Efect antihipoxic - ce este? Antihipoxanti: lista de medicamente. Antioxidanți (medicamente)

Antihipoxantele sunt medicamente care pot preveni, reduce sau elimina manifestările hipoxiei prin menținerea metabolismului energetic într-un mod suficient pentru a păstra structura și activitatea funcțională a celulei cel puțin la un nivel minim acceptabil.

Unul dintre procesele patologice universale la nivel celular în toate condițiile critice este sindromul hipoxic. În condiții clinice, hipoxia „pură” este rară; cel mai adesea complică cursul bolii de bază (șoc, pierderi masive de sânge, insuficiență respiratorie de diferite naturi, insuficiență cardiacă, comă, reacții colaptoide, hipoxie fetală în timpul sarcinii, naștere, anemie). , intervenții chirurgicale etc.).

Termenul „hipoxie” se referă la condițiile în care furnizarea de O2 în celulă sau utilizarea acestuia în aceasta este insuficientă pentru a menține producția optimă de energie.

Deficiența energetică, care stă la baza oricărei forme de hipoxie, duce la modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. Modificările ireversibile și moartea celulelor în timpul hipoxiei sunt cauzate de perturbarea multor căi metabolice din citoplasmă și mitocondrii, apariția acidozei, activarea oxidării radicalilor liberi, deteriorarea membranelor biologice, afectând atât stratul lipidic cât și proteinele membranei, inclusiv enzimele. În același timp, producția insuficientă de energie în mitocondrii în timpul hipoxiei determină dezvoltarea diferitelor modificări nefavorabile, care, la rândul lor, perturbă funcțiile mitocondriilor și conduc la o deficiență energetică și mai mare, care în cele din urmă poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor.

Încălcarea homeostaziei energetice celulare ca o verigă cheie în formarea sindromului hipoxic pune sarcina farmacologiei de a dezvolta mijloace care să normalizeze metabolismul energetic.

, , ,

Ce sunt antihipoxantile?

Primele antihipoxanti extrem de eficiente au fost create în anii 60. Primul medicament de acest tip a fost gutimin (guaniltiouree). La modificarea moleculei de gutimin, s-a demonstrat importanța deosebită a prezenței sulfului în compoziția sa, deoarece înlocuirea acestuia cu O2 sau seleniu a eliminat complet efectul protector al gutiminei în timpul hipoxiei. Prin urmare, căutarea ulterioară a urmat calea creării de compuși care conțin sulf și a condus la sinteza unui amtizol antihipoxant și mai activ (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Administrarea de amtizol în primele 15-20 de minute după pierderea masivă de sânge a condus în experiment la o scădere a datoriei de oxigen și la o activare destul de eficientă a mecanismelor compensatorii de protecție, ceea ce a contribuit la o mai bună toleranță a pierderii de sânge pe fondul unei critici. scăderea volumului sanguin circulant.

Utilizarea amtizolului într-un cadru clinic ne-a permis să tragem o concluzie similară cu privire la importanța administrării sale precoce pentru a crește eficacitatea terapiei transfuzionale în cazul pierderii masive de sânge și a preveni tulburările severe la nivelul organelor vitale. La astfel de pacienți, după utilizarea amtizolului, activitatea motorie a crescut precoce, dificultățile de respirație și tahicardia au scăzut și fluxul sanguin s-a normalizat. Este de remarcat faptul că niciun pacient nu a avut complicații purulente în urma intervențiilor chirurgicale. Acest lucru se datorează capacității amtizolului de a limita formarea imunosupresiei post-traumatice și de a reduce riscul de complicații infecțioase ale leziunilor mecanice severe.

Amtizolul și gutiminul provoacă efecte protectoare pronunțate ale hipoxiei inspiratorii. Amtizolul reduce aportul de oxigen al țesuturilor și îmbunătățește astfel starea pacienților operați, crește activitatea lor motrică în perioada postoperatorie timpurie.

Gutiminul prezintă un efect nefroprotector clar în ischemia renală în experiment și în clinică.

Astfel, materialul experimental și clinic va oferi o bază pentru următoarele concluzii generalizate.

Preparatele precum gutimin și amtizol au un efect protector real în condițiile deficienței de oxigen de diferite geneze, ceea ce creează baza pentru implementarea cu succes a altor tipuri de terapie, a căror eficacitate crește pe fondul utilizării antihipoxantilor, care este adesea crucial pentru salvarea vieții pacientului în situații critice.
Antihipoxantii acționează mai degrabă la nivel celular decât sistemic. Acest lucru se exprimă în posibilitatea menținerii funcțiilor și structurii diferitelor organe în condiții de hipoxie regională, afectând doar organele individuale.
Utilizarea clinică a agenților antihipoxici necesită un studiu amănunțit al mecanismelor acțiunii lor protectoare pentru a clarifica și extinde indicațiile de utilizare, dezvoltarea unor medicamente noi, mai active și a posibilelor combinații.

Mecanismul de acțiune al gutiminei și amtizolului este complex și nu este pe deplin înțeles. În implementarea efectului antihipoxic al acestor medicamente, o serie de puncte sunt importante:

O scădere a necesarului de oxigen al organismului (organului), care se bazează aparent pe utilizarea economică a oxigenului. Aceasta poate fi o consecință a inhibării tipurilor de oxidare nefosforilante; în special, s-a constatat că gutiminul și amtizolul sunt capabili să suprime procesele de oxidare microzomală din ficat. Acești antihipoxanti inhibă, de asemenea, reacțiile de oxidare a radicalilor liberi în diferite organe și țesuturi. Economisirea O2 poate apărea și ca urmare a scăderii totale a controlului respirator în toate celulele.
Menținerea glicolizei în condiții de autolimitare rapidă a acesteia în timpul hipoxiei datorită acumulării de lactat în exces, dezvoltării acidozei și epuizării rezervei de NAD.
Menținerea structurii și funcției mitocondriale în timpul hipoxiei.
Protecția membranelor biologice.

Toate antihipoxantile afectează într-o oarecare măsură procesele de oxidare a radicalilor liberi și sistemul antioxidant endogen. Aceasta influenta consta in actiune antioxidanta directa sau indirecta. Acțiunea indirectă este inerentă tuturor antihipoxantilor, în timp ce acțiunea directă poate fi absentă. Un efect antioxidant secundar, indirect, rezultă din acțiunea principală a antihipoxantilor - menținerea unui potențial energetic suficient de ridicat al celulelor cu deficit de O2, care la rândul său previne schimbările metabolice negative, care conduc în cele din urmă la activarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi și inhibarea antioxidantului. sistem. Amtizolul are efecte antioxidante atât indirecte, cât și directe, în timp ce acțiunea directă a gutiminei este mult mai puțin pronunțată.

O anumită contribuție la efectul antioxidant este adusă și de capacitatea gutiminei și a amtizolului de a inhiba lipoliza și, prin urmare, de a reduce cantitatea de acizi grași liberi care ar putea suferi peroxidare.

Efectul antioxidant total al acestor antihipoxanti se manifestă prin scăderea acumulării de hidroperoxizi lipidici, conjugați de dienă și malondialdehidă în țesuturi; scăderea conținutului de glutation redus și activitățile superoxid cismutazei și catalazei sunt de asemenea inhibate.

Astfel, rezultatele studiilor experimentale și clinice indică perspectivele de dezvoltare a agenților antihipoxici. În prezent, a fost creată o nouă formă de dozare de amtizol sub forma unui medicament liofilizat în flacoane. Până în prezent, în întreaga lume sunt cunoscute doar câteva medicamente utilizate în practica medicală cu efect antihipoxic. De exemplu, medicamentul trimetazidina (preductal de la Servier) este descris ca singurul antihipoxant care prezintă în mod constant proprietăți protectoare în toate formele de boală coronariană, care nu este inferioară sau superioară ca activitate față de cele mai eficiente antigene de primă linie cunoscute (nitrați, beta-blocante și antagoniști de calciu).

Un alt antihipoxant binecunoscut este purtătorul natural de electroni din lanțul respirator, citocromul c. Citocromul c exogen este capabil să interacționeze cu mitocondriile cu deficit de citocrom c și să stimuleze activitatea lor funcțională. Capacitatea citocromului c de a pătrunde în membranele biologice deteriorate și de a stimula procesele de producere a energiei în celulă este un fapt bine stabilit.

Este important de menționat că, în condiții fiziologice normale, membranele biologice sunt slab permeabile la citocromul c exogen.

O altă componentă naturală a lanțului respirator mitocondrial, ubichinona (ubinona), începe, de asemenea, să fie folosită în practica medicală.

Olifenul antihipoxant, care este o polichinonă sintetică, este de asemenea introdus în practică. Olifen este eficient în condiții patologice cu sindrom hipoxic, dar un studiu comparativ al Olifen și amtizol a arătat o activitate terapeutică și siguranță mai mare a amtizolului. A fost creat antihipoxantul Mexidol, care este un succinat al antioxidantului emoxipină.

Reprezentanții individuali ai grupului de așa-numiți compuși producatori de energie au activitate antihipoxică pronunțată, în primul rând fosfatul de creatină, care asigură resinteza anaerobă a ATP în timpul hipoxiei. Preparatele cu creatină fosfat (Neoton) în doze mari (aproximativ 10-15 g per 1 perfuzie) s-au dovedit utile în infarctul miocardic, tulburări critice ale ritmului cardiac și accident vascular cerebral ischemic.

ATP și alți compuși fosforilați (fructoză-1,6-difosfat, glucoză-1-fosfat) prezintă o activitate antihipoxică redusă datorită defosforilării aproape complete în sânge și pătrunderea în celule într-o formă devalorizată energetic.

Activitatea antihipoxică contribuie cu siguranță la efectele terapeutice ale piracetamului (nootropil), utilizat ca terapie metabolică, practic fără toxicitate.

Numărul de noi agenți antihipoxici propuși pentru studiu crește rapid. N. Yu. Semigolovsky (1998) a efectuat un studiu comparativ al eficacității a 12 medicamente antihipoxice de producție internă și străină în combinație cu terapia intensivă pentru infarctul miocardic.

Efectul antihipoxic al medicamentelor

Procesele tisulare consumatoare de oxigen sunt considerate ca o țintă pentru acțiunea medicamentelor antihipoxice. Autorul subliniază că metodele moderne de prevenire și tratare a hipoxiei atât primare, cât și secundare se bazează pe utilizarea de antihipoxice care stimulează transportul oxigenului în țesut și compensează modificările metabolice negative care apar în timpul deficitului de oxigen. O abordare promițătoare se bazează pe utilizarea medicamentelor farmacologice care pot modifica intensitatea metabolismului oxidativ, ceea ce deschide posibilitatea controlării proceselor de utilizare a oxigenului de către țesuturi. Antihipoxanti - benzopomina și azamopina nu au un efect inhibitor asupra sistemelor de fosforilare mitocondrială. Prezența unui efect inhibitor al substanțelor studiate asupra proceselor de peroxidare a lipidelor de diferite naturi ne permite să ne asumăm influența compușilor acestui grup asupra legăturilor comune din lanțul de formare a radicalilor. De asemenea, este posibil ca efectul antioxidant să fie asociat cu o reacție directă a substanțelor studiate cu radicalii liberi. În conceptul de protecție farmacologică a membranelor în timpul hipoxiei și ischemiei, inhibarea proceselor de peroxidare a lipidelor joacă, fără îndoială, un rol pozitiv. În primul rând, menținerea rezervei de antioxidanti în celulă previne dezintegrarea structurilor membranare. Consecința acestui lucru este păstrarea activității funcționale a aparatului mitocondrial, care servește drept una dintre cele mai importante condiții pentru menținerea viabilității celulelor și țesuturilor în condiții de influențe dure, dezenergizante. Conservarea organizării membranei va crea condiții favorabile pentru fluxul de difuzie a oxigenului în direcția lichidului interstițial - citoplasmă celulară - mitocondrii, ceea ce este necesar pentru a menține concentrațiile optime de O2 în zona de interacțiune a acestuia cu cigocromul. Utilizarea antihipoxantilor benzomopină și gutimină a crescut supraviețuirea animalelor după moartea clinică cu 50% și, respectiv, 30%. Medicamentele au oferit o hemodinamică mai stabilă în perioada post-resuscitare și au contribuit la reducerea nivelului de acid lactic din sânge. Gutiminul a avut un efect pozitiv asupra nivelului și dinamicii inițiale a parametrilor studiați în perioada de recuperare, dar mai puțin pronunțat decât cel al benzomopinei. Rezultatele obținute indică faptul că benzomopina și gutimina au un efect protector preventiv atunci când mor din cauza pierderii de sânge și ajută la creșterea supraviețuirii animalelor după 8 minute de deces clinic. La studierea activității teratogene și embriotoxice a unui antihipoxant sintetic - benzomopină - o doză de 208,9 mg/kg greutate corporală din prima până în a 17-a zi de sarcină s-a dovedit a fi parțial fatală pentru femeile gravide. Întârzierea dezvoltării embrionare este în mod evident asociată cu efectul toxic general al unei doze mari de antihipoxant asupra mamei. Astfel, benzomopina atunci când este administrată oral la șobolani gestante în doză de 209,0 mg/kg în perioada 1-17 sau din 7-15 de sarcină nu duce la un efect teratogen, dar are un efect potențial embriotoxic slab.

Lucrările arată efectul antihipoxic al agoniştilor receptorilor de benzodiazepină. Utilizarea clinică ulterioară a benzodiazepinelor a confirmat eficacitatea lor ridicată ca antihipoxanti, deși mecanismul acestui efect nu este clar. Experimentul a arătat prezența receptorilor pentru benzodiazepinele exogene în creier și în unele organe periferice. În experimentele pe șoareci, diazepamul întârzie în mod clar dezvoltarea tulburărilor de ritm respirator, apariția convulsiilor hipoxice și crește speranța de viață a animalelor (în doze de 3, 5, 10 mg/kg - speranța de viață în grupul principal a fost, respectiv, 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 și 65 ± 8,2 min, în control 20 ± 1,2 min). Se crede că efectul antihipoxic al benzodiazepinelor este asociat cu un sistem de receptori de benzodiazepină care sunt independente de controlul GABAergic, cel puțin de receptorii de tip GABA.

O serie de lucrări moderne au arătat în mod convingător eficiența ridicată a medicamentelor antihipoxice în tratamentul leziunilor cerebrale hipoxico-ischemice într-o serie de complicații ale sarcinii (forme severe de gestoză, insuficiență fetoplacentară etc.), precum și în practica neurologică.

Regulatorii cu efect anti-hapoxic pronunțat includ substanțe precum:

inhibitori de fosfolipază (mecaprină, clorochină, batametazonă, ATP, indometacină);
inhibitori ai ciclooxigenazelor (conversia acidului arahidonic în produși intermediari) - ketoprofen;
inhibitor al sintezei tromboxanului - imidazol;
activator al sintezei prostaglandinelor PC12-cinarizina.

Corectarea tulburărilor hipoxice ar trebui efectuată cuprinzător cu implicarea antihipoxanganților, care au efect asupra diferitelor părți ale procesului patologic, în primul rând asupra etapelor inițiale ale fosforilării oxidative, care suferă în mare parte de o deficiență a substraturilor cu energie ridicată, cum ar fi ATP.

Menținerea concentrației de ATP la nivelul neuronilor în condiții hipoxice devine deosebit de semnificativă.

Procesele în care este implicat ATP pot fi împărțite în trei etape succesive:

depolarizarea membranei, însoțită de inactivarea Na, K-ATPazei și creșterea locală a conținutului de ATP;
secreția de mediatori, în care se observă activarea ATPazei și consumul crescut de ATP;
deșeuri de ATP, compensatorii inclusiv sistemul de resinteză a acestuia, necesar pentru repolarizarea membranelor, îndepărtarea Ca de la terminalele neuronale și procesele de restaurare în sinapse.

Astfel, conținutul adecvat de ATP în structurile neuronale asigură nu numai cursul adecvat al tuturor etapelor de fosforilare oxidativă, asigurând echilibrul energetic al celulelor și funcționarea adecvată a receptorilor, dar în cele din urmă permite menținerea activității integratoare și neurotrofice a creierului, ceea ce este o sarcină. de o importanță capitală în orice stări critice.

În orice stare critică, efectele hipoxiei, ischemiei, tulburărilor de microcirculație și endotoxemiei afectează toate zonele suportului vital al corpului. Orice functie fiziologica a organismului sau proces patologic este rezultatul unor procese integrative, in timpul carora reglarea nervoasa are o importanta decisiva. Menținerea homeostaziei este realizată de centrii corticali și autonomi superiori, formarea reticulară a trunchiului, talamusul optic, nucleii specifici și nespecifici ai hipotalamusului și neurohipofiza.

Aceste structuri neuronale controlează activitatea principalelor „unități de lucru” ale corpului, precum sistemul respirator, circulația sângelui, digestia etc., prin intermediul aparatului receptor-sinaptic.

Procesele homeostatice din partea sistemului nervos central, a căror menținere a funcționării este deosebit de importantă în condiții patologice, includ reacții adaptative coordonate.

Rolul adaptiv-trofic al sistemului nervos se manifestă prin modificări ale activității neuronale, procese neurochimice și schimbări metabolice. Sistemul nervos simpatic în condiții patologice modifică pregătirea funcțională a organelor și țesuturilor.

În țesutul nervos însuși, în condiții patologice, pot avea loc procese care sunt într-o anumită măsură similare cu modificările adaptiv-trofice la periferie. Ele sunt realizate prin sistemele monaminergice ale creierului, provenite din celulele trunchiului cerebral.

În multe privințe, funcționarea centrelor autonome este cea care determină cursul proceselor patologice în condiții critice în perioada post-resuscitare. Menținerea metabolismului cerebral adecvat permite menținerea influențelor adaptiv-trofice ale sistemului nervos și prevenirea dezvoltării și progresiei sindromului de insuficiență multiplă de organe.

Actovegin și Instenon

În legătură cu cele de mai sus, printre antihipoxantii care influențează activ conținutul de nucleotide ciclice în celulă, prin urmare, metabolismul cerebral, activitatea integrativă a sistemului nervos, există medicamente multicomponente „Actovegin” și „Instenon”.

Posibilitățile de corectare farmacologică a hipoxiei cu ajutorul Actovegin au fost studiate de mult timp, dar din mai multe motive utilizarea sa ca agent antihipoxic direct în tratamentul stărilor terminale și critice este în mod clar insuficientă.

Actovegin, un hemoderivat deproteinizat din serul sanguin al vițeilor tineri, conține un complex de oligopeptide cu greutate moleculară mică și derivați de aminoacizi.

Actovegin stimulează procesele energetice de metabolism funcțional și anabolism la nivel celular, indiferent de starea organismului, în principal în condiții de hipoxie și ischemie prin creșterea acumulării de glucoză și oxigen. Transportul crescut de glucoză și oxigen în celulă și creșterea utilizării intracelulare accelerează metabolismul ATP. În condițiile utilizării Actovegin, calea de oxidare anaerobă, care este cea mai caracteristică hipoxiei, ducând la formarea a doar două molecule de ATP, este înlocuită de calea aerobă, în timpul căreia se formează 36 de molecule de ATP. Astfel, utilizarea Actovegin face posibilă creșterea eficienței fosforilării oxidative de 18 ori și creșterea randamentului de ATP, asigurând conținutul adecvat al acestuia.

Toate mecanismele considerate ale acțiunii antihipoxice a substraturilor de fosforilare oxidativă, și în primul rând ATP, sunt realizate în condițiile utilizării Actovegin, în special în doze mari.

Utilizarea de doze mari de Actovegin (până la 4 g de substanță uscată pe zi intravenos) face posibilă îmbunătățirea stării pacienților, reducerea duratei ventilației mecanice, reducerea incidenței sindromului de insuficiență multiplă de organe după o boală critică, reducerea mortalității , și scurtează durata șederii în unitățile de terapie intensivă.

În condiții de hipoxie și ischemie, în special cerebrală, utilizarea combinată de actovegin și instenon (un activator multicomponent al neurometabolismului), care are proprietățile unui stimulator al complexului limbico-reticular datorită activării oxidării anaerobe și a ciclurilor de pentoză. extrem de eficient. Stimularea oxidării anaerobe va oferi un substrat energetic pentru sinteza și schimbul de neurotransmițători și restabilirea transmisiei sinaptice, a cărei deprimare este mecanismul patogenetic principal al tulburărilor de conștiență și deficitului neurologic în timpul hipoxiei și ischemiei.

Prin utilizarea combinată a Actovegin și Instenon, este posibil să se realizeze activarea conștiinței pacienților care au suferit hipoxie acută severă, ceea ce indică păstrarea mecanismelor integrative și reglatoare-trofice ale sistemului nervos central.

Acest lucru este evidențiat și de o scădere a incidenței tulburărilor cerebrale și a sindromului de insuficiență multiplă de organe cu terapie antihipoxică complexă.

Probucol

Probucolul este în prezent unul dintre puținele antihipoxanti domestice disponibile și ieftine care provoacă o scădere moderată și, în unele cazuri, semnificativă a colesterolului (C) în serul sanguin. Probucolul determină o scădere a nivelului de lipoproteine de înaltă densitate (HDL) datorită transportului invers al colesterolului. Modificările transportului invers în timpul terapiei cu probucol sunt apreciate în principal de activitatea de transfer al esterilor de colesterol (PECS) de la HDL la lipoproteinele cu densitate foarte scăzută și, respectiv, cu densitate scăzută (VLDL și, respectiv, L PN P). Există, de asemenea, un alt factor - apoprotsin E. S-a demonstrat că atunci când se utilizează probucol timp de trei luni, nivelul colesterolului scade cu 14,3%, iar după 6 luni - cu 19,7%. Potrivit lui M. G. Tvorogova et al. (1998) atunci când se utilizează probucol, eficacitatea efectului de scădere a lipidelor depinde în principal de caracteristicile tulburării metabolismului lipoproteinelor la pacient și nu este determinată de concentrația de probucol în sânge; Creșterea dozei de probucol în majoritatea cazurilor nu reduce și mai mult nivelul colesterolului. S-a constatat că probucolul are proprietăți antioxidante pronunțate, care au crescut stabilitatea membranelor eritrocitare (peroxidarea lipidelor redusă) și, de asemenea, a relevat un efect moderat de scădere a lipidelor, care a dispărut treptat după tratament. Când se utilizează probucol, unii pacienți prezintă scăderea apetitului și balonare.

Utilizarea coenzimei antioxidante Q10, care afectează oxidarea lipoproteinelor din plasma sanguină și rezistența la antiperoxid a plasmei la pacienții cu boală coronariană, este promițătoare. O serie de studii moderne au arătat că administrarea de doze mari de vitamina E și C duce la îmbunătățirea indicatorilor clinici, la o reducere a riscului de apariție a bolii coronariene și a ratei mortalității din această boală.

Este important de remarcat faptul că studiul dinamicii indicatorilor LPO și AOS în timpul tratamentului IHD cu diferite medicamente antianginoase a arătat că rezultatul tratamentului depinde direct de nivelul LPO: cu cât conținutul de produse LPO este mai mare și cu atât este mai mic. activitatea AOS, cu atât efectul terapiei este mai mic. Cu toate acestea, în prezent, antioxidanții nu s-au răspândit încă în terapia de zi cu zi și prevenirea unui număr de boli.

Melatonina

Este important de reținut că proprietățile antioxidante ale melatoninei nu sunt mediate prin receptorii săi. În studiile experimentale care utilizează o tehnică de determinare a prezenței unuia dintre cei mai activi radicali liberi, OH, în mediul studiat, s-a dezvăluit că melatonina are o activitate semnificativ mai pronunțată în ceea ce privește inactivarea OH decât AO intracelulare atât de puternice precum glutationul și manitol. De asemenea, in vitro, s-a demonstrat că melatonina are o activitate antioxidantă mai puternică împotriva radicalului peroxil ROO decât binecunoscuta vitamina antioxidantă E. În plus, rolul prioritar al melatoninei ca protector ADN a fost demonstrat în lucrările lui Starak (1996) , și a relevat un fenomen care indică rolul dominant al melatoninei (endogen) în mecanismele de protecție a AO.

Rolul melatoninei în protejarea macromoleculelor de stresul oxidativ nu se limitează la ADN-ul nuclear. Efectele proteice-protectoare ale melatoninei sunt comparabile cu cele ale glutationului (unul dintre cei mai puternici antioxidanti endogeni).

În consecință, melatonina are și proprietăți protectoare împotriva daunelor radicalilor liberi asupra proteinelor. Desigur, studiile care arată rolul melatoninei în întreruperea LPO sunt de mare interes. Până de curând, vitamina E (a-tocoferol) era considerată unul dintre cei mai puternici antioxidanți lipidici. În experimente in vitro și in vivo, la compararea eficacității vitaminei E și a melatoninei, s-a demonstrat că melatonina este de 2 ori mai activă în ceea ce privește inactivarea radicalului ROO decât vitamina E. O eficacitate atât de mare AO a melatoninei nu poate fi explicată. numai prin capacitatea melatoninei de a întrerupe procesul de peroxidare a lipidelor prin inactivarea ROO, dar include și inactivarea radicalului OH, care este unul dintre inițiatorii procesului LPO. Pe lângă activitatea mare AO a melatoninei în sine, experimentele in vitro au arătat că metabolitul său 6-hidroximelatonina, format în timpul metabolismului melatoninei în ficat, are un efect semnificativ mai pronunțat asupra peroxidării lipidelor. Prin urmare, mecanismele de apărare ale organismului împotriva daunelor radicalilor liberi includ nu numai efectele melatoninei, ci și cel puțin unul dintre metaboliții săi.

De asemenea, pentru practica obstetricală este important ca unul dintre factorii care conduc la efectele toxice ale bacteriilor asupra organismului uman este stimularea proceselor de peroxidare a lipidelor de către lipopolizaharidele bacteriene.

Un experiment pe animale a demonstrat eficiența ridicată a melatoninei în protejarea împotriva stresului oxidativ cauzat de lipopolizaharidele bacteriene.

Pe lângă faptul că melatonina în sine are proprietăți AO, este capabilă să stimuleze glutation peroxidaza, care este implicată în conversia glutationului redus în forma sa oxidată. În timpul acestei reacții, molecula de H2O2, care este activă în producerea radicalului extrem de toxic OH, este transformată într-o moleculă de apă, iar la glutation se adaugă un ion de oxigen, formând glutation oxidat. De asemenea, s-a demonstrat că melatonina poate inactiva enzima (oxid nitric sintetaza), care activează procesele de producere a oxidului nitric.

Efectele melatoninei enumerate mai sus ne permit să o considerăm unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni.

Efectul antihipoxic al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În lucrarea lui Nikolov et al. (1983) în experimente pe șoareci au studiat efectul indometacinei, acidului acetilsalicilic, ibuprofenului etc. asupra timpului de supraviețuire al animalelor aflate sub hipoxie anoxică și hipobară. Indometacina a fost utilizată în doză de 1-10 mg/kg greutate corporală pe cale orală, iar alte antihipoxanti în doze de la 25 la 200 mg/kg. S-a constatat că indometacina crește timpul de supraviețuire de la 9 la 120%, acidul acetilsalicilic de la 3 la 98% și ibuprofenul de la 3 la 163%. Substanțele studiate au fost cele mai eficiente în hipoxia hipobară. Autorii consideră că căutarea agenților antihipoxici printre inhibitorii de ciclooxigenază este promițătoare. La studierea efectului antihipoxic al indometacinei, voltarenului și ibuprofenului, A.I. Bersznyakova și V.M. Kuznetsova (1988) au constatat că aceste substanțe în doze de 5 mg/kg, respectiv; 25 mg/kg și 62 mg/kg au proprietăți antihipoxice indiferent de tipul de privare de oxigen. Mecanismul acțiunii antihipoxice a indometacinei și voltarenului este asociat cu o livrare îmbunătățită a oxigenului către țesuturi în condițiile deficienței sale, nu există vânzarea de produse de acidoză metabolică, o scădere a conținutului de acid lactic și o creștere a sintezei hemoglobinei. Voltaren, în plus, este capabil să crească numărul de celule roșii din sânge.

De asemenea, a fost demonstrat efectul protector și restaurator al medicamentelor antihipoxice în timpul inhibării posthipoxice a eliberării dopaminei. Experimentul a arătat că antihipoxantele ajută la îmbunătățirea memoriei, iar utilizarea gutiminei în complexul terapiei de resuscitare a facilitat și accelerat recuperarea funcțiilor corpului după o stare terminală moderat severă.

, , , , ,

Proprietăți antihipoxice ale endorfinelor, encefalinelor și analogilor acestora

S-a demonstrat că antagonistul specific al opiaceelor și opioidelor, naloxona, scurtează durata de viață a animalelor expuse la condiții hipoxice. S-a sugerat că substanțele endogene asemănătoare morfinei (în special, encefalinele și endorfinele) pot juca un rol protector în hipoxia acută prin exercitarea efectului lor antihipoxic prin receptorii opioizi. Experimentele pe șoareci masculi au arătat că lehenxfalina și endorfina sunt antihipoxanti endogeni. Cea mai probabilă modalitate de a proteja organismul de hipoxia acută cu peptide opioide și morfină este asociată cu capacitatea acestora de a reduce necesarul de oxigen al țesuturilor. În plus, componenta anti-stres în spectrul activității farmacologice a opioidelor endogene și exogene este, de asemenea, de o anumită importanță. Prin urmare, mobilizarea peptidelor opioide endogene la un stimul hipoxic puternic este de natură biologică oportună și protectoare. Antagoniștii analgezicelor narcotice (naloxonă, nalorfină etc.) blochează receptorii opioizi și previn astfel efectul protector al opioidelor endogene și exogene împotriva hipoxiei hipoxice acute.

S-a demonstrat că dozele mari de acid ascorbic (500 mg/kg) pot reduce efectul acumulării excesive de cupru în hipotalamus și conținutul de catecolamine.

Efectul antihipoxic al catecolaminelor, adenozinei și analogilor acestora

Este general acceptat că reglarea adecvată a metabolismului energetic determină în mare măsură rezistența organismului la condiții extreme, iar efectele farmacologice vizate asupra părților cheie ale procesului natural de adaptare sunt promițătoare pentru dezvoltarea substanțelor de protecție eficiente. Stimularea metabolismului oxidativ (efect calorigenic) observată în timpul reacției de stres, al cărei indicator integral este intensitatea consumului de oxigen de către organism, este asociată în principal cu activarea sistemului simpatico-suprarenal și cu mobilizarea catecolaminelor. Semnificația adaptativă importantă a adenozinei, care joacă rolul de neuromodulator și de „metabolit de răspuns” al celulelor, a fost demonstrată. După cum sa arătat în lucrarea lui I. A. Olkhovsky (1989), diverși agoniști adrenergici - adenozina și analogii săi provoacă o scădere dependentă de doză a consumului de oxigen al organismului. Efectul anti-calorigenic al clonidinei (clonidinei) și adenozinei crește rezistența organismului la formele hipobarice, hemice, hipercapnice și citotoxice de hipoxie acută; medicamentul clonidina crește rezistența pacienților la stresul operațional. Eficacitatea antihipoxică a compuşilor se datorează unor mecanisme relativ independente: efecte metabolice şi hipotermice. Aceste efecte sunt mediate, respectiv, de receptorii α2-adrenergici și respectiv de adenozină A. Stimulatorii acestor receptori diferă de gutimină în doze eficiente mai mici și indici de protecție mai mari.

O scădere a cererii de oxigen și dezvoltarea hipotermiei sugerează o posibilă creștere a rezistenței animalelor la hipoxie acută. Efectul antihipoxic al clonididei (clonidinei) a permis autorului să propună utilizarea acestui compus în timpul intervențiilor chirurgicale. La pacienții cărora li se administrează clonidină, principalii parametri hemodinamici sunt menținuți mai stabil, iar parametrii de microcirculație sunt îmbunătățiți semnificativ.

Astfel, substanțele care pot stimula (receptorii a2-adrenergici și receptorii A atunci când sunt administrate parenteral, cresc rezistența organismului la hipoxie acută de diverse origini, precum și la alte situații extreme, inclusiv dezvoltarea stărilor de hipoxie. Probabil, o scădere a Metabolismul oxidativ sub influența analogilor substanțelor endogene riulatoare poate reflecta reproducerea reacțiilor adaptative hipobiotice naturale ale organismului, utile în condiții de expunere excesivă la factori nocivi.

Astfel, în creșterea toleranței organismului la hipoxie acută sub influența receptorilor a2-adrenergici și a receptorilor A, legătura principală este modificările metabolice care determină economisirea consumului de oxigen și scăderea producției de căldură. Aceasta este însoțită de dezvoltarea hipotermiei, potențarea unei stări de cerere redusă de oxigen. Probabil, schimbările metabolice care sunt utile în condiții hipoxice sunt asociate cu modificări mediate de receptor în pool-ul de țesuturi de cAMP și restructurarea ulterioară reglatoare a proceselor oxidative. Specificitatea receptorului a efectelor protectoare permite autorului să utilizeze o nouă abordare a receptorilor pentru căutarea substanțelor protectoare bazată pe screening-ul receptorilor α2-adrenergici și a agoniştilor receptorului A.

În conformitate cu geneza tulburărilor bioenergetice, pentru a îmbunătăți metabolismul și, în consecință, pentru a crește rezistența organismului la hipoxie, se utilizează următoarele:

optimizarea reacțiilor de protecție și adaptare ale organismului (acest lucru se realizează, de exemplu, datorită medicamentelor cardiace și vasoactive în șoc și grade moderate de rarefacție atmosferică);
reducerea necesarului de oxigen al organismului și a consumului de energie (majoritatea medicamentelor utilizate în aceste cazuri - anestezice generale, neuroleptice, relaxante centrale - nu fac decât să mărească rezistența pasivă, reducând performanța organismului). Rezistența activă la hipoxie poate exista doar dacă medicamentul antihipoxic asigură economisirea proceselor oxidative în țesuturi în timp ce crește simultan cuplarea fosforilării oxidative și producerea de energie în timpul glicolizei și inhibarea oxidării nefosforilante;
îmbunătățirea schimburilor interorgane de metaboliți (energie). Acest lucru poate fi realizat, de exemplu, prin activarea gluconeogenezei în ficat și rinichi. Astfel, se menține asigurarea acestor țesuturi cu principalul și cel mai benefic substrat energetic în timpul hipoxiei, glucoza, se reduce cantitatea de lactat, piruvat și alți produși metabolici care provoacă acidoză și intoxicație, iar autoinhibarea glicolizei este redusă;
stabilizarea structurii și proprietăților membranelor celulare și organelelor subcelulare (abilitatea mitocondriilor de a utiliza oxigenul și de a efectua fosforilarea oxidativă este susținută, reduce fenomenul de disociere și restabili controlul respirator).

Stabilizarea membranelor susține capacitatea celulelor de a utiliza energia din macroergi - cel mai important factor în menținerea transportului activ de electroni (K/Na-ATPaza) al membranelor și contracțiile proteinelor musculare (ATPaza miozinei, conservarea tranzițiilor conformaționale ale actomiozinei) . Mecanismele numite sunt, într-o măsură sau alta, realizate în acțiunea protectoare a medicamentelor antihipoxice.

Conform cercetărilor, sub influența gutiminei, consumul de oxigen scade cu 25 - 30%, iar temperatura corpului scade cu 1,5 - 2 ° C, fără a perturba activitatea nervoasă mai mare și rezistența fizică. Medicamentul în doză de 100 mg/kg greutate corporală a redus la jumătate procentul de deces la șobolani după ligatura bilaterală a arterelor carotide și a asigurat restabilirea respirației în 60% din cazuri la iepurii supuși la 15 minute de anoxie cerebrală. În perioada post-hipoxică, animalele au prezentat o cerere mai mică de oxigen, o scădere a conținutului de acizi grași liberi din serul sanguin și acidemia lactică. Mecanismul de acțiune al gutiminei și al analogilor săi este complex atât la nivel celular, cât și la nivel sistemic. În implementarea efectului antihipoxic al medicamentelor antihipoxice, o serie de puncte sunt importante:

o scădere a necesarului de oxigen al corpului (organului), care se bazează aparent pe economisirea utilizării oxigenului cu redistribuirea fluxului său către organele care lucrează intens;

Antihipoxanti și cum să le folosești

Medicamente antihipoxice, procedura de utilizare a acestora la pacienții în perioada acută a infarctului miocardic.

Antihipoxant	Formular de eliberare	Introducere	Doza mg/kg zile	Numărul de aplicații pe zi.
	fiole, 1,5% 5 ml	intravenos, picurare
	fiole, 7% 2 ml	intravenos, picurare
Riboxină	fiole, 2% 10 ml	intravenos, picurare, jet
Citocromul C	fl., 4 ml (10 mg)	intravenos, picurare, intramuscular
Middronat	fiole, 10% 5 ml	intravenos, avion
Pirocetam	fiole, 20% 5 ml	intravenos, picurare	10-15 (până la 150)
	tab., 200 mg	oral
Hidroxibutirat de sodiu	fiole, 20% 2 ml	intramuscular
	fiole, 1 g	intravenos, avion
Solcoseryl	fiole, 2 ml	intramuscular
Actovegin	fl., 10% 250 ml	intravenos, picurare
Ubichinona (Coenzima Q10)		oral
	tab., 250 mg	oral
Trimetazidină	tab., 20 mg	oral

Potrivit lui N. Yu. Semigolovsky (1998), antihipoxantele sunt mijloace eficiente de corecție metabolică la pacienții cu infarct miocardic acut. Utilizarea lor pe lângă mijloacele tradiționale de terapie intensivă este însoțită de o îmbunătățire a cursului clinic, o scădere a incidenței complicațiilor și a mortalității și normalizarea parametrilor de laborator.

Cele mai pronunțate proprietăți de protecție la pacienții în perioada acută de infarct miocardic au amtizol, piracetam, hidroxibutirat de litiu și ubichinonă, citocromul C, riboxină, mildronat și olifen sunt oarecum mai puțin active, solcoserilul, bemitilul, trimetazidina și aspisolul nu sunt active. Capacitățile protectoare ale oxigenării hiperbare, aplicate după metoda standard, sunt extrem de nesemnificative.

Aceste date clinice au fost confirmate în lucrările experimentale ale lui N.A. Sysolyatin și V.V. Artamonov (1998) când au studiat efectul hidroxibutiratului de sodiu și al emoxipinei asupra stării funcționale a miocardului deteriorat de adrenalină într-un experiment. Administrarea atât a hidroxibutiratului de sodiu, cât și a emoxipinei a avut un efect benefic asupra evoluției procesului patologic indus de catecolamine la nivelul miocardului. Cea mai eficientă a fost administrarea de antihipoxanti la 30 de minute după modelarea leziunii: hidroxibutirat de sodiu în doză de 200 mg/kg, și emoxipină în doză de 4 mg/kg.

Hidroxibutaratul de sodiu și emoxipina au activitate antihipoxică și antioxidantă, care este însoțită de un efect cardioprotector înregistrat prin diagnosticul enzimatic și electrocardiografie.

Problema SRO în corpul uman a atras atenția multor cercetători. Acest lucru se datorează faptului că o defecțiune a sistemului antioxidant și o creștere a FRO este considerată o verigă importantă în dezvoltarea diferitelor boli. Intensitatea proceselor FRO este determinată de activitatea sistemelor care generează radicali liberi, pe de o parte, și de protecția neenzimatică, pe de altă parte. Adecvarea protecției este asigurată de consistența tuturor verigilor din acest lanț complex. Printre factorii care protejează organele și țesuturile de peroxidarea excesivă, doar antioxidanții au capacitatea de a reacționa direct cu radicalii peroxid, iar influența lor asupra ratei generale a FRO depășește semnificativ eficacitatea altor factori, ceea ce determină rolul special al antioxidanților în reglementarea proceselor FRO.

Unul dintre cei mai importanți bioantioxidanți cu activitate antiradicalică extrem de ridicată este vitamina E. În prezent, termenul „vitamina E” include un grup destul de mare de tocoferoli naturali și sintetici, solubili doar în grăsimi și solvenți organici și având diferite grade de activitate biologică. Vitamina E participă la funcțiile vitale ale majorității organelor, sistemelor și țesuturilor corpului, ceea ce se datorează în mare parte rolului său de cel mai important regulator al FRO.

Trebuie remarcat faptul că necesitatea introducerii așa-numitului complex antioxidant de vitamine (E, A, C) este în prezent fundamentată pentru a spori protecția antioxidantă a celulelor normale într-o serie de procese patologice.

Seleniul, care este un oligoelement esențial, joacă, de asemenea, un rol semnificativ în procesele de oxidare a radicalilor liberi. Lipsa seleniului din alimente duce la o serie de boli, în primul rând boli cardiovasculare, și reduce proprietățile protectoare ale organismului. Vitaminele antioxidante cresc absorbția seleniului în intestine și ajută la îmbunătățirea procesului de apărare antioxidantă.

Este important să folosiți numeroase suplimente nutritive. Dintre acestea din urmă, cele mai eficiente au fost uleiul de pește, uleiul de primulă, semințele de coacăze negre, midii din Noua Zeelandă, ginseng, usturoi și miere. Un loc special îl ocupă vitaminele și microelementele, inclusiv în special vitaminele E, A și C și oligoelementul seleniu, care se datorează capacității lor de a influența procesele de oxidare a radicalilor liberi în țesuturi.

, , , ,

Este important de știut!

Hipoxia este o deficiență de oxigen, o afecțiune care apare atunci când există o aprovizionare insuficientă cu oxigen a țesuturilor corpului sau o încălcare a utilizării acestuia în procesul de oxidare biologică, însoțește multe afecțiuni patologice, fiind o componentă a patogenezei lor și se manifestă clinic prin hipoxie. sindrom, care se bazează pe hipoxemie.

Oxidarea mitocondrială afectată duce la inhibarea fosforilării asociate și, în consecință, provoacă o deficiență progresivă de ATP, o sursă universală de energie în celulă. Deficiența energetică este esența oricărei forme de hipoxie și provoacă modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. O scădere a concentrației de ATP în celulă duce la o slăbire a efectului său inhibitor asupra uneia dintre enzimele cheie ale glicolizei - fosfofructokinaza. Glicoliza, activată în timpul hipoxiei, compensează parțial lipsa de ATP, dar provoacă rapid acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei cu autoinhibarea glicolizei.

Hipoxia duce la o modificare complexă a funcțiilor membranelor biologice, afectând atât stratul dublu lipidic, cât și enzimele membranare. Piesele principale sunt deteriorate sau modificate

Funcţiile finale ale membranelor: barieră, receptor, catalitic. Principalele motive pentru acest fenomen sunt deficitul de energie și activarea fosfolipolizei și a peroxidării lipidelor pe fondul său. Descompunerea fosfolipidelor și inhibarea sintezei lor conduc la o creștere a concentrației de acizi grași nesaturați și la creșterea peroxidării. Acesta din urmă este stimulat ca urmare a suprimării activității sistemelor antioxidante din cauza defalcării și inhibării sintezei componentelor lor proteice și, în primul rând, superoxid dismutază (SOD), catalază (CT), glutation peroxidază (GP), glutation reductază. (GR), etc.

Deficiența de energie în timpul hipoxiei promovează acumularea de Ca 2+ în citoplasma celulei, deoarece pompele dependente de energie care pompează ionii de Ca 2+ din celulă sau îi pompează în cisternele reticulului endoplasmatic sunt blocate, iar acumularea de Ca. 2+ activează fosfolipazele dependente de Ca 2+. Unul dintre mecanismele de protecție care împiedică acumularea de Ca 2+ în citoplasmă este absorbția de Ca 2+ de către mitocondrii. În același timp, crește activitatea metabolică a mitocondriilor, având ca scop menținerea constantă a sarcinii intramitocondriale și pomparea protonilor, ceea ce este însoțit de o creștere a consumului de ATP. Un cerc vicios se închide: lipsa oxigenului perturbă metabolismul energetic și stimulează oxidarea radicalilor liberi, iar activarea proceselor de radicali liberi, lezând membranele mitocondriilor și lizozomilor, agravează deficiența energetică, care în cele din urmă poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulelor. Principalele legături în patogeneza stărilor hipoxice sunt prezentate în Schema 8.1.

În absența hipoxiei, unele celule (de exemplu, cardiomiocite) obțin ATP din descompunerea acetil-CoA în ciclul Krebs, iar principalele surse de energie sunt glucoza și acizii grași liberi (FFA). Cu o alimentare adecvată cu sânge, 60-90% din acetil-CoA se formează prin oxidarea acizilor grași liberi, iar restul de 10-40% prin decarboxilarea acidului piruvic (PVA). Aproximativ jumătate din PVK din interiorul celulei se formează din cauza glicolizei, iar a doua jumătate este din lactat care intră în celulă din sânge. Catabolismul FFA, în comparație cu glicoliza, necesită mai mult oxigen pentru a sintetiza o cantitate echivalentă de ATP. Cu o cantitate suficientă de oxigen a celulei, sistemele de alimentare cu energie cu glucoză și acizi grași sunt într-o stare de echilibru dinamic. În condiții hipoxice, cantitatea de oxigen primită este insuficientă pentru oxidarea acizilor grași.

Schema 8.1.Câteva legături în patogeneza stărilor hipoxice

Ca urmare, în mitocondrii există o acumulare de forme activate suboxidate de acizi grași (acilcarnitină, acilCoA), care sunt capabile să blocheze adenin nucleotid translocaza, care este însoțită de suprimarea transportului de ATP produs în mitocondrii în citosol. , și deteriorează membranele celulare și au efect detergent.

Mai multe abordări pot fi utilizate pentru a îmbunătăți starea energetică a celulei:

Creșterea eficienței utilizării mitocondriale a oxigenului limitat datorită prevenirii decuplării oxidării și fosforilării, stabilizării membranelor mitocondriale;

Reducerea inhibării reacțiilor ciclului Krebs, în special menținerea activității legăturii succinat oxidazei;

Înlocuirea componentelor pierdute ale lanțului respirator;

Formarea unor sisteme redox artificiale care ocolesc lanțul respirator supraîncărcat cu electroni;

Utilizarea mai economică a oxigenului și scăderea necesarului de oxigen al țesuturilor sau inhibarea modalităților de consum al acestuia care nu sunt necesare pentru menținerea de urgență a vieții în condiții critice (oxidare enzimatică nefosforilantă - termoreglatoare, microzomală etc., neenzimatică). oxidarea lipidelor);

Creșterea producției de ATP în timpul glicolizei fără creșterea producției de lactat;

Reducerea consumului de ATP de către celulă pentru procese care nu determină menținerea de urgență a vieții în situații critice (diverse reacții de recuperare sintetică, funcționarea sistemelor de transport dependente de energie etc.);

Introducerea compușilor de înaltă energie din exterior.

Clasificarea antihipoxantilor

Preparate cu acțiune polivalentă.

Inhibitori de oxidare a acizilor grași.

Agenți care conțin succinați și care formează succinați.

Componentele naturale ale lanțului respirator.

Sisteme redox artificiale.

Compuși macroergici.

8.1. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE POLIVALENTĂ

Gutimin.

Amtizol.

Catedra de Farmacologie a Academiei de Medicină Militară a devenit un pionier în dezvoltarea medicamentelor antihipoxice nu numai la noi. În anii 1960. acolo, sub conducerea profesorului V.M. Vinogradov, au fost create primele antihipoxanti: gutimin, iar apoi amtizol, care au fost ulterior studiate activ sub conducerea profesorilor L.V. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A.V. Smirnov. Aceste medicamente au demonstrat o eficacitate ridicată în studiile clinice, dar, din păcate, în prezent nu sunt produse sau utilizate în practica medicală.

8.2. INHIBITORI DE OXIDARE A ACIZILOR GRASOS

Trimetazidină (Preductal).

Perhexilina.

Meldonium (Mildronat).

Ranolazină (Ranexa).

Etomoxir.

Carnitina (Carnitene).

Medicamentele asemănătoare ca efecte farmacologice (dar nu ca structură) cu gutiminul și amtizolul sunt medicamente care sunt inhibitori ai oxidării acizilor grași, care sunt utilizate în prezent în principal în terapia complexă a bolii coronariene. Printre aceștia se numără inhibitori direcți ai carnitinei palmitoil transferazei-I (perhexelin, etomoxir), inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași (ranolazină, trimetazidină, meldonium) și inhibitori indirecti ai oxidării acizilor grași (carnitină). Punctele de aplicare pentru unele medicamente sunt prezentate în Diagrama 8.2.

Perhexelina și etomoxirul sunt capabile să inhibe activitatea carnitinei palmitoil transferazei-I, perturbând astfel transferul grupărilor acil cu lanț lung la carnitină, ceea ce duce la o blocare a formării acilcarnitinei. Ca urmare, nivelul intramitocondrial de acil-CoA scade și raportul NAD-H 2 /NAD scade, ceea ce este însoțit de o creștere a activității piruvat dehidrogenazei și fosfofructokinazei și, prin urmare, stimularea oxidării glucozei, care este mai favorabilă energetic. comparativ cu oxidarea acizilor graşi.

Schema 8.2.β-oxidarea acizilor grași și unele locuri de aplicare a medicamentelor (adaptat din Wolff A. A., 2002)

Perhexelin este prescris pe cale orală în doze de 200-400 mg/zi timp de până la 3 luni. Medicamentul poate fi combinat cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu și nitrați. Cu toate acestea, utilizarea sa clinică este limitată de nefavorabil

efecte semnificative - dezvoltarea neuropatiei și hepatotoxicității. Etomoxir este utilizat în doză de 80 mg/zi timp de până la 3 luni. Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului. În acest caz, se acordă o atenție deosebită toxicității etomoxirului, dat fiind faptul că este un inhibitor ireversibil al carnitinei palmitoiltransferazei-I.

Trimetazidina, ranolazina și meldonium sunt clasificate ca inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași. Trimetazidina (Preductal) blochează 3-cetoacilthiolaza, una dintre enzimele cheie în oxidarea acizilor grași. Ca urmare, oxidarea tuturor acizilor grași din mitocondrii este inhibată - atât cu lanț lung (numărul de atomi de carbon este mai mare de 8), cât și cu lanț scurt (numărul de atomi de carbon este mai mic de 8), dar acumularea de atomi de carbon activat este inhibată. acizii grași din mitocondrii nu se modifică în niciun fel. Sub influența trimetazidinei, oxidarea piruvatului și producția glicolitică de ATP cresc, concentrația de AMP și ADP scade, acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei sunt inhibate și oxidarea radicalilor liberi este suprimată.

Trimetazidina reduce rata de penetrare a granulocitelor neutrofile în miocard după reperfuzie, ca urmare a reducerii leziunilor secundare ale membranelor celulare de către produșii de peroxidare a lipidelor. În plus, are efect antiagregant plachetar și este eficient în prevenirea agregării trombocitelor intracoronariane, în timp ce, spre deosebire de aspirina, fără a afecta coagularea și timpul de sângerare. Conform datelor experimentale, trimetazidina are acest efect nu numai în miocard, ci și în alte organe, adică, de fapt, este un antihipoxant tipic, promițător pentru studii ulterioare și utilizare în diferite condiții critice.

În studiul european multicentric al trimetazidinei (TEMS) la pacienții cu angină stabilă, utilizarea medicamentului a contribuit la reducerea frecvenței și duratei episoadelor de ischemie miocardică cu 25%, care a fost însoțită de o creștere a toleranței pacienților la activitatea fizică. . Administrarea trimetazidinei în asociere cu beta-blocante, nitrați și blocante ale canalelor de calciu ajută la creșterea ușoară a eficacității terapiei antianginoase.

În prezent, medicamentul este utilizat pentru bolile coronariene, precum și pentru alte boli bazate pe ischemie (de exemplu, patologii vestibulocohleare și corioretinale) (Tabelul 8.1). Dovezi ale eficacității pre-

parata pentru angina refractară. În tratamentul complex al bolii coronariene, medicamentul este prescris sub forma unei forme de dozare cu eliberare lentă într-o singură doză de 35 mg de 2 ori pe zi, durata cursului poate fi de până la 3 luni.

Includerea precoce a trimetazidinei în terapia complexă a perioadei acute a infarctului miocardic ajută la limitarea dimensiunii necrozei miocardice, previne dezvoltarea dilatației precoce post-infarct a ventriculului stâng, crește stabilitatea electrică a inimii fără a afecta parametrii ECG și inima. variabilitatea ratei. În același timp, în cadrul studiului multicentric internațional, dublu-orb, randomizat EMIP-FR (The European Myocardial Infarct Project - Free Radicals), care s-a încheiat în 2000, a avut loc efectul pozitiv așteptat al unui curs scurt de administrare intravenoasă a medicamentului. (40 mg bolus intravenos înainte, simultan sau în decurs de 15 minute după începerea terapiei trombolitice, urmată de o perfuzie de 60 mg/zi timp de 48 de ore) privind mortalitatea pe termen lung, în spital și incidența criteriului final compus la pacienții cu infarctul miocardic (IM). Cu toate acestea, trimetazidina a redus semnificativ frecvența atacurilor anginoase prelungite și a infarctului miocardic recurent la pacienții care au suferit tromboliza.

Un mic studiu randomizat controlat a furnizat primele date privind eficacitatea trimetazidinei la pacienții cu ICC. S-a demonstrat că utilizarea pe termen lung a medicamentului (într-un studiu, 20 mg de 3 ori pe zi timp de aproximativ 13 luni) îmbunătățește clasa funcțională și funcția contractilă a ventriculului stâng la pacienții cu insuficiență cardiacă.

Efectele secundare la administrarea medicamentului (disconfort la stomac, greață, dureri de cap, amețeli, insomnie) apar rar (Tabelul 8.2).

Ranolazina (Ranexa) este, de asemenea, un inhibitor al oxidării acizilor grași, deși ținta sa biochimică nu a fost încă identificată. Are efect anti-ischemic prin limitarea folosirii acizilor grași liberi ca substrat energetic și creșterea utilizării glucozei. Acest lucru duce la producerea mai multor ATP pentru fiecare mol de oxigen consumat.

În plus, s-a demonstrat că ranolazina provoacă inhibarea selectivă a fluxului tardiv de sodiu și reduce supraîncărcarea celulară de sodiu și calciu indusă de ischemie, îmbunătățind astfel perfuzia și funcționalitatea miocardului. De regulă, o singură doză de medicament este de 500 mg o dată pe zi, deoarece este

Masa 8.1. Principalele indicații pentru utilizarea și prescrierea regimurilor de trimetazidină

Masa 8.2. Efecte secundare și contraindicații la utilizarea anumitor antihipoxanti

Continuarea tabelului. 8.2

Continuare din Tabelul 8.2

Sfârșitul mesei. 8.2

Forma de ranolazină aprobată pentru uz clinic este un medicament cu acțiune prelungită (ranolazină SR, 500 mg). Cu toate acestea, doza poate fi crescută la 1000 mg/zi.

Ranolazina este de obicei utilizată în terapia combinată a pacienților cu boală coronariană împreună cu nitrați cu acțiune prelungită, beta-blocante și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridine (de exemplu, amlodipină). Astfel, studiul ERICA randomizat, controlat cu placebo a demonstrat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei la pacienții cu angină stabilă care au avut crize în ciuda administrării dozei maxime recomandate de amlodipină. Adăugarea de ranolazină 1000 mg de două ori pe zi timp de 6 săptămâni a dus la o reducere semnificativă a frecvenței atacurilor de angină și a dozelor de nitroglicerină. La femei, efectul ranolazinei asupra severității simptomelor anginei și toleranței la efort este mai mic decât la bărbați.

Rezultatele studiului MERLIN-TIMI 36, realizat pentru a clarifica efectul ranolazinei (intravenos, apoi oral 1000 mg/zi) asupra incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut (angină instabilă sau infarct miocardic fără elevație). SF), evaluările eficacității și siguranței medicamentului în tratamentul bolii coronariene au demonstrat că ranolazina reduce severitatea simptomelor clinice, dar nu afectează riscul pe termen lung de deces și infarct miocardic la pacienții cu boală coronariană. Durata medie de urmărire a fost de 348 de zile.

Incidența obiectivului primar (moarte cardiovasculară, IM, ischemie miocardică recurentă) în acest studiu a fost aproape aceeași în grupurile cu ranolazină și placebo: 21,8 și 23,5%. Cu toate acestea, riscul de ischemie recurentă a fost semnificativ mai mic atunci când ați luat ranolazină: 13,9% față de 16,1%. Riscul de deces cardiovascular sau IM nu a diferit semnificativ între grupuri.

Analiza obiectivelor suplimentare a confirmat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei. Astfel, în timp ce luați medicamentul, a existat un risc cu 23% mai mic de agravare a simptomelor anginoase și o probabilitate cu 19% mai mică de a prescrie un medicament antianginos suplimentar. Siguranța ranolazinei și placebo a fost comparabilă.

Același studiu a relevat activitatea antiaritmică a ranolazinei la pacienții cu SCA fără supradenivelare de segment SFîn prima săptămână după internare (scăderea numărului de episoade de tahicardie ventriculară (mai mult de 8 complexe) (5,3% față de 8,3% la control; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

fibrilație atrială sismică (1,7% vs. 2,4%; p = 0,08). Mai mult, pauzele > 3 s au fost mai puțin frecvente în grupul cu ranolazină decât în grupul martor (3,1% vs. 4,3%; p = 0,01). Cercetătorii nu au observat diferențe între grupuri în ceea ce privește incidența tahicardiei ventriculare polimorfe, precum și în incidența morții subite.

Se presupune că activitatea antiaritmică a ranolazinei este asociată cu capacitatea sa de a inhiba faza târzie a fluxului de sodiu în celulă în timpul repolarizării (curent I târziu), ceea ce determină o scădere a concentrației intracelulare de sodiu și supraîncărcarea cu calciu a cardiomiocitelor, prevenind dezvoltarea. atât a disfuncției miocardice mecanice care însoțește ischemia cât și a instabilității sale electrice.

De obicei, ranolazina nu provoacă efecte secundare semnificative și nu are un efect semnificativ asupra ritmului cardiac și tensiunii arteriale, totuși, atunci când se utilizează doze relativ mari și atunci când este combinată cu beta-blocante sau blocante ale canalelor de calciu, pot apărea dureri de cap moderate, amețeli și fenomene astenice. fi observat. În plus, posibilitatea ca medicamentul să crească intervalul QT impune anumite restricții asupra utilizării sale clinice (vezi Tabelul 8.2).

Meldonium (mildronat) limitează în mod reversibil rata de biosinteză a carnitinei de la precursorul său, γ-butirobetina. Ca rezultat, transportul mediat de carnitină al acizilor grași cu lanț lung prin membranele mitocondriale este afectat fără a afecta metabolismul acizilor grași cu lanț scurt. Aceasta înseamnă că meldonium este practic incapabil să aibă un efect toxic asupra respirației mitocondriale, deoarece nu poate bloca complet oxidarea tuturor acizilor grași. Blocarea parțială a oxidării acizilor grași include un sistem alternativ de producere a energiei - oxidarea glucozei, care folosește oxigenul mult mai eficient (12%) pentru sinteza ATP. În plus, sub influența meldoniumului, crește concentrația de γ-butirobetaină, care poate induce formarea de NO, ceea ce duce la scăderea rezistenței vasculare periferice totale (TPVR).

Meldonium, ca și trimetazidina, în angina stabilă reduce frecvența crizelor de angină, crește toleranța pacienților la activitatea fizică și reduce consumul mediu zilnic de nitroglicerină (Tabelul 8.3). Medicamentul este scăzut toxic și nu provoacă efecte secundare semnificative.

Carnitina (vitamina B T) este un compus endogen și se formează din lizină și metionină în ficat și rinichi. Joacă un rol important în

Masa 8.3. Principalele indicații pentru utilizarea și prescrierea regimurilor de meldonium

Masa 8.4. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescriere pentru carnitină

transferul acizilor grași cu lanț lung prin membrana mitocondrială interioară, în timp ce activarea și pătrunderea acizilor grași inferiori au loc fără carnitină. În plus, carnitina joacă un rol cheie în formarea și reglarea nivelurilor de acetil-CoA.

Concentrațiile fiziologice de carnitină au un efect de saturare asupra carnitinei palmitoil transferazei-I, iar creșterea dozei de medicament nu crește transportul grupărilor acil ale acizilor grași în mitocondrii cu participarea acestei enzime. Cu toate acestea, acest lucru duce la activarea carnitinei acilcarnitinei translocazei (care nu este saturată de concentrațiile fiziologice de carnitină) și la o scădere a concentrației intramitocondriale de acetil-CoA, care este transportată în citosol (prin formarea acetilcarnitinei). În citosol, excesul de acetil-CoA este expus la acetil-CoA carboxilază pentru a forma malonil-CoA, care are proprietățile unui inhibitor indirect al carnitinei palmitoil transferazei-I. O scădere a acetil-CoA intramitocondrial se corelează cu o creștere a nivelului de piruvat dehidrogenază, care asigură oxidarea piruvatului și limitează producția de lactat. Astfel, efectul antihipoxic al carnitinei este asociat cu o blocare a transportului acizilor grași în mitocondrii, este dependent de doză și se manifestă atunci când sunt prescrise doze mari de medicament, în timp ce dozele mici au doar un efect specific vitaminic.

Unul dintre cele mai mari studii care utilizează carnitină este CEDIM. S-a demonstrat că terapia pe termen lung cu carnitină în doze destul de mari la pacienții cu infarct miocardic limitează dilatația ventriculară stângă. În plus, a fost obținut un efect pozitiv din utilizarea medicamentului în leziuni cerebrale traumatice severe, hipoxie fetală, intoxicație cu monoxid de carbon etc., cu toate acestea, variabilitatea mare a cursurilor de utilizare și politica de dozare nu întotdeauna adecvată fac dificilă interpretarea. rezultatele unor astfel de studii. Câteva indicații pentru utilizarea carnitinei sunt prezentate în tabel. 8.4.

8.3. PRODUSE CU SUCCINAȚI ȘI FORMATOARE DE SUCCINAT

Produse care conțin succinat

Reamberin.

Succinat de oximetiletilpiridină (Mexidol, Mexic).

Combinat:

Citoflavină (acid succinic + nicotinamidă + mononucleotidă de riboflavină + inozină).

Preparatele care susțin activitatea unității de succinat oxidază în timpul hipoxiei au început să fie găsite în utilizare practică ca agenți antihipoxici. Această legătură dependentă de FAD a ciclului Krebs, care este mai târziu inhibată în timpul hipoxiei în comparație cu oxidazele dependente de NAD, poate menține producția de energie în celulă pentru un anumit timp, cu condiția ca substratul de oxidare din această legătură, succinatul (acidul succinic), este prezent în mitocondrii.

Unul dintre medicamentele create pe baza acidului succinic este Reamberin - o soluție de 1,5% pentru perfuzie, care este o soluție poliionică echilibrată cu adăugarea de sare de sodiu N-metilglucamină amestecată a acidului succinic (până la 15 g/l). Osmolaritatea acestei soluții este apropiată de osmolaritatea plasmei umane. Un studiu al farmacocineticii remberinei a arătat că atunci când este administrat intravenos la o doză de 5 mg/kg, nivelul maxim al medicamentului (în termeni de succinat) este observat în decurs de 1 minut după administrare, urmat de o scădere rapidă la un nivel de 9-10 mcg/ml. La 40 de minute după administrare, concentrația de succinat în sânge revine la valori apropiate de fond (1-6 μg/ml), ceea ce necesită administrarea intravenoasă a medicamentului prin picurare.

Infuzia de reamberină este însoțită de o creștere a pH-ului și a capacității tampon a sângelui, precum și de alcalinizarea urinei. Pe lângă activitatea antihipoxică, reamberina are un efect detoxifiant și antioxidant (datorită activării componentei enzimatice a sistemului antioxidant). Principalele indicații pentru utilizarea medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.5.

Utilizarea remberinei (400 ml soluție 1,5%) la pacienții cu boală coronariană multivasală în timpul grefei de bypass coronarian aorto-mamar cu chirurgie plastică ventriculară stângă și/sau înlocuire valvulară și utilizarea circulației extracorporale în perioada intraoperatorie poate reduce incidența diferitelor complicații în perioada postoperatorie timpurie (inclusiv reinfarct, accident vascular cerebral, encefalopatie). Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample.

Medicamentul are puține efecte secundare, în principal o senzație de căldură pe termen scurt și roșeață a corpului superior. Contraindicat

Masa8.5. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru prescrierea remberinei ca antihipoxant

Notă:* - se da doza unica in termeni de succinat; APK - mașină inimă-plămân.

reamberin pentru intoleranța individuală, afecțiuni după leziuni cerebrale traumatice, însoțite de edem cerebral (vezi Tabelul 8.2).

Efectul antihipoxic combinat este exercitat de medicamentul citoflavină (acid succinic, 1000 mg + nicotinamidă, 100 mg + mononucleotidă riboflavină, 20 mg + inozină, 200 mg). Principalul efect antihipoxic al acidului succinic din această formulare este completat de riboflavină, care, datorită proprietăților sale coenzimatice, poate crește activitatea succinat dehidrogenazei și are un efect antioxidant indirect (datorită reducerii glutationului oxidat). Se presupune că nicotinamida inclusă în compoziție activează sistemele enzimatice dependente de NAD, dar acest efect este mai puțin pronunțat decât cel al NAD. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice, care este necesară nu numai pentru resinteza macroergilor (ATP și GTP), ci și a mesagerilor secundari (cAMP și cGMP), precum și a acizilor nucleici. . Un anumit rol poate fi jucat de capacitatea inozinei de a suprima într-o oarecare măsură activitatea xantinoxidazei, reducând astfel producția de forme foarte reactive și compuși ai oxigenului. Cu toate acestea, în comparație cu alte componente ale medicamentului, efectele inozinei sunt întârziate în timp. Citoflavina și-a găsit principala utilizare în leziunile hipoxice și ischemice ale sistemului nervos central (Tabelul 8.6). Medicamentul are cel mai mare efect în primele 24 de ore de la debutul tulburării hipoxice.

Într-un studiu clinic multicentric, controlat cu placebo, destul de mare, care a inclus 600 de pacienți cu ischemie cerebrală cronică, citoflavina a demonstrat capacitatea de a reduce tulburările cognitiv-mnestice și tulburările neurologice; restabiliți calitatea somnului și îmbunătățiți calitatea vieții. Cu toate acestea, studii clinice controlate ample sunt necesare pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului.

Efectele secundare ale citoflavinei sunt prezentate în tabel. 8.2.

Când se utilizează medicamente care conțin succinat exogen, trebuie să se țină cont de faptul că acesta pătrunde destul de slab în membranele biologice. Mai promițător aici poate fi succinatul de hidroximetiletilpiridină (Mexidol, Mexicor), care este un complex de succinat cu antioxidantul emoxipină, care are activitate antihipoxică relativ slabă, dar facilitează transportul succinatului prin membrane. Ca și emoxipina, succinatul de hidroximetiletilpiridină (OMEPS) este un inhibitor

Masa 8.6. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescriere pentru Citoflavină

procesele radicalilor liberi, dar are un efect antihipoxic mai pronunțat. Principalele efecte farmacologice ale OMEPS pot fi rezumate după cum urmează:

Reacționează activ cu radicalii peroxid de proteine și lipide;

Optimizează funcțiile de sinteză energetică ale mitocondriilor în condiții hipoxice;

Are efect modulator asupra unor enzime legate de membrană (fosfodiesteraza, adenilat ciclază), canalelor ionice, îmbunătățește transmiterea sinaptică;

Are efect hipolipidemic, reduce nivelul de modificare a peroxidului lipoproteinelor, reduce vâscozitatea stratului lipidic al membranelor celulare;

Blochează sinteza unor prostaglandine, tromboxan și leucotriene;

Îmbunătățește proprietățile reologice ale sângelui, inhibă agregarea trombocitelor.

Principalele studii clinice ale OMEPS au fost efectuate pentru a studia eficacitatea acestuia în tulburările de origine ischemică: în perioada acută de infarct miocardic, cardiopatie ischemică, accidente cerebrovasculare acute, encefalopatie discirculatorie, distonie vegetativ-vasculară, tulburări aterosclerotice ale funcției cerebrale și alte afecțiuni. însoțită de hipoxie tisulară. Principalele indicații de utilizare și regimuri de utilizare a medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.7.

Durata administrării și alegerea dozei individuale depind de severitatea stării pacientului și de eficacitatea terapiei OMEPS. Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample.

Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 800 mg, o singură doză - 250 mg. OMEPS este de obicei bine tolerat. Unii pacienţi pot prezenta greaţă şi gură uscată (vezi Tabelul 8.2). Medicamentul este contraindicat în cazuri de afectare severă a funcției hepatice și renale sau alergii la piridoxină.

Agenți formatori de succinați

Hidroxibutirat de sodiu/litiu.

Medicamente care conțin fumarat (polioxifumarină, confumină). Cu capacitatea de a se converti în succinate în ciclul Roberts

(șuntul γ-aminobutirat) este asociat în mod evident cu efectul antihipoxic al hidroxibutiratului de sodiu/litiu, deși nu este foarte pronunțat. Transaminarea acidului γ-aminobutiric (GABA) cu α-cetogluta-

Masa 8.7. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru prescrierea OMEPS ca antihipoxant

Sfârșitul mesei. 8.7

acidul ric este principala cale de degradare metabolică a GABA. Semialdehida acidului succinic formată în timpul reacției neurochimice este oxidată în țesutul cerebral în acid succinic cu ajutorul succinat semialdehida dehidrogenazei cu participarea NAD, care este inclusă în ciclul acidului tricarboxilic (Schema 8.3).

Acest efect suplimentar este foarte util atunci când se utilizează hidroxibutirat de sodiu ca anestezic general (în doze mari). În condiții de hipoxie circulatorie severă, hidroxibutiratul într-un timp foarte scurt reușește să declanșeze nu numai mecanisme de adaptare celulară, ci și să le întărească prin restructurarea metabolismului energetic în organele vitale. Prin urmare, nu trebuie să vă așteptați la niciun efect vizibil de la administrarea de doze mici de anestezic.

Dozele medii pentru sarea de sodiu a hidroxibutiratului sunt de 70-120 mg/kg (până la 250-300 mg/kg, în acest caz efectul antihipoxic va fi exprimat maxim), pentru sarea de litiu - 10-15 mg/kg de 1-2 ori o zi. Acțiunea hidroxibutiratului preadministrat previne activarea peroxidării lipidelor în sistemul nervos și miocard și previne dezvoltarea leziunilor acestora în timpul stresului emoțional intens de durere.

În plus, efectul benefic al hidroxibutiratului de sodiu în timpul hipoxiei se datorează faptului că activează calea pentozei mai favorabilă energetic a metabolismului glucozei, orientând-o spre calea oxidării directe și a formării pentozelor care fac parte din ATP. În plus, activarea căii pentozei de oxidare a glucozei creează niveluri crescute de NADPH, ca un cofactor necesar pentru sinteza hormonală, care este deosebit de important pentru funcționarea glandelor suprarenale. O modificare a nivelului hormonal la administrarea medicamentului este însoțită de o creștere a nivelului de glucoză din sânge, care oferă randamentul maxim de ATP pe unitatea de oxigen utilizat și este capabil să mențină producția de energie în condiții de deficiență de oxigen. Hidroxibutiratul de litiu este în plus capabil să suprime activitatea tiroidiană (chiar și în doze mici de până la 400 mg).

Hidroxibutiratul de sodiu neutralizează modificările echilibrului acido-bazic, reduce cantitatea de produse suboxidate din sânge, îmbunătățește microcirculația, crește viteza fluxului sanguin prin capilare, arteriole și venule și elimină fenomenele de stază în capilare.

Mononarcoza cu hidroxibutirat de sodiu este un tip minim toxic de anestezie generală și, prin urmare, este de cea mai mare valoare la pacienții în stare de hipoxie de diverse etiologii (insuficiență pulmonară acută severă, pierderi de sânge, hipoxie).

Schema 8.3.Metabolismul y-aminobutiratului (Rodwell V.W., 2003)

și leziuni miocardice toxice). Este indicat si la pacientii cu diverse tipuri de intoxicatie endogene, insotita de stres oxidativ (procese septice, peritonita generala, insuficienta hepatica si renala).

Indicațiile selectate pentru utilizarea hidroxibutiratului de sodiu/litiu ca antihipoxant sunt prezentate în tabel. 8.8.

Utilizarea hidroxibutiratului de litiu în timpul intervenției chirurgicale pulmonare este însoțită de un curs postoperator mai ușor, de atenuarea reacțiilor febrile și de o nevoie redusă de analgezice. Există o optimizare a funcției respiratorii și hipoxemie mai puțin pronunțată, stabilitatea parametrilor circulației sanguine.

ritmul și ritmul cardiac, restabilirea accelerată a nivelului transaminazelor serice și a conținutului de limfocite din sângele periferic. Hidroxibutiratul de sodiu determină o redistribuire a electroliților (Na + și K +) între fluidele corporale, crescând concentrația de K + în celulele unor organe (creier, inimă, mușchi scheletici) cu dezvoltarea hipokaliemiei și hipernatremiei moderate.

Efectele secundare la utilizarea medicamentelor sunt rare, în principal atunci când sunt administrate intravenos (agitație motorie, spasme convulsive ale membrelor, vărsături) (vezi Tabelul 8.2). Aceste evenimente adverse la utilizarea hidroxibutiratului pot fi prevenite în timpul premedicării cu metoclopramidă sau oprite cu diprazină.

Efectul antihipoxic al polioxifumarinei, care este o soluție coloidală pentru administrare intravenoasă (1,5% polietilen glicol cu o greutate moleculară de 17.000-26.000 Da cu adăugarea de NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g/l) este, de asemenea, parțial. asociat cu metabolismul succinatului), KI (0,5 g/l), precum și fumarat de sodiu (14 g/l) Polioxifumarina conține una dintre componentele ciclului Krebs - fumarat, care pătrunde bine prin membrane și este ușor de utilizat în mitocondrii. Cu cea mai severă hipoxie, terminalele terminale sunt reacții inverse ale ciclului Krebs, adică încep să curgă în direcția opusă, iar fumaratul este transformat în succinat odată cu acumularea acestuia din urmă. Acest lucru asigură regenerarea conjugată a NAD oxidat din sa. forma redusă în timpul hipoxiei și, prin urmare, posibilitatea producerii de energie în legătura dependentă de NAD de oxidare mitocondrială.Odată cu o scădere a profunzimii hipoxiei, direcția reacțiilor terminale ale ciclului Krebs se schimbă la normal, în timp ce succinatul acumulat este oxidat activ ca sursă eficientă de energie. În aceste condiții, fumaratul este oxidat de preferință după transformarea în malat.

Componenta de sare a substitutului de sânge este complet metabolizată, în timp ce baza coloidală (polietilen glicol-20000) nu este metabolizată. După o singură perfuzie a medicamentului, 80-85% din polimer este îndepărtat din sânge în prima zi prin rinichi, iar eliminarea completă a componentei coloidale are loc în zilele 5-7. Administrarea repetată de polioxifumarină nu duce la acumularea de polietilen glicol-20000 în organe și țesuturi, iar organismul este eliberat de acesta în 8-14 zile.

Administrarea de polioxifumarină duce nu numai la hemodiluție post-perfuzie, în urma căreia vâscozitatea sângelui scade și proprietățile sale reologice se îmbunătățesc, ci și la o creștere.

Masa 8.8. Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru prescrierea hidroxibutiratului de sodiu/litiu ca antihipoxant

Sfârșitul tabelului 8.8

diureza si manifestarea efectului de detoxifiere. Fumaratul de sodiu, care face parte din compoziție, are un efect antihipoxic. Câteva indicații pentru utilizarea polioxifumarinei sunt prezentate în tabel. 8.9.

Tabelul 8.9.Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru polioxifumarină

Notă:* - în termeni de fumarat.

În plus, polioxifumarina este utilizată ca componentă a mediului de perfuzie pentru umplerea primară a circuitului AV (150-400 ml, care reprezintă 11%-30% din volum) în timpul operațiilor pentru corectarea defectelor cardiace congenitale și dobândite sub circulatie artificiala. În același timp, includerea polioxifumarinei în perfuzat are un efect pozitiv asupra stabilității hemodinamice în perioada post-perfuzie și reduce nevoia de suport inotrop. Efectele secundare ale medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.2.

Confumin este o soluție 15% de fumarat de sodiu pentru perfuzie, care dă un efect antihipoxic vizibil. Are un anumit efect cardiotonic și cardioprotector. Folosit pentru diferite afecțiuni hipoxice, inclusiv în cazurile în care

Da, este contraindicată administrarea unor volume mari de lichid și nu pot fi utilizate alte medicamente perfuzabile cu efecte antihipoxice (Tabelul 8.10).

Tabelul 8.10.Principalele indicații de utilizare și regimuri pentru numirea confuminei

Utilizarea unui alt medicament care conține fumarat, mafusolul, a fost întreruptă acum.

8.4. COMPONENTELE NATURALE ALE LANTULUI RESPIRATORII

Citocromul C (Cytomac).

Ubichinonă (Ubinonă, Coenzima Q 10).

Idebenonă (Noben). Combinat:

Energostim (citocrom C + NAD + inozină).

Antihipoxantii, care sunt componente naturale ale lanțului respirator mitocondrial implicat în transferul de electroni, și-au găsit de asemenea aplicație practică. Acestea includ citocromul C și ubichinona (Ubinone). Aceste medicamente, în esență, îndeplinesc funcția de terapie de substituție, deoarece în timpul hipoxiei, din cauza tulburărilor structurale, mitocondriile își pierd unele dintre componentele lor, inclusiv purtătorii de electroni (Schema 8.4).

Studiile experimentale au demonstrat că citocromul C exogen în timpul hipoxiei pătrunde în celulă și mitocondrii, este integrat în lanțul respirator și contribuie la normalizarea fosforilării oxidative producătoare de energie.

Citocromul C poate fi o terapie combinată utilă pentru boli critice. Medicamentul s-a dovedit a fi foarte eficient în cazurile de otrăvire cu hipnotice, monoxid de carbon, leziuni miocardice toxice, infecțioase și ischemice, pneumonie, tulburări circulatorii cerebrale și periferice. De asemenea, este utilizat pentru asfixia nou-născuților și hepatita infecțioasă. Doza obișnuită de medicament este de 10-15 mg intravenos, intramuscular sau oral (1-2 ori pe zi).

La pacienții cu infarct miocardic care primesc citocromul C, funcțiile contractile și de pompare ale inimii cresc, iar hemodinamica se stabilizează. Aceasta îmbunătățește prognosticul infarctului miocardic și reduce frecvența și severitatea insuficienței ventriculare stângi. Principalele indicații pentru utilizarea citocromului C sunt prezentate în tabel. 8.11.

Un medicament combinat care conține citocromul C este Energostim. Pe lângă citocromul C (10 mg), conține nicotinamidă dinucleotidă (0,5 mg) și inozină (80 mg). Această combinație dă un efect aditiv, unde efectele NAD și inozinei completează efectul antihipoxic al citocromului C. În același timp, NAD administrat exogen reduce oarecum deficiența de NAD citosolic și restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP. , favorizează intensificarea funcției respiratorii

Schema 8.4.Componentele catenei respiratorii mitocondriale si punctele de aplicare ale unor antihipoxanti: complex I - NADH: ubichinona oxidoreductaza; complex II - succinat: ubichinona oxidoreductaza; complex III - ubichinonă: fericitocrom C oxidoreductază; complex IV - ferocitocrom C: oxigen oxidoreductaza; FeS - proteina fier-sulf; FMN - mononucleotidă de flavină; FAD - dinucleotidă flavină adenină

lanţuri. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice. Medicamentul este propus pentru utilizare în infarctul miocardic, precum și în condițiile însoțite de dezvoltarea hipoxiei (Tabelul 8.12), cu toate acestea, baza de dovezi este în prezent destul de slabă.

Efectele secundare ale medicamentului sunt prezentate în tabel. 8.2.

Ubichinona (coenzima Q 10) este o coenzimă larg distribuită în celulele corpului, din punct de vedere chimic un derivat al benzochinonei. Partea principală a intracelular

Masa 8.11. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru citocromul C

Masa 8.12. Principalele indicații de utilizare și scheme de prescripție pentru Energostim

Sfârșitul tabelului 8.12

Tabelul 8.13. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescriere pentru ubichinonă

Sfârșitul mesei. 8.13

ubichinona este concentrată în mitocondrii în forme oxidate (CoQ), reduse (CoH 2, QH 2) și semi-reduse (semichinonă, CoH, QH). Este prezent în cantități mici în nuclei, reticul endoplasmatic, lizozomi și aparatul Golgi. La fel ca tocoferolul, ubichinona se găsește în cele mai mari cantități în organele cu o rată metabolică ridicată - inimă, ficat și rinichi.

Este un purtător de electroni și protoni din partea interioară spre partea exterioară a membranei mitocondriale, o componentă a lanțului respirator (vezi Diagrama 8.4). În plus, ubichinona, pe lângă funcția sa redox specifică, poate acționa ca un antioxidant (vezi prelegerea „Farmacologia clinică a antioxidanților”).

Ubichinona este utilizată în principal în terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, infarct miocardic și, de asemenea, la pacienții cu ICC (Tabelul 8.13). Doza medie preventivă a medicamentului este de 15 mg/zi, iar dozele terapeutice variază între 30-150 și 300 mg/zi. Nivelul maxim de ubichinonă din sânge se observă după aproximativ 1 lună de utilizare regulată, după care se stabilizează.

Când se utilizează medicamentul la pacienții cu boală coronariană, evoluția clinică a bolii se îmbunătățește (în principal la pacienții cu FC I-II), frecvența atacurilor scade; toleranța la efort crește; Conținutul de prostaciclină din sânge crește, iar tromboxanul scade. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că medicamentul în sine nu duce la o creștere a fluxului sanguin coronarian și nu ajută la reducerea necesarului de oxigen al miocardului (deși poate avea un ușor efect bradicardic). Ca urmare, efectul antianginos al medicamentului apare după un timp, uneori destul de semnificativ (până la 3 luni).

În terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, ubichinona poate fi combinată cu beta-blocante și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Acest lucru reduce riscul de a dezvolta insuficiență cardiacă ventriculară stângă și tulburări de ritm cardiac. Medicamentul este ineficient la pacienții cu o scădere bruscă a toleranței la activitatea fizică, precum și în prezența unui grad ridicat de stenoză sclerotică a arterelor coronare.

Pentru ICC, utilizarea ubichinonei în combinație cu activitate fizică dozată (în special în doze mari, până la 300 mg/zi)

zi) vă permite să creșteți puterea contracțiilor ventriculului stâng și să îmbunătățiți funcția endotelială. În același timp, există o scădere semnificativă a nivelurilor plasmatice de acid uric și o creștere semnificativă a nivelurilor de lipoproteine de înaltă densitate (HDL).

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea ubichinonei în ICC depinde în mare măsură de nivelul plasmatic al acesteia, determinat, la rândul său, de nevoile metabolice ale diferitelor țesuturi. Se presupune că efectele pozitive menționate mai sus ale medicamentului apar numai atunci când concentrația de coenzimă Q 10 în plasmă depășește 2,5 μg/ml (concentrația normală este de aproximativ 0,6-1,0 μg/ml). Acest nivel este atins atunci când sunt prescrise doze mari de medicament: luarea a 300 mg/zi de coenzimă Q 10 dă o creștere de 4 ori a nivelului său în sânge față de nivelul inițial, dar nu și atunci când se utilizează doze mici (până la 100 mg). /zi). Prin urmare, deși au fost efectuate o serie de studii în ICC cu pacienți cărora li s-a prescris ubichinonă în doze de 90-120 mg/zi, aparent, utilizarea terapiei cu doze mari ar trebui considerată cea mai optimă pentru această patologie.

Conform rezultatelor unui mic studiu pilot, tratamentul cu ubichinonă a redus severitatea simptomelor miopatice la pacienții care au primit statine, a redus durerea musculară (cu 40%) și a îmbunătățit activitatea zilnică (cu 38%), spre deosebire de tocoferol, care a fost ineficient. .

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori sunt posibile greață și tulburări ale scaunului, anxietate și insomnie (vezi Tabelul 8.2), caz în care medicamentul este oprit.

Idebenona poate fi considerată un derivat al ubichinonei, care, în comparație cu coenzima Q 10, are o dimensiune mai mică (de 5 ori), hidrofobicitate mai mică și activitate antioxidantă mai mare. Medicamentul pătrunde în bariera hemato-encefalică și este distribuit în cantități semnificative în țesutul cerebral. Mecanismul de acțiune al idebenonei este similar cu cel al ubichinonei (vezi diagrama 8.4). Alături de efectele antihipoxice și antioxidante, are un efect mnemotrop și nootrop, care se dezvoltă după 20-25 de zile de tratament. Principalele indicații pentru utilizarea idebenonei sunt prezentate în tabel. 8.14.

Tabelul 8.14.Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescriere pentru idebenonă

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului (până la 35%) este tulburările de somn (vezi tabelul 8.2), cauzate de efectul său de activare și, prin urmare, ultima doză de idebenonă trebuie luată nu mai târziu de 17 ore.

8.5. SISTEME REDOX ARTIFICIALE

Olifen (Hipoxen).

Crearea de antihipoxanti cu proprietăți de atragere de electroni care formează sisteme redox artificiale are ca scop compensarea într-o oarecare măsură a deficienței acceptorului natural de electroni, oxigenul, care se dezvoltă în timpul hipoxiei. Astfel de medicamente ar trebui să ocolească verigile lanțului respirator, supraîncărcate cu electroni în condiții hipoxice, „elimină” electronii din aceste legături și, prin urmare, într-o anumită măsură, să restabilească funcția lanțului respirator și fosforilarea asociată. În plus, acceptorii de electroni artificiali pot asigura oxidarea

sinteza nucleotidelor de piridină (NADH) în citosolul celulei, prevenind, ca urmare, inhibarea glicolizei și acumularea excesivă de lactat.

Preparatele capabile să formeze sisteme redox artificiale trebuie să îndeplinească următoarele cerințe de bază:

Au un potențial redox optim;

Au accesibilitate conformațională pentru interacțiunea cu enzimele respiratorii;

Au capacitatea de a efectua atât transfer cu unul cât și cu doi electroni.

Dintre agenții care formează sisteme redox artificiale, polidihidroxifenilen tiosulfonatul de sodiu (olifen, hipoxen), care este o polichinonă sintetică, a fost introdus în practica medicală. În lichidul interstițial, medicamentul se disociază aparent într-un cation polichinonic și un anion tiol. Efectul antihipoxic al medicamentului este asociat în primul rând cu prezența în structura sa a componentei chinonice polifenolice implicate în transferul de electroni de-a lungul lanțului respirator.

Olifen are o capacitate mare de volum de electroni asociată cu polimerizarea nucleilor fenolici în poziție orto, iar efectul antihipoxic al medicamentului se datorează șuntării transportului de electroni în lanțul respirator mitocondrial (de la complexul I la III) (vezi Schema). 8.4). În perioada posthipoxică, medicamentul duce la o oxidare rapidă a echivalenților redusi acumulați (NADP H 2 , FADH). Capacitatea de a forma cu ușurință semichinonă îi oferă un efect antioxidant notabil necesar pentru a neutraliza produsele de peroxidare a lipidelor.

Atunci când este administrat oral, medicamentul are o biodisponibilitate ridicată și este distribuit destul de uniform în organism, acumulându-se ceva mai mult în țesutul creierului. Timpul de înjumătățire al olifenului este de aproximativ 6 ore.Doza unică minimă care provoacă un efect clinic clar la om atunci când este administrată pe cale orală este de aproximativ 250 mg.

Când Olifen este inclus în complexul de măsuri terapeutice, rata de mortalitate a pacienților cu șoc traumatic este redusă și are loc o stabilizare mai rapidă a parametrilor hemodinamici în perioada postoperatorie.

La pacienții cu ICC, în timp ce iau olifen, manifestările hipoxiei tisulare sunt reduse, dar nu există o îmbunătățire semnificativă a funcției de pompare a inimii, ceea ce limitează utilizarea medicamentului în insuficiența cardiacă acută. Lipsa unui efect pozitiv asupra stării afectării hemodinamicii centrale și intracardiace în timpul infarctului miocardic nu ne permite să ne formăm o opinie fără ambiguitate despre eficacitatea medicamentului în această patologie. În plus, Olifen nu oferă un efect antianginos direct și nu elimină tulburările de ritm care apar în timpul infarctului miocardic.

Un curs de utilizare a medicamentului după intervenție chirurgicală este însoțit de o stabilizare mai rapidă a principalelor parametri hemodinamici și restabilirea volumului sanguin circulant în perioada postoperatorie. În plus, a fost dezvăluit efectul antiagregare al medicamentului.

Olifen este utilizat în terapia complexă a pancreatitei distructive acute (ADP). Pentru această patologie, cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât este mai mare eficacitatea medicamentului. Când se prescrie olifen regional (intra-aortic) în faza incipientă a ADP, momentul debutului bolii trebuie determinat cu atenție, deoarece după o perioadă de control și prezența necrozei pancreatice deja formate, utilizarea medicamentului este contraindicată. . Acest lucru se datorează faptului că olifen, îmbunătățind microcirculația în jurul zonei de distrugere masivă, contribuie la dezvoltarea sindromului de reperfuzie, iar țesutul ischemic prin care se reia fluxul sanguin devine o sursă suplimentară de toxine, care poate declanșa dezvoltarea șocului. . Terapia regională cu Oliphen în ADP este contraindicată: 1) cu indicații anamnestice clare că durata bolii depășește 24 de ore; 2) cu șoc endotoxic sau apariția precursorilor acestuia (instabilitate hemodinamică); 3) în prezenţa hemolizei şi fibrinolizei.

Utilizarea locală a olifenului la pacienții cu parodontită generalizată poate elimina sângerarea și inflamația gingiilor și poate normaliza rezistența funcțională a capilarelor.

Întrebarea rămâne deschisă cu privire la eficacitatea olifenului în perioada acută a bolilor cerebrovasculare (decompensarea encefalopatiei discirculatorii, accidentul vascular cerebral ischemic). S-a demonstrat că medicamentul nu are niciun efect asupra stării creierului principal și asupra dinamicii fluxului sanguin sistemic.

Medicamentul se administrează pe cale orală (înainte de mese sau în timpul meselor cu o cantitate mică de apă), picurare intravenoasă sau intra-aortică (după cateterizarea transfemurală a aortei abdominale până la nivelul trunchiului celiac. Dozele unice medii pentru adulți sunt 0,5-1,0). g, zilnic - 1,5-3,0 g. Pentru copii, o singură doză de 0,25 g, doză zilnică de 0,75 g. Unele indicații pentru utilizarea olifenului sunt date în Tabelul 8.15.

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample.

Printre efectele secundare ale olifenului se numără modificări vegetative nedorite, inclusiv creșteri prelungite ale tensiunii arteriale sau colaps la unii pacienți, reacții alergice și flebită; rareori, senzație de somnolență pe termen scurt, gură uscată; în cazul infarctului miocardic, perioada de tahicardie sinusală poate fi ușor prelungită (vezi Tabelul 8.2). În cazul utilizării pe termen lung a olifenului, predomină două efecte secundare principale - flebită acută (la 6% dintre pacienți) și reacții alergice sub formă de hiperemie a palmelor și mâncărimi ale pielii (la 4% dintre pacienți), tulburările intestinale sunt mai puține. frecvente (la 1% dintre pacienți).

8.6. COMPUȘI MACROERGIC

Creatina fosfat (Neoton).

Un antihipoxant creat pe baza unui compus bogat în energie natural pentru organism - fosfatul de creatină - este medicamentul Neoton. În miocard și în mușchiul scheletic, fosfatul de creatină acționează ca o rezervă de energie chimică și este utilizat pentru resinteza ATP, a cărui hidroliză asigură energia necesară contracției actomiozinei. Acțiunea fosfatului de creatină administrat atât endogen, cât și exogen este de a fosforila direct ADP și, prin urmare, de a crește cantitatea de ATP din celulă. În plus, sub influența medicamentului, membrana sarcolemală a cardiomiocitelor ischemice este stabilizată, agregarea trombocitelor scade și plasma crește.

Tabelul 8.15. Principalele indicații pentru utilizarea și regimurile de prescripție ale olifenului

Sfârșitul mesei. 8.15

ductilitatea membranei eritrocitare. Efectul de normalizare al neotonului asupra metabolismului și funcțiilor miocardului a fost cel mai studiat, deoarece în cazul leziunilor miocardice există o legătură strânsă între conținutul de compuși de fosforilare de înaltă energie din celulă, supraviețuirea celulelor și capacitatea de a restabili contractile. funcţie.

Principalele indicații pentru utilizarea fosfatului de creatină sunt infarctul miocardic (perioada acută), ischemia intraoperatorie miocardică sau a membrelor, insuficiența cardiacă cronică (Tabelul 8.16). Trebuie remarcat faptul că o singură perfuzie a medicamentului nu afectează starea clinică și starea funcției contractile a ventriculului stâng.

Eficacitatea medicamentului a fost demonstrată la pacienții cu accident vascular cerebral acut. În plus, medicamentul poate fi utilizat și în medicina sportivă pentru a preveni efectele adverse ale suprasolicitarii fizice. Dozele de medicament administrat intravenos variază în funcție de tipul de patologie. Includerea neotonului în terapia complexă a CHF permite, de regulă, reducerea dozei de glicozide cardiace și diuretice.

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare studii clinice controlate ample. Fezabilitatea economică a utilizării fosfatului de creatină necesită, de asemenea, un studiu suplimentar, având în vedere costul ridicat al acestuia.

Efectele secundare sunt rare (vezi Tabelul 8.2), uneori este posibilă o scădere pe termen scurt a tensiunii arteriale cu injectarea rapidă intravenoasă într-o doză mai mare de 1 g.

Uneori, ATP (acid adenozin trifosforic) este considerat un antihipoxant macroergic. Rezultatele utilizării ATP ca agent antihipoxic au fost controversate, iar perspectivele clinice sunt discutabile, ceea ce se explică prin pătrunderea extrem de slabă a ATP-ului exogen prin membranele intacte și defosforilarea acestuia în sânge.

În același timp, medicamentul are încă un anumit efect terapeutic care nu este asociat cu un efect antihipoxic direct, care se datorează atât proprietăților sale de neurotransmițători (efect asupra receptorilor adreno-, colină, purinică), cât și efectului asupra metabolismului și celulelor. membrane de de-

Tabelul 8.16. Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru creatină fosfat

gradații de ATP-AMP, cAMP, adenozină, inozină. În condițiile deficienței de oxigen, pot apărea noi proprietăți ale nucleotidelor de adenină ca regulatori intracelulari endogeni ai metabolismului, a căror funcție este menită să protejeze celula de hipoxie.

Defosforilarea ATP duce la acumularea de adenozină, care are efecte vasodilatatoare, antiaritmice, antianginoase și antiagregante și își realizează efectele prin receptorii purinergici (adenozini) P 1 -P 2 din diverse țesuturi. Principalele indicații pentru utilizarea ATP sunt prezentate în tabel. 8.17.

Tabelul 8.17.Principalele indicații de utilizare și regimuri de prescripție pentru ATP

Încheind caracteristicile antihipoxantilor, este necesar să subliniem încă o dată că utilizarea acestor medicamente are cele mai largi perspective, deoarece antihipoxantele normalizează însăși baza activității vitale a celulei - energia acesteia, care determină toate celelalte funcții. Prin urmare, utilizarea medicamentelor antihipoxice în condiții critice poate preveni dezvoltarea unor modificări ireversibile la nivelul organelor și poate aduce o contribuție decisivă la salvarea pacientului.

Utilizarea practică a medicamentelor din această clasă ar trebui să se bazeze pe dezvăluirea mecanismelor lor de acțiune antihipoxică, luând în considerare caracteristicile farmacocinetice (Tabelul 8.18), rezultatele studiilor clinice randomizate mari și fezabilitatea economică.

Masa 8.18. Farmacocinetica unor antihipoxanti

Sfârșitul tabelului 8.18

LITERATURĂ

Alexandrova A. E. Activitatea antihipoxică și mecanismul de acțiune al olifenei / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvedev // Hipoxia: mecanisme, adaptare, corectare // Materiale ale celei de-a doua conferințe panrusești. - M., 1999. - P. 5.

Andriadze N. A.Energostim antihipoxant cu acțiune directă în tratamentul infarctului miocardic acut / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili etc. // Ross. Miere. conduce. - 2001. - ? 2. - p. 31-42.

Andrianov V.P.Utilizarea antihipoxantilor olifen și amtizol pentru tratamentul pacienților cu insuficiență circulatorie cronică stadiul 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov etc. // Arhiva terapeutică. - 1996. - ? 5. - p. 74-78.

Antihipoxanti: sat. lucrări / ed. L. D. Lukyanova // Rezultatele științei și tehnologiei. VINITI. - Ser. Farmacologie. Agenți chimioterapeutici. - M., 1991. - T. 27. - 196 p.

Afanasiev V.V.Citoflavina la terapie intensivă: un manual pentru medici /

V. V. Afanasiev. - Sankt Petersburg: B. i., 2006. - 36 p.

Berezovski V. A. Efectele patogene și sanogenice ale hipoxiei asupra corpului uman / V. A. Berezovsky // Inaniția de oxigen și metode de corectare a hipoxiei: colectare. științific lucrări - Kiev: Naukova Dumka, 1990. - P. 3-11.

hipoxenul. Aplicare în practica clinică (efecte principale, mecanism de acțiune, aplicare). - M.: B.I., 2006. - 16 p.

Gurevici K. G.Utilizarea trimetazidinei în practica clinică modernă / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - p. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronat. Mecanismul de acțiune și perspectivele de aplicare a acestuia / I. Ya. Kalvins. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 p.

Koptsov S.V.Koptsov S. V., Vakhrushev A. E., Pavlov Yu. V. Aspecte moderne ale utilizării antihipoxantilor în medicina de îngrijire critică // New St. Petersburg Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - p. 54-56.

Kostiucenko A.L.Utilizarea antihipoxantilor în terapie intensivă / Terapia intensivă a complicațiilor postoperatorii: un ghid pentru medici / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Sankt Petersburg: SpetsLit,

2000. - p. 87-92.

Kostiucenko A.L.Realități moderne ale utilizării clinice a antihipoxantilor / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // FARMindex: PRACTICĂ. - 2002. - Emisiune. 3. - p. 102-122.

Coenzima Q10 (ubichinona) în practica clinică / ed. L.P. Grinio. -

M.: Medicină, 2006. - 120 p.

Kulikov K. G.Disfuncția mitocondrială secundară în sindromul coronarian acut: posibilități de corectare prin citoprotectori miocardici / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov și colab. // Farmacologie și terapie clinică. - 2007. - T 16, ? 3. - p. 80-85.

Levitina E.V.Influența mexidolului asupra manifestărilor clinice și biochimice ale hipoxiei perinatale la nou-născuți / E. V. Levitina // Eksperim. si clinice Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 5. - p. 34-36.

Lukyanova L.D.Mecanisme moleculare ale hipoxiei și abordări moderne: corecția farmacologică a tulburărilor hipoxice / L. D. Lukyanova // Farmacoterapia hipoxiei și consecințele sale în condiții critice // Proceedings of the All-Russian Scientific Conference. - Sankt Petersburg, 2004. - p. 36-39.

Magomedov N.M.Peroxidarea lipidică în tulburările structurale și funcționale ale diferitelor membrane în timpul hipoxiei și ischemiei: Ph.D. insulta. ...Dr.Biol. Științe / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 p.

Neverov I.V.Locul antioxidanților în terapia complexă a pacienților vârstnici cu boală coronariană / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.

Okovityy S.V.Antihipoxanti / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Experiment. si clinice Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 3. - p. 76-80.

Okovityy S.V.Farmacologia clinică a antihipoxantilor (I) / S. V. Oko-

răsucit // FERMAIndex: PRACTICANT. - 2004. - Emisiune. 6. - p. 30-39.

Okovityy S.V.Farmacologia clinică a antihipoxantilor (II) / S. V. Oko-

răsucit // PHARMindex: PRACTICANT. - 2005. - Emisiune. 7. - p. 48-63.

Perepech N.B.Neoton (mecanisme de acțiune și aplicații clinice). - Ed. a II-a. / N. B. Perepech. - Sankt Petersburg: B. i., 2001. - 96 p.

Perepech N.B.Olifen în tratamentul bolii coronariene - rezultate și perspective de utilizare clinică / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin et al. // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1, ? 4. - p. 328-333.

Popova T. E.Caracteristici ale dezvoltării și corectării hipoxiei la pacienții cu AVC ischemic: autor. insulta. . Ph.D. Miere. Științe / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 p.

Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale / ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronezh: Origini,

2004. - 590 p.

Reamberin: realitate si perspective: sat. științific articole. - Sankt Petersburg: B. i.,

2002. - 168 p.

Remezova O.V.Utilizarea olifenei antihipoxant ca mijloc de prevenire și tratare a aterosclerozei / O. V. Remezova, V. E. Ryzhenkov, N. A. Belyakov // Recenzii medicale internaționale. - 1993. - T. 1, ? 4. - p. 324-327.

Rysev A.V.Experiență în utilizarea citoprotectorilor în sindromul coronarian acut și infarctul miocardic / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Ryabov G. A.Hipoxia stărilor critice / G. A. Ryabov. - M.: Medicină, 1988. - 287 p.

Sariev A.K.Relația dintre glucuronoconjugarea Mexidolului și caracteristicile efectului său terapeutic la pacienții cu leziuni organice ale sistemului nervos central / A.K. Sariev, I.A. Davydova, G.G. Neznamov etc. // Experiment. si clinice Pharmacol. - 2001. - T 64, ? 3. - p. 17-21.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoxanti în anestezie și resuscitare: rezumat. insulta. ...Dr. med. Științe / N. Yu. Semigolovsky. - Sankt Petersburg, 1997. - 42 p.

Semigolovsky N. Yu. Utilizarea antihipoxantilor în perioada acută a infarctului miocardic / N. Yu. Semigolovsky // Anestezie și reanimatologie. - 1998. - ? 2. - S. 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Experiență controversată de utilizare a olifenului în terapie intensivă a pacienților cu infarct miocardic acut / N. Yu. Semigolovsky, K. M. Shperling, A. L. Kostyuchenko // Farmacoterapia hipoxiei și consecințele acesteia în condiții critice // Materiale ale Conferinței științifice din întreaga Rusie. - Sankt Petersburg, 2004. - p. 106-108.

Sidorenko G. I.Experiență de utilizare a actoprotectorului reamberin într-o clinică de chirurgie cardiacă / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova etc. // Farmacologie și terapie clinică. - 2007. - T 16, ? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoxanti în medicina de urgență / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anestezie și resuscitare. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Efectele antioxidante ale amtizolului și trimetazidinei / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Experiment. si clinice Pharmacol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Corectarea stărilor hipoxice și ischemice cu ajutorul antihipoxantilor / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Military Med. revistă - 1992. - ? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Deteriorarea și protecția farmaco-rece a miocardului în timpul ischemiei: rezumat. insulta. ...Dr. med. Științe / V. P. Smirnov. - Sankt Petersburg, 1993. - 38 p.

Smirnov V.S.Hypoxene / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - Sankt Petersburg: FARMIndex, 2001. - 104 p.

Fedin A.Eficacitatea clinică a citoflavinei la pacienții cu ischemie cerebrală cronică (studiu randomizat multicentric controlat cu placebo) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov etc. //

Doctor. - 2006. - ? 13. - S. 1-5.

Shah B.N.Raport despre un studiu clinic al medicamentului Polyoxyfumarin / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A.M.Antihipoxanti și antioxidanți în practica cardiologică / A. M. Shilov. - http://www. infarktu. net/catalog/articole/269.

Belardinelli R.Coenzima Q10 și antrenamentul cu exerciții în insuficiența cardiacă cronică / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi și colab. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, ? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D. R.Inhibarea activității carnitinei palmitoil-CoA transferazei și a oxidării acizilor grași de către lactat și oxfenicină în mușchiul cardiac / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Celulă. Cardiol. - 1985. - Vol. 17. - P. 619-625.

Cazul G.Efectul coenzimei q10 asupra simptomelor miopatice la pacienții tratați cu statine / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, ? 10. - 1409-1412.

Președintele B.R.Efecte anti-ischemice și supraviețuire pe termen lung în timpul monoterapiei cu ranolazină la pacienții cu angină pectorală cronică severă / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker și colab. // J. Am. col. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - P. 1375-1382.

Președintele B.R.Eficacitatea și siguranța unui medicament modulator metabolic în angina cronică stabilă: revizuirea dovezilor din studiile clinice / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Acolo. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Creatina fosfat (Neoton) ca aditiv la St. Thomas" Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Rezultatele unui studiu clinic / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, No. 2. - P 74-81.

Cole P. L.Eficacitatea și siguranța maleatului de perhexilină în angina refractară. Un studiu clinic dublu-orb controlat cu placebo al unui nou agent antianginos / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan și colab. // Circulație. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P.Infarctul miocardic și remodelarea ventriculară stângă: rezultate

al procesului CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - R. 124-S130.

Dzerve V.Mildronatul îmbunătățește circulația periferică la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică: rezultatele unui studiu clinic (primul raport) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis și colab. // Seminarii de Cardiologie. - 2005. - Vol. unsprezece, ? 2. - P. 56-64.

Efectul 48-a trimetazidinei intravenoase asupra rezultatelor pe termen scurt și lung ale pacienților cu infarct miocardic acut, cu și fără terapie trombolitică; Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat. Grupul EMIP-FR. Proiectul European de Infarct Miocardic-Free Radicals // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21,? 18. - p. 1537-1546.

Fragasso G. A.studiu clinic randomizat al trimetazidinei, un inhibitor parțial al oxidării acizilor grași liberi, la pacienții cu insuficiență cardiacă / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti și colab. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, ? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Coenzima Q și idebenona în terapia bolii lanțului respirator: justificare și beneficii comparative / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit și colab. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - P. 21-30.

GrynbergA..Studiul EMIP-FR: evoluția fondului științific ca parametru necontrolat / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - P. 975-977.

Hermann H.P.Stimularea energetică a inimii / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. 15, ? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Oxfenicina deviază metabolismul muscular al șobolanului de la oxidarea acizilor grași la carbohidrați și protejează inima ischemică de șobolan / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges și colab. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - P. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Dovezi directe că perhexelina modifică utilizarea substratului miocardic de la acizi grași la lactat / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku și colab. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - P. 469-472.

Kantor P.F.Medicamentul antianginos trimetazidina schimbă metabolismul energetic cardiac de la oxidarea acizilor grași la oxidarea glucozei prin inhibarea 3-ceto-acil coenzimei A tiolazei mitocondriale cu lanț lung / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Vol. 86, ? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibarea carnitinei palmitoiltransferazei-1 în inima și ficatul șobolanului de către perhexilină și amiodarona / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - P. 273-280.

Killalea S.M.Revizuirea sistematică a eficacității și siguranței perhexilinei în tratamentul bolii cardiace ischemice / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2001. - Vol. 1, ? 3. - P. 193-204.

Lopaschuk G.D.Optimizarea metabolismului energetic cardiac: cum poate fi manipulat metabolismul acizilor grași și al carbohidraților? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Supl. 1. - R. S8-S11.

Marti Masso J.F.Trimetazidine-Induced Parkinsonism / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - P. 392-395.

Marzilli M.Efectele cardioprotectoare ale trimetazidinei: o revizuire / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opinează. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - P. 661-672.

McClella K J.Trimetazidină. O revizuire a utilizării sale în angina pectorală stabilă și alte afecțiuni coronariene / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Carnitina palmitoiltransferaza-I, o nouă țintă pentru tratamentul insuficienței cardiace: perspective asupra unei schimbări în metabolismul miocardic ca intervenție terapeutică / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2004. - Vol. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Remedierea daunelor hipoxice celulare prin agenți farmacologici /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Farmacia. Des. - 2005. - Vol. unsprezece, ? 24. -P. 3185-3199.

Mâine D. A.Efectele ranolazinei asupra evenimentelor cardiovasculare recurente la pacienții cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare ST. Studiul randomizat MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk și colab. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Myrmel T.Aspecte noi ale consumului de oxigen miocardic. Recenzie invitată / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. O.Trimetazidina în prevenirea nefropatiei induse de contrast după proceduri coronariene / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. //Inima. - 2007. -

Vol. 93, ? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Dezvoltarea unui regim pentru inițierea rapidă a terapiei cu perhexilină în sindroamele coronariene acute / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - P. 361-363.

Rodwell V. W.Conversia aminoacizilor în produse specializate / Harper's Illustrated Biochemistry (Ediția a 26-a) / V. W. Rodwell, ed. R. K. Murray. - N.Y.; Londra: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Rousseau M. F.Eficacitatea comparativă a ranolazinei versus atenolol pentru angina pectorală cronică / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95, ? 3. - R. 311-316.

Ruda M. Y.Reducerea aritmiilor ventriculare prin fosfocreatină (Neoton) la pacienții cu infarct miocardic acut / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Voi. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H.H.Inhibitori parțiali de oxidare a acizilor grași: o clasă potențial nouă de medicamente

pentru insuficienta cardiaca / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Inima. eșuează. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - R. 3-6.

Sandor P.S.Eficacitatea coenzimei Q10 în profilaxia migrenei: un studiu controlat randomizat / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola și colab. // Neurologie. -

2005. - Vol. 64, ? 4. - P. 713-715.

Schofield R.S.Rolul medicamentelor active metabolic în managementul bolii cardiace ischemice / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. droguri. - 2001. - Vol. 1, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazina: acțiuni de blocare a canalelor ionice și efecte electrofiziologice in vivo / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan și colab. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Scirica B.M.Efectul ranolazinei, un agent antianginos cu proprietăți electrofiziologice noi, asupra incidenței aritmiilor la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare a segmentului ST. Rezultatele eficienței metabolice cu ranolazină pentru mai puțină ischemie în sindromul coronarian acut fără supradenivelare ST-tromboliza în infarctul miocardic 36 (MERLIN-TIMI 36) studiu controlat randomizat / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod și colab. // Circulație. - 2007. - Vol. 116, ? 15. - P. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazina: un nou medicament și o nouă paradigmă pentru gestionarea ischemiei miocardice și a anginei / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - R. 186-188.

Shmidt-Schweda S.Primul studiu clinic cu etomoxir la pacient cu insuficienta cardiaca congestiva cronica / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - P. 27-35.

Sjakste N.Activitățile vasorelaxante dependente de endoteliu și oxid nitric ale esterilor gamma-butirobetainei: posibilă legătură cu activitățile antiischemice ale mildronatului / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher și colab. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - P. 67-73.

Stanley W.C.Metabolismul energetic în inima normală și în deficiență: potențial pentru intervenții terapeutice? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - P. 115-130.

Stanley W.C.Inhibitori parțiali de oxidare a acizilor grași pentru angina pectorală stabilă / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. unsprezece, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazina: o nouă abordare pentru tratamentul anginei pectorale stabile / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Acolo. - 2005. - Vol. 3, ? 5. - R. 821-829.

Piatra P.H.Eficacitatea antianginoasă a ranolazinei atunci când este adăugată la tratamentul cu amlodipină. Studiul ERICA (Eficacitatea Ranolazinei în angina cronică) / P H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - R 566-575.

Szwed H.Eficacitatea anti-ischemică și tolerabilitatea trimetazidinei administrate la pacientul cu angină pectorală: rezultatul a trei studii / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Supl. 1. - P. S25-S28.

Vetter R.Inhibarea CPT-1 de către etomoxir are o acțiune legată de cameră asupra reticulului sarcoplasmatic cardiac și a izomiozinelor / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.Abordări metabolice pentru tratamentul bolii cardiace ischemice: perspectiva clinicienilor / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

recenzii de eșec. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - P. 187-203.

S.V.Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 1, A.N. Imaginea 3

1 Academia de Stat de Chimie și Farmaceutică din Sankt Petersburg
2 Northwestern State Medical University poartă numele. I.I. Mechnikova
3 Universitatea Medicală de Stat din Sankt Petersburg, numită după. acad. I.P. Pavlova

Hipoxia este un proces patologic universal care însoțește și determină dezvoltarea unei game largi de patologii. În forma sa cea mai generală, hipoxia poate fi definită ca o discrepanță între cerințele energetice ale unei celule și producția de energie în sistemul de fosforilare oxidativă mitocondrială. Cauzele producției de energie afectate într-o celulă hipoxică sunt ambigue: tulburări ale respirației externe, circulația sângelui în plămâni, funcția de transport a oxigenului din sânge, tulburări ale circulației sanguine sistemice, regionale și microcirculației, endotoxemie. În același timp, baza tulburărilor caracteristice tuturor formelor de hipoxie este insuficiența sistemului principal de producere a energiei celulare - fosforilarea oxidativă mitocondrială. Cauza imediată a acestei deficiențe în marea majoritate a stărilor patologice este o scădere a aportului de oxigen la mitocondrii. Ca urmare, se dezvoltă inhibarea oxidării mitocondriale. În primul rând, activitatea oxidazelor (dehidrogenazelor) dependente de NAD din ciclul Krebs este suprimată, în timp ce activitatea succinat oxidazei dependente de FAD, care este inhibată în hipoxie mai severă, este menținută inițial.
Oxidarea mitocondrială afectată duce la inhibarea fosforilării asociate și, în consecință, provoacă o deficiență progresivă de ATP, o sursă universală de energie în celulă. Deficiența energetică este esența oricărei forme de hipoxie și provoacă modificări metabolice și structurale similare calitativ în diferite organe și țesuturi. O scădere a concentrației de ATP în celulă duce la o slăbire a efectului său inhibitor asupra uneia dintre enzimele cheie ale glicolizei - fosfofructokinaza. Glicoliza, activată în timpul hipoxiei, compensează parțial lipsa de ATP, dar provoacă rapid acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei cu autoinhibarea glicolizei.

Hipoxia duce la o modificare complexă a funcțiilor membranelor biologice, afectând atât stratul dublu lipidic, cât și enzimele membranare. Principalele funcții ale membranelor sunt deteriorate sau modificate: barieră, receptor, catalitic. Principalele motive pentru acest fenomen sunt deficitul de energie și activarea fosfolipolizei și a peroxidării lipidelor (LPO). Descompunerea fosfolipidelor și inhibarea sintezei lor conduc la o creștere a concentrației de acizi grași nesaturați și la creșterea peroxidării. Acesta din urmă este stimulat ca urmare a suprimării activității sistemelor antioxidante din cauza defalcării și inhibării sintezei componentelor lor proteice și, în primul rând, superoxid dismutază (SOD), catalază (CT), glutation peroxidază (GP), glutation reductază. (GR), etc.

Mai multe abordări pot fi utilizate pentru a îmbunătăți starea energetică a celulei:

creșterea eficienței utilizării mitocondriale a oxigenului limitat datorită prevenirii decuplării oxidării și fosforilării, stabilizării membranelor mitocondriale
slăbirea inhibării reacțiilor ciclului Krebs, în special menținerea activității legăturii succinat oxidază
înlocuirea componentelor pierdute ale lanțului respirator
formarea unor sisteme redox artificiale care manevrează lanțul respirator supraîncărcat cu electroni
economisirea utilizării oxigenului și reducerea necesarului de oxigen al țesuturilor, sau inhibarea modalităților de consum al acestuia care nu sunt necesare pentru menținerea de urgență a vieții în condiții critice (oxidare enzimatică nefosforilantă - termoreglatoare, microzomală etc., lipide neenzimatice). oxidare)
creșterea producției de ATP în timpul glicolizei fără creșterea producției de lactat
reducerea consumului de ATP pentru procesele care nu determină suportul vital de urgență în situații critice (diverse reacții de reducere sintetică, funcționarea sistemelor de transport dependente de energie etc.)
introducerea de compuși de înaltă energie din exterior

În prezent, una dintre modalitățile de implementare a acestor abordări este utilizarea medicamentelor - antihipoxanti.

Clasificarea antihipoxantilor(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Inhibitori de oxidare a acizilor grași
Agenți care conțin succinați și care formează succinați
Componentele naturale ale lanțului respirator
Sisteme redox artificiale
Compuși macroergici

Pionierul în dezvoltarea antihipoxantelor în țara noastră a fost Departamentul de Farmacologie a Academiei de Medicină Militară. În anii 60, sub îndrumarea profesorului V.M. Vinogradov, au fost create primele antihipoxanti cu efect polivalent: gutimin, apoi amtizol, care au fost ulterior studiate în mod activ sub îndrumarea profesorilor L.V. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A. V. Smirnova. Aceste medicamente au demonstrat eficiență ridicată, dar, din păcate, nu sunt produse în prezent și nu sunt utilizate în practica medicală.

1. Inhibitori de oxidare a acizilor grași

Mijloace asemănătoare ca efecte farmacologice (dar nu ca structură) cu gutimina și amtizolul sunt medicamente - inhibitori ai oxidării acizilor grași, utilizate în prezent în principal în terapia complexă a bolii coronariene. Printre aceștia se numără inhibitori direcți ai carnitinei palmitoiltransferazei-I (perhexelin, etomoxir), inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași (ranolazină, trimetazidină, meldonium) și inhibitori indirecti ai oxidării acizilor grași (carnitină).

PerhexelinȘi etomoxir capabil să inhibe activitatea carnitinei palmitoiltransferazei-I, perturbând astfel transferul grupărilor acil cu lanț lung la carnitină, ceea ce duce la blocarea formării acilcarnitinei. Ca urmare, nivelul intramitocondrial de acil-CoA scade și raportul NAD H 2 /NAD scade, ceea ce este însoțit de o creștere a activității piruvat dehidrogenazei și fosfofructokinazei și, prin urmare, stimularea oxidării glucozei, care este mai benefică din punct de vedere energetic în comparație. la oxidarea acizilor grași.

Perhexelin se administrează pe cale orală în doze de 200-400 mg pe zi timp de până la 3 luni. Medicamentul poate fi combinat cu medicamente antianginoase, cu toate acestea, utilizarea sa clinică este limitată de efectele adverse - dezvoltarea neuropatiei și hepatotoxicității. Etomoxirul este utilizat în doză de 80 mg pe zi timp de până la 3 luni, însă problema siguranței medicamentului nu a fost rezolvată definitiv, dat fiind faptul că este un inhibitor ireversibil al carnitinei palmitoil transferazei-I.

Trimetazidina, ranolazina și meldonium sunt clasificate ca inhibitori parțiali ai oxidării acizilor grași. Trimetazidină(Preductal) blochează 3-cetoacilthiolaza, una dintre enzimele cheie în oxidarea acizilor grași. Ca urmare, oxidarea tuturor acizilor grași din mitocondrii este inhibată - atât cu lanț lung (numărul de atomi de carbon este mai mare de 8), cât și cu lanț scurt (numărul de atomi de carbon este mai mic de 8), cu toate acestea, acumularea a acizilor grași activați din mitocondrii nu se modifică în niciun fel. Sub influența trimetazidinei, oxidarea piruvatului și producția glicolitică de ATP crește, concentrația de AMP și ADP scade, acumularea de lactat și dezvoltarea acidozei sunt inhibate și oxidarea radicalilor liberi este suprimată.

În prezent, medicamentul este utilizat pentru bolile coronariene, precum și pentru alte boli bazate pe ischemie (de exemplu, patologii vestibulocohleare și corioretinale). S-au obținut dovezi ale eficacității medicamentului în angina pectorală refractară. În tratamentul complex al bolii coronariene, medicamentul este prescris sub forma unei forme de dozare cu eliberare lentă într-o singură doză de 35 mg de 2 ori pe zi, durata cursului poate fi de până la 3 luni.

În studiul clinic randomizat european (RCT) al trimetazidinei (TEMS) la pacienții cu angină stabilă, utilizarea medicamentului a ajutat la reducerea frecvenței și duratei episoadelor de ischemie miocardică cu 25%, care a fost însoțită de o creștere a toleranței pacienților. la activitatea fizică. Prescrierea medicamentului în combinație cu blocante β-adrenergice (BAB), nitrați și blocante ale canalelor de calciu (CCB) ajută la creșterea eficacității terapiei antianginoase.

Includerea precoce a trimetazidinei în terapia complexă a perioadei acute a infarctului miocardic (IM) ajută la limitarea dimensiunii necrozei miocardice, previne dezvoltarea dilatației precoce post-infarct a ventriculului stâng, crește stabilitatea electrică a inimii fără a afecta ECG. parametrii și variabilitatea ritmului cardiac. În același timp, în cadrul unui RCT amplu al EMIP-FR, efectul pozitiv așteptat al unui curs scurt de administrare intravenoasă a medicamentului asupra mortalității spitalicești pe termen lung și frecvența obiectivului combinat la pacienții cu IM a fost neconfirmat. Cu toate acestea, trimetazidina a redus semnificativ frecvența atacurilor anginoase prelungite și a infarctului miocardic recurent la pacienții care au suferit tromboliza.

La pacienții cu infarct miocardic, adăugarea trimetazidinei cu eliberare modificată la terapia standard poate reduce numărul de atacuri de angină, poate reduce utilizarea nitraților cu acțiune scurtă și poate îmbunătăți calitatea vieții (studiul PRIMA).

Un mic RCT a furnizat primele date privind eficacitatea trimetazidinei la pacienții cu ICC. S-a demonstrat că utilizarea pe termen lung a medicamentului (20 mg de 3 ori pe zi timp de aproximativ 13 luni) îmbunătățește clasa funcțională și funcția contractilă a ventriculului stâng la pacienții cu insuficiență cardiacă. În studiul rus PREAMBUL la pacienții cu patologie concomitentă (IHD + CHF II-III FC), trimetazidina (35 mg de 2 ori pe zi) a demonstrat capacitatea de a reduce ușor FC de CHF, de a îmbunătăți simptomele clinice și toleranța la efort la astfel de pacienți. Cu toate acestea, pentru a determina în mod definitiv locul trimetazidinei pentru tratamentul pacienților cu ICC, sunt necesare studii suplimentare.

Efectele secundare la administrarea medicamentului sunt rare (disconfort la stomac, greață, dureri de cap, amețeli, insomnie).

Ranolazină(Ranexa) este, de asemenea, un inhibitor al oxidării acizilor grași, deși ținta sa biochimică nu a fost încă identificată. Are un efect anti-ischemic prin limitarea utilizării FFA ca substrat energetic și creșterea utilizării glucozei. Acest lucru duce la producerea mai multor ATP per unitate de oxigen consumat.

Ranolazina este de obicei utilizată în terapia combinată a pacienților cu boală coronariană împreună cu medicamente antianginoase. Astfel, RCT ERICA a demonstrat eficacitatea antianginoasă a ranolazinei la pacienții cu angină stabilă care au avut crize în ciuda administrării dozei maxime recomandate de amlodipină. La femei, efectul ranolazinei asupra severității simptomelor anginei și toleranței la efort este mai mic decât la bărbați.
Rezultatele RCT MERLIN-TIMI 36, efectuat pentru a clarifica efectul ranolazinei (intravenos, apoi oral 1 g pe zi) asupra incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu sindrom coronarian acut, au demonstrat că ranolazina reduce severitatea simptomelor clinice, dar nu afectează riscul pe termen lung de deces și IM la pacienții cu cardiopatie ischemică.

Același studiu a constatat activitatea antiaritmică a ranolazinei la pacienții cu SCA fără supradenivelare de segment ST în prima săptămână după spitalizare (reducerea numărului de episoade de tahicardie ventriculară și supraventriculară). Se presupune că acest efect al ranolazinei este asociat cu capacitatea sa de a inhiba fluxul de sodiu intracelular în fază târzie în timpul repolarizării (curent I Na târziu), ceea ce determină o scădere a concentrației intracelulare de Na+ și supraîncărcarea cardiomiocitară de Ca 2+, prevenind dezvoltarea atât disfuncția miocardică mecanică care însoțește ischemia, cât și instabilitatea sa electrică.

De obicei, ranolazina nu provoacă efecte secundare semnificative și nu are un efect semnificativ asupra ritmului cardiac și tensiunii arteriale, cu toate acestea, atunci când se utilizează doze relativ mari și când este combinată cu beta-blocante sau canale CCB, pot fi observate dureri de cap moderate, amețeli și fenomene astenice. . În plus, posibilitatea ca medicamentul să crească intervalul QT impune anumite restricții asupra utilizării sale clinice.

Meldonium(Mildronatul) limitează în mod reversibil rata de biosinteză a carnitinei de la precursorul său, γ-butirobetina. Ca rezultat, transportul mediat de carnitină al acizilor grași cu lanț lung prin membranele mitocondriale este afectat fără a afecta metabolismul acizilor grași cu lanț scurt. Aceasta înseamnă că meldonium este practic incapabil să aibă un efect toxic asupra respirației mitocondriale, deoarece nu poate bloca complet oxidarea tuturor acizilor grași. Blocarea parțială a oxidării acizilor grași include un sistem alternativ de producere a energiei - oxidarea glucozei, care folosește oxigenul mult mai eficient (12%) pentru sinteza ATP. În plus, sub influența meldoniumului, crește concentrația de γ-butirobetaină, care poate induce formarea de NO, ceea ce duce la scăderea rezistenței vasculare periferice totale (TPVR).

Meldonium și trimetazidina, în angina stabilă, reduc frecvența crizelor de angină, cresc toleranța pacienților la activitatea fizică și reduc consumul de nitroglicerină cu acțiune scurtă. Medicamentul este cu toxicitate scăzută și nu provoacă efecte secundare semnificative, cu toate acestea, atunci când îl utilizați, pot apărea mâncărimi ale pielii, erupții cutanate, tahicardie, simptome dispeptice, agitație psihomotorie și scăderea tensiunii arteriale.

Carnitina(vitamina B t) este un compus endogen și se formează din lizină și metionină în ficat și rinichi. Joacă un rol important în transportul acizilor grași cu lanț lung prin membrana mitocondrială interioară, în timp ce activarea și penetrarea acizilor grași inferiori au loc fără kartinitin. În plus, carnitina joacă un rol cheie în formarea și reglarea nivelurilor de acetil-CoA.

Concentrațiile fiziologice de carnitină au un efect de saturare asupra carnitinei palmitoiltransferazei I, iar o creștere a dozei de medicament nu crește transportul grupărilor acil de acizi grași în mitocondrii cu participarea acestei enzime. Cu toate acestea, aceasta duce la activarea carnitinei acilcarnitinei translocazei (care nu este saturată cu concentrații fiziologice de carnitină) și la o scădere a concentrației intramitocondriale de acetil-CoA, care este transportată în citosol (prin formarea acetilcarnitinei). În citosol, excesul de acetil-CoA este expus la acetil-CoA carboxilază pentru a forma malonil-CoA, care are proprietățile unui inhibitor indirect al carnitinei palmitoiltransferazei I. O scădere a acetil-CoA intramitocondrială se corelează cu o creștere a nivelului de piruvat. dehidrogenaza, care asigură oxidarea piruvatului și limitează producția de lactat. Astfel, efectul antihipoxic al carnitinei este asociat cu o blocare a transportului acizilor grași în mitocondrii, este dependent de doză și se manifestă atunci când sunt prescrise doze mari de medicament, în timp ce dozele mici au doar un efect specific vitaminic.

Unul dintre cele mai mari RCT care utilizează carnitină este CEDIM. În timpul implementării sale, s-a demonstrat că terapia pe termen lung cu carnitină în doze suficient de mari (9 g 1 dată pe zi timp de 5 zile, urmată de trecerea la administrarea orală de 2 g de 3 ori pe zi timp de 12 luni) la pacienții cu IM. limitează dilatarea ventriculului stâng. În plus, un efect pozitiv din utilizarea medicamentului a fost obținut în leziuni traumatice grave ale creierului, hipoxie fetală, otrăvire cu monoxid de carbon etc., cu toate acestea, o mare variabilitate a cursurilor de utilizare și nu întotdeauna o politică adecvată a dozelor fac dificilă. pentru a interpreta rezultatele unor astfel de studii.

2. Agenți care conțin succinați și care formează succinați

2.1. Produse care conțin succinat
Medicamentele care susțin activitatea unității succinat oxidazei în timpul hipoxiei se găsesc în utilizare practică ca agenți antihipoxici. Această legătură dependentă de FAD a ciclului Krebs, care este mai târziu inhibată în timpul hipoxiei în comparație cu oxidazele dependente de NAD, poate menține producția de energie în celulă pentru un anumit timp, cu condiția ca substratul de oxidare din această legătură, succinatul (acidul succinic), este prezent în mitocondrii. Compoziţia comparativă a preparatelor este dată în tabel.1.

Tabelul 1.
Compoziția comparativă a preparatelor care conțin succinat

Componenta medicamentului	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Citoflavina (10 ml)	Sucinat de hidroximetiletilpiridină (5 ml)
Forme parenterale
acid succinic	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglucamină	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
Nicotinamida	-	100 mg	100 mg	-
Inozină	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavină mononucleotidă	-	-	20 mg	-
Metionină	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Forme orale
acid succinic	-	-	300 mg	100-150 mg
succinat de hidroximetiletilpiridină	-	-	-	-
Nicotinamida	-		25 mg	-
Inozină	-		50 mg	-
Riboflavină mononucleotidă	-		5 mg	-

În ultimii ani, s-a stabilit că acidul succinic își realizează efectele nu doar ca intermediar în diferite cicluri biochimice, ci și ca ligand al receptorilor orfani (SUCNR1, GPR91), localizați pe membrana citoplasmatică a celulelor și cuplat cu G- proteine (G i / G o și G q). Acești receptori se găsesc în multe țesuturi, în primul rând în rinichi (epiteliul tubilor proximali, celulele aparatului juxtaglomerular), precum și în ficat, splină și vasele de sânge. Activarea acestor receptori de către succinat, prezenți în patul vascular, crește reabsorbția fosfatului și glucozei, stimulează gluconeogeneza și crește tensiunea arterială (printr-o creștere indirectă a formării reninei). Unele efecte ale acidului succinic sunt prezentate în Fig.1.

Unul dintre medicamentele create pe baza acidului succinic este reamberin– care este o soluție poliionică echilibrată cu adaos de sare amestecată de N-metilglucamină de sodiu a acidului succinic (până la 15 g/l).

Infuzia de reamberină este însoțită de o creștere a pH-ului și a capacității tampon a sângelui, precum și de alcalinizarea urinei. Pe lângă activitatea antihipoxică, Reamberin are acțiune de detoxifiere (cu diverse intoxicații, în special alcool, medicamente antituberculoase) și antioxidantă (datorită activării legăturii enzimatice a sistemului antioxidant). Prerat este utilizat pentru peritonita difuză cu sindrom de insuficiență multiplă de organe, traumatisme concomitente severe, accidente cerebrovasculare acute (de tip ischemic și hemoragic), operații de revascularizare directă asupra inimii.

Utilizarea Reamberin la pacienții cu leziuni multivasale ale arterelor coronare în timpul grefei de bypass coronarian aorto-mamar cu plastie ventriculară stângă și/sau înlocuire valvulară și utilizarea circulației extracorporale în perioada intraoperatorie poate reduce incidența diferitelor complicații la începutul perioadei. perioada postoperatorie (inclusiv reinfarcte, accidente vasculare cerebrale, encefalopatie). ).

Utilizarea Reamberin în stadiul de retragere de la anestezie duce la o scurtare a perioadei de trezire a pacienților, o reducere a timpului de recuperare a activității motorii și o respirație adecvată și o accelerare a recuperării funcțiilor creierului.

Reamberina s-a dovedit a fi eficientă (reducerea duratei și a severității principalelor manifestări clinice ale bolii) în boli infecțioase (gripa și SARS complicate de pneumonie, infecții intestinale acute), datorită efectului său detoxifiant și antioxidant ridicat.
Există puține efecte secundare ale medicamentului, în principal o senzație pe termen scurt de căldură și roșeață a corpului superior. Reamberin este contraindicat în condițiile după leziuni cerebrale traumatice, însoțite de edem cerebral.

Medicamentul are un efect antihipoxic combinat citoflavina(acid succinic, 1000 mg + nicotinamidă, 100 mg + riboflavină mononucleotidă, 20 mg + inozină, 200 mg). Principalul efect antihipoxic al acidului succinic din această formulare este completat de riboflavină, care, datorită proprietăților sale coenzimatice, poate crește activitatea succinat dehidrogenazei și are un efect antioxidant indirect (datorită reducerii glutationului oxidat). Se presupune că nicotinamida, care face parte din compoziție, activează sistemele enzimatice dependente de NAD, dar acest efect este mai puțin pronunțat decât cel al NAD. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice, care este necesară nu numai pentru resinteza macroergilor (ATP și GTP), ci și a mesagerilor secundari (cAMP și cGMP), precum și a acizilor nucleici. . Un anumit rol poate fi jucat de capacitatea inozinei de a suprima într-o oarecare măsură activitatea xantinoxidazei, reducând astfel producția de forme foarte reactive și compuși ai oxigenului. Cu toate acestea, în comparație cu alte componente ale medicamentului, efectele inozinei sunt întârziate în timp.

Citoflavina și-a găsit principala aplicație în leziunile hipoxice și ischemice ale SNC (accident vascular cerebral ischemic, encefalopatie toxică, hipoxică și discirculatoare), precum și în tratamentul diferitelor stări patologice, inclusiv în tratamentul complex al pacienților în stare critică. Astfel, utilizarea medicamentului asigură o scădere a mortalității la pacienții cu accident vascular cerebral acut la 4,8-9,6%, față de 11,7-17,1% la pacienții care nu au primit medicamentul.

Într-un RCT destul de mare care a inclus 600 de pacienți cu ischemie cerebrală cronică, citoflavina a demonstrat capacitatea de a reduce tulburările cognitiv-mnestice și tulburările neurologice; restabiliți calitatea somnului și îmbunătățiți calitatea vieții.

Utilizarea clinică a Citoflavinei pentru prevenirea și tratamentul leziunilor posthipoxice ale SNC la copiii prematuri cu hipoxie/ischemie cerebrală poate reduce frecvența și severitatea complicațiilor neurologice (hemoragii periventriculare și intraventriculare severe, leucomalacie periventriculară). Utilizarea citoflavinei în perioada acută de afectare perinatală a SNC permite realizarea unor indici mai mari de dezvoltare mentală și motrică a copiilor în primul an de viață. A fost demonstrată eficacitatea medicamentului la copiii cu meningită bacteriană purulentă și encefalită virală.

Efectele secundare ale Citoflavinei includ hipoglicemie, hiperuricemie, reacții hipertensive, reacții la perfuzie cu perfuzie rapidă (senzație de căldură, gură uscată).

Remaxol- un medicament original care combină proprietățile unei soluții poliionice echilibrate (care conține în plus metionină, riboxină, nicotinamidă și acid succinic), un antihipoxant și un agent hepatotrop.

Efectul antihipoxic al remaxolului este similar cu cel al remberinei. Acidul succinic are un efect antihipoxic (menținerea activității legăturii succinat oxidazei) și un efect antioxidant indirect (conservarea fondului de glutation redus), în timp ce nicotinamida activează sistemele enzimatice dependente de NAD. Din acest motiv, au loc atât activarea proceselor sintetice în hepatocite, cât și menținerea alimentării cu energie a acestora. În plus, se presupune că acidul succinic poate acționa ca un agent paracrin eliberat de hepatocitele deteriorate (de exemplu, în timpul ischemiei), afectând pericitele (celulele Ito) din ficat prin receptorii SUCNR1. Aceasta determină activarea pericitelor, care asigură sinteza componentelor matricei extracelulare implicate în metabolismul și regenerarea celulelor parenchimului hepatic.

Metionina este implicată activ în sinteza colinei, lecitinei și a altor fosfolipide. În plus, sub influența metioninei adenoziltransferazei din metionină și ATP, în organism se formează S-adenosilmetionina (SAM).
Efectul inozinei a fost discutat mai sus, cu toate acestea, este de menționat că are și proprietățile unui anabolic nesteroidian care accelerează regenerarea reparatorie a hepatocitelor.

Remaxol are cel mai vizibil efect asupra manifestărilor toxemiei, precum și asupra citolizei și colestazei, ceea ce îi permite să fie utilizat ca medicament hepatotrop universal pentru diferite leziuni hepatice atât în regimuri terapeutice, cât și preventive. Eficacitatea medicamentului a fost stabilită în leziuni hepatice virale (CVHC), medicamente (agenți antituberculoși) și toxice (etanol).

La fel ca SAM administrat exogen, remaxolul are un efect antidepresiv și antiastenic ușor. În plus, în intoxicația acută cu alcool, medicamentul reduce incidența și durata delirului alcoolic, reduce durata șederii pacienților în UTI și durata totală a tratamentului.

Poate fi considerat un medicament combinat care conține succinat succinat de hidroximetiletilpiridină(Mexidol, Mexicor) - care este un complex de succinat cu antioxidantul emoxipina, care are activitate antihipoxică relativ slabă, dar crește transportul succinatului prin membrane. Ca și emoxipina, succinatul de hidroximetiletilpiridină (OMEPS) este un inhibitor al proceselor de radicali liberi, dar are un efect antihipoxic mai pronunțat. Principalele efecte farmacologice ale OMEPS pot fi rezumate după cum urmează:

reacționează activ cu radicalii peroxid de proteine și lipide, reduce vâscozitatea stratului lipidic al membranelor celulare
optimizează funcțiile de sinteză energetică ale mitocondriilor în condiții hipoxice
are un efect modulator asupra unor enzime legate de membrană (fosfodiesteraza, adenilat ciclază), canalele ionice, îmbunătățește transmiterea sinaptică
blochează sinteza anumitor prostaglandine, tromboxan și leucotriene
îmbunătățește proprietățile reologice ale sângelui, inhibă agregarea trombocitelor

Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 800 mg, o singură doză - 250 mg. OMEPS este de obicei bine tolerat. Unii pacienți pot prezenta greață și gură uscată.

2.2. Agenți formatori de succinați

Efectul antihipoxic al hidroxibutiratului de sodiu este, de asemenea, asociat cu capacitatea de a se transforma în succinat în ciclul Roberts (sunt γ-aminobutirat), deși nu este foarte pronunțat. Transaminarea acidului γ-aminobutiric (GABA) cu acidul α-cetoglutaric este calea majoră pentru degradarea metabolică a GABA. Semialdehida acidului succinic formată în timpul reacției neurochimice este oxidată în acid succinic cu ajutorul succinat semialdehid dehidrogenazei cu participarea NAD, care este inclusă în ciclul acidului tricarboxilic. Acest proces are loc predominant în țesutul nervos, cu toate acestea, în condiții hipoxice, poate apărea și în alte țesuturi.

Această acțiune suplimentară este foarte utilă atunci când se utilizează hidroxibutirat de sodiu (OH) ca anestezic general. În condiții de hipoxie circulatorie severă, hidroxibutiratul (în doze mari) într-un timp foarte scurt reușește să declanșeze nu numai mecanisme de adaptare celulară, ci și să le întărească prin restructurarea metabolismului energetic în organele vitale. Prin urmare, nu trebuie să vă așteptați la niciun efect vizibil de la administrarea de doze mici de anestezic.

Efectul benefic al OH în timpul hipoxiei se datorează faptului că activează calea pentozei mai favorabilă energetic a metabolismului glucozei, orientată spre calea oxidării directe și a formării pentozelor care fac parte din ATP. În plus, activarea căii pentozei de oxidare a glucozei creează un nivel crescut de NADP H, ca cofactor necesar pentru sinteza hormonală, care este deosebit de important pentru funcționarea glandelor suprarenale. O modificare a nivelului hormonal la administrarea medicamentului este însoțită de o creștere a nivelului de glucoză din sânge, care oferă randamentul maxim de ATP pe unitatea de oxigen utilizat și este capabil să mențină producția de energie în condiții de deficiență de oxigen.

Mononarcoza ON este un tip de anestezie generală minim toxică și, prin urmare, are cea mai mare valoare la pacienții aflați în stare de hipoxie de diverse etiologii (insuficiență pulmonară acută severă, pierderi de sânge, leziuni miocardice hipoxice și toxice). Este indicat si la pacientii cu diverse tipuri de intoxicatie endogene, insotita de stres oxidativ (procese septice, peritonita generala, insuficienta hepatica si renala).

Efectele secundare la utilizarea medicamentelor sunt rare, în principal atunci când sunt administrate intravenos (agitație motorie, zvâcniri convulsive ale membrelor, vărsături). Aceste evenimente adverse la utilizarea hidroxibutiratului pot fi prevenite în timpul premedicării cu metoclopramidă sau oprite cu prometazină (diprazină).

Efectul antihipoxic este, de asemenea, asociat parțial cu schimbul de succinat. polioxifumarină, care este o soluție coloidală pentru administrare intravenoasă (polietilen glicol cu adaos de NaCl, MgCl, KI, precum și fumarat de sodiu). Polioxifumarina conține una dintre componentele ciclului Krebs - fumarat, care pătrunde bine prin membrane și este ușor de utilizat în mitocondrii. Cu cea mai severă hipoxie, reacțiile terminale ale ciclului Krebs sunt inversate, adică încep să curgă în direcția opusă, iar fumaratul este transformat în succinat odată cu acumularea acestuia din urmă. Acest lucru asigură regenerarea conjugată a NAD oxidat din forma sa redusă în timpul hipoxiei și, în consecință, posibilitatea producerii de energie în legătura dependentă de NAD a oxidării mitocondriale. Odată cu scăderea profunzimii hipoxiei, direcția reacțiilor terminale ale ciclului Krebs se schimbă în cea obișnuită, în timp ce succinatul acumulat este oxidat activ ca sursă eficientă de energie. În aceste condiții, fumaratul este oxidat de preferință după transformarea în malat.

Introducerea polioxifumarinei duce nu numai la hemodiluția post-perfuzie, în urma căreia vâscozitatea sângelui scade și proprietățile sale reologice se îmbunătățesc, ci și la creșterea diurezei și la manifestarea unui efect de detoxifiere. Fumaratul de sodiu, care face parte din compoziție, are un efect antihipoxic.

În plus, polioxifumarina este utilizată ca componentă a mediului de perfuzie pentru umplerea primară a circuitului aparatului inimă-plămân (11%-30% din volum) în timpul operațiilor de corectare a defectelor cardiace. În același timp, includerea medicamentului în compoziția perfuzatului are un efect pozitiv asupra stabilității hemodinamice în perioada post-perfuzie și reduce nevoia de suport inotrop.

Confumin- Soluție perfuzabilă de fumarat de sodiu 15%, care are un efect antihipoxic vizibil. Are un anumit efect cardiotonic și cardioprotector. Se foloseste pentru diverse afectiuni hipoxice (hipoxie cu normovolemie, soc, intoxicatie severa), inclusiv in cazurile in care este contraindicata administrarea unor cantitati mari de lichid si nu pot fi utilizate alte medicamente perfuzabile cu efecte antihipoxice.

3. Componentele naturale ale lanțului respirator

Antihipoxantii, care sunt componente naturale ale lanțului respirator mitocondrial implicat în transferul de electroni, și-au găsit de asemenea aplicație practică. Acestea includ citocromul C (Cytomac) și ubichinona(Ubinon). Aceste medicamente, în esență, îndeplinesc funcția de terapie de substituție, deoarece în timpul hipoxiei, din cauza tulburărilor structurale, mitocondriile își pierd unele dintre componentele lor, inclusiv purtătorii de electroni.

O combinație de medicamente care conține citocromul C este energystim. Pe lângă citocromul C (10 mg), conține nicotinamidă dinucleotidă (0,5 mg) și inozină (80 mg). Această combinație are un efect aditiv, unde efectele NAD și inozină completează efectul antihipoxic al citocromului C. În același timp, NAD administrat exogen reduce oarecum deficiența de NAD citosol și restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP. , și favorizează intensificarea lanțului respirator. Datorită inozinei, se realizează o creștere a conținutului pool-ului total de nucleotide purinice. Se propune ca medicamentul să fie utilizat pentru infarctul miocardic, precum și pentru afecțiunile însoțite de dezvoltarea hipoxiei, dar baza de dovezi este în prezent destul de slabă.

Ubichinona (coenzima Q10) este o coenzimă larg distribuită în celulele corpului, care este un derivat al benzochinonei. Partea principală a ubichinonei intracelulare este concentrată în mitocondrii în forme oxidate (CoQ), reduse (CoH2, QH2) și semi-reduse (semichinonă, CoH, QH). Este prezent în cantități mici în nuclei, reticul endoplasmatic, lizozomi și aparatul Golgi. La fel ca tocoferolul, ubichinona se găsește în cele mai mari cantități în organele cu o rată metabolică ridicată - inimă, ficat și rinichi.

Este un purtător de electroni și protoni din partea interioară spre exteriorul membranei mitocondriale, o componentă a lanțului respirator și poate acționa și ca un antioxidant.

Ubichinona(Ubinon) poate fi utilizat în principal în terapia complexă a pacienților cu boală coronariană, cu infarct miocardic, precum și la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC).
Când se utilizează medicamentul la pacienții cu boală coronariană, evoluția clinică a bolii se îmbunătățește (în principal la pacienții din clasa funcțională I-II), frecvența atacurilor scade; toleranța la efort crește; Conținutul de prostaciclină din sânge crește, iar tromboxanul scade. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că medicamentul în sine nu duce la o creștere a fluxului sanguin coronarian și nu ajută la reducerea necesarului de oxigen al miocardului (deși poate avea un ușor efect bradicardic). Ca urmare, efectul antianginos al medicamentului se manifestă după un timp, uneori destul de semnificativ (până la 3 luni).

În cazul ICC, utilizarea ubichinonei în combinație cu activitate fizică dozată (în special în doze mari, până la 300 mg pe zi) poate crește puterea contracțiilor ventriculului stâng și poate îmbunătăți funcția endotelială. Medicamentul are un efect pozitiv semnificativ asupra clasei funcționale a pacienților cu ICC și asupra numărului de spitalizări.

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea ubichinonei în ICC depinde în mare măsură de nivelul plasmatic al acesteia, determinat, la rândul său, de nevoile metabolice ale diferitelor țesuturi. Se presupune că efectele pozitive menționate mai sus ale medicamentului apar numai atunci când concentrația de coenzimă Q10 în plasmă depășește 2,5 μg/ml (concentrația normală este de aproximativ 0,6-1,0 μg/ml). Acest nivel este atins atunci când sunt prescrise doze mari de medicament: luarea a 300 mg pe zi de coenzimă Q10 dă o creștere de 4 ori a nivelului său în sânge față de nivelul inițial, dar nu atunci când se utilizează doze mici (până la 100 mg per zi). Prin urmare, deși au fost efectuate o serie de studii în ICC cu pacienți cărora li sa prescris ubichinonă în doze de 90-120 mg pe zi, aparent, utilizarea terapiei cu doze mari ar trebui considerată cea mai optimă pentru această patologie.

Medicamentul este de obicei bine tolerat. Uneori sunt posibile greață și tulburări ale scaunului, anxietate și insomnie, caz în care medicamentul este oprit.

Idebenona poate fi considerată un derivat de ubichinonă, care, în comparație cu coenzima Q10, are o dimensiune mai mică (de 5 ori), hidrofobicitate mai mică și activitate antioxidantă mai mare. Medicamentul pătrunde în bariera hemato-encefalică și este distribuit în cantități semnificative în țesutul cerebral. Mecanismul de acțiune al idebenonei este similar cu cel al ubichinonei. Alături de efectele antihipoxice și antioxidante, are un efect mnemotrop și nootrop, care se dezvoltă după 20-25 de zile de tratament. Principalele indicații pentru utilizarea idebenonei sunt insuficiența cerebrovasculară de diverse origini, leziunile organice ale sistemului nervos central.

Cel mai frecvent efect secundar al medicamentului (până la 35%) este tulburarea somnului datorită efectului său de activare și, prin urmare, ultima doză de idebenonă trebuie luată nu mai târziu de 17 ore.

4. Sisteme redox artificiale

Crearea de agenți antihipoxici cu proprietăți de acceptor de electroni, formând sisteme redox artificiale, urmărește într-o oarecare măsură să compenseze deficiența acceptorului natural de electroni - oxigen, care se dezvoltă în timpul hipoxiei. Astfel de medicamente ar trebui să ocolească verigile lanțului respirator care sunt supraîncărcate cu electroni în condiții hipoxice, să „elimine” electronii din aceste legături și, astfel, într-o anumită măsură, să restabilească funcția lanțului respirator și fosforilarea asociată cu acesta. În plus, acceptorii artificiali de electroni pot asigura oxidarea nucleotidelor de piridină (NADH) în citosolul celular, prevenind inhibarea rezultată a glicolizei și acumularea excesivă de lactat.

Printre agenții care formează sisteme redox artificiale, polidihidroxifenilen tiosulfonatul de sodiu a fost introdus în practica medicală - olifen(hipoxen), care este o polichinonă sintetică. În fluidul intercelular, medicamentul se disociază aparent într-un cation polichinonic și un anion tiol. Efectul antihipoxic al medicamentului este asociat, în primul rând, cu prezența în structura sa a unei componente chinonice polifenolice, care este implicată în ocolirea transportului de electroni în lanțul respirator mitocondrial (de la complexul I la complexul III). În perioada post-hipoxică, medicamentul duce la oxidarea rapidă a echivalenților redusi acumulați (NADP H2, FADH). Capacitatea de a forma cu ușurință semichinonă îi oferă un efect antioxidant notabil necesar pentru a neutraliza produsele de peroxidare a lipidelor.

Utilizarea medicamentului este permisă pentru leziuni traumatice severe, șoc, pierderi de sânge și intervenții chirurgicale extinse. La pacienții cu boală coronariană, reduce manifestările ischemice, normalizează hemodinamica, reduce coagularea sângelui și consumul total de oxigen. Studiile clinice au arătat că, atunci când olifenul este inclus într-un complex de măsuri terapeutice, rata mortalității pacienților cu șoc traumatic este redusă și are loc o stabilizare mai rapidă a parametrilor hemodinamici în perioada postoperatorie.

La pacienții cu insuficiență cardiacă, olifen reduce manifestările hipoxiei tisulare, dar nu există o îmbunătățire semnificativă a funcției de pompare a inimii, ceea ce limitează utilizarea medicamentului în insuficiența cardiacă acută. Lipsa unui efect pozitiv asupra stării afectării hemodinamicii centrale și intracardiace în timpul IM nu ne permite să ne formăm o opinie fără ambiguitate despre eficacitatea medicamentului în această patologie. În plus, Olifen nu oferă un efect antianginos direct și nu elimină tulburările de ritm care apar în timpul IM.

Printre efectele secundare ale olifenului, se pot observa modificări vegetative nedorite, inclusiv o creștere prelungită a tensiunii arteriale sau colaps la unii pacienți, reacții alergice și flebită; rareori, senzație de somnolență pe termen scurt, gură uscată; cu IM, perioada de tahicardie sinusala poate fi usor prelungita. În cazul utilizării pe termen lung a olifenului, predomină două efecte secundare principale - flebită acută (la 6% dintre pacienți) și reacții alergice sub formă de hiperemie a palmelor și mâncărimi ale pielii (la 4% dintre pacienți), tulburările intestinale sunt mai puține. frecvente (la 1% dintre oameni).

5. Compuși macroergici

Un antihipoxant creat pe baza unui compus bogat în energie natural pentru organism - fosfatul de creatină - este medicamentul Neoton. În miocard și mușchiul scheletic, fosfatul de creatină acționează ca o rezervă de energie chimică și este utilizat pentru resinteza ATP, a cărui hidroliză asigură formarea energiei necesare în procesul de contracție a actomiozinei. Acțiunea fosfatului de creatină administrat atât endogen, cât și exogen este de a fosforila direct ADP și, prin urmare, de a crește cantitatea de ATP din celulă. În plus, sub influența medicamentului, membrana sarcolemală a cardiomiocitelor ischemice este stabilizată, agregarea trombocitelor este redusă și plasticitatea membranelor eritrocitelor este crescută. Efectul de normalizare al neotonului asupra metabolismului și funcțiilor miocardului a fost cel mai studiat, deoarece în cazul leziunilor miocardice există o legătură strânsă între conținutul de compuși de fosforilare de înaltă energie din celulă, supraviețuirea celulelor și capacitatea de a restabili contractile. funcţie.

Principalele indicații pentru utilizarea fosfatului de creatină sunt IM (perioada acută), ischemia intraoperatorie miocardică sau a membrelor, ICC. Trebuie remarcat faptul că o singură perfuzie a medicamentului nu afectează starea clinică și starea funcției contractile a ventriculului stâng.

Eficacitatea medicamentului a fost demonstrată la pacienții cu accident vascular cerebral acut. În plus, medicamentul poate fi utilizat și în medicina sportivă pentru a preveni efectele adverse ale suprasolicitarii fizice. Includerea neotonului în terapia complexă a CHF permite, de regulă, reducerea dozei de glicozide cardiace și diuretice. Dozele de medicament administrat intravenos variază în funcție de tipul de patologie.

Pentru a face o judecată finală cu privire la eficacitatea și siguranța medicamentului, sunt necesare RCT mari. Fezabilitatea economică a utilizării fosfatului de creatină necesită, de asemenea, un studiu suplimentar, având în vedere costul ridicat al acestuia.

Efectele secundare sunt rare, iar o scădere pe termen scurt a tensiunii arteriale este uneori posibilă cu injecția intravenoasă rapidă la o doză mai mare de 1 g.

Uneori, ATP (acid adenozin trifosforic) este considerat un antihipoxant macroergic. Rezultatele utilizării ATP ca agent antihipoxic au fost contradictorii, iar perspectivele clinice sunt discutabile, ceea ce se explică prin penetrarea extrem de slabă a ATP-ului exogen prin membranele intacte și prin defosforilarea rapidă a acestuia în sânge.

În același timp, medicamentul are încă un anumit efect terapeutic care nu are legătură cu efectul antihipoxic direct, care se datorează atât proprietăților sale neurotransmițătoare (efectul de modulare asupra receptorilor adrenergici, colinergici și purinici), cât și efectului asupra metabolismului și membranelor celulare ale produse degradarea ATP - AMP, cAMP, adenozină, inozină. Acesta din urmă are efect vasodilatator, antiaritmic, antianginos și antiagregare și își realizează efectele prin receptorii purinergici (adenozini) P 1 -P 2 din diverse țesuturi. Principala indicație pentru utilizarea ATP în prezent este ameliorarea paroxismelor tahicardiei supraventriculare.

Utilizarea practică a medicamentelor din această clasă ar trebui să se bazeze pe dezvăluirea mecanismelor lor de acțiune antihipoxică, luând în considerare caracteristicile farmacocinetice, rezultatele studiilor clinice randomizate mari și fezabilitatea economică.

Descrierea medicamentului

Instrucțiunile de utilizare se referă la medicamentul "Trimetazidină" la grupul farmacologic de medicamente antihipoxice care au efecte antianginoase și citoprotectoare caracteristice. Acțiunea acestui medicament se bazează pe optimizarea metabolismului neuronilor și cardiomiocitelor din creier, activarea decarboxilării oxidative, oprirea procesului de oxidare a acizilor grași și stimularea glicolizei aerobe. Utilizarea pe termen lung a medicamentului "Trimetazidină", a cărui instrucțiuni de utilizare sunt întotdeauna incluse, previne activarea neutrofilelor și scăderea conținutului de fosfocreatină și ATP, vă permite să normalizați funcționarea canalelor ionice și să reduceți acidoza intracelulară. În plus, acest remediu menține integritatea membranelor celulare, reduce eliberarea creatin fosfokinazei și severitatea leziunilor ischemice. În ceea ce privește farmacocinetica acestui medicament antihipoxic, timpul până la atingerea celei mai mari concentrații plasmatice este de aproximativ două ore, iar timpul de înjumătățire variază de la patru până la cinci ore.

Caracteristicile formei de dozare

Medicamentul "Trimetazidină" este produs sub formă de tablete rotunde, care conțin douăzeci de miligrame de clorhidrat de trimetazidină ca ingredient activ.

Principalele indicații de utilizare

Medicii recomandă să luați acest medicament în principal pentru tratamentul bolii coronariene și prevenirea atacurilor de angină. Pentru afecțiunile vasculare corioretinale este indicată și utilizarea comprimatelor de trimetazidină. Instrucțiunile de utilizare recomandă utilizarea lor pentru tratamentul amețelilor de origine vasculară. În plus, acest medicament antihipoxic este destul de des prescris pentru tratamentul tulburărilor cohleovestibulare însoțite de tulburări de auz și tinitus.

Caracteristicile utilizării medicamentului

De regulă, ar trebui să luați medicamentul "Trimetazidină" de două, maxim de trei ori pe zi, una sau două comprimate. Durata tratamentului este determinată numai de medic pe baza anumitor teste.

Lista contraindicațiilor medicale

Instrucțiunile de utilizare nu recomandă strict utilizarea agentului antihipoxic „Trimetazidină” persoanelor care au o reacție alergică la clorhidratul de trimetazidină, precum și persoanelor cu insuficiență renală severă. De asemenea, nu trebuie să începeți să luați acest medicament în timpul sarcinii. În plus, lista contraindicațiilor stricte include perioada de alăptare și prezența unor tulburări semnificative la nivelul ficatului. Din cauza lipsei de experiență suficientă în studiile clinice, persoanele cu vârsta sub optsprezece ani nu trebuie să ia Trimetazidină.

Efecte secundare

Utilizarea prelungită a acestui produs poate provoca vărsături, greață, dureri de cap, mâncărimi ale pielii și creșterea ritmului cardiac. Gastralgia poate apărea și ca urmare a utilizării pe termen lung a comprimatelor de trimetazidină.

LA Rolul cheie al trombozei arterei cardiace în formarea sindromului coronarian acut, până la dezvoltarea infarctului miocardic acut (IMA), este postulat în prezent. Pentru a înlocui tratamentul tradițional conservator al patologiei coronariene, care vizează prevenirea complicațiilor: tulburări de ritm periculoase, insuficiență cardiacă acută (AHF), limitarea zonei de leziuni miocardice (prin creșterea fluxului sanguin colateral), au fost introduse metode radicale de tratament. practica clinica - recanalizarea ramurilor arterelor coronare prin efecte farmacologice (agenti trombolitici), si interventie invaziva - angioplastie percutanata cu balon transluminal sau laser cu sau fara instalarea unui stent(uri).

Experiența clinică și experimentală acumulată indică faptul că restabilirea fluxului sanguin coronarian este o „sabie cu două tăișuri”, adică. în 30% sau mai mult, se dezvoltă „sindromul de reperfuzie”, manifestându-se cu leziuni suplimentare ale miocardului, din cauza incapacității sistemului energetic al cardiomiocitelor de a utiliza aportul „în creștere” de oxigen. Ca urmare, crește formarea de radicali liberi, specii reactive de oxigen (AA), contribuind la deteriorarea lipidelor membranei - peroxidarea lipidelor (LPO), deteriorarea suplimentară a proteinelor importante din punct de vedere funcțional, în special, lanțul respirator al citocromului și mioglobina, acizii nucleici. și alte structuri ale cardiomiocitelor. Acesta este un model simplificat al cercului metabolic post-perfuzie de dezvoltare și progresie a leziunii miocardice ischemice. În acest sens, medicamentele farmacologice pentru protecția miocardică anti-ischemică (antihipoxante) și antioxidantă (antioxidanți) sunt în curs de dezvoltare și sunt introduse activ în practica clinică.

Antihipoxanti - medicamente care ajută la îmbunătățirea utilizării oxigenului de către organism și reduc nevoia de acesta în organe și țesuturi, crescând astfel rezistența generală la hipoxie. În prezent, rolul antihipoxic și antioxidant al Actovegin (Nycomed) a fost cel mai studiat în practica clinică pentru tratamentul diferitelor afecțiuni urgente ale sistemului cardiovascular.

Actovegin - hemodializat foarte purificat obținut prin ultrafiltrare din sângele vițeilor, care conține aminoacizi, oligopeptide, nucleozide, produși intermediari ai metabolismului carbohidraților și grăsimilor (oligozaharide, glicolipide), electroliți (Mg, Na, Ca, P, K), microelemente (Si , Cu).

Baza acțiunii farmacologice a Actovegin este îmbunătățirea transportului, a utilizării glucozei și a absorbției oxigenului:

Schimbul de fosfați de înaltă energie (ATP) crește;

Se activează enzimele de fosforilare oxidativă (piruvat și succinat dehidrogenaze, citocrom C oxidază);

Activitatea fosfatazei alcaline crește, sinteza carbohidraților și proteinelor se accelerează;

Influxul de ioni K+ în celulă crește, ceea ce este însoțit de activarea enzimelor dependente de potasiu (catalaze, zaharaze, glucozidaze);

Defalcarea produșilor de glicoliză anaerobă (lactat, b-hidroxibutirat) se accelerează.

Componentele active care alcătuiesc Actovegin au un efect asemănător insulinei. Oligozaharidele Actovegin activează transportul glucozei în celulă, ocolind receptorii de insulină. În același timp, Actovegin modulează activitatea purtătorilor intracelulari de glucoză, care este însoțită de o intensificare a lipolizei. Ceea ce este extrem de important este că acțiunea Actovegin este independentă de insulină și persistă la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, ajută la încetinirea progresiei angiopatiei diabetice și la refacerea rețelei capilare datorită formării noi vasculare.

Îmbunătățirea microcirculației, care se observă sub influența Actovegin, este aparent asociată cu o îmbunătățire a metabolismului aerob al endoteliului vascular, care favorizează eliberarea de prostaciclină și oxid nitric (vasodilatatoare biologice). Vasodilatația și scăderea rezistenței vasculare periferice sunt secundare activării metabolismului oxigenului în peretele vascular.

Astfel, efectul antihipoxic al Actovegin este rezumat prin utilizarea îmbunătățită a glucozei, absorbția de oxigen și o scădere a consumului miocardic de oxigen ca urmare a scăderii rezistenței periferice.

Efectul antioxidant al Actovegin se datorează prezenței în acest medicament a unei activități superoxid-dismutazei ridicate, confirmată prin spectrometrie de emisie atomică, prezenței preparatelor de magneziu și a microelementelor incluse în grupul protetic al superoxid-dismutazei. Magneziul este un participant obligatoriu la sinteza peptidelor celulare; face parte din 13 metaloproteine, peste 300 de enzime, inclusiv glutation sintetaza, care transformă glutamatul în glutamina.

Experiența clinică acumulată a secțiilor de terapie intensivă ne permite să recomandăm administrarea de doze mari de Actovegin: de la 800-1200 mg la 2-4 g. Administrarea intravenoasă de Actovegin este recomandată:

Pentru prevenirea sindromului de reperfuzie la pacienții cu IAM, după terapie trombolitică sau angioplastie cu balon;

Pacienții în timpul tratamentului diferitelor tipuri de șoc;

Pacienți care suferă de stop circulator și asfixie;

Pacienți cu insuficiență cardiacă severă;

Pacienții cu sindrom metabolic X.

Antioxidanți - blochează activarea proceselor de radicali liberi (formarea AK) și a peroxidării lipidice (LPO) a membranelor celulare care apar în timpul dezvoltării IAM, accidente vasculare cerebrale ischemice și hemoragice, tulburări acute ale circulației regionale și generale. Acțiunea lor se realizează prin reducerea radicalilor liberi într-o formă moleculară stabilă care nu este capabilă să participe la lanțul de autooxidare. Antioxidanții fie leagă direct radicalii liberi (antioxidanți direcți), fie stimulează sistemul antioxidant al țesuturilor (antioxidanți indirecti).

Energostim - un preparat combinat care conține nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD), citocrom C și inozină în raport: 0,5, 10 și, respectiv, 80 mg.

În cazul IMA, tulburările în sistemul de alimentare cu energie apar ca urmare a pierderii de către cardiomiocite a NAD - o coenzimă a dehidrogenazei glicolizei și a ciclului Krebs, citocromul C - o enzimă a lanțului de transport de electroni, care este asociată cu ATP. sinteza în mitocondrii (Mx) prin fosforilare oxidativă. La rândul său, eliberarea citocromului C din Mx duce nu numai la dezvoltarea deficienței energetice, dar favorizează și formarea radicalilor liberi și progresia stresului oxidativ, terminând cu moartea celulară prin mecanismul apoptozei. După administrarea intravenoasă, NAD exogen, pătrunzând prin sarcolemă și membranele Mx, elimină deficiența de NAD citosolic, restabilește activitatea dehidrogenazelor dependente de NAD implicate în sinteza ATP pe calea glicolitică și favorizează intensificarea protonului citosolic și transportul de electroni în lanțul respirator al lui Mx. La rândul său, citocromul C exogen din Mx normalizează transferul de electroni și protoni la citocrom oxidază, care în general stimulează funcția de sinteză a ATP a fosforilării oxidative a Mx. Cu toate acestea, eliminarea deficienței de NAD și citocrom C nu normalizează complet „transportorul” sintezei ATP în cardiomiocit, deoarece nu are un efect semnificativ asupra conținutului de componente individuale ale adenil nucleotidelor implicate în lanțul respirator al celulelor. Restaurarea conținutului total de adenil nucleotide are loc odată cu introducerea inozinei, un metabolit care stimulează sinteza adenil nucleotidelor. În același timp, inozina îmbunătățește fluxul sanguin coronarian, promovează livrarea și utilizarea oxigenului în zona microcirculației.

Prin urmare, este recomandabil să se combine administrarea de NAD, citocrom C și inozină pentru impactul eficient asupra proceselor metabolice în cardiomiocitele supuse stresului ischemic.

Energostim, conform mecanismului efectelor farmacologice asupra metabolismului celular, are un efect combinat asupra organelor și țesuturilor: antioxidant și antihipoxic. Datorită compoziției compozite a Energostim, conform diverșilor autori, eficacitatea tratării IM ca parte a tratamentului tradițional este de multe ori mai mare decât efectul altor antihipoxanti recunoscuți la nivel mondial: hidroxibutirat de litiu, riboxină (inozină) și amitazol sunt 2-2,5. de ori și de 3 ori, de 4 ori - carnitină (mildronat), piracetam, olifen și solcoseril, de 5-6 ori - citocrom C, aspisol, ubichinonă și trimetazidină. Doze recomandate de Energostim în terapia complexă a IM: 110 mg (1 flacon) în 100 ml de glucoză 5% de 2-3 ori pe zi timp de 4-5 zile. Toate cele de mai sus ne permit să considerăm Energostim drept medicamentul de elecție în terapia complexă a IM, pentru prevenirea complicațiilor rezultate din tulburările metabolice la cardiomiocite.

Coenzima Q10 - o substanță asemănătoare vitaminelor, a fost izolată pentru prima dată în 1957 din mitocondriile inimii de bovine de către omul de știință american F. Crane. K. Folkers în 1958 i-a determinat structura. Al doilea nume oficial pentru CoQ10 este ubichinona (chinona omniprezentă), deoarece se găsește în concentrații diferite în aproape toate țesuturile animale. În anii 60, a fost demonstrat rolul Q10 ca purtător de electroni în lanțul respirator Mx. În 1978, P. Mitchell a propus o schemă care explică participarea coenzimei Q10 atât la transportul de electroni în mitocondrii, cât și la cuplarea proceselor de transport de electroni și fosforilare oxidativă, pentru care a primit Premiul Nobel.

Coenzima Q10 protejează eficient lipidele membranelor biologice și particulele de sânge lipoproteice (fosfolipide - „clei de membrană”) de procesele distructive de peroxidare, protejează ADN-ul și proteinele organismului de modificarea oxidativă ca urmare a acumulării de specii reactive de oxigen (AA) . Coenzima Q10 este sintetizată în organism din aminoacidul tirozină cu participarea vitaminelor B și C, acizilor folic și pantotenic și a unui număr de microelemente. Odată cu vârsta, biosinteza coenzimei Q10 scade progresiv, iar consumul acesteia în timpul stresului fizic și emoțional, în patogeneza diferitelor boli și crește stresul oxidativ.

Peste 20 de ani de experiență în studiile clinice privind utilizarea coenzimei Q10 la mii de pacienți demonstrează în mod convingător rolul deficienței sale în patologia sistemului cardiovascular, ceea ce nu este surprinzător, deoarece este în celulele mușchiului inimii. nevoile de energie sunt cele mai mari. Rolul protector al coenzimei Q10 se datorează participării sale la procesele de metabolism energetic al cardiomiocitelor și proprietăților sale antioxidante. Unicitatea medicamentului aflat în discuție constă în capacitatea sa de regenerare sub influența sistemelor enzimatice ale organismului. Acest lucru distinge coenzima Q10 de alți antioxidanți, care, în timp ce își îndeplinesc funcția, sunt ei înșiși oxidați ireversibil, necesitând o administrare suplimentară.

Prima experiență clinică pozitivă în cardiologie cu utilizarea coenzimei Q10 a fost obținută în tratamentul pacienților cu cardiomiopatie dilatativă și prolaps de valvă mitrală: s-au obținut date convingătoare în îmbunătățirea funcției diastolice miocardice. Funcția diastolică a unui cardiomiocit este un proces intensiv energetic și, în diferite condiții patologice, sistemul cardiovascular consumă până la 50% sau mai mult din toată energia conținută în ATP sintetizat în celulă, ceea ce determină dependența sa puternică de nivelul de Coenzima Q10.

Studiile clinice din ultimele decenii au demonstrat eficacitatea terapeutică a coenzimei Q10 în tratamentul complex al bolii coronariene , hipertensiune arterială, ateroscleroză și sindrom de oboseală cronică. Experiența clinică acumulată ne permite să recomandăm utilizarea Q10 nu numai ca medicament eficient în tratamentul complex al bolilor CV, ci și ca mijloc de prevenire a acestora.

Doza profilactică de Q10 pentru adulți este de 15 mg/zi, dozele terapeutice sunt de 30-150 mg/zi, iar în cazurile de terapie intensivă - până la 300-500 mg/zi. Trebuie luat în considerare faptul că dozele terapeutice mari de coenzimă Q10 orală sunt asociate cu dificultăți de absorbție a substanțelor liposolubile, prin urmare, acum a fost creată o formă solubilă în apă de ubichinonă pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea.

Studiile experimentale au arătat efectele preventive și terapeutice ale coenzimei Q10 în sindromul de reperfuzie, documentate de păstrarea structurilor subcelulare ale cardiomiocitelor supuse stresului ischemic și a funcției de fosforilare oxidativă a Mx.

Experiența clinică cu utilizarea coenzimei Q10 este până acum limitată la tratamentul copiilor cu tahiaritmii cronice, sindrom QT lung, cardiomiopatii și sindrom de sinus bolnav.

Astfel, o înțelegere clară a mecanismelor patofiziologice de afectare a celulelor țesuturilor și organelor supuse stresului ischemic, care se bazează pe tulburări metabolice - peroxidarea lipidelor, care apar în diferite boli CV, dictează necesitatea includerii antioxidanților și antihipoxantilor în complex. terapia afecțiunilor urgente.

Literatură:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O, și colab., Energostim antihipoxant cu acțiune directă în tratamentul IMA. Ross. Miere. Vesti, 2001, Nr. 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Efectele metabolice ale acțiunii neurotrope a Actovegin în condiții hipoxice. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim în tratamentul formelor cronice de cardiopatie ischemică. Ross. Card. Zh., 1988, nr. 5, 14-19.

4. Zakirova A.N. Corelații între peroxidarea lipidelor, protecția antioxidantă și tulburările microreologice în dezvoltarea bolii cardiace ischemice. Ter.arhiva, 1966, Nr. 3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Studiul efectului coenzimei Q10 (ubichinona) în ischemia și reperfuzia cardiacă. Utilizarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q 10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Cercetări privind efectul Kudesanului asupra leziunilor induse de stres asupra mușchiului inimii. Utilizarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. si altele.Mecanismele peroxidului de radicali liberi ale patogenezei ischemiei si MI si reglarea lor farmacologica. Fiziopatologie, 1992, nr. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Utilizarea coenzimei Q10 în prevenire și tratament. Utilizarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Mecanismul de acțiune și utilizarea clinică a medicamentului Actovegin. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Caracteristicile farmacologice și mecanismul de acțiune al Actovegin. Actovegin. Aspecte noi ale aplicației clinice. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Ischemie acută de organ și tulburări post-ischemice precoce. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoruchka B.I. Antihipoxanti în medicina de urgență. Un cuib. I resuscitare, 1998, Nr. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Protecția cardiomiocitelor. Starea actuală și perspectivele. Cardiologie, 1999, nr. 3, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Raportul Asociației Cardiologilor Pediatri din Rusia privind utilizarea Kudesanului. Utilizarea medicamentului antioxidant kudesan (coenzima Q10 cu vitamina E) în cardiologie. M., 2002, 23.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane