Caracteristicile utilizării medicamentelor la mamele care alăptează. Caracteristicile farmacologiei clinice a medicamentelor la femeile însărcinate și care alăptează Caracteristicile farmacologiei clinice la nou-născuți și copiii mici
Medicamentele luate de mamă în timpul sarcinii pot avea efecte nedorite asupra fătului și nou-născutului. Niciun medicament, inclusiv cele de uz local, nu poate fi considerat absolut sigur. Potrivit statisticilor, cel puțin 5% din toate anomaliile congenitale sunt asociate cu medicamente. Pătrunderea medicamentelor prin placentă depinde de proprietățile lor fizico-chimice, de starea placentei și de fluxul sanguin placentar. Dacă este necesar să se utilizeze medicamente, trebuie luat în considerare faptul că majoritatea dintre ele pătrund în bariera placentară, iar rata inactivării și eliminării lor în embrion și făt nu este suficient de mare, ceea ce crește riscul efectelor lor adverse asupra fatul.
În dezvoltarea intrauterină a fătului, se disting trei perioade critice, care diferă ca sensibilitate la factorii exo- și endogeni dăunători:
- Prima saptamana de sarcina– stadiul de dezvoltare preimplantare. În acest moment, efectul toxic al factorilor medicinali se manifestă cel mai adesea prin moartea embrionului.
- Stadiul organogenezei, care durează aproximativ 8 săptămâni. Riscul de afectare fetală este deosebit de mare în primele 3-6 săptămâni după concepție. Medicamentul utilizat în acest moment în tratamentul unei femei însărcinate poate:
Nu au efect vizibil asupra fătului;
Cauza avort spontan;
Cauza o anomalie subletală grosolană în dezvoltarea organului care se dezvolta cel mai intens în momentul în care mama a luat medicamentul (efect teratogen adevărat);
Cauza o tulburare metabolică sau funcțională nu atât de semnificativă, dar ireversibilă (embriopatie latentă), care se poate manifesta mai târziu în viață.
- 18-22 săptămâni de sarcină atunci când activitatea bioelectrică a creierului se modifică rapid la făt, sistemele hematopoietice și endocrine se formează în mod activ
Medicamentele prescrise unei femei însărcinate imediat înainte de naștere le pot afecta cursul și pot provoca diverse tulburări la sugari, în special la prematuri, în primele ore și zile de viață. Printre efectele medicamentelor la o femeie însărcinată se disting embriotoxice, embrioletale, teratogene și fetotoxice.
În funcție de riscul posibil de reacții adverse, medicamentele sunt împărțite în grupe de risc ridicat, semnificativ și moderat (Tabelul 5.1).
Tabelul 5.1. Împărțirea medicamentelor în funcție de gradul de risc de apariție a reacțiilor nedorite asupra fătului.
| Medicamente de mare risc | Medicamente cu risc intermediar | Medicamente cu risc moderat |
| Citostatice Antimicotice antifungice Antibiotice antitumorale Imunosupresoare Hormoni sexuali (androgeni, dietilstilbestrol) | Antibiotice Medicamente antiprotozoare (derivați de aminochinolină) Anticonvulsivante (fenitoină, carbamazepină) Medicamente antiparkinsoniene Săruri de litiu Glucocorticosteroizi (acțiune sistemică) AINS Hipoglicemiante orale Neuroleptice Alcool etilic Anticoagulante indirecte Medicamente antitiroidiene (mercadizolin) Bupiva iroidă (mercadizol) | Sulfonamide Metronidazol Tranchilizanti Hormoni sexuali (estrogeni) Articaina Lidocaina Propranolol Diuretice |
În multe țări, medicamentele sunt împărțite în categorii în funcție de posibilul risc de efecte adverse asupra fătului, aprobate de US Food and Drug Administration - FDA (Food and Drug Administration).
| Categoria de droguri | Efectul asupra fătului |
| A | ca urmare a unor studii adecvate și strict controlate, nu există niciun risc de efecte adverse asupra fătului în primul trimestru de sarcină și nu există date privind un risc similar în trimestrele ulterioare. |
| ÎN | studiile de reproducere la animale nu au evidențiat un risc de efecte adverse asupra fătului și nu au fost efectuate studii adecvate și strict controlate la femeile însărcinate. |
| CU | studiile de reproducere la animale au evidențiat efecte adverse asupra fătului și nu au fost efectuate studii adecvate și strict controlate la femeile însărcinate, dar potențialele beneficii asociate utilizării medicamentelor la femeile însărcinate pot justifica utilizarea acestuia, în ciuda posibilelor riscuri. |
| D | Există dovezi ale riscului de efecte adverse ale medicamentelor asupra fătului uman, obținute din cercetare sau practică, totuși, potențialele beneficii asociate cu utilizarea medicamentelor la femeile însărcinate pot justifica utilizarea acestuia, în ciuda riscului posibil. |
| X | Testele pe animale sau studiile clinice au evidențiat tulburări de dezvoltare a fătului și/sau există dovezi ale unui risc de efecte adverse ale medicamentului asupra fătului uman, obținute în timpul cercetării sau în practică; riscul asociat cu utilizarea medicamentelor la femeile gravide depășește beneficiile potențiale. |
Mecanismele efectelor adverse asupra fătului ale medicamentelor primite de la mamă în timpul sarcinii:
Efecte directe asupra embrionului care provoacă efecte letale, toxice sau teratogene;
Modificări ale activității funcționale a placentei (vasoconstricție) cu perturbarea schimbului de gaze și a schimbului de nutrienți între mamă și făt;
Perturbarea dinamicii proceselor biochimice din corpul matern, care afectează indirect starea fiziologică a fătului;
Perturbarea echilibrului hormonal, vitaminelor, carbohidraților și mineralelor din corpul unei femei gravide, care afectează negativ fătul.
Atunci când prescrieți medicamente în timpul sarcinii, trebuie luate în considerare următoarele puncte:
Influența medicamentelor asupra cursului sarcinii;
Efectul sarcinii asupra efectului medicamentului.
Majoritatea medicamentelor pot traversa placenta. Cantitatea de substanță care intră în făt este proporțională cu concentrația sa în sângele mamei și depinde de starea placentei. Permeabilitatea placentei crește până la sfârșitul a 32-35 de săptămâni. Medicamentele lipofile cu greutate moleculară mică pătrund mai bine în placentă și sunt distribuite rapid în țesutul fetal. Efectul teratogen poate fi cauzat nu numai de influența directă a medicamentului care intră în corpul embrionului, ci și de tulburările de metabolism și de alimentarea cu sânge a uterului pe care le-a provocat în corpul mamei.
Unele medicamente sunt metabolizate la trecerea prin placentă și se pot forma produse de descompunere toxice. Odată ajunse în vena ombilicală, intră în ficatul fetal, unde sunt și metabolizate. Deoarece activitatea enzimelor oxidative la făt este redusă, metabolismul medicamentului este lent.
În cazul toxicozei gravidelor, din cauza retenției de lichide în spațiul extracelular, distribuția medicamentelor se modifică. Filtrarea glomerulară scade, metabolismul hepatic este perturbat, timpul lor de înjumătățire se prelungește, ceea ce duce la creșterea concentrației plasmatice și la posibila dezvoltare a efectelor toxice (Tabelul 5.3).
Tabelul 5.3. Modificări ale farmacocineticii medicamentelor în timpul sarcinii.
| Parametru farmacocinetic | Direcția schimbării | Notă |
| Absorbţie | Scăderea la sfârșitul sarcinii datorită ratei mai lente de evacuare din stomac către intestine | |
| Comunicarea cu proteinele | afectează viteza și cantitatea de medicament care intră în placentă (cu cât este mai strânsă legătura cu proteinele mamei, cu atât cantitatea ajunge mai puțin la făt) | Pentru medicamentele foarte lipofile nu este semnificativ |
| Volumul de distribuție | Creșterea volumului aparent de distribuție a medicamentelor datorită creșterii volumului sanguin și a greutății corporale totale | Nu are semnificație clinică, deoarece În același timp, clearance-ul crește și fracția legată a medicamentului scade |
| Metabolism | scăderea conjugării și oxidării sulfatare crescută Clearance-ul medicamentelor cu un coeficient ridicat de extracție hepatică nu se modifică | |
| Selecţie | cresc filtrarea glomerulară și eliminarea medicamentelor care sunt excretate în primul rând prin rinichi. La sfârșitul sarcinii, fluxul sanguin renal poate încetini, iar excreția medicamentului poate scădea. | La sfârșitul sarcinii, eliminarea medicamentelor este influențată de poziția corpului gravidei. |
Factori care predispun la riscul de apariție a reacțiilor nedorite la mamă, făt și nou-născut în timpul tratamentului stomatologic al unei paciente însărcinate sau care alăptează:
I trimestru de sarcina;
Sarcina repetată, în special la o femeie multipare;
Vârsta gravidei (peste 25 de ani);
Istoric obstetric și ginecologic combinat;
Anamneză agravată de patologia somatică, în special de boli ale organelor de eliminare (ficat, rinichi, intestine);
Sarcina care apare cu toxicoză;
Utilizarea medicamentelor care traversează placenta și în laptele matern;
O doză semnificativă de medicament;
Caracteristicile statutului neuropsihic al pacientului și atitudinea negativă a pacientului față de sarcină și nașterea viitoare.
Necesitatea de a prescrie terapie medicamentoasă femeilor care alăptează nu este deloc o situație rară în vremurile noastre. Și dacă în cazul unei boli acute de severitate ușoară sau a unei patologii cronice într-o stare de remisie parțială, puteți încerca să faceți față fără medicamente, apoi în cazurile care amenință viața sau sănătatea mamei, această posibilitate nici măcar nu este discutată. Niciun medic nu va lăsa un pacient cu mastită purulentă și amenințarea cu sepsis fără terapie cu antibiotice sau o femeie cu macroprolactinom progresiv fără bromocriptină. În astfel de situații, medicii ucraineni recomandă de obicei evitarea alăptării. Este întotdeauna justificată o astfel de recomandare? Se dovedește că nu. În țările dezvoltate, unde hrănirea artificială nu este considerată o alternativă demnă la hrănirea naturală, o astfel de abordare formală a fost abandonată de mult timp. Experții europeni nu numai că permit, dar și recomandă insistent păstrarea lactației în majoritatea cazurilor de tratament medicamentos pentru o mamă care alăptează. Pentru a face acest lucru, trebuie să cunoașteți principiile de bază ale prescrierii medicamentelor în timpul alăptării, precum și să puteți alege medicamentul optim.
Lyudmila Stackelberg (Centrul de Farmacovigilență din Berlin) a vorbit despre acest lucru în raportul său la al XIV-lea Congres Național Rus „Omul și Medicina” (Moscova, 16 aprilie).
şi toxicitate embrionară).
Principalele surse de informații pentru un medic atunci când evaluează siguranța medicamentelor prescrise în timpul alăptării sunt instrucțiunile de utilizare a medicamentului, cărțile de referință farmacologică, manualele de farmacologie clinică și terapie. În cele mai multe cazuri, aceste informații nu sunt suficiente pentru ca medicul să ofere pacientului un consult complet și cuprinzător în timpul alăptării. Prin urmare, în urmă cu câțiva ani, la Centrul de Farmacovigilență și Toxicitate Fetală din Berlin a fost creat un call center, a cărui sarcină este să ofere consiliere medicilor, precum și femeilor însărcinate și care alăptează, în problemele terapiei medicamentoase. Ce întrebări îi interesează cel mai adesea pe pacienții noștri?
Analizând apelurile primite de centru în 2006 (un total de 11.286 de apeluri), am constatat că aproximativ 63% dintre întrebările legate de administrarea medicamentelor în timpul sarcinii, 35% în timpul alăptării și 2% despre administrarea de medicamente de către tatăl copilului. Cele mai frecvente întrebări au fost despre siguranța medicamentelor psihotrope, antihistaminice, antiinflamatoare, hormonale, antibacteriene și analgezice.
Cum se evaluează siguranța unui anumit medicament și posibilitatea utilizării acestuia în timpul alăptării? Desigur, acest lucru este determinat de caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului. Mai mult, în acest caz, farmacocinetica este studiată din punctul de vedere al unui model cu trei componente: mamă - glanda mamară - copil.
În primul rând, se ia în considerare calea de intrare a medicamentului în corpul mamei, distribuția, metabolismul și excreția acestuia. Un factor la fel de important îl reprezintă caracteristicile metabolismului în glanda mamară, gradul și mecanismul de tranziție în lapte (pasiv, cu ajutorul unui purtător, activ). Transferul medicamentelor în laptele matern este facilitat de următoarele proprietăți: greutate moleculară scăzută, grad scăzut de disociere, mediu alcalin, solubilitate bună în grăsimi, grad scăzut de legare la proteine. Trebuie amintit că în primele două-trei zile după naștere, structura glandelor mamare este de așa natură încât substanțele cu o greutate moleculară mare (imunoglobuline, lipide etc.) pot pătrunde în lapte, deși acest lucru nu reprezintă un pericol datorat cantitatii mici de colostru produs.
Farmacocinetica medicamentului în corpul copilului trebuie, de asemenea, luată în considerare: biodisponibilitatea orală, metabolismul, distribuția în corpul copilului, posibilitatea de penetrare prin bariere hematohistologice și căile de excreție.
Biodisponibilitatea orală se referă la capacitatea unui medicament de a ajunge în circulația sistemică după administrarea orală. Medicamentele cu absorbție orală nesemnificativă fie sunt practic neabsorbite din tractul gastrointestinal, fie sunt neutralizate în ficat înainte de a intra în circulația sistemică. Medicamentele cu absorbție orală practic nulă sunt insulina, infliximabul, gentamicina, omeprazolul, ceftriaxona, heparina și enoxaparina.
Astfel, putem evidenția principalele proprietăți ale medicamentelor cu risc scăzut în timpul alăptării:
- timp de înjumătățire scurt;
- metaboliți inactivi sau excretați rapid;
- doza relativ mica;
- potenţial toxic scăzut;
- biodisponibilitate orală scăzută.
Cei doi indicatori cei mai folosiți ajută la evaluarea riscului pentru copil în timpul terapiei medicamentoase materne - doza relativă pentru copilărie și raportul dintre concentrația medicamentului în laptele matern și plasma copilului. Doza relativă pentru copil este înțeleasă ca parte a dozei zilnice materne de medicament în %, calculată pe kilogram din greutatea corporală a mamei, pe care copilul o va primi cu alăptare completă în timpul zilei, în funcție de greutatea corporală a copilului.
Raportul dintre concentrațiile medicamentului din laptele matern și plasma sugarului este utilizat pentru a evalua acumularea sau diluția unui medicament în lapte în raport cu plasma maternă.
Există o serie de modalități de a minimiza riscul terapiei medicamentoase pentru o mamă care alăptează. În unele cazuri, este posibil să se amâne tratamentul pentru o dată ulterioară sau să înceteze cu totul administrarea medicamentelor. Când nu este posibil să opriți prescrierea medicamentelor, medicul trebuie, desigur, să aleagă medicamente cu trecere minimă în laptele matern. Pentru unele boli, soluția optimă poate fi schimbarea formei sau a metodei de administrare a medicamentului, de exemplu, inhalarea în locul formelor de tablete etc.
Unul dintre cele mai importante principii ale terapiei medicamentoase în timpul alăptării este o pauză între alăptări, în timp ce concentrația substanței active în plasma sanguină și laptele mamei atinge apogeul. Dacă regimul de tratament permite, medicamentul trebuie luat înainte de cea mai lungă perioadă de somn a copilului, în majoritatea cazurilor seara. Atunci când mamei îi este imposibil să refuze tratamentul, iar riscul de droguri pentru copil depășește beneficiile alăptării, ei recurg fie la o pauză temporară, fie la refuzul de a hrăni copilul cu lapte matern.
Cea mai mare precauție atunci când terapia medicinală pentru o mamă care alăptează trebuie respectată în următoarele cazuri: perioada neonatală, prematuri, copii bolnavi, utilizarea dozelor mari sau tratament pe termen lung.
Aș dori să atrag atenția asupra situațiilor în care, în ciuda părerii predominante despre necesitatea renunțării la alăptare, nu este necesar un pas atât de drastic. Experiența noastră arată că lactația poate fi menținută cu anestezie locală, utilizarea de contraceptive hormonale, bromocriptină, cabergolină, tetracicline, sulfonamide, co-trimoxazol, glucocorticosteroizi, heparină și heparine cu greutate moleculară mică, anticoagulante orale (administrare profilactică de vitamina K la nou-născut). este necesar în primele 4 săptămâni de viață 1 mg de 3 ori pe săptămână).
Analiza datelor din literatură și a indicatorilor statistici ne permite să concluzionăm că medicii tind să supraestimeze efectele secundare ale terapiei medicamentoase materne asupra corpului copilului. Astfel, Ito et al. (1993), studiind efectul asupra copiilor al medicamentelor utilizate de o mamă care alăptează (număr de perechi copil-mamă - 838), au constatat că doar în 11% din cazuri au existat simptome ușoare la copil (pe fondul terapiei cu antibiotice). - „scaune moi”, utilizarea medicamentelor psihotrope - efect sedativ, antihistaminice - excitabilitate etc.). Niciunul dintre copii nu a experimentat efecte secundare severe de la terapia medicamentoasă maternă.
După ce au analizat o sută de referințe în literatura de astăzi despre apariția efectelor secundare la copiii alăptați în timpul tratamentului mamelor, Anderson și colab. a constatat că a existat o legătură probabilă între simptome și medicație în 47 de cazuri și o posibilă legătură în 53 de cazuri. Au fost 3 decese, toate dintre care au implicat utilizarea de medicamente psihotrope și copii care au avut factori de risc semnificativi suplimentari. Aș dori să vă atrag atenția asupra faptului că 78 de copii din o sută aveau sub 2 luni (63 erau nou-născuți), iar doar patru aveau mai mult de 6 luni.
Unul dintre rezultatele fatale ale unui copil după terapia medicamentoasă pentru mamă a fost descris de Koren și colab. (Lancet, 2006). După terapia analgezică în legătură cu epiziotomie (paracetamol 1000 mg de 2 ori pe zi + codeină 60 mg de 2 ori pe zi), mama a experimentat o stare de somnolență. Din a 2-a zi, doza de medicamente a fost redusă la jumătate, dar copilul a început să experimenteze o slăbire a reflexului de sugere, iar din a 7-a zi - letargie. În a 12-a zi s-a observat pielea cenușie, iar în a 13-a zi a fost declarat decesul copilului. Post mortem, a fost determinată concentrația metabolitului activ de morfină codeină în sânge și lapte, care a fost de 70, respectiv 87 ng/ml. La copil și la mamă, polimorfismul familial al enzimei CYP2D6 a fost stabilit cu dezvoltarea ulterioară a unui metabolism intens ultra-rapid al codeinei în morfină.
Cel mai problematic grup de medicamente utilizate în timpul alăptării sunt medicamentele psihotrope. Cu toate acestea, sub strictă supraveghere medicală, lactația poate fi menținută în multe boli neuropsihiatrice. Pe baza experienței noastre, cele mai sigure medicamente antiepileptice pentru un copil sunt gabapentina, valproatul, levetiracetamul și vigabatrina.
Credem că o mamă care alăptează poate lua antidepresive dacă este necesar. Multe antidepresive triciclice și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei au o doză relativă mică (excepțiile sunt doxepina și fluoxetina, care nu trebuie administrate în timpul alăptării).
Datele pe care le-am acumulat ne permit să concluzionam că, printre neuroleptice, fenotiazinele, clozapina, risperidona, quetiapina și olanzapina pot fi utilizate ca monoterapie. O mamă poate avea voie să hrănească copilul cu lapte matern în timp ce ia medicamente cu litiu numai dacă părinții insistă, deoarece litiul are un timp de înjumătățire lung (17-24 ore, până la 96 de ore la nou-născuți), greutate moleculară mică, legare zero. la proteinele plasmatice și biodisponibilitate orală 100%. În acest caz, este necesară monitorizarea medicală constantă și determinarea regulată a concentrației de litiu din plasma copilului.
Când se prescriu benzodiazepine, medicamentele cu un timp de înjumătățire scurt trebuie selectate și utilizate în doze mici pentru o perioadă scurtă de timp. Cele mai favorabile proprietăți sunt cele ale medicamentelor precum oxazepamul (solubilitate scăzută în grăsimi, doză relativă mai mică de 1%) și lormetazepamul (doză relativă 0,04%, grad de legare la proteinele plasmatice 88%, metabolit inactiv).
Când se prescriu antiepileptice și antipsihotice în timpul alăptării, trebuie reținute câteva reguli de bază. De obicei, monoterapia cu aceste medicamente este bine tolerată de copii. În cazul terapiei combinate, trebuie urmată o abordare strict individuală, cu monitorizarea constantă a stării copilului. Este necesar să avertizați mama că, dacă apar cele mai mici simptome, este necesar să consultați un medic și, dacă este posibil, să determinați concentrația substanței active în serul sanguin al copilului.
În plus față de terapia combinată cu medicamente psihotrope, este destul de problematică să prescrii medicamente precum citostatice, radionuclizi și agenți de contrast care conțin iod în timpul alăptării, precum și utilizarea de antiseptice care conțin iod pe o suprafață mare a corpului. În fiecare caz specific, decizia se ia individual în multe cazuri, poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a alăptării.
Este important ca un medic practicant să știe ce medicamente din cele mai frecvent prescrise grupuri de medicamente ar trebui alese atunci când tratează o mamă care alăptează. Pot fi utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac, acid mefenamic. Intră în lapte în cantități mici, au un timp de înjumătățire scurt și formează metaboliți inactivi. Utilizarea salicilaților, ketoprofenului, fenbufenului (metaboliți activi), naproxenului, piroxicamului (timp de înjumătățire lung), indometacinei (timp de înjumătățire variabil datorită circulației enterohepatice) este nedorită.
Pentru sindromul de durere, medicamentele de elecție în timpul alăptării pot fi paracetamol (combinații cu codeină, cafeină), ibuprofen, acid acetilsalicilic (cazuri izolate), pentru migrenă - sumatriptan. În scopul terapiei antibacteriene, pot fi prescrise peniciline, cefalosporine, eritromicină, roxitromicină.
Un grup de cercetători a studiat siguranța metronidazolului la mamele care alăptează. Raportul dintre concentrația substanței active din laptele matern și plasma bebelușului este de 0,9. Când luați o doză unică de 2 g per os sau terapie pe termen lung de 1,2 mg/zi, concentrația substanței active în lapte măsurată după 2-4 ore a fost în medie de 21 mcg/ml, maximul a fost de 46 mcg/ml (Erickson , 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Doza relativă nu a depășit 20% (în medie 12%) și a corespuns cu doza pediatrică de metronidazol. Dintre cele 60 de perechi mamă-copil observate, nu au fost observate cazuri de toxicitate specifică. Astfel, studiile efectuate ne permit sa recomandam continuarea alaptarii folosind metronidazol seara dupa ultima alaptare.
Pentru tratamentul astmului bronșic la o mamă care alăptează, glucocorticoizii inhalați, agoniştii beta-2-adrenergici, cromonii, teofilina pot fi utilizate pentru boli alergice - loratadină, cetirizină.
Atunci când se prescrie terapie medicamentoasă unei femei care alăptează, trebuie luat în considerare și efectul medicamentelor asupra alăptării. Un număr de medicamente sunt antagoniști ai dopaminei și stimulează secreția de prolactină și lactația. Acestea includ antipsihotice (fenotiazine, haloperidol, risperidonă, levosulpiridă), α-metildopa, domperidonă, metoclopramidă, rezerpină. Derivații de ergotamină (bromocriptină, cabergolina, lisuridă, metilergometrină), amfetaminele, diureticele și estrogenii au efectul opus.
Rezumând toate cele de mai sus, putem determina principiile de bază ale terapiei medicamentoase în timpul alăptării. În primul rând, trebuie amintit că lipsa de informații despre tolerabilitatea unui anumit medicament în timpul alăptării nu înseamnă absența pericolului. În plus, rezultatele unor noi studii privind siguranța unei astfel de terapii apar în mod regulat, iar recomandările pentru utilizarea medicamentelor la femeile care alăptează se pot schimba în timp.
Cu toate acestea, nu ar trebui să supradramatizați situația. Reacțiile toxice la copii în timpul tratamentului medicamentos matern apar destul de rar și în majoritatea cazurilor sunt ușoare. În prezent, experții subliniază că necesitatea unei pauze în timpul alăptării apare rar, iar refuzul alăptării apare în cazuri izolate. Pentru majoritatea indicațiilor terapeutice, există medicamente de alegere care sunt practic sigure pentru un bebeluș alăptat. Dacă este posibil, trebuie efectuată monoterapia cu un curs lung de tratament, medicamentul trebuie luat seara, după ultima hrănire.
Informații mai detaliate despre activitatea Centrului de farmacovigilență și toxicitate embrionară din Berlin pot fi găsite pe site-ul web: www.embryotox.de.
L. Stackelberg
Pregătit de Natalya Mishchenko
Acordeon
Farmacoterapia în timpul sarcinii și alăptării
Introducere:
Utilizarea medicamentelor în timpul sarcinii este limitată de efectele potențial dăunătoare asupra fătului. Istoria medicinei include multe dezastre pe scară largă asociate cu utilizarea medicamentelor la femeile însărcinate. Utilizarea medicamentelor cu siguranță nedovedită (talidomidă, dietilstilbestrol) a dus la tragedii. Și în prezent, 1/3 dintre nou-născuți prezintă reacții adverse la tratament pentru viitoarele mame și femeile însărcinate.
Cele mai obiective recomandări care determină posibilitatea utilizării medicamentelor în timpul sarcinii sunt cele elaborate de US Food and Drug Administration. Potrivit acestora, toate medicamentele sunt împărțite în 5 categorii - A, B, C, D și X.
R - Rezultatele studiilor clinice controlate indică faptul că nu există riscul de efecte adverse ale medicamentelor asupra fătului în primul trimestru de sarcină și nu există date privind un risc similar în trimestrele ulterioare.
B - Studiile de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse ale medicamentului asupra fătului, dar nu au fost efectuate studii controlate la femeile însărcinate.
C - Studiile de reproducere la animale au evidențiat efecte adverse ale medicamentelor asupra fătului, dar nu au fost efectuate studii controlate la femeile însărcinate. Cu toate acestea, beneficiile potențiale ale consumului de droguri la femeile însărcinate pot justifica utilizarea acestora, în ciuda posibilelor riscuri.
D - Există dovezi ale riscului de efecte adverse ale medicamentului asupra fătului uman, obținute în timpul cercetărilor sau în practică. Cu toate acestea, beneficiile potențiale ale consumului de droguri la femeile însărcinate pot justifica utilizarea acestora, în ciuda posibilelor riscuri.
X - Testele pe animale sau studiile clinice au evidențiat tulburări de dezvoltare a fătului și/sau există dovezi ale unui risc de efecte adverse ale medicamentului asupra fătului uman, obținute în timpul cercetării sau în practică. În acest caz, riscul asociat cu utilizarea medicamentelor la femeile însărcinate prevalează asupra beneficiului potențial.
În lipsa unor informații obiective care să confirme siguranța utilizării medicamentelor la femeile însărcinate și/sau care alăptează, ar trebui să vă abțineți de la a le prescrie acestor categorii de pacienți!!!
Aproape orice medicament farmacologic poate avea un efect negativ asupra fătului și, prin urmare, farmacoterapia pentru o femeie însărcinată trebuie să fie strict și clar justificată. Orice intervenție în procesul natural de sarcină și naștere trebuie justificată pe baza faptului că aduce mai mult beneficii decât rău.
Un studiu al caracteristicilor farmacoterapiei la femeile însărcinate din regiunea Kemerovo a arătat că 100% dintre femeile însărcinate primesc terapie medicamentoasă. În ciuda reducerii încărcăturii de medicamente (în principal din cauza primului trimestru de sarcină), numărul de medicamente utilizate în timpul sarcinii rămâne în continuare ridicat.
Urmând ghidurile NICE, prescrierea în timpul sarcinii ar trebui să fie cât mai minimă posibil și ar trebui limitată la circumstanțele în care beneficiile depășesc riscurile. Rezultatele analizei au fundamentat necesitatea dezvoltării și implementării protocoalelor clinice în regiune, bazate pe medicină bazată pe dovezi, care reglementează prescrierea medicamentelor la gravide.
Trebuie remarcat faptul că tratamentul patologiei extragenitale la femeile însărcinate trebuie efectuat de specialiști de profil relevant (terapeuți, cardiologi, endocrinologi, hematologi etc.) în departamente specializate (ordinul Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale din Rusia). Federația din 2 octombrie 2009 Nr. 808 n „Cu privire la aprobarea Procedurii de acordare a îngrijirilor obstetricale și ginecologice”), prin urmare, aceste protocoale prezintă doar acele medicamente care sunt prescrise de obstetricieni și ginecologi și au o bază de dovezi suficientă pentru utilizarea de rutină în practică.
SARCINA FIZIOLOGICĂ
Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi, în cursul fiziologic al sarcinii, se justifică prescrierea următoarelor medicamente:
ACID FOLIC.
Indicații: Reducerea semnificativă a riscului de defecte ale tubului neural la făt.
Acțiune farmacologică: Stimularea eritropoiezei, participarea la sinteza aminoacizilor (inclusiv glicină, metionină), acizi nucleici, purine, pirimidine, în metabolismul colinei, histidinei.
Doza si calea de administrare: 400 mcg/zi pe cale orala inainte de conceptie (2-3 luni) si in primele 12 saptamani de sarcina.
Contraindicații: Hipersensibilitate, anemie megaloblastică.
ERGOCALCIFEROL (Ergocalciferol)
Indicatii: Prevenirea rahitismului prenatala si postnatala. Hipovitaminoza de vitamina D.
Actiune farmacologica: Reglarea metabolismului fosfor-calciu. Efecte antihipoparatiroidiene și antihipocalcemice.
Doza si calea de administrare: 10 mg/zi (500 UI) oral, zilnic.
Contraindicatii: Hipercalcemie, hipervitaminoza de vitamina D.
PREPARATE DE IOD (Iod)
Indicatii: Prevenirea bolilor carente de iod la cei care locuiesc in zonele cu deficit de iod.
Acțiune farmacologică: refacerea deficitului de iod, antihipertiroidian, radioprotector. Când intră în organism în cantități fiziologice, normalizează sinteza hormonilor tiroidieni, care este afectată din cauza deficienței de iod.
Doza si calea de administrare: 200 mcg/zi pe cale orala in timpul sarcinii si alaptarii.
Contraindicații: tireotoxicoză, intoleranță individuală la iod.
SARCINA PATOLOGICĂ
O10-O16 Edem, proteinurie și tulburări hipertensive în timpul sarcinii, nașterii și în perioada postpartum
Indicatii: Prevenirea si tratamentul sindromului convulsiv in preeclampsie si eclampsie.
Acțiune farmacologică: la administrare parenteral - efect sedativ, anticonvulsivant, hipotensiv, antispastic.
Doza si mod de administrare: Doza initiala (incarcare) 4 g substanta uscata (25% - 16 ml) administrata intravenos lent diluata la 20 ml clorura de sodiu 0,9% timp de 10 minute (2 ml/min). Dacă o femeie cântărește mai mult de 80 kg, se administrează 5 g substanță uscată (20 ml). Doza de intretinere de 1-2 g pe ora (de preferat folosind o pompa de perfuzie) continuu pana la nastere, in timpul nasterii si timp de 1 zi din perioada postpartum. În timpul nașterii sau în timpul unei operații cezariane, administrarea de magnezie continuă în modul selectat. Durata administrării depinde de severitatea afecțiunii.
Diluarea sulfatului de magneziu pentru terapia de întreținere:
Se diluează 7,5 g de substanță uscată (30 ml soluție 25%) în 220 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%. Obținem o soluție de 3,33%.
Viteza de injectare:
1 g pe oră = 10-11 picături/min
2 g pe oră = 22 picături/min
Contraindicatii: hipersensibilitate, hipotensiune arteriala, deprimare a centrului respirator, bradicardie severa, bloc AV, insuficienta renala, miastenia gravis.
METILDOPA
Acțiune farmacologică: Agonist selectiv al receptorilor alfa-adrenergici postsinaptici ai medulului alungit ventrolateral, responsabil de controlul tonic și reflex al sistemului nervos simpatic. Inhibitor de renină.
Doza si calea de administrare: 1-2 g/zi pe cale orala in 2-3 prize divizate; doza initiala 250 mg/zi, la fiecare 2 zile doza se creste cu 250 mg/zi.
Contraindicatii: Hipersensibilitate, hepatita, insuficienta hepatica si renala, feocromocitom, depresie, anemie hemolitica autoimuna, alaptare.
NIFEDIPINA
Indicatii: Hipertensiune arteriala la gravide.
Acțiune farmacologică: Blocant selectiv al canalelor lente de calciu de tip L – determină o scădere a concentrației ionilor de calciu în celulele musculare netede vasculare și un efect vasodilatator pronunțat.
Doza și mod de administrare: pentru reducerea rapidă a tensiunii arteriale - o doză inițială de 10 mg pe cale orală (nu se pune sub limbă sau mesteca!), repetată după 15 minute de trei ori până când tensiunea arterială diastolică scade cu 90 - 100 mm Hg (maximum). doza 60 mg). Pentru terapia planificată, se preferă formele retard (30-40 mg/zi).
Contraindicatii: I trimestru de sarcina, alaptare, hipotensiune arteriala severa, sindrom de sinus bolnav, tahicardie severa, stenoza aortica si subaortica.
CLONIDINA
Indicatii: Hipertensiune arteriala la gravide.
Acțiune farmacologică: agent antihipertensiv cu acțiune centrală, agonist selectiv al receptorilor postsinaptici alfa-2a-adrenergici ai medulului alungit ventrolateral. Agonist parțial al receptorilor alfa2-adrenergici vasculari.
Doza si calea de administrare: 0,15 mg oral de 3 ori pe zi.
Contraindicatii: Soc cardiogen, hipotensiune arteriala, ateroscleroza cerebrala severa, bradicardie, bloc atrioventricular grad II-III, afectiuni obliterante ale vaselor periferice, depresie severa, sarcina (trimestrul I).
Indicatii: Hipertensiunea arteriala la gravide, pentru tratamentul de rutina al hipertensiunii arteriale.
Acţiune farmacologică: Blocant selectiv al receptorilor β1-adrenergici. Reduce debitul cardiac, reduce stimularea simpatică a vaselor periferice și suprimă eliberarea de renină.
Doza si calea de administrare: 50-100 mg pe zi pe cale orala in 1-2 prize.
Contraindicații: bradicardie severă, bloc AV de grad înalt, sindrom de sinus bolnav, astm bronșic, stări depresive severe, boală vasculară periferică.
ATENOLOL (Atenolol)
Indicatii: Hipertensiune arteriala la gravide, pentru reducerea rapida a tensiunii arteriale. Nu poate fi utilizat pentru terapia de rutină din cauza riscului de întârziere a creșterii fetale.
Actiune farmacologica: Blocant selectiv al receptorilor beta1-adrenergici, nu are activitate de stabilizare membranara si simpatomimetica interna. Inhibă impulsurile simpatice centrale, slăbește sensibilitatea țesuturilor periferice la catecolamine și inhibă secreția de renină. Reduce ritmul cardiac în repaus și în timpul activității fizice.
Doza si calea de administrare: 50 mg oral de 1-2 ori pe zi.
Contraindicații: bradicardie severă, bloc AV de grad înalt, sindrom de sinus bolnav, astm bronșic, depresie severă și boală vasculară periferică, miastenia gravis, psoriazis.
O20.0 Amenințarea cu avortul
O26.2 Îngrijire medicală pentru o femeie cu avort spontan recurent
PROGESTERON (progesteron)
Indicații: prevenirea avortului spontan obișnuit și amenințat cauzate de insuficiența gestagenă a corpului galben. Nu este prescris în mod obișnuit pentru amenințarea cu avort spontan.
Acțiune farmacologică: trecerea endometrului în faza secretorie, scăderea excitabilității și contractilității uterului și a tuburilor, scăderea răspunsului imun.
Doza si calea de administrare:
Administrare parenterală: 5-25 mg IM pe zi până când simptomele amenințării de avort spontan dispar complet.
Contraindicații Hipersensibilitate la progestative, tumori maligne ale glandelor mamare, boli hepatice acute (inclusiv tumori), insuficiență hepatică, boli tromboembolice.
PROGESTERON MICRONIZAT NATURAL (Progesteron, Utrogestan)
Indicații: prevenirea avortului spontan obișnuit și amenințat cauzate de insuficiența gestagenă a corpului galben, prevenirea nașterii premature. Nu este prescris în mod obișnuit pentru amenințarea cu avort spontan.
Acțiune farmacologică: formarea endometrului secretor normal, reducerea excitabilității și contractilității mușchilor uterului și trompelor uterine. Nu are activitate androgenă.
Doza si mod de administrare: 200-400 mg intravaginal zilnic in 2 prize in primul si al doilea trimestru de sarcina, pentru prevenirea nasterii premature 100 mg zilnic intravaginal, la femeile cu colul uterin scurtat (sub 1,5 cm prin ecografie) - 200 mg zilnic intravaginal.
CRYNON (progesteron)
Indicații: menținerea fazei luteale în timpul utilizării tehnologiilor de reproducere asistată (ART).
Acțiune farmacologică: formarea endometrului secretor normal, reducerea excitabilității și contractilității mușchilor uterului și trompelor uterine. Progesteronul inhibă secreția de factori de eliberare hipotalamic ai FSH și LH, inhibă formarea hormonilor gonadotropi în glanda pituitară și inhibă ovulația.
În gelul vaginal, progesteronul este inclus într-un sistem de livrare polimer care se leagă de mucoasa vaginală și asigură eliberarea continuă de progesteron timp de cel puțin 3 zile.
Doza si calea de administrare: 1 aplicator (90 mg progesteron) intravaginal zilnic, incepand din ziua transferului embrionar, timp de 30 de zile din momentul sarcinii confirmate clinic.
Contraindicații: Hipersensibilitate la progestative, tumori maligne ale glandelor mamare, boli hepatice acute (inclusiv tumori), insuficiență hepatică, boli tromboembolice.
Crinon nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția utilizării la începutul sarcinii în timpul metodelor de reproducere asistată.
Contraindicat pentru utilizare în timpul alăptării (alăptării).
DIDROGESTERON (Dydrogesteron)
Indicatii: amenintare sau avort obisnuit asociat cu deficit dovedit de progestativ; endometrita cronică, prezența hematomului retrocorial, prezența anticorpilor la progesteron. Avort spontan din cauza incompatibilității soților cu antigenele de histocompatibilitate.
Nu este prescris în mod obișnuit pentru amenințarea cu avort spontan.
Acțiune farmacologică: progestogenă, are un efect selectiv asupra endometrului, favorizează formarea endometrului secretor normal la femei după terapia preliminară cu estrogeni. Reduce excitabilitatea și contractilitatea uterului și a tuburilor. Nu provoacă masculinizarea fătului și virilizarea mamei.
Doza si calea de administrare: avort spontan recurent 10 mg x 2 ori pe zi pe cale orala pana in saptamana 16-20 de sarcina; amenințarea de avort - 40 mg pe cale orală, apoi 10 mg x 3 ori pe zi până la eliminarea completă a simptomelor.
Contraindicații: Hipersensibilitate, cancer de sân, boli hepatice acute (inclusiv neoplasme), antecedente de icter colestatic la gravide, insuficiență hepatică, boli tromboembolice.
O23 Infecții ale tractului urinar în timpul sarcinii
AMOXICILINĂ
Indicatii: bacteriurie asimptomatica, cistita acuta.
Acțiune farmacologică: antibacterian cu spectru larg, bactericid.
Inhibă transpeptidaza, perturbă sinteza peptidoglicanului (proteina de susținere a peretelui celular) în timpul diviziunii și creșterii și provoacă liza microorganismelor. Antibiotic semisintetic din grupa penicilinei cu spectru larg de acțiune. Stabil la acid. Distrus de penicilinază.
Doza si calea de administrare: 0,5 pe cale orala de 3 ori pe zi 7 zile pentru bacteriurie asimptomatica, cistita acuta.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la peniciline.
AMOXICILINĂ + acid clavulanic (Amoxicilină + acid clavulanic)
Indicatii: pielonefrita gestationala, bacteriurie asimptomatica, cistita acuta.
Acţiune farmacologică: AMP. Aminopenicilina protejată cu inhibitori are efect bactericid și inhibă sinteza peretelui bacterian.
Doza si calea de administrare: 625 mg oral de 3 ori pe zi sau 1 g de 2 ori pe zi. Pentru bacteriuria asimptomatică, cistita este prescrisă timp de 7 zile. Pentru pielonefrită, durata tratamentului este de 10-14 zile în spital. Dacă este necesar, 1,2 g de 3 ori pe zi IV.
Contraindicații: Hipersensibilitate la peniciline, ruptura antenatală a lichidului amniotic în sarcina prematură (promovează NEC la nou-născuți).
AMPICILINĂ
Actiune farmacologica: AMP, apartine grupului de aminopeniciline semisintetice.
Doza si calea de administrare: 1g IV sau IM de 4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 10-14 zile, este indicată spitalizarea. Doza zilnică poate fi dublată dacă este necesar.
Contraindicații: hipersensibilitate la peniciline.
AMPICILINĂ + SULBACTAM (Ampicilină + Sulbactam)
Indicatii: pielonefrita gestationala.
Acțiunea farmacologică a AMP-urilor. Aparține grupului de aminopeniciline protejate cu inhibitori.
Doza si mod de administrare: 1,5-3,0 IV sau IM de 3-4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 10-14 zile.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la peniciline, mononucleoza infectioasa.
Ceftriaxonă
Indicatii: pielonefrita gestationala.
Doza si calea de administrare: 1-2 g IV sau IM 1 data/zi.
Cefotaxima
Indicatii: pielonefrita gestationala.
Acțiune farmacologică: Antibiotic cefalosporin de generația a III-a pentru uz parenteral. Activitatea bactericidă se datorează suprimării sintezei peretelui celular bacterian. Are un spectru larg de acțiune și este stabil în prezența majorității beta-lactamazelor din bacterii gram-pozitive și gram-negative.
Doza si calea de administrare: 1-2 g IV sau IM de 3 ori pe zi.
Contraindicații: Hipersensibilitate la cefalosporine.
Clorhexidină
Indicatii: Corectarea tulburarilor biocenozei vaginale.
Acțiune farmacologică: antiseptic.
Doza si mod de administrare: 1 supozitor (0,016 g bigluconat de clorhexidina) de 2 ori pe zi intravaginal timp de 7-10 zile.
Contraindicații: hipersensibilitate la componentele medicamentului.
METRONIDAZOL (Metronidazol)
Indicatii: Tricomoniaza urogenitala, vaginoza bacteriana, vaginita nespecifica in trimestrul II-III de sarcina.
Efecte farmacologice: antiprotozoare, antibacteriene.
Doza și calea de administrare: oral 500 mg x 2 ori pe zi timp de 7 zile sau oral 2,0 g o dată. Intravaginal 500 mg x 2 ori pe zi timp de 10 zile.
Contraindicații: I trimestru de sarcină, hipersensibilitate, epilepsie, boli organice ale sistemului nervos central.
Clindamicina
Indicatii: Vaginoza bacteriana, vaginita nespecifica in trimestrul II-III de sarcina.
Efecte farmacologice: antibacteriene, se leagă de subunitatea ribozomală 50S a celulei microbiene și inhibă sinteza proteică a microorganismelor sensibile.
Doza si mod de administrare: intravaginal 5 g (aplicator complet) crema 2% noaptea timp de 7 zile, supozitoare 100 mg, 1 supozitor 1 data pe zi intravaginal timp de 7 zile.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la lincosamide, primul trimestru de sarcina.
NATAMICINĂ (natamicină)
Acțiune farmacologică: Agent antifungic cu spectru larg.
Se leagă de sterolii membranei celulare fungice, îi perturbă permeabilitatea, ceea ce duce la pierderea componentelor celulare esențiale și la liza celulară.
Doza si calea de administrare: 100 mg (1 sup.) timp de 6-9 zile (noaptea).
Contraindicatii: Hipersensibilitate.
Nistatina
Indicatii: candidoza vulvovaginala.
Acțiune farmacologică: Agent antifungic. Face parte din clasa polienelor
Doza si mod de administrare: Comprimate vaginale, 100 mii unitati. 1-2 comprimate vaginale. Pentru noapte. In 7-14 zile
Contraindicații Hipersensibilitate
CLOTRIMAZOL (Clotrimazol)
Indicatii: candidoza vulvovaginala.
Actiune farmacologica: antifungic cu spectru larg, antibacterian, antiprotozoar, trichomonacid. Acesta perturbă sinteza ergosterolului (componenta structurală principală a membranei celulare fungice), modifică permeabilitatea membranei fungice, promovează eliberarea compușilor de potasiu și fosfor intracelular din celulă și descompunerea acizilor nucleici celulari. Reduce activitatea enzimelor oxidative și peroxidazei, drept urmare concentrația intracelulară de peroxid de hidrogen crește la un nivel toxic, ceea ce contribuie la distrugerea organelelor celulare și duce la necroza celulară. În funcție de concentrație, prezintă un efect fungicid sau fungistatic. Clotrimazolul acționează în principal asupra microorganismelor în creștere și divizarea.
Doza si calea de administrare: 500 mg intravaginal o data sau 200 mg intravaginal o data noaptea timp de 3 zile.
Contraindicatii: Hipersensibilitate, primul trimestru de sarcina
ISOCONAZOL (izoconazol)
Indicatii: candidoza vulvovaginala.
Acțiune farmacologică: Un medicament cu efect antifungic de uz local, are un efect fungistatic asupra dermatofitelor, ciupercilor asemănătoare drojdiei și mucegaiului.
Doza si mod de administrare: 1 bila vaginala o data pe noapte.
Contraindicații: hipersensibilitate la izoconazol.
O26.4 Herpesul femeilor însărcinate
ACICLOVIR
Acțiune farmacologică: antiviral.
Indicații: Infecție herpetică la gravide. Herpesul genital, dacă se agravează în timpul nașterii, poate provoca infecția fătului. Pentru a preveni recăderea înainte de naștere, aciclovirul este utilizat de la 34 la 36 de săptămâni.
Doza și calea de administrare: 0,4 g pe cale orală de 3 ori pe zi între 34 și 36 de săptămâni de sarcină până la naștere (cu 4 săptămâni înainte de termenul preconizat).
Contraindicatii: Hipersensibilitate. O36.0 Imunizare Rh care necesită îngrijiri medicale materne
IMUNOGLOBULINĂ UMANĂ ANTI-RHESUS Rho [D]
Indicații: Prevenirea conflictului Rh la femeile Rh negativ care nu sunt sensibilizate la antigenul Rho(D).
Doza si mod de administrare: Imunoglobulina anti-Rhesus se administreaza intramuscular la toate femeile Rh negativ in absenta AT la saptamana 28 si 34, profilaxie postpartum (in 72 ore); in caz de sarcina extrauterina, avort spontan, dupa diagnostic invaziv. Doza de medicament este conform instrucțiunilor.
Contraindicatii: hipersensibilitate, femei postpartum Rh negativ sensibilizate la antigenul Rh.
O48 Sarcina postterminată
DINOPROSTONE (Dinoprostone)
Indicatii: pregatirea colului uterin pentru nastere, inducerea travaliului.
Acțiune farmacologică: stimularea contracției miometriale, înmuierea colului uterin, netezirea acestuia, dilatarea faringelui uterin.
Doza si modalitatea de administrare: pentru pregatirea colului uterin pentru nastere, 0,5 mg intracervical, administrare repetata dupa 3 ore pana la obtinerea efectului (doza totala - 1,5 mg) sau 2 mg intravaginal.
Pentru inducerea travaliului - 1 mg intravaginal.
Contraindicații: hipertonicitate a uterului, discrepanță între dimensiunea fătului și pelvisul mamei, absența sacului amniotic, cicatrice uterină, suferință fetală.
Mifepriston
Indicații: pregătirea colului uterin și inducerea travaliului.
Acțiune farmacologică: inhibarea efectelor progesteronului la stadiul de legare la receptor.
Doza și calea de administrare: 200 mg pe cale orală în prezența medicului, doză repetată de 200 mg după 24 de ore.
Contraindicatii: hipersensibilitate, insuficienta renala sau hepatica, preeclampsie severa, femei peste 35 de ani care fumeaza.
În Europa și SUA, acest medicament nu este aprobat pentru utilizare pentru inducerea travaliului în prezența unui făt viu din cauza lipsei de dovezi de siguranță pentru făt. Inclus în schema de întrerupere a sarcinii în caz de deces prenatal (A-1b).
O60 Naștere prematură
O42 Ruptura prematură a membranelor
Sulfat de magneziu
Indicații: Prevenirea paraliziei cerebrale la nou-născuții cu amenințare de naștere prematură până la 30 de săptămâni.
CAPITOLUL 6. CARACTERISTICI ALE FARMACOLOGIEI CLINICE LA GRADICE, ALĂPTĂRI, NOI NĂSCUȚI ȘI VARNICICAPITOLUL 6. CARACTERISTICI ALE FARMACOLOGIEI CLINICE LA GRADICE, ALĂPTĂRI, NOI NĂSCUȚI ȘI VARNICI
CARACTERISTICI ALE FARMACOLOGIEI CLINICE LA FEMEILE GARDETE
Utilizarea pe scară largă a medicamentelor în tratamentul femeilor însărcinate este o realitate obiectivă, determinată de deteriorarea observată a stării de sănătate a femeilor aflate la vârsta fertilă și de creșterea vârstei medii a mamelor primate. Complexitatea problemei siguranței utilizării medicamentelor pentru tratamentul femeilor însărcinate este determinată în mare măsură de faptul că medicamentele pot afecta atât procesele de formare și funcționare a celulelor germinale, cât și procesul în mai multe etape al sarcinii în sine (fertilizarea, implantare, embriogeneză, fetogeneză). În ciuda faptului că niciun medicament nu este introdus în practică fără evaluarea experimentală a teratogenității sale, cel puțin 3% din toate malformațiile congenitale sunt asociate cu consumul de droguri. Acest lucru se datorează faptului că efectele teratogene ale medicamentelor la om sunt greu de prezis pe baza datelor experimentale obținute pe animale (de exemplu, experimentele nu au evidențiat teratogenitatea adevăratei talidomide teratogene*). În prezent, aproximativ 60-80% dintre gravide iau medicamente (antiemetice, analgezice, somnifere, sedative, diuretice, antibiotice, antiacide, antihistaminice, expectorante etc.). În unele cazuri, din cauza polifarmaciei (în medie, o femeie însărcinată ia patru medicamente, fără a număra multivitaminele și suplimentele de fier), nu este posibil să se determine vinovatul malformațiilor. În plus, identificarea acestor complicații grave ale medicamentelor este complicată de prezența altor cauze posibile ale anomaliilor dezvoltării fetale (de exemplu, infecții virale, riscuri profesionale, alcoolism etc.).
Pe baza datelor din studii clinice și experimentale, medicamentele sunt împărțite în funcție de gradul de risc pentru făt (Tabelul 6-1) în categorii de la A (fără dovezi de risc) la D (risc dovedit), iar categoria X este de asemenea distinsă. (absolut contraindicat femeilor însărcinate). P.M
Tabelul 6-2. Medicamente absolut contraindicate în timpul sarcinii (categoria X)
Medicamentele clasificate în categoria D au efectul terapeutic necesar, dar în anumite situații trebuie să se acorde preferință altor medicamente cu proprietăți farmacologice similare (dar neincluse în categoria D) și numai din motive de sănătate pot fi prescrise femeilor însărcinate (Tabelul 6-). 3).
Tabelul 6-3. Medicamente cu efecte teratogene (categoria D)
Sfârșitul mesei. 6-3
Perioade critice ale sarcinii
În dezvoltarea intrauterină, există perioade critice care se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la efectele teratogene, inclusiv la medicamente.
Perioada inițială a dezvoltării intrauterine. Din momentul fecundarii si pana la implantarea blastocistului (sfarsitul primei saptamani de sarcina, inceputul saptamanii a 2-a). În această perioadă se observă riscul maxim de efecte embriotoxice ale medicamentelor, care se manifestă cel mai adesea prin moartea embrionului înainte de stabilirea sarcinii.
Perioada de embriogeneză (de la a 16-a zi după fertilizare până la sfârșitul săptămânii a 8-a de dezvoltare intrauterină). Efectul nefavorabil al medicamentelor se manifestă prin teratogenitate și embriotoxicitate, cu posibila apariție a malformațiilor congenitale, moartea embrionului, avortul spontan și nașterea prematură. În perioada de organogeneză și placentație, cea mai sensibilă fază de dezvoltare este primele 3-6 săptămâni după fertilizare (perioada de formare a organelor embrionare). Perioadele critice de afectare a diferitelor organe diferă din cauza diferențelor temporale în diferențierea țesuturilor.
Perioada de fetogeneză (din a 9-a săptămână de dezvoltare intrauterină până la naștere), timp în care acțiunea medicamentelor poate provoca o încetinire a creșterii fetale. Cu toate acestea, efectele specifice nu pot fi excluse complet, deoarece dezvoltarea ochilor, urechilor, dinților și a sistemului nervos central.
ocupă o parte semnificativă a perioadei fetale. Expunerea la medicamente sau alte substanțe în perioada fetală poate avea un efect pe termen lung asupra reacțiilor comportamentale și dezvoltării mentale a copilului.
Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor la femeile gravide
Caracteristici de aspirare.În timpul sarcinii, funcțiile contractile și secretoare ale stomacului sunt reduse, ceea ce duce la o absorbție mai lentă a medicamentelor slab solubile. În același timp, absorbția altor medicamente poate fi crescută ca urmare a creșterii timpului petrecut în intestin, cauzată de o scădere a motilității acestuia. Diferențele individuale în absorbția medicamentului la femeile însărcinate depind de durata sarcinii, de starea sistemului cardiovascular, de tractul gastrointestinal și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului.
Caracteristicile distribuției.În timpul sarcinii, modificările volumului sângelui circulant, cantitatea de apă, grăsimi, filtrarea glomerulară și conținutul de proteine din plasmă afectează viteza și eficiența distribuției medicamentului.
Creșterea volumului de lichid extracelular, volumul sanguin circulant, fluxul sanguin renal și filtrarea glomerulară la o femeie însărcinată, precum și intrarea medicamentelor în făt și lichidul amniotic duc la scăderea concentrației unor medicamente în sânge. plasma femeilor gravide (comparativ cu femeile care nu sunt gravide).
În timpul sarcinii și în perioada postpartum timpurie (din a 15-a săptămână de sarcină până la 2 săptămâni după naștere), s-a observat o scădere a legării medicamentelor de proteinele plasmatice, în principal albumine, care se datorează scăderii cantității acestora (15). -30%), competiție pentru legarea cu proteine între medicamente și acizi grași nesaturați, a căror concentrație crește semnificativ în timpul sarcinii. O scădere a gradului de legare la proteine duce la faptul că concentrația fracției libere a medicamentelor crește semnificativ (de exemplu, diazepam - de mai mult de 3 ori).
Caracteristicile metabolismului.În timpul sarcinii, se observă modificări multidirecționale ale activității multor enzime hepatice implicate în fazele I și II ale metabolismului medicamentului, iar pentru o serie de enzime această activitate variază în funcție de durata sarcinii (de exemplu, activitatea citocromului P- Izoenzima 450 3A4 este crescută pe toată perioada sarcinii). O scădere a activității izoenzimei citocromului P-450 1A2 duce la o creștere progresivă a timpului de înjumătățire al cofeinei (în primul trimestru de sarcină crește
vene 5,3 ore, în II - 12 ore și în III - 18 ore). Intensitatea metabolismului hepatic este afectată de modificările reglării hormonale, raportul dintre debitul cardiac și fluxul sanguin hepatic.
Caracteristicile reproducerii. Ca urmare a creșterii semnificative a ratei de filtrare glomerulară la femeile însărcinate (70%) și a scăderii gradului de legare a proteinelor, eliminarea medicamentului crește. La sfârșitul sarcinii, rata de eliminare renală este influențată semnificativ de poziția corpului. Sarcina patologică introduce modificări suplimentare în farmacocinetica
Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor din placentă
Principalul schimb de xenobiotice între mamă și făt are loc în primul rând prin placentă. Dezvoltarea placentei începe în prima săptămână de sarcină prin diferențierea trofoblastului, care provine din stratul celular de suprafață al oului fecundat. În timpul sarcinii, placenta suferă modificări funcționale, ceea ce permite schimbul de substanțe între făt și mamă. S-a demonstrat că placenta joacă morfologic și funcțional rolul unui organ responsabil de transportul, metabolismul și excreția medicamentelor pentru făt (datorită imaturității acestor sisteme în timpul dezvoltării intrauterine a fătului). Ipoteza anterioară conform căreia bariera placentară oferă protecție naturală fătului împotriva expunerii la substanțe exogene este adevărată doar într-o măsură limitată. În condiții fiziologice și patologice, metabolismul placentar este o funcție activă a membranei placentare, care exercită un control selectiv asupra trecerii xenobioticelor prin aceasta.
Placenta îndeplinește numeroase funcții, cum ar fi schimbul de gaze, transportul de nutrienți și deșeuri și producerea de hormoni, funcționând ca un organ endocrin activ vital pentru o sarcină de succes. Nutrienții precum glucoza, aminoacizii și vitaminele trec prin placentă prin mecanisme speciale de transport care apar în partea maternă a membranei apicale și în partea fetală a membranei bazale sincitiotrofoblastului. În același timp, îndepărtarea produselor metabolice din sistemul circulator fetal prin placentă în sistemul circulator matern are loc și prin mecanisme speciale de transport. Pentru unii compuși, placenta servește ca o barieră de protecție pentru fătul în curs de dezvoltare, împiedicând trecerea diferitelor xenobiotice de la mamă la făt, în timp ce pentru
Pentru alții, facilitează trecerea lor atât către cât și dinspre făt, funcționând în general ca un sistem de detoxifiere xenobiotic.
Transportul medicamentelor în placentă
Există 5 mecanisme cunoscute de schimb transplacentar: transfer pasiv, transport activ, difuzie facilitată, fagocitoză și pinocitoză. Ultimele două mecanisme au o importanță relativă în transportul medicamentelor în placentă, iar majoritatea medicamentelor sunt caracterizate prin transport activ.
Difuzie pasivă- o formă de metabolism în placentă care permite moleculei medicamentului să se miște de-a lungul unui gradient de concentrație. Cantitatea de medicamente transferată prin placentă prin difuzie pasivă depinde de concentrația acestora în plasma sanguină a mamei, de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului și ale placentei. Difuzia pasivă este caracteristică formelor de medicamente cu greutate moleculară mică, solubile în grăsimi, predominant neionizate. Cu toate acestea, rata difuziei pasive este atât de scăzută încât concentrațiile de echilibru în sângele mamei și al fătului nu sunt stabilite. Doar fracțiunea de medicamente care nu este legată de proteine poate difuza liber prin placentă. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice modifică concentrația totală în plasma sanguină a fătului și a mamei. Într-o serie de boli materne (de exemplu, preeclampsia), numărul de proteine care leagă medicamentele este redus, ceea ce duce la o creștere a transportului medicamentelor la făt. Viteza de transfer prin placentă depinde în principal de concentrația formei neionizate a unui anumit medicament la un anumit pH din sânge, liposolubilitatea și dimensiunea moleculară. Substanțele liposolubile în formă neionizată difuzează ușor prin placentă în sângele fetal (fenazonă, tiopental). Medicamentele cu o greutate moleculară mai mare de 500 de daltoni adesea nu trec complet prin placentă (de exemplu, diferite heparine). Diferența dintre pH-ul fetal și matern afectează raportul de concentrație fetal/matern pentru fracția de medicament liber. În condiții normale, pH-ul fătului nu este practic diferit de pH-ul matern. În timpul travaliului, pH-ul fetal poate scădea semnificativ, având ca rezultat eliminarea scăzută a medicamentelor esențiale de la făt la mamă (de exemplu, concentrațiile fetale de lidocaină sunt mai mari, ceea ce poate provoca efecte adverse la făt sau nou-născut).
Transport activ Livrarea medicamentului prin membrana placentară este tipică pentru medicamentele care sunt similare structural cu substanțele endogene și depinde nu numai de dimensiunea moleculei, ci și de prezența unei substanțe purtătoare (transportor). Transportatorii activi de medicamente sunt localizați fie pe partea maternă a membranei apicale, fie pe membrana fetală
părți ale membranei bazale unde transportă medicamentele în sau din sincitiotrofoblast.
Placenta conține diferiți transportatori care elimină medicamentele din placentă în sistemul circulator matern sau fetal, precum și transportori care mută substraturi atât în interiorul, cât și în afara placentei. Există transportoare care reglează mișcarea medicamentelor doar în placentă. Se crede că tipul de transportatori din placentă și modificările activității și expresiei acestora în timpul sarcinii pot fi importante pentru modularea eficacității și toxicității efectelor medicamentelor asupra fătului.
Transportorii care elimină medicamentele din placentă sunt glicoproteina P, o familie de proteine asociate cu rezistența la mai multe medicamente și proteina rezistentă la cancerul de sân. Substratul acestor transportatori este o gamă largă de medicamente: unele citostatice, medicamente antivirale, medicamente care afectează sistemul nervos central, medicamente cardiovasculare.
S-a demonstrat acum că gena care codifică glicoproteina P are polimorfism, ceea ce poate duce la modificări ale activității sale, ducând la creșterea gradului de expunere la medicament la făt.
Metabolizarea medicamentelor în placentă
Citocromul P-450 reprezintă un grup de enzime implicate în sinteza și catabolismul hormonilor steroizi, metabolismul unui număr mare de medicamente și substanțe toxice. Izoenzimele placentare ale citocromului P-450 sunt conținute în reticulul endoplasmatic al celulelor trofoblastice. În timpul sarcinii, se observă modificări multidirecționale ale activității izoenzimelor de fază I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 și 4B1) și ale enzimelor de fază II (UDP-glucuroniltransferaza etc.) ale metabolismului medicamentului în placentă. Tipul, cantitatea și activitatea izoenzimelor citocromului P-450 variază în funcție de perioada de gestație și de starea de sănătate a mamei. Majoritatea izoenzimelor citocromului P-450 sunt exprimate în primul trimestru de sarcină, când există cea mai mare probabilitate de expunere la teratogene. O varietate de factori materni și de mediu pot influența activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele în placentă (de exemplu, metabolismul medicamentelor este redus în placenta mamelor care iau droguri, alcool sau fumează).
Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor la făt
Caracteristici de aspirare. Schimbul de xenobiotice între mamă și făt are loc în principal prin placentă. În plus, PM
absorbit prin pielea fătului sau prin tractul digestiv din lichidul amniotic înghițit. Cantitatea de medicament absorbită va depinde de volumul de lichid amniotic absorbit (la sfârșitul sarcinii este de 5-7 ml/h). Datorită apariției timpurii a activității glucuronil transferazei în mucoasa intestinală subțire, conjugatele excretate de rinichii fetali pot fi reabsorbite, ceea ce duce la recircularea unor medicamente și la prelungirea efectului acestora asupra fătului.
Caracteristicile distribuției. De obicei, în primele etape ale sarcinii, distribuția medicamentelor tinde să fie mai uniformă decât în etapele ulterioare.
Medicamentele hidrofile au un volum mai mare de distribuție, în timp ce medicamentele lipofile se acumulează mai ales în ultimul trimestru de sarcină.
Medicamentele se leagă de proteinele plasmatice ale sângelui într-o măsură mai mică, deoarece conținutul de proteine din plasma sanguină fetală este mai mic decât în sângele unei femei însărcinate și al nou-născutului. În plus, o scădere a capacității de legare a proteinelor a plasmei sanguine a unei femei gravide (relații competitive cu substraturile endogene - hormoni, acizi grași liberi) poate avea un impact semnificativ asupra distribuției medicamentelor în sistemul gravidă-placenta-făt. . Acest lucru duce la o creștere a conținutului fracției libere de medicamente și crește riscul expunerii acestora la făt, agravat de particularitățile circulației sanguine a acestuia. După trecerea prin placentă, medicamentele intră în vena ombilicală, 60-80% din sânge din care trece în ficat prin vena portă, iar aproximativ 20-40% intră prin șunt (ductus venosus) în vena cavă inferioară și ajunge la inimă și creier, ocolind ficatul. BHE la făt nu este complet dezvoltat, astfel încât concentrația unui medicament în lichidul cefalorahidian și în creier poate atinge aceleași valori ca și concentrația acestui medicament în plasma sanguină.
Caracteristicile metabolismului. Metabolizarea medicamentelor la făt este mai lent decât la adulți. Activitatea enzimelor implicate în oxidarea microzomală a medicamentelor este detectată deja la sfârșitul primului trimestru, cu toate acestea, acestea sunt mai active în raport cu substanțele endogene. Organele de biotransformare a xenobioticelor la făt (în ordinea descrescătoare a importanței) sunt glandele suprarenale, ficatul, pancreasul și gonadele. În timpul metabolismului, unele medicamente sunt oxidate în epoxizi, care în majoritatea cazurilor provoacă efectul teratogen al medicamentelor. Concentrația de citocrom P-450 în glandele suprarenale este mai mare decât în ficat. Diferite izoenzime ale citocromului P-450 dobândesc activitate funcțională în momente diferite în timpul dezvoltării intrauterine a fătului, ceea ce determină capacitate oxidativă diferită în raport cu
utilizarea diferitelor medicamente, uneori clasificate ca un grup de substanțe. De exemplu, teofilina suferă transformări metabolice mai devreme și mai rapid decât cofeina. A fost descoperită o capacitate unică a țesutului hepatic fetal de a metila teofilina, transformând-o în cofeină. Alte enzime și procese enzimatice la făt rămân în urmă în activitatea funcțională. Prevalența conjugării cu sulfat în perioada prenatală poate fi o consecință a influențelor hormonale din timpul sarcinii. Biotransformarea medicamentelor prin legarea de acid glucuronic este limitată deficiența acestuia este parțial compensată prin sulfatare.
Caracteristicile reproducerii. Gradul scăzut de maturitate funcțională a rinichilor în perioada fetală duce la diferențe ale acestora față de funcția renală a adulților în raport cu excreția majorității medicamentelor. Datorită reducerii semnificative a fluxului sanguin la făt, rata de filtrare și secreția tubulară activă sunt scăzute.
Medicamentele care intră în lichidul amniotic pot pătrunde în tractul gastrointestinal fetal și pot fi reabsorbite în intestin. Principalul organ excretor pentru majoritatea produselor metabolice fetale și a medicamentelor este placenta.
Caracteristicile farmacodinamicii medicamentelor la făt
Problema sensibilității receptorilor corpului fetal la medicamente nu a fost suficient studiată. Există o opinie că deja în stadiile foarte incipiente ale dezvoltării fetale apar receptori sensibili la acțiunea medicamentelor. Severitatea efectului unui medicament asupra fătului determină viteza de mișcare transplacentară a medicamentului, durata sarcinii și caracteristicile metabolismului la mamă, făt și placentă.
Maturarea receptorilor în organele fetale are loc în diferite stadii de dezvoltare intrauterină. De exemplu, la o perioadă de gestație de 12-24 săptămâni, receptorii β-adrenergici funcționează, în timp ce receptorii α-adrenergici sunt încă inactivi.
Probleme speciale ale consumului de droguri la femeile însărcinate
Medicamente antimicrobiene. Studiile farmacoepidemiologice efectuate arată că frecvența medie de prescriere a medicamentelor antimicrobiene la gravide este de 12,3%. Necesitatea de a prescrie medicamente antimicrobiene poate apărea chiar și în absența bolilor infecțioase la mamă și în cazul dezvoltării unor boli infecțioase la făt sau a unui risc ridicat de apariție a acestora. De exemplu, prevenirea și terapia toxoplasmozei la făt cu spiramicină, prevenirea infecției cu HIV cu medicamente antiretrovirale.
Majoritatea medicamentelor antimicrobiene au greutate moleculară mică și traversează ușor placenta, creând concentrații terapeutice în sângele fetal care sunt comparabile cu concentrațiile medicamentului matern. Clasificarea medicamentelor antimicrobiene în funcție de gradul de siguranță pentru făt este prezentată în tabel. 6-4.
Tabelul 6-4. Clasificarea medicamentelor antimicrobiene în funcție de categoriile de siguranță pentru utilizare la femeile însărcinate
Penicilinele (în special cele semisintetice) și cefalosporinele pătrund în placentă, creând o concentrație terapeutică în țesuturile fătului (de obicei nu au un efect toxic asupra fătului). Capacitatea penicilinelor de a pătrunde în bariera placentară este invers legată de gradul de legare la proteinele plasmatice.
Macrolidele (eritromicină, roxitromicină, azitromicină) pătrund slab în placentă și creează concentrații scăzute în sistemul circulator fetal. În ceea ce privește macrolidele studiate, nu a existat o creștere a incidenței anomaliilor fetale atunci când sunt utilizate la femeile gravide.
Streptomicina trece rapid prin placentă (concentrația sa în sângele fătului este de aproximativ 50% din conținutul din sângele gravidei) și poate avea un efect neurotoxic (inclusiv ototoxic) și poate provoca diverse tulburări în structura osului. schelet.
În ultimul trimestru de sarcină, sulfonamidele (în special cele cu acțiune prelungită) nu trebuie prescrise, deoarece se leagă intens de proteinele plasmatice, înlocuiesc bilirubina și pot provoca icter la nou-născuți. În plus, sulfonamidele (precum și nitrofuranii) pot provoca anemie hemolitică la copiii cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Cotrimoxazolul poate perturba metabolismul acidului folic atât la mamă, cât și la copil.
Metronidazolul și trimetoprimul nu sunt utilizate în primul trimestru de sarcină din cauza riscului ridicat de embriotoxicitate.
Antiinflamatoarele, dacă este necesar, sunt recomandate a fi utilizate în doze mici și pe perioade scurte. Dozele mici de acid acetilsalicilic (40-150 mg/zi) sunt considerate relativ sigure. Când se utilizează AINS la sfârșitul sarcinii, din cauza inhibării sintezei prostaglandinelor și, în consecință, slăbirii travaliului, sunt posibile complicații sub formă de sarcină post-term, sângerări la făt și la femeie însărcinată, închiderea prematură a canalului arterios cu formarea hipertensiunii pulmonare. Acesta din urmă este adesea cauzat de AINS puternice, cum ar fi indometacina și diclofenacul (Tabelul 6-5).
Tabelul 6-5. Efecte secundare și utilizarea medicamentelor antiinflamatoare în timpul sarcinii
Medicamente antiemetice. Simptomele gestozei precoce se găsesc la 80% dintre femeile însărcinate sub formă de greață și vărsături dimineața. Aceste simptome apar in saptamana a 4-a de sarcina si dispar (cel mai adesea spontan) in saptamana 12-14. Aproximativ 20% dintre femeile însărcinate continuă
Este posibil să aveți greață și vărsături pe parcursul sarcinii. De obicei, nu este nevoie de terapie medicamentoasă pentru această afecțiune. Dacă vărsăturile duce la deshidratare severă, scădere în greutate și dezvoltarea acidozei metabolice, farmacoterapia este mai sigură pentru femeia însărcinată și făt. După excluderea bolilor organice ale sistemului nervos central și ale tractului gastrointestinal, se prescrie piridoxina (50-100 mg/zi), adesea în combinație cu prometazina (10-25 mg/zi), metoclopramidă (10 mg IM sau 5 mg IV la 6 ani). ore). Metoclopramida este prescrisă în principal pentru vărsăturile insolubile și, de regulă, numai la sfârșitul sarcinii.
Neuroleptice și tranchilizante. Clorpromazina, folosită în unele cazuri pentru tratarea gestozei, pătrunde în bariera placentară (concentrația sa în sângele fetal este de aproximativ 50% din conținutul din sângele mamei), nu are efect teratogen, dar poate avea un efect hepatotoxic și poate provoca retinopatie. . Pentru tulburările de somn, gravidelor li se poate prescrie diazepam în doze moderate, dar nu se utilizează în ultimele săptămâni de sarcină (poate provoca depresie respiratorie la nou-născut).
Medicamente antihipertensive prescris atunci când tensiunea arterială diastolică crește peste 90 mm Hg. Metildopa și unele beta-blocante selective (metoprolol) pot fi utilizate în doze mici. La o femeie însărcinată, propranololul poate crește tonusul uterului, poate reduce debitul cardiac, poate provoca hipotrofia placentei, iar la făt, trecând neschimbat prin placentă, poate provoca bradicardie, hipoxie, hipoglicemie, hiperbilirubinemie și reduce tahicardia compensatorie ca răspuns. la hipoxie. Administrarea parenterală a sulfatului de magneziu la o femeie însărcinată înainte de naștere poate duce la scăderea tonusului mușchilor scheletici și la letargie severă la nou-născut. Diureticele tiazidice pot provoca trombocitopenie și dezechilibru electrolitic.
Medicamente hormonale. Estrogenii și progestativele nu trebuie utilizați în primele 4 luni de sarcină din cauza riscului de afectare a dezvoltării inimii și a membrelor și a posibilității de pseudohermafroditism la fetușii de sex masculin. Efectul teratogen al contraceptivelor hormonale este descris ca sindrom VACTERL (anomalii vertebrale, anale, cardiace, traheale, esofagiene, renale și structura anormală a membrelor). Efectul teratogen al glucocorticoizilor se manifestă prin dezvoltarea cataractei și a hipoplaziei suprarenale, dar riscul efectelor secundare ale acestora pentru făt este incomparabil mai mic decât beneficiul pentru o femeie însărcinată cu boli sistemice severe ale țesutului conjunctiv sau astm bronșic.
Medicamente anestezice, analgezice narcotice, somnifere.
Eterul dietil, cloroformul, protoxidul de azot*, care pătrund în placentă, pot provoca deprimarea centrului respirator la făt și, prin urmare, nu sunt recomandate pentru ameliorarea durerii în timpul travaliului și operației cezariane. De asemenea, morfina, barbituricele și benzodiazepinele trec rapid prin bariera placentară și deprimă centrul respirator al fătului (concentrația lor în sistemul nervos central fetal este mai mare decât la femeile însărcinate). Dacă o femeie însărcinată abuzează de aceste medicamente, acestea pot provoca sindrom de sevraj la nou-născut.
Anticoagulante. Heparina de sodiu nu traversează placenta și este recomandată pentru utilizare la femeile însărcinate, dacă este necesar. Anticoagulantele indirecte pătrund neschimbate în placentă și pot provoca hemoragie la făt chiar și în absența manifestărilor sindromului hemoragic la gravidă. În primul trimestru de sarcină, anticoagulantele indirecte pot provoca efecte embriotoxice și teratogene (hipoplazie nazală, scurtarea brațelor, degetele scurte, atrofie oculară, cataractă, anomalii de dezvoltare osoasă).
Vitamine și preparate din plante. Hipo- și hipervitaminoza pot duce la tulburări de dezvoltare a fătului. Deficitul de vitamina B2 determină dezvoltarea anormală a membrelor, palatul despicat; vitamina A - palato despicat și anencefalie; acid folic - malformații ale sistemului cardiovascular, ale organelor vizuale (micro- și anoftalmie, cataractă); vitamina C (precum și excesul său) - întreruperea sarcinii (deficitul de vitamina C duce, de asemenea, la creșterea permeabilității capilare și a respirației tisulare afectate); deficit de vitamina E - perturbarea dezvoltării embrionului și moartea acestuia (la nou-născuți se constată anomalii ale creierului, ochilor și oaselor scheletice).
Plante medicinale. Plantele medicinale ale căror preparate nu sunt recomandate pentru utilizare de către femeile însărcinate din cauza conținutului de alcaloizi de pirolizidină, care au un efect teratogen, includ arpașul, cohosh negru, fumaria, ienupărul comun, varecul de mare, pelinul și pennyroyal.
Medicamente antiepileptice. Utilizarea medicamentelor antiepileptice în timpul sarcinii crește de 2-3 ori incidența anomaliilor congenitale la făt în comparație cu populația în ansamblu (anomalii ale sistemului nervos central, ale inimii și ale organelor genitale, întârzierea creșterii intrauterine, diferite anomalii structurale ale craniu facial - scurt, nas de şa). Terapia antiepileptică în timpul sarcinii trebuie efectuată cu un singur medicament, în doze minime eficiente, sub controlul concentrației medicamentului în ser.
debitul sanguin și testele de diagnostic prenatal (ultrasunete, amniocenteză, α-fetoproteină etc.). Se recomandă aportul preconcentrat de acid folic (prevenirea defectelor tubului neural la făt) și vitamina K* în cursul lunii înainte de naștere (prevenirea sindromului hemoragic la nou-născut).
Medicamente hipoglicemiante.În timpul sarcinii, se preferă preparatele cu insulină. Derivații de sulfoniluree sunt mai siguri decât biguanidele. Folosirea lor, însă, trebuie oprită cu 4 zile înainte de nașterea așteptată pentru a evita dezvoltarea hipoglicemiei la nou-născut. Medicamentele hipoglicemiante pentru administrare orală la gravide sunt utilizate dacă au fost eficiente înainte de sarcină, dacă hiperglicemia s-a dezvoltat în timpul diabetului zaharat, controlată anterior prin dietă, dacă hiperglicemia a fost detectată pentru prima dată în timpul sarcinii și nu este controlată prin dietă.
Principii de farmacoterapie pentru femeile gravide
Atunci când prescrieți medicamente femeilor însărcinate, trebuie luați în considerare următorii factori.
Niciun medicament (chiar pentru uz local) nu trebuie considerat absolut sigur pentru făt, deoarece majoritatea medicamentelor cu o greutate moleculară de până la 1 kDa trec prin placentă și, în unele cazuri, cele cu o greutate moleculară mare, din cauza pinocitozei și a altor mecanisme de transport. Permeabilitatea placentei crește cu 32-35 de săptămâni de sarcină. Situațiile stresante și gestoza pot crește permeabilitatea placentei. Cu diabetul zaharat, preeclampsia și hipertensiunea arterială la sfârșitul sarcinii, există o scădere relativă a vitezei fluxului sanguin placentar, care, pe de o parte, limitează fluxul de medicamente către făt și, pe de altă parte, le reduce. conținut în sângele care curge.
Beneficiul potențial al utilizării medicamentelor trebuie să depășească riscul potențial pentru femeia însărcinată și făt de la efectele lor secundare.
Efectele farmacodinamice ale medicamentelor la femeile însărcinate și la făt pot varia semnificativ.
Există o relație între stadiul sarcinii și efectul medicamentelor.
Unele medicamente pot avea efecte adverse întârziate asupra fătului.
Modificările farmacocineticii medicamentelor la femei în timpul sarcinii determină necesitatea ajustării adecvate a dozei unice, frecvența administrării și calea de administrare.
Durata de acțiune a medicamentelor la făt (inclusiv efectele nedorite) este semnificativ mai lungă decât la o femeie, ceea ce se datorează ratei scăzute de inactivare și eliminare a acestora.
Concentrația medicamentelor la făt este afectată de:
Regimul de dozare a medicamentului - doză unică, frecvența administrării, calea de administrare, scopul, durata tratamentului;
Starea funcțională a tractului gastrointestinal, a sistemului cardiovascular, a ficatului, a rinichilor femeii însărcinate și a fătului, placenta;
Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor - greutate moleculară, lipofilitate, ionizare, legarea la proteinele plasmatice sanguine, distribuție;
Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor la făt.
Caracteristicile farmacologiei clinice la femeile care alăptează
Majoritatea medicamentelor luate de o mamă care alăptează sunt excretate în lapte. Adesea, la utilizarea medicamentelor de alăptare, în special pentru o perioadă lungă de timp, cu un interval terapeutic îngust, pot apărea reacții nedorite la copii (Tabelul 6-6). O serie de medicamente (de exemplu, cele care afectează secreția de prolactină, intensitatea alimentării cu sânge a glandei mamare) pot reduce sau chiar opri lactația, care, desigur, este, de asemenea, nefavorabilă în majoritatea cazurilor. Trecerea medicamentului în lapte este însoțită de legarea acestuia de proteine și picături de grăsime. Principalele mecanisme de transfer al medicamentelor din plasma sanguină maternă în lapte sunt difuzia, pinocitoza și secreția apicală. Moleculele neionizate, în special cele cu o greutate moleculară mică (până la 200 Da), trec ușor în lapte, dar ușor ionizate, strâns legate de proteinele plasmatice - slab. Alcaliile slabe, într-o măsură mai mare decât acizii slabi, se acumulează în lapte, care are un pH mai scăzut decât plasma sanguină. Pentru a reduce aportul de medicamente în corpul copilului prin laptele matern, se recomandă să faceți o pauză lungă între administrarea de medicamente și alăptare. Cantitatea de medicamente care intră în corpul nou-născutului împreună cu laptele este de obicei de 1-2% din doza luată de mamă. Prin urmare, majoritatea sunt relativ sigure pentru copii (nu poate fi exclusă posibilitatea unui efect sensibilizant al medicamentelor). Cu toate acestea, există medicamente care sunt contraindicate pentru utilizare la mamele care alăptează, iar dacă utilizarea lor este necesară, alăptarea trebuie întreruptă (Tabelul 6-7). De asemenea, trebuie luată în considerare sensibilitatea individuală a nou-născuților la un anumit medicament. De exemplu, unele medicamente sulfonamide sunt excretate în lapte în cantități mici, dar pot provoca anemie hemolitică la nou-născuții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. Medicamente care intră în lapte în cantități
În condițiile în care sunt relativ sigure pentru nou-născut, dacă funcția hepatică sau renală este afectată, se acumulează în corpul mamei, iar concentrația lor în laptele matern crește. De exemplu, în cazul insuficienței renale cronice (IRC) la mamă, concentrația principalului metabolit al streptomicinei, dihidrostreptomicina, în laptele matern crește de 25 de ori.
Tabelul 6-6. Efectele secundare ale medicamentelor la un copil atunci când sunt luate de o mamă care alăptează
Sfârșitul mesei. 6-6
Tabelul 6-7. Terapia medicamentoasă la femeile care alăptează
Sfârșitul mesei. 6-7
CARACTERISTICI ALE FARMACOLOGIEI CLINICE LA NOI-NASCUTI
În perioada fetală, sistemele de metabolizare și excreție a medicamentelor nu sunt suficient de perfecte, atingând nivelul de funcționare adult abia în anumite luni după naștere (Tabelul 6-8).
Tabelul 6-8. Gradul de maturitate al diferitelor sisteme ale corpului nou-născutului în funcție de vârstă
Aspiraţie. La nou-născuți, în special la prematuri, secreția de acid clorhidric este redusă semnificativ, rata de golire gastrică este de obicei lentă și ajunge la maturitate abia la 6-8 luni.
Intensitatea peristaltismului și, în consecință, viteza de trecere a alimentelor prin intestine este în cele mai multe cazuri imprevizibilă și numai într-o proporție mică de nou-născuți depinde de natura hrănirii. Toate cele de mai sus cauzează diferențe semnificative în gradul și rata de absorbție a medicamentelor la copiii de diferite perioade de vârstă. De exemplu, la nou-născuții de până la 15 zile, se observă o întârziere a absorbției fenitoinei, rifampicinei, ampicilinei și cefalexinei. Absorbția digoxinei și diazepamului nu depinde în mod semnificativ de vârstă. Biodisponibilitatea medicamentelor cu clearance hepatic ridicat (de exemplu, propranolol) la nou-născuți poate fi mai mică decât la copiii mai mari, observându-se diferențe individuale semnificative.
Pe lângă factorii fiziologici, absorbția medicamentelor poate fi influențată și de diferite stări patologice. Cu diaree, absorbția ampicilinei este afectată, iar cu steatoree, absorbția vitaminelor liposolubile este afectată. Absorbția medicamentelor după administrarea intramusculară depinde în principal de alimentarea cu sânge a mușchilor și de prezența anumitor stări patologice (de exemplu, edem) și, prin urmare, variază foarte mult.
La administrarea transdermică de medicamente la nou-născuți, absorbția acestora ar trebui să fie mai intensă decât la adulți. Prin urmare, de exemplu, dacă este necesară administrarea locală de glucocorticoizi, se alege medicamentul cel mai puțin toxic. Acidul boric, care face parte din multe pulberi, poate fi absorbit prin piele și poate provoca diaree, agravează căldura înțepătoare și alte boli ale pielii. Chiar și prin pielea intactă a nou-născuților, derivații de anilină (gășiți în coloranții de pe lenjerie) pot fi absorbiți, provocând methemoglobinemie.
Distributie de medicamente. Diferențele de distribuție a medicamentelor la copiii de diferite grupe de vârstă depind de conținutul relativ de apă (la prematuri - 86% din greutatea corporală, la cei la termen - 75%, până la sfârșitul primului an de viață - aproximativ 65 de ani). %), asupra capacității medicamentului de a se lega de proteine și receptorii tisulari, afecțiunile circulatorii, gradul de permeabilitate al barierelor histagem (de exemplu, permeabilitatea barierei hemato-encefalice pentru majoritatea medicamentelor lipofile este semnificativ crescută). Astfel, în creierul nou-născuților, concentrația de morfină este mai mare decât la copiii mai mari. Acidoza, hipoxia și hipotermia contribuie, de asemenea, la o pătrundere mai rapidă a acestor medicamente în sistemul nervos central și, prin urmare, ele nu sunt aproape niciodată utilizate în practica anesteziei la nou-născuți, iar la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și un an sunt utilizate în doze mai mici.
Cu acidoză (foarte tipică pentru copiii bolnavi), distribuția medicamentelor este în general modificată semnificativ: absorbția medicamentelor acide de către țesuturi este crescută, iar medicamentele alcaline sunt reduse (efectul pH-ului asupra gradului de ionizare a electroliților slabi). Efectele toxice ale acidului acetilsalicilic la copii sunt observate mai des decât la adulți, deoarece odată cu scăderea pH-ului sângelui, gradul de ionizare a salicilaților scade, ceea ce duce la o creștere a pătrunderii acestora prin barierele tisulare. Clearance-ul renal al salicilaților este crescut odată cu creșterea pH-ului urinei.
La nou-născuți, volumul lichidului extracelular este de aproximativ 45% (la prematuri - până la 50%) din greutatea corporală, în timp ce la copiii cu vârsta de 4-6 luni - 30%, 1 an - 25%; Se remarcă și schimbul său zilnic intens (la un sugar se schimbă 56% din lichidul extracelular, la un adult - doar 14%). Aceasta facilitează pătrunderea rapidă a medicamentelor hidrofile în lichidul extracelular și eliminarea la fel de rapidă a acestora. În același timp, nou-născuții au o cantitate redusă de grăsime: aceasta reprezintă aproximativ 3% din greutatea corporală totală la prematuri, 12% la sugarii născuți la termen (comparativ cu 30% la copiii cu vârsta de 1 an și 18% la copiii sănătoși). oameni). Deoarece distribuția medicamentelor între lichidul extracelular și depozitul de grăsime are loc în conformitate cu lipo- și hidrofilitatea lor, aceste proprietăți ale medicamentelor joacă un rol principal în distribuția medicamentelor. Medicamentele care sunt foarte solubile în apă și se leagă ușor la proteine pătrund intens în lichidul extracelular, iar concentrația lor în sânge scade. Prin urmare, uneori este recomandabil să se administreze medicamente (de exemplu, sulfonamide, benzilpenicilină, amoxicilină) pe baza lichidului extracelular, și nu pe greutatea corporală totală. Cu deshidratare sau șoc, volumul lichidului extracelular este redus, iar concentrația de medicamente solubile în apă în plasma sanguină crește și, prin urmare, crește probabilitatea efectelor secundare.
Volumul de distribuție a multor medicamente (digoxină, anticonvulsivante, sedative, tranchilizante) la copii este mai mare decât la adulți. Volumul de distribuție (spre deosebire de timpul de înjumătățire) nu are aceeași dependență clară de vârstă, iar acest indicator atinge valorile pentru adulți mai repede decât timpul de înjumătățire.
Legarea de proteinele plasmatice. La nou-născuți, comparativ cu adulții, legarea medicamentelor de proteinele plasmatice sanguine este mai mică (prin urmare, concentrația fracției libere a medicamentelor este mai mare), deoarece au mai puține proteine plasmatice sanguine (în special albumine), există diferențe calitative în capacitatea de legare a proteinelor, precum și concentrații mari de acizi grași liberi, bilirubină și hormoni (intrat în organism în perioada prenatală)
Riode), concurând cu medicamentele pentru legarea de proteinele plasmatice. Conținutul de albumine, capacitatea lor de legare, precum și cantitatea totală de proteine ajung la niveluri adulte până la sfârșitul primului an de viață. Legarea insuficientă a medicamentelor de proteine este adesea observată la nou-născuți și copiii cu acidoză, uremie, sindrom nefrotic, cu aport insuficient de proteine din alimente, precum și în caz de otrăvire cu anumite medicamente. Medicamentele în sine pot perturba, de asemenea, legarea substanțelor endogene de proteine. Astfel, salicilații și majoritatea sulfonamidelor, care se leagă activ de albumina plasmatică, înlocuiesc bilirubina. Când concentrația de bilirubină neconjugată în plasma sanguină crește, apare icterul, bilirubina pătrunde cu ușurință în BBB (în special pe fondul acidozei, hipotermiei, hipoglicemiei). Această interacțiune poate crește riscul de encefalopatie bilirubinică la nou-născut. Derivații solubili în apă ai vitaminei K au un efect similar asupra conexiunii bilirubinei cu proteinele plasmatice.
Metabolismul medicamentelor
Ca și la adulți, principalul organ responsabil de metabolismul medicamentelor la nou-născuți este ficatul. Deoarece sistemul citocromului P-450 devine complet dezvoltat doar în momentul nașterii, funcționează mai lent decât la adulți. Reacțiile de fază I, precum și metilarea, sunt reduse la naștere. Acest lucru duce la formarea diferiților metaboliți la nou-născuți. De exemplu, nou-născuții metabolizează aproximativ 30% din teofilină în cofeină, comparativ cu adulții. Majoritatea enzimelor de reacție de fază I ating nivelurile la adulți cu 6 luni, iar activitatea alcool-dehidrogenazei apare la 2 luni, atingând nivelurile la adulți cu 5 ani (Tabelul 6-8).
Reacțiile sintetice de fază II sunt responsabile pentru îndepărtarea substanțelor endogene și a multor exogene. Imaturitatea căii de glucuronidare poate duce la dezvoltarea sindromului Gray la nou-născuții care primesc cloramfenicol. Nou-născuții prematuri și la termen mor din cauza acestui sindrom din cauza dezvoltării anemiei și colapsului vascular din cauza concentrațiilor mari de cloramfenicol neconjugat, al cărui timp de înjumătățire este de 26 de ore la acești pacienți, comparativ cu 4 ore la copiii mai mari.
La nou-născuți, reacțiile de conjugare sunt mai intense decât la adulți. De exemplu, la copii, paracetamolul este excretat în principal sub formă de conjugat sulfatat, iar la adulți sub formă de glucuronid. Enzimele de reacție de fază II ating nivelurile adulte între 3 și 6 luni de viață.
Hidroxilarea oxidativă la nou-născuți (în special la prematuri) are loc lent și, prin urmare, excreția de fenobarbital, lidocaină, fenitoină și diazepam este redusă brusc. Astfel, timpul de înjumătățire al diazepamului scade odată cu vârsta (38-120 ore la prematuri, 22-46 ore la nou-născuții la termen și 15-21 ore la copiii cu vârsta cuprinsă între 1-2 ani). Datorită acestor caracteristici farmacocinetice, la nou-născuți se observă o acumulare semnificativă a medicamentului și a metaboliților săi atunci când diazepamul este prescris femeilor însărcinate cu puțin timp înainte de naștere. Intensitatea hidrolizei esterilor este redusă și la nou-născuți, deoarece activitatea esterazelor depinde de vârstă. Acesta este ceea ce explică depresia respiratorie și bradicardia la nou-născuți atunci când anestezicele locale sunt folosite pentru a anestezia travaliul.
Pe lângă caracteristicile fiziologice ale metabolismului legate de vârstă, există și alți factori care influențează rata de biotransformare a medicamentelor la nou-născuți.
Viteza de metabolizare a medicamentelor depinde, de asemenea, de legarea lor de proteinele plasmatice: de exemplu, legarea slabă a fenitoinei duce la o creștere a ratei metabolismului acesteia.
O serie de boli și stări patologice au un impact suplimentar asupra biotransformării medicamentelor și, în consecință, influențează puterea sau chiar modifică efectele farmacodinamice ale acestora, ceea ce complică farmacoterapia rațională a nou-născuților. Timpul de înjumătățire al majorității medicamentelor este prelungit în copilăria timpurie, ceea ce determină nevoia de a reduce doza de medicament sau de a crește intervalul dintre doze. Creșterea maximă a timpului de înjumătățire al medicamentelor se observă la nou-născuții prematuri, apoi scade treptat, ajungând la 50% din valoarea la adulți după 1-2 luni.
Excreţie. Debitul sanguin renal, filtrarea glomerulară și secreția tubulară sunt reduse la sugarii născuți la termen și prematuri. Prin urmare, frecvența regimului de dozare, în special la nou-născuții cu vârsta mai mică de 3-4 săptămâni, trebuie redusă. Astfel, aminoglicozidele sunt prescrise la fiecare 8 ore pentru copiii mai mari, la fiecare 12 ore pentru sugarii născuți la termen și la fiecare 24 de ore pentru nou-născuții prematuri. Rata de filtrare glomerulară a sugarilor la termen este de aproximativ 50% din nivelul adultului, atingând-o până la 1 an de viață. Rata fluxului sanguin renal ajunge la niveluri la adulți între 5 și 12 luni. Maturitatea funcționării secreției tubulare vine mai târziu decât filtrarea glomerulară. La nou-născuți, excreția de anioni organici, cum ar fi benzilpenicilina, furosemidul și indometacina, este redusă. Secreția și reabsorbția tubulară ajung la nivel de adult până la 7 ani de viață.
nici. Există o legătură între excreția de electroliți și dezvoltarea postnatală a reglării hormonale a acestui proces. Motivul pentru concentrația scăzută de urină la nou-născuți nu este considerat a fi lipsa de hormon antidiuretic, ci sensibilitatea scăzută a receptorilor la acesta. Nivelurile ridicate de aldosteron și renină în sângele nou-născuților reprezintă o reacție compensatorie la scăderea sensibilității receptorilor la acești hormoni. Caracteristicile excreției de apă și electroliți în perioada neonatală trebuie să fie luate în considerare atunci când se efectuează terapia prin perfuzie și se administrează diuretice. Utilizarea electroliților, în special a bicarbonatului de sodiu, ar trebui limitată, deoarece excreția de sodiu este redusă la nou-născuți. Se recomanda evitarea administrarii de sodiu in primele 3 zile de viata, iar administrarea de potasiu este permisa doar daca rinichii functioneaza normal. Având în vedere tendința de reținere a apei și electroliților, este indicată administrarea de diuretice la nou-născuți, mai ales în timpul terapiei cu perfuzie. Cu toate acestea, având în vedere imaturitatea sistemelor de transport renal și aprovizionarea insuficientă cu medicamente a tubilor renali, pentru a asigura un efect diuretic, doza de diuretice tiazidice trebuie crescută în comparație cu dozele la adulți. Efectul furosemidului sau al altor diuretice de ansă nu este asociat cu acumularea medicamentului în celulele tubulare. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că la un nou-născut, din cauza filtrării reduse și a secreției tubulare, timpul de înjumătățire al furosemidului este de 8 ori mai mare decât la adulți și este de 4-9 ore (la adulți 30-70 de minute).
CARACTERISTICI ALE FARMACOLOGIEI CLINICE
MEDICAMENTE LA PERSOANELE VÂTRÂSTNICE
Farmacologia geriatrică este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază principiile de dozare și caracteristicile interacțiunii medicamentelor la pacienții vârstnici și senili, precum și modalitățile de creștere a rezistenței organismului lor la efectele nedorite ale medicamentelor. Farmacoterapia pacienților din această grupă de vârstă este complicată de prezența mai multor boli și, în consecință, utilizarea diferitelor medicamente, un risc crescut de reacții adverse la medicamente (la pacienții cu vârsta peste 60 de ani, acestea sunt observate de 1,5 ori mai des decât în tineri), modificări ale farmacocineticii și farmacodinamicii medicamentelor la persoanele în vârstă. Apariția reacțiilor medicamentoase nedorite se poate datora și faptului că pacientul a amestecat medicamentul, a luat o doză suplimentară etc.
Caracteristicile farmacocineticii medicamentelor la persoanele în vârstă
Aspiraţie. Persoanele în vârstă se caracterizează prin hipokinezie progresivă a stomacului și intestinelor. O scădere a funcției de evacuare a stomacului duce la o intrare mai lentă a medicamentelor în intestinul subțire. Acest lucru este deosebit de important atunci când se utilizează medicamente cu un timp de înjumătățire scurt și medicamente rezistente la acid. O scădere a ratei de absorbție se poate datora și modificărilor atrofice ale membranei mucoase a stomacului și intestinelor și scăderii fluxului sanguin în tractul gastrointestinal. La pacienții vârstnici, apare adesea aclorhidria, care poate determina o scădere a solubilității unor medicamente, precum tetraciclinele, și poate reduce indirect biodisponibilitatea acestora. Absorbția majorității medicamentelor absorbite prin difuzie rămâne practic neschimbată, în timp ce nivelul de absorbție al medicamentelor absorbite prin transport activ (de exemplu, calciu, fier, vitamine etc.) poate fi redus.
O scădere a absorbției medicamentului se observă și la administrarea intramusculară, ceea ce poate determina o scădere a ratei de apariție a efectului terapeutic. Motivele pentru aceasta pot include scăderea fluxului sanguin către mușchii scheletici și scăderea activității fizice la pacienții mai în vârstă.
Distributie. Hipoalbuminemia, o scădere a cantității de proteine care leagă medicamentele, o scădere a masei musculare, o creștere a masei de grăsime și o scădere a apei în țesuturi modifică distribuția medicamentelor la vârstnici și, în consecință, farmacocinetica medicamentelor (Tabelul 6-9). O scădere legată de vârstă (aproximativ 20%) a concentrației de albumină este cunoscută datorită scăderii ratei sintezei lor hepatice. Aceste modificări afectează concentrația fracției de medicament liber pentru un număr de medicamente cu capacitate mare de legare (fenitoină, warfarină, promedol*), ceea ce poate duce la dezvoltarea reacțiilor adverse la prescrierea dozelor standard.
O scădere a ratei de distribuție a majorității medicamentelor are loc din cauza unei deteriorări a vitezei fluxului sanguin, a unei scăderi a alimentării cu sânge a diferitelor organe și țesuturi din cauza întăririi vaselor de sânge și a scăderii debitului cardiac.
Metabolism. Scăderea alimentării cu sânge a ficatului, a funcțiilor sale de sintetizare și detoxifiere a proteinelor determină o intensitate mai scăzută a metabolismului medicamentelor la vârstnici. Intensitatea reacțiilor
Metabolismul de faza I scade odată cu vârsta, cu reacțiile de conjugare
Faza II nu se schimbă. Într-un studiu atent controlat, a existat o dependență semnificativă a timpului de înjumătățire
diazepam de la varsta. La vârsta de 20 de ani, timpul de înjumătățire a fost de 20 de ore. Această valoare a crescut liniar și sa ridicat la 90 de ore la pacienții de 80 de ani (Tabelul 6-10). numărul de medicamente, care se datorează scăderii metabolismului și clearance-ului LS sau ambelor împreună (vezi Tabelul 6-10).
Tabelul 6-9. Unele modificări legate de vârstă care afectează farmacocinetica medicamentelor
Tabelul 6-10. Timpul de înjumătățire al unor medicamente la persoanele tinere și în vârstă
Excreţie. Funcția de excreție a rinichilor se deteriorează odată cu vârsta. Acest lucru este asociat cu o scădere a fluxului sanguin renal, filtrarea glomerulară, secreția tubulară, precum și o scădere a cantității.
nefroni. S-a constatat că la persoanele care încep de la 20 de ani, funcția rinichilor scade cu 10% pentru fiecare 10 ani de viață următori. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când alegeți un regim de dozare pentru medicamentele care sunt excretate în principal de rinichi (de exemplu, penicilină, digoxină). La vârstnici, chiar și o concentrație normală a creatininei nu indică întotdeauna o funcție excretorie renală normală. Având în vedere inferioritatea metabolismului hepatic și scăderea funcției excretorii a rinichilor, dozele inițiale de medicamente la vârstnici ar trebui reduse cu 30-50%.
Caracteristicile farmacodinamicii medicamentelor la persoanele în vârstă
La pacienții vârstnici, este posibil să se dezvolte greu de prezis, atipice, inadecvate cantității de medicamente administrate și chiar reacții paradoxale atunci când se utilizează, de exemplu, glicozide cardiace, glucocorticoizi, nitrați, adrenomimetice și blocante adrenergice, unele medicamente antihipertensive, analgezice, barbiturice, tranchilizante benzodiazepine, medicamente antiparkinsoniene și antiepileptice. Acest lucru este facilitat de modificări ale densității sau sensibilității receptorilor, scăderea activității fizice, disfuncția tractului gastrointestinal, hipovitaminoză, deteriorarea alimentării cu sânge a țesuturilor etc. Ca urmare, barbituricele, de exemplu, provoacă adesea tulburări de conștiență sau agitație paradoxală, nitrați și procainamidă - o scădere mai puternică a tensiunii arteriale și o posibilă agravare a circulației cerebrale decât la pacienții de vârstă mijlocie, analgezice narcotice - o deprimare mai rapidă a căilor respiratorii și stimularea centrilor de vărsături.
Delirul și tulburările cognitive sunt frecvente la adulții în vârstă atunci când sunt prescrise medicamente psihotrope. Riscul de reacții adverse la medicamente crește atunci când un pacient primește mai multe medicamente, iar atunci când sunt prescrise mai mult de 6 tipuri de medicamente, crește de 14 ori.
Principii de farmacoterapie la vârstnici
Problema prescrierii unui anumit medicament ar trebui decisă numai după o analiză cuprinzătoare a efectului acestuia asupra corpului unui pacient în vârstă, ghidată de următoarele principii.
Este necesar să se țină seama de sensibilitatea crescută a persoanelor în vârstă la medicamente (în special la glicozide cardiace, medicamente antihipertensive, tranchilizante, antidepresive), precum și starea psihică a pacientului și factorii sociali.
Regimul de dozare a medicamentului trebuie să fie strict individual. La începutul tratamentului, medicamentele sunt prescrise în doze de aproximativ 2 ori mai mici decât
decât pentru pacienţii de vârstă mijlocie. Apoi, crescând treptat doza, se stabilește toleranța individuală a medicamentului. Odată atins efectul terapeutic, doza este redusă la o doză de întreținere (de regulă, este mai mică decât doza prescrisă pacienților de vârstă mijlocie).
Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea orală a formelor de dozare lichide, deoarece din cauza scăderii acuității vizuale și a tremurului mâinilor, pacienții vârstnici au dificultăți în administrarea acestora.
În mediile de spitalizare, personalul medical ar trebui să acorde o atenție deosebită monitorizării aportului în timp util a medicamentelor prescrise, deoarece pacienții pot uita să ia următoarea doză de medicament sau să o ia din nou.
La prescrierea mai multor medicamente, trebuie luat în considerare faptul că bătrânețea este un factor de risc pentru interacțiunile medicamentoase periculoase. Regimul de dozare trebuie să se bazeze pe experiență, cunoștințele privind modificările farmacocineticii, natura bolii și starea fiziologică a organelor și țesuturilor implicate în adsorbția, distribuția, metabolismul și excreția medicamentelor.
