Etapele dezvoltării noilor medicamente. Modalități de a crea un nou medicament

Dezvoltarea de noi medicamente include o serie de secvențiale etape.

Primul stagiu este recomandat pentru caută compuși promițători, având posibil efect medicinal. Principalele căi sunt prezentate mai sus.

Faza a doua- Acest studiul preclinic al activității biologice substanțe desemnate pentru studii ulterioare. Studiul preclinic al substanței este împărțit în: farmacologic și toxicologic.

Ţintă cercetare farmacologică- determinarea nu numai a eficacității terapeutice a medicamentului și a efectului acestuia asupra sistemelor organismului, ci și a posibilelor reacții adverse asociate cu activitatea farmacologică.

La studii toxicologice stabiliți natura și posibilele efecte dăunătoare asupra organismului animalelor de experiment. Aloca trei etape studii toxicologice: 1) studiul toxicității medicamentului după o singură administrare; 2) determinarea toxicității cronice a unei substanțe la administrarea repetată timp de 1 an sau mai mult; 3) stabilirea efectului specific al compusului (oncogenitate, mutagenitate, efect asupra fătului etc.).

A treia etapă - studiile clinice substanță medicamentoasă nouă. Susținut evaluarea eficacității terapeutice sau profilactice, a tolerabilității, stabilirea dozelor și regimurilor de utilizare ale medicamentului, precum și a caracteristicilor comparative cu alte medicamente. În timpul studiilor clinice, se izolează patru faze.

ÎN faza I stabiliți tolerabilitatea și efectul terapeutic al medicamentului de studiu asupra un număr limitat de pacienți (5-10 persoane), precum și pe voluntari sănătoși.

ÎN faza II studiile clinice sunt efectuate ca pe un grup de pacienți (100-200 de persoane), cât şi în grupul de control. Pentru a obține date fiabile, utilizați metoda „dublu orb”., când nici pacientul, nici medicul, ci doar conducătorul studiului, nu știe ce medicament este utilizat. Eficacitatea și tolerabilitatea unui nou medicament farmacologic comparativ cu cele ale unui placebo sau medicament cu efect similar.

Scop faza III studiile este de a obține informații suplimentare despre agentul farmacologic studiat. În același timp, se fac cercetări asupra sute sau chiar mii de pacienţi atât în ​​ambulatoriu, cât și în spital. După studii clinice cuprinzătoare, Comitetul Farmacologic dă o recomandare pentru utilizare practică.

Faza IV Cercetările studiază efectul unui medicament în practică într-o varietate de situații, cu o atenție deosebită acordată colectării și analizei datelor privind efectele secundare ale medicamentelor studiate.

Vizualizari: 12173 | Adăugat: 24 martie 2013

Sursele pentru obținerea medicamentelor pot fi:

• Produse de sinteză chimică. În prezent, majoritatea medicamentelor se obțin astfel. Există mai multe moduri de a găsi medicamente printre produsele de sinteză chimică:
• Screening farmacologic laecran- cerne). O metodă de căutare a unor substanțe cu un anumit tip de activitate farmacologică într-o varietate de compuși chimici sintetizați de chimiști într-o comandă specială. Screeningul farmacologic a fost folosit pentru prima dată de omul de știință german Domagk, care a lucrat la concernul chimic IG-FI și a căutat agenți antimicrobieni printre compușii sintetizați pentru vopsirea țesăturilor. S-a descoperit că unul dintre acești coloranți, streptocid roșu, are un efect antimicrobian. Așa au fost descoperite medicamentele sulfonamide. Efectuarea screening-ului este un proces extrem de consumator de timp și de costisitor: pentru a detecta un medicament, un cercetător trebuie să testeze câteva sute sau mii de compuși. Astfel, Paul Ehrlich, când a căutat medicamente antisifilitice, a studiat aproximativ 1000 de compuși organici ai arsenului și bismutului și doar al 606-lea medicament, salvarsanul, s-a dovedit a fi destul de eficient. În prezent, pentru a efectua screening-ul, este necesar să se sintetizeze cel puțin 10.000 de compuși inițiali pentru a fi siguri că printre aceștia există un (!) medicament potențial eficient.
• Proiectarea medicamentului molecular. Crearea tomografiei cu scanare și a analizei cu raze X, dezvoltarea tehnologiilor informatice au făcut posibilă obținerea de imagini tridimensionale ale centrilor activi ai receptorilor și enzimelor și selectarea moleculelor pentru acestea, a căror configurație se potrivește exact cu forma lor. Designul molecular nu necesită sinteza a mii de compuși și testarea acestora. Cercetătorul creează imediat mai multe molecule care se potrivesc ideal substratului biologic. Cu toate acestea, în ceea ce privește costul său economic, această metodă nu este inferioară screening-ului. Inhibitorii neuraminidazei, un nou grup de medicamente antivirale, au fost obținuți folosind metoda de proiectare moleculară.
• Reproducerea nutrienților. S-au obtinut astfel mediatori - adrenalina, norepinefrina, prostaglandine; medicamente cu activitatea hormonilor glandei pituitare (oxitocină, vasopresină), glandei tiroide, glandelor suprarenale.
• Modificarea țintită a moleculelor cu activitate deja cunoscută. De exemplu, s-a constatat că introducerea atomilor de fluor în moleculele medicamentului, de regulă, crește activitatea acestora. Prin fluorizarea cortizolului s-au creat medicamente puternice glucocorticoide; prin fluorizarea chinolonelor s-au obținut cei mai activi agenți antimicrobieni, fluorochinolonele.
• Sinteza metaboliților activi farmacologic. Studiind metabolismul tranchilizantului diazepam, s-a constatat că în ficat produce o substanță cu activitate tranchilizantă - oxazepam. În prezent, oxazepamul este sintetizat și eliberat ca un medicament separat.
• Descoperiri aleatorii (metoda „serendipite”). Metoda și-a luat numele din basmul „Cele trei prințese din Serendipe” de Horace Walpole. Aceste surori au făcut adesea descoperiri de succes și au găsit singure soluții la probleme, fără a intenționa în mod specific. Un exemplu de producție de droguri „serendipitous” este crearea penicilinei, care a avut loc în mare parte datorită faptului că A. Fleming a observat accidental că microorganismele muriseră într-o cană mucegăită uitată în termostat de Crăciun. Uneori, descoperirile accidentale sunt făcute ca urmare a unei erori. De exemplu, crezând în mod eronat că efectul anticonvulsivant al fenitoinei se datorează faptului că este un antagonist al acidului folic, angajații Glaxo Wellcome se preocupă de lamotrigină sintetizată, un nou anticonvulsivant. Cu toate acestea, s-a dovedit că, în primul rând, efectul fenitoinei nu este asociat cu acidul folic și, în al doilea rând, lamotrigina în sine nu interferează cu metabolismul folaților.
• Componentele materiilor prime vegetale. Multe plante conțin substanțe care au proprietăți farmacologice benefice, iar descoperirea a tot mai mulți compuși noi continuă și astăzi. Exemple binecunoscute de medicamente obținute din plante medicinale sunt morfina, izolată din macul de opiu ( Papaversomniferum), atropină derivată din belladona ( Atropabelladona).
• Țesuturi animale. Unele medicamente hormonale sunt obținute din țesuturile animale - insulina din țesutul pancreas al porcilor, estrogenii din urina armăsărilor, FSH din urina femeilor.
• Produse ale activității vitale a microorganismelor. O serie de antibiotice, medicamente pentru tratamentul aterosclerozei din grupul de statine sunt obținute din fluidul de cultură al diferitelor ciuperci și bacterii.
• Materii prime minerale. Vaselina este obținută din subprodusele rafinării petrolului, care este folosit ca bază de unguent.

Fiecare medicament, înainte de a fi utilizat în medicina practică, trebuie să fie supus unei anumite proceduri de studiu și înregistrare, care să garanteze, pe de o parte, eficacitatea medicamentului în tratamentul acestei patologii și, pe de altă parte, siguranța acestuia. . Introducerea medicamentelor este împărțită în mai multe etape (vezi Tabelul 1).

Diagrama 2 prezintă principalele etape ale mișcării drogurilor în procesul de dezvoltare și studiu. După finalizarea studiilor clinice de faza a III-a, documentația este din nou înaintată Comitetului Farmacologic (volumul unui dosar complet poate fi de până la 1 milion de pagini) și este înregistrată în Registrul de Stat al Medicamentului și Dispozitivelor Medicale în termen de 1-2 ani. . Abia după aceasta, concernul farmaceutic are dreptul de a începe producția industrială a medicamentului și distribuția acestuia prin lanțul de farmacii.
Tabelul 1. Scurtă descriere a principalelor etape în dezvoltarea noilor medicamente.

Etapă	o scurtă descriere a
Studii preclinice (»4 ani) După finalizare, materialele sunt transferate spre examinare Comitetului Farmacologic, care autorizează efectuarea studiilor clinice.	Cercetarea in vitro și crearea unei substanțe medicinale; Studii pe animale (cel puțin 2 specii, dintre care una nu este rozătoare). Program de cercetare: Profilul farmacologic al medicamentului (mecanismul de acțiune, efectele farmacologice și selectivitatea acestora); Toxicitate acută și cronică a medicamentelor; Efect teratogen (defecte nemoștenite la descendenți); Efect mutagen (defecte moștenite la descendenți); Efect cancerigen (transformarea tumorală a celulelor).
Studii clinice (»8-9 ani) Include 3 faze. Documentația este revizuită de Comitetul Farmacologic după finalizarea fiecărei etape. Medicamentul poate fi retras în orice stadiu.	FAZA I. SUBSTANȚA ESTE SIGURA? Farmacocinetica și dependența efectului medicamentului de doza sa sunt studiate la un număr mic (20-50 de persoane) de voluntari sănătoși. FAZA II. ARE SUBSTANȚA UN EFECT ÎN CORPUL PACIENTULUI? Efectuat pe un număr limitat de pacienți (100-300 de persoane). Se determină tolerabilitatea dozelor terapeutice de către o persoană bolnavă și efectele nedorite așteptate. FAZA III. ESTE SUBSTANȚA EFICIENTĂ? Efectuat pe un număr mare de pacienți (cel puțin 1.000-5.000 de persoane). Determinați severitatea efectului, clarificați efectele nedorite.

Schema 2. Principalele etape de cercetare și implementare a medicamentelor în practica medicală.
Cu toate acestea, în paralel cu vânzarea medicamentului, concernul farmaceutic organizează studii clinice de fază IV (studii post-marketing). Scopul acestei faze este de a identifica efectele adverse rare, dar potențial periculoase ale medicamentului. Participanții la această fază includ toți practicienii care prescriu medicamentul și pacientul care îl utilizează. Dacă sunt descoperite deficiențe grave, medicamentul poate fi rechemat de îngrijorare. De exemplu, după ce o nouă fluorochinolonă din a treia generație, grepafloxacina, a trecut cu succes toate etapele de testare și a intrat în vânzare, producătorul a rechemat medicamentul la mai puțin de un an mai târziu. Studiile de după punerea pe piață au constatat că grepafloxacina poate fi o cauză a aritmiilor fatale.
Atunci când se organizează și se desfășoară studii clinice, trebuie îndeplinite următoarele cerințe:

• Studiul trebuie controlat - i.e. În paralel cu grupul care primește medicamentul de studiu, trebuie recrutat un grup care primește un medicament comparator standard (control pozitiv) sau un medicament inactiv care imită superficial medicamentul de studiu (control placebo). Acest lucru este necesar pentru a elimina elementul de autosugestie la tratarea cu acest medicament. În funcție de tipul de control, există:
• Studiu single-orb: pacientul nu știe dacă ia un medicament nou sau un medicament de control (placebo).
• Studiu dublu-orb: atât pacientul, cât și medicul care eliberează medicamentele și evaluează efectul acestora nu știu dacă pacientul primește un medicament nou sau un medicament de control. Doar directorul studiului are informații despre acest lucru.
• Studiu triplu-orb: Nici pacientul, nici medicul, nici directorul studiului nu știu care grup primește noul medicament și care primește controlul. Informațiile despre acest lucru sunt disponibile de la un observator independent.
• Studiul trebuie să fie randomizat - i.e. un grup omogen de pacienți trebuie împărțit aleatoriu în grupuri experimentale și de control.
• Cercetarea trebuie organizată în conformitate cu toate standardele și principiile etice stabilite în Declarația de la Helsinki.

Sursele pentru obținerea medicamentelor pot fi:

Produse de sinteză chimică. În prezent, majoritatea medicamentelor se obțin astfel. Există mai multe moduri de a găsi medicamente printre produsele de sinteză chimică:

Screening farmacologic la ecran– cerne). O metodă de căutare a unor substanțe cu un anumit tip de activitate farmacologică într-o varietate de compuși chimici sintetizați de chimiști într-o comandă specială. Screeningul farmacologic a fost folosit pentru prima dată de omul de știință german Domagk, care a lucrat la concernul chimic IG-FI și a căutat agenți antimicrobieni printre compușii sintetizați pentru vopsirea țesăturilor. S-a descoperit că unul dintre acești coloranți, streptocid roșu, are un efect antimicrobian. Așa au fost descoperite medicamentele sulfonamide. Efectuarea screening-ului este un proces extrem de consumator de timp și de costisitor: pentru a detecta un medicament, un cercetător trebuie să testeze câteva sute sau mii de compuși. Astfel, Paul Ehrlich, când a căutat medicamente antisifilitice, a studiat aproximativ 1000 de compuși organici ai arsenului și bismutului și doar al 606-lea medicament, salvarsanul, s-a dovedit a fi destul de eficient. În prezent, pentru a efectua screening-ul, este necesar să se sintetizeze cel puțin 10.000 de compuși inițiali pentru a fi siguri că printre aceștia există un (!) medicament potențial eficient.

Proiectarea medicamentului molecular. Crearea tomografiei cu scanare și a analizei cu raze X, dezvoltarea tehnologiilor informatice au făcut posibilă obținerea de imagini tridimensionale ale centrilor activi ai receptorilor și enzimelor și selectarea moleculelor pentru aceștia a căror configurație se potrivește exact cu forma lor. Ingineria moleculară nu necesită sintetizarea a mii de compuși și testarea acestora. Cercetătorul creează imediat mai multe molecule care se potrivesc ideal substratului biologic. Cu toate acestea, în ceea ce privește costul său economic, această metodă nu este inferioară screening-ului. Inhibitorii neuraminidazei, un nou grup de medicamente antivirale, au fost obținuți folosind metoda de proiectare moleculară.

Reproducerea nutrienților. În acest fel s-au obținut agenți mediatori - adrenalină, norepinefrină, prostaglandine; medicamente cu activitatea hormonilor glandei pituitare (oxitocină, vasopresină), glandei tiroide, glandelor suprarenale.

Modificarea țintită a moleculelor cu activitate deja cunoscută. De exemplu, s-a constatat că introducerea atomilor de fluor în moleculele medicamentului, de regulă, crește activitatea acestora. Prin fluorizarea cortizolului s-au creat medicamente puternice glucocorticoide; prin fluorizarea chinolonelor s-au obținut cei mai activi agenți antimicrobieni, fluorochinolonele.

Sinteza metaboliților activi farmacologic. Studiind metabolismul tranchilizantului diazepam, s-a constatat că în ficat formează o substanță cu activitate tranchilizantă - oxazepam. În prezent, oxazepamul este sintetizat și eliberat ca un medicament separat.

Descoperiri aleatorii (metoda „serendipite”). Metoda și-a luat numele din basmul „Cele trei prințese din Serendipe” de Horace Walpole. Aceste surori au făcut adesea descoperiri de succes și au găsit singure soluții la probleme, fără a intenționa în mod specific. Un exemplu de producție de droguri „serendipitous” este crearea penicilinei, care s-a produs în mare parte datorită faptului că A. Fleming a atras accidental atenția asupra faptului că microorganismele muriseră într-o cană mucegăită uitată în termostat de Crăciun. Uneori, descoperirile accidentale sunt făcute ca urmare a unei erori. De exemplu, crezând în mod eronat că efectul anticonvulsivant al fenitoinei se datorează faptului că este un antagonist al acidului folic, angajații GlaxoWellcome se preocupă de lamotrigină sintetizată, un nou anticonvulsivant. Cu toate acestea, s-a dovedit că, în primul rând, efectul fenitoinei nu este asociat cu acidul folic și, în al doilea rând, lamotrigina în sine nu interferează cu metabolismul folaților.

Componentele materiilor prime vegetale. Multe plante conțin substanțe care au proprietăți farmacologice benefice, iar descoperirea a tot mai mulți compuși noi continuă și astăzi. Exemple binecunoscute de medicamente obținute din plante medicinale sunt morfina, izolată din macul de opiu ( Papaver somniferum), atropină derivată din belladona ( Atropa belladona).

Țesuturi animale. Unele medicamente hormonale sunt obținute din țesuturile animale - insulina din țesutul pancreas al porcilor, estrogenii din urina armăsărilor, FSH din urina femeilor.

Produse ale activității vitale a microorganismelor. O serie de antibiotice și medicamente pentru tratamentul aterosclerozei din grupul de statine sunt obținute din fluidul de cultură al diferitelor ciuperci și bacterii.

Materii prime minerale. Jeleul de petrol este obținut din subproduse de rafinare a petrolului și este folosit ca bază de unguent.

Fiecare medicament, înainte de a începe să fie utilizat în medicina practică, trebuie să fie supus unei anumite proceduri de studiu și înregistrare, care ar garanta, pe de o parte, eficacitatea medicamentului în tratamentul unei anumite patologii și, pe de altă parte, siguranța acestuia. Introducerea medicamentelor este împărțită în mai multe etape (vezi Tabelul 1).

Diagrama 2 prezintă principalele etape ale mișcării drogurilor în procesul de dezvoltare și studiu. După finalizarea studiilor clinice de fază III, documentația este din nou primită de Comitetul Farmacologic (volumul dosarului complet poate fi de până la 1 milion de pagini) și în termen de 1-2 ani este înregistrată în Registrul de Stat al Medicamentelor și Produselor Medicale. Abia după aceasta, concernul farmaceutic are dreptul de a începe producția industrială a medicamentului și distribuția acestuia prin lanțul de farmacii.

Tabelul 1. Scurtă descriere a principalelor etape în dezvoltarea noilor medicamente.

Etapă	o scurtă descriere a
Studii preclinice (4 ani) După finalizare, materialele sunt transferate spre examinare Comitetului Farmacologic, care autorizează efectuarea studiilor clinice.	Cercetarea in vitro și crearea unei substanțe medicinale; Studii pe animale (cel puțin 2 specii, dintre care una nu este rozătoare). Program de cercetare: Profilul farmacologic al medicamentului (mecanismul de acțiune, efectele farmacologice și selectivitatea acestora); Toxicitate acută și cronică a medicamentelor; Efect teratogen (defecte nemoștenite la descendenți); Efect mutagen (defecte moștenite la descendenți); Efect cancerigen (transformarea tumorală a celulelor).
Studii clinice (8-9 ani) Include 3 faze. Documentația este revizuită de Comitetul Farmacologic după finalizarea fiecărei etape. Medicamentul poate fi retras în orice stadiu.	FAZA I. SUBSTANȚA ESTE SIGURA? Farmacocinetica și dependența efectului medicamentului de doza sa sunt studiate la un număr mic (20-50 de persoane) de voluntari sănătoși. FAZA II. ARE SUBSTANȚA UN EFECT ÎN CORPUL PACIENTULUI? Efectuat pe un număr limitat de pacienți (100-300 de persoane). Se determină tolerabilitatea dozelor terapeutice de către o persoană bolnavă și efectele nedorite așteptate. FAZA III. ESTE SUBSTANȚA EFICIENTĂ? Efectuat pe un număr mare de pacienți (cel puțin 1.000-5.000 de persoane). Determinați severitatea efectului, clarificați efectele nedorite.

Schema 2. Principalele etape de cercetare și implementare a medicamentelor în practica medicală.

Cu toate acestea, în paralel cu vânzarea medicamentului, concernul farmaceutic organizează studii clinice de fază IV (studii post-marketing). Scopul acestei faze este de a identifica efectele adverse rare, dar potențial periculoase ale medicamentului. Participanții la această fază includ toți practicienii care prescriu medicamentul și pacientul care îl utilizează. Dacă sunt descoperite deficiențe grave, medicamentul poate fi rechemat de îngrijorare. De exemplu, după ce o nouă fluorochinolonă din a treia generație, grepafloxacina, a trecut cu succes toate etapele de testare și a intrat în vânzare, producătorul a rechemat medicamentul la mai puțin de un an mai târziu. Studiile de după punerea pe piață au constatat că grepafloxacina poate fi o cauză a aritmiilor fatale.

Atunci când se organizează și se desfășoară studii clinice, trebuie îndeplinite următoarele cerințe:

Studiul trebuie controlat - i.e. În paralel cu grupul care primește medicamentul de studiu, trebuie recrutat un grup care primește un medicament comparator standard (control pozitiv) sau un medicament inactiv care imită superficial medicamentul de studiu (control placebo). Acest lucru este necesar pentru a elimina elementul de autosugestie la tratarea cu acest medicament. În funcție de tipul de control, există:

Studiu single-orb: pacientul nu știe dacă ia un medicament nou sau un medicament de control (placebo).

Studiu dublu-orb: atât pacientul, cât și medicul care eliberează medicamentele și evaluează efectul acestora nu știu dacă pacientul primește un medicament nou sau un medicament de control. Doar directorul studiului are informații despre acest lucru.

Studiu triplu-orb: Nici pacientul, nici medicul, nici directorul studiului nu știu care grup primește noul medicament și care primește controlul. Informațiile despre acest lucru sunt disponibile de la un observator independent.

Studiul trebuie să fie randomizat - i.e. un grup omogen de pacienți trebuie împărțit aleatoriu în grupuri experimentale și de control.

Cercetarea trebuie organizată în conformitate cu toate standardele și principiile etice stabilite în Declarația de la Helsinki.

Se știe că în procesul de creare a noilor medicamente, de regulă, există doi factori determinanți principali - obiectivi și subiectivi. Fiecare dintre acești factori este important în felul său, dar numai dacă vectorii lor de forță sunt unidirecționali poate fi atins scopul final al oricărei cercetări farmaceutice - obținerea unui nou medicament.

Factorul subiectiv este determinat în primul rând de dorința cercetătorului de a se ocupa de o problemă științifică, de erudiția, calificările și experiența sa științifică. Partea obiectivă a procesului este legată de identificarea domeniilor de cercetare prioritare și promițătoare care pot afecta nivelul calității vieții (adică, indicele QoL), precum și atractivitatea comercială.

O analiză detaliată a factorului subiectiv se reduce în cele din urmă la găsirea unui răspuns la una dintre cele mai interesante întrebări filozofice: ce loc i-a fost atribuit Majestății Sale Chance în faptul că acest cercetător (sau grup de cercetători) a fost cel care s-a întâmplat să fie la momentul potrivit și locul potrivit pentru a se raporta la dezvoltarea unui anumit medicament? Unul dintre exemplele istorice izbitoare ale semnificației acestui factor este istoria descoperirii de către A. Fleming a antibioticelor și a lizozimului. În acest sens, șeful laboratorului în care a lucrat Fleming a scris: „În ciuda tot respectul meu pentru părintele antibioticelor engleze, trebuie să remarc că nici un singur asistent de laborator care se respectă, cu atât mai puțin un bacteriolog, nu și-ar permite vreodată să au, pentru a efectua experimente, o cutie Petri de o asemenea curatenie incat mucegaiul ar putea creste.” Și dacă ținem cont de faptul că crearea penicilinei a avut loc în 1942, i.e. În apogeul celui de-al Doilea Război Mondial și, în consecință, în apogeul complicațiilor infecțioase de la rănile împușcate din spitale, când omenirea avea mai mult ca niciodată nevoie de un medicament antibacterian extrem de eficient, gândul la providență vine involuntar în minte.

În ceea ce privește factorul obiectiv, înțelegerea acestuia este mai susceptibilă de analiza logică cauză-efect. Aceasta înseamnă că în stadiul dezvoltării unui nou medicament, criteriile care determină direcțiile cercetării științifice vin în prim-plan. Factorul principal în acest proces este nevoia medicală urgentă sau oportunitatea de a dezvolta un tratament nou sau de a îmbunătăți vechiul tratament, care poate afecta în cele din urmă calitatea vieții. Un bun exemplu este dezvoltarea de noi medicamente eficiente antitumorale, cardiovasculare, hormonale și mijloace de combatere a infecției cu HIV. Ar fi oportun să vă reamintim că indicatori ai nivelului calității vieții sunt starea fizică și emoțională a unei persoane, activitatea intelectuală, sentimentul de bunăstare și satisfacție cu viața, activitatea socială și gradul de satisfacție a acesteia. Trebuie remarcat faptul că indicele QoL este direct legat de severitatea bolii, care determină costurile financiare ale societății pentru spitalizare, îngrijirea pacientului, costul unui curs de terapie și tratamentul patologiei cronice.

Atractivitatea comercială a unui medicament este determinată de rata de incidență a unei anumite patologii, de severitatea acesteia, de valoarea costurilor de tratament, de dimensiunea eșantionului de pacienți care suferă de această boală, de durata cursului de terapie, de vârsta acestuia. pacienţi, etc. În plus, există o serie de nuanțe legate de capacitățile logistice și financiare ale dezvoltatorului și viitorului producător. Acest lucru este determinat de faptul că, în primul rând, dezvoltatorul cheltuiește majoritatea fondurilor alocate cercetării științifice pentru menținerea pozițiilor atinse și puternice pe piață (unde este deja, de regulă, lider); în al doilea rând, accentul dezvoltării unui nou medicament este relația dintre costurile așteptate și cifrele reale de profit pe care dezvoltatorul se așteaptă să le primească din vânzarea medicamentului, precum și relația de timp dintre acești doi parametri. Astfel, dacă în 1976 companiile farmaceutice au cheltuit în medie aproximativ 54 de milioane de dolari pentru cercetarea și producerea unui nou medicament, atunci deja în 1998 - aproape 597 de milioane de dolari.

Procesul de dezvoltare și comercializare a unui nou medicament durează în medie 12-15 ani. Creșterea costurilor pentru dezvoltarea de noi medicamente este asociată cu cerințele mai stricte ale societății privind calitatea și siguranța produselor farmaceutice. În plus, dacă comparăm costurile de cercetare și dezvoltare în industria farmaceutică cu alte tipuri de afaceri profitabile, în special cu electronicele radio, se dovedește că acestea sunt de 2 ori mai mari, iar în comparație cu alte industrii - de 6 ori.

Metodologie pentru găsirea de noi medicamente

În trecutul recent, principala metodă de a găsi noi medicamente a fost screeningul empiric elementar al compușilor chimici existenți sau nou sintetizați. În mod firesc, nu poate exista screening empiric „pur” în natură, deoarece orice studiu se bazează în cele din urmă pe material factual, experimental și clinic acumulat anterior. Un exemplu istoric izbitor de astfel de screening este căutarea de medicamente antisifilitice efectuată de P. Ehrlich printre 10 mii de compuși de arsenic și care se termină cu crearea medicamentului salvarsan.

Abordările moderne de înaltă tehnologie implică utilizarea metodei HTS (High Through-put Screening), adică metoda de proiectare empirică a unui nou compus medicinal extrem de eficient. În prima etapă, folosind tehnologia computerizată de mare viteză, sute de mii de substanțe sunt testate pentru activitate în raport cu molecula studiată (cel mai adesea aceasta înseamnă structura moleculară a receptorului). În a doua etapă, modelarea directă a activității structurale are loc folosind programe speciale precum QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Rezultatul final al acestui proces este crearea unei substanțe cu cel mai înalt nivel de activitate, cu efecte secundare și costuri materiale minime. Modelarea poate merge în două direcții. Prima este construirea unei „chei” ideale (adică, un mediator), potrivită pentru o „încuietoare” naturală (adică, un receptor). Al doilea este construirea unui „lacăt” sub „cheia” naturală existentă. Abordările științifice utilizate în aceste scopuri se bazează pe o varietate de tehnologii, de la genetică moleculară și metode RMN până la modelarea computerizată directă a moleculei active în spațiul tridimensional folosind programe CAD (Computer Assisted Design). Cu toate acestea, în cele din urmă, procesul de proiectare și sinteză a potențialelor substanțe biologic active se bazează încă pe intuiția și experiența cercetătorului.

Odată ce un compus chimic promițător a fost sintetizat și structura și proprietățile sale au fost stabilite, începe cercetarea. stadiu preclinic teste pe animale. Include o descriere a procesului de sinteză chimică (sunt furnizate date despre structura și puritatea medicamentului), farmacologia experimentală (adică farmacodinamia) și studiul farmacocineticii, metabolismului și toxicității.

Să evidențiem principalele priorități ale etapei preclinice. Pentru farmacodinamica este un studiu al activității farmacologice specifice a unui medicament și a metaboliților săi (inclusiv determinarea ratei, duratei, reversibilității și dependenței de doză a efectelor în experimente model). in vivo, interacțiuni ligand-receptor, influență asupra principalelor sisteme fiziologice: nervos, musculo-scheletic, genito-urinar și cardiovascular); Pentru farmacocineticaȘi metabolism- acesta este studiul absorbției, distribuției, legării proteinelor, biotransformării și excreției (inclusiv calculele constantelor de viteză de eliminare (Kel), absorbție (Ka), excreție (Kex), clearance-ul medicamentului, aria sub curba concentrație-timp etc. .); Pentru toxicologie- aceasta este determinarea toxicitatii acute si cronice (pe cel putin doua tipuri de animale de experimentare), carcinogenitatii, mutagenitatii, teratogenitatii.

Experiența arată că în timpul testării, aproximativ jumătate din substanțele candidate sunt respinse tocmai datorită stabilității scăzute, mutagenității ridicate, teratogenității etc. Studiile preclinice, ca și studiile clinice, pot fi împărțite în patru faze (etape):

Studii preclinice (stadiul I) (Selecția de substanțe promițătoare)

1.Evaluarea oportunităților de brevetare și depunerea unei cereri de brevet.

2.Screening farmacologic și biochimic de bază.

3.Studiul analitic al substanței active.

4.Studii toxicologice pentru determinarea dozelor maxime tolerate.

Studii preclinice (stadiul II) (Farmacodinamica/cinetica la animale)

1.Studii farmacologice detaliate (efect principal, reacții adverse, durata de acțiune).

2.Farmacocinetica (absorbție, distribuție, metabolism, excreție).

Studii preclinice (stadiul III) (Evaluare de securitate)

1.Toxicitate acută (administrare unică la două specii de animale).

2.Toxicitate cronică (administrare repetată la două specii de animale).

3.Studiu de toxicitate asupra efectului asupra sistemului reproducător (fertilitate, teratogenitate, toxicitate peri- și postnatală).

4.Studiu de mutagenitate.

5.Impact asupra sistemului imunitar.

6.Reacții alergice ale pielii.

Studii preclinice (etapa IV) (dezvoltare tehnică timpurie)

1.Sinteza in conditii de productie.

2.Dezvoltarea metodelor analitice pentru determinarea medicamentului, a produselor de degradare și a posibilei contaminări.

3.Sinteza unui medicament marcat cu izotopi radioactivi pentru analiza farmacocinetică.

4.Studiu de stabilitate.

5.Producerea formelor de dozare pentru studii clinice.

Odată ce, pe baza studiilor preclinice necesare, s-au obținut dovezi cu privire la siguranța și eficacitatea terapeutică a medicamentului, precum și la posibilitatea efectuării controlului calității, dezvoltatorii completează și depun o cerere la autoritățile de autorizare și de reglementare pentru dreptul de a efectuarea de studii clinice. În orice caz, înainte ca dezvoltatorul să primească permisiunea de a efectua studii clinice, acesta trebuie să depună la autoritățile de licențiere o cerere care să conțină următoarele informații: 1) date privind compoziția chimică a medicamentului; 2) raport asupra rezultatelor studiilor preclinice; 3) proceduri de obținere a substanței și controlul calității în producție; 4) orice alte informații disponibile (inclusiv date clinice din alte țări, dacă sunt disponibile); 5) descrierea programului (protocolului) al studiilor clinice propuse.

Astfel, studiile pe oameni pot începe doar dacă sunt îndeplinite următoarele cerințe de bază: informațiile din studiile preclinice arată în mod convingător că medicamentul poate fi utilizat în tratamentul acestei patologii specifice; designul studiului clinic este conceput în mod adecvat și, prin urmare, studiile clinice pot oferi informații fiabile despre eficacitatea și siguranța medicamentului; medicamentul este suficient de sigur pentru a fi testat pe oameni și subiecții nu vor fi expuși la riscuri excesive.

Etapa de tranziție de la studiile preclinice la studiile clinice poate fi reprezentată schematic după cum urmează:

Programul de studii clinice la om pentru un nou medicament constă din patru faze. Primele trei sunt efectuate înainte de înregistrarea medicamentului, iar a patra, numită post-înregistrare sau post-marketing, se efectuează după ce medicamentul este înregistrat și aprobat pentru utilizare.

Studii clinice de fază 1. Adesea, această fază este numită și medico-biologică, sau clinico-farmacologică, ceea ce reflectă mai adecvat scopurile și obiectivele sale: stabilirea tolerabilității și a caracteristicilor farmacocinetice ale medicamentului la om. De regulă, la prima fază a studiilor clinice (CT) participă voluntari sănătoși în număr de 80 până la 100 de persoane (de obicei 10-15 tineri sănătoși în condițiile noastre). Excepție fac studiile cu medicamente anticancer și medicamente pentru SIDA din cauza toxicității lor ridicate (în aceste cazuri, studiile sunt efectuate imediat pe pacienții cu aceste boli). Trebuie remarcat faptul că, în medie, aproximativ 1/3 din substanțele candidate sunt eliminate în prima fază a CI. De fapt, Faza 1 CT ar trebui să răspundă la întrebarea principală: merită să continuați să lucrați la un nou medicament și, dacă da, care vor fi dozele terapeutice și căile de administrare preferate?

Studii clinice de faza 2 — prima experiență de utilizare a unui nou medicament pentru a trata o anumită patologie. Această fază este adesea denumită studii pilot sau de ochire deoarece rezultatele obținute din aceste studii permit planificarea unor studii mai costisitoare și mai extinse. Faza a 2-a include atât bărbați, cât și femei în număr de 200 până la 600 de persoane (inclusiv femeile aflate la vârsta fertilă, dacă sunt protejate de sarcină și au fost efectuate teste de sarcină de control). În mod convențional, această fază este împărțită în 2a și 2b. În prima etapă a fazei, problema determinării nivelului de siguranță a medicamentului în grupuri selectate de pacienți cu o anumită boală sau sindrom care trebuie tratat este rezolvată, în timp ce în a doua etapă, nivelul optim de doză a medicamentului este selectat pentru a treia fază ulterioară. Desigur, studiile de faza 2 sunt controlate și implică prezența unui grup de control. ppa, care nu ar trebui să difere semnificativ de cea experimentală (de bază) nici după sex, nici după vârstă, nici după tratamentul de fond inițial. Trebuie subliniat faptul că tratamentul de fond (dacă este posibil) trebuie întrerupt cu 2-4 săptămâni înainte de începerea studiului. În plus, grupurile ar trebui să fie formate prin randomizare, adică prin distribuție aleatorie folosind tabele de numere aleatoare.

Studii clinice de faza 3 - acestea sunt studii clinice ale siguranței și eficacității unui medicament în condiții similare cu cele în care va fi utilizat dacă este aprobat pentru uz medical. Adică, în faza a 3-a, sunt studiate interacțiuni semnificative între medicamentul studiat și alte medicamente, precum și influența vârstei, sexului, bolilor concomitente etc. De obicei, acestea sunt studii oarbe, controlate cu placebo. , timp în care cursurile de tratament sunt comparate cu medicamentele standard. Desigur, un număr mare de pacienți (până la 10 mii de persoane) participă la această fază a studiului clinic, ceea ce face posibilă clarificarea caracteristicilor acțiunii medicamentului și determinarea reacțiilor adverse relativ rare la utilizarea pe termen lung. Pe parcursul celei de-a treia etape a studiului clinic sunt analizați și indicatorii farmacoeconomici, care ulterior sunt utilizați pentru a evalua calitatea vieții pacienților și acordarea de îngrijiri medicale. Informațiile obținute din studiile de fază 3 sunt fundamentale pentru luarea unei decizii cu privire la înregistrarea unui medicament și posibilitatea utilizării sale medicale.

Astfel, recomandarea unui medicament pentru uz clinic este considerată justificată dacă este mai eficient; are o tolerabilitate mai bună decât medicamentele cunoscute; mai benefic din punct de vedere economic; are o metodă de tratament mai simplă și mai convenabilă; crește eficacitatea medicamentelor existente în tratamentul combinat. Cu toate acestea, experiența în dezvoltarea medicamentelor arată că doar aproximativ 8% dintre medicamentele care primesc aprobarea de dezvoltare sunt aprobate pentru uz medical.

Studii clinice de faza 4 - acestea sunt așa-numitele studii post-marketing, sau post-înregistrare, efectuate după obținerea aprobării de reglementare pentru utilizarea medicală a medicamentului. De regulă, CI procedează în două direcții principale. Primul este de a îmbunătăți regimurile de dozare, timpul de tratament, studierea interacțiunilor cu alimentele și alte medicamente, evaluarea eficacității în diferite grupe de vârstă, colectarea de date suplimentare privind indicatorii economici, studierea efectelor pe termen lung (care afectează în primul rând reducerea sau creșterea ratei mortalității a pacienţii care primesc acest medicament).un medicament). Al doilea este studiul noilor indicații (neînregistrate) pentru medicament, metodele de utilizare și efectele clinice atunci când sunt combinate cu alte medicamente. Trebuie remarcat faptul că a doua direcție a fazei a 4-a este considerată ca testarea unui nou medicament în fazele incipiente ale studiului.

Toate cele de mai sus sunt prezentate schematic în figură.

Tipuri și tipuri de studii clinice: proiectare, proiectare și structură

Principalul criteriu în determinarea tipului de studiu clinic este prezența sau absența controlului. În acest sens, toate studiile clinice pot fi împărțite în necontrolate (necomparative) și controlate (cu control comparativ). În același timp, relația cauză-efect dintre orice efect asupra organismului și răspuns poate fi judecată doar pe baza comparației cu rezultatele obținute în grupul de control.

Desigur, rezultatele studiilor necontrolate și controlate sunt calitativ diferite. Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă că studiile necontrolate nu sunt deloc necesare. De obicei, acestea sunt concepute pentru a identifica relațiile și modelele care sunt apoi dovedite prin studii controlate. La rândul lor, studiile necontrolate sunt justificate în studiile de faza 1 și 2, când se studiază toxicitatea la om, se determină doze sigure, se efectuează studii „pilot”, studii pur farmacocinetice, precum și studii post-marketing pe termen lung care vizează identificarea efecte secundare rare.

În același timp, studiile de faza 2 și 3, care vizează demonstrarea unui anumit efect clinic și analiza eficacității comparative a diferitelor metode de tratament, prin definiție trebuie să fie comparative (adică să aibă grupuri de control). Astfel, prezența unui grup de control este fundamentală pentru un studiu comparativ (controlat). La rândul lor, grupurile de control sunt clasificate în funcție de tipul de atribuire a tratamentului și metoda de selecție. Pe baza tipului de atribuire a tratamentului, grupurile sunt împărțite în subgrupuri care primesc placebo, care nu primesc niciun tratament, care primesc diferite doze de medicament sau diferite regimuri de tratament și care primesc un alt medicament activ. Conform metodei de selectare a pacienților în grupul de control, se face o distincție între selecția cu randomizare din aceeași populație și „externă” („istoric”), când populația diferă de populația acestui studiu. Pentru a minimiza erorile în formarea grupului, se utilizează și o metodă de studiu oarbă și randomizare cu stratificare.

Randomizare este o metodă de atribuire a subiecților la grupuri prin eșantionare aleatorie (de preferință folosind coduri computerizate bazate pe o secvență de numere aleatoare), în timp ce stratificare este un proces care garantează o distribuție uniformă a subiecților pe grupe, luând în considerare factorii care influențează semnificativ evoluția bolii (vârsta, excesul de greutate, istoricul medical etc.).

studiu orb presupune că subiectul nu cunoaște metoda de tratament. La metoda dublu orb Cercetătorul nu știe despre tratamentul care se efectuează, dar monitorul știe. Există și așa-numita metodă „triple orb”, când monitorul nu știe despre metoda de tratament, ci doar sponsorul o știe. Calitatea cercetării are un impact semnificativ conformitate , adică respectarea strictă a regimului de testare din partea subiecţilor.

Într-un fel sau altul, pentru studiile clinice de înaltă calitate, este necesar să existe un plan și un design de studiu bine scrise, cu o definiție clară a criteriilor de includere/excludere pentru studiu și clinice. relevanţă (semnificaţie).

Elementele de proiectare ale unui studiu clinic standard sunt prezentate astfel: prezența unei intervenții medicale; prezența unui grup de comparație; randomizare; stratificare; folosirea deghizării. Cu toate acestea, deși există o serie de aspecte comune în design, designul acestuia va varia în funcție de obiectivele și faza studiului clinic. Structura celor mai frecvent utilizate modele de studii tipice în studiile clinice este prezentată mai jos.

1) Diagrama de proiectare a studiului de grup unic: Toți subiecții primesc același tratament, dar rezultatele acestuia sunt comparate nu cu rezultatele grupului de control, ci cu rezultatele stării inițiale pentru fiecare pacient sau cu rezultatele controlului conform statisticilor de arhivă, i.e. subiectii nu sunt randomizati. Prin urmare, acest model poate fi utilizat în studii de fază 1 sau poate completa alte tipuri de studii (în special cele care evaluează terapia cu antibiotice). Astfel, principalul dezavantaj al modelului este lipsa unui grup de control.

2) Diagrama modelului de studiu în grup paralel: subiecții din două sau mai multe grupuri primesc cursuri diferite de tratament sau doze diferite de medicamente. Desigur, în acest caz, se realizează randomizarea (de obicei cu stratificare). Acest tip de model este considerat cel mai optim pentru a determina eficacitatea regimurilor de tratament. Trebuie remarcat faptul că majoritatea studiilor clinice sunt efectuate în grupuri paralele. Mai mult, autoritățile de reglementare preferă acest tip de CT, astfel că principalele studii de fază 3 sunt efectuate și în grupuri paralele. Dezavantajul acestui tip de studiu este că necesită un număr mai mare de pacienți și deci costuri mai mari; Durata cercetării conform acestei scheme crește semnificativ.

3)Diagrama modelului transversal: subiecții sunt randomizați în grupuri care primesc același curs de tratament, dar cu o secvență diferită. De regulă, este necesară o perioadă de eliminare de cinci timpi de înjumătățire între cursuri pentru ca pacienții să revină la valorile inițiale. În mod obișnuit, modelele încrucișate sunt utilizate în studiile de farmacocinetică și farmacodinamică deoarece sunt mai rentabile (necesită mai puțini pacienți) și când condițiile clinice sunt relativ constante pe parcursul perioadei de studiu.

Astfel, de-a lungul întregii etape a studiilor clinice, de la momentul planificării și până la interpretarea datelor obținute, analiza statistică ocupă unul dintre locurile strategice. Având în vedere varietatea de nuanțe și specificul efectuării studiilor clinice, este dificil să se facă fără un specialist în analiză statistică biologică specifică.

Studii clinice bioechivalente

Clinicienii știu bine că medicamentele care au aceleași substanțe active, dar sunt produse de diferiți producători (așa-numitele medicamente generice) diferă semnificativ în ceea ce privește efectul lor terapeutic, precum și în frecvența și severitatea efectelor secundare. Un exemplu este situația cu diazepamul pentru administrare parenterală. Astfel, neurologii și resuscitatorii care au lucrat în anii 70-90 știu că pentru a opri crizele sau pentru a efectua anestezie de inducție era suficient ca pacientul să injecteze intravenos 2-4 ml de seduxen (adică 10-20 mg diazepam), produs de Gedeon Richter (Ungaria), în timp ce pentru a obține același efect clinic, uneori 6-8 ml de relaniu (adică 30-40 mg de diazepam), produs de Polfa (Polonia) nu au fost suficiente. Pentru ameliorarea simptomelor de sevraj, dintre toate „diazepamele” pentru administrare parenterală, cea mai potrivită a fost apaurina produsă de KRKA (Slovenia). Acest fenomen, precum și beneficiile economice semnificative asociate producției de medicamente generice, au stat la baza dezvoltării și standardizării studiilor de bioechivalență și a conceptelor biologice și farmacocinetice asociate.

Trebuie definiți o serie de termeni. Bioechivalența este o evaluare comparativă a eficacității și siguranței a două medicamente în aceleași condiții de administrare și în aceleași doze. Unul dintre aceste medicamente este un medicament standard sau de referință (de obicei un medicament original bine-cunoscut sau un medicament generic), iar celălalt este un medicament experimental. Principalul parametru studiat în studiile clinice de bioechivalență este biodisponibilitate (biodisponibilitate) . Pentru a înțelege semnificația acestui fenomen, putem aminti o situație care apare destul de des în timpul terapiei cu antibiotice. Înainte de a prescrie antibiotice, determinați sensibilitatea microorganismelor la acestea in vitro. De exemplu, sensibilitatea la cefalosporine in vitro poate fi cu un ordin de mărime (adică de 10 ori) mai mare decât cel al penicilinei obișnuite, în timp ce în timpul terapiei in vivo efectul clinic este mai mare cu aceeași penicilină. Astfel, biodisponibilitatea este rata și gradul de acumulare a substanței active la locul acțiunii sale intenționate în corpul uman.

După cum sa menționat mai sus, problema bioechivalenței medicamentelor este de mare importanță clinică, farmaceutică și economică. În primul rând, același medicament este produs de companii diferite folosind excipienți diferiți, în cantități diferite și folosind tehnologii diferite. În al doilea rând, utilizarea medicamentelor generice în toate țările este asociată cu o diferență semnificativă de cost între medicamentele originale și medicamentele generice. Astfel, valoarea totală a vânzărilor de medicamente generice în Marea Britanie, Danemarca și Țările de Jos pe piața medicamentelor eliberate pe bază de rețetă în 2000 s-a ridicat la 50-75% din toate vânzările. Aici ar fi adecvat să se dea definiția unui medicament generic în comparație cu medicamentul original: generic- acesta este un analog medicinal al medicamentului original (fabricat de o altă companie care nu este titularul brevetului), a cărui perioadă de protecție a brevetului a expirat deja. Este tipic ca un medicament generic să conțină o substanță activă (substanță activă) identică cu medicamentul original, dar diferă în ingrediente auxiliare (inactive) (agent de umplutură, conservanți, coloranți etc.).

Au fost organizate o serie de conferințe pentru elaborarea și standardizarea documentelor de evaluare a calității medicamentelor generice. Ca urmare, au fost adoptate reguli pentru efectuarea studiilor de bioechivalență. În special, pentru UE acestea sunt „Regulamentele de stat privind produsele medicale în Uniunea Europeană” (ultima ediție adoptată în 2001); pentru SUA, reguli similare au fost adoptate în ultima ediție din 1996; pentru Rusia - la 10 august 2004, a intrat în vigoare ordinul Ministerului Sănătății al Federației Ruse „Cu privire la efectuarea de studii de înaltă calitate privind bioechivalența medicamentelor”; pentru Republica Belarus - aceasta este Instrucțiunea nr. 73-0501 din 30 mai 2001 „Cu privire la cerințele de înregistrare și regulile pentru efectuarea echivalenței medicamentelor generice”.

Ținând cont de o serie de prevederi din aceste documente fundamentale, se poate afirma că medicamentele sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, iar biodisponibilitatea lor (adică rata și gradul de absorbție a substanței active) este aceeași și, după administrare, pot oferi eficacitatea și siguranța necesară în aceeași doză.

Desigur, efectuarea studiilor de bioechivalență trebuie să respecte principiile GCP. Cu toate acestea, efectuarea de studii clinice privind bioechivalența are o serie de caracteristici. În primul rând, studiile ar trebui efectuate pe voluntari sănătoși, de preferință nefumători, de ambele sexe, cu vârsta cuprinsă între 18-55 de ani, cu criterii precise de includere/excludere și un design adecvat (studii clinice controlate, încrucișate, cu repartizare aleatorie a voluntarilor). În al doilea rând, numărul minim de subiecți este de cel puțin 12 persoane (de obicei 12-24). În al treilea rând, capacitatea de a participa la studiu trebuie confirmată prin teste de laborator standard, antecedente medicale și examen clinic general. Mai mult, atât înainte, cât și în timpul testului, pot fi efectuate examinări medicale speciale, în funcție de caracteristicile proprietăților farmacologice ale medicamentului studiat. În al patrulea rând, trebuie create condiții standard adecvate pentru toți subiecții pentru perioada de cercetare, inclusiv o dietă standard, excluderea altor medicamente, aceeași rutină motrică și zilnică, regimul de activitate fizică, excluderea alcoolului, a cofeinei, a substanțelor narcotice și a sucurilor concentrate, timpul petrecut în centrul de cercetare și timpul de finalizare a studiului. Mai mult, este necesar să se studieze biodisponibilitatea atât atunci când se administrează o singură doză de medicament studiat, cât și atunci când se obține o stare stabilă (adică o concentrație stabilă a medicamentului în sânge).

Dintre parametrii farmacocinetici utilizați pentru a evalua biodisponibilitatea, concentrația maximă a medicamentului (Cmax) este de obicei determinată; timpul pentru a obține efectul maxim (T max reflectă rata de absorbție și debutul efectului terapeutic); aria sub curba farmacocinetică (ASC - aria sub concentrație - reflectă cantitatea de substanță care intră în sânge după o singură administrare a medicamentului).

Desigur, metodele utilizate pentru a determina biodisponibilitatea și bioechivalența trebuie să fie precise, fiabile și reproductibile. Conform reglementărilor OMS (1994, 1996), se stabileşte că două medicamente sunt considerate bioechivalent dacă au parametri farmacocinetici similari și diferențele dintre ele nu depășesc 20%.

Astfel, un studiu de bioechivalență permite să se facă o concluzie informată cu privire la calitatea, eficacitatea și siguranța medicamentelor care sunt comparate pe baza unei cantități mai mici de informații primare și într-un timp mai scurt decât atunci când se desfășoară alte tipuri de studii clinice.

Atunci când se efectuează studii de echivalență între două medicamente într-un cadru clinic, există situații în care medicamentul sau metabolitul său nu poate fi determinat cantitativ în plasma sanguină sau urină. În acest caz ceaiul este estimat echivalență farmacodinamică. În același timp, condițiile în care sunt efectuate aceste studii trebuie să respecte cu strictețe cerințele GCP. Aceasta, la rândul său, înseamnă că următoarele cerințe trebuie îndeplinite la planificarea, efectuarea și evaluarea rezultatelor: 1) răspunsul măsurat trebuie să reprezinte un efect farmacologic sau terapeutic care să confirme eficacitatea sau siguranța medicamentului; 2) tehnica trebuie validată în ceea ce privește acuratețea, reproductibilitatea, specificitatea și fiabilitatea; 3) răspunsul trebuie măsurat cantitativ într-o manieră dublu-orb, iar rezultatele trebuie înregistrate folosind un dispozitiv adecvat, cu o bună reproductibilitate (dacă astfel de măsurători nu sunt posibile, înregistrarea datelor se realizează cu o scară vizuală analogică și prelucrarea datelor). va necesita o analiză statistică neparametrică specială (de exemplu, utilizarea testului Mann -Whitney, Wilcoxon, etc.); 4) dacă există o probabilitate mare de efect placebo, se recomandă includerea unui placebo în tratament regim; 5) designul studiului trebuie să fie transversal sau paralel.

Strâns legate de bioechivalență sunt concepte precum echivalența farmaceutică și terapeutică.

Echivalența farmaceutică se referă la situația în care medicamentele comparate conțin aceeași cantitate din aceeași substanță activă în aceeași formă de dozare, îndeplinesc aceleași standarde comparabile și sunt administrate în același mod. Echivalența farmaceutică nu implică neapărat echivalență terapeutică, deoarece diferențele dintre excipienți și procesele de fabricație pot duce la diferențe în eficacitatea medicamentului.

Sub echivalență terapeutică înțelegeți o astfel de situație când medicamentele sunt echivalente din punct de vedere farmaceutic și efectele lor asupra organismului (adică efectele farmacodinamice, clinice și de laborator) sunt aceleași.

Literatură

1. Belykh L.N. Metode matematice în medicină. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Farmacocinetica experimentală și clinică: colectare. tr. Institutul de Cercetare de Farmacologie al Academiei de Științe Medicale a URSS. - M.: Medicină, 1988.

3.Lloyd E. Manual de Statistică Aplicată. - M., 1989.

4. Maltsev V.I.. Studii clinice de medicamente.—ed. a II-a. - Kiev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. Manual de studii clinice / trad. din engleza - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmacocinetica (ghid). - M.: Medicină, 1980.

7. Stefanov O.V. Studii preclinice ale medicamentelor (recomandări metodologice). - Kiev, 2001.

8. Stuper E. Analiza automată a relației dintre structura chimică și activitatea biologică. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Analiza cantitativă structura-activitate / ed. de R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Decanul P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.

11. Ghid pentru studii clinice bune. - Ghid tripartit armonizat ICN, 1998.

Știri medicale. - 2009. - Nr. 2. - pp. 23-28.

Atenţie! Articolul se adresează medicilor specialiști. Retipărirea acestui articol sau a fragmentelor sale pe Internet fără un hyperlink către sursă este considerată o încălcare a drepturilor de autor.

RETETA GENERALA.»

1. Definirea subiectului de farmacologie și sarcinile acesteia.

2. Etape de dezvoltare a farmacologiei.

3.Metode de studiu a farmacologiei în Rusia.

4. Modalități de a găsi medicamente.

5.Perspective de dezvoltare a farmacologiei.

7. Conceptul de medicamente, substanțe medicinale și forme de dozare.

8. Clasificarea medicamentelor după putere,

prin consistență și aplicare.

9. Conceptul de preparate galenice și nou-galenice.

10. Conceptul de farmacologie de stat.

Farmacologia studiază efectul medicamentelor asupra organismului.

1. Găsirea de noi medicamente și aducerea lor la medicina practică.

2. Îmbunătățirea medicamentelor existente (obținerea de medicamente cu efecte secundare mai puțin pronunțate)

3.Căutare medicamente cu efecte terapeutice noi.

4. Studiul medicinei tradiționale.

Medicamentul trebuie să fie: eficient, inofensiv și să aibă un avantaj față de medicamentele din acest grup.

ETAPE DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI.

Etapa 1- empiric (comunal primitiv)

Descoperirile aleatorii sunt descoperiri aleatorii.

a 2-a etapă- emperico-mistic (deținător de sclavi)

Apariția primelor forme de dozare

(ape parfumate,)

Hipocrate, Paracelsus, Galen.

a 3-a etapă- religioase - scolastice sau feudale.

etapa a 4-a- farmacologie stiintifica, sfarsitul U111 inceputul secolului I.

Etapa 1- pre-petrină

În 1672 s-a deschis o a doua farmacie, unde era taxă (se încasa plata).

Sub Petru 1 s-au deschis 8 farmacii.

a 2-a etapă- prerevoluționar

a 3-a etapă- modern

Se formează farmacologia științifică. Sfârșitul secolului 1111 și această etapă este legată de deschiderea facultăților de medicină la universități.

METODE DE STUDIU.

1.Descriptiv. Nestor Maksimovici

2. Experimental: a fost deschis primul laborator la Tartu.

Fondatori: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Experimental-clinic. Apar primele clinici.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Experimental – clinic.Pe organe alterate patologic.

Academicianul Pavlov și Kravkov, ei sunt și fondatori

farmacologia rusă.

Academician Pavlov - studiu de digestie, ANS, CVS.

Kravkov - (studentul lui Pavlov) - a publicat primul manual despre farmacologie,

care a fost retipărit de 14 ori.

5. Experimental - clinic pe organe modificate patologic

tinand cont de doza.

Nikolaev și Likhachev - au introdus conceptul de doză.

În 1920, VNIHFI a fost deschis.

În 1930 a fost deschis VILR.

În 1954, la Academia de Științe Medicale a fost deschis Institutul de Cercetare de Farmacologie și Chimie a Terapiei.

„Epoca de aur” a farmacologiei a început în 1954.

În 1978, la uzina noastră Medpreparatov - NIIA. (Biosinteză)

PRINCIPII DE CREARE DE NOI MEDICAMENTE.

Medicamentele rezultate sunt similare cu cele care există în viață

corp (de exemplu, adrenalină).

2.Crearea de noi medicamente bazate pe cunoscut biologic

substanțe active.

3. Calea imperială. Descoperiri aleatorii, descoperiri.

4. Obținerea medicamentelor din produse de ciuperci și microorganisme

(antibiotice).

5. Obținerea medicamentelor din plante medicinale.

PERSPECTIVE DE DEZVOLTARE A FARMACOLOGIEI.

1. Creșteți nivelul și eficiența examinării clinice.

2. Ridicați nivelul și calitatea asistenței medicale.

3. Crearea și creșterea producției de noi medicamente pentru tratamentul bolnavilor de cancer, pacienților cu diabet zaharat, CVS.

4. Îmbunătățiți calitatea instruirii pentru personalul de nivel mediu și superior.

reteta generala -

Aceasta este o ramură a farmacologiei care studiază regulile pentru prescrierea, pregătirea și eliberarea medicamentelor către pacienți.

REŢETĂ- aceasta este o cerere scrisă a unui medic cu o cerere de pregătire

și eliberarea de medicamente către pacient.

Conform Ordinului nr. 110 al Ministerului Sănătății al Rusiei din 2007 nr. 148-1 U/-88, există trei forme de formulare de prescripție medicală.

FORMULAR 107/U- Puteți prescrie: unul otrăvitor sau nu mai mult de două simple sau puternice.

Pentru cele simple si tari, reteta este valabila doua luni, iar pentru cele tari si care contin alcool - 10 zile.

FORMULAR 148/U- Se întocmește în două exemplare cu completare obligatorie ca copie carbon, pentru eliberarea medicamentelor gratuit sau în condiții preferențiale.

Diferența dintre formularul nr. 2 și formularul nr. 3

Formularul nr. 1. 1. Ştampila sau codul clinicii.

2.Data prescrierii.

3.F.I.O. pacient, vârstă.

4.F.I.O. doctor

5. Medicamentul este prescris.

6.Ștampila și semnătura.

Prescriptia este un act legal

Formularul nr. 2. 1.Ștampilă și cod.

2.Indicat: gratuit.

3. Aceste rețete au propriul număr.

4. Se indică numărul certificatului de pensie.

5. Este prescrisă o singură substanță medicamentoasă.

Formularul nr. 3. Rețeta este scrisă pe forme speciale din hârtie moire, de culoare roz, undele sunt vizibile în lumină, adică. Această formă nu poate fi falsificată.

Acesta este un formular de cont special, are o culoare roz, filigrane și o serie

Diferența față de formularul nr. 3 față de alte forme ale formularelor corespunzătoare.

1. Fiecare formular are propria serie și număr (de exemplu, HG - Nr. 5030)

2. Numărul istoricului medical sau al istoricului ambulatoriu este indicat pe formularul de prescripție

3. Formularele sunt depozitate în seifuri, sunt închise și ștampilate, adică. sunt sigilate. O evidență a formularelor de prescripție este păstrată într-un jurnal special, care este numerotat, dantelat și sigilat.

4. Persoana responsabilă cu depozitarea se realizează prin ordin către spital sau clinică.

5. Pentru medicamente este prescrisă o singură substanță, prescrisă numai de medic însuși și certificată de medicul șef sau manager. departament.

REGULI DE SCRIEREA PRESCRIPȚIILOR:

Rețeta se scrie numai cu pix, nu sunt permise corecții și barături. Eliberat numai în limba latină.

Substanțele medicinale solide sunt prescrise în grame (de exemplu: 15,0),

substanțele lichide sunt indicate în ml.,

· alcoolul etilic in forma sa pura se vinde din depozitul farmaciei angro i.e. după greutate. și, prin urmare, în scopuri contabile, este scris în prescripții în funcție de greutate, adică în grame

Sunt permise abrevierile convenționale. (vezi comanda)

Semnătura este scrisă în limba rusă sau în limba națională. Este indicată metoda de aplicare.

ESTE INTERZIS:în semnătură scrieți expresii precum:

intern

sau utilizarea este cunoscută.

Fiecare farmacie are un jurnal de rețete incorecte.

SUBSTANȚA MEDICAMENTE este o substanță utilizată pentru tratament,

prevenirea și diagnosticarea bolilor.

MEDICAMENT este un medicament (l.f.) care conține una sau mai multe substanțe medicinale și este produs într-o formă de dozare specifică.

FORMA FARMACEUTICĂ - Aceasta este o formă de medicament care îl face convenabil de utilizat.

Subiect: CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR DUPĂ

PUTEREA DE ACȚIUNE.

1. Otrăvitoare și narcotice. (lista A. pulberi)

Sunt desemnate (Venena „A”), depozitate în ochelari, eticheta este neagră,

Numele medicamentului este scris cu litere albe. Depozitat conform Ordinului nr. 328 din 23.08.1999 in seifuri, incuiate, dotate cu alarme sonore sau luminoase, sigilate noaptea. Cheia este deținută de persoana responsabilă cu înregistrarea substanțelor stupefiante.

Pe interiorul ușii seifului există o listă de medicamente A - toxice, indicând cea mai mare doză unică și cea mai mare doză zilnică.. În interiorul seifului există un loc separat unde sunt depozitate substanțe deosebit de toxice (sublimat, arsenic).

2.Potent

(Eroica „B”)

Eticheta de pe tije este albă, numele substanțelor sunt scrise cu litere roșii și sunt depozitate în dulapuri obișnuite.

3. Medicamente de acțiune generală.

Ele pot fi, de asemenea, plasate în dulapuri obișnuite.

Eticheta este albă, scrisă cu litere negre.

CLASIFICARE DUPA CONSERENȚĂ.

Sunt împărțite în:

1.Solid.

CLASIFICARE DUPA MODALITATEA DE APLICARE:

1.Pentru uz extern.

2.Pentru uz intern.

3.Pentru injecții.

Conform metodei de fabricare a formelor de dozare lichide medicamentele sunt clasificate într-o grupă specială, care se numește galenice

PREPARATE GALENICE- este vorba de extracte alcoolice din materii prime medicinale, care conțin substanțe de balast împreună cu ingrediente active. - (substanțele nu au efect terapeutic și nici nu sunt dăunătoare organismului)

NOI PREPARATE GALENICE:- aceste medicamente sunt cat se poate de purificate

din substanțe de balast. Conțin în principal ingrediente active pure.

SUBSTANȚE ACTIVE- sunt substante chimic pure cu efect terapeutic specific.

SUBSTANȚE DE BALAST- reduce sau sporește efectul acțiunii terapeutice fără a dăuna sănătății

FARMACOPEEA DE STAT este o colecție de standarde generale de stat care determină calitatea, eficacitatea și siguranța medicamentelor. Conține articole privind determinarea conținutului calitativ și cantitativ al substanțelor în forme de dozare.