Nu provoacă o reacție de respingere. Respingerea grefei

Transplantul este actul de transfer de celule, țesuturi sau organe de la un organism la altul. Un sistem de organe care funcționează defectuos poate fi corectat prin transplantul unui organ (cum ar fi rinichi, ficat, plămân sau pancreas) de la un donator. Cu toate acestea, sistemul imunitar rămâne cea mai mare barieră în calea transplantului ca tratament de rutină. Sistemul imunitar a dezvoltat mecanisme complexe și eficiente de combatere a agenților străini. Aceste mecanisme sunt, de asemenea, implicate în respingerea organelor transplantate care sunt recunoscute ca străine de sistemul imunitar al primitorului.

Amploarea răspunsului imun la grefă depinde parțial de gradul de inadecvare genetică dintre organul grefat și gazdă. Xenogrefele, care sunt grefe între membrii diferitelor specii, au cea mai mare divergență și produc cel mai mare răspuns imun. Autogrefele, care sunt grefe dintr-o parte a corpului în alta (cum ar fi grefele de piele), nu sunt țesut străin și, prin urmare, nu provoacă respingere. Izogrefele, care sunt grefe între indivizi identici genetic (gemeni monozigoți), nu sunt, de asemenea, supuse respingerii.

Alogrefele sunt grefe între membrii aceleiași specii care diferă genetic. Aceasta este cea mai comună formă de transplant. Măsura în care alogrefele sunt supuse respingerii grefei depinde, parțial, de gradul de similaritate sau histocompatibilitate dintre donator și primitor.

Amploarea și tipul răspunsului variază, de asemenea, în funcție de tipul de grefă. Unele organe, precum ochiul și creierul, sunt privilegiate din punct de vedere imunologic (adică au celule ale sistemului imunitar minim sau deloc și pot tolera chiar și implanturi neadecvate). Grefele de piele nu sunt inițial vascularizate, deci nu există eșec până la dezvoltarea aportului de sânge. Inima, rinichii și ficatul sunt organe vasculare puternice și au ca rezultat un răspuns intens mediat celular în gazdă.

Antigenii responsabili de respingerea țesuturilor neadecvate genetic se numesc antigeni histocompatibili. Sunt produse ale genelor de histocompatibilitate. Antigenele histoconjugate sunt codificate la mai mult de 40 de loci, dar locii responsabili pentru cele mai severe reacții de respingere a alogrefei se găsesc pe complexul major de histocompatibilitate.

La om, complexul major de histocompatibilitate se numește sistemul antigen al leucocitelor umane. Alți antigeni provoacă doar reacții mai slabe, dar combinațiile mai multor antigeni mici pot provoca reacții puternice de respingere. Principalele molecule complexe de histocompatibilitate sunt împărțite în 2 clase. Moleculele de clasa I sunt exprimate de obicei pe toate celulele nucleate, în timp ce moleculele de clasa II sunt exprimate numai pe celulele speciale prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice, macrofagele activate și celulele B. Funcția fiziologică a moleculelor MHC este de a prezenta peptide antigenice ale celulei T, deoarece limfocitele T recunosc antigenul numai dacă sunt prezentate în complex cu MHC. Moleculele de clasa I sunt responsabile pentru prezentarea peptidelor antigenice din celulă (de exemplu, antigene din virusurile intracelulare, antigeni tumorali, autoantigeni) în celulele T CD8. Moleculele de clasa II conțin antigene extracelulare ca bacterii extracelulare pentru celulele T CD4.

Răspunsul imun la un organ transplantat constă în mecanisme celulare (mediate de limfocite) și umorale mediate de anticorpi. Deși sunt incluse și alte tipuri de celule, celulele T sunt esențiale pentru reacția de respingere a grefei. Reacția de respingere constă dintr-o etapă de sensibilizare și o etapă de efector.

În timpul etapei de sensibilizare, celulele T CD4 și CD8 recunosc expresia alogenă pe celulele străine de transplant de către receptorii lor de celule T. Sunt necesare două semnale pentru a identifica un antigen. Prima dintre acestea este asigurată de interacțiunea receptorului celulelor T cu antigenul prezentat de moleculele complexului de histocompatibilitate, iar al doilea de interacțiunea receptorului/ligandului costimulator de pe suprafața celulelor T.

În stadiul de sensibilizare, există așa-numitele căi directe și indirecte, fiecare dintre acestea conducând la generarea de complexe diferite ale tuturor clonelor specifice de celule T.

Pe calea directă, celulele T gazdă recunosc alomoleculele MHC intacte de pe suprafața celulei donatoare sau stimulatoare. Celulele T ale gazdei recunosc țesutul donor ca fiind străin. De data aceasta, este probabil calea dominantă implicată în răspunsul aloimun timpuriu.

Într-un mod indirect, celulele T recunosc aloantigenul procesat, prezentat ca peptide din celulele individuale prezentatoare de antigen. Răspunsurile secundare, cum ar fi cele care apar în respingerea cronică sau acută târzie, implică răspunsuri proliferative ale celulelor T care implică peptide care anterior erau silențioase din punct de vedere imunologic. Această modificare a modelului răspunsurilor celulelor T se numește tranziție sau proliferare a epitopului.

Factorii aloantigen-dependenți și independenți contribuie la mecanismele efectoare în stadiul efector. Inițial, „răspunsurile la leziuni” non-imunologice provoacă un răspuns inflamator nespecific. Prin urmare, prezentarea antigenică a celulelor T crește pe măsură ce expresia moleculelor de adeziune, complexul major de histocompatibilitate clasa II, chemokinele și citokinele crește. De asemenea, promovează eliberarea de molecule MHC solubile nemodificate. Odată activate, celulele T CD4-pozitive inițiază reacții de hipersensibilitate de tip întârziat mediate de macrofage și furnizează celule B pentru producerea de anticorpi.

După transplant, sunt activate diferite celule T și citokine, cum ar fi IL-2 și IFN-y. L-chemokinele, IP-10 și MCP-1 au fost apoi exprimate, promovând infiltrarea intensă a macrofagelor în alogrefă. IL-6, TNF-α, sintetaza oxidului nitric inductibil și factorii de creștere joacă, de asemenea, un rol în acest proces. Factorii de creștere, inclusiv TGF-β și endotelina, provoacă proliferarea mușchilor netezi, îngroșarea intimă, fibroza interstițială și transplantul renal și glomeruloscleroza.

Celulele endoteliale activate de citokine și macrofage derivate din celulele T exprimă molecule majore de histocompatibilitate de clasa II, aderență și co-stimulare. Ei pot prezenta un antigen și astfel recrutează mai multe celule T, sporind procesul de respingere. Celulele T CD8-pozitive mediază răspunsurile de citotoxicitate mediate de celule fie prin „șoc letal”, fie, dimpotrivă, prin inducerea apoptozei.

Reacțiile de respingere a transplantului sunt clasificate ca hiperacustice, acute și cronice.

În respingerea hiperacută a grefei, țesutul transplantat este respins în câteva minute până la ore, deoarece vascularitatea este distrusă rapid. Respingerea umorală automată este mediată și apare deoarece primitorul are anticorpi preexistenți împotriva grefei, care pot fi cauzați de o transfuzie anterioară de sânge, sarcini multiple, un transplant anterior sau xenogrefe împotriva persoanelor care au deja anticorpi. Complexul antigen-anticorp activează sistemul complement, provocând tromboză masivă în capilare, care împiedică vascularizarea grefei; rinichii sunt cei mai susceptibili la respingere excesivă. Ficatul este relativ rezistent, probabil datorită aportului său dublu de sânge, dar cel mai probabil datorită proprietăților imunologice incomplete.

Respingerea acută a grefei este mediată de limfocite care sunt activate împotriva antigenelor donatorilor, în primul rând în țesuturile limfoide ale primitorului. Celulele dendritice donatoare (numite și alte globule albe) intră în fluxul sanguin și funcționează ca celule prezentatoare de antigen.

Răspunsul întârziat la respingerea grefei se dezvoltă de la câteva luni până la câțiva ani după ce episoadele de respingere acută s-au diminuat. Atât anticorpii, cât și celulele sunt mediate. Respingerea cronică apare sub formă de fibroză și cicatrici în toate organele transplantate, dar modelul histopatologic specific depinde de organul transplantat. În transplanturile cardiace, respingerea cronică apare ca ateroscleroză accelerată a arterei coronare. Plămânii transplantați apar ca bronșiolită. În transplantul de ficat, respingerea cronică se caracterizează prin dispariția sindromului căilor biliare. La primitorii de rinichi, respingerea cronică (numită nefropatie cronică de alogrefă) apare ca fibroză și glomerulopatie.

Modificările histologice în reacția de respingere a grefei apar în mai multe etape:

• Stadiul incipient este infiltrarea inflamatorie în transplantul în jurul capilarelor și venulelor de limfocite, macrofage și plasmocite. Tromboza se dezvoltă în vasele grefei, ceea ce duce la ischemie tisulară și la începutul distrugerii acesteia.
• În zilele 2-3, infiltratul inflamator perivascular crește în număr ca urmare a invaziei de noi celule și a proliferării celulelor existente. Aici domină limfocitele, celulele plasmatice și celulele pirofile. Necroza fibronoidă, care provoacă tromboză în vase noi, se dezvoltă adesea în peretele vasului.
• Etapa finală - leucocitele și macrofagele apar în infiltratul inflamator. Deteriorarea membranei grefei are loc în timpul transplantului din cauza enzimelor eliberate din membrana limfocitară activată. Acest lucru duce la întreruperea pompei de potasiu-sodiu a celulei țintă, urmată de umflare și dezintegrare. Defalcarea componentelor celulare și tisulare ale grefei duce la descoperirea structurilor sale antigenice, care induc un răspuns imun, transformând răspunsul imun într-un cerc vicios.
• Eșecul grefei - Termenul pentru eșecul grefei alogene este de 7-14 zile.

(ROT) este un proces imunologic îndreptat împotriva țesuturilor străine organismului, transplantate în timpul unei operații de transplant. Este însoțită de un complex de manifestări locale (umflare, inflamație) și generale (fenomene de intoxicație, febră, slăbiciune), a căror severitate și viteza de dezvoltare depind de tipul de reacție. Diagnosticul se face prin studierea tabloului clinic, examenul histologic al țesuturilor transplantate și o serie de metode de laborator și instrumentale, în funcție de tipul de transplant. Tratamentul se rezumă la terapia imunosupresoare, utilizarea agenților citotoxici, iar unele medicamente sunt prescrise pe viață.

Informații generale

Reacțiile imunologice de respingere a transplantului apar atunci când se utilizează țesuturi și organe alogene (transplantate de la persoană la persoană) sau xenogene (de la animal la persoană). Autogrefele, cum ar fi pielea transplantată de la coapsă pe față, au aceeași structură antigenică ca și alte țesuturi ale corpului, deci nu provoacă reacții. Respingerea apare extrem de rar la transplantarea structurilor avasculare - corneea, unele cartilaje - deoarece în acest caz nu există contactul țesuturilor străine cu celulele imunocompetente. Afecțiunea a fost cea mai frecventă complicație în primele zile ale transplantului, dar a devenit din ce în ce mai rară în ultimii ani, în ciuda creșterii numărului de intervenții chirurgicale de acest tip. Acest lucru se datorează progreselor în determinarea histocompatibilității țesuturilor donatoare și primitoare și dezvoltării unor metode mai eficiente de terapie imunosupresoare.

Cauzele respingerii transplantului

Compatibilitatea antigenică a țesuturilor este determinată de combinarea unui număr de antigene - în primul rând, complexul major de histocompatibilitate (șase antigene majore și un număr de antigeni minori sau minori). În plus, pot avea un efect și alte complexe antigenice proteice (AB0, proteine ​​ale țesutului conjunctiv). În multe privințe, reacțiile de respingere sunt similare cu răspunsul imun normal atunci când antigenele străine intră în organism sau (în unele cazuri) reacțiile de hipersensibilitate de tipurile 2 și 3. Mecanismele umorale și celulare ale imunității iau parte la dezvoltarea lor. Rata de apariție a modificărilor patologice în grefă depinde de tipul de reacție, de activitatea sistemului imunitar al primitorului și de amploarea diferențelor antigenice dintre țesuturi.

Cauza tipurilor fulminante de respingere a transplantului este sensibilizarea organismului primitorului, ca urmare a căreia, în timpul transplantului, apar procese similare reacțiilor de intoleranță cu formarea complexelor imune și activarea sistemului complement. Mai frecvente tipuri acute de reacții imunologice la țesuturile transplantate se dezvoltă de obicei din cauza incompatibilității cu antigenele MHC; în patogeneză este implicat un răspuns imun predominant celular. Formele cronice de ROT sunt cauzate atât de reacții celulare, cât și umorale; ele sunt adesea cauzate de terapia imunosupresoare incorectă prescrisă după o intervenție chirurgicală.

Patogeneza

Patogenia respingerii transplantului diferă în diferite forme ale acestei afecțiuni. Reacțiile hiperacute sau fulgerătoare sunt cauzate de sensibilizarea organismului la antigenele organului transplantat și, prin urmare, apar ca intoleranță sau alergie. Atunci când țesutul alogrefă intră în contact cu sângele primitorului, este stimulată formarea imunocomplexelor, așezându-se pe suprafața interioară a vaselor. Ele provoacă activarea sistemului complement, dăunând grav endometrului rețelei vasculare de transplant, ceea ce provoacă formarea de microtrombi multipli și embolizare vasculară. Aceasta duce la ischemia țesuturilor transplantate, umflarea acestora și, în absența măsurilor terapeutice, la necroză. Rata de dezvoltare a proceselor patologice este de doar câteva ore sau zile.

Tipurile acute și cronice de ROT se bazează pe procesele răspunsului imun celular, astfel încât astfel de reacții se dezvoltă ceva mai lent - în decurs de câteva săptămâni. În cazul incompatibilității antigenice a grefei și a țesuturilor primitoare pe fondul activității imune adecvate sau crescute, are loc recunoașterea celulelor străine de către macrofage și limfocite T (ajutoare sau inductori). Acestea din urmă activează celulele T ucigașe, care secretă enzime proteolitice care distrug membranele celulare ale structurilor alogrefei. Rezultatul este dezvoltarea unei reacții inflamatorii în organul transplantat, a cărei severitate depinde de nivelul de activitate al sistemului imunitar. Cu un proces pe termen lung, este posibil să se implice factori imunitari umorali cu sinteza anticorpilor specifici direcționați împotriva antigenelor de transplant.

Clasificare

Există mai multe forme ale reacției de respingere, care diferă prin viteza de dezvoltare și o serie de manifestări clinice. Motivul acestei diferențe este diferitele tipuri de ROT, care au rate diferite de apariție, precum și deteriorarea predominantă a anumitor structuri de grefă. Cunoscând momentul aproximativ al formării unui anumit tip de răspuns imun, un specialist poate determina natura acestuia și poate prescrie tratamentul optim. În total, există trei forme clinice principale de reacții de intoleranță la țesuturi la transplant:

• Rapid fulger sau ultra-ascuțit. Apare în primele minute sau ore după ce organul transplantat este „conectat” la fluxul sanguin sistemic al primitorului și este cauzat de sensibilizarea acestuia din urmă la antigenele transplantului. Se caracterizează prin tulburări microcirculatorii masive cu fenomene ischemice în alogrefă și dezvoltarea necrozei, în timp ce inflamația este secundară.
• Picant.Înregistrată în primele trei săptămâni după transplant, patogenia se bazează pe răspunsul imun celular atunci când donatorul și primitorul sunt incompatibili. Principala manifestare este dezvoltarea proceselor inflamatorii în țesuturile transplantate, severitatea lor depinde de activitatea sistemului imunitar.
• Cronic. Apare la câteva luni după transplant, poate fi recurentă și este foarte dependentă de regimul de terapie imunosupresoare. Se dezvoltă atât prin mecanisme celulare, cât și umorale ale răspunsului imun.

Simptomele respingerii transplantului

Toate manifestările respingerii alogrefei sunt împărțite în sistemice, în funcție doar de patogeneza procesului și de reactivitatea sistemului imunitar, și locale, asociate direct cu organul sau țesutul transplantat. Printre simptomele generale, există întotdeauna o creștere a temperaturii, frisoane și febră de severitate mai mare sau mai mică. Se înregistrează manifestări de intoxicație generală - cefalee, greață, vărsături, scăderea tensiunii arteriale. Simptomele de intoxicație a corpului se intensifică brusc odată cu dezvoltarea proceselor de necroză în grefă; în cazurile severe, în acest context, poate apărea șocul toxigen.

Manifestările locale ale ROT sunt asociate cu organul transplantat și, prin urmare, pot varia de la diferiți pacienți. La transplantarea unui organ întreg, simptomele cauzate de disfuncția funcției sale ies în prim-plan - de exemplu, cardialgie, aritmii, insuficiență cardiacă în timpul transplantului de inimă. Insuficiența renală acută poate fi asociată cu o reacție de respingere a unui rinichi transplantat, insuficiență hepatică - cu ficatul. Când are loc alotransplantul unui lambou de piele, acesta devine umflat, roșu, chiar violet și este posibilă o infecție bacteriană secundară. Momentul apariției simptomelor locale și generale de respingere depinde de forma sa - tipul fulminant se caracterizează printr-o reacție severă în 2-3 ore după transplant, în timp ce tipurile acute și cronice pot apărea după câteva săptămâni sau chiar luni.

Complicații

Cea mai precoce și mai gravă complicație a reacției de respingere a țesutului transplantat este dezvoltarea șocului asociat proceselor imunologice sau cauzat de intoxicația organismului. Necroza și deteriorarea țesuturilor unui organ transplantat, a cărui activitate este vitală pentru organism (de exemplu, inima), duce adesea la moarte. Unii experți consideră, de asemenea, bolile infecțioase cauzate de terapia imunosupresoare îmbunătățită ca fiind complicații ale ROT. Pe termen lung, pe fondul unei scăderi artificiale a activității imunității celulare, dezvoltarea cancerului este posibilă.

Diagnosticare

O caracteristică a diagnosticării unei reacții de respingere a transplantului este necesitatea ca aceasta să fie efectuată cât mai repede posibil, ceea ce permite nu numai îmbunătățirea stării pacientului, ci și conservarea organului transplantat. Unii cercetători includ în diagnosticul ROT o serie de studii imunologice efectuate înainte de intervenția chirurgicală în stadiul selecției donatorului - tipărirea spectrului de antigene de transplant, determinând compatibilitatea biologică a țesuturilor. Performanța de înaltă calitate a acestor teste vă permite să evitați dezvoltarea unei reacții hiperacute și să reduceți semnificativ probabilitatea altor forme de respingere. Dintre procedurile de diagnostic efectuate după transplant, cele mai informative sunt următoarele:

• Cercetare de laborator.În timpul procesului de respingere, un test de sânge general va dezvălui semne de inflamație nespecifică - limfocitoză, o creștere a VSH. Un studiu al stării imune face posibilă detectarea complexelor imune, o creștere a nivelului componentelor complementului (în forme fulminante) și imunoglobulinelor. Sub influența terapiei imunosupresoare, rezultatele testelor pot fi distorsionate, ceea ce trebuie luat în considerare la interpretarea lor.
• Cercetare instrumentală. Metodele instrumentale de diagnostic (radiografie, ecografie, ultrasunete, CT, RMN) sunt utilizate pentru a evalua activitatea funcțională și structura transplantului - rinichi, ficat, inimă, plămâni. În general, ROT se manifestă prin umflarea organului, întreruperea funcționării acestuia și prezența tulburărilor circulatorii (ischemie, infarct, necroză). În tipurile de reacție cronice și recurente, în structura grefei pot fi detectate zone de scleroză.
• Studii histologice. Biopsia țesutului alogrefă și studiul lor histologic și histochimic ulterior reprezintă standardul de aur în determinarea ROT. Cu reacția de tip fulminant, specimenul de biopsie relevă capilare lezate, edem perivascular, semne de ischemie și necroză tisulară, studiile biochimice determină complexe imune pe suprafața endometrului. În tipurile cronice sau acute de respingere se detectează infiltrarea limfocitară a țesutului grefei și prezența unor zone de ischemie și scleroză.

Abordările pentru diagnosticarea reacțiilor de respingere pot varia în funcție de organul transplantat specific. De exemplu, în timpul transplantului de rinichi sunt indicate analiza generală și biochimică a urinei, examinarea cu ultrasunete și alte examinări ecografice ale organului, cu prudență - urografia excretorie. În cazul transplantului cardiac, sunt necesare electrocardiografia, ecocardiografia și angiografia coronariană.

Tratamentul respingerii transplantului

Tratamentul ROT constă în reducerea activității răspunsului imun; dezvoltarea celor mai eficiente metode este încă în desfășurare. Un imunolog în colaborare cu un transplantolog este implicat în elaborarea unui regim de tratament. Dezvoltarea toleranței imunologice la antigenele alogrefei este considerată o tehnică promițătoare, dar mecanismele sale sunt destul de complexe și nu au fost încă suficient studiate. Prin urmare, practic, singura metodă de tratament și prevenire a respingerii este terapia imunosupresoare nespecifică, efectuată de mai multe grupuri de medicamente:

• Medicamente steroizi. Acest grup include prednisolonul și derivații săi, dexametazona și alte medicamente. Acestea reduc rata de proliferare a limfocitelor, sunt antagonişti ai multor factori inflamatori şi reduc în mod eficient severitatea răspunsului imun. În unele cazuri, un curs de utilizare a acestor medicamente după transplant este prescris pe viață.
• Analogi ai bazelor azotate. Aceste medicamente sunt capabile să se integreze în procesul de sinteză a acidului nucleic și să-l inhibe într-un anumit stadiu, reducând rata de formare a celulelor imunocompetente și severitatea proceselor de respingere. În scopuri preventive, acestea sunt utilizate imediat după transplantul de organe.
• Agenți de alchilare. Un grup de medicamente care se pot atașa la ADN-ul celulelor și pot bloca diviziunea acestora. Medicamentele sunt utilizate pentru formele acute ale acestei afecțiuni datorită efectului lor citotoxic rapid și sigur.
• Antagonişti ai acidului folic. Vitamina B9 este implicată în sinteza anumitor baze azotate și în proliferarea limfocitelor; antagoniştii săi încetinesc dezvoltarea răspunsului imun în timpul ROT. Medicamentele sunt utilizate pentru formele cronice de reacție ca parte a terapiei complexe.
• Antibiotice. Unele medicamente din acest grup (ciclosporină, cloramfenicol) blochează sinteza ARN, inhibând răspunsurile imune atât celulare, cât și umorale. Uneori folosit pe viață după transplant pentru a preveni respingerea.

Conform indicațiilor, pot fi prescrise alte medicamente pentru a îmbunătăți starea pacientului - medicamente de detoxifiere, diuretice, stimulente cardiace, medicamente antiinflamatoare și antipiretice. În caz de complicații severe (șoc, insuficiență cardiacă sau renală acută), sunt necesare măsuri de resuscitare și hemodializă. Când apare o infecție pe fondul imunosupresiei, este necesară administrarea în timp util a antibioticelor, agenților antifungici sau antivirale (ținând cont de natura agentului patogen).

Prognostic și prevenire

Prognosticul pentru tipurile fulminante de respingere a transplantului este nefavorabil în aproape 100% din cazuri - sunt necesare intervenții chirurgicale pentru îndepărtarea organului transplantat, selectarea unui nou donator și retransplantul. În același timp, riscul de a dezvolta ROT în timpul unui transplant secundar crește de câteva ori. Inițierea în timp util a imunosupresiei în variantele acute sau cronice ale afecțiunii permite adesea păstrarea alogrefei, dar crește riscul de complicații infecțioase și probabilitatea de cancer în viitor. O prevenire eficientă a respingerii este selectarea atentă a unui donator pentru transplant, verificarea compatibilității pentru toate sistemele antigenice posibile - în special pentru MHC; cel puțin 4 din cele 6 alele principale trebuie să fie compatibile. Prezența unei relații directe de sânge între donator și primitor reduce drastic probabilitatea dezvoltării patologiei.

Respingerea transplantului

Respingerea organelor și țesuturilor transplantate poate apărea aproape imediat (respingere hiperacută) sau după un timp (respingere acută și respingere întârziată a grefei). Răspunsul imun în timpul respingerii transplantului este mediat atât de celulele T, cât și de anticorpi. Celulele T helper sunt foarte importante în răspunsul imun la pacienții care nu au fost sensibilizați anterior, în timp ce celulele T citotoxice joacă un rol minor. La pacienții care au fost sensibilizați, celulele T-citotoxice sunt principalii efectori ai răspunsului. Alte celule, precum macrofagele, joacă un rol secundar; anticorpii sunt, de asemenea, implicați în respingerea acută și întârziată a transplantului.

Respingere acută – aceasta este o hipersensibilitate de tip întârziat (vezi Alergizarea organismului). Eșecul grefei apare la câteva zile sau luni după transplant. La început, se pare că grefarea merge bine, iar organele sau țesuturile încep să funcționeze conform așteptărilor. Cu toate acestea, după câteva zile, aceste funcții slăbesc, iar în cazul grefelor de piele pielea devine violet și apoi neagră. După 11-17 zile, grefa este respinsă.

Acest tip de respingere se caracterizează prin infiltrarea mai multor tipuri de celule ale sistemului imunitar în alogrefă, inclusiv macrofage, limfocite și alte celule plasmatice. Uneori apar sângerări și umflături de severitate diferită, deși vasele de sânge rămân de obicei intacte. Respingerea mediată de celule poate fi reversibilă cu terapia imunosupresoare îmbunătățită. În acest caz, zonele deteriorate se vindecă și încep cicatricile. Astfel de grefe adesea „supraviețuiesc” și persistă mult timp, chiar dacă tratamentul cu imunosupresoare este minimizat.

Respingere întârziată transplantul apare uneori la pacientii supusi unei terapii imunosupresoare. Se crede că acesta este rezultatul unei leziuni mediate de anticorpi. În primul rând, membranele care căptușesc vasele de sânge sunt implicate în proces. În timp, vasele de sânge se blochează și sângele nu mai curge către grefă, ceea ce duce la distrugerea completă a acesteia.

Respingere hiperacută apare de obicei la persoanele care au fost anterior sensibilizate la antigenele leucocitelor umane de grup A prezente în grefă. Presensibilizarea poate apărea din cauza sarcinii, a transfuziei de sânge sau a unei intervenții chirurgicale anterioare de transplant. În aceste cazuri, rolul anticorpilor în raport cu anticorpii de transplant în respingerea grefei este evident. Distrugerea grefei are loc în câteva ore sau chiar minute după ce a fost atașată la sistemul circulator al gazdei.

Această respingere mediată de anticorpi implică componente ale complementului, fagocite și macrofage. Acţionează atât de repede încât transplantul nu are nicio şansă. Grefa poate deveni plină de sânge, care se poate coagula în interiorul organului donator. Uneori, acest lucru se întâmplă atât de repede încât organul transplantat va trebui îndepărtat în câteva minute. Procesul este ireversibil; nicio metodă cunoscută de terapie imunosupresoare nu va ajuta.

Această respingere mediată de anticorpi apare de obicei atunci când tipurile de sânge ale donatorului și ale primitorului nu se potrivesc. Aceasta este similară cu reacția care are loc în timpul unei transfuzii de sânge, deoarece antigenii implicați sunt prezenți în toate celulele corpului. Acest fapt este important de luat în considerare atunci când se evaluează caracterul adecvat al grefei.

Sectii medicale: boli generale

Boli asociate: alergizare a organismului

Să vă faceţi bine!

Conceptul de imunitate la transplant Imunitatea la transplant este o reacție imună la transplantul de țesuturi străine, care se termină de obicei cu respingerea acestora.

Bariera de transplant. Acest concept este asociat cu diferențele genetice dintre donator și primitor. Între organisme din aceeași specie Alotransplant

. . . Dar... dacă xenogrefa este supusă în prealabil unui tratament care îi reduce imunogenitatea, atunci rezultatul transplantului poate fi favorabil. Acea. Pielea, vasele de sânge și valvele cardiace de porc pot fi transplantate la oameni. Însă încercările de a transplanta organe întregi la oameni au fost complet nereușite.

Donator și primitor identici genetic, de exemplu, gemeni identici sau animale din aceeași linie consangvină Izotransplant Fără reacție de respingere

Participarea sistemului imunitar la respingerea țesutului străin a fost demonstrată pentru prima dată de imunologul englez Peter Medawar în 1945.

La transplantarea unui lambou de piele de la un iepure la altul, P. Medawar a descoperit anticorpi la receptor care erau specifici antigenilor donatorului. Aceste prime observații au fost punctul de plecare în formarea imunologiei transplantului

Caracteristici generale ale respingerii În timpul transplantului primar de alogrefă, în primele două zile, se stabilește circulația generală a sângelui între grefă și primitor, iar marginile pielii transplantate fuzionează cu pielea gazdă. Extern, în 4-5 zile transplantul pare să fi prins rădăcini. Cu toate acestea, în această perioadă prosperă se formează mecanismele efectoare ale respingerii.

La 6-7 zile, se observă umflarea grefei, alimentarea cu sânge a acesteia se oprește și se dezvoltă hemoragii. În zona în care se află transplantul se acumulează celule ale reacției inflamatorii, printre care predomină limfocitele. Începe procesul de distrugere a grefei

În zilele 10-11, grefa moare, iar transplantul său la donatorul original nu restabilește viabilitatea. Aceasta este imaginea respingerii transplantului primar.

Când un transplant este retransplantat de la același donator, reacția de respingere se dezvoltă de aproximativ 2 ori mai repede - în 6-8 zile.

Imunogenitatea grefei 1. Fragmentele de peptide derivate din proteinele citoplasmatice se formează în proteazom și se livrează prin proteinele de transport TAP către RE, unde se leagă de moleculele MHC. veverite

2) Recunoașterea peptidei asociate cu MHC I de către limfocitele receptorului declanșează acțiunea imunității celulare și umorale.

Peptidele care provin din alte compartimente celulare sunt, de asemenea, transportate în RE, se leagă de moleculele MHC I și sunt prezentate pe suprafața celulei. Antigenele non-MHC produc un răspuns imunitar mult mai slab și activează un număr limitat de clone de celule T.

Reacția convențională a celulelor T la antigenele proteinei străine Răspunsul imun în timpul transplantului Antigenele sunt procesate pentru a forma peptide care sunt prezentate pe suprafața APC-ului primitorului în asociere cu MHC. Moleculele MHC străine activează direct antigenele MHC ale limfocitelor T

Rolul limfocitelor T în respingerea transplantului Celulele T joacă un rol principal în respingerea transplantului Absența congenitală Timectomizate în perioada neonatală Rozătoare timectomizate adulte Private de celule T și nu resping transplanturile

Baza moleculară a reacției de respingere este interacțiunea dintre TCR și MHC.Cu ajutorul TCR-ului lor, limfocitele T recunosc peptidele donatoare exprimate pe celulele transplantate în asociere cu antigenele MHC. Celulele T văd doar acele antigene care sunt asociate cu moleculele MHC

Comparația dintre MHC donatorului și receptorului Relația cu receptorul celulelor T Structura diferitelor molecule MHC este aproape identică, dar diferă în structura regiunii de legare a peptidelor

Reziduurile de aminoacizi care determină diferențele importante între moleculele MHC sunt localizate în mare parte în interiorul cavității formate de elice α. Prin urmare, diferențele în forma și încărcarea de suprafață a cavității de legare a peptidei sunt de importanță primordială pentru recunoașterea celulelor T.

Un set diferit de peptide este prezentat pe suprafața celulelor de transplant, care este determinat de diferențele de formă și încărcare a suprafeței cavității de legare a peptidelor a moleculelor MHC de transplant.

Diferențele de antigene MHC dintre donatorul de transplant și primitorul determină grefa să exprime un număr extrem de mare de noi antigene străine care pot fi recunoscute de celulele T ale primitorului. Donator Beneficiar

Tipuri de reacţii de respingere I. Respingere hiperacută. Apare extrem de rapid și se observă la pacienții al căror ser sanguin conține deja anticorpi împotriva transplantului. Anticorpii anti-HLA se formează ca urmare a: transfuzii de sânge anterioare sarcini multiple respingerea țesuturilor transplantate anterior

Anticorpi Fixează complement Peretele vascular devine permeabil la plasmă și celule, are loc agregarea trombocitelor și alimentarea cu sânge a grefei este întreruptă Deteriorarea endoteliului vaselor de sânge

Din cauza respingerii hiperacute, este imposibil să se transplanteze organe animale la pacienți, deoarece oamenii au anticorpi naturali Ig M și Ig G la antigenele celulare animale. Metode de prevenire: Îndepărtarea anticorpilor Epuizarea complementului Utilizarea metodelor de inginerie genetică pentru a obține animale ale căror organe sunt mai puțin sensibile la respingere

Respingerea acută Apare după câteva zile sau săptămâni și se datorează în primul rând activării celulelor T cu lansarea ulterioară a diferitelor mecanisme efectoare. Dacă o grefă identică din punct de vedere antigenic este re-transplantată într-un receptor, respingerea se dezvoltă foarte repede (fenomenul al doilea). Acesta este un exemplu de răspuns imun secundar.

Respingere cronică Reacție lentă de respingere mediată de celule Depunerea anticorpilor și a complexelor antigen-anticorp în țesutul transplantat cu deteriorarea sau activarea celulelor endoteliale vasculare și regenerarea ulterioară inadecvată.

1. Obliterare vasculară (închiderea lumenului vaselor grefei prin proliferarea celulelor musculare netede) 2. Fibroză interstițială (formarea difuză de țesut cicatricial în grefă)

Timpul de înjumătățire al unui rinichi transplantat este încă de doar 7-8 ani, iar în ultimul deceniu această perioadă nu a fost crescută, în ciuda utilizării unui nou medicament - ciclosporina A - pentru a elimina respingerea acută.

Recunoașterea antigenelor de transplant are loc fie direct pe celulele transplantului, fie în cel mai apropiat țesut limfoid (regional), unde ajunge antigenul detașat de pe suprafața celulei.

v APC-urile donatoare (leucocitele pasager) migrează și activează direct celulele T gazdă, care devin specifice moleculelor MHC ale transplantului. v Agurile de transplant pot suferi fagocitoză și pot fi procesate de APC-urile gazdă. v Prezentarea pe MHC al primitorului activează numai acele celule T care nu recunosc moleculele MHC ale grefei.

q Celulele T activate infiltrează țesuturile perivasculare și zonele din jurul APC. Este implicată o populație de celule de tip Th 1. q Eliberarea de citokine are un efect toxic direct asupra țesuturilor din jur. q Citokinele induc recrutarea celulelor T și B, macrofagelor și granulocitelor. Celulele efectoare activate eliberează factori procoagulanți, kinine și eicosanoizi. q Sub influența citokinelor, moleculele de adeziune și MHC sunt întărite în țesuturile din jur.

3 etape ale reacţiei de respingere În stadiul I are loc recunoaşterea antigenelor de transplant de către precursorii limfocitelor T citotoxice şi precursorii celulelor T helper şi inflamatorii. Odată recunoscute, celulele migrează către cel mai apropiat țesut limfoid (regional).

q În țesutul limfoid periferic se dezvoltă principalele evenimente care conduc la formarea efectorilor reacției de respingere (stadiul II). q TCD 8 sunt transformate în celule T citotoxice mature efectoare (CD 8) q Antigenele de transplant libere care intră în țesutul limfoid sunt capturate de către APC și implică atât celulele TH1 cât și celulele TH2 în răspuns.

q La stadiul III se dezvoltă reacții de respingere a țesutului străin. Se realizează cu participarea celulelor T CD 8 mature, macrofagelor activate de Ig, Ab cu participarea NK, Ig și citokinelor activate. q Cu participarea TH 1, macrofagele sunt atrase de zona de respingere, oferind componenta inflamatorie a reacției de respingere.

Transplant – a doua viață

„Am fost chinuit de atacuri de sufocare atât de groaznice încât nu știam ce să fac cu mine. Apa mi-a stagnat în plămâni și s-a dezvoltat o pneumonie severă; nu știu cum am supraviețuit. Crize constante de vărsături. Îmi era sete la nesfârșit. Dar nu poți bea, pentru a nu crește sarcina asupra inimii”, așa și-a descris ea starea înainte de transplantul de inimă. Alla Gridneva.

A suferit o operație în 2004, după care Anna s-a întors la muncă ca jurnalist, s-a căsătorit și a născut un copil.

Transplantul este cel mai eficient mod de a trata afecțiunile terminale. Se efectuează atunci când alte metode nu pot salva viața unei persoane. Putem spune că aceasta este ultima speranță pentru mulți pacienți.

„Oamenii cu inimi, rinichi, ficat și plămâni transplantate trăiesc aproape la fel de mult ca cei care nu au făcut-o. Mai mult, calitatea vieții acestor pacienți este destul de decentă: lucrează, își întemeiază familii, dau naștere copiilor”, a spus Marina Minina, șefa Centrului de Coordonare pentru Donarea de Organe din Moscova al Spitalului Clinic de Stat numit după S.P. Botkin.

Preveniți respingerea

Mikhail Kaabak, șeful departamentului de transplant de rinichi al Centrului Științific de Chirurgie din Rusia, care poartă numele. B.V. Petrovsky RAMS. Fotografie de pe pochka.org

Dar organul transplantat, ca și întregul corp în ansamblu, necesită o îngrijire specială - disciplina vieții. În caz contrar, riscurile post-transplant vor depăși beneficiile inițiale.

— De regulă, o persoană se confruntă cu o creștere a stării de sănătate după un transplant de organ. Dar viața unei persoane după un transplant este un act de echilibru între respingerea organului transplantat, adică suprimarea insuficientă a sistemului imunitar și imunosupresia excesivă, care duce la infecții și cancer”, a spus el pentru Miloserdiyu.ru. Mihail Kaabak,Șeful Departamentului de Transplant de Rinichi al Centrului Științific Rus de Chirurgie numit după. B.V. Petrovsky RAMS.

Respingerea apare deoarece organismul recunoaște noul organ ca fiind „străin”, iar sistemul imunitar începe să-l distrugă încet. Semnele de respingere a inimii donatorului, de exemplu, includ febră mare, atacuri de astm, dureri în piept, oboseală crescută, creșteri ale presiunii și simptome de „răceală”.

Pentru a preveni pierderea de organe, pacienților li se prescriu medicamente imunosupresoare. Ca rezultat, oamenii pot dezvolta pneumonie, infecție cu citomegalovirus, candidoză, limfom, melanom și carcinom.

— La 10 ani de la transplant, cancerul apare la 10% dintre pacienți. Aceasta este mult mai mare decât populația medie, dar nu există deznădejde, notează Mikhail Kaabak.

Preveniți amputarea

Maya Sonina, directorul Oxygen Charitable Foundation. Foto: Pavel Smertin

Tromboza postoperatorie poate duce la gangrenă de severitate diferită. Maya Sonina, directorul Oxygen Charitable Foundation, a povestit pentru Miloserdiy.ru despre două cazuri de tromboză după transplant pulmonar, care a dus la amputarea membrelor. O femeie și-a pierdut ambele picioare până la articulațiile genunchiului. Acum a început să meargă cu proteze și învață să trăiască din nou.

O altă pacientă și-a pierdut picioarele până la glezne și degete. Apoi a început să aibă respingerea transplantului, a dezvoltat hemoragie pulmonară și a murit. Al doilea caz a apărut la șase luni după operație, ceea ce nu este tipic. Dar, potrivit lui Maya Sonina, astfel de situații au apărut în practica mondială.

După transplantul de inimă, 25-30% dintre pacienți dezvoltă ischemie miocardică și diverse patologii ale arterelor coronare (RCA) după 5-6 ani. RCA poate provoca moartea, deoarece nu există durere cu o inimă transplantată (este „denervată”), iar persoana nu observă gravitatea stării sale.

Diabetul zaharat este detectat la 35% dintre pacienți la 2-5 ani după transplantul de inimă. Aproximativ 2-3% dintre persoanele care au acest tip de intervenție chirurgicală au nevoie în cele din urmă de dializă din cauza insuficienței renale. În plus, ei pot dezvolta osteoporoză, necroză de șold și alte boli ale sistemului musculo-scheletic, precum și tulburări neurologice, epilepsie, conform unuia dintre site-urile medicale dintr-un articol intitulat „Transplantul de inimă: punctul de vedere al terapeutului”.

Cel mai complex organ sunt plămânii

„Durata medie de viață a unui rinichi transplantat primit de la o persoană decedată este de aproximativ 8 ani. Același rinichi obținut de la o persoană vie durează aproximativ 15 ani. Există tehnologii care permit dublarea acestor perioade. Adică, un rinichi primit de la o rudă poate funcționa în medie 30 de ani”, a spus Mikhail Kaabak.

„Cel mai complex organ sunt plămânii”, a continuat el. — Supraviețuirea la cinci ani nu depășește 50% pentru plămânii transplantați. Inima și ficatul au aceeași rată de supraviețuire de 70%, iar pentru ficat nu contează dacă provine de la o persoană în viață sau decedată. Acest lucru se datorează faptului că un ficat întreg este transplantat de la o persoană decedată, dar numai o parte a ficatului afectată chirurgical este transplantată de la o persoană în viață.”

„Organul transplantat nu va funcționa la nesfârșit”, avertizează expertul. — Totul depinde de categoria de vârstă a pacientului. La copii, pierderea funcției organelor este mult mai frecventă, dar speranța de viață este mai lungă. La persoanele în vârstă se întâmplă exact invers: mor mai des decât pierd un organ.”

Dacă un organ transplantat eșuează, acesta nu este sfârșitul. Transplantele secundare sunt, de asemenea, efectuate în Rusia. „Indiferent de motivul pentru care a murit primul organ, într-un fel sau altul a existat o sensibilizare (sensibilitate crescută a organismului la antigene, unde un antigen este o substanță pe care organismul o percepe ca străină) a corpului”, a explicat Mikhail Kaabak. — Adică un transplant secundar este mai complex din punct de vedere imunologic.

Și din punct de vedere chirurgical, transplantul unui rinichi a doua oară nu este mai dificil decât prima dată, pentru că acesta poate fi transplantat pe partea în care nu a fost încă operată.

Dacă vorbim despre ficat sau inimă, atunci apar dificultăți chirurgicale. La fel este și cu plămânii, deoarece organul trebuie transplantat în același loc în care a fost înainte și, în consecință, chirurgii se confruntă cu procese de cicatrizare.”

„Am avut deja un transplant de rinichi de două ori”, a spus el pentru Mercy.ru DmitriiBabarin,

Vicepreședinte al Organizației publice interregionale a persoanelor cu dizabilități – pacienți de nefrologie și transplant „Viață nouă”. — Al doilea transplant este mai obositor. Nu mai există o astfel de frică, dar există o înțelegere că această rutină - recuperarea după intervenție chirurgicală - va dura mult timp.”

„Cu cât pacientul este mai inteligent, cu atât va trăi mai mult”

„Cu cât pacientul este mai inteligent, cu atât va trăi mai mult”, a spus el mai devreme într-un interviu Serghei Gauthier, director al instituției bugetare federale de stat „Centrul național de cercetare medicală pentru transplantologie și organe artificiale, numit după academicianul V. I. Shumakov”.

„Există situații în care oamenii se relaxează și își pierd vigilența și nu urmează ordinele medicilor”, a menționat Maya Sonina. „Încep să se bucure de faptul că, după un transplant de plămâni, au început să respire singuri și, după cum se spune, ies din greu. Am pierdut deja pacienți din astfel de motive.”

„Transplantul este o tehnologie complexă. Când o persoană neglijează prescripțiile medicului, el încalcă această tehnologie, iar resursa încorporată în organul transplantat scade”, a menționat Mikhail Kaabak.

Dmitry Babarin a explicat cum ar trebui să se comporte un pacient cu un rinichi transplantat: „Pentru prima dată după transplant, activitatea fizică trebuie să fie foarte limitată. Urmați cu strictețe dieta. Mulți oameni încep să mănânce alimente sărate (alimente care conțin potasiu) pentru a sărbători. Dar rinichiul transplantat este susținut doar de pastile care împiedică organismul să-l distrugă; este foarte slab.

Din nou, alcool. Aici, rinichii tăi nu dor întotdeauna, dar transplantul nu doare deloc și este posibil să nu observi pericolul. În plus, după transplant trebuie să iei o mulțime de medicamente, iar ficatul este lovit.

Iarna, asigurați-vă că vă îmbrăcați călduros. Nu poți sta prea mult în clinici; medicii chiar sfătuiesc să purtați o mască, deoarece pentru un pacient transplantat orice „strănut” este periculos din cauza imunosupresiei”.

Dar după un transplant de inimă, dimpotrivă, se recomandă activitatea fizică pentru a reduce riscul de creștere în greutate, iar principalul lucru în dietă este reducerea consumului de alimente bogate în grăsimi.

Cu toate acestea, nu totul depinde de pacient.

Disponibilitatea medicamentelor va reduce riscurile

„Principala problemă a pacienților transplantați este disponibilitatea medicamentelor”, a menționat Dmitri Babarin.

Alegerea unui medicament este baza transplantologiei, spune Mikhail Kaabak. Dar realitatea este că, ca parte a prevederii preferențiale, pacientul este înlocuit cu un medicament cu altul, în funcție de ceea ce este disponibil într-o anumită regiune. La Moscova, de exemplu, potrivit lui Maya Sonina, persoanelor cu transplant de plămâni li se administrează adesea medicamente generice.

„Chiar și medicamentele originale acționează diferit asupra fiecărui pacient și este imposibil să se înlocuiască mecanic unul cu altul. Cu medicamente generice este și mai dificil”, a subliniat Mikhail Kaabak.

Nu este o coincidență faptul că Societatea Europeană de Transplant (ESOT) a susținut anterior că transferul unui pacient de la un medicament la altul ar trebui să fie efectuat numai de un transplantolog, deoarece la schimbarea unui medicament este necesară revizuirea tuturor dozelor. În majoritatea țărilor europene, pacienții cu transplant de organe au posibilitatea de a primi același medicament pe viață.

O altă problemă pentru pacienți este lipsa infrastructurii. De exemplu, la Moscova, jumătate din teste trebuie făcute într-un loc, o treime din teste trebuie făcute în alt loc, un sfert trebuie făcut altundeva, iar o zecime trebuie făcută pe cheltuiala proprie în laboratoare private. . Pentru un medicament trebuie să mergeți la o clinică, pentru altul - la altul și să căutați al treilea și al patrulea în farmacii.

„De exemplu, pacienții după un transplant de rinichi au, pe lângă testele de sânge clinice și biochimice, supuși în mod regulat teste pentru concentrația medicamentului, anticorpi, virusuri PCR, hepatită (HBV, HCV), imunitatea post-vaccinare (anticorpi anti-HBs, anticorpi). împotriva rujeolei, rubeolei, oreionului, etc.), coagulogramă etc. În plus, sunt necesare analize regulate de urină și ecografie a grefei la fiecare trei luni.

Pentru o persoană care duce o viață obișnuită, lucrează, studiază și are, de asemenea, ambuteiaje la Moscova, implementarea acestor recomandări este o mare dificultate”, a spus Mikhail Kaabak.

De ce este dăunător să vă reduceți grupul de dizabilități după un transplant?

„Pentru mulți pacienți după transplant, examenul medical și social încearcă să reducă grupul de dizabilități”, a spus Dmitri Babarin. „Ei cred că după un transplant de rinichi o persoană devine sănătoasă. Dar acesta nu este un rinichi nou; persoana ia constant pastile pentru a face transplantul să funcționeze.

Și pe măsură ce grupul de dizabilități scade, volumul asistenței medicale este, de asemenea, redus. De exemplu, în caz de complicații, o persoană nu va putea merge. O persoană cu dizabilități din prima grupă va primi gratuit de la stat un scaun cu rotile și îi va fi mai ușor să se deplaseze, dar cu a doua și a treia grupă este foarte greu. Același lucru este valabil și cu furnizarea de medicamente.

Chiar și atunci când suni o ambulanță, handicapul contează.

Îmi amintesc de la mine că atunci când chem o ambulanță, pur și simplu să spui că ai o temperatură ridicată este un lucru. Și dacă adăugați: „Am un transplant, sunt o persoană cu dizabilități din primul grup”, atunci sosește imediat ambulanța.”

„Afecțiunea după transplantul de organe și țesuturi este o boală gravă care necesită în esență tratament paliativ. Un transplant de plămâni prelungește viața, dar asta nu înseamnă că persoana și-a revenit”, a subliniat Maya Sonina.

— Transplantul nu este un panaceu. Acesta este un tratament serios, de înaltă tehnologie, care îmbunătățește prognosticul și prelungește viața, dar în anumite condiții. Înaintea lui, o persoană trebuie să calculeze toate riscurile, fără a ezita să întrebe medicii.”

Primul transplant de inimă din lume realizată în 1967 de Christian Bernard în Africa de Sud. În Rusia, o astfel de operație a fost efectuată pentru prima dată în 1987 de către Valery Shumakov. În 2016, Centrul Național de Cercetare Medicală pentru Transplantologie și Organe Artificiale a efectuat 132 de transplanturi de inimă, plasându-l pe primul loc în lume.

Primul transplant de rinichi de succes a avut loc în 1954, ficatul - în 1956 și plămânul - în 1963. În zilele noastre, transplantul de organe a devenit o metodă destul de rutină și bine studiată de tratare a bolilor complexe. Ea salvează sute de vieți de adulți și copii.