perioada neonatală. Convulsiile sunt observate doar la 25-50% dintre pacienti. Biotina este eficientă la doza descrisă mai sus, deși la unii copii pot fi necesare doze mai mari.

Încălcări mixte

Deficit de cofactor de molibden și sulfit oxidază

Aceste rare erori înnăscute ale metabolismului sunt prezente de obicei în perioada neonatală cu encefalopatie, convulsii insolubile (de obicei mioclonice) și deplasarea cristalinului. RMN-ul relevă chisturi în substanța albă a creierului și atrofie severă. Testul de screening simplu este un test simplu pe bandă de sulfit efectuat prin scufundarea acesteia într-o probă de urină proaspăt colectată. Fibroblastele prezintă o deficiență a diferitelor enzime. Nu există încă regimuri de tratament pentru această patologie.

boala Menkes

Copiii cu acest defect recesiv al cromozomului X suferă întotdeauna de epilepsie, adesea cu spasme infantile rezistente la tratament. Diagnosticul este confirmat prin detectarea nivelurilor scăzute de cupru și ceruloplasmină în serul sanguin. Administrarea subcutanată de histidinat de cupru poate determina încetarea atacurilor și oprirea dezvoltării bolii.

Deficitul de biosinteză a serinei

Biosinteza serinei este afectată de o deficiență a două enzime: 3-fosfat glicerat dehidrogenază și 3-fosfoserină fosfatază. A fost descris un singur caz de această patologie care apare la o grupă de vârstă mai înaintată. În general, aceasta este o boală destul de rară. Copiii cu această patologie se nasc cu microcefalie. Aceștia dezvoltă atacuri în primul an de viață, cel mai adesea sindromul West. Convulsiile regresează cu suplimentarea cu serină orală. Cheia unui diagnostic corect este detectarea nivelurilor scăzute de serină în lichidul cefalorahidian. RMN-ul dezvăluie atrofia substanței albe a creierului și demielinizare.

Tulburări congenitale de glicozilare (CDG)

La copiii cu SUD tip 1a (deficit de fosfomanomutază), epilepsia este rară, uneori doar sub formă de episoade acute asemănătoare unui accident vascular cerebral. Cu toate acestea, acesta este un sindrom comun în SNG de tip 1. Au fost descrise cazuri izolate de convulsii la pacienții cu alte subtipuri de SNG de tip 1. Tabloul clinic al atacurilor variază în funcție de subgrupe. Tratamentul cu medicamente antiepileptice standard se efectuează în funcție de tabloul clinic al atacurilor. Diagnosticul se face pe baza focalizării izoelectrice a transferinei, care face parte din examinarea copiilor cu epilepsie nespecificată și retard mintal.

Tulburări congenitale ale excitabilității creierului

Conceptul din spatele erorilor înnăscute ale metabolismului este că numele implică o afectare a fluxului de substanțe prin membranele celulare. Excitabilitatea neuronală se termină cu apariția unui potențial de membrană, care este menținut de o pompă ionică dependentă de energie (Na-K-ATPaza și transportor K/Cl) și modulat de fluxul de ioni prin canalele proteice. Ele sunt în mod constant închise și deschise (permițând astfel fluxul de ioni prin membrană) ca răspuns la acțiunea liganzilor (cum ar fi neurotransmițătorii) sau la modificările potențialului membranei. Defectele genetice ale canalelor ionice pot fi cauza diferitelor sindroame epileptice. Astfel, în unele cazuri, cum ar fi ca urmare a unor tulburări metabolice, se poate dezvolta epilepsia primară.

Defectele genetice ale subunității alfa-2-Na-K-ATPaza 1 sunt una dintre cauzele hemiplegiei migratoare familiale la copii. În ambele cazuri, probabilitatea de epilepsie este mare. Într-o familie au încercat să afle dacă spasmele familiale erau o boală izolată sau dacă erau combinate cu hemiplegie migratorie. Defectele genetice ale transportorului K/Cl 3 sunt una dintre cauzele sindromului Andermann (boala Charlevox sau ageneza corpului calos în combinație cu neuropatia periferică). Epilepsia se dezvoltă adesea cu această boală.

Ruperea ligandului a canalelor ionice închise poate duce, de asemenea, la episindrom. Defectele genetice ale receptorilor neuronali pentru acetilcolina nicotinica (subunitati alfa 4 sau beta 2) sunt una dintre cauzele epilepsiei autosomal dominante a lobului frontal. Defectele moștenite în subunitatea alfa 1 a receptorului GABA-A sunt una dintre cauzele epilepsiei juvenile mioclonice. Mutațiile codului genei pentru subunitatea gamma 2 a acestui receptor provoacă crize epileptice generalizate febrile plus (GEFS+), epilepsie mioclonică severă a nou-născutului (SMEN) și crize de absență la copii.

Alte canalopatii congenitale se pot manifesta, de asemenea, ca episindroame. Defectele canalelor de potasiu dependente de tensiune sunt una dintre cauzele spasmelor neonatale familiale. Tulburările în canalele de clorură dependente de tensiune sunt una dintre cauzele convulsiilor de absență juvenilă, epilepsie mioclonică juvenilă și epilepsie generalizată cu convulsii grand-mal. Mutațiile genelor care codifică diferite subunități alfa ale canalelor de potasiu dependente de voltaj din creier provoacă spasme infantile neonatale (subunitatea alfa de tip II), GEPS+ și TMEN. Deoarece tulburările alelice GEPS+ și TMEN– se află la două loci diferite și ambele forme de epilepsie pot apărea la membrii aceleiași familii, TMEN este considerat cel mai sever fenotip din spectrul epilepsiei GEPS+.

Concluzie

Erorile înnăscute ale metabolismului sunt rareori prezente la epilepsie. Cu toate acestea, sindromul epileptic este adesea caracteristic altor tulburări metabolice. Ce pacienți au nevoie de un examen de screening și în prezența a ce tulburări metabolice? Răspunsul la această întrebare nu este, desigur, simplu. Tulburările metabolice trebuie suspectate dacă epilepsia este rezistentă la tratamentul standard și dacă există simptome precum retardul mintal și tulburările de mișcare. Uneori, constatările de la examinarea unui pacient sunt caracteristice unei tulburări metabolice specifice, de exemplu, o imagine RMN tipică pentru tulburările mitocondriale. Dacă primul atac are loc la vârsta adultă, spectrul tulburărilor metabolice este mai restrâns decât la copii.

La copii se folosesc anumite metode de diagnosticare în funcție de vârstă. În perioada neonatală, tuturor ar trebui să li se prescrie piridoxină sau fosfat de piridoxal în scopuri de diagnostic, chiar dacă atacurile sunt cauzate de sepsis sau asfixie perinatală. Dacă convulsiile nu răspund la medicamentele antiepileptice standard, este necesar un test de acid folic. În prezența encefalopatiei mioclonice congenitale, este adesea presupusă o eroare înnăscută a metabolismului, deși uneori natura sa nu poate fi clarificată. Examinări suplimentare sunt prescrise dacă se detectează deteriorarea EEG preprandial (deficit de GLUT-1), tulburări de mișcare (deficit de creatină), modificări ale pielii și părului (boala Menkes și deficit de biotinidază), simptome dismorfologice (sindrom Zellweger), alte tulburări ( boli mitocondriale). Pacienții cu epilepsie parțială (cu excepția cazului în care suferă de sindromul Ramussen) și epilepsie rezistentă la AED trebuie evaluați pentru tulburări mitocondriale, în special depleția ADN mitocondrial, care este frecventă în boala Alpers. Examenele metabolice de bază ar trebui să includă teste precum nivelurile de glucoză în ser și lichidul cefalorahidian, lactatul din sânge și lichidul cefalorahidian, nivelurile de amoniu și aminoacizi și nivelurile de acid uric.

Diagnosticul unei tulburări metabolice la un pacient cu convulsii face posibilă alegerea tratamentului potrivit și, prin urmare, îmbunătățirea stării pacientului. Adesea, indiferent de ce, trebuie prescrise medicamente antiepileptice. Dacă nu este posibil să se prescrie un tratament specific, se prescriu medicamente antiepileptice nespecifice; în unele tipuri de atacuri, este indicat să se prescrie oricare dintre medicamentele antiepileptice, cu excepția acidului valproic. Nu se foloseste in cazurile de afectiuni mitocondriale, tulburari ale ciclului ureei si se prescrie cu prudenta in multe alte tulburari metabolice. Clarificarea diagnosticului nu numai că ajută la determinarea tacticilor de tratament, dar face și posibil să le spunem membrilor familiei pacientului ce este cel mai important în schimbarea stării pacientului.

Bibliografie

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Encefalopatia glicinică (hiperglicinemie noncetotică): revizuire și actualizare // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR de sindromul Zellweger // AJNR, 1997; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologia crizelor dependente de piridoxină și sensibile la piridoxină în Marea Britanie // Arh. Dis. Copil., 1999; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Crize convulsive dependente de piridoxină: caracteristici demografice, clinice, RMN și psihometrice și efectul dozei asupra coeficientului de inteligență // Dev Med Child Neurol., 1996; 38:998-1006.

5. Berkovic S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Crize convulsive neonatal-infantile familiale benigne: caracterizarea unei noi canalopatii de sodiu // Ann Neurol, 2004; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Constatări clinice și de laborator la gemeni cu encefalopatie epileptică neonatală care mimează deficitul aromatic de L-aminoacid decarboxilază // Neuropediatrics, 2002; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. A calcium signaling defect in the pathogenesis of a mitocondrial DNA inherited oxidative phosphorylation deficiency // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Sindromul de deficiență autosomal dominant glut-1 și epilepsia familială // Ann Neurol, 2001; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Screening pentru deficiența de adenilosuccinat liază: constatări clinice, biochimice și moleculare la patru pacienți // Neuropediatrics, 2002; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. O mutație a porilor într-o nouă genă a canalului de potasiu asemănătoare KQT într-o familie de epilepsie idiopatică // Nat Genet, 1998; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. Mutațiile SCN1A de novo sunt o cauză majoră a epilepsiei mioclonice severe a sugarului // Hum Mutat, 2003; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. Mutațiile de novo în gena canalului de sodiu SCN1A provoacă epilepsie mioclonică severă a copilăriei // Am J Hum Genet ., 2001; 68: 1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Encefalopatia epileptică neonatală // Lancet, 2003; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Deficit de biotinidază: prezentare neurologică precoce // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Înțelegerea progresului către neurobiologia bolii Batten sau lipofuscinoza ceroidă neuronală // Curr Opin Neurol, 2003; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. O genă pentru hărțile epilepsiei dependente de piridoxină la cromozomul 5q31 // Am J Hum Genet, 2000; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutația lui GABRA1 într-o formă autosomal dominantă de epilepsie mioclonică juvenilă // Nat Genet, 2002; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Incidența encefalomiopatiilor mitocondriale în copilărie: caracteristici clinice și anomalii morfologice, biochimice și ADN // Ann Neurol, 2001; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Subunitatea receptorului nicotinic beta 2 este mutantă în epilepsia nocturnă a lobului frontal // Nat Genet, 2000; 26: 275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindroame de deficit de serin // Curr Opin Neurol, 2004; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H. C., Mathieu J. et al. Neuropatia motrică și senzorială ereditară cu ageneză a corpului calosutn // Ann Neurol., 2003; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutații ale SCN1A, care codifică un canal neuronal de sodiu, în două familii cu GEFS+2 // Nat Genet, 2000; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Sindroame hepatocerebrale infantile asociate cu mutații ale ADN-polimerazei mitocondriale.gA // Brain, 2005; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Prezentări atipice ale convulsiilor dependente de piridoxină: o cauză tratabilă a epilepsiei intratabile la sugari // Ann Neurol, 1985; 17: 117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defecte de glicozilare: un nou mecanism pentru distrofia musculară? // Hum Mol Genet 2003; 12: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin și intervenții mai noi în deficiența semialdehidă dehidrogenază succinică // Ann Neurol, 2003; 54(Supliment 6):S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Caracteristicile clinice și biochimice ale tulburării congenitale de glicozilare tip Ic, primul defect recunoscut al reticulului endoplasmatic în sinteza N-glicanilor // Ann Neurol, 2000; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Utilizarea pe termen lung a benzoatului în doze mari și dextrometorfanului pentru tratamentul hiperglicinemiei noncetotice // J Pediatr, 1998; 1 32: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Trunchierea subunității γ2 a receptorului GABA(A) într-o familie cu epilepsie generalizată cu convulsii febrile plus // Am J Hum Genet., 2002; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutațiile în CLCN2 care codifică un canal de clorură dependent de tensiune sunt asociate cu epilepsii generalizate idiopatice // Nat Genet, 2003; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. Cotransportatorul K-CI KCC3 este mutant într-o neuropatie periferică severă asociată cu ageneza corpului calos // Nat Genet, 2002; 32: 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Dependența de piridoxină: raportul unui caz de convulsii intratabile la un sugar controlat de piridoxină // Pediatrie, 1954; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Răspândirea lent progresivă a leziunilor asemănătoare accidentului vascular cerebral în MELAS // Neurologie, 2003; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Hiperexcitabilitatea neuronală în episoadele asemănătoare AVC ale sindromului MELAS // Neurologie, 2002; 59: 816-24.

35. Item C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Arginine:deficit de gli-cine amidinotransferaze: a treia eroare înnăscută a metabolismului creatinei la om // Am J Hum Genet, 2001; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Tulburări genetice ale acidului gamma-aminobutiric, glicină și serină ca cauze ale epilepsiei // J Child Neurol, 2002; 17 (Supliment 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower Lectură. Tulburări congenitale de glicozilare (CDC): totul este în el! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropylacetate (valproat) and glycine metabolism // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -deficiență: barbituricele potențează haploinsuficiența in vitro // Pediatr. Res., 1999; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. Rolul mitocondriilor în epileptogeneză // Curr. Opinează. Neurol., 2002; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsie sensibilă la piridoxal fosfat cu rezistență la piridoxină // Pediatr Neurol., 2002; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproatul în hiperglicinemia noncetotică // Pediatrie, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutații în gena palmitoil-protein tioesterază (PPT; CLN1) care provoacă lipofuscinoză ceroidă neuronală juvenilă cu depozite osmiofile granulare // Hum Mol Genet, 1998; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Transportul de glutamat mitocondrial afectat în epilepsia mioclonică neonatală autosomal recesiv // Am J Hum Genet., 2004; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. Mutații POLC asociate cu sindromul Alp-ers și epuizarea ADN-ului mitocondrial // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Spectrul clinic al deficitului de semialdehidă dehidrogenază suc-cinică // Neurologie, 2003; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal liquid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsie // Ann Neurol., 2000; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Sindromul Leigh: caracteristici clinice și anomalii biochimice și ADN // Ann Neurol., 1996; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spasme la copiii cu boală mitocondrială certă și probabilă // Eur J Neurol., 2004; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Characterization of seizures associated with biotinidaze deficiency // Neurology, 1993; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Defectul genei transporatoare de creatină legată de X (SLC6A8): un nou sindrom de deficiență de creatină // Am I Hum Genet, 2001; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Lipsa de creatină în mușchi și creier la un adult cu deficiență de GAMT // Ann Neurol, 2003; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Îmbunătățirea tratamentului deficienței de guanidinoacetat metiltransferază: reducerea acidului guanidinoacetic în fluidele corporale prin restricție de arginină și suplimentare cu ornitină // Mol Genet Metab, 2001; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindromul de deficiență GLUT-1 cauzat de haploinsuficiența purtătorului de hexoză a barierei hematoencefalice // Nat Genet, 1998; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantile spasms and Menkes disease // Epileptic Disord, 2000; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. O nouă genă a canalului de potasiu, KCNQ2, este mutată într-o epilepsie moștenită a nou-născuților // Nat. Genet., 1998; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Epilepsia mioclonică severă a sugarului: spectru extins al GEFS+? // Epilepsia, 2001; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Epilepsie mioclonică și fibre roșii zdrențuite (MERRF). 2. Studii electrofiziologice şi comparaţie cu alte epilepsii mioclonale progresive // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. O mutație missense în subunitatea alfa 4 a receptorului neuronal nicotinic pentru acetilcolină este asociată cu epilepsia nocturnă autosomal dominantă a lobului frontal // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Cuanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man // Am J. Hum Genet, 1996; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Hemiplegia alternantă a copilăriei sau migrenă hemiplegică familială? O nouă mutație ATP1A2 // Ann Neurol, 2004; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Epilepsia la peroxizomal. Boli // Epilepsie, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Model unic EEC (ritm asemănător pieptenelor) în boala de urină a siropului de arțar neonatal // Pediatr. Neurol., 1992; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Glicina este un coagonist la complexul receptor/canal NMDA // Prog Neurobiol., 1990; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Convulsii neonatale receptive la acid folinic // J. Child Neurol, 1999; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Erori înnăscute ale ciclului de nucleotide purine: deficit de adenylosuccinase // J. Inherit Metab Dis., 1997; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip și fenotip la pacienții cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază // Hum Genet., 1999; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Mutații noi în gena pompei Na+, K+-ATPază ATP1A2 asociate cu migrenă hemiplegică familială și convulsii infantile familiale benigne // Ann Neurol., 2003; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. Caracteristicile EEC ale sindromului de deficiență glut-1 // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. Subunitatea γ2 a receptorului mutant GABA(A) în epilepsia în absența copilăriei și convulsii febrile // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Tulburări mitocondriale: o propunere de criterii de diagnostic de consens la sugari și copii // Neurologie, 2002; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. O investigație clinică a 228 de pacienți cu fenilcetonurie în China continentală // Asia de Sud-Est J TropMed Public Health, 1999; 30 (Supliment 2): 58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Neuro-degenerarea progresivă infantilă cauzată de deficitul de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA dehidrogenază: o nouă eroare înnăscută a metabolismului acizilor grași cu lanț ramificat și izoleucinei // Pediatr. Res., 2000; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Epilepsie mioclonică progresivă // Cerebel, 2004; 3: 156-71.

Proteinele sunt acei compuși chimici a căror activitate duce la formarea semnelor normale ale unui organism sănătos. Oprirea sintezei unei anumite proteine sau modificarea structurii acesteia duce la formarea de semne patologice și la dezvoltarea bolilor. Să numim mai multe boli cauzate de tulburări în structura sau intensitatea sintezei proteinelor.

Hemofilia clasică este cauzată de absența în plasma sanguină a uneia dintre proteinele implicate în coagularea sângelui; Persoanele bolnave au sângerare crescută
Anemia falciforme este cauzată de o modificare a structurii primare a hemoglobinei: la persoanele bolnave, globulele roșii au formă de seceră, numărul de celule roșii din sânge este redus ca urmare a procesului accelerat de distrugere a acestora; hemoglobina se leagă și transportă mai puține cantități normale de oxigen.
Gigantismul este cauzat de cantități crescute de hormon de creștere; pacientii sunt excesiv de inalti.
Daltonismul este cauzat de absența pigmentului conului retinian, care este implicat în formarea percepției culorii; Persoanele daltoniste nu pot distinge unele culori.
Diabetul este asociat cu așa-numita deficiență a hormonului insulină, care se poate datora diferitelor motive: o scădere a cantității sau o modificare a structurii insulinei secretate, o scădere a cantității sau o modificare a structurii insulinei. receptor de insulină. Persoanele bolnave experimentează o cantitate crescută de glucoză în sânge și dezvoltă semne patologice însoțitoare.
Colesterolemia maligna este cauzata de absenta in membrana citoplasmatica a celulelor a unei proteine receptor normale care recunoaste proteina de transport care transporta moleculele de colesterol; În organismul pacienților, colesterolul necesar celulelor nu pătrunde în celule, ci se acumulează în cantități mari în sânge și se depune în peretele vaselor de sânge, ceea ce duce la îngustarea acestora și la dezvoltarea rapidă a hipertensiunii arteriale la timp. vârstă.

Xerodermia progresivă este cauzată de o întrerupere a funcționării enzimelor care restaurează în mod normal zonele ADN deteriorate de razele UV în celulele pielii; pacienții nu pot fi în lumină, deoarece în aceste condiții dezvoltă numeroase ulcere și inflamații ale pielii.

8. Fibroza chistică este cauzată de o modificare a structurii primare a proteinei care formează un canal pentru ionii SG în membrana plasmatică exterioară; La pacienți, în căile respiratorii se acumulează o cantitate mare de mucus, ceea ce duce la dezvoltarea bolilor respiratorii.

2. Proteomica

Secolul XX a fost caracterizat de apariția și dezvoltarea rapidă a disciplinelor științifice care au împărțit un fenomen biologic în componentele sale constitutive și au căutat să explice fenomenele vieții printr-o descriere a proprietăților moleculelor, în primul rând biopolimerii care alcătuiesc organismele vii. Aceste științe erau biochimia, biofizica, biologia moleculară, genetica moleculară, virologia, biologia celulară, chimia bioorganică. În prezent, se dezvoltă direcții științifice care încearcă, pe baza proprietăților componentelor, să ofere o imagine holistică a întregului fenomen biologic. Această nouă strategie integrativă pentru a învăța despre viață necesită o cantitate enormă de informații suplimentare. Științele noului secol - genomica, proteomica și bioinformatica au început deja să furnizeze material sursă pentru aceasta.

Genomica este o disciplină biologică care studiază structura și mecanismul

funcționarea genomului în sistemele vii. Genomul- totalitatea tuturor genelor și regiunilor intergenice ale oricărui organism. Genomica structurală studiază structura genelor și a regiunilor intergenice care joacă un rol major în reglarea activității genelor. Genomica funcțională studiază funcțiile genelor și funcțiile produselor lor proteice. Subiectul genomicii comparative îl reprezintă genomurile diferitelor organisme, a căror comparație va face posibilă înțelegerea mecanismelor de evoluție a organismelor și a funcțiilor necunoscute ale genelor. Genomica a apărut la începutul anilor 1990 cu Proiectul Genomului Uman. Scopul acestui proiect a fost de a determina secvența tuturor nucleotidelor din genomul uman cu o precizie de 0,01%. Până la sfârșitul anului 1999, structura genomului a multor zeci de specii de bacterii, drojdie, viermi rotunzi, Drosophila și Arabidopsis a fost pe deplin dezvăluită. În 2003, genomul uman a fost descifrat. Genomul uman conține aproximativ 30 de mii de gene care codifică proteine. Doar 42% dintre ele își cunosc funcția moleculară. S-a dovedit că doar 2% din toate bolile ereditare sunt asociate cu defecte ale genelor și cromozomilor; 98% dintre boli sunt asociate cu dereglarea unei gene normale. Genele își manifestă activitatea în proteine sintetizate care îndeplinesc diverse funcții în celulă și organism.

În fiecare celulă specifică, la un anumit moment în timp, funcționează un set specific de proteine - proteom. Proteomica- o știință care studiază totalitatea proteinelor din celule în diferite condiții fiziologice și în diferite perioade de dezvoltare, precum și funcțiile acestor proteine. Există o diferență semnificativă între genomică și proteomică - genomul este stabil pentru o anumită specie, în timp ce proteomul este individual nu numai pentru diferite celule ale aceluiași organism, ci și pentru o celulă, în funcție de starea sa (diviziune, repaus, diferențiere, etc.). Multitudinea de proteomi inerenti organismelor multicelulare le face extrem de dificil de studiat. Numărul exact de proteine din corpul uman este încă necunoscut. După unele estimări, există sute de mii; Doar câteva mii de proteine au fost deja izolate, iar o proporție și mai mică a fost studiată în detaliu. Identificarea și caracterizarea proteinelor este un proces extrem de complex din punct de vedere tehnic care necesită o combinație de metode de analiză biologică și computerizată. Cu toate acestea, metodele dezvoltate în ultimii ani pentru identificarea produselor activității genelor - molecule de ARNm și proteine - ne permit să sperăm la progrese rapide în acest domeniu. Au fost deja create metode care fac posibilă identificarea simultană a sutelor de proteine celulare în același timp și compararea seturilor de proteine din diferite celule și țesuturi în condiții normale și în diferite patologii. O astfel de metodă este utilizarea cipuri biologice, permiţând detectarea a mii de substanţe diferite deodată în obiectul studiat: acizi nucleici şi proteine. Se deschid oportunități mari pentru medicina practică: având o hartă proteomică, un atlas detaliat al întregului complex de proteine, medicii vor avea în sfârșit oportunitatea mult așteptată de a trata boala în sine, și nu simptomele.

Genomica și proteomica funcționează cu cantități atât de uriașe de informații încât este nevoie urgentă bioinformatica- o știință care colectează, sortează, descrie, analizează și procesează informații noi despre gene și proteine. Folosind metode matematice și tehnologie computerizată, oamenii de știință construiesc rețele de gene și modelează procese biochimice și alte procese celulare. În 10-15 ani, genomica și proteomica vor atinge un astfel de nivel încât să se poată studia metabolom- o schemă complexă de interacțiuni a tuturor proteinelor dintr-o celulă vie. Experimentele asupra celulelor și corpului vor fi înlocuite cu experimente cu modele computerizate. Va fi posibilă crearea și utilizarea medicamentelor individuale și dezvoltarea măsurilor individuale de prevenire. Noile cunoștințe vor avea un impact deosebit de puternic asupra biologiei dezvoltării. Va fi posibil să se obțină o vedere holistică și în același timp destul de detaliată a celulelor individuale, variind de la ovul și spermatozoizi până la celule diferențiate. Acest lucru va face posibilă pentru prima dată monitorizarea cantitativă a interacțiunii celulelor individuale în diferite stadii de embriogeneză, care a fost întotdeauna visul prețuit al oamenilor de știință care studiază biologia dezvoltării. Se deschid noi orizonturi în rezolvarea unor probleme precum carcinogeneza și îmbătrânirea. Progresele în genomică, proteomică și bioinformatică vor avea un impact decisiv asupra teoriei evoluției și taxonomiei organismelor.
3. Ingineria proteinelor
Proprietățile fizice și chimice ale proteinelor naturale nu satisfac adesea condițiile în care aceste proteine vor fi folosite de oameni. Este necesară o modificare a structurii sale primare, care va asigura formarea unei proteine cu o structură spațială diferită de cea anterioară și noi proprietăți fizico-chimice, permițându-i să îndeplinească funcțiile inerente proteinei naturale în alte condiții. Proiectează proteine ingineria proteinelor. Pentru obținerea proteinei modificate se folosesc metode chimie combinatorie si implementeaza mutageneza dirijată- introducerea unor modificări specifice la secvențele codificatoare ale ADN-ului, ducând la anumite modificări ale secvențelor de aminoacizi. Pentru a proiecta eficient o proteină cu proprietățile dorite, este necesar să se cunoască modelele de formare a structurii spațiale a proteinei, de care depind proprietățile și funcțiile sale fizico-chimice, adică este necesar să se cunoască modul în care structura primară a proteinei. , fiecare dintre reziduurile sale de aminoacizi afectează proprietățile și funcțiile proteinei. Din păcate, pentru majoritatea proteinelor structura terțiară este necunoscută; nu se știe întotdeauna care aminoacid sau secvența de aminoacizi trebuie schimbată pentru a obține o proteină cu proprietățile dorite. Deja acum, oamenii de știință care folosesc analiza computerizată pot prezice proprietățile multor proteine pe baza secvenței reziduurilor lor de aminoacizi. O astfel de analiză va simplifica foarte mult procedura de creare a proteinelor dorite. Între timp, pentru a obține o proteină modificată cu proprietățile dorite, ei merg în principal într-un mod diferit: obțin mai multe gene mutante și găsesc produsul proteic al uneia dintre ele care are proprietățile dorite.

Sunt utilizate diverse abordări experimentale pentru mutageneza dirijată pe situs. După ce a primit gena modificată, aceasta este introdusă într-un construct genetic și introdusă în celule procariote sau eucariote care sintetizează proteina codificată de acest construct genetic. Potențialul ingineriei proteinelor sunt după cum urmează.

Prin modificarea puterii de legare a substanței care se transformă - substratul - la enzimă, este posibilă creșterea eficienței catalitice generale a reacției enzimatice.
Prin creșterea stabilității proteinei pe o gamă largă de temperaturi și aciditate, aceasta poate fi utilizată în condițiile în care proteina originală se denaturează și își pierde activitatea.
Prin crearea de proteine care pot funcționa în solvenți anhidri, este posibil să se efectueze reacții catalitice în condiții nefiziologice.

4. Prin schimbarea centrului catalitic al enzimei, puteți crește specificitatea acesteia și puteți reduce numărul de reacții secundare nedorite

5. Prin creșterea rezistenței proteinei la enzimele care o descompun, procedura de purificare a acesteia poate fi simplificată.

b. Schimbând proteina astfel încât să poată funcționa fără componenta sa obișnuită non-aminoacizi (vitamina, atom de metal etc.), aceasta poate fi utilizată în unele procese tehnologice continue.

7. Prin modificarea structurii secțiunilor de reglare ale enzimei, este posibil să se reducă gradul de inhibare a acesteia de către produsul reacției enzimatice în funcție de tipul de feedback negativ și, prin urmare, să se mărească randamentul produsului.

8. Este posibil să se creeze o proteină hibridă care are funcțiile a două sau mai multe proteine. 9. Este posibil să se creeze o proteină hibridă, una dintre secțiunile căreia facilitează eliberarea proteinei hibride din celula cultivată sau extracția acesteia din amestec.

Să ne întâlnim cu unii realizările ingineriei genetice a proteinelor.

1. Prin înlocuirea mai multor resturi de aminoacizi ale lizozimei bacteriofagului T4 cu cisteină s-a obținut o enzimă cu un număr mare de legături disulfurice, datorită căreia această enzimă și-a păstrat activitatea la o temperatură mai ridicată.

2. Înlocuirea unui reziduu de cisteină cu un reziduu de serină în molecula de β-interferon uman, sintetizat de Escherichia coli, a prevenit formarea complexelor intermoleculare, care au redus activitatea antivirală a acestui medicament de aproximativ 10 ori.

3. Înlocuirea reziduului de treonină la poziția 51 cu un reziduu de prolină în molecula enzimei tirozil-ARNt sintetaza a crescut de zece ori activitatea catalitică a acestei enzime: a început să atașeze rapid tirozina de ARNt care transferă acest aminoacid în ribozom. în timpul traducerii.

4.Subtilizinele sunt enzime bogate în serină care descompun proteinele. Sunt secretate de multe bacterii și sunt utilizate pe scară largă de oameni pentru biodegradare. Ei leagă ferm atomii de calciu, crescându-le stabilitatea. Cu toate acestea, în procesele industriale există compuși chimici care leagă calciul, după care subtilizinele își pierd activitatea. Prin schimbarea genei, oamenii de știință au eliminat aminoacizii din enzimă care sunt implicați în legarea calciului și au înlocuit un aminoacid cu altul pentru a crește stabilitatea subtilizinei. Enzima modificată s-a dovedit a fi stabilă și activă funcțional în condiții apropiate de cele industriale.

5. S-a demonstrat că este posibil să se creeze o enzimă care să funcționeze ca o enzimă de restricție care scindează ADN-ul în locuri strict definite. Oamenii de știință au creat o proteină hibridă, dintre care un fragment a recunoscut o secvență specifică de reziduuri de nucleotide într-o moleculă de ADN, iar celălalt ADN fragmentat în această regiune.

6. Activator tisular de plasminogen – o enzimă care este folosită în clinică pentru a dizolva cheagurile de sânge. Din păcate, se elimină rapid din sistemul circulator și trebuie administrat în mod repetat sau în doze mari, ceea ce duce la reacții adverse. Prin introducerea a trei mutații țintite în gena acestei enzime, am obținut o enzimă cu viață lungă, cu afinitate crescută pentru fibrina degradată și cu aceeași activitate fibrinolitică ca și enzima originală.

7. Prin înlocuirea unui aminoacid din molecula de insulină, oamenii de știință s-au asigurat că atunci când acest hormon a fost administrat subcutanat pacienților cu diabet, modificarea concentrației acestui hormon în sânge era apropiată de cea fiziologică care apare după masă.

8. Există trei clase de interferoni care au activitate antivirală și anticanceroasă, dar prezintă specificități diferite. A fost tentant să se creeze un interferon hibrid care să aibă proprietățile celor trei tipuri de interferoni. Au fost create gene hibride care au inclus fragmente de gene de interferon natural de mai multe tipuri. Unele dintre aceste gene, fiind integrate în celulele bacteriene, au asigurat sinteza interferonilor hibrizi cu activitate anticancer mai mare decât moleculele părinte.

9. Hormonul natural de creștere umană se leagă nu numai de receptorul acestui hormon, ci și de receptorul altui hormon - prolactina. Pentru a evita efectele secundare nedorite în timpul tratamentului, oamenii de știință au decis să elimine posibilitatea ca hormonul de creștere să se atașeze la receptorul de prolactină. Ei au realizat acest lucru prin înlocuirea unor aminoacizi din structura primară a hormonului de creștere folosind inginerie genetică.

10. În timp ce dezvoltau medicamente împotriva infecției cu HIV, oamenii de știință au obținut o proteină hibridă, dintre care un fragment a asigurat legarea specifică a acestei proteine numai la limfocitele afectate de virus, un alt fragment a efectuat pătrunderea proteinei hibride în celula afectată și un alt fragment a perturbat sinteza proteinelor în celula afectată, ceea ce a dus la moartea ei.

Astfel, suntem convinși că, prin schimbarea unor părți specifice ale moleculei proteice, este posibil să conferim noi proprietăți proteinelor existente și să creăm enzime unice.

Proteinele sunt principalele ţintă pentru medicamente. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 500 de ținte pentru acțiunea medicamentelor. În următorii ani, numărul acestora va crește la 10.000, ceea ce va face posibilă crearea de medicamente noi, mai eficiente și mai sigure. Recent, au fost dezvoltate abordări fundamental noi pentru descoperirea medicamentelor: nu proteinele individuale, ci complexele lor, interacțiunile proteină-proteină și plierea proteinelor sunt considerate ținte.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

Ecografia abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane