Utilizare: în medicină. Invenţia se referă la tablete sau granule efervescente care conţin un material cadru, o componentă efervescentă bazică, o componentă efervescentă acidă, un îndulcitor, precum şi macro- şi microelemente şi eventual vitamine ca substanţe active. Tabletele efervescente și granulele conțin 20-50% în greutate manitol ca material cadru, 8-25% în greutate bicarbonat de potasiu ca componentă principală de efervescență, 9-27% în greutate acid malic ca componentă a efervescenței acide, 0,4-2,2 % în greutate aspartam ca îndulcitor. în plus, invenţia se referă la o metodă de producere a unor astfel de tablete sau granule efervescente. Tabletele sau granulele au stabilitate chimică crescută și sunt ușor de comprimat. 2 s. si 5 salarii dosare, 3 tabele.

Invenţia se referă la tablete sau granule efervescente care nu conţin zahăr şi sodiu, precum şi la o metodă de producere a acestora. În special, invenția se referă la tablete și granule efervescente constând dintr-un material cadru, o componentă de bază pentru degajarea și dezintegrarea gazelor (denumită în continuare efervescență), o componentă de efervescență acidă, un îndulcitor, precum și macro și microelemente și eventual vitamine. în plus, invenţia se referă la o metodă de producere a unor astfel de tablete şi granule. Se știe că în prezent una dintre cele mai populare forme farmaceutice pentru introducerea în organism a medicamentelor, vitaminelor și mineralelor este așa-numita tabletă efervescentă. Pe lângă motivele comerciale, la răspândirea acestei forme contribuie o serie de factori în ceea ce privește acțiunea farmaceutică: iritația gastrică redusă, absorbția îmbunătățită etc. Când astfel de tablete sunt dizolvate în apă, se obține o băutură gazoasă sau carbogazoasă care conține dioxid de carbon. Dezintegrarea observată a tabletelor efervescente se datorează prezenței unui amestec care conține un acid și o bază; Atunci când interacționează cu apa, acest amestec distruge tableta, eliberând dioxid de carbon. Este necesară o mare grijă la producerea și ambalarea tabletelor efervescente; Prin urmare, în practică, metoda de presare directă este de preferat metodelor „umede”. Majoritatea tabletelor efervescente conțin, în plus față de agenții activi, trei componente principale: un liant și material cadru, o componentă efervescentă acidă și o componentă efervescentă bazică. În mod obișnuit, zaharurile (lactoză, zaharoză, glucoză), sorbitolul, xilitolul sau amidonul sunt utilizate ca liant și material cadru, acidul citric, acidul tartric, acidul fumaric sau acidul adipic sunt utilizați ca component efervescent acid și bicarbonatul de sodiu este utilizat ca componentă. componenta principală efervescentă, carbonat de sodiu și carbonat de magneziu. Printre celelalte componente utilizate în mod obișnuit în tabletele efervescente sunt agenții utilizați de preferință, cum ar fi agenți de îndulcire, de exemplu zaharuri, zaharină, ciclamat de sodiu și aspartam; agenţi de aromatizare; lubrifianți precum polietilenglicoli, uleiuri siliconice, stearați și acid adipic. Literatura descrie tablete efervescente care conțin lactoză ca material cadru, acid citric ca agent efervescent acid, un amestec de bicarbonați de sodiu și potasiu ca agent efervescent principal și aspartam ca îndulcitor. Pe lângă apă și vitaminele liposolubile, aceste tablete conțin substanțe anorganice ca agenți activi, care sunt mai bine absorbite biologic sub formă chelatată. Cu toate acestea, această compoziție a tabletelor nu elimină compușii de sodiu, ceea ce este un dezavantaj, deoarece este bine cunoscut faptul că introducerea excesului de sodiu în organism provoacă o serie de efecte fiziologice nedorite. Un alt dezavantaj al compoziției cunoscute este prezența acidului citric într-o cantitate de 20 - 45 gr. %, care poate avea și efecte fiziologice nocive. Literatura descrie tablete efervescente care conțin un amestec de carbonați de calciu și potasiu ca agent efervescent principal. Un dezavantaj semnificativ al acestei compoziții este gustul neplăcut de săpun al bicarbonatului de potasiu. În plus, utilizarea carbonatului de calciu afectează negativ timpul de dizolvare al tabletei. Literatura descrie tablete efervescente care conțin bicarbonat de potasiu ca componentă principală de efervescență, acid malic și acid citric ca componentă de efervescență acidă, un amestec de sorbitol și maltodextrină ca cadru și material liant și zaharoză de calciu ca îndulcitor. Această compoziție este folosită ca deacidificator și analgezic; dezavantajul său este termenul de valabilitate nesatisfăcător de scăzut din cauza prezenței sorbitolului. În plus, sorbitolul nu este recomandat pentru utilizare pe scară largă în băuturile răcoritoare, deoarece unii oameni au probleme cu stomacul. Obiectivul invenţiei este obţinerea de tablete şi granule efervescente stabile din punct de vedere chimic, uşor de comprimat, cu proprietăţi fizice îmbunătăţite, fără sodiu şi zahăr, conţinând macro şi microelemente distribuite uniform şi, eventual, vitamine. Invenția se bazează pe faptul că problema pusă poate fi rezolvată complet prin utilizarea următoarelor substanțe de bază pentru a obține tablete și granule efervescente: manitol ca material cadru, acid malic ca component de efervescență acidă, bicarbonat de potasiu ca component principal de efervescență și aspartamul ca îndulcitor. Invenția se bazează și pe faptul că utilizarea manitolului face posibilă includerea în tablete a sărurilor de macro și microelemente cu un conținut ridicat de apă de cristalizare. În consecință, invenția face posibilă depășirea dificultăților tehnice din cauza cărora, după cum se știe, până acum a fost imposibil să se obțină tablete efervescente și granule cu astfel de substanțe, deoarece conținutul lor ridicat de apă a împiedicat comprimarea lor și, în același timp, a provocat dizolvare prematură. Invenția se bazează, de asemenea, pe faptul că atunci când manitolul este utilizat în tablete sau granule, macro- și microelementele formează complexe cu manitolul, datorită cărora incompatibilitatea componentelor poate fi eliminată în timpul procesului tehnologic, produsul final va fi stabil din punct de vedere chimic și complexele rezultate cu manitol vor fi absorbite mai ușor de organism, adică este mai bine să le utilizați. Invenția se bazează, de asemenea, pe faptul că, atunci când manitolul, acidul malic și aspartamul sunt utilizate împreună, este posibil să se utilizeze un bicarbonat de potasiu ca principal component efervescent, în urma căruia devine posibilă excluderea ionilor de sodiu din compoziția tabletele. În plus, această combinație nu are compresibilitatea slabă inerentă a bicarbonatului de potasiu, adică aderența sa ridicată la suprafața matrițelor și matrițelor, ceea ce nu permite presarea acestuia la un conținut de umiditate relativă de 45% sau mai mare. Prin urmare, chiar și în acest sens, invenția se bazează pe depășirea unui stereotip tehnic. Acest lucru este confirmat de faptul că în literatura de specialitate din coloana 1, rândurile 27 - 32 se afirmă: „Folosirea bicarbonatului de potasiu și a carbonatului de potasiu singure nu conduce la rezultatele dorite, deoarece, în primul rând, compușii de potasiu conferă compoziției un gust neplăcut de săpun și, în al doilea rând, sensibilitatea ridicată la umiditate la introducerea sărurilor de potasiu provoacă mari dificultăți tehnice.” Invenția se bazează, de asemenea, pe faptul că atunci când acidul malic este utilizat împreună ca component efervescent acid cu manitol, compoziția rezultată poate fi presată destul de bine. Acest fapt este neașteptat, deoarece se știe că acidul malic singur este slab presat și este dificil de prelucrat din punct de vedere tehnologic, deoarece datorită punctului său de topire scăzut se topește la măcinare. Pe de altă parte, faptul stabilit de autori face posibilă utilizarea acidului malic în cantități relativ mari și, în același timp, se folosește și proprietatea acidului malic de a îmbunătăți gustul, precum și posibilitatea de optimizare a valoarea pH-ului cu ajutorul ei. În final, invenția se bazează pe faptul că atunci când manitolul, bicarbonatul de potasiu, acidul malic și aspartamul sunt utilizate împreună, este posibilă obținerea unei compoziții cu un conținut scăzut de energie care să nu provoace tulburări gastro-intestinale. Tabletele din această compoziție au o rezistență foarte mare la rupere, se dizolvă rapid cu formarea de gaze și formează o soluție transparentă, deși compoziția conține vitamine, macro și microelemente și componente incompatibile (bicarbonat de potasiu, acid malic, săruri ale macro și microelementelor cu un conținut ridicat de apă de cristalizare), fiecare dintre ele având o compresibilitate slabă. Invenția bazată pe faptele de mai sus se referă la tablete efervescente și granule care conțin un material cadru, o componentă efervescentă de bază, o componentă efervescentă acidă și un îndulcitor, precum și macro- și microelemente și eventual vitamine ca substanțe active. Conform invenţiei, tabletele efervescente şi granulele conţin 20 - 50 % în greutate, de preferinţă 30 - 40 % în greutate manitol ca material de cadru, 8 - 25 % în greutate. %, de preferință 14 - 18% în greutate bicarbonat de potasiu ca componentă principală de efervescență, 9 - 27% în greutate, de preferință 15 - 21% în greutate acid malic ca componentă a efervescenței acide și 0,4 - 2,2% în greutate, de preferință 0,6 până la 1,5 % în greutate de aspartam ca îndulcitor și, de asemenea, dacă este necesar, aditivi aromatizanți, umeziți și alți aditivi utilizați în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente, în cantități necesare pentru a face suma componentelor 100%. Invenţia se mai referă la o metodă pentru producerea de tablete sau granule efervescente. În conformitate cu invenția, se prepară patru tipuri de granule prin omogenizare și granulare: granule care conțin vitamine, granule care conțin componenta efervescentă acidă, granule care conțin componenta efervescentă principală, granule care conțin microelemente și un omogenizat care conține substanțe din faza externă, urmată de omogenizarea în comun a celor patru tipuri de granule rezultate și a substanțelor în fază externă și tabletarea granulelor rezultate. Când se prepară tablete, un total de 20 - 50% în greutate, de preferință 30 - 40% în greutate manitol, 8 - 25% în greutate, de preferință 14 - 18% în greutate bicarbonat de potasiu, 9 - 24% în greutate, de preferință Se folosesc 15 - 21% în greutate acid malic, 0,4 - 2,2% în greutate, de preferință 0,6 - 1,5% în greutate aspartam, precum și macro și microelemente și vitamine necesare pentru administrare și, eventual, aromatizanți, lubrifianți și alți aditivi în mod obișnuit. folosit la fabricarea tabletelor efervescente. Tabletele sau granulele efervescente obţinute prin metoda propusă conţin de preferinţă cationi de magneziu, zinc, fier (II), cupru (II), mangan (II), crom (III), precum şi anioni de molibden (VI) şi seleniu (IV). ). De preferință, ionii de fier din compoziția tabletei sunt utilizați sub formă de sulfat de fier (II) heptahidrat, ionii de zinc sub formă de sulfat de zinc heptahidrat, ionii de cupru sub formă de sulfat de cupru pentahidrat, ionii de mangan sub formă de sulfat de mangan monohidrat , ioni de molibden sub formă de heptamolibdenat tetrahidrat de amoniu, ioni de seleniu - sub formă de acid selenos, ioni de magneziu - sub formă de sulfat de magneziu heptahidrat, ioni de crom - sub formă de clorură de crom (III) hexahidrat. Vitaminele sunt adăugate de preferinţă la compoziţie în următoarele cantităţi: 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina B1, 0,01 - 0,25 % în greutate vitamina B2, 0,01 - 0,5 % în greutate. % vitamina B 6, 0,001 - 0,01 % în greutate vitamina B 12, 0,1 - 2 % în greutate nicotinamidă, 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina A, 0,0015 - 0,015 % în greutate vitamina D, 0,1 - 5 % în greutate vitamina C, 0,01 - 0,1 % în greutate acid folic, 0,1 - 0,5 % în greutate acid pantotenic, 0,01 - 7 % în greutate vitamina E și 0,001 - 0,01 % în greutate vitamina H. Tablete obținute prin metoda propusă, împreună cu macro și microelemente și vitamine, pot conține aditivi aromatici și aromatici, de exemplu, arome de portocale, lămâie sau ananas, agenți de umectare, de exemplu, polietilen glicoli, uleiuri siliconice, stearati sau acid adipic, agenți de îmbunătățire a absorbției, cum ar fi acidul tartric și glicerolul și orice alți aditivi utilizate în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente. Principalele avantaje ale invenției sunt următoarele. 1. Tabletele sunt stabile din punct de vedere chimic, ușor de comprimat și au proprietăți fizice excelente. 2. Tabletele și granulele conțin substanțe active distribuite uniform, adică macro și microelemente, precum și vitamine. 3. Dupa dizolvarea tabletelor in apa se obtine o bautura limpede, cu gust placut, care nu contine sedimente. 4. În prezența manitolului, devine posibilă utilizarea acidului malic ca componentă acidă a efervescenței în cantități relativ mari, sporind astfel efectul benefic al acestui acid ca antioxidant, agent de aromatizare și substanță de optimizare a pH-ului. 5. Atunci când utilizați manitol, puteți obține tablete efervescente cu conținut scăzut de calorii și îmbogățite cu macro și microelemente și vitamine aceste tablete pot fi folosite și de persoanele care suferă de diabet; 6. În tabletele efervescente cunoscute anterior, care conțin vitamine și minerale, microelementele sunt utilizate într-o formă care nu conține apă de cristalizare sau într-o formă cu un conținut scăzut al acesteia. Pe de altă parte, invenția prezintă posibilitatea utilizării unor substanțe cu un conținut ridicat de apă de cristalizare, care ele însele au o compresibilitate slabă, sau nu pot fi deloc comprimate, dar sunt cele mai stabile forme de compuși anorganici și, prin urmare, pot fi obținute. sau achizitionate la un cost mai mic si cu grad ridicat de puritate. 7. Când se utilizează împreună manitol, acid malic și aspartam, se poate obține o distribuție uniformă a macro și microelementelor și vitaminelor, chiar dacă cantitatea acestora este foarte mică în raport cu greutatea comprimatului finit. Distribuția uniformă a vitaminelor este asigurată fără a afecta negativ proprietățile acestor substanțe instabile în timpul operațiunilor tehnologice. 8. Invenţia face posibilă obţinerea de tablete efervescente care conţin substanţe active incompatibile, de exemplu vitamine, precum şi macro şi microelemente. 9. În timpul producției de tablete, macro și microelemente formează complexe cu manitol, care sunt mai preferabile din punct de vedere al stabilității chimice a tabletei, precum și al absorbției și efectului biologic al substanțelor active. 10. Invenția face posibilă producerea de tablete folosind agenți efervescenți (bicarbonat de potasiu și acid malic) și substanțe anorganice cu un conținut ridicat de apă de cristalizare (surse de macro și microelemente), care, datorită proprietăților lor, nu puteau anterior. poate fi utilizat la producerea de tablete efervescente. În plus, tabletele efervescente rezultate au o rezistență mecanică ridicată, iar atunci când se dizolvă, are loc o degajare rapidă de gaz și se formează o soluție transparentă. Invenţia este ilustrată în continuare prin exemple nelimitative. Exemplul 1: Granulele gata de presat constau din patru tipuri de granule și o așa-numită fază externă. Granule I Vitamina B 1 - 7,29 g Vitamina B 2 - 7,50 g Vitamina B 6 - 10,94 g Ca-pantotenat - 38,215 g Nicotinamidă - 85,00 g Manitol - 500,00 g După cernere, substanțele se omogenizează și se amestecă cu etanol granulat, apoi granulat granulele umede sunt uscate și granulate din nou. Granule II Sulfat de fier (II) heptahidrat - 99,55 g Acid malic - 1500,00 g
Manitol - 1500,00 g
După cernere, substanțele se omogenizează, se amestecă cu etanol, se granulează, se usucă, apoi se regranulează și se usucă. Granule III
Bicarbonat de potasiu - 3800,00 g
Manitol - 3800,00 g
După cernere și omogenizare, masa se amestecă cu un amestec apă-etanol, apoi după uscare se regranulează. IV granule
Manitol - 3925,00 g
Sulfat de magneziu heptahidrat - 1571,50 g
Glicina - 150,00 g
Acid succinic - 250,00 g
Manitol - 75,00 g
Acid selenos - 0,1635 g
Heptamolibdenat de amoniu tetrahidrat - 0,690 g
Sulfat de mangan (II) monohidrat - 15,38 g
Sulfat de cupru (II) pentahidrat - 29,47 g
Sulfat de zinc heptahidrat - 219,95 g
După măcinare, omogenizare și spălare a masei, se granulează cu apă distilată, apoi se usucă, se regranulează și la final se usucă. Substanțe de fază externă
Vitamina C - 300,00 g
Acid malic - 3000,00 g
Polietilen glicol - 710,00 g
Aspartam - 200,00 g
Aromă de lămâie - 1000,00 g
Dupa cernere si macinare se omogenizeaza substantele fazei externe. Acest amestec este amestecat în continuare cu granule I, II, III şi IV şi omogenizat din nou. Din granulele astfel obţinute s-au presat circa 5000 de tablete cu diametrul de 32 mm, cântărind aproximativ 4,5 g Exemplul 2. S-au repetat aceleaşi operaţii ca în exemplul 1, cu diferenţa că la vitamine s-a adăugat vitamina E. iar cantitățile de componente au fost modificate după cum urmează:
Componentă - Cantitate (g)
Sulfat de fier (II) (FeS047H20) - 99,56
Sulfat de zinc (II) (ZnS047H20) - 109,97
Sulfat de cupru (II) (CuS045H20) - 14,74
Sulfat de mangan (II) (MnS04H20) - 7,69
Molibdat de amoniu [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Acid selenos (H2SeO3) - 0,082
Sulfat de magneziu (MgS047H20) - 608,34
Vitamina B 1 (tiamină HCI) - 3
Vitamina B 2 (riboflavină) - 3,5
Vitamina B 6 (piridoxină HCI) - 4
Nicotinamidă - 40
Vitamina C - 175
Acid pantotenic (pantotenat de Ca) - 15
Vitamina E (DL-alfa tocoferol) - 25
Acid succinic - 100
Glicina - 75
Acid malic - 2750
Bicarbonat de potasiu (KHCO 3) - 2300
Manitol - 6500
Aspartam - 200
Aromă de ananas - 1000
Polietilen glicol - 750
Din granule gata de presare au fost obținute aproximativ 5.000 de tablete cu diametrul de 25 mm, cântărind aproximativ 3 g. S-au repetat operațiunile descrise în exemplul 1, cu diferența că la microelemente s-a adăugat crom și vitaminele B12. A, D au fost adăugate la vitamine, H și acid folic, iar cantitățile de componente au fost modificate după cum urmează:
Componentă - Cantitate (g)
Sulfat de fier (II) (FeSO 4 7H 2 O) - 373,35
Sulfat de zinc (II) (ZnSO t47H2O) - 329,97
Sulfat de cupru (II) (CuS045H20) - 39,29
Sulfat de mangan (II) (MnS04H20) - 38,46
Molibdat de amoniu [(NH 4 ) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Acid selenos (H2SeO3) - 0,2
Sulfat de magneziu (MgS047H20) - 5069,5
Clorura de crom (III) (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Vitamina B 1 (tiamină HCI) - 7,5
Vitamina B 2 (riboflavina) - 8,5
Vitamina B 6 (piridoxină HCI) - 10
Vitamina B 12 (cianocobalamina) - 0,01
Nicotinamidă - 95
Vitamina A - 5
Vitamina D - 0,05
Vitamina C - 450
Acid folic - 1
Acid pantotenic (pantotenat de Ca) - 35
Vitamina E (DL-alfa tocoferol) - 50
Vitamina H (biotina) - 325
Acid succinic - 300
Glicină - 180
Acid malic - 6000
Bicarbonat de potasiu (KHCO 3) - 5000
Manitol - 11500
Aspartam - 300
Aromă de portocale - 1500
Polietilen glicol - 2000
Din granule gata de presare s-au obţinut aproximativ 5000 de tablete cu diametrul de 35 mm, cântărind 6,6 g. S-au repetat operaţiile descrise în exemplul 3, cu diferenţa că s-a redus cantitatea de acid malic la 3500 g, bicarbonat de potasiu. - până la 2800 g, aspartam - până la 150 g, iar cantitatea de manitol a fost crescută la 16.000 g. Aproximativ 5.000 de tablete cu diametrul de 32 mm, cu o greutate de 6,6 g au fost obținute din granule gata de presare. Exemplul 5 în exemplul 3 au fost repetate, cu diferența că cantitatea de acid malic a fost crescută la 10.000 g, bicarbonatul de potasiu la 9.000 g, aspartamul la 800 g, iar cantitatea de manitol a fost redusă la aproximativ 5.000 de tablete cu un diametru de 32 mm, cântărind aproximativ 7,7 g s-au obținut din granulele gata de presare Teste de stabilitate compoziție și proprietăți în timpul depozitării. Trei loturi de tablete (1, 2 și 3) au fost testate pentru stabilitatea compoziției și proprietăților în timpul depozitării timp de 3 luni în următoarele condiții, desemnate (A), (B) și (C):
(A) temperatura 25 o C2 o C, rel. umiditate 605%;
(B) temperatura 25 o C2 o C, rel. umiditate 855%;
(B) temperatura 30 o C2 o C, rel. umiditate 605%. Literatură
1. Formă de dozare farmaceutică: Tablete, Vol.1, ediția a 2-a, A.Lieberman ed., 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. SUA 4725427. 3. Brevet. SUA 4678661. 4. Brevet. SUA 4704269. 5. Martindale. The Extra Pharmacopeia, ed. 19, Londra, 1989, p. 1274.

Formula inventiei

1. O tabletă sau granulă efervescentă care conține un material cadru, o componentă efervescentă bazică, o componentă efervescentă acidă, un îndulcitor, precum și macro și microelemente și eventual vitamine ca substanțe active, caracterizată prin aceea că conține 20 - 50% în greutate manitol ca material cadru, 8 - 25% în greutate bicarbonat de potasiu ca componentă efervescentă principală, 9 - 27% în greutate acid malic ca componentă efervescentă a acidului, 0,4 - 2,2% în greutate aspartam ca îndulcitor și, eventual, aromatizanți, lubrifianți și alți aditivi utilizați în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente, în cantități necesare pentru a aduce suma ingredientelor la 100%. 2. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conţine 30 - 40 % în greutate manitol, 14 - 18 % în greutate bicarbonat de potasiu, 15 - 21 % în greutate acid malic şi 0,6 - 1,5 % în greutate aspartam. 3. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține magneziu, zinc, fier (II), cupru (II), mangan (II), crom ((III) cationi și anioni ca macro și microelemente molibden. (VI) și seleniu (IV) 4. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține ioni de fier sub formă de sulfat feros heptahidrat, ioni de zinc sub formă de sulfat de zinc heptahidrat și ioni de cupru sub formă pentahidrat de sulfat de cupru, ioni de mangan - sub formă de sulfat de mangan monohidrat, ioni de molibden - sub formă de heptamolibdenat de amoniu tetrahidrat, ioni de seleniu - sub formă de acid selenos, ioni de magneziu - sub formă de sulfat de magneziu heptahidrat, crom. ioni - sub formă de clorură de crom (III) hexahidrat 5. Tabletă sau granulă efervescentă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține vitamine în următoarele cantități raportate la greutatea compoziției: 0,01 - 0,5% în greutate vitamina. B 1, 0,01 - 0,25 % în greutate vitamina B 2, 0,01 - 0,5 % în greutate vitamina B 6, 0,001 - 0,01 % în greutate vitamina B 12, 0,1 - 2 % în greutate nicotinamidă, 0,01 - 0,5 % în greutate. 0,0015 - 0,015 % în greutate vitamina D, 0,1 - 5 % în greutate vitamina C, 0,01 - 0,1 % în greutate acid folic, 0,1 - 0,5 % în greutate acizi acid pantotenic, 0,01 - 7 % în greutate vitamina E și 0,001 - 0,001 - .% vitamina H. 6. Metodă de producere a tabletelor sau granulelor efervescente, caracterizată prin aceea că prin omogenizare și granulare se prepară patru tipuri de granule: granule care conțin vitamine care conțin componentă efervescentă acidă, granule care conțin componenta principală efervescentă, granule care conțin oligoelemente , și un omogenizat care conține substanțe de fază externă, urmată de omogenizarea comună a celor patru tipuri de granule și substanțe de fază externă rezultate și tabletarea granulelor rezultate. 7. Metodă conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, la prepararea tabletelor, un total de 20 - 50% în greutate, de preferinţă 30 - 40% în greutate, manitol, 8 - 25% în greutate, de preferinţă 14 - 18% în greutate se folosesc, bicarbonat de potasiu, 9 - 24 gr. %, de preferință 15 - 21% în greutate, acid malic, 0,4 - 2,2% în greutate, de preferință 0,6 - 1,5% în greutate, aspartam, precum și macro- și microelemente introduse, vitamine și, eventual, arome, lubrifianți și alți aditivi utilizate în mod obișnuit la fabricarea tabletelor efervescente.

Rolul important al excipienților în realizarea activității potențiale a substanțelor active în formele de dozare, precum și în procesul tehnologic, determină o serie de cerințe pentru aceștia. Ele trebuie să aibă puritatea chimică necesară, stabilitatea caracteristicilor fizice și indiferența farmacologică. Luate împreună, trebuie să asigure optimitatea procesului tehnologic, să aibă o bază de producție reziduală și un cost accesibil. Fiecare caz de utilizare a excipienților specifici și cantitatea acestora necesită o cercetare specială și o justificare științifică, deoarece acestea trebuie să asigure stabilitatea suficientă a medicamentului, biodisponibilitatea maximă și spectrul său inerent de acțiune farmacologică.

formă de dozare comprimat efervescent

Toate materiile prime utilizate pentru producerea tabletelor efervescente trebuie să aibă o bună solubilitate în apă.

Agenți de dospire.

Acizi organici.

Cantitatea de acizi organici adecvate pentru producerea tabletelor efervescente este limitată. Cea mai bună alegere este acidul citric: un acid carboxilic care conține trei grupări carboxilice funcționale care necesită de obicei trei echivalenți de bicarbonat de sodiu. Acidul citric anhidru este utilizat în mod obișnuit în producția de tablete efervescente. Cu toate acestea, combinația de acid citric și bicarbonat de sodiu este foarte higroscopică și tinde să absoarbă apa și să piardă reactivitate, așa că este necesar un control strict al nivelului de umiditate din zona de lucru. Acizii organici alternativi sunt tartric, fumaric și adipic, dar aceștia nu sunt la fel de populari și sunt utilizați atunci când acidul citric nu este potrivit.

Hidrocarbonați

Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) poate fi găsit în 90% din formulările de tablete efervescente. În cazul utilizării NaHC03, stoichiometria trebuie determinată cu precizie în funcție de natura substanței active și a altor acizi sau baze din compoziție. De exemplu, dacă substanța activă formează acid, atunci norma NaHCO3 poate fi depășită pentru a îmbunătăți solubilitatea tabletei. Cu toate acestea, adevărata problemă cu NaHCO 3 este conținutul său ridicat de sodiu, care este contraindicat persoanelor cu hipertensiune arterială și boli de rinichi.

Dezintegranții foarte eficienți, cum ar fi polivinilpirolidona reticulată (PVP, crospovidonă) din mărcile Kolidon CL, Poliplasdon XL, carboximetilceluloza de sodiu (NaCMC) din mărcile Ac - Di-Sol, Primellose, sunt utilizate pe scară largă ca dezintegranți; amidon glicolat de sodiu, reprezentat de mărcile Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Aceste superdensantegrante pot fi adăugate înainte de granulare (în interiorul granulelor) sau după granulare (prăfuire). Se adaugă în cantități mici de 0,5-5%.

Cele mai frecvent utilizate materiale de umplutură (pentru a produce tablete cu o doză de substanță activă de până la 10 mg) sunt amidonul de cartofi introdus în granulat, precum și zaharoza, lactoza, glucoza, carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu, ureea, manitolul, celuloza microcristalină. , etc.

La presarea pulberilor și granulatelor complexe, lianții sunt de o importanță deosebită, aceștia sunt utilizați pentru a îmbunătăți fluiditatea, pentru a crește precizia de dozare a materialului sub formă de pulbere și pentru a asigura proprietățile necesare granulelor și tabletelor. Alegerea lianților și cantitatea acestora depinde de proprietățile fizico-chimice ale materialelor presate, ceea ce exclude utilizarea celulozei microcristaline sau pulbere, a fosfatului de calciu dibazic etc. În principal, doar doi lianți solubili în apă pot fi utilizați în producție - zaharuri (dexrati sau glucoză) și polioli (sorbitol, manitol). Deoarece dimensiunea unei tablete efervescente este relativ mare (2-4 g), punctul decisiv în producția de tablete este alegerea umpluturii. Este necesar un material de umplutură cu caracteristici bune de legare pentru a simplifica formularea și a reduce cantitatea de excipienți. Dexrații și sorbitolul sunt excipienți utilizați pe scară largă. Tabelul compară ambii excipienți.

Comparație între dexrate și sorbitol pentru tablete efervescente

Sorbitolul este potrivit pentru producerea de tablete fără zahăr, deși acest poliol poate provoca balonare și disconfort la niveluri ridicate. Aderența la perforații de presare a tabletelor este o provocare asociată cu utilizarea sorbitolului, dar o bună compresibilitate face ca acest excipient să fie potrivit pentru formulări dificil de fabricat. Higroscopicitatea sorbitolului poate limita utilizarea sa în tabletele efervescente datorită sensibilității ridicate a acestor tablete la umiditate. Dar, în ciuda acestui fapt, sorbitolul rămâne unul dintre cei mai folosiți dintre polioli în producția de tablete efervescente.

Dexrații sunt dextroză cristalizată prin pulverizare, care conțin cantități mici de oligozaharide. Dexrații sunt un produs extrem de pur format din sfere albe, cu curgere liberă, poroase mari (Fig. 1).

Orez. 1.

Acest material are o fluiditate bună, compresibilitate și capacitatea de a se prăbuși. Solubilitatea excelentă în apă asigură o dezintegrare rapidă și necesită utilizarea unui lubrifiant mai mic. Dextratele au o fluiditate bună, ceea ce permite producerea de tablete gravate, eliminând problema lipirii materialului de poanson.

Pentru a asigura producția de tablete de înaltă calitate, crește curgerea granulatului, împiedică lipirea masei tabletei, facilitează ejectarea tabletei din matrice, reduce consumul de energie al procesului de presare și crește rezistența la uzură a presarii. instrument, un grup de substanțe auxiliare anti-frecare este utilizat pe scară largă. Ele sunt împărțite în trei subgrupe:

• · alunecare (amidon, talc, caolin, aerosil, lapte praf degresat, oxid de polietilena-4000);
• lubrifianți (acid stearic și sărurile sale, ulei de vaselină, Tween, oxid de polietilenă-400, carbon de siliciu);
• · substanțe care împiedică lipirea (talc, amidon, acid stearic și sărurile acestuia).

Cu toate acestea, unele substanțe anti-fricțiune utilizate pe scară largă, cum ar fi talcul, acidul stearic și sărurile sale, sunt utilizate numai în granule și tablete efervescente dispersabile, deoarece sunt insolubile în apă și nu pot fi utilizate în tehnologia de fabricare a medicamentelor destinate obținerii limpezi. solutii.

Conservanții utilizați în producerea și depozitarea granulelor și tabletelor includ benzoați, săruri de acid sorbic și esteri ai acidului p-hidroxibenzoic. Activitatea antimicrobiană a benzoaților și a sărurilor acidului sorbic depinde de valoarea pH-ului și scade rapid la pH peste 4,0; p-hidroxibenzoații nu prezintă acest dezavantaj. Activitatea parabenilor este influențată de metoda de introducere a acestora în tablete: amestecarea uscată cu granulat, amestecarea umedă a unei soluții de conservant cu granulat, pulverizarea unei soluții apoase de conservant pe un granulat, pulverizarea unei soluții alcoolice a unui conservant (ultimul două metode dau cele mai bune rezultate).

Conform clasificării excipienților, se disting următoarele tipuri de agenți de aromatizare: culoare, gust și miros. Coloranții și pigmenții în producția de forme de dozare solide, inclusiv tablete, sunt utilizați pentru a îmbunătăți prezentarea produsului finit și, de asemenea, ca markeri care indică proprietățile speciale ale unui anumit medicament: aparținerea acestuia la un anumit grup farmacoterapeutic (hipnotice, narcotice) ; nivel ridicat de toxicitate (otrăvitoare) și altele. Printre coloranții farmaceutici autohtoni se utilizează indigo carmin (albastru); tropeolina 0 (galben); roșu acid 2C (roșu); dioxid de titan (alb), etc. În străinătate, coloranții aparținând grupului de pigmenți sunt utilizați pentru colorarea formelor de dozare solide.

Compozițiile pot include substanțe care corectează gustul și mirosul băuturii „gazante”: uleiuri de scorțișoară, mentă, anason, dafin, eucalipt, cuișoare, cimbru, citrice (lămâie, portocală, grapefruit), cedru, nucșoară, salvie etc. Ca parfum se mai folosesc vanilina si esentele de fructe.

Cerințe pentru excipienți:

• 1. Puritatea chimică.
• 2. Stabilitate.
• 3. Indiferența farmacologică.
• 4. Trebuie să asigure un proces tehnologic optim.
• 5. Trebuie să aibă o bază de producție reziduală.
• 6. Preț accesibil.

Tehnologie pentru fabricarea tabletelor efervescente.

Tehnologia tabletelor efervescente este determinată de specificul compoziției lor, precum și de proprietățile fizico-chimice și tehnologice ale componentelor. De regulă, acestea sunt tablete multicomponente neacoperite cu diametru mare (până la 50 mm) și greutate mare (până la 5.000 mg), conținutul de umiditate din ele nu trebuie să depășească 1%, iar timpul de dezintegrare nu trebuie să depășească 5 minute. în 200 ml apă.

Principala dificultate în crearea formelor de dozare efervescente este prevenirea interacțiunii chimice a acizilor organici constituenți și a sărurilor de metale alcaline în timpul producției și depozitării medicamentelor. Chiar și cantități mici de umiditate din masa tabletei pot provoca interacțiunea dintre aceste componente. În timpul reacției chimice, se formează apă, care poate afecta semnificativ calitatea tabletelor, ducând la distrugerea lor în continuare. Pentru a obține tablete standard care îndeplinesc cerințele de stabilitate, masele de tablete sunt adesea produse prin granulare umedă sau uscată sau prin comprimare directă.

Producerea tabletelor efervescente prin comprimarea directă a componentelor masei de tablete se reduce la faptul că amestecul de pulbere uscată este presat pe o presă de tablete fără granulare. Potrivit unui număr de autori, atunci când se produc tablete efervescente prin compresie directă, mașinile de comprimat de mare viteză ar trebui să fie utilizate cu perforatoare și matrice pudrate cu pulbere fină de stearat de magneziu. Tehnologia de compresie directă este tehnologia modernă, cea mai acceptabilă pentru producerea formelor de dozare solide. Pulberea de tablete efervescente este foarte sensibilă la umiditate și prezența chiar și a unei cantități mici de apă poate provoca o reacție chimică. Presarea directă este o tehnologie rentabilă care economisește timpul de producție și reduce numărul de cicluri de producție. Tehnologia de presare directă nu necesită echipamente speciale și este potrivită pentru materiale sensibile la apă. Principalele avantaje ale presării directe sunt simplitatea și costul redus al tehnologiei. Echipamentul pentru presare directă este format din mai puține elemente, necesită mai puțin spațiu, iar întreținerea acestuia este mai puțin costisitoare din punct de vedere financiar și de timp. Reducerea numărului de pași în procesul în sine duce la o producție mai rentabilă.

Fracția de masă a amestecului care formează gaz în tablete efervescente este de 25-95%. În procesul de pregătire pentru presare, este necesar să se excludă contactul masei tabletei cu apa, pentru a nu provoca o reacție de formare a gazului și pierderea de dioxid de carbon. Prin urmare, compresia directă a amestecului de pulbere este considerată tehnologia de primă alegere, deoarece nu necesită utilizarea granulării umede. Cu toate acestea, se știe că în faza solidă, la contactul cu suprafața componentelor acide și alcaline, se produce interacțiunea acestora și pierderea de dioxid de carbon. De exemplu, la depozitarea unui amestec de acid citric anhidru și bicarbonat de sodiu timp de 50 de ore, pierderea a atins 1% din masă și a fost invers proporțională cu dimensiunea particulelor pulberilor. Pentru a reduce astfel de pierderi, înainte de presare, uscați componentele la temperaturi blânde acceptabile și începeți tabletarea imediat după amestecarea uscată, evitând timpul de oprire a procesului.

În compresia directă, etapa de amestecare a pulberii este esențială pentru calitatea tabletei. Pentru a obține o distribuție uniformă a tuturor componentelor din amestec, pentru a preveni aspectul defectuos al tabletelor (marmorare sau mozaic) și o dozare uniformă a substanței active, este necesar să se recurgă la măcinarea fină a pulberilor. Acest lucru afectează negativ proprietățile tehnologice ale amestecurilor de tablete necesare pentru presare, cum ar fi curgerea, compresibilitatea și alunecarea. O gamă modernă de excipienți și modele moderne de prese pentru tablete fac uneori posibilă rezolvarea problemelor tehnologice și tehnice emergente, dar în alte cazuri este necesară utilizarea granulării umede preliminare a amestecului de pulbere. În tehnologia tabletelor efervescente, este necesar să se asigure stabilitatea atât a amestecului care formează gaz, cât și a substanței active. În ce cazuri nu este aplicabilă tehnologia de presare directă?

• * în cazul în care există o diferență mare între densitățile în vrac ale materialelor utilizate, ceea ce poate duce la desegregarea pulberii tabletate;
• * substanțele active cu particule mici sunt utilizate în doze mici. În acest caz, poate apărea o problemă legată de uniformitatea compoziției, dar aceasta poate fi evitată prin măcinarea unei părți a umpluturii și pre-amestecarea acesteia cu substanța activă;
• * Substanțele lipicioase sau sensibile la oxigen necesită excipienți cu proprietăți de curgere, solubilitate în apă și absorbție foarte bune, cum ar fi dextrații cu particulele lor poroase, rotunde. Acest excipient, utilizat în tehnologia de compresie directă, este potrivit pentru formulări complexe și nu necesită lianți sau anti-lianți suplimentari.

Evident, tehnologia de compresie directă nu poate fi aplicată în toate cazurile, dar ar trebui să fie alegerea numărul unu în producția de tablete efervescente, dar în alte cazuri ar trebui utilizată metoda de granulare umedă.

Sunt utilizate în mod obișnuit trei metode:

Granulare separată. Amestecul de pulbere este împărțit în două părți, componentele acide și alcaline fiind introduse în părți diferite. Soluțiile apoase de substanțe cu greutate moleculară mare sunt utilizate ca lichide de granulare. Această metodă este convenabilă pentru introducerea ADV care conțin umiditate (hidratați cristalini, substanțe higroscopice, extracte lichide, groase, uscate de plante etc.) în compoziția SH. Granulele uscate sunt combinate, sub formă de pulbere și tablete.

Granularea articulațiilor. Amestecul de pulbere de componente este granulat folosind alcool etilic 96% sau soluții alcoolice de DIU (collicut, collidons, povidonă, șelac etc.) ca lichid de granulare. Granulatul uscat este sub formă de pulbere și comprimat.

Granulare combinată. Amestecul care formează gaz este granulat folosind alcool etilic 96% sau o soluție alcoolică de DIU ca lichid de granulare. Amestecul de componente rămase este granulat cu o soluție apoasă de DIU. Granulele uscate sunt combinate, sub formă de pulbere și tablete.

Datorită primei metode, se realizează fragmentarea componentelor, scăderea suprafeței specifice de contact și reactivitatea; utilizarea celei de-a doua și a treia metode reduce, de asemenea, reactivitatea substanțelor active și a excipienților medicamentului. Din punct de vedere al simplității tehnologiei și al stabilității medicamentelor rezultate, metoda de granulare a articulațiilor este mai de preferat. Cu toate acestea, amestecul de reacție al componentelor care formează gaze poate afecta stabilitatea substanței medicamentoase. Prin urmare, această metodă poate fi recomandată numai pentru substanțele neutre uscate care sunt stabile atunci când sunt expuse la acizi slabi și alcalii. Metoda de granulare separată este mai versatilă și poate fi utilizată pentru a introduce componente care conțin umiditate (extracte lichide, groase și uscate de plante, hidrați cristalini, substanțe higroscopice), precum și substanțe stabile într-un mediu acid sau alcalin, în compoziția efervescentei. tablete sau granule. În plus, granulele preparate separat nu necesită condiții speciale de depozitare (umiditate scăzută a aerului) înainte de amestecare. Aspectele negative ale granulării separate sunt: ​​schema dublu curgere, durata procesului, mai puțină stabilitate a granulelor după amestecare, posibil mozaic sau marmorare a suprafeței tabletelor.

Există 2 probleme principale în tehnologia de producere a tabletelor efervescente.

• 1. La obținerea granulelor de componente care formează gaze și uscarea ulterioară a acestora, se rezolvă problema conținutului de umiditate reziduală permisă al granulelor. Pe de o parte, granulele cu conținut scăzut de umiditate sunt slab comprimate, pe de altă parte, umiditatea ridicată a granulelor sau tabletelor activează interacțiunea componentelor care formează gaz în timpul depozitării și, astfel, contribuie la descompunerea medicamentului. De regulă, valoarea acestui indicator este considerată optimă în intervalul 0,5-2%. Cu toate acestea, o creștere a umidității reziduale peste 1,5-2% nu exclude posibilitatea unei reacții între componente în timpul depozitării. Umiditatea care poate fi eliberată din partea efervescentă în timpul depozitării granulelor sau tabletelor poate fi absorbită de un adsorbant special plasat în ambalaj, de exemplu silicagel. În acest sens, o parte semnificativă a medicamentelor efervescente produse este ambalată în cutii speciale din polipropilenă, ale căror capace conțin silicagel. Tehnologia tabletelor efervescente utilizează, de asemenea, substanțe (repelente de apă), care, atunci când sunt distribuite uniform între particulele materialului presat, pot preveni într-o oarecare măsură interacțiunea dintre componentele incompatibile într-un mediu cu umiditate ridicată, precum și să localizeze parțial zonele din materialul presat. masa în care a avut loc reacția chimică. Aplicate particulelor granulate, de exemplu, sub formă de soluție în solvenți neapoși, foarte volatili, aceste substanțe formează pelicule cu mai multe molecule groase pe suprafața particulelor granulate, împiedicând pătrunderea umidității și reacția dintre componentele care formează gaz. . De exemplu, în această calitate sunt utilizați derivați de celuloză, parafină și altele.
• 2. Granulele și tabletele efervescente necesită dizolvare sau dispersie rapidă atunci când se adaugă apă. În consecință, excipienții (lianți, diluanți, agenți de alunecare etc.) nu trebuie să interfereze cu umezirea rapidă, pătrunderea apei adânc în tabletă și reacția efervescentă pe întregul volum al medicamentului.

Printre dificultățile în obținerea formelor de dozare efervescente, se menționează uneori aderența componentelor acestora, aderența la suprafețele metalice ale matriței, care duce la producerea de tablete de calitate scăzută. Eliminarea unor astfel de fenomene se realizeaza prin introducerea unor cantitati mici de substante antifrictiune care impiedica lipirea materialelor pe suprafata poansonelor.

În ciuda dificultăților enumerate în crearea de granule și tablete efervescente, aceste forme de dozare sunt eficiente și ușor de utilizat, ceea ce ilustrează în mod clar gama lor largă și în continuă creștere pe piața farmaceutică modernă.

Figura 2 - Principalele etape în dezvoltarea tehnologiei pentru tablete efervescente și granule (diagrama bloc).

Standardizare.

Controlul calității tabletelor este de obicei efectuat în funcție de următorii indicatori: descriere, autenticitate; determinarea rezistenței mecanice a tabletelor; conținut de dioxid de carbon; umiditate reziduală; puritatea microbiologică; cuantificare; greutatea medie și abaterea în greutatea medie a tabletelor; timp de dizolvare.

Descriere. Aspectul comprimatelor este evaluat prin examinarea a 20 de comprimate cu ochiul liber. Este furnizată o descriere a formei și culorii tabletelor. Suprafața comprimatului trebuie să fie netedă și uniformă, dacă nu se justifică altfel. Pe suprafața tabletei pot fi aplicate linii, semne de diviziune, inscripții și alte marcaje. Tabletele cu un diametru de 9 mm sau mai mult trebuie să prezinte un risc.

Autenticitate, materie străină. Testele sunt efectuate în conformitate cu cerințele unei monografii farmacopee private.

Determinarea rezistenței mecanice a tabletelor. Determinarea rezistenței mecanice a tabletelor se realizează folosind dispozitive, dintre care unele permit determinarea rezistenței la compresiune (divizare), altele - rezistența la abraziune. O evaluare obiectivă a proprietăților mecanice ale tabletelor poate fi obținută prin determinarea rezistenței acestora folosind ambele metode. Acest lucru se explică prin faptul că o serie de preparate de tablete, deși îndeplinesc cerințele pentru compresie, au margini ușor abrazive și din acest motiv sunt de proastă calitate. Trebuie remarcat faptul că determinarea rezistenței la compresiune nu este o metodă farmacopeică.

Greutatea medie și abaterile în greutatea comprimatelor individuale. Se cântăresc 20 de tablete cu o precizie de 0,001 g și se împarte rezultatul la 20. Masa comprimatelor individuale este determinată prin cântărirea a 20 de tablete separat, cu o precizie de 0,001 g în masa comprimatelor individuale (cu excepția tabletelor acoperite cu construcția; -up) sunt permise în următoarele limite:

• · pentru tablete cu greutatea de 0,1 g și mai puțin ±10%;
• · cântărind mai mult de 0,1 g și mai puțin de 0,3 g ±7,5%;
• · cântărind 0,3 sau mai mult ±5%;
• · greutatea tabletelor individuale acoperite obținute prin metoda extensiei nu trebuie să difere de greutatea medie cu mai mult de ±15%.

Doar două tablete pot avea abateri de la greutatea medie care depășesc limitele specificate, dar nu mai mult de două ori.

Formarea gazelor și coeficienții de saturație a gazului. Coeficientul de formare a gazului este raportul dintre fracția de masă a dioxidului de carbon eliberat M E și M T: posibil teoretic, caracterizează gradul de reacție a amestecului care formează gaz în timpul producției și depozitării. Coeficientul de saturație a gazului - raportul dintre fracția de masă a dioxidului de carbon din soluția rezultată M P și fracția sa de masă din tableta efervescentă M e: caracterizează saturația reală a soluției cu dioxid de carbon. Pentru a determina dioxidul de carbon în forme de dozare efervescente, puteți utiliza metoda Chittick, conform căreia se înregistrează volumul său deplasat din forma de dozare sub influența unei soluții de acid sulfuric, apoi se calculează fracția de masă a dioxidului de carbon din forma de dozare. folosind tabele speciale.

Dizolvare. Este necesar un test de dizolvare. Se efectuează în 200-400 ml apă la o temperatură de 37°C fără agitare. Timpul maxim admis de dizolvare este de 3 minute.

Umiditate reziduală. Acest test este obligatoriu, deoarece conținutul de apă poate afecta proprietățile substanței active, stabilitatea medicamentului etc. Determinarea se efectuează în conformitate cu cerințele articolelor din farmacopee generală „Scădere în greutate la uscare” sau „Determinarea apei”

Puritatea microbiologică. Testul de puritate se efectuează în conformitate cu Monografia Farmacopeei Generale „Puritatea microbiologică”.

Cuantificare. Pentru analiză, luați o probă de tablete zdrobite (cel puțin 20 de tablete). Dacă zdrobirea tabletei poate duce la descompunerea substanței active sau îngreunează obținerea unei pulberi zdrobite uniform, testați pe întreaga tabletă sau tablete. În acest caz, se recomandă utilizarea a cel puțin 10 tablete.

Valoarea medie obţinută în testul de uniformitate a dozei poate fi luată ca rezultat al determinării cantitative.

Marcare. Ambalajul comprimatelor solubile, efervescente și dispersabile trebuie să conțină un avertisment care să precizeze că comprimatele trebuie pre-dizolvate înainte de utilizare.

Ambalaj comprimate efervescente.

Datorită proprietăților fizice ale materialelor auxiliare, ambalajul tabletelor efervescente trebuie să le protejeze cât mai eficient de pătrunderea umidității din exterior și de umiditatea reziduală care poate fi eliberată în timpul depozitării. Cele mai comune tipuri de ambalaje sunt ambalarea în bandă care utilizează hârtie laminată sau folii compozite (buflen, polyflene, multifol) și cutii de creioane. Volumul pachetului de benzi trebuie să fie suficient de mare pentru a ține tabletele fără a pune stres pe folie și cât mai mic posibil pentru a minimiza cantitatea de aer „în cameră” care poate acționa ca o capcană pentru tablete. Având în vedere umiditatea foarte scăzută a aerului la manipularea tabletelor efervescente, umiditatea reziduală din acestea este atât de scăzută încât chiar și 10% umiditate relativă este destul de mare pentru contactul strâns într-un ambalaj închis. Tocurile de creion sunt fabricate din plastic, sticlă sau aluminiu extrudat, cu capace încorporate care conțin desicanți (silicagel granulat, sulfat de sodiu anhidru) care pot capta această umiditate.

O mașină modernă de ambalat tablete efervescente este Romaco Siebler HM 1E/240, unde produsele alimentate pe linia orizontală pentru ambalarea tabletelor efervescente solubile pot fi controlate la nivelul ochilor. Întregul proces de creare a ambalajului în benzi are loc într-un plan orizontal la o înălțime de lucru convenabilă de 90 cm Sistemul inteligent de separare plasează produsele exact în secțiunile de etanșare ale mașinii de etanșare.

Tabletele efervescente sunt alimentate de-a lungul benzilor transportoare special concepute în acest scop către patru canale orizontale de alimentare. În pasul următor, produsele sunt plasate în cuiburi prin mișcări controlate de servo-uri. Viteza de ambalare este crescută semnificativ datorită alimentării directe a tabletelor în secțiunea de etanșare orizontală.

Un alt avantaj este că tabletele efervescente, care sunt sensibile la schimbările de umiditate și temperatură, nu mai sunt expuse la căldura și fumurile generate de secțiunea de termoetanșare atunci când sunt ambalate orizontal. Ca urmare, cantitatea de deșeuri este redusă semnificativ. Integrarea în linie a unei secțiuni orizontale de etanșare termică are avantajul că produsul nu mai trebuie să fie transportat de la presa de tabletă în partea de sus a mașinii, așa cum este cazul cu alimentarea verticală. În consecință, secțiunile de linie orizontală Romaco Siebler sunt mai scurte, economisind timp, spațiu și bani.

Linie orizontală pentru ambalarea tabletelor solubile efervescente Romaco Siebler HM 1E/240.

Stația de transfer robotizată poate fi adaptată rapid la noile formate de ambalare. Odată ce comprimatele efervescente sunt sigilate în folie de aluminiu acoperită, ambalajul benzii este perforat și tăiat la dimensiune. Stația de transfer Siebler FlexTrans FT 400 transferă pachetele de tablete finite la mașina intermitentă Romaco Promatic P 91 pentru introducerea produselor în cutii de carton. Roboții de încărcare transferă pachetele sigilate de pe banda transportoare pe tăvi speciale cu viteze de până la 400 de pachete pe minut. Pachetele stivuite sunt transferate direct la mașina de cartonat. Stația de transfer robotizată elimină astfel secțiunile complexe de stivuire.

Pe baza principiului controlului servomotorului, clemele robotizate pot gestiona ambalarea benzilor într-o varietate de dimensiuni și formate - de la benzi de zece pentru uz clinic până la pachete individuale destinate pieței asiatice. Pentru prima dată pe o linie de ambalare a tabletelor solubile efervescente, sunt posibile schimbări rapide de format datorită roboticii încorporate în linie. Sistemele robotizate în sine nu necesită practic nicio întreținere și funcționează fără instrumente pentru modificarea formatului, ceea ce duce la costuri de operare mai mici. Această tehnologie inovatoare Siebler aduce un nou nivel de versatilitate și accesibilitate a liniilor de ambalare, îndeplinind cerințele cheie ale producătorilor de ambalaje contractuale.

Linia foarte automatizată Romaco Siebler facilitează monitorizarea constantă a procesului de producție. Pachetele cu defecte sunt detectate instantaneu și eliminate de pe linie individual. Separarea obligatorie a ciclurilor complete de tăiere este de domeniul trecutului. Peste douăzeci de servo-uri garantează acuratețea și eficiența procesului. Linia de patru rânduri Siebler HM 1E/240 pentru ambalarea tabletelor efervescente solubile oferă o viteză maximă de ambalare de 1500 buc. pe minut. Aceasta corespunde aproximativ cu productivitatea unei mașini de etanșare termică verticală cu opt rânduri pentru tablete efervescente. Cu o lungime de doar 14 m și o lățime de 2,5 m, această linie este compactă. În general, linia de ambalare orizontală oferă un nivel ridicat de eficiență generală a echipamentului.

Unul dintre cei mai mari producători de medicamente generice din India s-a bazat pe tehnologia Romaco Siebler. În această companie farmaceutică funcționează în prezent două linii orizontale de ambalare pentru tablete efervescente.

Edmont V. Stoyanov, Reinhard Vollmer

Principiul de acțiune al tabletelor efervescente este eliberarea rapidă a substanțelor active și auxiliare datorită reacției dintre acizii carboxilici organici (acid citric, acid tartric, acid adipic) și bicarbonat de sodiu (NaHCO 3) la contactul cu apa. În urma acestei reacții, se formează acid carbonic instabil (H 2 CO 3), care se descompune imediat în apă și dioxid de carbon (CO 2). Gazul formează bule care acționează ca un super agent de dospire. Această reacție este posibilă numai în apă. Carbonații anorganici sunt practic insolubili în solvenți organici, făcând reacția imposibilă în alte medii. Din punct de vedere tehnologic, are loc o reacție rapidă de dizolvare între forma de dozare solidă și lichidă. Un astfel de sistem de administrare a medicamentelor este cea mai bună modalitate de a evita dezavantajele formelor de dozare solide (dizolvarea lentă și eliberarea substanței active în stomac) și formele de dozare lichide (instabilitatea chimică și microbiologică în apă). Tabletele efervescente dizolvate în apă se caracterizează printr-o absorbție rapidă și un efect terapeutic, nu dăunează sistemului digestiv și îmbunătățesc gustul ingredientelor active; Ce excipienți sunt cei mai potriviti pentru producerea de tablete efervescente? Este posibil să se evite cercetările de laborator consumatoare de timp și costisitoare pentru a dezvolta o formă de dozare adecvată? Ce tehnologie de producție poate fi utilizată: comprimare directă sau granulare umedă? Acestea sunt întrebările la care am dori să răspundem în acest articol, demonstrând metode eficiente de producere a tabletelor efervescente.

Excipienți

Toate materiile prime utilizate pentru producerea tabletelor efervescente trebuie să aibă o solubilitate bună în apă, ceea ce exclude utilizarea celulozei microcristaline sau pulbere, fosfat dibazic de calciu etc. În principal, doar doi lianți solubili în apă pot fi utilizați în producție - zaharuri (dexrati sau glucoză) și polioli (sorbitol, manitol). Deoarece dimensiunea unei tablete efervescente este relativ mare (2-4 g), punctul decisiv în producția de tablete este alegerea umpluturii. Este necesar un material de umplutură cu caracteristici bune de legare pentru a simplifica formularea și a reduce cantitatea de excipienți. Dexrații și sorbitolul sunt excipienți utilizați pe scară largă. Tabelul 1 compară ambii excipienți.

Sorbitolul este potrivit pentru producerea de tablete fără zahăr, deși acest poliol poate provoca balonare și disconfort la niveluri ridicate. Aderența la perforații de presare a tabletelor este o provocare asociată cu utilizarea sorbitolului, dar o bună compresibilitate face ca acest excipient să fie potrivit pentru formulări dificil de fabricat. Higroscopicitatea sorbitolului poate limita utilizarea sa în tabletele efervescente datorită sensibilității ridicate a acestor tablete la umiditate. Dar, în ciuda acestui fapt, sorbitolul rămâne unul dintre cei mai folosiți dintre polioli în producția de tablete efervescente.

Dexrații sunt dextroză cristalizată prin pulverizare, care conțin cantități mici de oligozaharide. Dextrati Emdex® sunt un produs extrem de pur format din sfere albe, cu curgere liberă, poroase mari (Fig. 1).

Acest material are o fluiditate bună, compresibilitate și capacitatea de a se prăbuși. Solubilitatea excelentă în apă asigură o dezintegrare rapidă și necesită utilizarea unui lubrifiant mai mic. Dextratele au o fluiditate bună, ceea ce permite producerea de tablete gravate, eliminând problema lipirii materialului de poanson.

Acizi organici
Cantitatea de acizi organici adecvate pentru producerea tabletelor efervescente este limitată. Cea mai bună alegere este acidul citric: un acid carboxilic care conține trei grupări carboxilice funcționale care necesită de obicei trei echivalenți de bicarbonat de sodiu. Acidul citric anhidru este utilizat în mod obișnuit în producția de tablete efervescente. Cu toate acestea, combinația de acid citric și bicarbonat de sodiu este foarte higroscopică și tinde să absoarbă apa și să piardă reactivitate, așa că este necesar un control strict al nivelului de umiditate din zona de lucru. Acizii organici alternativi sunt tartric, fumaric și adipic, dar aceștia nu sunt la fel de populari și sunt utilizați atunci când acidul citric nu este potrivit.

Hidrocarbonați
Bicarbonatul de sodiu (NaHCO3) poate fi găsit în 90% din formulările de tablete efervescente. În cazul NaHCO3, stoichiometria trebuie determinată cu precizie în funcție de natura substanței active și a altor acizi sau baze din compoziție. De exemplu, dacă substanța activă formează acid, atunci norma NaHCO3 poate fi depășită pentru a îmbunătăți solubilitatea tabletei. Cu toate acestea, adevărata problemă cu NaHCO 3 este conținutul său ridicat de sodiu, care este contraindicat persoanelor cu hipertensiune arterială și boli de rinichi.

Tehnologia de presare directă sau de granulare umedă?
Tehnologia de compresie directă este tehnologia modernă, cea mai acceptabilă pentru producerea formelor de dozare solide. Dacă această tehnologie nu este aplicabilă, se poate folosi tehnologia de granulare umedă. După cum sa menționat mai sus, pulberea de tablete efervescente este foarte sensibilă la umiditate și prezența chiar și a unei cantități mici de apă poate provoca o reacție chimică. Presarea directă este o tehnologie rentabilă care economisește timpul de producție și reduce numărul de cicluri de producție. Din punctul nostru de vedere, această tehnologie ar trebui să fie preferată. Tehnologia de presare directă nu necesită echipamente speciale și este potrivită pentru materiale sensibile la apă.
În ce cazuri nu este aplicabilă tehnologia de presare directă?

• În cazul în care există o diferență mare între densitățile în vrac ale materialelor utilizate, ceea ce poate duce la desegregarea pulberii tabletate;
• substanțele active cu particule mici sunt utilizate în doze mici. În acest caz, poate apărea o problemă legată de uniformitatea compoziției, dar aceasta poate fi evitată prin măcinarea unei părți a umpluturii și pre-amestecarea acesteia cu substanța activă;
• substanțele lipicioase sau sensibile la oxigen necesită un material de umplutură cu proprietăți de curgere foarte bune,solubilitatea în apă și absorbția, cum ar fi dextrații cuparticulele lor poroase, rotunde (vezi Fig. 1). Datexcipient utilizat în tehnologiepresare directa, potrivita pentru retete complexe, nunecesită lianți sau anti lianți suplimentari substante.

Evident, tehnologia de compresie directă nu poatesă fie aplicabil în toate cazurile, dar ar trebui să fie alegerea numărul unu în producția de tablete efervescente.

Lubrifianți
Lubrifierea internă tradițională a unei tablete efervescente este problematică din cauza lipofilității lubrifiantului. Particulele insolubile apar pe suprafața apei după dezintegrare sub forma unui strat subțire ca o spumă. Cum să previi un astfel de fenomen? O modalitate de a preveni această problemă poate fi utilizarea lubrifianților solubili în apă - adăugarea aminoacidului L-leucină direct la masa de tabletare. O altă modalitate este de a înlocui stearatul de magneziu lipofil cu stearil fumarat de sodiu mai hidrofil. PRUV® ca lubrifiant intern.

Concluzie
Alegerea corectă a excipientului și a tehnologiei pentru producerea tabletelor efervescente va economisi timp, va reduce costurile de producție și va permite utilizarea în producție a diverșilor îndulcitori și substanțe de mascare a gustului. Vă prezentăm atenției câteva rețete pentru producerea de tablete efervescente prin metoda compresiei directe.