Ce este tsog 1 2. Noua generație de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): revizuire

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, AINS) au găsit utilizare în multe domenii ale medicinei. Ele stau la baza tratamentului bolilor reumatologice. În acest articol vom arunca o privire mai atentă asupra avantajelor și dezavantajelor reprezentanților moderni ai acestui grup de medicamente. O atenție deosebită va fi acordată așa-numiților inhibitori selectivi ai COX-2.

Inhibitori selectivi ai COX 2

Acțiunea AINS din generația mai veche se bazează pe blocarea COX 1 și COX 2 (o enzimă implicată în inflamație). Interferența cu enzima protectoare COX-1 provoacă multe efecte secundare. Din acest motiv, chimiștii și-au pus problema dezvoltării de noi medicamente.

În medicina modernă, sunt preferați inhibitorii selectivi ai COX 2, care sunt mai eficienți și au mai puține efecte secundare.

AINS moderne

Nu există AINS absolut sigure. În funcție de doză și durata de utilizare, acestea pot fi nefro- și hepatotoxice. Coxibii pot afecta negativ sistemul cardiovascular, prin urmare, următoarele medicamente sunt utilizate numai așa cum este prescris de un medic.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek, )

Substanța principală este meloxicamul. Este suficient să luați 1 tabletă indiferent de ora din zi. Avantajul medicamentului este posibilitatea utilizării pe termen relativ lung, fără riscul de a dezvolta modificări negative. Disponibil sub formă de tablete, unguente, injecții, supozitoare.

Celecoxib (alias Celebrex)

Forma capsulei. Efectul principal este analgezic și antiinflamator. Nu are practic niciun efect iritant asupra mucoasei gastrice.

Valdecoxib

Un grup de coxibi, cum ar fi celecoxibul. Activitate analgezică, antiinflamatoare, antipiretică. Indicatii: osteoartrita, artrita reumatoida, dismenoree primara.

Tsog 2 este un medicament care este bine tolerat de organism. Indispensabil în tratamentul artrozei, deoarece inhibă distrugerea fibrelor de colagen și a țesutului cartilajului. Recent, au existat dovezi ale efectelor negative asupra ficatului cu utilizarea orală pe termen lung.

Nise (nimesulidă)

Moderat selectiv față de COX 2. Clasa de sulfonamide. Atunci când este administrat oral, este bine absorbit din tractul gastrointestinal. Cu utilizarea pe termen lung nu se acumulează. Forma de gel are un efect analgezic și antiinflamator local. Reduce durerile articulare, neutralizează rigiditatea și umflarea dimineții. Durata tratamentului este de 10 zile.

Etoricoxib (Arcoxia)

Analgezic puternic, grad ridicat de efect antiinflamator. Dozele mici nu irită mucoasa gastrointestinală. Un efect secundar este creșterea tensiunii arteriale. Din acest motiv tratamentul începe cu doze mici și sub supraveghere medicală.

Xefocam

Aparține grupului de oxicam, dar este un AINS neselectiv. Capacitate analgezică ridicată, nu are efect asupra sistemului nervos central și nu creează dependență. Dezavantajul este costul ridicat.

Pentru cotatie: Nasonov E.L. Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene și a inhibitorilor de ciclooxigenază-2 la începutul secolului XXI // Cancerul de sân. 2003. Nr. 7. p. 375

Institutul de Reumatologie RAMS, Moscova

P Au trecut mai bine de 30 de ani de când un grup de cercetători condus de Jone Vane a descoperit mecanismul fundamental de acțiune al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene („asemănătoare aspirinei”) (AINS). Este asociat cu inhibarea reversibilă a activității enzimei ciclooxigenazei (COX), care reglează sinteza prostaglandinelor (PG) - mediatori importanți ai inflamației, durerii și febrei. Acest lucru a făcut posibilă începerea sintezei țintite a noilor AINS. În prezent, aceste medicamente sunt pe bună dreptate printre cele mai populare medicamente utilizate în practica clinică. După 20 de ani, a fost făcut un nou pas major către îmbunătățirea terapiei antiinflamatorii: descoperirea a două izoforme de COX - COX-1 și COX-2. Sinteza acestor izoenzime este reglată de gene diferite, ele diferă ca structură moleculară și au activități funcționale diferite (deși parțial suprapuse), reflectând rolurile lor diferite în implementarea efectelor „fiziologice” și „patologice” ale PG. Descoperirea izoformelor COX a avut nu numai o importantă semnificație teoretică, ci și o mare importanță practică. În primul rând, a permis explicarea motivelor eficacității și toxicității (în primul rând gastroenterologice) ale AINS „standard”, care este asociată în principal cu suprimarea activității ambelor izoforme COX. În al doilea rând, a oferit o rațiune experimentală pentru dezvoltarea de „noi” AINS, așa-numiții inhibitori (selectivi sau specifici) de COX-2, care au o toxicitate gastroenterologică mai mică decât AINS „standard”. În cursul acestor studii a fost parțial descifrat mecanismul de acțiune al analgezicului „simplu” paracetamol, al cărui punct de aplicare a fost o altă izoformă COX (COX-3), localizată predominant în celulele cortexului cerebral. Acest lucru a făcut posibilă clasificarea analgezicelor nenarcotice nu în funcție de proprietățile lor chimice, ci în funcție de mecanismele de acțiune farmacologice (dependente de COX) (Tabelul 1). Trebuie remarcat faptul că unele AINS cu selectivitate mai mare pentru COX-2 (meloxicam) au fost dezvoltate la mijlocul anilor '80, înainte de descoperirea izoformelor COX. Sinteza medicamentelor mai noi (așa-numitele coxibs) se bazează pe date privind eterogenitatea structurală și funcțională a COX.

Rezultatele a numeroase studii controlate la scară largă (îndeplinesc criteriile categoriei A „medicament bazat pe dovezi”), precum și experiența vastă în utilizarea inhibitorilor COX-2 în practica clinică, indică faptul că obiectivul principal care a fost stabilit în dezvoltarea inhibitorilor COX-2 a fost de a reduce toxicitatea gastroenterologică, rezolvată cu mare succes:

în cele mai multe cazuri, inhibitorii COX-2 nu sunt inferiori ca eficacitate față de AINS „standard” atât pentru durerea acută (dismenoree primară, durere „chirurgicală” etc.), cât și pentru durerea cronică (osteoartrita, artrită reumatoidă);
Inhibitorii COX-2 sunt mai puțin susceptibili de a provoca reacții adverse gastroenterologice severe (care necesită spitalizare) (sângerare, perforație, obstrucție) decât AINS „standard”.

Publicațiile noastre anterioare și materialele de la alți autori discută în detaliu standardele actuale ale terapiei cu AINS. Cu toate acestea, experiența în utilizarea clinică a AINS, și în special a inhibitorilor COX-2, se extinde și se îmbunătățește foarte rapid. Scopul publicației este de a atrage atenția medicilor asupra unor noi tendințe și recomandări privind utilizarea rațională a AINS în medicină.

Principii generale ale tratamentului cu AINS bine cunoscute. Atunci când alegeți AINS, trebuie să luați în considerare:

prezența (și natura) factorilor de risc pentru efecte secundare;
prezența bolilor concomitente;
compatibilitatea AINS cu alte medicamente.

În timpul tratamentului, este necesară monitorizarea clinică și de laborator atentă a reacțiilor adverse:

Cercetare de baza -

Hemoleucograma completă, creatinina, aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferaza.

Dacă există factori de risc - examinare pentru prezența infecției cu H. pylori, gastroscopie.

Examinare clinică -

Scaun „negru”, dispepsie, greață/vărsături, dureri abdominale, umflături, dificultăți de respirație.

examen de laborator -

Test de sânge complet o dată pe an. Teste hepatice, creatinină (dacă este necesar).

Notă: atunci când se tratează cu diclofenac, aspartat aminotransferaza și alanina aminotransferaza trebuie determinate după 8 săptămâni. după începerea tratamentului. Când se administrează concomitent inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), creatinina serică trebuie determinată la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul ar trebui să înceapă cu cele mai puțin „toxice” AINS (diclofenac, aceclofenac, ketoprofen și în special ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Leziuni ale tractului gastrointestinal
Pentru pacienții cu factori de risc pentru reacții adverse gastroenterologice (în primul rând cu antecedente de ulcere), este recomandabil să se prescrie imediat inhibitori COX-2. Extinderea indicațiilor pentru utilizarea lor este în prezent limitată în principal de considerente „farmacoeconomice” asociate cu costul mai mare al acestor medicamente în comparație cu AINS „standard”. Conform recomandărilor moderne, inhibitori COX-2 trebuie prescris dacă există următoarele indicații: :
Pentru pacienții cu factori de risc pentru reacții adverse gastroenterologice (în primul rând cu antecedente de ulcere), este recomandabil să se prescrie imediat inhibitori COX-2. Extinderea indicațiilor pentru utilizarea lor este în prezent limitată în principal de considerente „farmacoeconomice” asociate cu costul mai mare al acestor medicamente în comparație cu AINS „standard”. Conform recomandărilor moderne, inhibitorii:

dacă este necesar să luați AINS „standard” pentru o perioadă lungă de timp la dozele maxime recomandate;
vârsta pacientului peste 65 de ani;
prezența complicațiilor ulcerative în anamneză;
luarea de medicamente care cresc riscul de complicații (glucocorticoizi, anticoagulante);
prezența unor boli concomitente severe.

Este evident că în timp, indicațiile pentru prescrierea inhibitorilor COX-2 se vor extinde doar.

Odată cu dezvoltarea leziunilor ulcerative ale tractului gastrointestinal, în mod ideal, ar trebui să încetați să luați AINS, ceea ce mărește eficacitatea terapiei antiulceroase și reduce riscul de reapariție a procesului ulcerativ-eroziv. La pacienții cu dureri ușoare, puteți încerca să treceți la paracetamol. Cu toate acestea, într-o doză eficientă (aproximativ 4 g/zi), paracetamolul este, de asemenea, nesigur în ceea ce privește dezvoltarea complicațiilor din tractul gastrointestinal și alte organe. La pacienții cu durere moderată/severă, la care paracetamolul nu este în mod evident eficient, utilizarea unei combinații de diclofenac și misoprostol și în special inhibitori de COX-2, care, după cum sa menționat deja, nu sunt inferioare ca eficacitate față de AINS „standard” mai justificat. Problema alegerii tacticii optime a terapiei antiulceroase este studiată pe scară largă. În prezent, nu există nicio îndoială că medicamentele de alegere sunt inhibitori ai pompei de protoni , care a înlocuit aproape complet blocanții receptorilor H2-histaminic (datorită eficienței scăzute) și misoprostolul (datorită tolerabilității nesatisfăcătoare) (Tabelul 3). În plus, conform recomandărilor actuale, la pacienții care încep să ia AINS pentru prima dată, eradicarea H. pylori ajută la reducerea riscului de sângerare ulceroasă în timpul tratamentului suplimentar. Problema tacticilor de management pentru pacienții cu un risc foarte mare de sângerare ulceroasă recurentă rămâne nerezolvată. Mai recent, la acești pacienți, tratamentul cu celecoxib s-a dovedit a fi la fel de eficient în prevenirea hemoragiilor gastrice recurente ca și tratamentul cu omeprazol în timpul tratamentului cu diclofenac. Cu toate acestea, acești pacienți au rămas la un risc destul de mare de sângerare recurentă (4,9% și, respectiv, 6,4%) pe parcursul a 6 luni de terapie. Acest lucru ne permite să tragem două concluzii fundamental importante. În primul rând, despre siguranța mai mare a inhibitorilor COX-2 în comparație cu AINS „standard”, chiar și la pacienții cu risc de reacții adverse gastroenterologice severe. În al doilea rând, incapacitatea inhibitorilor COX-2 de a elimina complet riscul de complicații severe la o anumită categorie de pacienți. Se poate presupune că cea mai optimă terapie la acești pacienți ar fi utilizarea combinată a inhibitorilor COX-2 și a inhibitorilor pompei de protoni, dar nu se știe dacă această strategie va elimina complet riscul de complicații gastroenterologice severe.

Patologia sistemului cardiovascular și a rinichilor
Toate AINS („standard” și inhibitori COX-2) pot avea un efect negativ potențial asupra funcției renale și a sistemului circulator. În general, aceste complicații apar la aproximativ 1-5% dintre pacienți (adică cu aceeași frecvență cu efectele secundare gastroenterologice) și necesită adesea tratament în spital. Riscul lor este deosebit de mare la persoanele în vârstă și senile (deseori cu insuficiență cardiacă sau renală „ascunsă”) (Tabelul 2) sau care suferă de boli concomitente relevante. AINS (inclusiv doze mici de acid acetilsalicilic) reduc eficacitatea inhibitorilor ECA, diureticelor, beta-blocantelor, cresc tensiunea arterială și afectează negativ supraviețuirea globală a pacienților cu insuficiență cardiacă. Inhibitorii COX-2 au efecte adverse asupra funcției renale similare cu cele ale AINS „standard”. Dar unele dintre ele (celecoxib) provoacă încă destabilizarea tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială stabilă într-o măsură mai mică decât AINS „standard” (ibuprofen, diclofenac, naproxen) și un alt inhibitor de COX-2, rofecoxib. Nu a existat niciun efect al celecoxibului asupra tensiunii arteriale ambulatorie la pacienții cu hipertensiune arterială cărora li s-a administrat inhibitori ECA (lisinopril). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă rezultatele acestor studii pot fi extrapolate la întreaga populație de pacienți cu hipertensiune arterială. Prin urmare, utilizarea oricăror AINS (inclusiv inhibitori de COX-2) la pacienții cu boli cardiovasculare concomitente și patologie renală trebuie efectuată cu precauție extremă.
Toate AINS („standard” și inhibitori COX-2) pot avea un efect negativ potențial asupra funcției renale și a sistemului circulator. În general, aceste complicații apar la aproximativ 1-5% dintre pacienți (adică cu aceeași frecvență cu efectele secundare gastroenterologice) și necesită adesea tratament în spital. Riscul lor este deosebit de mare la persoanele în vârstă și senile (deseori cu insuficiență cardiacă sau renală „ascunsă”) (Tabelul 2) sau care suferă de boli concomitente relevante. AINS (inclusiv doze mici de acid acetilsalicilic) reduc eficacitatea inhibitorilor ECA, diureticelor, beta-blocantelor, cresc tensiunea arterială și afectează negativ supraviețuirea globală a pacienților cu insuficiență cardiacă. Inhibitorii COX-2 au efecte adverse asupra funcției renale similare cu cele ale AINS „standard”. Dar unele dintre ele (celecoxib) provoacă încă destabilizarea tensiunii arteriale la pacienții cu hipertensiune arterială stabilă într-o măsură mai mică decât AINS „standard” (ibuprofen, diclofenac, naproxen) și un alt inhibitor de COX-2, rofecoxib. Nu a existat niciun efect al celecoxibului asupra tensiunii arteriale ambulatorie la pacienții cu hipertensiune arterială cărora li s-a administrat inhibitori ECA (lisinopril). Cu toate acestea, rămâne neclar dacă rezultatele acestor studii pot fi extrapolate la întreaga populație de pacienți cu hipertensiune arterială. Prin urmare, utilizarea oricăror AINS (inclusiv inhibitori de COX-2) la pacienții cu boli cardiovasculare concomitente și patologie renală trebuie efectuată cu precauție extremă.

Problema siguranței cardiovasculare a AINS este relevantă în special în bolile reumatice, în care procesul inflamator sistemic este asociat cu un risc crescut de accidente vasculare (infarct miocardic și accident vascular cerebral) indiferent de factorii de risc „clasici” pentru aterotromboză. Atenția la această problemă a crescut în legătură cu rezultatele studiului VIGOARE (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), a cărui analiză a demonstrat o incidență mai mare a infarctului miocardic la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratați cu inhibitorul COX-2 rofecoxib (0,5%) comparativ cu AINS „standard” (naproxen) (0,1%) ( p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Un alt aspect la fel de important al acestei probleme din punct de vedere practic este legat de utilizarea combinată de AINS și acid acetilsalicilic . Evident, necesitatea unei astfel de terapii poate fi foarte mare, având în vedere vârsta în vârstă a pacienților care sunt principalii „consumatori” de AINS, și riscul ridicat de accidente cardiovasculare la pacienții cu boli reumatismale inflamatorii. Deoarece administrarea de doze mici de acid acetilsalicilic în sine poate provoca dezvoltarea unor complicații severe la nivelul tractului gastrointestinal, apare o întrebare firească care sunt avantajele reale ale inhibitorilor COX-2 față de AINS „standard” la pacienții obligați să ia doze mici de acid acetilsalicilic. Într-adevăr, conform studiului CLASĂ o scădere semnificativă a incidenței reacțiilor adverse gastroenterologice severe în timpul tratamentului cu celecoxib (comparativ cu AINS „neselective”) a fost detectată numai la pacienții care nu au primit doze mici de acid acetilsalicilic. Cu toate acestea, o meta-analiză recentă a studiilor cu celecoxib sugerează o tendință clară spre reducerea atât a efectelor secundare simptomatice, cât și a complicațiilor gastrointestinale severe cu tratamentul cu inhibitori COX-2, comparativ cu AINS „standard”. Incidența complicațiilor gastroenterologice severe la pacienții cărora li s-a administrat doze mici de acid acetilsalicilic a fost cu 51% mai mică atunci când iau celecoxib decât AINS.

Atunci când alegeți AINS, este necesar să țineți cont de faptul că unele dintre ele (de exemplu, ibuprofen și indometacin) au capacitatea de a anula efectul „antitrombotic” al dozelor mici de acid acetilsalicilic, în timp ce altele (ketoprofen, diclofenac), precum și deoarece inhibitorii COX-2 „selectivi” nu prezintă acest efect. Mai recent, s-a constatat că, în timp ce luați ibuprofen, există un risc crescut de accidente cardiovasculare în comparație cu administrarea altor AINS. Astfel, pacienților cu factori de risc cardiovascular în timpul tratamentului cu AINS (indiferent de selectivitatea lor COX) ar trebui să li se prescrie doze mici de acid acetilsalicilic. Cele mai optime medicamente pentru pacienții care iau doze mici de acid acetilsalicilic sunt probabil inhibitorii COX-2.

Patologia pulmonară

Aproximativ 10-20% dintre pacienții care suferă de astm bronșic prezintă hipersensibilitate la acid acetilsalicilic și AINS, manifestată prin exacerbarea severă a astmului bronșic. Această patologie a fost numită anterior „astm bronșic sensibil la aspirină”, iar în prezent „boală respiratorie indusă de aspirină”. S-a stabilit că inhibitorii COX-2 (nimesulid, meloxicam, celecoxib, rofecoxib) nu au reactivitate încrucișată cu acidul acetilsalicilic și AINS în inducerea exacerbarii astmului și sunt medicamentele de elecție în această categorie de pacienți.

Repararea fracturii

Studii recente au descoperit că AINS „standard” și inhibitorii COX-2 sunt la fel de dăunători pentru vindecarea fracturilor la animalele de laborator. Acest lucru a atras atenția asupra problemei analgeziei raționale la pacienții cu fracturi osoase scheletice, inclusiv cele osteoporotice. Datele clinice privind efectul AINS asupra vindecării fracturilor osoase scheletice sunt extrem de limitate. Rezultatele preliminare indică un efect negativ al AINS „standard” asupra vindecării fracturilor vertebrale și absența unor astfel de efecte pentru inhibitorii COX-2. Până când sunt disponibile mai multe dovezi, ar trebui totuși recomandat ca utilizarea AINS pentru analgezie să fie limitată acolo unde este posibil la pacienții cu fracturi osoase.

În concluzie, trebuie subliniat că tratamentul AINS continuă să fie un domeniu dificil de farmacoterapie pentru bolile umane. Apariția inhibitorilor COX-2, pe de o parte, a făcut tratamentul mai sigur, pe de altă parte, a atras atenția asupra unui număr de aspecte noi ale terapiei antiinflamatorii și analgezice a AINS (Tabelul 4). Sperăm că datele prezentate vor permite medicilor să ofere îngrijiri mai calificate pacienților cu dureri de diferite naturi și să evite greșelile care pot duce la consecințe nedorite pentru sănătatea și chiar viața pacienților.

Literatură:

1. Nasonov E.L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (Perspective de utilizare în medicină). Moscova, Editura Anko, 2000, 143 p.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei2: noi perspective pentru tratamentul bolilor umane. Terapeutul. arhiva 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Inhibitori specifici COX 2: probleme rezolvate și nerezolvate. Pană. Farmacologie şi Terapie 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Inhibitori specifici de cicloxigenază 2: ce am învățat de când au intrat în uz clinic pe scară largă? Curr. Opinează. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Biologia de bază și aplicarea clinică a inhibitorilor specifici de cicloxigenază 2. Artrita Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Ciclooxigenază 2 10 ani mai târziu. J. Pharmacol. Exp. Acolo. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. O evaluare bazată pe dovezi a siguranței gastrointestinale a coxibs. Am J Med 2002;89: (supliment): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM și colab. Risc redus de ulcere gastrointestinale superioare cu celexocib: un nou inhibitor COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Profilul de siguranță gastrointestinală al meloxicamului: o analiză meta și o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate. A.m. J. Med., 1999; 107 (6A): 48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Eficacitatea și tolerabilitatea meloxicamului, un medicament antiinflamator nesteroidian COX 2 preferențial. Clin. Investigarea drogurilor. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Terapia gastroprotectoare și riscul de ulcere gastrointestinale: reducerea riscului prin terapia COX 2. J Reumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: risc general și management. Roluri complementare pentru inhibitorii COX 2 și inhibitorii pompei de protoni. Gut 2003; 52: 600 808.

14. Institutul Naţional de Excelenţă Clinică. Ghid privind utilizarea inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei (COX) II, celecoxib, rofecoxib, meloxicam și etodolac pentru osteoartrita și artrita reumatoidă. Ghid de evaluare a tehnologiei nr. 27. Publicația Guvernului de la Londra, 2001.

15. Feuba DA. Siguranța gastrointestinală și tolerabilitatea agenților antiinflamatori nesteroidieni neselectivi și a inhibitorilor selectivi ai cicloxigenazei 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Supliment 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru boli reumatice: standarde de tratament. RMJ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Nasonov E.L. Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene: perspective terapeutice. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Utilizarea rațională a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene în reumatologie RMZH 2002;10(6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Terapia analgezică în reumatologie: o călătorie între Scylla și Charybdis. Pană. Pharmacol. Terapie 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Inhibitori selectivi ai cicloxigenazei 2, aspirină și boli cardiovasculare. Artrita Rheum., 2003;48: 12 20.

21. Abramson SB Viitorul inhibiției ciclooxigenazei: unde trebuie să mergem? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. AINS, gastroprotecție și inhibitori selectivi ai cicloxigenazei II. Farmacia Alimentară. Ther., 2003;17(3):321332.

23. Chan F. K. L., Huang L. C. T., Suen B. Y., et al. Celecoxib versus diclofenac și omeprazol în reducerea riscului de sângerare ulceroasă recurentă la pacienții cu artrită. Noua Engl. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene afectează tensiunea arterială? O metaanaliză. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL și colab. Inițierea tratamentului antihipertensiv în timpul terapiei cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. JAMA 1994;272:781 786.

26. Pagina J, Henry D. Consumul de AINS și dezvoltarea insuficienței cardiace congestive la adulții în vârstă: o problemă de sănătate publică subrecunoscută. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777.784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. AINS asociate cu risc crescut de insuficiență cardiacă congestivă la pacienții în vârstă care iau diuretice Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Asocierea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cu prima apariție a insuficienței cardiace și a insuficienței cardiace recidivante: Studiul Rotterdam. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Mareev V.Yu. Interacțiuni medicamentoase în tratamentul pacienților cu boli cardiovasculare. 1. Inhibitori ECA și aspirina. Există vreun motiv de alarmă? Heart 2002; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. Domenii de interes emergent în analgezie: complicații cardiovasculare. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Efectele renale ale AINS neselective și coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Efectele renale și cardiovasculare asociate ale AINS convenționale și specifice COX 2 și ale analgeticelor non-AINS. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC și colab. Incidența destabilizarii tensiunii arteriale asociată cu utilizarea rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac și naproxen în rândul populației asigurate din SUA. 2002 Congresul anual de reumatologie EULAR, Stockholm. Suedia, SAT0338 (abst).

34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Efectele celecoxibului asupra tensiunii arteriale ambulatorii la pacienții hipertensivi cu inhibitori ai ECA. Hipertensiune arterială 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB și colab. Controverse in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Sabia cu două tăișuri a AINS selectivi COX 2 CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problema aterotrombozei în reumatologie. Buletinul Academiei Ruse de Științe Medicale, 2003.7 (acceptat pentru publicare).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparația toxicității gastrointestinale superioare a rofecoxibului și naproxenului la pacienții cu poliartrită reumatoidă. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Tromboză la pacienții cu boală a țesutului conjunctiv tratați cu inhibitori specifici ai cicloxigenazei 2: un raport de patru cazuri. Artrita Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risc de evenimente cardiovasculare asociate cu inhibitori selectivi ai COX 2. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Biosinteza sistemică a prostaciclinei prin ciclooxigenază (COX) 2: farmacologia umană a inhibitorilor selectivi ai COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. AINS și inhibitori selectivi ai COX 2: competiție între gastroprotecție și cardioprotecție. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Inhibitori de ciclooxigenază 2: Există o asociere cu evenimente coronariene sau renale. Curr. Ateroscleroza. Raport 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparația evenimentelor tromboembolice la pacienții tratați cu celecoxib, un inhibitor specific al ciclooxigenazei 2, față de ibuprofen sau diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Perspectiva actuală asupra efectelor cardiovasculare ale coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 SI 52.

46. Strand V, Hochberg MC. Riscul de evenimente trombotice cardiovasculare cu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparația evenimentelor trombotice cardiovasculare la pacienții cu osteoartrită tratați cu rofecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (ibuprofen, diclofenac și nabumeton). Sunt J Cardiol. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicamul nu crește riscul de evenimente adverse cardiovasculare în comparație cu alte AINS: rezultate din studiul IMPROVE, un grup paralel randomizat multicentric, studiu deschis pe 1309 pacienți într-un caz gestionat. Congresul anual de reumatologie EULAR, Stockholm. Suedia, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Evenimente trombotice cardiovasculare și inhibitori de COX 2: rezultate la pacienții cu osteoartrită care primesc rofecoxib. J Reumatologie 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Asocierea dintre utilizarea naproxenului și protecția împotriva infarctului miocardic acut. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Consumul de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și infarctul miocardic acut. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Risc mai scăzut de evenimente cardiovasculare tromboembolice cu naproxen în rândul pacienților cu poliartrită reumatoidă. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Efectul AINS asupra riscului de boală coronariană: fuziunea farmacologiei clinice și a datelor farmacoepidemiologice. Clin Exp. Reumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K, et al. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și risc de boală coronariană gravă: un studiu de cohortă observațional. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Efectele inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei 2 și naproxenului un risc pe termen scurt de infarct miocardic acut la vârstnici. Arc. Intern. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Risc de hemoragie gastrointestinală cu utilizarea pe termen lung a aspirinei. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Utilizarea aspirinei poate modifica rentabilitatea inhibitorilor COX 2. Arch Intern Med. 2002;162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Un ghid al clinicianului pentru selectarea terapiei cu AINS. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Toxicitatea gastrointestinală cu celecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru osteoartrita și artrita reumatoidă: studiul CLASS: un studiu controlat randomizat. Studiu de siguranță pe termen lung a artritei Celecoxid. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Eficacitatea, toleranța și siguranța gastrointestinală superioară a celecocibului pentru tratamentul osteoartritei și al artritei reumatoide: revizuirea sistematică a studiilor controlate randomizate. BMJ 2002; 325:1 8

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC și colab. Inhibitorii ciclooxigenazei și efectul antiplachetar al aspirinei. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparația efectelor ketoprofenului asupra funcției trombocitelor în prezența și absența aspirinei Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Un nivel ridicat de selectivitate inhibitor de ciclooxigenază 2 este asociat cu o interferență redusă a inactivării ciclooxigenazei 1 plachetare de către aspirina. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Un nou inhibitor al ciclooxigenazei 2, rofecoxib (VIOXX), nu a modificat efectele antiplachetare ale aspirinei în doză mică la voluntari sănătoși. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Efectul ibuprofenului asupra efectului cardioprotector al aspirinei. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Inhibitori specifici de ciclooxigenază 2 și aspirina=boală respiratorie exacerbată. Artrita Res. 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Rolul ciclooxigenazei 2 în repararea oaselor. Artrita Res. 2003; 5:5 7.

Osteoartrita este o boală cronică progresivă multifactorială, care se caracterizează printr-un dezechilibru între procesele anabolice și cele catabolice, în principal la nivelul cartilajului hialin. În plus față de cartilajul hialin în osteoartrita, procesul patologic implică membrana sinovială cu dezvoltarea unor grade diferite de sinovită recurentă, precum și osul subcondral, capsula articulară, ligamentele intra-articulare și mușchii periarticulari.

Osteoartrita apare la orice vârstă, dar cel mai adesea după 45-50 de ani. La vârsta de peste 70 de ani, semnele radiologice de osteoartrita sunt întâlnite la 90% dintre femei și 80% dintre bărbați, iar la 20% dintre aceștia osteoartrita se manifestă clinic. Durerea și mobilitatea limitată a articulațiilor cauzate de această boală înrăutățit drastic calitatea vieții pacienților și reprezintă o problemă socio-economică gravă, fiind una dintre principalele cauze de invaliditate.

Scopul terapiei medicamentoase pentru osteoartrita este reducerea și chiar oprirea completă a durerii articulațiilor și restabilirea funcțiilor acestora, precum și prevenirea progresiei ulterioare a acestei boli prin corectarea metabolismului afectat în cartilajul hialin. Regimul de terapie cu medicamente pentru osteoartrita include două clase principale de medicamente:

medicamente simptomatice cu acțiune imediată;
medicamente care modifică structural cartilajele.

Medicamentele de clasa a doua încetinesc rata de progresie a bolii, adică au un efect condroprotector. Astfel de medicamente includ în principal analogi structurali ai țesutului cartilajului, și anume medicamentul Dona (viartril, artril, praxis, bioflex), al cărui ingredient activ este sulfatul de glucozamină, precum și structura medicamentului, care este sulfatul de condroitină. Aceste medicamente modulează funcțiile esențiale ale condrocitelor din cartilajul afectat de osteoartrita, stimulând sinteza proteoglicanilor sulfatați și nesulfatați comparabili cu proteoglicanii fiziologici, inclusiv capacitatea lor de a forma complexe puternice cu acidul hialuronic.

Pe lângă structum și don, medicamentele de clasa a doua includ și rumalon, care este un extract din țesutul cartilajului și măduva osoasă a vițeilor; diacerina - inhibitor de interleukină-1; compuși nehidrolizabili din soia și avocado; preparate cu acid hialuronic.

Multe dintre medicamentele cu acțiune lentă au nu numai efecte condroprotectoare, ci și antiinflamatorii directe.

Dar totuși, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au cel mai izbitor efect antiinflamator, fără de care terapia complexă pentru osteoartrita este de neconceput. Prescripția lor este justificată de faptul că, deși osteoartrita este o boală degenerativă, manifestările de sinovite secundare sau un proces inflamator la nivelul țesuturilor moi periarticulare agravează progresia acesteia. De aceea conceptul de „osteoartrita” este acceptat în străinătate. Medicamentele din acest grup sunt capabile să reducă rapid intensitatea durerii în articulațiile afectate, până la ameliorarea sa completă, să suprime fenomenele exudative și să restabilească amplitudinea de mișcare, adică să influențeze în mod activ principalele simptome subiective și obiective ale osteoartritei. Mulți pacienți cu această boală iau AINS aproape constant, deoarece acestea sunt singurele medicamente care au un efect terapeutic pronunțat și permit pacienților să își mențină capacitatea de a se îngriji de ei înșiși.

În prezent, mai multe grupuri de AINS sunt bine cunoscute, farmacocinetica a fost studiată în detaliu, indicațiile de utilizare, regimurile de dozare și gama de posibile reacții adverse au fost clar definite.

Principalii reprezentanți ai AINS sunt derivații ai acizilor arilcarboxilici (aspirina, salicilat de sodiu, acizi flufenamic și mefenamic), acizii arilalcanoici (diclofenac, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, tolmetină, indometacin, sulindac), acid enoliconic, (fenil-buprofen), acid enolico-melon, (fenil-buprofen). Principalul mecanism de acțiune al AINS este suprimarea biosintezei prostaglandinelor.

După cum se știe, prostaglandinele sunt caracterizate printr-o gamă largă de acțiuni biologice. Sunt mediatori ai reacțiilor inflamatorii și contribuie la dezvoltarea edemului și exsudației, sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamine și bradikinină) și, de asemenea, scad pragul de sensibilitate la durere, cresc sensibilitatea centrilor hipotalamici la acțiunea pirogenilor. Prostaglandinele reglează, de asemenea, un număr mare de procese fiziologice, inclusiv motilitatea intestinală, agregarea trombocitelor, tonusul vascular, funcția rinichilor, secreția de suc gastric și trofismul mucoasei gastrice. Acest lucru face clar de ce AINS au nu numai efecte terapeutice antiinflamatorii, analgezice și antipiretice, ci și numeroase efecte secundare nedorite.

Cele mai frecvente efecte secundare sunt din tractul gastrointestinal (TGI), care se manifestă sub formă de dispepsie gastrică sau intestinală, formarea de eroziuni și ulcere la nivelul stomacului și duodenului. Interesant este că în Statele Unite, numărul deceselor din cauza complicațiilor gastrointestinale asociate cu AINS tradiționale depășește decesele cauzate de cancer de col uterin, astm bronșic sau melanom.

Impulsul pentru dezvoltarea de noi clase de AINS cu un spectru mai mic de efecte secundare și tolerabilitate bună a fost descoperirea în 1991 a două izoforme de ciclooxigenază (COX) - COX-1 și COX-2. Chiar mai devreme, J. Vane a descoperit că efectul antiinflamator al AINS este asociat cu suprimarea COX, o enzimă cheie în biosinteza prostaglandinelor. În 1995, a fost prezentat conceptul că COX-1 este o enzimă de protecție constitutivă care are un efect citoprotector și este prezentă în mod natural în multe țesuturi ale corpului, în timp ce COX-2 are activitate proinflamatoare și se acumulează în concentrații mari numai în zone. de inflamație. În același timp, a devenit clar că efectele secundare ale AINS sunt asociate cu inhibarea COX-1, iar efectul lor antiinflamator este asociat cu inhibarea COX-2. Astfel, eficacitatea și siguranța AINS sunt asociate cu suprimarea selectivă a COX-2 (b).

Clasificarea patogenetică modernă a AINS se bazează pe efectul lor asupra izoferelor COX individuale. Astfel, majoritatea AINS utilizate până de curând (derivați de indol, diclofenac sodic, ibuprofen, piroxicam etc.) sunt inhibitori COX neselectivi. Meloxicamul și nimesulida sunt medicamente selective pentru COX-2. Au un anumit efect antiinflamator la doze care inhibă COX-2 și totuși provoacă o inhibare semnificativă a COX-1. O nouă clasă de inhibitori specifici ai COX-2 include celecoxib (Celebrex) și rofecoxib. După cum se poate vedea din definiție, inhibitorii specifici de COX-2 acționează numai asupra COX-2 și nu afectează COX-1.

Celebrex a fost acceptat pentru uz clinic doar în decembrie 1998. Acest medicament este primul inhibitor specific de COX-2 conceput special pentru a reduce numărul de reacții adverse (comparativ cu alte AINS). Proprietățile farmacocinetice ale Celebrex au fost studiate la oameni sănătoși. Atunci când este administrat oral, concentrația plasmatică maximă apare după 3 ore. 90% din doza de medicament este metabolizată în ficat și excretată în bilă. Capacitatea de legare a proteinelor a acestui AINS ajunge la 97%, iar timpul de înjumătățire este de 10-12 ore. Durata de acțiune a Celebrex este de 11 ore. Medicamentul este slab solubil în apă și, prin urmare, este utilizat numai intern. Antiacidele reduc biodisponibilitatea medicamentului, iar aportul alimentar o crește cu 10-20%. Farmacocinetica nu depinde de vârstă, ceea ce este deosebit de important având în vedere vârsta în vârstă a pacienților cu osteoartrită. La tratarea osteoartritei, doza zilnică de Celebrex nu depășește de obicei 200-400 mg, dar mai des se prescrie 200 mg o dată pe zi sau 100 mg de două ori pe zi. Cel mai bine este să luați medicamentul cu alimente, deși recomandările companiei care produce Celebrex indică faptul că administrarea acestuia nu depinde de aportul alimentar.

Studiile comparative și controlate cu placebo (cu alte AINS) au arătat eficiența terapeutică ridicată a Celebrex la pacienții cu osteoartrită a articulațiilor genunchiului și șoldului. S-a dovedit că acest medicament la o doză de 200 sau 400 mg pe zi este comparabil în activitatea sa antiinflamatoare și analgezică cu 1000 mg naproxen, 150 mg diclofenac sau 2400 mg ibuprofen. A avut un efect pozitiv asupra unor indicatori ai procesului patologic precum severitatea durerii articulare, severitatea și durata rigidității dimineții, activitatea generală a bolii evaluată de medic și pacient, precum și indicele WOMAC și funcția afectată. articulațiilor. În același timp, medicamentul și-a schimbat în mod fiabil valorile. La marea majoritate a pacienților cu sinovită secundară s-a observat rezoluția fenomenelor exudative la nivelul articulațiilor genunchiului.

Spre deosebire de AINS standard, care inhibă sinteza proteoglicanilor în cartilajul artritic și, prin urmare, contribuie în continuare la degenerarea progresivă a cartilajului, Celebrex are un efect condronneutru și poate chiar previne liza condrocitelor și participă la repararea cartilajului după deteriorare. . Rezultă de aici că, dacă este necesar, poate fi folosit o perioadă lungă de timp (mai multe săptămâni sau chiar luni) fără nici un efect negativ asupra țesutului articulației afectate.

Celebrex, care are aceeași eficacitate terapeutică ca și alte AINS, se caracterizează printr-o tolerabilitate mai mare și siguranță în utilizare. Când luați medicamentul, este posibil să apară astfel de reacții adverse, cum ar fi dureri abdominale, diaree, greață, cefalee, amețeli, rinită, sinuzită. Cu toate acestea, incidența acestor reacții nu este semnificativă statistic în comparație cu placebo.

În cazurile în care acest medicament a fost utilizat timp de o săptămână în doze mari și ultra-mari, nu a fost detectată nicio toxicitate gastrointestinală, conform monitorizării endoscopice. Incidența ulcerelor gastrice și duodenale cu 200 mg Celebrex, 1000 mg naproxen și 2400 mg ibuprofen administrate continuu timp de trei luni a fost de 7,5%, 36,4% și, respectiv, 23,3%.

Utilizarea inhibitorilor specifici de COX-2 la pacientii cu osteoartrita este justificata si de faptul ca sunt compatibili cu alti agenti medicinali. Acest lucru permite tratamentul adecvat și în timp util al bolilor concomitente, care apar în mod natural la persoanele în vârstă.

Literatură

Nasonov E. L. Inhibitori specifici ai ciclooxigenazei-2 și inflamație: perspective pentru utilizarea medicamentului Celebrex // Reumatologie rusă. 1999. Nr. 4. pp. 1-8.
Tsvetkova E. S. Farmacoterapia modernă a osteoartritei // Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibitorii ciclooxigenazei-2: siguranță și eficacitate // Ann. Farmacoterapia. 1999. 33: 979-988.
Informații despre produs. Celebrex (capsule de celecoxib). New York: Gd Searl and Co., 1998.
Strand F. Eficacitatea inhibiției specifice COX-2 în durerea și inflamația musculo-scheletale: actualizare clinică. Inhibarea specifică a COX-2. Simpozion satelit la 2000 National Scene Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
Vane J. R., Botting R. M. Viitorul terapiei cu AINS: inhibitori selectivi ai COX-2 // Practică clinică. 2000. 54: 7-9.

Notă

Osteoartrita este o boală cronică progresivă multifactorială.
Scopul terapiei medicamentoase pentru osteoartrita este reducerea sau eliminarea durerilor articulare și restabilirea funcției articulare.
Baza terapiei pentru osteoartrita o constituie medicamentele care modifică structural cartilajele și AINS.
Eficacitatea și siguranța AINS este asociată cu inhibarea selectivă a COX-2.
Celebrex este primul inhibitor specific de COX-2.

PENTRU A AJUTA PRACTICIANUL

INHIBITORI SELECTIVI A CICLOOXYGENAZEI-2 ȘI MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDE „PROTEJATE”: DOUĂ METODE DE PREVENIRE A COMPLICAȚILOR MEDICAMENTE

Karateev A.E.

Institutul de Cercetare de Reumatologie FSBI numit după. V.A. Nasonova" RAMS, Moscova

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt un instrument indispensabil pentru controlul durerii acute și cronice. Sunt utilizate pe scară largă pentru boli ale sistemului musculo-scheletic, precum și pentru ameliorarea durerii după leziuni și intervenții chirurgicale. Din păcate, AINS pot provoca o serie de reacții adverse specifice clasei, care afectează în primul rând tractul gastrointestinal (GIT) și sistemul cardiovascular (CVS). Cea mai cunoscută complicație este gastropatia AINS, care se manifestă prin dezvoltarea de ulcere gastrice și/sau duodenale, sângerări, perforații și obstrucție a tractului gastrointestinal. Prevenirea gastropatiei AINS se bazează pe 2 metode principale: trecerea la medicamente noi, mai sigure sau prescrierea de medicamente antiulceroase puternice împreună cu AINS.

Utilizarea coxibs ca metodă de prevenire a complicațiilor gastrointestinale. Principalul avantaj al „coxibs” (din abrevierea engleză COX) - inhibitori ai activității ciclooxigenazei (COX) - este selectivitatea efectului asupra diferitelor forme de COX: în doze terapeutice, practic nu au niciun efect asupra enzimei fiziologice COX-1. , suprimând doar varietatea sa inductibilă COX-2 . Acest lucru reduce impactul negativ al AINS asupra potențialului de protecție al mucoasei gastrointestinale și reduce probabilitatea de deteriorare a acesteia.

În Rusia, familia coxib este reprezentată de două medicamente - celecoxib și etoricoxib, care au fost supuse unor teste serioase pentru a-și demonstra superioritatea față de inhibitorii neselectivi de COX-2 (n-AINS).

Siguranța celecoxibului este confirmată de 2 studii randomizate controlate (RCT) mari - CLASS și SUCCESS-1. În primul dintre ele, celecoxib (800 mg/zi), precum și comparatori - diclofenac (150 mg/zi) și ibuprofen (2400 mg/zi), au fost prescrise timp de 6 luni la aproximativ 8000 de pacienți cu poliartrită reumatoidă (AR) şi osteoartrita.(OA). Conform indicațiilor, ar putea fi prescrisă aspirina în doză mică - LDA (325 mg/zi sau mai puțin), care a fost primită în cele din urmă de aproximativ 20% dintre participanți. Se-

Complicațiile gastrointestinale grave au apărut la 0,76% dintre pacienții cărora li s-a administrat celecoxib și la 1,45% dintre pacienții din grupul de control activ. Această diferență s-a dovedit a fi nesemnificativă statistic, dar a fost semnificativă la persoanele care nu au primit NDA: 0,44% față de 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Riscul scăzut de complicații gastrointestinale la utilizarea celecoxibului este confirmat de o meta-analiză a 31 RCT (un total de 39.605 pacienți): complicațiile gastrointestinale periculoase în timpul administrării acestui medicament au apărut de mai mult de 2 ori mai rar decât la control (0,4% și 0,9). % respectiv) .

Beneficiile celecoxibului au fost demonstrate de 2 RCT (3 și 6 luni, n = 1059), care au studiat dinamica imaginii endoscopice a tractului gastro-intestinal superior în timpul administrării acestui medicament (400 mg), naproxen (1000 mg) și diclofenac ( 150 mg/zi). Ca urmare, ulcerele gastrice/duodenale au apărut la 4 și 25% (p = 0,001) și, respectiv, 4 și 15% (p = 0,001).

Recent, atunci când se evaluează impactul negativ al AINS asupra tractului gastrointestinal, se acordă din ce în ce mai multă atenție riscului de dezvoltare a patologiei intestinului subțire cu creșterea permeabilității sale și inflamația cronică asociată cu pătrunderea bacteriilor sau a componentelor acestora conținute în chimul în peretele intestinal (enteropatie AINS). Această complicație se poate prezenta cu sângerări severe, perforații și stricturi; totuși, cel mai caracteristic simptom al său este pierderea de sânge subclinic, ceea ce duce la dezvoltarea anemiei cronice cu deficit de fier (IDA). Acesta din urmă agravează semnificativ starea pacienților, reducând capacitatea de oxigen a sângelui și rezistența la stres, ceea ce determină în cele din urmă un risc crescut de accidente cardiovasculare.

O abordare cuprinzătoare pentru evaluarea complicațiilor gastrointestinale a fost folosită de G. Singh și colab.,

care a efectuat o meta-analiză a 52 RCT (n = 51.048) care au comparat celecoxib cu placebo și n-AINS. Incidența totală a sângerărilor gastrointestinale, perforațiilor, ulcerelor gastrice și duodenale și a IDA a fost de 1,8% în timpul tratamentului cu celecoxib. Această rată nu a fost semnificativ mai mare decât cu placebo (1,2%), dar mult mai mică decât cu n-AINS (5,3%, p< 0,0001) .

O evaluare sumară a efectului AINS asupra tractului gastrointestinal a fost efectuată în RCT CONDOR. În acest studiu, 4481 de pacienți cu RA sau OA cu risc crescut de gastropatie AINS, neinfectați cu Helicobacter pylori, au luat celecoxib (400 mg) sau diclofenac (150 mg/zi) și omeprazol (20 mg/zi) timp de 6 luni. Numărul de complicații gastrointestinale grave la utilizarea combinației de diclofenac și omeprazol s-a dovedit a fi semnificativ mai mare decât atunci când se utilizează celecoxib: ulcere gastrice/duodenale au apărut la 20 și 5 pacienți, IDA - la 77 și 15 și întreruperea tratamentului din cauza complicațiilor. a fost necesară la 8%, respectiv 6% dintre pacienți (p< 0,001) .

O confirmare suplimentară a siguranței relative a celecoxibului pentru starea intestinului subțire a fost lucrarea lui J. Goldstein și colab. , bazat pe utilizarea tehnicilor de endoscopie video capsule. În acest studiu, 356 de voluntari au primit celecoxib (400 mg), naproxen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) sau placebo timp de 2 săptămâni. Nu au existat diferențe în ceea ce privește efectul asupra stării tractului gastrointestinal superior între grupuri, dar în ceea ce privește afectarea intestinului subțire, situația a fost diferită. În grupul cu celecoxib, numărul de pacienți cu afectare a mucoasei intestinale subțiri a fost semnificativ mai mic decât în grupul cu naproxen (16 și 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

O nouă confirmare a beneficiilor celecoxibului a fost studiul GI-REASONS, în cadrul căruia a fost evaluată siguranța acestui medicament la 4035 de pacienți cu OA care au primit-o timp de 6 luni. Grupul de control a fost format din 4032 de pacienți cu OA, cărora li sa prescris diferit

Celecoxib H. pylori -

Orez. 1. Incidența complicațiilor gastrointestinale grave, inclusiv o scădere a nivelului hemoglobinei mai mare de 20 g/L, pe parcursul a 6 luni de celecoxib și AINS tradiționale, în funcție de infecția cu H. pylori: RCT GI-MOTIVE (n = 8067).

n-AINS personale. Caracteristicile acestei lucrări au inclus luarea în considerare a infecției cu H. pylori (acest microorganism a fost detectat la aproximativ 33,6% dintre participanți), permisiunea de a utiliza inhibitori ai pompei de protoni (IPP) și blocanți ai receptorilor H2 (22,4% și 23,8% dintre pacienți i-au primit) și excluderea de a lua NDA. Principalul rezultat de siguranță a fost incidența complicațiilor gastrointestinale, inclusiv episoade de scădere a nivelului de hemoglobină cu mai mult de 2 g/dL, care ar putea fi asociate cu afectarea mucoasei gastrointestinale. Complicațiile gastrointestinale semnificative clinic au apărut semnificativ mai rar la utilizarea celecoxibului (1,3% și, respectiv, 2,4%, p< 0,001) (рис. 1).

Studiul GI-REASONS, precum CONDOR, susține în mod clar siguranța superioară a celecoxibului în comparație cu AINS tradiționale, inclusiv în situații care simulează practica clinică reală.

Etoricoxibul, ca și celecoxibul, a fost dezvoltat pentru a îmbunătăți siguranța terapiei cu AINS. A devenit acum punctul final pentru dezvoltarea conceptului de inhibitori selectivi ai COX-2: raportul concentrațiilor inhibitoare de COX-1/COX-2 pentru etoricoxib este de aproximativ 100, în timp ce pentru celecoxib este de doar aproximativ 6.

Primele studii au confirmat clar nivelul ridicat de siguranță al etoricoxibului. Astfel, o meta-analiză a RCT finalizată până în 2003, care a comparat etoricoxib și n-AINS (n = 5441), a arătat o incidență semnificativ mai scăzută a complicațiilor gastrointestinale periculoase atunci când se utilizează noul medicament. Incidența globală a sângerărilor, perforațiilor și ulcerelor semnificative clinic în timpul administrării de etoricoxib (60-120 mg) a fost de 1,24%, când se utilizează comparatori (diclofenac, naproxen, ibuprofen) - 2,48% (p.< 0,001) .

Dovezi serioase ale siguranței mai mari a etoricoxibului au fost furnizate de 2 ECR la scară largă de 12 săptămâni (n = 742 și n = 680), care au evaluat incidența ulcerelor endoscopice ale tractului gastrointestinal superior la pacienții cu PR și OA care iau etoricoxib ( 120 mg), ibuprofen (2400 mg), naproxen (1000 mg) sau placebo. Această complicație în timpul administrării de etoricoxib a fost observată la 8,1 și 7,4% dintre pacienți, adică de mai mult de 2 ori mai rar decât la administrarea de n-AINS (17 și 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Linia clară de dovezi pentru beneficiul etori-coxibului a fost însă perturbată de publicarea rezultatelor MEDAL, cel mai mare RCT al unui AINS până în prezent. Scopul explicit al acestui studiu a fost de a demonstra că etoricoxibul nu este mai periculos pentru bolile cardiovasculare decât AINS tradiționale. Participanții la MEDAL au inclus 34.701 de pacienți cu OA și RA care au primit etoricoxib (60 sau 90 mg) sau diclofenac (150 mg/zi) timp de cel puțin 1,5 ani. În același timp, pacienții, dacă sunt indicați, ar putea folosi IPP și LDA. In ito-

Principalul rezultat a fost atins: numărul de accidente cardiovasculare (inclusiv decese) la utilizarea etoricoxibului și diclofenacului sa dovedit a fi aproape același.

Cu toate acestea, datele privind incidența complicațiilor gastrointestinale grave au venit ca o surpriză neplăcută pentru organizatorii MIDAL. Deși frecvența lor totală la utilizarea etoricoxibului a fost semnificativ mai mică decât la utilizarea diclofenacului (1 și 1,4%, p< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Cu toate acestea, nu se poate spune că rezultatele MEDAL șterg complet datele studiilor anterioare, dar ne fac să credem că nu cunoaștem toate aspectele dezvoltării complicațiilor gastro-intestinale asociate cu utilizarea AINS și că, cu prelungirea lor îndelungată. utilizarea pe termen lung, factorii patogenetici pot începe să acționeze.nu sunt semnificativi pentru utilizarea lor pe termen relativ scurt.

Astfel, există dovezi bune care sugerează o reducere semnificativă a riscului de complicații gastrointestinale grave și o tolerabilitate mai bună a coxibs (celecoxib și etoricoxib) în comparație cu n-AINS. Dovezile pentru beneficiul celecoxibului par mai clare; medicamentul s-a dovedit a fi mai sigur în ceea ce privește complicațiile nu numai în partea superioară, ci și în secțiunile subiacente ale tractului gastrointestinal.

Riscul scăzut de complicații gastrointestinale la utilizarea celecoxibului este confirmat de datele din studiile populației. La sfârșitul anului 2012, a fost publicată o meta-analiză a 28 de studii epidemiologice (realizate din 1980 până în 2011), care a evaluat dezvoltarea complicațiilor gastrointestinale cu utilizarea diferitelor AINS. Celecoxib a demonstrat un risc relativ minim (RR) pentru complicații gastrointestinale de 1,45; pericolul a fost net mai mare cu ibuprofen (1,84), diclofenac (3,34), meloxicam (3,47), nimesulid (3,83), ketoprofen (3,92), naproxen (4,1) și indometacin (4,14). Autorii acestui studiu au identificat același risc scăzut de complicații gastrointestinale ca și pentru celecoxib pentru unul dintre reprezentanții AINS tradiționali, aceclofenac (1,43).

Celecoxib, cu toate avantajele sale, este, totuși, departe de a fi ideal. În medii cu risc ridicat (în special la pacienții care au avut ulcere complicate sau care iau NDA), poate provoca complicații gastrointestinale grave. În acest sens, foarte

Datele lui F. Chen și colab. sunt orientative. . Acest studiu a inclus 441 de pacienți cu boli reumatice care au avut antecedente de sângerare gravă din ulcere gastro-intestinale superioare secundare utilizării AINS. După vindecarea cu succes a ulcerelor și eradicarea H. pylori, toți pacienții au primit celecoxib (400 mg/zi), fie fără profilaxie suplimentară, fie în asociere cu esomeprazol (20 mg) timp de 12 luni. În timpul perioadei de observație, resângerarea a apărut la 8,9% dintre pacienții cărora li sa administrat celecoxib în monoterapie și la niciunul dintre pacienții cărora li sa administrat celecoxib cu esomeprazol.

Principalul dezavantaj al celecoxibului și etoricoxibului este că aparțin unor inhibitori COX-2 extrem de selectivi - acel tip de AINS, datorită căruia comunitatea medicală mondială a aflat că AINS pot provoca complicații cardiovasculare.

Astfel, rezultatele studiului MEDAL, deși nu au arătat o creștere a numărului de accidente cardiovasculare cu utilizarea etoricoxibului, au relevat totuși efectul său cu siguranță negativ asupra progresiei hipertensiunii arteriale. În plus, studiile bazate pe populație și metaanalizele RCT indică un risc cardiovascular semnificativ asociat cu utilizarea acestui medicament.

Trebuie remarcat faptul că mulți experți consideră celecoxibul, spre deosebire de alți coxibi, ca fiind destul de sigur pentru bolile cardiovasculare. Acest fapt este confirmat de o serie de studii bazate pe populație care au fost revizuite într-o revizuire sistematică bine-cunoscută (inclusiv o meta-analiză) de P. McGettigan și D. Henry. Autorii au evaluat datele din 30 de studii caz-control, inclusiv 184.946 de pacienți cu complicații cardiovasculare și 21 de studii de cohortă (cu un total de peste 2,7 milioane de pacienți) efectuate până în 2011. Riscul total de complicații cardiovasculare (RR) odată cu utilizarea de celecoxib a fost 1,17 (1,08-1,27); aceasta a fost puțin mai mare decât cu naproxen - 1,09 (1,02-1,16) și egal cu cea cu ibuprofen - 1,18 (1,11-1,25). La utilizarea altor AINS, această cifră a fost mai proastă - 1,20 (1,07-1,33) pentru meloxicam, 1,30 (1,19-1,41) pentru indometacin, 1,40 (1,27-1,55) pentru diclofenac și 2,05 (1,45-2,88,8b) pentru etoricoxib.

Cu toate acestea, nu se poate ignora o serie de studii serioase care indică faptul că celecoxibul poate crește riscul de accidente cardiovasculare. Astfel, în 2011, S. Trelle et al. a publicat rezultatele unei meta-analize a 31 de ECR (un total de 116.429 de pacienți), care au studiat siguranța celecoxibului, etorocoxibului, lumirocoxibului și rofecoxibului; Diferite N-AINS și placebo au servit drept martori. Criteriul de evaluare a fost riscul de a dezvolta infarct miocardic, accident vascular cerebral și deces din cauza complicațiilor cardiovasculare. Conform datelor obținute, riscul de a dezvolta infarct miocardic pe fundal

celecoxibul a fost mai mare decât etoricoxib (OR 1,35 și 0,75), precum și comparatorii diclofenac (0,82) și naproxen (0,82), dar mai mici decât ibuprofenul (1,61). Cel mai important, celecoxibul a fost asociat cu un risc crescut de deces (2,07), în special în comparație cu naproxen (0,98). Adevărat, a fost ușor mai mic decât atunci când ați utilizat ibuprofen (2,39) și semnificativ mai mic decât atunci când ați utilizat diclofenac (3,98) și etoricoxib (4,07).

O incidență ușor mai mare a complicațiilor tromboembolice în timpul administrării de celecoxib a fost demonstrată în unele ECR. Astfel, în studiul SUCCESS-1 sus-menționat, s-au observat 10 cazuri de infarct miocardic la pacienții care au primit celecoxib (0,55 la 100 de pacienți/ani), iar la cei cărora li s-a administrat naproxen sau diclofenac - doar 1 (0,11 la 100 de pacienți/ani) ; diferența nu este semnificativă (p = 0,11). În studiul GI-REASONS, incidența complicațiilor cardiovasculare în timpul tratamentului cu celecoxib și n-AINS nu a fost diferită: 0,4 și 0,3%, totuși, doar la cei care au primit celecoxib au fost episoade de deces din cauza complicațiilor cardiovasculare (3 cazuri) și exacerbare a coronarienilor. boli de inimă care necesită revascularizare (4 cazuri).

O altă dovadă a posibilului efect negativ al celecoxibului asupra sistemului cardiovascular a fost un studiu populațional pe scară largă realizat de G. Gislason și colab. . Autorii au studiat relația dintre administrarea de AINS și riscul de deces la pacienții care au avut infarct miocardic. Grupul de studiu a fost format din 58.432 de pacienți care au urmat un tratament cu succes după primul infarct miocardic în perioada 1995-2002. Ulterior, 9.773 de pacienți au suferit un al doilea infarct miocardic, iar 16.573 de pacienți au murit. După cum a arătat analiza, administrarea oricăror AINS a fost asociată cu un risc semnificativ de deces la pacienți. La utilizarea celecoxibului, pericolul a fost cel mai mare (cu excepția rofecoxibului) - HR 2,57; pentru diclofenac această cifră a fost de 2,40, iar pentru ibuprofen - 1,50.

Astfel, este evident că celecoxibul este astăzi standardul de aur recunoscut pentru tolerabilitatea gastrointestinală. Cu toate acestea, utilizarea celecoxibului nu poate fi considerată, desigur, o soluție la problema utilizării în siguranță a AINS.

Combinație fixă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective și medicamente antiulceroase. A doua modalitate de a preveni gastropatia AINS este utilizarea de gastroprotectori menite să protejeze tractul gastrointestinal de consecințele negative ale administrarii de AINS. Primul dintre acestea a fost analogul sintetic al PGE2, misoprostol, care a eliminat efectele adverse ale blocării COX-1 și, prin urmare, a prevenit dezvoltarea complicațiilor gastrointestinale asociate cu administrarea de AINS. Principala dovadă a eficacității sale a fost RCT MUCOSA de 12 luni, care a inclus 8843 de pacienți cu PR care au primit AINS în combinație cu mi-

zoprostol (200 mcg de 4 ori pe zi) sau placebo. Misoprostolul a redus semnificativ riscul de complicații gastrointestinale: de exemplu, sângerarea și perforația au apărut la 0,76% dintre pacienții din grupul cu terapie activă și la 1,5% din grupul de control (p.< 0,05) .

Ulterior, pe baza acestui gastroprotector, au fost create AINS „protejate”, precum arthro-tek, care conțin 50 mg diclofenac sodic și 200 mcg misoprostol.

Din păcate, misoprostolul este slab tolerat și provoacă adesea dispepsie și diaree. Efectele secundare și administrarea incomodă au limitat semnificativ utilizarea acestuia în practica reală, mai ales după apariția inhibitorilor selectivi ai COX-2 și utilizarea pe scară largă a IPP.

IPP au câștigat rapid popularitate ca gastroprotectori eficienți și convenabil. O serie de RCT la scară largă și-au confirmat în mod clar eficacitatea în tratamentul și prevenirea gastropatiei AINS, dar cu toate acestea, problema gastropatiei AINS nu a fost complet rezolvată și unul dintre principalele motive pentru aceasta este lipsa de aderență a pacienților la terapie.

Din păcate, o proporție semnificativă dintre pacienții care au factori de risc serioși pentru complicații gastrointestinale și care utilizează în mod regulat AINS nu iau medicamentele gastroprotectoare prescrise. Acest lucru se poate datora unui anumit inconvenient pentru pacienți („luați două comprimate în loc de unul”), unei creșteri a costului tratamentului, precum și lipsei de motivație în cazul în care administrarea de AINS nu este însoțită de simptome neplăcute ( „de ce să iau un gastroprotector?”, dacă nu mă doare stomacul?”). În plus, pacienții mai în vârstă pot pur și simplu să uite și să nu ia medicamente preventive.

Această problemă este bine ilustrată de lucrările oamenilor de știință americani J. Goldstein și colab. care a evaluat aderența la terapia gastroprotectivă într-o cohortă de 144.203 de pacienți cu boli reumatice care iau AINS. IPP sau blocantele H2 au fost recomandate cu tărie la 1,8% dintre pacienți din cauza unui risc serios de complicații gastrointestinale, dar s-a constatat că aproape o treime (32%) dintre pacienți utilizează gastroprotectori neregulat sau deloc. Și acest lucru a dus la cele mai neplăcute consecințe: riscul de sângerare gastrointestinală la persoanele care nu au aderat la terapia gastroprotectivă a fost de 2,5 ori mai mare decât la pacienții care au urmat cu atenție prescripția medicului.

Cheia pentru rezolvarea problemei creșterii aderenței pacientului poate fi utilizarea de combinații de medicamente care conțin AINS și un agent antiulcer. Revigorarea ideii de „AINS protejat” a avut loc la 20 de ani de la crearea Arthro-Tek, iar principalul motiv pentru aceasta a fost scăderea interesului pentru inhibitorii selectivi ai COX-2 după „criza Coxib”.

Astăzi, mulți experți consideră că principalul factor care limitează utilizarea AINS nu este patologia tractului gastrointestinal, ci pericolul accidentelor cardiovasculare. La urma urmei, o metodă eficientă pentru prevenirea complicațiilor cardiovasculare asociate cu AINS, din păcate, nu a fost încă dezvoltată. singura metodă eficientă de prevenire a complicațiilor tromboembolice este prescrierea de medicamente antitrombotice, cum ar fi NDA, care crește brusc probabilitatea complicațiilor gastrointestinale.

Deși un efect negativ asupra sistemului cardiovascular este unul dintre efectele secundare specifice clasei ale AINS, printre acestea din urmă există medicamente pentru care riscul de a dezvolta această complicație este destul de scăzut. Acestea sunt AINS tradiționale (neselective), iar liderul recunoscut printre acestea, conform numeroaselor studii clinice și populaționale, este naproxenul. Acest medicament este urmat de ibuprofen și ketoprofen, a căror utilizare este, de asemenea, asociată cu o incidență destul de scăzută a complicațiilor cardiovasculare.

Aceste medicamente sunt cele mai recomandabile pentru a crea produse combinate. IPP sunt cele mai acceptabile ca gastroprotector: sunt eficiente, ușor de utilizat și bine tolerate. Adevărat, IPP pot avea propriile efecte secundare, cum ar fi o anumită creștere a frecvenței infecțiilor intestinale, pneumonie dobândită în comunitate, modificări ale metabolismului clopidagrelului și metotrexatului. În plus, în ultimii ani, a fost discutată problema posibilului impact negativ al utilizării pe termen lung a IPP asupra progresiei osteoporozei postmenopauză și a unui risc crescut de fracturi osteoporetice. În același timp, eficiența lor ridicată în prevenirea complicațiilor gastrointestinale periculoase compensează pe deplin riscul relativ scăzut de posibile efecte secundare cauzate de IPP înșiși.

Ideea utilizării combinate a unui n-AINS „cardiozaf” și a unui IPP, care ar elimina consecințele negative ale primului medicament pe tractul gastrointestinal, a fost implementată la crearea unei combinații fixe de naproxen și esomeprazol (FCNE, Vimovo™).

Pentru a confirma reducerea incidenței complicațiilor gastrointestinale cu utilizarea noului medicament, au fost efectuate 2 RCT la scară largă la 6 luni (n = 854). Aceste studii au comparat FKNE și naproxenul enteric convențional. Conform rezultatelor obținute, incidența ulcerelor gastrice și duodenale care au apărut în timpul tratamentului cu FKNE a fost de 4,6% în primul studiu și de 8,1% în al doilea. La pacienții care au primit numai naproxen, ulcerele au fost detectate de câteva ori mai des (28,2 și, respectiv, 30%, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Tolerabilitatea generală a noului medicament, care este în mare măsură determinată de dezvoltarea dispepsiei, sa dovedit a fi, de asemenea, semnificativ mai bună. Numărul de retrageri datorate efectelor gastrointestinale adverse la pacienții care au luat FKNE a fost de 3,2 și 4,8%, la cei care au primit doar naproxen - 12% și 11,9% (p.< 0,001) .

A doua etapă de studiu a meritelor FCNE a fost compararea acestuia cu celecoxib, un medicament care, după cum sa menționat mai sus, este considerat pe drept cel mai sigur dintre toate AINS în ceea ce privește riscul de a dezvolta efecte secundare gastrointestinale.

Comparația dintre FCNE și celecoxib a fost efectuată în două ECR de 12 săptămâni concepute identic (n = 619 și n = 610). Loturile de studiu au fost formate din pacienți cu OA cărora li sa prescris FKNE (1 comprimat de 2 ori pe zi), celecoxib (200 mg/zi) sau placebo. Noul medicament nu a fost inferior ca eficacitate față de medicamentul de comparație. În ceea ce privește tolerabilitatea, a fost mai bine (nu semnificativ) atunci când a fost utilizat medicamentul combinat. Astfel, numărul de retrageri din cauza complicațiilor gastrointestinale în timpul tratamentului cu FKNE, celecoxib și placebo a fost de 1,2, 1,6 și 2,4% în primul studiu și de 0,8, 3,7 și 2 în al doilea studiu 5%.

Concomitent cu FKNE, a fost eliberat un alt medicament combinat care conține ketoprofen (în doză de 100, 150 și 200 mg) în combinație cu omeprazol. În general, acest proiect poate fi evaluat ca promițător, ținând cont de faptul că ketoprofenul este un analgezic eficient, iar o formă de dozare de succes cu o eliberare lentă a substanței active permite administrarea acestuia o dată pe zi; cu toate acestea, studii clinice serioase care ar arăta că siguranța noului medicament nu a fost încă efectuată nu, așa că este încă dificil să-i judeci meritele.

Singura alternativă la IPP ca gastroprotector poate fi blocantul receptorului H2 famotidina. Dovezile eficacității sale au provenit dintr-un RCT de 6 luni în care 285 de pacienți care au luat AINS au primit famotidină (80 mg, 40 mg) sau placebo. Până la sfârșitul perioadei de observație, numărul de ulcere gastrice/duodenale a fost de 10, 17 și, respectiv, 33%. Această diferență, totuși, s-a dovedit a fi semnificativă numai pentru famotidină la o doză de 80 mg (^< 0,05) .

Se pare că nu există studii randomizate randomizate mari care să fi comparat direct famotidina și IPP pentru prevenirea gastropatiei AINS. Cu toate acestea, eficacitatea lor poate fi comparată pe baza rezultatelor unui studiu realizat de E N et al. . Grupul de studiu a fost format din 311 pacienți cu boală coronariană cărora li sa prescris o combinație de NDA și clopid-Grel; În plus, în timpul dezvoltării sindromului coronarian acut, a fost administrat un curs de enoxiparină sau tromboliza. Pentru a preveni complicațiile gastrointestinale pe toată durata terapiei antiplachetare (de la 4 la 52 săptămâni), pacienților li s-a prescris famotidină (40 mg/zi) sau esomeprazol (20 mg/zi). Ca urmare, stomacul

în combinație naproxen în combinație ibuprofen cu esomeprazol cu famotidină

Orez. 2. Rezultatele studiilor clinice de 6 luni cu combinații fixe de AINS și gastroprotectori: naproxen 500 mg în asociere cu esomeprazol 20 mg de 2 ori pe zi (n = 854) și ibuprofen 800 mg în asociere cu famotidină 26,6 mg de 3 ori pe zi ( n = 1382).

sângerare intestinală s-a dezvoltat la 9 pacienți care au primit famotidină (6,1%) și doar la 1 (0,6%) pacient care a primit esomeprazol^< 0,001) .

Astfel, famotidina este în mod clar inferioară IPP în ceea ce privește efectul preventiv împotriva complicațiilor asociate cu administrarea de LDA. În ceea ce privește gastropatia AINS, situația nu este complet clară, dar este puțin probabil ca famotidina să aibă vreun beneficiu în acest caz. În același timp, o serie de experți consideră că un avantaj important al famotidinei este absența complicațiilor inerente IPP și, cel mai important, impactul negativ asupra metabolismului clopidagrelului, cea mai importantă componentă a terapiei antiplachetare complexe.

Recent, pe piața farmacologică din SUA a apărut medicamentul original Duexis®, care conține 800 mg ibuprofen și 26,6 mg famotidină. Medicamentul trebuie luat de 3 ori pe zi, adică se presupune că se utilizează doza maximă zilnică de ibuprofen - 2400 mg, în combinație cu o doză foarte mare de famotidină - 80 mg / zi.

Date publicate recent de la RCT la 6 luni REDUCE-1 și 2 (în total 1382 de pacienți), confirmând beneficiile acestui medicament. Trebuie remarcat faptul că, în comparație cu studiile FCNE, pacienții din aceste studii au avut inițial un risc ușor mai scăzut de complicații gastrointestinale: vârsta medie 55 de ani, istoric de ulcer 6,2%, utilizarea NDA 15%. Conform datelor obținute, numărul de ulcere gastrice pe fondul medicamentului combinat a fost de 12,5%, la control - 20,7%, ulcerele duodenale - 1,1% și 5,1%.

Deși diferența de incidență a ulcerelor este evidentă, acestea au apărut mai des la utilizarea combinației de ibuprofen și famotidină decât la utilizarea FKNE (Fig. 2). Deși o astfel de comparație nu este în întregime valabilă, ea sugerează totuși în mod clar, deoarece aceste lucrări au avut o structură, un număr și caracteristici similare ale pacienților.

Un dezavantaj important al Duexis poate fi includerea ibuprofenului în compoziția sa. Există dovezi puternice

indicând faptul că reduce efectul anti-trombotic al NDA, a cărui utilizare este indicată pentru mulți pacienți cu risc cardiovascular ridicat. Interacțiunea negativă cu NDA poate limita semnificativ utilizarea combinației de ibuprofen și famotidină la pacienții vârstnici, deoarece majoritatea dintre ei au boli cardiovasculare și necesită terapie antitrombotică.

În general, deși conceptul de combinație de medicamente este foarte interesant, acesta are anumite dezavantaje. Astfel, aceste medicamente sunt incomode pentru utilizare în cursuri scurte sau la cerere. De exemplu, naproxenul enteric din FKNE începe să acționeze la numai 3 ore de la administrare, ceea ce înseamnă că acest medicament este potrivit pentru controlul durerii cronice, dar nu și pentru ameliorarea sa de urgență.

O altă problemă este că IPP și famotidina asigură protecție numai în tractul gastrointestinal superior, fără a afecta dezvoltarea enteropatiei AINS. Și această patologie, așa cum se arată mai sus, poate avea o semnificație clinică foarte serioasă.

Prevalența acestei patologii este demonstrată de rezultatele lucrării lui M. Doherty și colab. . Autorii au evaluat eficacitatea ibuprofenului și a paracetamolului (în monoterapie sau în combinație) la 892 de pacienți cu OA. Participanții la studiu au fost formați din 4 grupuri: în primul grup a fost prescris paracetamol (1 g), în al doilea grup - ibuprofen (400 mg), în al treilea grup - paracetamol (0,5 g) și ibuprofen (200 mg), în al 4-lea - paracetamol (1 g) și ibuprofen (400 mg); Pacienții au luat toate medicamentele de 3 ori pe zi. Pe fondul unui astfel de tratament, după 3 luni, s-a observat o scădere a nivelului hemoglobinei cu 1 g/l la 20,3, 19,6, 28,1 și 38,4% dintre pacienți.

Se poate observa că chiar și atunci când se utilizează ibuprofen în doză de numai 1200 mg/zi, fiecare al cincilea pacient a dezvoltat pierderi subclinice de sânge intestinal. Și utilizarea Duexis implică utilizarea pe termen lung a 2400 mg de ibuprofen!

Probabil că aceleași probleme pot apărea în timpul luării de naproxen: la urma urmei, după cum studiul menționat mai sus al lui J. Goldstein și colab. Majoritatea voluntarilor care au primit naproxen cu omeprazol timp de 2 săptămâni au prezentat modificări erozive ale membranei mucoase a intestinului subțire.

În același timp, doar experiența clinică reală permite evaluarea semnificației unei anumite probleme medicale. În acest sens, este interesant de observat că J. Goldstein et al. , care a studiat efectul AINS asupra stării intestinului subțire și s-au numărat printre organizatorii unui RCT de 6 luni (n = 854) care a comparat siguranța FKNE și a naproxenului convențional. Cu toate acestea, nu se menționează dezvoltarea anemiei în rândul participanților la aceste studii. În mod similar, nu au existat probleme semnificative cu patologia intestinului subțire la pacienții tratați cu FCNE în comparație cu celecoxib. Astfel, în total, în două RCT (n = 1229) pe fondul a 3 luni de administrare a unei combinații de naproxen și esomeprazol, scăderea nivelurilor de hemoglobină a fost mai mare decât

Avantajele și dezavantajele coxibs și o combinație fixă de n-AINS și gastroprotector ca mijloc de prevenire a gastropatiei AINS

Index

Coxib (celecoxib, etoricoxib)

n-AINS + gastroprotector (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Avantaje

Defecte

Grup țintă de pacienți

Acțiune rapidă

Reducerea riscului de dezvoltare a patologiei tractului gastrointestinal distal, inclusiv pierderea cronică de sânge asociată cu enteropatia AINS (dovedită pentru celecoxib)

Risc mai mare de complicații cardiovasculare comparativ cu n-AINS (cel puțin naproxen și ibuprofen) Combinația cu NDA crește riscul de complicații gastrointestinale

Pacienți relativ tineri cu durere acută și cronică, care prezintă factori de risc pentru dezvoltarea complicațiilor gastrointestinale, fără patologie cardiovasculară concomitentă

Incidența scăzută a complicațiilor gastrointestinale superioare

Incidența scăzută a ulcerelor gastrice atunci când este combinată cu aspirină

Tolerabilitate mai bună în comparație cu AINS tradiționale

n-AINS incluse în combinații de medicamente sunt considerate cele mai puțin periculoase în ceea ce privește dezvoltarea accidentelor cardiovasculare (în special naproxenul)

Nu este potrivit pentru ameliorarea durerii acute (Vimovo™)

Nu reduce riscul de dezvoltare a patologiei tractului gastrointestinal distal

Posibilitatea de a dezvolta reacții adverse asociate cu un medicament gastroprotector** Poate reduce efectul antitrombotic al aspirinei (ibuprofen)

Pacienți în vârstă cu durere cronică asociată cu boli reumatice cu risc moderat de a dezvolta complicații gastrointestinale și cardiovasculare

Notă. * - Medicamentele Duexis® și Axorid® nu sunt înregistrate în Rusia; ** - IPP poate crește riscul de a dezvolta infecții intestinale, pneumonie, poate reduce eficacitatea clopidogrelului, iar cu utilizarea pe termen lung (mulți ani), crește riscul de progresie a osteoporozei postmenopauză.

cu 20 g/l a fost observat la doar 3 pacienți (dintre cei care au luat celecoxib - într-unul). În REDUCE-1 și 2, au fost observate doar 2 episoade de scădere a nivelului hemoglobinei cu mai mult de 20 g/l - ambele la pacienții cărora li s-a administrat combinația de medicamente.

În concluzie, trebuie menționat că prevenirea complicațiilor gastrointestinale grave la pacienții care necesită utilizarea AINS nu este o sarcină ușoară și necesită o abordare individualizată și o evaluare atentă a celor mai importanți factori de risc. În prezent în arsenalul medicului rus

Karateev Andrei Evgenievici - Dr. med. stiinte, cap laborator. [email protected]

LITERATURA (REFERINȚE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. etc.Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene. Recomandări clinice. M.: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. şi colab. Toxicitatea gastrointestinală cu celecoxib față de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru osteoartrita și artrita reumatoidă: studiul CLASS: un studiu controlat randomizat. Studiu de siguranță pe termen lung a artritei Celecoxid. J.A.M.A.2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen și diclofenac la pacienții cu osteoartrită: studiu SUCCESS-1. A.m. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerabilitatea și evenimentele adverse în studiile clinice ale celecoxibului în osteoartrita și artrita reumatoidă: revizuire sistematică și meta-analiză a informațiilor din rapoartele clinice ale companiei. Arthr. Res. Acolo. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Efectele antiinflamatorii și gastrointestinale superioare ale celecoxibului în artrita reumatoidă: un studiu de control randomizat. J.A.M.A.1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac în managementul pe termen lung al artritei reumatoide: comparație randomizată dublu-orb. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Există 2 instrumente eficiente pentru a îmbunătăți siguranța terapiei cu AINS: inhibitori selectivi ai COX-2 (coxibs) și o combinație fixă de naproxen și esomeprazol. Aceste medicamente au anumite avantaje și dezavantaje (vezi tabel), a căror analiză ne permite să identificăm grupuri țintă de pacienți la care utilizarea lor ar fi cea mai potrivită. Aceștia nu trebuie priviți ca concurenți; mai degrabă, coxibs și Vimovo™ se vor completa reciproc, extinzând opțiunile de tratament pentru durerea cronică.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Evenimente adverse la pacienții cu pierderi de sânge: o analiză comună a 51 de studii clinice din baza de date a studiilor clinice cu celecoxib. Deschide Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Siguranță fără frontiere: siguranța gastrointestinală superioară și inferioară a celecoxibului într-o analiză comună a 52 de studii clinice prospective, randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazol și diclofenac la pacienții cu osteoartrită și artrită reumatoidă (CONDOR): un studiu randomizat. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. şi colab. Endoscopie video capsulă pentru a evalua prospectiv leziunile intestinului subțire cu celecoxib, naproxen plus omeprazol și placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. şi colab. MOTIVE GI: Un nou studiu de 6 luni, prospectiv, randomizat, deschis, cu punct final orb (PROBE). A.m. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Activitatea inhibitorie comparativă a etoricoxibului, celecoxibului și diclofenacului asupra COX-2 față de COX-1 la subiecții sănătoși. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. și colab. Incidența evenimentelor adverse gastrointestinale superioare în studiile clinice cu etoricoxib vs. neselectat

probleme gastroenterologice în bolile reumatismale; e-mail:

AINS active: o analiză combinată actualizată. Curr. Med. Res. Opinează. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Siguranța gastrointestinală a inhibitorului selectiv COX-2 etoricoxib evaluată atât prin endoscopie, cât și prin analiza evenimentelor gastrointestinale superioare. A.m. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Rezultatele cardiovasculare cu etoricoxib și diclofenac la pacienții cu osteoartrită și artrită reumatoidă din programul multinațional Etoricoxib și diclofenac pe termen lung (MEDAL): o comparație randomizată. Lancet. 2006; 368(9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Evaluarea siguranței gastrointestinale superioare a etoricoxibului și a diclofenacului la pacienții cu osteoartrita și artrită reumatoidă în programul multinațional Etoricoxib și artrita diclofenac pe termen lung (MEDAL): o comparație randomizată. Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Evenimente gastrointestinale inferioare într-un studiu dublu-orb al inhibitorului selectiv al ciclo-oxigenazei-2 etoricoxib și al medicamentului antiinflamator nesteroidian tradițional diclofenac. Gastroenterologie. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. AINS individuale și complicații gastrointestinale superioare: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale (proiectul SOS). Medicament. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combinația dintre un inhibitor al ciclo-oxigenazei-2 și un inhibitor al pompei de protoni pentru prevenirea hemoragiilor ulceroase recurente la pacienții cu risc foarte ridicat: un studiu dublu-orb, randomizat. Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Riscul cardiovascular cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: revizuirea sistematică a studiilor observaționale controlate bazate pe populație. PLoSMed. 2011; 8(9):e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Siguranța cardiovasculară a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: metaanaliză de rețea. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risc de deces sau de reinfarct asociat cu utilizarea inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei-2 și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene neselective după infarct miocardic acut. Circulaţie. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostolul reduce complicațiile gastrointestinale grave la pacienții cu poliartrită reumatoidă care primesc medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profilurile de tolerabilitate ale rofecoxibului (Vioxx) și Arthrotec. O comparație a tratamentului de șase săptămâni la pacienții cu osteoartrită. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. Farmacologia esomeprazolului și rolul său în bolile legate de acidul gastric. Exp. Opinează. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescripția și aderarea la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și agenți gastroprotectori la pacienții cu risc gastrointestinal. A.m. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. şi colab. Impactul aderării la terapia gastroprotectivă concomitentă asupra complicațiilor ulcerului gastro-duodenal nesteroidiene. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Utilizarea adecvată a antiinflamatoarelor nesteroidiene în bolile reumatice: opinie

ionii unui grup multidisciplinar de experți europeni. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Revizuirea sistematică a riscului de infecție enterică la pacienții care iau supresie acidă. A.m. J. Gastroenterol. 2007; 102(9):2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Sunt inhibitorii pompei de protoni asociați cu dezvoltarea pneumoniei dobândite în comunitate? O meta-analiză. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel și inhibitori ai pompei de protoni - unde ne aflăm în 2012? Lumea J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Dovezi acumulate pentru o interacțiune medicament-medicament între metotrexat și inhibitorii pompei de protoni. Oncolog. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Inhibitorii pompei de protoni și riscul de fractură: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor observaționale. A.m. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Aspecte de siguranță și utilizarea rațională a combinației de naproxen + esomeprazol în tratamentul bolii reumatoide. Medicament. Sănătatea pacientului Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Studiu clinic: incidența ulcerelor gastrice endoscopice asociate cu AINS la pacienții tratați cu PN 400 (naproxen plus esomeprazol magneziu) vs. numai naproxen acoperit enteric. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Combinația cu doză fixă de naproxen acoperit enteric și esomeprazol cu eliberare imediată are o eficacitate comparabilă cu celecoxib pentru osteoartrita genunchiului: două studii randomizate. Curr. Med. Res. Opinează. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și gastroprotecție cu inhibitori ai pompei de protoni: un accent pe ketoprofen/omeprazol. Clin. Investiții în droguri. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidina pentru prevenirea ulcerelor gastrice și duodenale cauzate de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene. N.Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazolul comparativ cu fa-motidina în prevenirea sângerării gastrointestinale superioare la pacienții cu sindrom coronarian acut sau infarct miocardic Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidina: o lipsă notabilă de interacțiuni medicamentoase. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Supliment. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidină 26,6 mg): o nouă abordare a gastroprotecției pentru pacienții cu durere cronică și inflamație care necesită tratament cu un antiinflamator nesteroidian. Acolo. Adv. Musculoscheletul. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Studii dublu-orb randomizate de ibuprofen cu un singur comprimat/famotidină în doză mare vs. Ibuprofen singur pentru reducerea ulcerelor gastrice și duodenale. A.m. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Utilizarea aspirinei și ibuprofenului în comparație cu aspirina în monoterapie și riscul de infarct miocardic. Arc. Intern. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Utilizarea concomitentă a aspirinei reduce riscul de infarct miocardic acut la utilizatorii de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene selective cu ciclooxigenază-2 și unele neselective. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Supliment II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Un studiu controlat randomizat cu ibuprofen, paracetamol sau o combinație de comprimate ibuprofen/paracetamol la persoanele provenite din comunitate cu dureri de genunchi Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Ciclooxigenazele (COX, COX-1, COX-2) sunt enzime care sunt responsabile de formarea prostanoizilor, inclusiv prostaglandine, prostacicline și tromboxan. Prostaglandinele sunt mediatori ai reacțiilor inflamatorii și anafilactice, iar tromboxanii sunt mediatori ai vasoconstricției. Ciclooxigenazele (COX) catalizează conversia acizilor grași liberi în prostanoizi în două etape.

Două izoforme ale ciclooxigenazei COX-1 și COX-2

COX-1 este produs în condiții normale și este responsabil pentru agregarea trombocitelor, tonusul vascular, funcția rinichilor și protecția tractului gastrointestinal.

TsOG-2în condiții normale, este absent în țesuturile normale ale corpului și se formează sub influența anumitor citokine care declanșează un răspuns inflamator. COX-2 este implicat în formarea inflamației și durerii, de exemplu, în timpul sau în timpul degenerării celulelor în celule metastatice.

De obicei, COX-2 este una dintre țintele pentru suprimarea inflamației prin medicamente.

SCHEMA DE FUNCȚIONARE A COX-1 ȘI COX-2

COX-2: ce este?

COX-2 este o enzimă folosită de corpul nostru pentru a produce una dintre proteinele inflamatorii numite prostaglandine. Blocarea sau suprimarea producției de COX-2 oprește producția de prostaglandine, reducând astfel inflamația.

Calea de producție a COX-2 este, de asemenea, implicată în reglarea creșterii celulare, declanșând moartea celulară programată și expresia citokinelor.(1)

INHIBITORI DE COX-2 CA MEDICAMENTE ANTI-CANCER

inhibarea COX-2

Inhibarea producției de COX-2 este mecanismul prin care medicamentele tradiționale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), precum ibuprofenul sau aspirina, reduc senzația de umflare și durere.

De obicei, AINS inhibă atât COX-2, cât și COX-1, o enzimă care ajută la protejarea mucoasei stomacului. De aceea Utilizarea pe termen lung a AINS determină o scădere a imunității și crește riscul de a dezvolta ulcer gastric.(2,3)

Relativ recent, au fost dezvoltate medicamente care pot inhiba în mod specific COX-2, dar utilizarea pe termen lung a unor astfel de medicamente este încă considerată a avea efecte secundare incerte.(4)

În plus, medicamentele care inhibă COX-2 stimulează stresul cardiovascular și cresc riscul de atac de cord, insuficiență cardiacă sau insuficiență renală.(5)

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca inhibitori de COX-2, reduc capacitatea sângelui de a coagula, ceea ce reprezintă o amenințare pentru persoanele cu tulburări de sângerare. O tendință crescută de sângerare din cauza utilizării AINS poate, de asemenea, agrava ulcerul gastric.(6 7)

AINS includ medicamente precum ibuprofen, acid acetilsalicilic diclofenac

Inhibitorii selectivi ai COX-2 includ celecoxib, refocoxib,zileuton

Inhibitori naturali COX-2

COX-2 este produsă doar de organism ca urmare a unui răspuns inflamator.(8) În loc să suprimați răspunsul inflamator, îndepărtarea (reducerea) inflamației de bază - sursa inițială - poate reduce producția de COX-2 în majoritatea cazurilor.

Oamenii de știință au sugerat că unii inhibitori naturali ai COX-2, care sunt alternative la medicamente, sunt o alegere mai bună decât AINS.(9,10)

SCHEMA INFLUENȚEI INHIBITORILOR COX-2 ASUPRA PREVENIREA TROMBOZEI

COX-2 și diverse boli

Inflamaţie

Deoarece COX-2 activează căile inflamatorii, este asociată cu dezvoltarea diferitelor inflamații în organism.

Inhibarea producției de COX-2 este considerată o țintă terapeutică potențială pentru tratarea inflamației creierului în timpul accident vascular cerebral.(11)

Cancer

Expresia COX-2 este asociată cu un risc crescut de dezvoltare cancer la stomac.(12) Expresia prelungită și crescută a COX-2 este asociată cu dezvoltarea , o formă de cancer de piele agresiv.(13) Deoarece COX-2 joacă un rol important în reglarea morții celulare, acest lucru poate explica asocierea acestei enzime. cu cancer în general.(14) )

SCHEMA EFECTULUI ACIDULUI ARAHIDONIC ASUPRA DEZVOLTĂRII MULTOR BOLI

Ce crește COX-2

Factorii care cresc producția de COX-2 includ următoarele substanțe:

Acid arahidonic. Acest acid este un precursor pentru COX-2, astfel încât alimentele sau suplimentele alimentare care conțin acid arahidonic cresc activitatea COX-2.(15)
Alimente bogate în Acizi grași nesaturați Omega-6 poate ajuta la producerea mai multor acid arahidonic. Astfel de produse pot reduce eficacitatea inhibitorilor COX-2, atât medicinali, cât și naturali.(16)

CĂI DE METABOLISME ALE ACIZILOR GRAși POLINSATURAȚI OMEGA-6 ȘI OMEGA-3 ȘI DEZVOLTAREA PROCESELOR INFLAMATORIE ȘI ANTIINFLAMATORIE

Factorii care reduc COX-2

Oamenii de știință sugerează că mai mulți inhibitori naturali alternativi ai COX-2 au o preferință pentru utilizarea pe termen lung față de AINS.(17)

Hormonii

Hormonul progesteron capabil să suprime factorul NF-kB, care este responsabil pentru activarea genei COX-2. Astfel, hormonul progesteron poate reduce contractilitatea uterină.(18)

SCHEMA DE INHIBIȚIE A COX-1 ȘI COX-2 DE CĂTRE UNELE FLAVONOIDE DIN PLANTE

Alimente

Știința include produse alimentare care pot reduce producția de COX-2:

. Alimentele bogate în polifenoli sunt surse bune antiinflamatorii. Polifenolii pot inhiba producerea de COX-2.(19)
Strugurii. Polifenolii din struguri pot suprima, de asemenea, creșterea producției de COX-2 (testat pe șoareci).(20)
Mangosteen (mangosteen gamma) de la Garcinia (21)
Toate fructele de pădure sunt bogate în antociani (în special zmeură) (22)
Avocado (Persenone A) (23)
banane (24)
Citrice (25)
Alimente cu conținut ridicat (26)
Ciuperci. Considerați a fi inhibitori buni ai COX-2 cu proprietăți antiinflamatorii generale (27)
(curcumina) este capabilă să oprească producția de COX-2, prevenind transcripția (28)
Ghimbirul este considerat unul dintre cei mai puternici supresori COX-2 (29)
Nucşoară. Substanța myristinis din nucșoară inhibă selectiv COX-2 (30)
Aloe vera. Substanța aloesina din aloe vera inhibă COX-2 (31)

Substanțe sau aditivi biologici

Această listă conține substanțe care, în alimente sau sub formă de aditivi biologici, pot reduce producția de COX-2:

Ulei de peste (32)
Pterostilben (33)
Acid cafeic (34)
Butirat (35)
Resveratrol (36,37,38)
Pirolochinolină chinonă (vitamina B14) (39)
Acid retinoic (40)
Quercetină (41)
Extract de rodie, rodie (42, 53)
Pycnogenol (43)
Acid rosmarinic. Considerat un inhibitor puternic de COX-2 (44)
Glucozamină (45,46)
Calota chinezească (47, 48)
Spirulina (49)
Astaxantina (50)
Chrysin (52)
Scorțișoară (54)
Boswellia (55)
Salcie albă (aproape de efectul aspirinei) (56)
Chimen negru (57)
Rooibos (58)
Urzica (59)
pepene amar (60)
Cardomonin din Alpinia katsumadai (61)
Extract de frunze de măslin (62)
Tulsi (63)
Fenicul (64)
Acid lipoic (65)
Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
Astragalus (67)
Adeziv Rehmannia (68)
Berberine (69)
Ciulin de lapte (71)
Reishi (72)
Lenjerie de pat (73)
Zinc (74)
Miere (75)
Soia (76)
Teanina din ceai (77)
Usturoi (78)
Licopen (79)
Epimedium (80)
Emodin (81)
Afine (82)
Acid ursulic (83)
Benzoat de sodiu (84)
Boia de ardei (85)
Perilla (86)
Cohosh negru (87)
Echinacea purpurea (88)
Extract de pelin (89)
Vine Zeul Tunetului (90)
Andrographis (91)
Ginseng (92)
EGCG (din ceai, în special verde) (93)
Mușețel (94)
Seleniu (95)

Surse de informare

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informațiile de pe acest site nu au fost evaluate de nicio organizație medicală. Nu căutăm să diagnosticăm sau să tratăm nicio boală. Informațiile de pe site sunt furnizate doar în scop educațional. Ar trebui să vă consultați medicul înainte de a acționa pe baza informațiilor de pe acest site, mai ales dacă sunteți însărcinată, alăptați, luați medicamente sau aveți orice afecțiune medicală.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

Ecografia abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane