Întregul adevăr despre aspirină: de la scoarța de salcie până la premiul Nobel, în trecut, heroina. Cum a apărut aspirina?
Aspirina este numele colocvial pentru acidul acetilsalicilic. Astăzi, acest medicament este inclus în lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) și în lista de medicamente vitale și esențiale din Rusia.
Dar în epoca pre-aspirinei, cele mai multe boli nu aveau tratament și erau adesea menționate într-un singur cuvânt - „febră”, și numai că nu întotdeauna eficiente și departe de decocturile de plante cu acțiune rapidă și opiaceele scumpe puteau atenua suferința și ameliora durerea.
scoarta de salcie
Abia la sfârșitul secolului al XVIII-lea a fost descoperită salicina - elementul responsabil pentru efectele terapeutice ale decoctului de scoarță de salcie, care avea un puternic efect antipiretic. Dar salicina era și costisitoare din cauza complexității producției, iar acidul salicilic a funcționat mai rău și a avut un efect secundar puternic - a distrus tractul gastrointestinal al pacientului.
Astfel, oamenii de știință s-au confruntat cu sarcina de a crea un remediu universal pentru febră și durere, al cărui cost ar fi accesibil pentru mulți.Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat pentru prima dată de un om de știință francez Charles Frederic Gerardîn 1853, aceeași scoarță de salcie a servit drept bază. Dar acidul acetilsalicilic într-o formă adecvată pentru uz medical a fost creat în laboratoarele Bayer. 10 august 1897 chimist german Felix Hoffmann le-a spus colegilor săi - Arthur Eichengrün, doctore Karl Duisberg iar profesorul Heinrich Dreser, care a condus departamentul de cercetare al companiei, a declarat că a reușit să obțină acid acetilsalicilic.
Studiile clinice au durat un an și jumătate. De fapt, aspirina a devenit o marcă comercială oficială a Bayer pe 6 martie 1899.
Conform legilor Imperiului German de la acea vreme, compușii chimici nu erau supuși brevetării, dar putea fi înregistrată o marcă unică. Prin urmare, cuvântul „aspirina” a fost inventat pentru a denumi noul medicament. „A” a fost luat de la „acetil”, „spir” de la denumirea latină a ierburii dulci de luncă – spirea, bogată în salicină, „în” – ca final tipic pentru un cuvânt care denotă un medicament.
La început, aspirina a fost vândută sub formă de pulbere, iar din 1904 - sub formă de tablete, iar din 1915 - fără prescripție medicală. Aspirina, fiind ieftină, eficientă și relativ inofensivă, a devenit rapid cel mai popular analgezic.
Povești și destine
Până în anii 1930, se credea că marea medicină era rodul muncii colective a „specialiştilor Bayer”. Dar dreptatea istorică este că descoperirea lui Felix Hoffmann s-a bazat pe munca oamenilor de știință predecesori - francezul Charles Gerhardtși un englez Alder Wright. După descoperirea triumfătoare a aspirinei, Hoffman a lucrat pentru Bayer toată viața. Soarta șefului său Heinrich Dreser a fost mai tristă.
Lucrând la procesul de transformare a acidului salicilic în acid acetilsalicilic, Hoffmann a efectuat experimente privind acilarea morfinei, rezultând heroină medicinală. Acesta a fost destinat să fie folosit ca un puternic calmant al durerii, dar efectele secundare ale consumului de heroină au devenit imediat evidente. În ciuda acestui fapt, Heinrich Dreser a devenit primul dependent de heroină oficial, popularizatorul noului drog și prima sa victimă: a murit de stop cardiac în 1924.Arthur Eichengrün a mers într-un lagăr de concentrare în 1944, iar 5 ani mai târziu, înainte de moartea sa, a publicat un articol dedicat aniversării a 50 de ani de aspirina, în care și-a atribuit invenția aspirinei. Dezbaterea despre cine a fost adevăratul inventator al aspirinei nu a încetat mult timp după publicarea acestui articol.
De la febră și durere, pentru inimă și pentru copii
Inițial se cunoștea doar efectul antipiretic al aspirinei, dar ulterior i-au fost descoperite proprietățile analgezice și antiinflamatorii. După al Doilea Război Mondial, medicul californian Lawrence Craven a descoperit experimental că aspirina reduce semnificativ riscul de boli de inimă. Astăzi, majoritatea aspirinei este folosită tocmai în acest scop - pentru a preveni bolile cardiovasculare.
În 1952, a fost introdusă o concentrație blândă de aspirină pentru bebeluși, iar în 1969, tabletele de aspirină au fost incluse în trusele de prim ajutor ale astronauților Apollo.Activitatea de cercetare în jurul proprietăților aspirinei continuă până în prezent. Astfel, conform cercetării profesorului Peter Rothwell de la Universitatea din Oxford, consumul regulat de acid acetilsalicilic reduce riscul de 20 de ani de a dezvolta cancer de prostată cu 10%, cancerul pulmonar cu 30%, cancerul intestinal cu 40% și cancerul de prostată. esofag și gât cu 60%.
Potrivit cercetătorilor de la Universitatea din Alabama (SUA) și de la Universitatea din Ottawa (Canada), aspirina reduce și riscul de a dezvolta cancer la ficat. Acei subiecți care au luat aspirină timp de 10 ani au avut mai puține șanse de a suferi de carcinom hepatocelular și au avut 45% mai puține șanse de a muri din cauza unei boli hepatice cronice.
Oamenii de știință de la Universitatea Western Australia din Perth spun că aspirina ajută persoanele în vârstă să lupte împotriva depresiei. Iar specialistii olandezi de la Institutul de Neurostiinte si de la Centrul Medical Academic au descoperit ca administrarea zilnica de aspirina pentru a preveni bolile de inima este plina de pierderea vederii pentru persoanele in varsta. Riscul este dublat comparativ cu cei care nu iau aspirină. Dar beneficiile aspirinei în prevenirea bolilor de inimă sunt considerate mai semnificative decât răul pe care îl provoacă ochilor.
Instructiuni de folosire
Astăzi, aspirina este folosită ca antipiretic și analgezic, ca mijloc de prevenire a atacurilor de cord și a trombozei, în tratamentul complex al anumitor boli, de exemplu în ginecologie. Aspirina este utilizată pe scară largă pentru a combate simptomele mahmurelii.
Doza zilnică sigură de aspirină: 4 g pe zi. Puteți lua medicamentul numai după mese și spălați-l cu suficientă apă.
Dar aspirina nu trebuie utilizată niciodată necontrolat și fără prescripția medicului. O supradoză duce la patologii severe ale rinichilor, creierului, plămânilor și ficatului; primele simptome ale unei supradoze sunt transpirația, tinitusul și pierderea auzului, umflarea, pielea și alte reacții alergice. Luarea zilnică a aspirinei poate provoca sângerări gastrointestinale sau chiar cerebrale.
Acid acetilsalicilic(acidul acetilsalicilic) este un medicament salicilat care este adesea folosit ca analgezic pentru ameliorarea durerii și afecțiunilor minore, ca antipiretic pentru a reduce febra și ca medicament antiinflamator. Aspirina are, de asemenea, un efect antiplachetar prin inhibarea producției de tromboxan, care leagă moleculele trombocitelor împreună în circumstanțe normale pentru a crea un plasture pe pereții vaselor de sânge deteriorați. Deoarece plasturele de trombocite poate deveni prea mare și poate bloca fluxul sanguin, atât local, cât și în aval, aspirina este, de asemenea, utilizată pe termen lung în doze mici pentru a preveni atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și cheaguri de sânge la persoanele din grup. . În plus, s-a constatat că aspirina în doză mică poate fi administrată imediat după un atac de cord pentru a reduce riscul de deces al țesutului cardiac sau infarct miocardic recurent. În plus, poate fi eficient în prevenirea anumitor tipuri de cancer, în special cancerul colorectal.
...folosit ca alternativă fără dependență la droguri. Printre cei mai cunoscuți reprezentanți ai acestei clase de medicamente se numără ibuprofenul și naproxenul, care sunt disponibile fără prescripție medicală în majoritatea țărilor. Paracetamolul (acetaminofenul) nu este, în general, considerat un AINS deoarece...Principalele efecte secundare ale aspirinei sunt ulcerele gastrointestinale, sângerarea stomacului și tinitusul, în special la doze mari. Pentru copii și adolescenți, nu este recomandat în caz de simptome asemănătoare gripei sau afecțiuni virale din cauza riscului de apariție a sindromului Reye.
Aspirina face parte dintr-un grup de medicamente numite medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), dar are un mecanism de acțiune diferit față de majoritatea celorlalte AINS. Deși acesta și alte medicamente cu o structură similară se numesc salicilați, au efecte similare celorlalte AINS (antipiretice, antiinflamatoare, analgezice) și inhibă aceeași enzimă ciclooxigenază (COX), aspirina (altele decât alți salicilați) face acest lucru în mod ireversibil. și, spre deosebire de altele, afectează mai mult varianta COX-1 decât varianta COX-2 a enzimei.
Ingredientul activ din aspirină a fost descoperit pentru prima dată din scoarța de salcie în 1763 de Edward Stone de la Colegiul Wadham, Universitatea Oxford. A descoperit acidul salicilic, un metabolit activ al aspirinei. Aspirina a fost sintetizată pentru prima dată în 1897 de chimistul Felix Hoffmann cu compania germană Bayer. Aspirina este printre cele mai utilizate medicamente din lume, cu aproximativ 40.000 de tone consumate în fiecare an. În țările în care aspirina este o marcă înregistrată a Bayer, termenul generic este acid acetilsalicilic (ASA). Este inclus în Lista OMS de medicamente esențiale, o listă a celor mai importante medicamente necesare unui sistem de sănătate de bază.
Aspirina pare să ofere puține beneficii pentru persoanele cu un risc redus de atac de cord sau accident vascular cerebral, cum ar fi cei fără antecedente sau cu afecțiuni preexistente. Aceasta se numește prevenire primară. Unele studii l-au recomandat de la caz la caz, în timp ce altele au sugerat că riscurile altor evenimente, cum ar fi sângerarea gastrointestinală, au fost suficient de semnificative pentru a depăși orice beneficii potențiale și au recomandat împotriva utilizării aspirinei pentru prevenirea primară în întregime.
Utilizarea medicamentului pentru prevenire este complicată de fenomenul de rezistență la aspirină. Pentru pacienții cu rezistență, eficacitatea medicamentului este redusă, ceea ce poate duce la un risc crescut de accident vascular cerebral. Unii autori au propus scheme de studiu pentru a identifica pacienții care sunt rezistenți la aspirină sau la alți agenți antitrombotici (de exemplu, clopidogrel).
Aspirina a fost, de asemenea, propusă ca componentă a unui multimedicament pentru prevenirea bolilor cardiovasculare.
Perioada postoperatorie
Ghidurile Agenției SUA pentru Cercetare și Calitate în domeniul Sănătății recomandă administrarea de aspirină pe termen nelimitat după intervenții coronariene percutanate (PCI), cum ar fi plasarea stentului în artera coronară. Este adesea utilizat în combinație cu un inhibitor al receptorului ADP, cum ar fi clopidogrel, prasugrel sau ticagrelor, pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge. Aceasta se numește terapie antiplachetă duală (DAPT). Ghidurile din SUA și ale Uniunii Europene nu sunt oarecum de acord cu privire la momentul și indicațiile pentru care această terapie combinată ar trebui continuată după intervenția chirurgicală. Orientările SUA recomandă DAPT pentru cel puțin 12 luni după plasarea stentului cu eliberare de medicament, în timp ce ghidurile UE recomandă 6-12 luni. Cu toate acestea, ei sunt de acord că aspirina poate fi continuată pe termen nelimitat după finalizarea DAPT.
Prevenirea cancerului
Supradozaj de aspirină
Există supradoze acute și cronice de aspirină. Când vorbim despre otrăvirea acută, ne referim la faptul că a fost luată o doză mare. În cazul intoxicațiilor cronice, vorbim despre administrarea de doze mai mari decât de obicei pe o anumită perioadă de timp. Rata mortalității pentru supradozaj acut este de 2%. Supradozajul cronic este mai probabil să fie fatal, cu o rată a mortalității de 25%. La copii, supradozajul cronic poate fi deosebit de sever. Toxicitatea este tratată printr-o serie de tratamente potențiale, inclusiv cărbune activat, dextroză și soluție salină intravenoasă, bicarbonat de sodiu și dializă. Diagnosticul otrăvirii implică de obicei măsurarea salicilatului plasmatic, metabolitul activ al aspirinei, prin metode spectrofotometrice automate. Nivelurile plasmatice de salicilat variază în general între 30-100 mg/L după doze terapeutice obișnuite, 50-300 mg/L la pacienții care iau doze mari și 700-1400 mg/L după supradozaj acut. Salicilatul este, de asemenea, produs prin expunerea la subsalicilat de bismut, salicilat de metil și salicilat de sodiu.
Interacțiuni cu aspirina
Se știe că aspirina interacționează cu alte medicamente. De exemplu, se știe că acetazolamida și clorura de amoniu sporesc efectele intoxicației cu salicilat, iar alcoolul crește, de asemenea, sângerarea gastrointestinală mediată de aceste tipuri de medicamente. Se știe că aspirina înlocuiește o serie de medicamente din locurile de legare a proteinelor din sânge, inclusiv medicamentele antidiabetice tolbutamidă și clorpropamidă, warfarină, metotrexat, fenitoină, probenecid, acid valproic (precum și interferează cu beta-oxidarea, o parte importantă a valproatului). metabolismul) și alte AINS. Corticosteroizii pot, de asemenea, să scadă concentrațiile de aspirină. Ibuprofenul poate antagoniza efectele sale antiplachetare utilizate pentru cardioprotecție și prevenirea accidentului vascular cerebral. Activitatea farmacologică a spironolactonei poate fi redusă prin administrarea de aspirină, despre care se știe că concurează cu penicilina G pentru secreția tubulară renală. În plus, poate inhiba absorbția vitaminei C.
Proprietăți chimice
Aspirina se descompune rapid în soluții de acetați sau acetat de amoniu, citrați, carbonați sau hidroxizi ai metalelor alcaline. Este stabil în aer uscat, dar se hidrolizează treptat în contact cu umiditatea în acizi acetic și salicilic. Într-o soluție cu alcalii, hidroliza are loc rapid, iar soluțiile transparente rezultate pot consta în întregime din acetat și salicilat.
Proprietăți fizice
Aspirina, un derivat acetil al acidului salicilic, este o substanță albă, cristalină, ușor acidă, cu un punct de topire de 136 ° C și un punct de fierbere de 140 ° C. Constanta sa de disociere a acidului (pKa) este de 3,5 la 25 ° C.
Sinteză
Sinteza aspirinei este clasificată ca o reacție de esterificare. Acidul salicilic este tratat cu anhidridă acetică, un derivat al acidului, rezultând o reacție chimică în care gruparea hidroxil a acidului salicilic este transformată într-o grupare ester (R-OH → R-OCOCH3). Această reacție produce aspirină și acid acetic, care este considerat un produs secundar al acestui proces. Acidul sulfuric (și uneori acidul fosforic) este aproape întotdeauna folosit în cantități mici ca catalizator. De obicei, această metodă este utilizată în laboratoarele de predare a studenților.
Produsele care conțin concentrații mari de aspirină miros adesea a oțet, deoarece se poate degrada prin hidroliză în condiții umede, producând acizi salicilic și acetic.
Polimorfism
În dezvoltarea ingredientelor farmaceutice, polimorfismul, adică capacitatea unei substanțe de a forma mai multe structuri cristaline, joacă un rol important. Multe medicamente primesc aprobarea de reglementare pentru o singură formă cristalină sau polimorfă. Multă vreme s-a cunoscut o singură structură cristalină a aspirinei. Din 1960, s-a bănuit că ar putea avea o a doua formă cristalină. Al doilea polimorf evaziv a fost descoperit pentru prima dată de Vishweshwar și colegii săi în 2005, iar detaliile structurale fine au fost determinate de Bond și colab. După încercarea de a cocristaliza aspirina și levetiracetamul din acetonitril fierbinte, a fost descoperit un nou tip de cristal. Forma II este singura stabilă la 100 K și se transformă în forma I la temperatura ambiantă. Cele două molecule salicilice în Forma I neechivocă formează dimeri centrosimetrici prin grupări acetil cu legăturile (acide) protonul metil la carbonil hidrogen, iar fiecare moleculă salicilic din Forma II nou raportată formează legături de hidrogen identice cu două molecule învecinate în loc de una. În ceea ce privește legăturile de hidrogen formate din grupări de acid carboxilic, ambele polimorfe formează structuri dimerice identice.
Mecanismul de acțiune al aspirinei
În 1971 D.R. Vane, un farmacolog britanic care a lucrat mai târziu la Colegiul Regal al Chirurgilor din Londra, a descoperit că aspirina suprima producția de prostaglandine și tromboxani. Pentru această descoperire a fost distins cu Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1982 împreună cu S.K. Bergstrom și B.I. Samuelson. În 1984 a devenit titularul titlului de Cavaler Licențiat.
Inhibarea prostaglandinelor și tromboxanilor
Capacitatea aspirinei de a suprima producția de prostaglandine și tromboxani se datorează inactivării sale ireversibile a enzimei ciclooxigenazei (COX; cunoscută oficial ca prostaglandin endoperoxid sintază, PTGS), necesară pentru sinteza prostaglandinei și tromboxanului. Aspirina acționează ca un agent de acilare, în care gruparea acetil este atașată covalent la un reziduu de serină în situsul activ al enzimei PTGS. Acest lucru îl face diferit de alte AINS (de exemplu, diclofenac și ibuprofen), care sunt inhibitori reversibili.
Dozele mici de medicament blochează ireversibil formarea tromboxanului A2 în trombocite, producând un efect inhibitor asupra agregării trombocitelor în timpul vieții trombocitelor afectate (8-9 zile). Această proprietate antitrombotică face ca aspirina să fie utilă în reducerea incidenței atacurilor de cord. O doză de 40 mg pe zi a fost capabilă să inhibe cea mai mare parte a eliberării maxime a tromboxanului A2 provocat acut, deși sinteza prostaglandinei I2 a fost ușor afectată. Cu toate acestea, pentru a obține o inhibiție suplimentară, dozele de aspirină trebuie să fie mai mari.
Prostaglandinele, hormoni locali produși în organism, au o varietate de efecte, inclusiv transmiterea informațiilor despre durere către creier, modularea termostatului hipotalamic și inflamația. Tromboxanii sunt responsabili pentru agregarea trombocitelor, care formează cheaguri de sânge. Infarcturile sunt cauzate în primul rând de cheaguri de sânge, iar aspirina în doză mică este considerată o intervenție medicală eficientă pentru infarctul miocardic acut. Un efect secundar nedorit al efectului antitrombotic al medicamentului este că poate provoca sângerări excesive.
Inhibarea COX-1 și COX-2
Există cel puțin două tipuri diferite de ciclooxigenază: COX-1 și COX-2. Acțiunea aspirinei are ca scop inhibarea ireversibilă a COX-1 și modificarea activității enzimatice a COX-2. De obicei, COX-2 produce prostanoizi, dintre care majoritatea sunt proinflamatorii. PTGS2 modificat cu aspirina produce lipoxine, dintre care majoritatea sunt antiinflamatorii. Noi medicamente AINS, inhibitorii COX-2 (coxibs), au fost dezvoltate pentru a inhiba numai PTGS2, cu scopul de a reduce incidența efectelor secundare gastrointestinale.
Cu toate acestea, unii noi inhibitori ai COX-2, cum ar fi rofecoxib (Vioxx), au fost retrași recent, după ce au apărut dovezi că inhibitorii PTGS2 cresc riscul de atac de cord și accident vascular cerebral. Celulele endoteliale care căptușesc microvasele din organism secretă probabil PTGS2 și, prin inhibarea selectivă a PTGS2, producția de prostaglandine (în special PGI2; prostaciclină) este suprimată în raport cu nivelurile de tromboxan, deoarece PTGS1 în trombocite rămâne intactă. Astfel, efectul protector anti-coagulare al PGI2 este eliminat, crescând riscul apariției cheagurilor de sânge și a infarctului cardiac asociat și a altor probleme circulatorii. Deoarece trombocitele nu au ADN, ele nu sunt capabile să sintetizeze noi PTGS, deoarece aspirina inhibă ireversibil enzima, o diferență importantă față de inhibitorii reversibili.
Mecanisme suplimentare
S-a demonstrat că aspirina are cel puțin trei moduri suplimentare de acțiune. Decuplează fosforilarea oxidativă în cartilaj (și ficat) mitocondrii prin difuzie din interiorul membranei ca purtător de protoni înapoi în matricea mitocondrială, unde ionizează din nou pentru a elibera protoni. Pe scurt, aspirina tamponează și transportă protoni. Atunci când se administrează doze mari, poate provoca de fapt febră din cauza căldurii generate de lanțul de transport de electroni, în contrast cu efectul său antipiretic observat la doze mai mici. În plus, aspirina determină formarea de radicali NO în organism, care la șoareci au avut un mecanism independent de reducere a inflamației. Acest lucru a dus la scăderea aderenței leucocitelor, un pas important în răspunsul imun la infecții. În prezent, totuși, nu există dovezi suficiente care să sugereze că aspirina ajută la combaterea infecțiilor. Dovezi mai recente sugerează, de asemenea, că acidul salicilic și derivații săi modulează semnalizarea prin NF-kB. NF-kB, un complex de factor de transcripție, joacă un rol central în multe procese biologice, inclusiv în inflamație.
Aspirina se descompune ușor în organism în acid salicilic, care are efecte antiinflamatorii, antipiretice și analgezice. În 2012, s-a descoperit că acidul salicilic activează protein kinaza activată de AMP, iar aceasta a fost propusă ca o posibilă explicație pentru unele dintre efectele atât ale acidului salicilic, cât și ale aspirinei. Partea acetil a moleculei de medicament nu este lipsită de propriile sale scopuri. Acetilarea proteinelor celulare este un fenomen bine stabilit în reglarea funcției proteinelor la nivel post-translațional. Studii recente au arătat că aspirina este capabilă să acetileze mai multe alte ținte în plus față de izoenzimele COX. Aceste reacții de acetilare pot explica numeroasele sale efecte inexplicabile până acum.
Acțiune hipotalamo-hipofizo-suprarenală
Ca și alte medicamente care afectează sinteza prostaglandinelor, aspirina are efecte profunde asupra glandei pituitare, care afectează indirect o serie de alți hormoni și funcții fiziologice. S-au observat efecte directe asupra hormonului de creștere, prolactină și TSH (cu efecte corespunzătoare asupra T3 și T4). Aspirina reduce efectele vasopresinei și sporește efectele naloxonei asupra secreției de ACTH și cortizol în axa hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA), despre care se crede că apare prin interacțiuni cu prostaglandine endogene și rolul lor în reglarea axei HPA.
Farmacocinetica aspirinei
Acidul salicilic este un acid slab și foarte puțin din acesta ionizează în stomac după administrarea orală. Acidul acetilsalicilic este slab solubil în condiții gastrice acide, ceea ce poate întârzia absorbția dozelor mari timp de 8-24 de ore. pH-ul crescut și suprafața mai mare a intestinului subțire fac ca aspirina să fie absorbită mai rapid în intestinul subțire, ceea ce la rândul său permite dizolvarea mai multor salicilat. Din cauza acestei probleme de solubilitate, totuși, este absorbit mult mai lent în caz de supradozaj, iar concentrațiile plasmatice pot continua să crească până la 24 de ore după administrare.
Aproximativ 50-80% din acidul salicilic din sânge se leagă de proteina albumină, în timp ce restul rămâne în stare activă, ionizată; legarea de proteine este dependentă de concentrație. Saturarea locurilor de legare are ca rezultat mai mult salicilat liber și o toxicitate crescută. Volumul de distribuție este de 0,1-0,2 l/g. Din cauza acidozei, volumul de distribuție crește datorită pătrunderii crescute a salicilaților în țesuturi.
Până la 80% din dozele terapeutice de acid salicilic sunt metabolizate în ficat. Combinat cu glicina formează acid saliciluric, iar cu acidul glucuronic formează acil salicilic și glucuronid fenolic. Aceste căi metabolice au capacități limitate. Acidul salicilic este, de asemenea, hidroxilat la acid gentisic în cantități mici. La doze mari de salicilat, cinetica trece de la ordinul întâi la ordinul zero pe măsură ce căile metabolice devin saturate și excreția renală devine din ce în ce mai importantă.
Salicilații sunt excretați din organism în principal prin rinichi sub formă de acid saliciluric (75%), acid salicilic liber (10%), fenol salicilic (10%) și acil glucuronide (5%), acid gentizic (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Istoria aspirinei
Din cele mai vechi timpuri, extractele de plante, inclusiv scoarța de salcie și spirea, al căror ingredient activ este acidul salicilic, sunt cunoscute pentru a ajuta la ameliorarea durerilor de cap, a durerilor și a febrei. Părintele medicinei moderne, Hipocrate (c. 460-377 î.Hr.), a lăsat înregistrări istorice care descriu utilizarea unei pulberi din scoarță și frunze de salcie pentru a ajuta la aceste simptome.
Chimistul francez Charles Frederic Gerhardt a fost primul care a preparat acid acetilsalicilic în 1853. În cursul lucrărilor sale privind sinteza și proprietățile diferitelor anhidride acide, el a amestecat clorura de acetil cu sarea de sodiu a acidului salicilic (salicilat de sodiu). A urmat o reacție violentă, iar topitura rezultată s-a solidificat curând. Întrucât o teorie structurală nu exista la acea vreme, Gerhardt și-a numit compusul „anhidridă acetică salicilic”. Acest preparat cu aspirină a fost una dintre multele reacții pe care Gerhardt le-a efectuat pentru rapoartele sale despre anhidride și pe care nu le-a urmărit mai departe.
6 ani mai târziu, în 1859, Von Gilm a obținut acid acetilsalicilic pur analitic (pe care l-a numit acid salicilic acetilat) folosind reacția acidului salicilic și clorură de acetil. În 1869, Schroeder, Prinzhorn și Kraut au repetat sinteza lui Gerhardt (din salicilat de sodiu) și Von Gtlm (din acid salicilic) și au ajuns la concluzia că ambele reacții au dat același compus - acidul acetilsalicilic. Ei au fost primii care i-au atribuit structura corectă cu o grupare acetil atașată la un oxigen fenolic.
În 1897, chimiștii care lucrau pentru Bayer AG au produs o versiune modificată sintetic de salicină, obținută dintr-o specie de dulciuri de luncă. Filipendula ulmaria(dulce de luncă), care a provocat mai puține tulburări digestive decât acidul salicilic pur. Identitatea chimistului principal din acest proiect este o chestiune de dezbatere. Bayer susține că lucrarea a fost făcută de Felix Hoffmann, dar chimistul evreu Arthur Eichengrun a susținut mai târziu că el a fost cercetătorul principal și că înregistrările contribuțiilor sale au fost distruse sub regimul nazist. Noul medicament, oficial acid acetilsalicilic, a fost numit aspirina de Bayer AG după vechiul nume botanic al dulciului de luncă, Spiraea ulmaria. Până în 1899, Bayer îl vindea în întreaga lume. Numele „aspirina” este derivat din „acetil” și „Spirsäure”, vechea denumire germană pentru acidul salicilic. Aspirina a crescut în popularitate în prima jumătate a secolului al XX-lea datorită presupusei sale eficacități ca urmare a pandemiei de gripă spaniolă din 1918. Cu toate acestea, cercetările recente sugerează că rata ridicată a mortalității cauzate de gripa din 1918 s-a datorat parțial aspirinei, deși aceasta este foarte controversată și nu este acceptată pe scară largă. Rentabilitatea aspirinei a dus la o concurență intensă și la proliferarea mărcilor și a produselor de aspirina, mai ales după ce brevetul american al Bayer a expirat în 1917.
Popularitatea aspirinei a scăzut după introducerea pe piață a paracetamolului (acetaminofen) în 1956 și a ibuprofenului în 1969. În anii 1960 și 1970, John Wayne și alții au descoperit mecanismul de acțiune de bază al aspirinei și studiile clinice și alte studii din anii 1960 până în anii 1980. au stabilit eficacitatea aspirinei ca agent anticoagulant care reduce riscul tulburărilor de coagulare. Vânzările de aspirină au crescut semnificativ în ultimele decenii ale secolului al XX-lea și rămân puternice până în secolul al XXI-lea datorită utilizării pe scară largă ca tratament preventiv pentru atacuri de cord și accident vascular cerebral.
Marcă
Ca parte a despăgubirilor de război specificate în Tratatul de la Versailles din 1919, după capitularea Germaniei după Primul Război Mondial, aspirina (împreună cu heroina) și-a pierdut statutul de marcă înregistrată în Franța, Rusia, Marea Britanie și SUA, unde a devenit un nume generic. Astăzi, aspirina este numele generic în Australia, Franța, India, Irlanda, Noua Zeelandă, Pakistan, Jamaica, Columbia, Filipine, Africa de Sud, Marea Britanie și SUA. Aspirina, cu majusculă „A”, rămâne o marcă înregistrată a Bayer în Germania, Canada, Mexic și peste 80 de alte țări în care marca este deținută de Bayer, folosind acid acetilsalicilic pe toate piețele, dar folosind ambalaje și aspecte fizice diferite pentru fiecare .
Utilizări veterinare ale aspirinei
Aspirina este uneori folosită pentru ameliorarea durerii sau ca anticoagulant în medicina veterinară, în primul rând la câini și uneori la cai, deși medicamentele mai noi cu mai puține efecte secundare sunt de obicei folosite în schimb.
Atât câinii, cât și caii sunt susceptibili de a dezvolta efecte secundare gastrointestinale asociate cu salicilații, dar este un tratament util pentru artrita la câinii mai în vârstă și este oarecum liniştitor în cazurile de laminită la cai. Nu mai este utilizat în mod obișnuit pentru cazurile de laminită, deoarece poate fi contraproductiv pentru tratament.
Aspirina trebuie utilizată la animale numai sub supravegherea directă a unui medic veterinar. În special, pisicile nu au conjugații glucuronid care ajută la excreția aspirinei, făcând chiar și dozele mici potențial toxice.
Heroina și aspirina au același creator?
Friedrich Bayer
Friedrich Bayer s-a născut în 1825. Era singurul fiu dintr-o familie de șase copii. Tatăl său era țesător și vopsitor, iar Bayer i-a călcat pe urme. În 1848, și-a deschis propria afacere de producție a vopselei, care a devenit rapid de succes. În trecut, toate vopselele erau fabricate din materiale organice, dar în 1856 s-au descoperit vopsele care puteau fi făcute din derivați ai gudronului de cărbune, declanșând o revoluție în industria textilă. 
Bayer și Friedrich Wescott (pictor șef) au văzut un mare potențial pentru dezvoltarea acestei zone, iar în 1863 și-au creat propria companie de producție a vopselei, Friedrich Bayer et Compagnie.
Aspirina lui Hoffman.
Bayer a murit pe 6 mai 1880, în timp ce compania sa era încă în afacerea cu vopselele pentru țesături. Compania a continuat să angajeze chimiști pentru a veni cu produse inovatoare. 
vopselele și produsele, iar în 1897 norocul a zâmbit unuia dintre chimiști. Numele lui era Felix Hoffman.
Un chimist persistent a căutat un leac pentru reumatismul tatălui său. Și ca rezultat al experimentelor cu un produs rezidual al uneia dintre componentele vopselei, el a reușit să sintetizeze chimic o formă stabilă de pulbere de acid salicilic.
Compusul a devenit un ingredient activ în multe produse farmaceutice numite aspirină. Numele provine de la „a” din acetil, iar „spir” de la denumirea plantei spirea (Filipendula ulmaria, cunoscută și sub numele de Spiraea ulmaria sau dulce de luncă), o sursă de salicină.
O altă versiune a originii numelui a fost numele sfântului patron al tuturor celor care suferă de dureri de cap, Sfântul Aspirin.
Acest medicament este deja folosit de 3500 de ani!
Cu toate acestea, Hoffman nu a fost primul care a descoperit și a sintetizat „aspirina”. Cu 40 de ani mai devreme, chimistul francez Charles Gerhardt sintetizase deja acidul acetilsalicilic. În 1837, Gerhardt a obținut rezultate bune, dar procedura a fost complexă și consumatoare de timp. Prin urmare, a decis că acest lucru nu este practic și a amânat experimentele. Cu toate acestea, Gerhardt era destul de conștient de posibilitățile potențiale de tratament cu acid acetilsalicilic, deoarece se știa despre acesta de mai bine de 3500 de ani!
La începutul anului 1800, egiptologul german Georg Ebers a cumpărat papirusuri de la un vânzător ambulant egiptean.
Se știe că Papirusul Ebers conținea o colecție de 877 de rețete medicinale care datează din 2500 î.Hr. și a recomandat în mod special utilizarea infuziilor de mirt uscat pentru a calma durerile reumatice lombare.
Încă din anul 400 î.Hr., Hipocrate, tatăl tuturor medicilor, recomanda extragerea unui ceai din scoarța de salcie pentru a trata febra și durerea.
Ingredientul activ din acest suc care ameliorează durerea așa cum o știm astăzi este acidul salicilic.
Oamenii de știință au confirmat că partea amară a scoarței de salcie este o sursă naturală de salicină chimică. Această substanță chimică poate fi transformată în acid salicilic. Aspirina este un membru al acestei familii de substanțe chimice numite după esterii acidului salicilic.
În China și Asia, printre indienii din America de Nord și triburile din Africa de Sud, efectele benefice ale plantelor care conțin acid salicilic sunt cunoscute încă din timpuri.
Revoluție și autor.
Una dintre primele care a încercat să satisfacă nevoia unui înlocuitor sintetic pentru antipireticele naturale a fost compania germană Heyden Chemical Co, care în 1874 și-a construit propria fabrică pentru producția de acid salicilic.
Cu toate acestea, deși acidul salicilic, extras din scoarța de salcie, reduce durerea, efectul său secundar a fost iritația gravă a stomacului și a gurii. Pacienții de atunci s-au confruntat cu o alegere: salicină inofensivă, scumpă (în 1877 la Londra costa aproximativ 50 pence pe uncie) sau acid salicilic ieftin (5 pence pe uncie) cu risc pentru stomac.
Descoperirea lui Hoffman a venit pe 10 august 1897, când a produs prima formă 100% pură din punct de vedere chimic de acid acetilsalicilic, i.e. fără acid salicilic natural.
La 6 martie 1899, Bayer a înregistrat aspirina ca marcă comercială. Dar tot nu fără probleme.
Decanul adjunct al Facultății de Farmacie de la Universitatea Strathclyde din Glasgow, profesorul Walter Sneader, a prezentat versiunea sa de autor. Potrivit acesteia, creatorul aspirinei este Arthur Eichengrün, de asemenea chimist la firma Bayer, dar de origine evreiască, spre deosebire de Hoffman cu rădăcini ariene. Până când a fost publicat într-o poveste cu un tată bolnav și scris de Hoffman în 1934 în Germania, acest lucru era destul de relevant din motive binecunoscute.
Omenirea folosește și astăzi alte invenții ale lui Eichengrün: acestea sunt folii ignifuge, țesături, mobilier din plastic și antigel.
În ciuda colaborării de succes a omului de știință cu cea mai mare companie germană în 1944, chimistul în vârstă de 76 de ani a fost încă trimis în lagărul de concentrare Theresienstadt din Republica Cehă, iar proprietatea i-a fost confiscată. 
În 1945, a fost eliberat de unitățile Armatei Roșii. Și abia cu puțin timp înainte de moarte („îngrozit de însuși gândul că nedreptatea va triumfa pentru încă o jumătate de secol”), în articolul său-testament din Pharmazie, a scris adevărata desfășurare a evenimentelor. Eichengrün a supraviețuit articolului său cu două săptămâni. Bayer AG nu acceptă această versiune a nașterii aspirinei.
Inițial, realizarea companiei în 1899 a primit certificate de marketing doar în Statele Unite. În Anglia și Germania, alte companii au insistat asupra propriului autor.
Cu toate acestea, la acea vreme, dovezile scrise ale lui Hoffman au prevalat, iar compania a brevetat și un proces pentru producerea în masă a aspirinei. Și a decis să publice un catalog de 200 de pagini cu medicamentele sale, printre care noul produs s-a remarcat, și să-l trimită la 30 de mii de medici practicanți din Europa. .
Și când Hoffman s-a pensionat în 1928, aspirina era cunoscută în întreaga lume. În ciuda acestui fapt, chimistul a trăit până la moartea sa, pe 8 februarie 1946, în Elveția, ca autor nerecunoscut.
Aspirina și heroina au același creator?
Aspirina a fost cel mai remarcabil succes al lui Bayer, dar nu singurul. La câteva zile după ce Hoffman a reușit să sintetizeze acidul acetilsalicilic, a produs un alt compus pentru care compania Bayer avea planuri mari. Astăzi această descoperire are o valoare îndoielnică.
Diacetilmorfina (sau heroina), o substanță care a fost descoperită și cu câteva decenii mai devreme de chimistul englez C.R.A. Wright. Heroina a fost recomandată cu prudență de farmaciști în timpul Primului Război Mondial, dar până în 1931 a dispărut de pe listele de medicamente în aproape toate țările. În 1924, în Statele Unite a fost adoptată o lege federală care interzicea producția, vânzarea și consumul acesteia.
Fapte suplimentare.
Felix Hoffmann, născut la Ludwigsburg în 1868. Și-a condus cercetările farmaceutice la Universitatea din München. 1 aprilie 1894 s-a alăturat lui Friedrich Bayer & Co. După descoperirea acidului acetilsalicilic pur, a devenit șeful departamentului farmaceutic.
Compania lui Friedrich Bayer producea inițial doar aniline. Fondatorul său a murit în 1880, fără să știe că Bayer era destinat să devină un gigant farmaceutic. Până în 1891, Bayer a introdus o gamă diferită de produse. Astăzi, există peste 10.000 de produse.
În anii 1930, un angajat al companiei cu (o coincidență uimitoare) același nume de familie (Otto Bayer) a inventat poliuretanul.
Microbiologul german Gerhard Domagk (Bayer), împreună cu colegii săi, au descoperit efectul terapeutic al sulfonamidelor. Această descoperire a revoluționat chimioterapia bolilor infecțioase și i-a adus lui Domagk Premiul Nobel în 1939.
Din 1950 aspirina a devenit cunoscută ca un medicament preventiv în lupta împotriva bolilor de inimă; în 37,6% din cazuri, oamenii iau aspirina în această capacitate (pentru ameliorarea durerilor de cap - doar în 23,3%).
Aspirina a fost folosită și în spațiu ca parte a pachetului de prim ajutor al astronauților americani de la Apollo 11 (modul lunar).
Compania Bayer luptă constant împotriva producătorilor „de stânga” ai celebrei sale aspirine. De aceea, binecunoscuta aspirină „sovietică” a fost numită mult timp acid acetilsalicilic.
Invenția aspirinei a oamenilor de știință germaniAspirina este foarte comunăși un remediu binecunoscut printre medicamente. Acest medicament cu adevărat unic, care a cucerit întreaga lume, a fost dezvoltat în laboratoarele chimice ale fabricii Bayer în 1897.
Încă nu se știe cine a inventat exact aspirina a doi chimiști de laborator: doi muncitori s-au certat între ei timp de aproape 50 de ani, dar până la sfârșitul vieții întrebarea a rămas suspendată în aer. Felix Hoffmann a murit înaintea colegului său Arthur Eichengreen de trei ani, poate de aceea Arthur Eichengreen cred în multe surse inventatorul aspirinei.
Felix Hoffmann
Arthur Eichengrun
Baza aspirinei este acidul salicilic, era cunoscut și cu mult înainte ca aspirina să fie inventată proprietățile sale analgezice. În 1875, acidul salicilic a început să fie produs ca medicament. Dar acel medicament a avut 2 efecte secundare: era intolerabil la gust și a avut un efect destul de grav asupra sănătății stomacului.Lucrând asupra proprietăților chimice ale acidului salicilic, chimisti germani a reușit să elimine efectele secundare și să îmbunătățească proprietățile medicamentului.Este datorită acestor două germani, acid acetilsalicilic a devenit un medicament cu adevărat popular.
Inventatorii sperau să elibereze aspirină, ca un analgezic de încredere și de înaltă calitate. Dar, de-a lungul timpului, medicamentul a arătat și alte proprietăți la fel de remarcabile. Chiar și atunci când oamenii de știință au plecat, aspirina a continuat să descopere din ce în ce mai multe indicații noi de utilizare.
Cel puțin 3.000 de articole științifice sunt publicate pe tema aspirinei în fiecare an.
Pentru cotatie: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirina: istorie și modernitate // RMJ. 2012. Nr. 25. S. 1256
Activarea trombocitelor și formarea ulterioară a trombilor joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia majorității bolilor cardiovasculare, așa că nu este surprinzător faptul că progresele care s-au făcut în tratamentul și prevenirea acestora în ultimele decenii sunt în mare măsură asociate cu utilizarea diferitelor grupuri. a medicamentelor antitrombotice. Aspirina, a cărei eficacitate și siguranță au fost confirmate de numeroase studii controlate și meta-analize, este considerată în prezent „standardul de aur” al terapiei antitrombotice. Aproximativ 40.000 de tone de aspirină sunt consumate în întreaga lume în fiecare an, iar numai în Statele Unite, peste 50 de milioane de oameni iau peste 10 miliarde de tablete de aspirină pentru a preveni bolile cardiovasculare. Pe lângă proprietățile antiplachetare ale medicamentului, care au devenit cunoscute relativ recent, Aspirina a fost mult timp folosită cu succes în practica clinică generală datorită efectelor sale antiinflamatorii, antipiretice și analgezice. Istoria utilizării aspirinei datează de multe sute și chiar mii de ani și are o legătură strânsă cu întreaga cultură a civilizației umane.
Istoria descoperirii aspirinei
Papirusurile egiptene antice datând din anul 1534 î.Hr. enumera peste 700 de preparate medicinale și pe bază de plante drept cea mai importantă plantă, tjeret sau salix, cunoscută astăzi sub numele de salcie. În lumea antică, acest remediu a fost folosit pe scară largă ca tonic general. Sute de ani mai târziu, în 1758, în Anglia, reverendul Edward Stone a publicat rezultatele primului studiu clinic privind utilizarea scoarței de salcie ca tratament eficient pentru pacienții cu malarie. Începutul secolului al XIX-lea a fost marcat de progrese semnificative în știință și tehnologie. În 1828, Joseph Buchner, profesor de farmacologie la Universitatea din München, a rafinat produse din scoarță de salcie și a identificat substanța activă, pe care a numit-o salicină. În 1838, chimistul italian Raffaele Piria a sintetizat acidul salicilic din salicină. La începutul și mijlocul secolului al XIX-lea, salicina și acidul salicilic au fost utilizate pe scară largă în toată Europa pentru a trata diferite dureri, febre și inflamații. Cu toate acestea, la acea vreme, preparatele cu acid salicilic aveau un gust teribil și erau prost tolerate cu efecte secundare gastrointestinale, ceea ce i-a determinat pe majoritatea pacienților să renunțe la utilizare. În 1852, Charles Gerchard a determinat structura moleculară a acidului salicilic, a înlocuit gruparea hidroxil cu o grupă acetil și a sintetizat acidul acetilsalicilic (ASA) pentru prima dată. Din păcate, compusul rezultat a fost instabil și nu a atras atenția suplimentară din partea farmacologilor. Herman Kolbe a avut mai mult succes în 1859, datorită căruia producția industrială a ASA a devenit posibilă.
În 1897, tânărul chimist Felix Hoffmann de la Friderich Bayer & Co a dezvoltat o formă stabilă și mai convenabilă de ASA, încercând în același timp să minimizeze efectele secundare ale medicamentului, iar în 1899 noul medicament a fost lansat sub numele de marcă Aspirin. La acea vreme și de mai bine de 50 de ani, ASA era folosit exclusiv ca agent antiinflamator, antipiretic și analgezic. Efectul ASA asupra trombocitelor a fost descris pentru prima dată în 1954 de Bonameaux. În 1967, Quick a descoperit că ASA crește timpul de sângerare. Cu toate acestea, efectul inhibitor al ASA asupra sintezei tromboxanului nu a fost cunoscut până în anii 70 ai secolului trecut. În 1971, Vane et al. A fost publicată o lucrare câștigătoare a Premiului Nobel în care a fost descris efectul dependent de doză al ASA asupra sintezei prostaglandinelor. Hemler şi colab. în 1976, a fost identificată și izolată ținta farmacologică a Aspirinei, enzima ciclooxigenază (COX).
Mecanism de acțiune
și doza optimă de AAS
Conform conceptelor moderne, ASA acetilează ireversibil gruparea hidroxil în poziția 530 în molecula enzimei COX, care apare în două forme de izoenzime (COX-1 și COX-2) și catalizează biosinteza prostaglandinelor și a altor eicosanoide. COX-1 este forma majoră a enzimei găsite în majoritatea celulelor și determină funcțiile fiziologice ale prostaglandinelor, inclusiv controlul perfuziei tisulare locale, hemostaza și protecția mucoasei. COX-2 se găsește în organism în cantități mici, dar nivelul său crește brusc sub influența diverșilor stimuli inflamatori și mitogeni. COX-2 este de 50-100 de ori mai puțin sensibil la acțiunea ASA decât COX-1, ceea ce explică de ce dozele sale antiinflamatorii sunt semnificativ mai mari decât cele antitrombotice. Efectul antiplachetar al ASA este asociat cu inhibarea ireversibilă a COX-1 plachetar, ceea ce are ca rezultat o scădere a formării tromboxanului A2, unul dintre principalii inductori ai agregării, precum și un puternic vasoconstrictor eliberat de trombocite la activarea acestora (Fig. .1).
Eficacitatea ASA pentru tratamentul și prevenirea bolilor cardiovasculare a fost stabilită pentru o gamă largă de doze - de la 30-50 la 1500 mg/zi. . În ultimii ani, ASA, conform recomandărilor, a fost prescris în doze mici, ceea ce este destul de rezonabil atât din punct de vedere farmacologic, cât și din punct de vedere clinic. S-a demonstrat că o singură doză de AAS la o doză de 160 mg este suficientă pentru a suprima aproape complet formarea tromboxanului A2 în trombocite, iar același efect se obține după câteva zile cu un aport regulat de 30-50 mg/zi. (efect cumulativ). Având în vedere că ASA acetilează COX-1 în toate țesuturile, inclusiv în celulele endoteliale, concomitent cu o scădere a sintezei tromboxanului A2, acesta, cel puțin în doze mari, poate inhiba formarea prostaciclinei, un antiplachetar natural și vasodilatator (Fig. 1). ).
O scădere a sintezei prostaciclinei în condiții de suprimare inadecvată a formării tromboxanului A2 explică efectul negativ al inhibitorilor COX-2 - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - asupra riscului de boli cardiovasculare. Cu toate acestea, datele din studiile clinice nu au confirmat o slăbire semnificativă a efectului antitrombotic atunci când se utilizează doze mai mari de AAS. Trebuie remarcat faptul că, spre deosebire de tromboxanul A2, în sinteza căruia rolul principal îi revine COX-1, ambele izoenzime participă la formarea prostaciclinei. În acest sens, în doze mici (30-100 mg), ASA, blocând doar COX-1, determină o scădere predominantă a formării tromboxanului A2, în timp ce nivelul prostaciclinei rămâne destul de ridicat datorită păstrării activității COX-2. . Trombocitele sunt celule anucleate care nu sunt capabile să sintetizeze proteine. Inhibarea ireversibilă a COX-1 și absența posibilității de resinteză a acestuia duce la faptul că blocarea formării tromboxanului A2 sub influența ASA persistă pe toată durata vieții trombocitelor - timp de 7-10 zile, în timp ce efectul său asupra sinteza prostaciclinei este mai scurtă și depinde de frecvența administrării medicamentului. De asemenea, este important de menționat că cel mai mare efect al ASA asupra COX-1 plachetar are loc în sistemul de circulație portală, prin urmare efectul antiplachetar al medicamentului nu depinde de distribuția sa în circulația sistemică. Acesta este exact ceea ce este asociat cu selectivitatea biochimică a dozelor mici de AAS, ceea ce explică de ce utilizarea lor are un efect inhibitor mai mare asupra trombocitelor decât asupra peretelui vascular, unde are loc formarea prostaciclinei.
În prezent, o doză de AAS de 75-100 mg/zi este considerată suficientă pentru utilizare pe termen lung. . În condiții clinice urgente, cum ar fi sindromul coronarian acut sau accidentul vascular cerebral ischemic acut, când este necesară inhibarea rapidă și completă a activării tromboxanului dependentă de tromboxan A2, este indicată utilizarea unei doze de încărcare de aspirină de 160-325 mg.
Prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare
În 2002, au fost publicate rezultatele unei meta-analize mari de evaluare a eficacității medicamentelor antiagregante plachetare, care acoperă 287 de studii pe peste 200.000 de pacienți cu risc crescut de a dezvolta complicații vasculare. S-a demonstrat că utilizarea agenților antiplachetari reduce riscul total de evenimente vasculare cu aproximativ 1/4, infarctul miocardic (IM) nefatal cu 1/3, accidentul vascular cerebral nefatal cu 1/4 și moartea vasculară cu 1/6. În același timp, s-a înregistrat o scădere semnificativă a riscului absolut de complicații vasculare în diferite subgrupe, care s-a ridicat la 36 la 1000 la persoanele care au avut un IM; 38 la 1000 în rândul pacienților cu IM acut; 36 la 1000 la pacienții care au avut un accident vascular cerebral sau accident cerebrovascular tranzitoriu; 9 la 1000 la persoanele cu AVC acut; 22 la 1000 în rândul pacienților cu angină stabilă, ateroscleroză periferică și fibrilație atrială (Tabelul 1). Am dori să subliniem că mai mult de 2/3 din aceste informații au fost obținute din studiile care au utilizat Aspirina și că eficacitatea terapiei antiplachetare pentru fiecare dintre categoriile de pacienți cu risc ridicat a fost confirmată în studii individuale controlate cu placebo, cu o diferență statistică obținută pentru fiecare dintre grupuri. De asemenea, trebuie remarcat faptul că Aspirina se referă în primul rând la produsul original al companiei Bayer, pentru care denumirea de Aspirina a fost brevetată. Această clarificare trebuie făcută din cauza faptului că majoritatea rezultatelor unor studii ample și, în consecință, recomandările internaționale s-au bazat tocmai pe utilizarea formei originale a medicamentului, și nu pe genericele sale. În Rusia, un medicament de la Bayer sub denumirea comercială Aspirin Cardio este înregistrat pentru tratamentul și prevenirea bolilor cardiovasculare; este disponibil în doze de 100 și 300 mg.
Prevenirea primară a bolilor cardiovasculare
Aspirina este singurul medicament antitrombotic recomandat în prezent pentru utilizarea în prevenirea primară a bolilor cardiovasculare. Efectul terapiei cu Aspirina este cu atât mai evident, cu atât riscul de a dezvolta complicații vasculare este mai mare (Fig. 2). Această circumstanță trebuie luată în considerare atunci când se prescrie medicamentul pacienților cu un risc relativ scăzut de evenimente vasculare, și anume în scopul prevenirii primare. Corectarea principalilor factori de risc pentru bolile cardiovasculare: renunțarea la fumat, normalizarea nivelului lipidelor din sânge, stabilizarea numărului tensiunii arteriale, în unele cazuri este suficientă la acești pacienți, iar beneficiul unei aspirine suplimentare nu va fi atât de mare.
În 2009, au fost publicate rezultatele unei meta-analize ample organizate de Grupul Internațional de Studii Antiplachetare, care a comparat eficacitatea aspirinei pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare. Au fost selectate pentru analiză șase studii mari controlate privind prevenția primară, inclusiv 95.000 de pacienți cu risc scăzut/moderat de a dezvolta complicații vasculare (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women's Health Study) . Au existat 16 studii de prevenire secundară (6 studii post-IM, 10 studii de accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu) și au inclus 17.000 de pacienți cu risc crescut.
Reducerea riscului de evenimente vasculare la pacienții care au luat Aspirina în studiile de prevenție primară a fost de 12%, ceea ce a fost semnificativ (p = 0,0001) (Tabelul 2). Cu toate acestea, în cifre absolute, această diferență a fost după cum urmează: 1671 de evenimente la cei care iau aspirină (0,51% pe an) față de 1883 de evenimente în grupul de control (0,57% pe an). Astfel, beneficiul de mai sus de a lua Aspirina a fost de numai 0,07% pe an. Prin comparație, în studiile de prevenire secundară, o reducere cu 19% a riscului de evenimente vasculare cu aspirina a fost însoțită de o diferență absolută de 6,7% și 8,2% (p.<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
Reducerea numărului total de evenimente vasculare la pacienții care au luat aspirină a fost realizată în primul rând printr-o reducere a evenimentelor coronariene majore (toate IM, deces din cauze coronariene, moarte subită) și a IM non-fatal. Reducerile proporționale ale evenimentelor coronariene majore și ale infarctului miocardic nonfatal au fost similare în studiile de prevenire primară și secundară, dar au existat diferențe semnificative în valorile absolute: 0,06 (0,05)% pe an în prevenția primară și 1 (0,66)% în prevenția primară. pentru prevenirea secundară (Tabelul 2).
Aspirina nu a afectat semnificativ numărul total de accidente vasculare cerebrale în studiile de prevenție primară, dar a redus semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic cu 14%. În același timp, în studiile de prevenție secundară, Aspirina a redus semnificativ numărul total de accidente vasculare cerebrale cu 19%, inclusiv accidentele vasculare cerebrale ischemice cu 22%. Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (84%) din studiile de prevenire secundară au apărut în mod recurent la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu. Numărul accidentelor vasculare cerebrale hemoragice a crescut în timpul terapiei cu Aspirina atât în prevenția primară, cât și în cea secundară: 116 vs 89 (p=0,05) și respectiv 36 vs 19 (p=0,07).
Prescrierea Aspirinei în prevenția primară nu a avut un efect semnificativ asupra incidenței evenimentelor coronariene fatale, accidentelor vasculare cerebrale fatale, mortalității vasculare și globale. În același timp, în studiile de prevenție secundară, Aspirina a redus mortalitatea vasculară cu 9% (p-0,06), iar mortalitatea globală cu 10% (p = 0,02).
Trebuie menționat că studiile de prevenție primară prezentate au variat foarte mult în ceea ce privește criteriile de includere, caracteristicile demografice, numărul de participanți, riscul de evenimente vasculare în grupul de control, dozele de aspirină utilizate și alți parametri. În plus, majoritatea participanților la studiile de prevenție primară au fost indivizi cu un risc anual scăzut și foarte scăzut de a dezvolta evenimente vasculare, de câteva ori mai mic decât la pacienții cu leziuni vasculare existente, ceea ce a afectat diferența semnificativă a valorilor de reducere a riscului absolut. a indicatorilor studiati .
Meta-analiză a evaluat, de asemenea, riscul de complicații vasculare și de sângerare majoră în rândul participanților la studiile de prevenire primară. Prezența fiecăruia dintre următorii factori: vârsta (pe deceniu), sexul masculin, diabetul, fumatul, creșterea tensiunii arteriale medii (cu 20 mm Hg) a fost asociată nu numai cu un risc crescut de evenimente coronariene, ci și cu riscul a complicațiilor hemoragice (Tabelul 3). Autorii meta-analizei consideră că recomandările existente pentru utilizarea Aspirinei în scopul prevenției primare nu iau în considerare deloc această circumstanță. Problema prescrierii Aspirinei este determinată de o simplă însumare a factorilor de risc ținând cont de vârsta pacientului, în timp ce se crede că riscul de complicații hemoragice este o valoare constantă și neschimbată. Se subliniază că prescrierea Aspirinei trebuie efectuată strict individual, iar utilizarea acesteia nu este întotdeauna justificată chiar și la pacienții cu risc mediu. Pe baza rezultatelor meta-analizei, posibilul beneficiu al luării Aspirinei pentru prevenirea primară în valori absolute este de numai 2 ori mai mare decât riscul de complicații hemoragice. S-a estimat că utilizarea aspirinei pentru prevenirea primară va preveni dezvoltarea a cinci evenimente coronariene non-fatale cu risc de trei sângerări gastrointestinale și una intracraniană la 10.000 de pacienți pe an.
Efecte secundare
Terapia cu aspirina
Aspirina este în general bine tolerată de către pacienți, dar uneori utilizarea sa este însoțită de dezvoltarea reacțiilor adverse (5-8%), a căror frecvență și severitate sunt legate în primul rând de doza de medicament. Astfel, conform rezultatelor unei meta-analize a 31 de studii randomizate controlate cu placebo, incidența sângerărilor majore a fost: la cei care au luat doze mici (30-81 mg/zi) de Aspirina - mai puțin de 1%, medie (100 -200 mg/zi) - 1,56 %, iar mare (283-1300 mg/zi) - mai mult de 5%.
Cel mai mare pericol îl reprezintă complicațiile cerebrale (accident vascular cerebral hemoragic sau hemoragia intracraniană) și sângerările gastrointestinale, dar aceste complicații sunt destul de rare. O meta-analiză efectuată de Grupul Internațional de Studii Antiplachetare în 2002 a constatat că terapia antiplachetă a fost asociată cu o creștere de 1,6 ori a sângerărilor majore. În același timp, au existat cu 22% mai multe accidente vasculare cerebrale hemoragice, dar numărul lor absolut în fiecare studiu nu a depășit 1 la 1000 de pacienți pe an. Important, administrarea de medicamente antiagregante a dus la o reducere cu 30% a riscului de accident vascular cerebral ischemic, iar numărul total de accidente vasculare cerebrale a scăzut cu 22%. Hipertensiunea arterială este uneori considerată o contraindicație la luarea Aspirinei, deoarece se crede că în acest caz utilizarea sa este asociată cu un risc crescut de sângerare cerebrală. Cu toate acestea, după cum au arătat rezultatele studiului NOT, utilizarea unor doze mici de Aspirina la pacienții cu hipertensiune arterială în contextul terapiei antihipertensive selectate duce la o reducere a riscului de apariție a IM fără a crește riscul de accident vascular cerebral hemoragic.
Există mai multe mecanisme pentru dezvoltarea sângerării gastrointestinale asociate cu administrarea de Aspirine. Primul se datorează efectului antitrombotic principal al Aspirinei, și anume inhibarea COX-1 plachetar. Al doilea este asociat cu efectul Aspirinei asupra sintezei prostaglandinelor în mucoasa gastrică și depinde de doza de medicament luată (vezi Fig. 1). Astfel, ar fi o greșeală să presupunem că utilizarea chiar și a dozelor foarte mici (30-50 mg/zi) de Aspirina poate elimina complet riscul de sângerare gastrointestinală gravă. Cu toate acestea, s-a constatat că efectul ulcerogen al aspirinei crește odată cu creșterea dozei de medicament. Astfel, la compararea a trei regimuri de administrare a Aspirinei în doze de 75, 150 și 300 mg/zi. riscul relativ de apariție a sângerării gastrointestinale a fost de 2,3, 3,2, respectiv 3,9, i.e. utilizarea medicamentului în doză minimă a fost însoțită de o reducere a riscului de apariție a acestei complicații cu 30 și 40% în comparație cu dozele de aspirină de 150 și 300 mg/zi.
Pe baza rezultatelor unor studii populaționale mari, riscul de sângerare gastrointestinală cu doze mici de aspirină este comparabil cu riscul asociat cu alte medicamente antiplachetare și anticoagulante. Principalii factori de risc pentru apariția sângerării gastrointestinale cu utilizarea pe termen lung a Aspirinei sunt: antecedente de sângerare gastrointestinală, utilizarea combinată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, anticoagulante, corticosteroizi, vârsta peste 60 de ani și în special peste 75 de ani. . Unele studii consideră, de asemenea, prezența Helicobacter pylori ca factor de risc. Riscul de sângerare gastrointestinală recurentă în timpul terapiei cu aspirină la persoanele cu antecedente de sângerare este de 15% pe parcursul unui an. Utilizarea inhibitorilor pompei de protoni, misoprostilul (un analog sintetic al prostaglandinei E2) și tratamentul Helicobacter pylori reduc semnificativ incidența sângerării gastrointestinale la pacienții cu risc crescut de a le dezvolta. Cu toate acestea, utilizarea de rutină a medicamentelor antiulceroase ca terapie concomitentă atunci când se prescrie Aspirina nu poate fi considerată acceptabilă la majoritatea pacienților.
Totuși, cel mai frecvent motiv pentru întreruperea administrării Aspirinei este gastropatia indusă de aspirina, care apare din cauza efectului iritant al Aspirinei asupra mucoasei gastrice la contactul direct, care se poate manifesta prin diverse senzații de disconfort în zona abdominală, arsuri la stomac, greață. , etc. Aceste efecte pot fi parțial reduse prin reducerea dozei de medicament, dar în plus, o altă modalitate de a îmbunătăți tolerabilitatea subiectivă a Aspirinei este utilizarea formelor sale mai sigure. Acestea includ tablete de aspirină acoperite enteric, al căror conținut este eliberat în intestinul subțire, fără, prin urmare, să afecteze mucoasa gastrică.
Formele enteric-solubile de Aspirin Cardio pot îmbunătăți semnificativ tolerabilitatea medicamentului și pot reduce manifestările disconfortului gastrointestinal. Există dovezi din studii endoscopice în care administrarea formelor enterice de Aspirin Cardio a cauzat leziuni semnificativ mai mici ale membranei mucoase a stomacului și duodenului, comparativ cu formele convenționale ale medicamentului. Eficacitatea utilizării formelor enterice de Aspirin Cardio este confirmată de rezultatele unor studii ample în diferite grupuri cu risc ridicat.
Probleme ale terapiei cu aspirină
și direcții viitoare
În ultimii ani, termenul de „rezistență la aspirină” a fost adesea folosit în literatura medicală, deși în prezent nu este dată o definiție clar formulată a acestui concept. Din punct de vedere clinic, rezistența la Aspirina înseamnă dezvoltarea complicațiilor trombotice pe fondul utilizării sale regulate. De asemenea, indică lipsa capacității aspirinei de a suprima în mod adecvat producția de tromboxan A2, de a provoca o creștere a timpului de sângerare și de a avea un efect asupra altor indicatori ai activității funcționale a trombocitelor la un număr de pacienți. Printre posibilele mecanisme care pot influența efectul clinic al Aspirinei sunt considerate: polimorfismul și/sau mutația genei COX-1, formarea tromboxanului A2 în macrofage și celulele endoteliale prin COX-2, polimorfismul receptorilor trombocitari IIb/IIIa, competiția. interacțiunea cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru legarea trombocitelor de COX-1, activarea trombocitelor prin alte căi care nu sunt blocate de Aspirina etc.
Frecvența de detectare a rezistenței la Aspirina variază foarte mult în funcție de patologia studiată și de metoda de laborator utilizată pentru determinare (de la 5 la 65%). La un număr de pacienți, acest efect este observat inițial sau apare după câteva luni de utilizare regulată a Aspirinei. Există foarte puține studii care au evaluat modul în care lipsa efectului aspirinei asupra parametrilor de laborator afectează prognosticul clinic al bolilor cardiovasculare. La unii pacienți, creșterea dozei de aspirină sau adăugarea de acizi grași nesaturați omega-3 depășește rezistența la aspirină in vitro, deși numărul de astfel de observații este mic. Grupul de lucru pentru rezistența antiplachetare a opinat că „în prezent nu există suficiente dovezi care să indice că testarea/monitorizarea de rutină a funcției trombocitelor în timpul tratamentului cu agenți antiplachetari poate duce la beneficii semnificative clinic”. Recomandările Societății Ruse de Cardiologie și ale Societății Naționale de Aterotromboză subliniază faptul că medicamentele antiplachetare trebuie prescrise în conformitate cu indicațiile clinice în doze a căror eficacitate este documentată în studii clinice controlate ample.
Printre alte proprietăți antitrombotice ale Aspirinei, care nu sunt legate de inhibarea formării tromboxanului A2, se remarcă efectul său asupra sistemului de fibrinoliză, reducerea formării trombinei, îmbunătățirea funcției endoteliale și o serie de altele. Cu toate acestea, aceste efecte sunt observate, de regulă, la utilizarea de doze mari de Aspirina, iar semnificația lor clinică nu a fost stabilită.
Recent, a fost discutată posibilitatea acțiunii antineoplazice a Aspirinei. În 2012, au fost publicate date dintr-o meta-analiză a 34 de studii cu Aspirina (în total 69.224 de pacienți), în care au fost disponibile informații despre cauzele mortalității non-cardiovasculare. S-a constatat că cei care luau aspirină aveau un risc semnificativ mai scăzut de deces prin cancer cu 15%. O reducere mai evidentă a riscului de mortalitate prin cancer a fost observată după 5 ani de administrare a medicamentului (cu 37%). Într-o analiză separată a opt studii de prevenire primară, care a inclus date individuale de la 25.570 de pacienți, beneficiile observate ale Aspirinei au fost observate indiferent de doza de medicament, sexul sau istoricul de fumat, dar au fost mai evidente la grupele de vârstă mai înaintată (65 de ani și peste) . Rezultate similare, dar mai puțin dramatice, au fost obținute într-un studiu observațional amplu din Statele Unite, care a inclus mai mult de 100.000 de pacienți inițial sănătoși. Reducerea riscului de mortalitate prin cancer la pacienții care luau Aspirina a fost mai modestă la 8 sau 16%, în funcție de abordarea analitică utilizată. Cei care au luat medicamentul mai mult de 5 și mai puțin de 5 ani au avut aceeași reducere a riscului.
Datele din meta-analiză de mai sus și rezultatele studiilor observaționale indică un efect mai mare al Aspirinei împotriva tumorilor tractului gastrointestinal, în special a colonului și rectului. Rezultatele prezentate au stârnit numeroase critici. O serie de studii mari de prevenire primară, cum ar fi Studiul privind sănătatea femeilor și Studiul privind sănătatea medicilor, nu au raportat un efect antineoplazic al Aspirinei. În plus, durata reală de utilizare a Aspirinei nu a fost analizată în datele prezentate. Efectul dozei de medicament nu a fost clar stabilit, deși mecanismul de acțiune propus este inhibarea COX-2. Cu toate acestea, în ciuda tuturor deficiențelor evidente, informațiile obținute par a fi extrem de importante și necesită o confirmare serioasă în studii suplimentare de amploare.
Concluzie
Aspirina are o istorie lungă de utilizare, dar astăzi rămâne unul dintre cele mai populare medicamente. Eficacitatea clinică a Aspirinei în reducerea incidenței infarctului miocardic, a accidentului vascular cerebral și a morții vasculare în diferite grupuri cu risc ridicat a fost confirmată de rezultatele a numeroase studii controlate și meta-analize. În același timp, beneficiul administrării sale la pacienții cu risc scăzut și mediu în scopul prevenirii primare a evenimentelor cardiovasculare nu este atât de evident. În prezent, au fost organizate și se desfășoară o serie de studii de amploare folosind Aspirina în prevenție primară în rândul diferitelor grupuri: la vârstnici, pacienți cu diabet zaharat fără manifestări clinice de ateroscleroză, la persoane cu un risc mediu de boli cardiovasculare (10-20). % în decurs de 10 ani), la pacienții cu factori de risc cardiovascular supuși unei intervenții chirurgicale non-cardiace. Atunci când se prescrie Aspirina fiecărui pacient în parte, este necesar să se cântărească beneficiile așteptate și posibilele riscuri ale unei astfel de terapii. Necesitatea terapiei antitrombotice pe termen lung ridică întrebări cu privire la siguranța acesteia. Există mai multe abordări care pot reduce semnificativ incidența efectelor secundare și pot asigura utilizarea pe termen lung a Aspirinei. În primul rând, aceasta este prescrierea medicamentului într-o doză minimă (inclusiv atunci când este utilizat în combinație cu alte medicamente antitrombotice), care și-a dovedit eficacitatea într-o anumită situație clinică. Astăzi, o doză de aspirină de 75-100 mg/zi este recunoscută ca fiind suficientă pentru utilizare pe termen lung la pacienții cu risc crescut de complicații vasculare. Inhibitorii pompei de protoni s-au dovedit a fi eficienți în reducerea incidenței sângerării gastrointestinale la pacienții cu risc crescut de a le dezvolta. În același timp, este imposibil să se recomande prescrierea acestor medicamente tuturor pacienților care iau Aspirina. În aceste condiții, o sarcină importantă în asigurarea terapiei pe termen lung cu Aspirina este utilizarea formelor sale mai sigure. Testarea de rutină și monitorizarea funcției trombocitelor în timpul tratamentului cu Aspirina sunt considerate inadecvate. Alte proprietăți suplimentare ale Aspirinei sunt în prezent studiate activ. „Aspirina este un medicament uimitor, dar nimeni nu înțelege cum funcționează”, scria New York Times în 1966, iar o parte din această afirmație este valabilă și astăzi.
Literatură
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Doza de aspirină pentru prevenirea bolilor cardiovasculare: o revizuire sistematică // JAMA. 2007. Vol. 297. Str. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Acid acetilsalicilic. O privire de ansamblu terapeutică istorică și contemporană // Circulație. 2011. Vol. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Diferite locații intracelulare pentru prostaglandine endoperoxid H sintaza-1 și -2 // J. Biol. Chim. 1995. Vol. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosinteza prostanoidelor și mecanismul de acțiune // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Ciclooxigenază-2-10 ani mai târziu // JPET. 2002. Vol. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciclooxigenazele 1 și 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. Vol. 38. P. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Medicamente active pentru trombocite: relațiile dintre doză, eficacitate și efecte secundare. A șaptea conferință ACCP de terapie antitrombotică și trombolitică 2004 // Piept. 2004. Vol. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirina ca medicament antiagregant plachetar // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Inhibitorii selectivi de ciclo-oxigenază-2 și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene tradiționale cresc riscul de aterotromboză? Meta-analiză a studiilor randomizate // Br. Med. J. 2006. Vol. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Meta-analiză colaborativă a studiilor randomizate de terapie antiplachetă pentru prevenirea decesului, infarctului miocardic și accidentului vascular cerebral la pacienții cu risc ridicat // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
11. Clarke R.J., Mayo G. et. al. Suprimarea tromboxanului A2 dar nu a prostaciclinei sistemice prin aspirină cu eliberare controlată // N. Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Biosinteza sistemică a prostaciclinei de către ciclooxigenază-2: farmacologia umană a unui inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 1999. Vol. 96. P. 272-277.
13. Reilly I.A.G., FitzGerald G.A. Aspirina în bolile cardiovasculare. 1988. Vol. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Cinetica aspirinei în funcție de doză: acetilarea presistemică a ciclooxigenazei plachetare // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1206-1211.
15. Document de consens al experților privind utilizarea agenților antiplachetari. Grupul de lucru privind utilizarea agenților antiplachetari la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică al Societății Europene de Cardiologie // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P.166-181.
16. Colaborarea trialiştilor antitrombotici (ATT). Aspirina în prevenirea primară și secundară a bolilor vasculare: meta-analiză colaborativă a datelor participanților individuali din studiile randomizate // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 1849-1860.
17. Raport final privind componenta de aspirina a studiului de sănătate a medicilor aflat în desfășurare. Comitetul Director al Grupului de Cercetare pentru Studiul Sănătății Medicilor // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Studiu randomizat al aspirinei profilactice zilnice la medici britanici de sex masculin // Br. Med. J. 1988. Voi. 296. P. 313-316.
19. Studiu de prevenire a trombozei: studiu randomizat de anticoagulare orală de intensitate scăzută cu warfarină și aspirină în doză mică în prevenirea primară a bolii cardiace ischemice la bărbații cu risc crescut. Cadrul de cercetare de practică generală al Consiliului de Cercetare Medicală // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Efectele scăderii intense a tensiunii arteriale și a dozei mici de aspirină la pacienții cu hipertensiune arterială: principalele rezultate ale studiului randomizat pentru tratamentul optim al hipertensiunii arteriale (HOT) // Lancet. 1988. Vol. 351. P. 1766-1862.
21. Grupul de colaborare al Proiectului de Prevenire Primară. Aspirină în doză mică și vitamina E la persoanele cu risc cardiovascular: un studiu randomizat în practica generală // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Un studiu randomizat al aspirinei în doză mică în prevenirea primară a bolilor cardiovasculare la femei // N. Engl. J. Med. 2005 Vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. Ghid AHA pentru prevenirea primară a bolilor cardiovasculare și a accidentului vascular cerebral: Actualizare 2002: Ghid de grup de consens pentru reducerea cuprinzătoare a riscului pentru pacienții adulți fără boli coronariene sau alte boli vasculare aterosclerotice // Circulație. 2002. Vol. 106. P. 388-391.
24. Well J., Colin-Jones D. et al. Aspirina profilactică și riscul de sângerare a ulcerului peptic // Br. Med. J. 1995. Voi. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Risc de spitalizare pentru sângerări ale tractului gastrointestinal superior asociate cu ketorolac, alte medicamente nesteroidiene și antiinflamatoare, antagoniști de calciu și alte medicamente antihipertensive // Arh. Intern. Med. 1998. Vol. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. Un ghid pentru tratamentul și prevenirea ulcerelor induse de AINS // Am. J. Gastroent. 1998. Vol. 93. Str. 2037-2046.
27. Chan F.K., Chung S.C. et al. Prevenirea hemoragiilor gastrointestinale superioare recurente la pacientii cu infectie cu Helicobacter pylori carora li se administreaza aspirină sau naproxen în doze mici // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam S.K. et al Lansoprazole pentru prevenirea recurențelor complicațiilor ulceroase din utilizarea pe termen lung a aspirinei în doze mici // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. Str. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profilul de tolerabilitate gastroduodenală a AAS acoperit enteric cu doze mici // Gastroenter. Int. 1998. Vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Protecția mucoasei gastrice umane împotriva acoperirii enterice cu aspirina sau a reducerii dozei? // Aliment. Pharmacol. Acolo. 1999. Vol. 13. P.187-193.
31. Grupul de colaborare al Proiectului de Prevenire Primară. Aspirină în doză mică și vitamina E la persoanele cu risc cardiovascular: un studiu randomizat în practica generală // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: un studiu factorial randomizat care evaluează captopril oral precoce, mononitrat oral și sulfat de magneziu intravenos la 58.050 de pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Rezistența la aspirina în bolile cardiovasculare: o revizuire a prevalenței, mecanismelor și semnificației clinice // Tromb. Haemost. 2002. Vol. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Rezistența la aspirină: definiție, mecanism și citiri clinice // J. Thromb. Haemost. 2003 Vol. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Asocierea rezistenței la aspirină definită de laborator cu un risc mai mare de evenimente cardiovasculare recurente: o revizuire sistematică și meta-analiză // Arch. Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Tratamentul pacienților rezistenți la aspirină cu acizi grași omega-3 versus creșterea dozei de aspirină // J. Am. col. Cardiol. 2010. Vol. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. EURO. Heart J. Variabilitatea interindividuală a răspunsului la medicamentele antiplachetare orale: un document de poziție al Grupului de lucru privind rezistența la medicamentele antiplachetare numit de Secțiunea de intervenții cardiovasculare a Societății Poloneze de Cardiologie, aprobat de Grupul de lucru pentru tromboză al Societății Europene de Cardiologie //EURO. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 426-435.
38. Societatea panrusă a cardiologilor și Societatea Națională de Aterotromboză. Terapia antitrombotică la pacienții cu manifestări stabile de aterotromboză.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Efectele pe termen scurt ale aspirinei zilnice asupra incidenței cancerului, a mortalității și a morții nonvasculare: analiza evoluției în timp a riscurilor și beneficiilor în 51 de studii randomizate controlate // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului pe termen lung de deces din cauza cancerului: analiza datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate // Lancet. 2011. Vol. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Consumul zilnic de aspirină și mortalitatea prin cancer într-o cohortă mare din SUA // J. Natl. Cancer Inst. 2012. Vol. 104.10p.
