Cum să restabiliți metabolismul purinelor. Guta: tulburare a metabolismului purinelor, artrita gutoasa

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Termenul „gută” se referă la un grup de boli care, atunci când sunt complet dezvoltate, se manifestă prin: 1) creșterea nivelului de urat din ser; 2) atacuri repetate de artrită acută caracteristică, în care urat de sodiu monohidrat monohidrat poate pot fi detectate în leucocite din lichidul sinovial; 3) depozite mari de urat monosodic monohidrat (tofi), în principal în și în jurul articulațiilor extremităților, conducând uneori la șchiopături severe și deformări articulare; 4) leziuni ale rinichilor, inclusiv țesuturi interstițiale și vase de sânge; 5} formarea pietrelor la rinichi din acid uric. Toate aceste simptome pot apărea individual sau în diferite combinații.

Prevalență și epidemiologie. Se spune că există o creștere absolută a nivelului de urat din ser atunci când depășește limita de solubilitate a uratului de sodiu monosubstituit în acest mediu. La o temperatură de 37°C, se formează o soluție saturată de urat în plasmă la o concentrație de aproximativ 70 mg/l. Un nivel superior înseamnă suprasaturare în sens fizico-chimic. Concentrația de urat seric este relativ ridicată atunci când depășește limita superioară a unui interval normal definit arbitrar, calculată de obicei ca nivelul mediu de urat seric plus două abateri standard într-o populație de indivizi sănătoși grupați după vârstă și sex. Conform celor mai multe studii, limita superioară pentru bărbați este de 70, iar pentru femei - 60 mg/l. Din punct de vedere epidemiologic, concentrația de urati c. nivelurile serice mai mari de 70 mg/l cresc riscul de artrită gută sau nefrolitiază.

Nivelurile de urati sunt afectate de sex și vârstă. Înainte de pubertate, concentrația de urat seric este de aproximativ 36 mg/L atât la băieți, cât și la fete; după pubertate, crește mai mult la băieți decât la fete. La bărbați, atinge un platou după vârsta de 20 de ani și apoi rămâne stabilă. La femeile cu vârsta cuprinsă între 20-50 de ani, concentrația de urati rămâne la un nivel constant, dar odată cu debutul menopauzei crește și atinge un nivel tipic bărbaților. Se crede că aceste variații legate de vârstă și sex sunt asociate cu diferențe în clearance-ul renal al uraților, care este în mod evident influențat de conținutul de estrogeni și androgeni. Alți parametri fiziologici, cum ar fi înălțimea, greutatea corporală, azotul ureic din sânge și nivelul creatininei și tensiunea arterială sunt, de asemenea, corelați cu concentrația de urat seric. Nivelurile crescute de urat seric sunt asociate și cu alți factori, cum ar fi temperatura ambientală ridicată, consumul de alcool, statutul social ridicat sau educația.

Hiperuricemia, după o definiție sau alta, se întâlnește la 2-18% din populație. Într-unul dintre grupurile examinate de pacienți spitalizați, concentrațiile serice de urat de peste 70 mg/l au apărut la 13% dintre bărbații adulți.

Incidența și prevalența gutei este mai mică decât hiperuricemia. În majoritatea țărilor occidentale, incidența gutei este de 0,20-0,35 la 1000 de persoane: asta înseamnă că afectează 0,13-0,37% din populația totală. Prevalența bolii depinde atât de gradul de creștere a nivelului de urat seric, cât și de durata acestei afecțiuni. În acest sens, guta este în principal o boală a bărbaților în vârstă. Femeile reprezintă doar până la 5% din cazuri. În perioada prepuberală, copiii de ambele sexe se îmbolnăvesc rar. Forma obișnuită a bolii apare rar înainte de vârsta de 20 de ani, iar incidența maximă apare în al cincilea al 10-lea an de viață.

Moştenire.În SUA, un istoric familial este dezvăluit în 6-18% din cazurile de gută, iar cu un sondaj sistematic această cifră este deja de 75%. Modul exact de moștenire este dificil de determinat din cauza influenței factorilor de mediu asupra concentrațiilor de urat seric. În plus, identificarea mai multor cauze specifice ale gutei sugerează că aceasta reprezintă o manifestare clinică comună a unui grup eterogen de boli. În consecință, este dificil de analizat modelul de moștenire a hiperuricemiei și a gutei nu numai în populație, ci și în cadrul aceleiași familii. Două cauze specifice ale gutei - deficiența hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei și hiperactivitatea 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetazei - sunt legate de X. În alte familii, moștenirea urmează un model autosomal dominant. Chiar mai des, studiile genetice indică moștenirea multifactorială a bolii.

Manifestari clinice. Evolutia naturala completa a gutei trece prin patru etape: hiperuricemie asimptomatica, artrita acuta gutoasa, perioada intercritica si depuneri articulare gutoase cronice. Nefrolitiaza se poate dezvolta în orice stadiu, cu excepția primului.

Hiperuricemie asimptomatică. Acesta este stadiul bolii în care nivelurile serice de urat sunt crescute, dar simptomele de artrită, depuneri de gută în articulații sau pietre de acid uric nu sunt încă prezente. La bărbații susceptibili la gută clasică, hiperuricemia începe în timpul pubertății, în timp ce la femeile din grupul ka, de obicei, nu apare până la menopauză. În schimb, cu unele defecte enzimatice (în continuare), hiperuricemia este detectată deja din momentul nașterii. Deși hiperuricemia asimptomatică poate persista pe tot parcursul vieții pacientului fără complicații aparente, tendința acesteia de a evolua spre artrită acută gutoasă crește în funcție de nivelul și durata acesteia. nefrolitiaza crește, de asemenea, pe măsură ce uratul seric crește și se corelează cu excreția de acid uric. Deși hiperuricemia este prezentă la aproape toți pacienții cu gută, doar aproximativ 5% dintre persoanele cu hiperuricemie dezvoltă vreodată boala.

Etapa de hiperuricemie asimptomatică se încheie cu prima etapă de artrită gută sau nefrolitiază. În majoritatea cazurilor, artrita precede nefrolitiaza, care se dezvoltă după 20-30 de ani de hiperuricemie persistentă. Cu toate acestea, la 10-40% dintre pacienți, colica renală apare înainte de prima etapă a artritei.

Artrita gutoasă acută. Manifestarea primară a gutei acute este artrita extrem de dureroasă la început, de obicei la una dintre articulații cu simptome generale puține, dar mai târziu sunt implicate în proces mai multe articulații pe fondul unei stări febrile. Procentul de pacienți la care guta se manifestă imediat ca poliartrită nu este stabilit cu precizie. Potrivit unor autori, ajunge la 40%, dar majoritatea cred că nu depășește 3-14%. Durata ptup-urilor variază, dar este încă limitată, ele sunt intercalate cu perioade asimptomatice. În cel puțin jumătate din cazuri, primul ptup începe în articulația osului metatarsian al primului deget de la picior. În cele din urmă, 90% dintre pacienți experimentează durere acută la articulațiile primului deget (gută).

Artrita gutoasă acută este o boală în principal a picioarelor. Cu cât localizarea leziunii este mai distală, cu atât ptupy mai tipic. După primul deget de la picior, procesul implică articulațiile oaselor metatarsiene, gleznele, călcâiele, genunchii, oasele încheieturii mâinii, degetelor și coatelor. Crizele acute de durere la nivelul articulațiilor umărului și șoldului, articulațiilor coloanei vertebrale, sacroiliace, sternoclaviculare și maxilarului inferior apar rar, cu excepția persoanelor cu o boală gravă de lungă durată. Uneori se dezvoltă bursita gutosă și cel mai adesea bursele articulațiilor genunchiului și cotului sunt implicate în proces. Înainte de primul atac ascuțit de gută, pacienții pot simți dureri constante cu exacerbări, dar cel mai adesea primul atac este neașteptat și are un caracter „exploziv”. De obicei, începe noaptea, iar durerea în articulația inflamată este extrem de severă. Ptup poate fi declanșat de o serie de motive specifice, cum ar fi rănirea, consumul de alcool și anumite medicamente, erori de alimentație sau intervenții chirurgicale. În câteva ore, intensitatea durerii atinge apogeul, însoțită de semne de inflamație progresivă. În cazuri tipice, reacția inflamatorie este atât de pronunțată încât sugerează artrită purulentă. Manifestările sistemice pot include febră, leucocitoză și sedimentare accelerată a eritrocitelor. Este greu de adăugat ceva la descrierea clasică a bolii dată de Syndenham:

„Pacientul se culcă și adoarme sănătos. Pe la ora două dimineața se trezește din durere acută la primul deget de la picior, mai rar în osul călcâiului, articulația gleznei sau oasele metatarsiene. Durerea este aceeași ca în cazul unei luxații și chiar și senzația de duș rece este combinată. Apoi încep frisoanele și tremurul, iar temperatura corpului crește ușor. Durerea, care a fost moderată la început, devine din ce în ce mai severă. Pe măsură ce se agravează, frisoanele și tremurul se intensifică. După ceva timp, ele ating maximul, răspândindu-se la oasele și ligamentele tarsului și metatarsului. Există o senzație de întindere și ruptură a ligamentelor: durere roade, o senzație de presiune și spargere. Articulațiile bolnave devin atât de sensibile încât nu pot tolera atingerea unui cearșaf sau șocul de la pașii altora. Noaptea trece în agonie și insomnie, încearcă să așeze mai confortabil piciorul dureros și caută constant o poziție a corpului care să nu provoace durere; aruncarea este atât de lungă cât durerea în articulația afectată și se intensifică pe măsură ce durerea se înrăutățește, astfel încât toate încercările de a schimba poziția corpului și a piciorului dureros sunt zadarnice.”

Prima etapă a gutei indică faptul că concentrația de urat în ser a fost mult timp crescută într-o asemenea măsură încât s-au acumulat cantități mari în țesuturi.

Perioada intercritică. Crizele de gută pot dura una sau două zile sau câteva săptămâni, dar de obicei se rezolvă spontan. Nu există consecințe, iar recuperarea pare completă. Începe o fază asimptomatică, numită perioadă intercritică. În această perioadă, pacientul nu face nicio plângere, ceea ce are semnificație diagnostică. Dacă la aproximativ 7% dintre pacienți a doua etapă nu apare deloc, atunci la aproximativ 60% boala reapare în decurs de 1 an. Cu toate acestea, perioada intercritică poate dura până la 10 ani și se poate termina cu ptup-uri repetate, fiecare dintre ele devenind din ce în ce mai lung, iar remisiunile devin din ce în ce mai puțin complete. Cu ptup-urile ulterioare, mai multe articulații sunt de obicei implicate în proces; ptup-urile în sine devin din ce în ce mai severe și prelungite și sunt însoțite de o stare febrilă. În acest stadiu, guta poate fi dificil de diferențiat de alte tipuri de poliartrită, cum ar fi artrita reumatoidă. Mai rar, poliartrita cronică fără remisie se dezvoltă imediat după primul episod.

Acumulări de urati și artrită gutoasă cronică. La pacienții netratați, rata producției de urati depășește rata eliminării acestuia. Ca urmare, cantitatea acestuia crește, iar în cele din urmă apar acumulări de cristale de urat monosodic în cartilaj, membrane sinoviale, tendoane și țesuturi moi. Viteza de formare a acestor acumulări depinde de gradul și durata hiperuricemiei și de severitatea afectarii rinichilor. Clasicul, dar cu siguranță nu cel mai frecvent loc de acumulare este helixul sau antihelixul auriculei (309-1). Depozitele de gutos sunt adesea localizate de-a lungul suprafeței ulnare a antebrațului sub formă de proeminențe ale bursei cotului (309-2), de-a lungul tendonului lui Ahile și în alte zone sub presiune. Este interesant că la pacienții cu cele mai pronunțate depozite de gută, helixul și antihelixul auriculei sunt netezite.

Depozitele de gută sunt greu de distins de noduli reumatoizi și de alte tipuri de noduli subcutanați. Ele pot ulcera și secera un fluid vâscos albicios, bogat în cristale de urat monosodic. Spre deosebire de alți noduli subcutanați, depozitele de gută dispar rar spontan, deși pot scădea lent în dimensiune cu tratament. Detectarea uratului de sodiu monosubstituit în aspiratul kthals (folosind un microscop polarizant) ne permite să clasificăm nodulul ca gutos. Depozitele de gută se infectează rar. La pacienții cu noduli gutoși vizibili, artrita acută pare să apară mai puțin frecvent și este mai puțin severă decât la pacienții fără aceste depozite. Nodulii gutosi cronici se formează rar înainte de debutul artritei.

309-1.Placă gutosă în helixul auriculei de lângă tuberculul urechii.

309-2.Proeminența bursei articulației cotului la un pacient cu gută. De asemenea, puteți observa acumulări de urat în piele și o ușoară reacție inflamatorie.

Tratamentul de succes inversează evoluția naturală a bolii. Odată cu apariția agenților antihiperuricemici eficienți, doar un număr mic de pacienți dezvoltă depozite de gută vizibile cu afectare permanentă a articulațiilor sau alte simptome cronice.

Nefropatie. Un anumit grad de disfuncție renală este observat la aproape 90% dintre pacienții cu artrită gutoasă. Înainte de introducerea hemodializei cronice, 17-25% dintre pacienții cu gută au murit din cauza insuficienței renale. Manifestarea sa inițială poate fi albumină sau izostenurie. La un pacient cu insuficiență renală severă, uneori este dificil de determinat dacă aceasta se datorează hiperuricemiei sau dacă hiperuricemia este rezultatul unei leziuni renale.

Sunt cunoscute mai multe tipuri de leziuni ale parenchimului renal. În primul rând, aceasta este nefropatia cu urati, care este considerată rezultatul depunerii de khalls de urat monosodic în țesutul interstițial al rinichilor și, în al doilea rând, uropatia obstructivă, cauzată de formarea de khall de acid uric în canalele colectoare, pelvisul renal sau uretere. , ca urmare a cărei ieșire de urină este blocată.

Patogenia nefropatiei cu urati este un subiect de intense controverse. În ciuda faptului că cristalele de urat monosodic se găsesc în țesutul interstițial al rinichilor unor pacienți cu gută, acestea sunt absente în rinichii majorității pacienților. În schimb, depunerea de urat în interstițiul renal are loc în absența gutei, deși semnificația clinică a acestor depozite este neclară. Factorii care pot contribui la formarea depozitelor de urat în rinichi sunt necunoscuți. În plus, la pacienții cu gută, a existat o strânsă corelație între dezvoltarea patologiei renale și hipertensiunea arterială. De multe ori nu este clar dacă hipertensiunea provoacă patologie renală sau dacă modificările gutei la rinichi cauzează hipertensiune arterială.

Uropatia obstructivă acută este o formă severă de insuficiență renală acută cauzată de depunerea de acid uric în canalele colectoare și uretere. Cu toate acestea, insuficiența renală este mai strâns corelată cu excreția de acid uric decât cu hiperuricemia. Cel mai adesea, această afecțiune apare la indivizi: 1) cu supraproducție pronunțată de acid uric, în special pe fondul leucemiei sau limfomului, supuși chimioterapiei intensive; 2) cu gută și o creștere bruscă a excreției de acid uric; 3) (eventual) după activitate fizică grea, cu rabdomioliză sau convulsii. Aciduria promovează formarea acidului uric neionizat slab solubil și, prin urmare, poate crește precipitarea talcului în oricare dintre aceste condiții. La autopsie, precipitate de acid uric sunt găsite în lumenul tubilor proximali dilatați. Tratamentul care vizează reducerea formării acidului uric, accelerarea urinarii și creșterea proporției formei ionizate mai solubile de acid uric (urat monosodic) duce la o inversare a procesului.

Nefrolitiaza. În Statele Unite, guta afectează 10-25% din populație, în timp ce numărul persoanelor cu calculi de acid uric este de aproximativ 0,01%. Principalul factor care contribuie la formarea calculilor de acid uric este excreția crescută de acid uric. Hiperuricaciduria poate rezulta din guta primară, o eroare înnăscută a metabolismului care duce la creșterea producției de acid uric, boli mieloproliferative și alte procese neoplazice. Dacă excreția de acid uric în urină depășește 1100 mg/zi, incidența formării calculilor ajunge la 50%. Formarea calculilor de acid uric se corelează și cu creșterea concentrației serice de urat: la un nivel de 130 mg/l și peste, rata de formare a calculilor atinge aproximativ 50%. Alți factori care contribuie la formarea pietrelor de acid uric includ: 1) acidificarea excesivă a urinei; 2) urina concentrată; 3) (probabil) o încălcare a compoziției urinei, care afectează solubilitatea acidului uric în sine.

La pacientii cu guta se intalnesc mai des pietrele care contin calciu; frecvența lor în gută ajunge la 1-3%, în timp ce în populația generală este de doar 0,1%. Deși mecanismul acestei asocieri rămâne neclar, hiperuricemia și hiperuricaciduria sunt detectate cu o frecvență ridicată la pacienții cu calculi de calciu. Cristalele de acid uric ar putea servi drept nucleu pentru formarea pietrelor de calciu.

Condiții asociate. Pacienții cu gută suferă de obicei de obezitate, hipertrigliceridemie și hipertensiune arterială. Hipertrigliceridemia în guta primară este strâns legată de obezitate sau de consumul de alcool, și nu direct de hiperuricemie. Incidența hipertensiunii arteriale la persoanele fără gută se corelează cu vârsta, sexul și obezitatea. Atunci când acești factori sunt luați în considerare, se dovedește că nu există o relație directă între hiperuricemie și hipertensiune arterială. Incidenta crescuta a diabetului este, de asemenea, probabil sa fie legata de factori precum varsta si obezitatea, mai degraba decat direct de hiperuricemie. În cele din urmă, incidența crescută a aterosclerozei a fost atribuită obezității concomitente, hipertensiunii, diabetului și hipertrigliceridemiei.

Analiza independentă a rolului acestor variabile indică obezitatea ca având cea mai mare importanță. Hiperuricemia la persoanele obeze pare să fie asociată atât cu creșterea producției, cât și cu scăderea excreției de acid uric. Consumul cronic de alcool duce, de asemenea, la supraproducția acestuia și la excreția insuficientă.

Artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și amiloidoza coexistă rareori cu guta. Motivele acestei asocieri negative sunt necunoscute.

Guta acută trebuie suspectată la orice persoană cu debut brusc de monoartrită, în special în articulațiile distale ale extremităților inferioare. În toate aceste cazuri este indicată aspirarea lichidului sinovial. Diagnosticul definitiv al gutei se bazează pe detectarea cristalelor de urat monosodic în leucocite din lichidul sinovial al articulației afectate folosind microscopia cu lumină polarizată (309-3). Cristalele au o formă tipică de ac și birefringență negativă. Ele pot fi detectate în lichidul sinovial la peste 95% dintre pacienții cu artrită gutoasă acută. Incapacitatea de a detecta cristalele de urat în lichidul sinovial cu o căutare amănunțită și respectarea condițiilor necesare ne permite să excludem diagnosticul. Taliile intracelulare au valoare diagnostică, dar nu exclud posibilitatea existenței simultane a unui alt tip de artropatie.

Guta poate fi insotita de infectie sau pseudoguta (depunere de pirofosfat de calciu dihidrat). Pentru a exclude infecția, ar trebui să colorați Gram lichidul sinovial și să încercați să cultivați flora. Cristalele de pirofosfat de calciu dihidrat prezintă birefringență slab pozitivă și sunt mai dreptunghiulare decât cristalele de urat monosodic. Cu microscopia cu lumină de polarizare, cristalele acestor săruri sunt ușor de distins. Puncția articulației cu aspirarea lichidului sinovial nu trebuie repetată la procedurile ulterioare, cu excepția cazului în care se suspectează un alt diagnostic.

Aspirația lichidului sinovial își păstrează valoarea diagnostică în perioadele intercritice asimptomatice. În mai mult de 2/3 din aspirațiile din primele articulații metatarsiene ale falangelor digitale la pacienții cu gută asimptomatică pot fi detectate cristale extracelulare de urat. Sunt detectate la mai puțin de 5% dintre persoanele cu hiperuricemie fără gută.

Analiza lichidului sinovial este importantă și în alte moduri. Numărul total de leucocite din acesta poate fi de 1-70 10 9 / l sau mai mult. Predomină leucocitele polimorfonucleare. Ca și în alte fluide inflamatorii, în el se găsesc cheaguri de mucină. Concentrațiile de glucoză și acid uric corespund cu cele din ser.

La pacienții la care lichidul sinovial nu poate fi obținut sau talli intracelulari nu pot fi detectați, diagnosticul de gută poate fi pus în mod rezonabil dacă: 1) hiperuricemie; 2) sindromul clinic clasic și 3) se identifică o reacție pronunțată la colchicină. În absența kthall-urilor sau a acestei triade extrem de informative, diagnosticul de gută devine ipotetic. O îmbunătățire bruscă a stării ca răspuns la tratamentul cu colchicină este un argument puternic în favoarea diagnosticului de artrită gutoasă, dar încă nu este un semn patognomonic.

309-3. Cristale de urat de sodiu monohidrat în aspirat articular.

Artrita gutoasă acută trebuie diferențiată de mono- și poliartrita de alte etiologii. Guta este o manifestare inițială comună, iar multe boli sunt caracterizate prin sensibilitate și umflarea primului deget de la picior. Acestea includ infecția țesuturilor moi, artrita purulentă, inflamația capsulei articulare pe partea exterioară a degetului întâi, traumatisme locale, artrită reumatoidă, artrită degenerativă cu inflamație acută, sarcoidoză acută, artrită psoriazică, pseudogută, tendinită calcificată acută, palindromic, rr. Boala Reiter și sporotricoza. Uneori guta poate fi confundata cu celulita, gonoreea, fibroza suprafetelor plantare si calcaneale, hematomul si endocardita bacteriana subacuta cu embolizare sau supuratie. Guta, atunci când sunt implicate alte articulații, cum ar fi genunchiul, trebuie diferențiată de reumatismele acută, boala serului, hemartroza și implicarea articulațiilor periferice în spondilita anchilozantă sau inflamația intestinului.

Artrita gutoasă cronică trebuie distinsă de artrita reumatoidă, osteoartrita inflamatorie, artrita psoriazică, artrita enteropatică și artrita periferică însoțită de spondiloartropatie. Guta cronică este susținută de un istoric de ameliorare spontană a monoartritei, depuneri de gută, modificări tipice pe o radiografie și hiperuricemie. Guta cronică poate să semene cu alte artropatii inflamatorii. Tratamentele eficiente existente justifică efortul de a confirma sau exclude diagnosticul.

Fiziopatologia hiperuricemiei. Clasificare. Hiperuricemia este un semn biochimic și servește ca o condiție necesară pentru dezvoltarea gutei. Concentrația de acid uric în fluidele corpului este determinată de raportul dintre ratele de producere și eliminare. Se formează prin oxidarea bazelor purinice, care pot fi atât de origine exogenă, cât și endogenă. Aproximativ 2/3 din acidul uric este excretat prin urină (300-600 mg/zi), iar aproximativ 1/3 este excretat prin tractul gastrointestinal, unde este în cele din urmă distrus de bacterii. Hiperuricemia se poate datora unei rate crescute de producție de acid uric, scăderii excreției renale sau ambelor.

Hiperuricemia și guta pot fi împărțite în metabolice și renale (Tabelul 309-1). Cu hiperuricemia metabolică, producția de acid uric este crescută, iar cu hiperuricemia de origine renală, excreția acestuia de către rinichi este redusă. Nu este întotdeauna posibil să se facă distincția clară între tipurile metabolice și renale de hiperuricemie. Cu o examinare atentă, ambele mecanisme de dezvoltare a hiperuricemiei pot fi detectate la un număr mare de pacienți cu gută. În aceste cazuri, afecțiunea este clasificată în funcție de componenta sa predominantă: renală sau metabolică. Această clasificare se aplică în primul rând acelor cazuri în care guta sau hiperuricemia sunt principalele manifestări ale bolii, adică atunci când guta nu este secundară unei alte boli dobândite și nu reprezintă un simptom subordonat al unui defect congenital care provoacă inițial o altă boală gravă, nu guta. Uneori, guta primară are o bază genetică specifică. Hiperuricemia secundară sau guta secundară sunt cazuri când se dezvoltă ca simptome ale unei alte boli sau ca urmare a luării anumitor agenți farmacologici.

Tabelul 309-1.Clasificarea hiperuricemiei și gutei

Supraproducție de acid uric. Supraproducția de acid uric, prin definiție, înseamnă excreția a mai mult de 600 mg/zi după ce a urmat o dietă restricționată în purine timp de 5 zile. Astfel de cazuri par să reprezinte mai puțin de 10% din toate cazurile de boală. Pacientul a accelerat sinteza de novo a purinelor sau a crescut turnover-ul acestor compuși. Pentru a imagina mecanismele de bază ale tulburărilor corespunzătoare, ar trebui să se analizeze modelul metabolismului purinelor (309-4).

Nucleotidele purinice - acizii adenilic, inozinic și guanic (AMP, IMP și respectiv GMP) - sunt produșii finali ai biosintezei purinelor. Ele pot fi sintetizate într-unul din două moduri: fie direct din baze purinice, adică GMP din guanină, IMP din hipoxantină și AMP din adenină, fie de novo, pornind de la precursori nepurinici și trecând printr-o serie de etape până la formarea IMP, care servește ca o nucleotidă purinică intermediară comună. Acidul inozinic poate fi transformat fie în AMP, fie în HMP. Odată formate nucleotidele purinice, acestea sunt utilizate pentru a sintetiza acizi nucleici, adenozin trifosfat (ATP), AMP ciclic, GMP ciclic și unii cofactori.

309-4.Schema metabolismului purinelor.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza, 3 - PRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nucleozid fosforilaza, 7 - 5-nucleotidaza, oxidaza.

Diferiți compuși purinici sunt descompuși în monofosfați de nucleotide purinice. Acidul guanic este transformat prin guanozină, guanină și xantină în acid uric, IMP se descompune prin inozină, hipoxantină și xantină în același acid uric, iar AMP poate fi dezaminat în IMP și catabolizat în continuare prin inozină în acid uric sau transformat în inozină într-un cale alternativă cu formarea intermediară a adenozinei .

În ciuda faptului că reglarea metabolismului purinelor este destul de complexă, principalul determinant al ratei de sinteză a acidului uric la om pare să fie concentrația intracelulară de 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP). De regulă, atunci când nivelul de PRPP în celulă crește, sinteza acidului uric crește, iar când nivelul acestuia scade, scade. În ciuda unor excepții, în majoritatea cazurilor acesta este cazul.

Producția în exces de acid uric la un număr mic de pacienți adulți este o manifestare primară sau secundară a unei erori înnăscute de metabolism. Hiperuricemia și guta pot fi manifestarea primară a deficitului parțial de hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 din 309-4) sau a activității crescute a PRPP sintetazei (reacția 3 din 309-4). În sindromul Lesch-Nyhan, deficitul aproape complet de hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei cauzează hiperuricemie secundară. Aceste anomalii congenitale grave sunt discutate mai detaliat mai jos.

Pentru erorile înnăscute de metabolism menționate (deficit de hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei și activitatea excesivă a PRPP sintetazei), se determină mai puțin de 15% din toate cazurile de hiperuricemie primară datorată producției crescute de acid uric. Motivul creșterii producției sale la majoritatea pacienților rămâne neclar.

Hiperuricemia secundară, asociată cu producția crescută de acid uric, se poate datora multor cauze. La unii pacienți, excreția crescută a acidului uric se datorează, ca și în guta primară, biosintezei accelerate de denovo purine. La pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfatază (boala de stocare a glicogenului de tip I), producția de acid uric este crescută constant, precum și biosinteza de novo a purinelor este accelerată (Capitolul 313). Supraproducția de acid uric cu această anomalie enzimatică se datorează unui număr de mecanisme. Sinteza accelerată de purină de novo poate rezulta parțial din sinteza accelerată a PRPP. În plus, descompunerea accelerată a nucleotidelor purinice contribuie la creșterea excreției de acid uric. Ambele mecanisme sunt declanșate de o deficiență a glucozei ca sursă de energie, iar producția de acid uric poate fi redusă prin corectarea continuă a hipoglicemiei tipice acestei boli.

La majoritatea pacienților cu hiperuricemie secundară din cauza producției în exces de acid uric, principala tulburare este, evident, o accelerare a turnover-ului acizilor nucleici. Creșterea activității măduvei osoase sau scurtarea ciclului de viață al celulelor altor țesuturi, însoțită de schimbarea accelerată a acizilor nucleici, sunt caracteristice multor boli, inclusiv boli mieloproliferative și limfoproliferative, mielom multiplu, policitemie secundară, anemie pernicioasă, unele hemoglobinopatii, alte hemoglobinopatii, talasemie, etc. anemii, mononucleoză infecțioasă și un număr de carcinom. Turnover-ul accelerat al acizilor nucleici, la rândul său, duce la hiperuricemie, hiperuricacidurie și o creștere compensatorie a ratei de biosinteză a purinelor de novo.

Excreție redusă. La un număr mare de pacienți cu gută, această viteză de excreție a acidului uric este atinsă numai atunci când nivelul uraților în plasmă este cu 10-20 mg/l peste normal (309-5). Această patologie este cel mai pronunțată la pacienții cu producție normală de acid uric și este absentă în majoritatea cazurilor de supraproducție a acestuia.

Excreția uratilor depinde de filtrarea glomerulară, de reabsorbția tubulară și de secreție. Acidul uric este aparent complet filtrat în glomerul și reabsorbit în tubul proximal (adică suferă o reabsorbție pre-secretorie). În segmentele subiacente ale tubilor proximali este secretat, iar în al doilea loc de reabsorbție - în partea distală a tubului proximal - este din nou supus reabsorbției parțiale (reabsorbție postsecretorie). Deși o parte din acesta poate fi reabsorbită atât în ​​limbul ascendent al ansei lui Henle, cât și în canalul colector, aceste două locuri sunt considerate mai puțin importante din punct de vedere cantitativ. Încercările de a elucida mai precis localizarea și natura acestor din urmă zone și de a cuantifica rolul lor în transportul acidului uric la o persoană sănătoasă sau bolnavă, de regulă, nu au avut succes.

Teoretic, afectarea excreției renale a acidului uric la majoritatea pacienților cu gută ar putea fi cauzată de: 1) o scădere a ratei de filtrare; 2) creșterea reabsorbției sau 3) o scădere a ratei de secreție. Nu există dovezi definitive pentru rolul oricăruia dintre aceste mecanisme ca defect major; este probabil ca toți cei trei factori să fie prezenți la pacienții cu gută.

Multe cazuri de hiperuricemie secundară și gută pot fi considerate ca rezultat al scăderii excreției renale a acidului uric. O scădere a ratei de filtrare glomerulară duce la o scădere a încărcăturii de filtrare a acidului uric și, prin urmare, la hiperuricemie; Acesta este motivul pentru care hiperuricemia se dezvoltă la pacienții cu patologie renală. În unele boli de rinichi (boala polichistică și nefropatia cu plumb), s-a postulat că alți factori, cum ar fi scăderea secreției de acid uric, joacă un rol. Guta complică rareori hiperuricemia secundară bolii renale.

Una dintre cele mai importante cauze ale hiperuricemiei secundare este tratamentul cu diuretice. Scăderea volumului plasmatic circulant pe care îl provoacă duce la creșterea reabsorbției tubulare a acidului uric, precum și la scăderea filtrării acestuia. În hiperuricemia asociată cu utilizarea de diuretice, poate fi de asemenea importantă o scădere a secreției de acid uric. O serie de alte medicamente provoacă, de asemenea, hiperuricemie prin mecanisme renale necunoscute; Aceste medicamente includ acid acetilsalicilic (aspirina) în doze mici, pirazinamidă, acid nicotinic, etambutol și etanol.

309-5. Ratele de excreție a acidului uric la diferite niveluri plasmatice de urat la persoanele fără gută (simboluri negre) și la persoanele cu gută (simboluri deschise).

Simbolurile mari indică valori medii, simbolurile mici indică date individuale pentru mai multe valori medii (gradul de dispersie în cadrul grupurilor). Studiile au fost efectuate în condiții bazale, după ingestia de ARN și după administrarea de urat de litiu (de: Wyngaarden. Reproducere cu permisiunea AcademicPress).

Se crede că excreția renală afectată a acidului uric este un mecanism important pentru hiperuricemie, care însoțește o serie de afecțiuni patologice. În hiperuricemia asociată cu insuficiența suprarenală și diabetul insipid nefrogen, o scădere a volumului plasmatic circulant poate juca un rol. Într-o serie de situații, hiperuricemia este considerată a fi rezultatul inhibării competitive a secreției de acid uric de către excesul de acizi organici, care sunt secretați, aparent, folosind aceleași mecanisme ale tubilor renali ca și acidul uric. Exemplele includ postul (cetoza și acizii grași liberi), cetoza alcoolică, cetoacidoza diabetică, boala siropului de arțar și acidoza lactică de orice cauză. În afecțiuni precum hiperparatiroidismul și hipoparatiroidismul, pseudohipoparatiroidismul și hipotiroidismul, hiperuricemia poate avea și o bază renală, dar mecanismul de apariție a acestui simptom este neclar.

Patogenia artritei gutoase acute. Motivele care provoacă cristalizarea inițială a uratului monosodic în articulație după o perioadă de hiperuricemie asimptomatică de aproximativ 30 de ani nu sunt pe deplin înțelese. Hiperuricemia persistentă duce în cele din urmă la formarea de microdepozite în celulele scuamoase ale sinoviale și, probabil, la acumularea de urat monosodic în cartilaj pe proteoglicani cu afinitate mare pentru acesta. Dintr-un motiv sau altul, incluzând aparent traume cu distrugerea microdepozitelor și accelerarea turnover-ului proteoglicanilor cartilajului, cristalele de urat sunt eliberate ocazional în lichidul sinovial. Alți factori, cum ar fi temperatura scăzută a articulațiilor sau reabsorbția inadecvată a apei și uraților din lichidul sinovial, pot, de asemenea, accelera depunerea acestuia.

Când se formează un număr suficient de kthalls în cavitatea articulară, artrita acută este provocată de o serie de factori, printre care: 1) fagocitoza kthalls de către leucocite cu eliberarea rapidă a proteinei de chemotaxis din aceste celule; 2) activarea sistemului kalikrein. ; 3) activarea complementului cu formarea ulterioară a componentelor sale chemotactice: 4) etapa finală de scindare a lizozomilor leucocitelor de către ctali urati, care este însoțită de o încălcare a integrității acestor celule și de eliberarea produselor lizozomale în lichid sinovial. Deși s-au făcut unele progrese în înțelegerea patogenezei artritei gutoase acute, întrebările referitoare la factorii care determină încetarea spontană a artritei gutoase acute și efectul colchicinei încă așteaptă răspunsuri.

Tratament. Tratamentul gutei presupune: 1) ori de câte ori este posibil, ameliorarea rapidă și atentă a artritei acute; 2) prevenirea recăderii artritei gutoase acute; 3) prevenirea sau regresia complicațiilor bolii cauzate de depunerea cristalelor de urat monosodic în articulații, rinichi și alte țesuturi; 4) prevenirea sau regresia simptomelor asociate, cum ar fi obezitatea, hipertrigliceridemia sau hipertensiunea arterială; 5) prevenirea formării pietrelor la rinichi de acid uric.

Tratament pentru guta acuta. Pentru artrita gutoasă acută se efectuează un tratament antiinflamator. Cel mai des folosit este colchicina. Este prescris pentru administrare orală, de obicei în doză de 0,5 mg la oră sau 1 mg la 2 ore, iar tratamentul se continuă până când: 1) apare ameliorarea stării pacientului; 2) apar reacții adverse din tractul gastrointestinal sau 3) doza totală a medicamentului nu ajunge la 6 mg din cauza lipsei de efect. Colchicina este cea mai eficientă dacă tratamentul este început imediat după apariția simptomelor. În primele 12 ore de tratament, starea se îmbunătățește semnificativ la peste 75% dintre pacienți. Cu toate acestea, la 80% dintre pacienți, medicamentul provoacă reacții adverse din tractul gastrointestinal, care pot apărea înainte de îmbunătățirea clinică sau simultan cu aceasta. La administrarea orală, nivelul plasmatic maxim de colchicină este atins după aproximativ 2 ore.De aceea, se poate presupune că administrarea sa la 1,0 mg la fiecare 2 ore este mai puțin probabil să provoace acumularea unei doze toxice înainte de apariția efectului terapeutic. Deoarece, totuși, efectul terapeutic este legat de nivelul colchicinei din leucocite și nu din plasmă, eficacitatea regimului de tratament necesită o evaluare suplimentară.

La administrarea intravenoasă de colchicină, efectele secundare din tractul gastrointestinal nu apar, iar starea pacientului se îmbunătățește mai repede. După o singură administrare, nivelul medicamentului în leucocite crește, rămânând constant timp de 24 de ore și poate fi determinat chiar și după 10 zile. Ca doză inițială se administrează intravenos 2 mg, apoi, dacă este necesar, se repetă administrarea a 1 mg de două ori cu un interval de 6 ore.La administrarea intravenoasă a colchicinei trebuie luate precauții speciale. Are un efect iritant și, dacă pătrunde în țesutul din jurul vasului, poate provoca dureri severe și necroză. Este important de reținut că calea de administrare intravenoasă necesită îngrijire și că medicamentul trebuie diluat în 5-10 volume de soluție salină normală, iar perfuzia trebuie continuată timp de cel puțin 5 minute. Atât administrarea orală, cât și parenterală a colchicinei poate suprima funcția măduvei osoase și poate provoca alopecie, insuficiență a celulelor hepatice, depresie psihică, convulsii, paralizie ascendentă, depresie respiratorie și moarte. Efectele toxice sunt mai probabile la pacienții cu patologie a ficatului, măduvei osoase sau rinichilor, precum și la cei care primesc doze de întreținere de colchicină. În toate cazurile, doza de medicament trebuie redusă. Nu trebuie prescris pacienților cu neutropenie.

Alte medicamente antiinflamatoare sunt, de asemenea, eficiente pentru artrita gutoasă acută, inclusiv indometacina, fenilbutazona, naproxenul și fenoprofenul.

Indometacina poate fi prescrisă pentru administrare orală la o doză de 75 mg, după care pacientul trebuie să primească 50 mg la fiecare 6 ore; tratamentul cu aceste doze continua a doua zi dupa disparitia simptomelor, apoi doza se reduce la 50 mg la 8 ore (de trei ori) si la 25 mg la 8 ore (tot de trei ori). Efectele secundare ale indometacinei includ tulburări gastrointestinale, retenție de sodiu și simptome ale sistemului nervos central. Deși aceste doze pot provoca reacții adverse la până la 60% dintre pacienți, indometacina este în general mai bine tolerată decât colchicina și este probabil medicamentul de elecție pentru artrita gutoasă acută. Pentru a crește eficacitatea tratamentului și a reduce manifestările patologiei, pacientul trebuie avertizat că administrarea de medicamente antiinflamatoare trebuie începută la prima senzație de durere. Medicamentele care stimulează excreția acidului uric și alopurinolul sunt ineficiente în guta acută.

În guta acută, mai ales când colchicina și antiinflamatoarele nesteroidiene sunt contraindicate sau ineficiente, administrarea sistemică sau locală (adică intra-articulară) de glucocorticoizi este benefică. Pentru administrare sistemică, fie orală sau intravenoasă, trebuie administrate doze moderate timp de câteva zile, deoarece concentrațiile de glucocorticoizi scad rapid și efectul lor încetează. Administrarea intraarticulară a unui steroid cu acțiune prelungită (de exemplu, hexacetonidă de triamsinolonă în doză de 15-30 mg) poate ameliora monoartrita sau bursita în 24-36 de ore.Acest tratament este adecvat mai ales dacă este imposibil să se utilizeze un standard. regimul medicamentos.

Prevenirea. După ameliorarea unui ptup acut, sunt utilizate o serie de măsuri pentru a reduce probabilitatea de recidivă. Acestea includ: 1) utilizarea zilnică profilactică a colchicinei sau indometacinei; 2) pierderea controlată în greutate la pacienții obezi; 3) eliminarea factorilor declanșatori cunoscuți, cum ar fi cantități mari de alcool sau alimente bogate în purine; 4) utilizarea de medicamente antihiperuricemice.

Aportul zilnic de doze mici de colchicină previne eficient dezvoltarea atacurilor acute ulterioare. Colchicina în doză zilnică de 1-2 mg este eficientă la aproape 1/4 dintre pacienții cu gută și este ineficientă la aproximativ 5% dintre pacienți. În plus, acest program de tratament este sigur și practic nu are efecte secundare. Cu toate acestea, dacă concentrația de urat seric nu este menținută în limite normale, pacientul va fi ferit doar de artrita acută, și nu de alte manifestări de gută. Tratamentul de întreținere cu colchicină este indicat în special în primii 2 ani după începerea medicamentelor antihiperuricemice.

Prevenirea sau stimularea dezvoltării inverse a depozitelor de gută de urat de sodiu monosubstituit în țesuturi. Medicamentele antihiperuricemice sunt destul de eficiente în reducerea concentrațiilor serice de urați, așa că trebuie utilizate la pacienții cu: 1) unul sau mai multe episoade de artrită acută gutoasă; 2) unul sau mai multe depozite gutoase; 3) nefrolitiază acidă uric. Scopul utilizării lor este menținerea nivelului de urat seric sub 70 mg/l; adică la concentrația minimă la care uratul saturează lichidul extracelular. Acest nivel poate fi atins cu medicamente care cresc excreția renală de acid uric sau prin scăderea producției de acid uric. Agenții antihiperuricemici, în general, nu au efecte antiinflamatorii. Medicamentele uricozurice reduc nivelul seric de urat prin creșterea excreției renale a acestuia. Deși un număr mare de substanțe au această proprietate, cele mai eficiente utilizate în Statele Unite sunt probenecidul și sulfinpirazona. Probenecidul este de obicei prescris la o doză inițială de 250 mg de două ori pe zi. Pe parcursul mai multor săptămâni, este crescut pentru a asigura o reducere semnificativă a concentrației de urat seric. La jumătate dintre pacienți acest lucru se poate realiza cu o doză totală de 1 g/zi; doza maximă nu trebuie să depășească 3,0 g/zi. Deoarece timpul de înjumătățire al probenecidului este de 6-12 ore, acesta trebuie luat în doze egale de 2-4 ori pe zi. Efectele secundare majore includ hipersensibilitate, erupții cutanate și simptome gastrointestinale. În ciuda cazurilor rare de toxicitate, aceste reacții adverse obligă aproape 1/3 dintre pacienți să întrerupă tratamentul.

Sulfinpirazona este un metabolit al fenilbutazonei care nu are efecte antiinflamatorii. Tratamentul cu acesta începe cu o doză de 50 mg de două ori pe zi, crescând treptat doza până la un nivel de întreținere de 300-400 mg/zi de 3-4 ori. Doza zilnică eficientă maximă este de 800 mg. Efectele secundare sunt similare cu cele ale probenecidului, deși incidența toxicității măduvei osoase poate fi mai mare. Aproximativ 25% dintre pacienți încetează să ia medicamentul dintr-un motiv sau altul.

Probenecidul și sulfinpirazona sunt eficiente în majoritatea cazurilor de hiperuricemie și gută. Pe lângă intoleranța la medicamente, eșecul tratamentului se poate datora încălcării regimului de medicamente, utilizării concomitente de salicilați sau afectarii funcției renale. Acidul acetilsalicilic (aspirina) în orice doză blochează efectul uricozuric al probenecidului și al sulfinpirazonei. Acestea devin mai puțin eficiente atunci când clearance-ul creatininei este sub 80 ml/min și încetează acțiunea la clearance-ul creatininei de 30 ml/min.

Cu un echilibru negativ al uratilor cauzat de tratamentul cu medicamente uricozurice, concentratia serica de urat scade si excretia urinara a acidului uric depaseste nivelul initial. Continuarea tratamentului determină mobilizarea și eliberarea excesului de urat, cantitatea acestuia în ser scade, iar excreția acidului uric în urină aproape că atinge valorile inițiale. O creștere tranzitorie a excreției sale, care durează de obicei doar câteva zile, poate provoca formarea de pietre la rinichi la 1/10 dintre pacienți. Pentru a evita această complicație, medicamentele uricozurice trebuie începute cu doze mici, crescându-le treptat. Menținerea debitului urinar crescut cu hidratarea și alcalinizarea adecvată a urinei prin administrarea orală de bicarbonat de sodiu singur sau cu acetazolamidă reduce probabilitatea formării de calculi. Candidatul ideal pentru tratamentul cu uricozuric este un pacient cu vârsta sub 60 de ani, cu dietă regulată, cu funcție renală normală și excreție de acid uric mai mică de 700 mg/zi și fără antecedente de calculi renali.

Hiperuricemia poate fi corectată și cu alopurinol, care reduce sinteza acidului uric. Inhibă xantinoxidaza (reacția 8 la 309-4), care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină și a xantinei în acid uric. Deși alopurinolul are un timp de înjumătățire de numai 2-3 ore în organism, este transformat în principal în oxipurinol, care este un inhibitor la fel de eficient al xantinoxidazei, dar cu un timp de înjumătățire de 18-30 de ore. La majoritatea pacienților, o doză de 300 mg/zi este eficientă. Datorită timpului lung de înjumătățire al principalului metabolit al alopurinolului, acesta poate fi administrat o dată pe zi. Deoarece oxipurinolul este excretat în principal prin urină, timpul său de înjumătățire este prelungit în cazul insuficienței renale. În acest sens, în caz de insuficiență renală severă, doza de alopurinol trebuie redusă la jumătate.

Efectele secundare grave ale alopurinolului includ disfuncția gastrointestinală, erupții cutanate, febră, necroliză epidermică toxică, alopecie, suprimare a măduvei osoase, hepatită, icter și vasculită. Incidența totală a efectelor secundare ajunge la 20%; se dezvoltă adesea în insuficiență renală. Doar la 5% dintre pacienți severitatea acestora îi obligă să întrerupă tratamentul cu alopurinol. Atunci când se prescrie, trebuie luate în considerare interacțiunile medicamentoase, deoarece crește timpul de înjumătățire al mercaptopurinei și azatioprinei și crește toxicitatea ciclofosfamidei.

Alopurinolul este preferat medicamentelor uricozurice pentru: 1) excreția crescută (mai mult de 700 mg/zi la o dietă generală) a acidului uric în urină; 2) afectarea funcției renale cu clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min; 3) depozite de gută în articulații, indiferent de funcția rinichilor; 4) nefrolitiază acidă uric; 6) gută, care nu este supusă efectelor medicamentelor uricozurice din cauza ineficacității sau intoleranței acestora. În cazuri rare de ineficacitate a fiecărui medicament utilizat separat, alopurinolul poate fi utilizat simultan cu orice agent uricozuric. Aceasta nu necesită o modificare a dozei de medicament și este, de obicei, însoțită de o scădere a nivelului de urat seric.

Indiferent cât de rapidă și pronunțată este scăderea nivelului de urat seric, în timpul tratamentului se poate dezvolta artrită gutoasă acută. Cu alte cuvinte, începerea tratamentului cu orice medicament antihiperuricemic poate provoca un pt acut. În plus, cu depozite mari de gută, chiar și pe fondul unei scăderi a severității hiperuricemiei timp de un an sau mai mult, pot apărea recidive de ptup. Prin urmare, înainte de începerea tratamentului cu medicamente antihiperuricemice, este indicat să se înceapă profilactic cu colchicină și să se continue până când nivelul de urat seric este în limitele normale timp de cel puțin un an sau până când toate depozitele de gută s-au dizolvat. Pacienții trebuie să fie conștienți de posibilitatea de exacerbări în perioada incipientă a tratamentului. Majoritatea pacienților cu depozite mari în articulații și/sau insuficiență renală ar trebui să-și limiteze drastic aportul alimentar de purine.

Prevenirea nefropatiei acute cu acid uric și tratamentul pacienților. În nefropatia acută cu acid uric, tratamentul intensiv trebuie început imediat. Inițial, producția de urină trebuie crescută cu încărcături mari de lichide și diuretice, cum ar fi furosemidul. Urina este alcalinizată astfel încât acidul uric este transformat în urat monosodic mai solubil. Alcalinizarea se realizează folosind bicarbonat de sodiu - singur sau în combinație cu acetazolamidă. De asemenea, alopurinolul trebuie administrat pentru a reduce formarea de acid uric. Doza sa inițială în aceste cazuri este de 8 mg/kg pe zi o dată. După 3-4 zile, dacă insuficiența renală persistă, doza se reduce la 100-200 mg/zi. Pentru pietrele la rinichi cu acid uric, tratamentul este același ca și pentru nefropatia cu acid uric. În cele mai multe cazuri, este suficient să combinați allopurinolul doar cu cantități mari de lichide.

Managementul pacienților cu hiperuricemie. Examinarea pacienților cu hiperuricemie are ca scop: 1) determinarea cauzei acesteia, care poate indica o altă boală gravă; 2) evaluarea afectarii țesuturilor și organelor și a gradului acesteia; 3) identificarea tulburărilor asociate. În practică, toate aceste probleme sunt rezolvate simultan, deoarece decizia cu privire la semnificația hiperuricemiei și a tratamentului depinde de răspunsul la toate aceste întrebări.

Cele mai importante rezultate pentru hiperuricemie sunt rezultatele testelor de urină pentru acid uric. Dacă există antecedente de urolitiază, este indicată o examinare a cavității abdominale și pielografia intravenoasă. Dacă sunt detectați pietre la rinichi, testarea acidului uric și a altor componente poate fi de ajutor. În caz de patologie articulară, este indicat să se examineze lichidul sinovial și să se efectueze radiografii ale articulațiilor. Dacă există antecedente de expunere la plumb, poate fi necesară excreția urinară în urma unei perfuzii cu calciu-EDTA pentru a diagnostica guta asociată cu intoxicația cu plumb. Dacă se suspectează creșterea producției de acid uric, poate fi indicată determinarea activității hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei și PRPP sintetazei în eritrocite.

Managementul pacienților cu hiperuricemie asimptomatică. Întrebarea necesității de a trata pacienții cu hiperuricemie asimptomatică nu are un răspuns clar. De obicei, nu este necesar niciun tratament decât dacă: 1) pacientul nu are plângeri; 2) nu există antecedente familiale de gută, nefrolitiază sau insuficiență renală sau 3) excreția de acid uric nu este prea mare (mai mult de 1100 mg/zi) .

Alte tulburări ale metabolismului purinelor, însoțite de hiperuricemie și gută. Deficit de hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza. Hipoxantina guanin fosforiboziltransferaza catalizează conversia hipoxantinei în acid inozinic și a guaninei în guanozină (reacția 2 la 309-4). PRPP servește ca donor de fosforibozil. Deficitul de hipoxantin guanil fosforiboziltransferaza duce la o scădere a consumului de PRPP, care se acumulează în concentrații mai mari decât cele normale. Excesul de PRPP accelerează biosinteza denovo purinei și, prin urmare, crește producția de acid uric.

Sindromul Lesch-Nyhan este o tulburare legată de X. O tulburare biochimică caracteristică este o deficiență pronunțată a hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei (reacția 2 la 309-4). Pacienții prezintă hiperuricemie și supraproducție excesivă de acid uric. În plus, ei dezvoltă tulburări neurologice deosebite, caracterizate prin automutilare, coreoatetoză, afecțiuni musculare spastice, precum și creștere întârziată și dezvoltare mentală. Incidența acestei boli este estimată la 1:100.000 de nou-născuți.

Aproximativ 0,5-1,0% dintre pacienții adulți cu gută cu producție în exces de acid uric prezintă un deficit parțial de hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei. De obicei, artrita lor gutoasă se manifestă la o vârstă fragedă (15-30 ani), frecvența nefrolitiazelor cu acid uric este mare (75%), uneori unele simptome neurologice sunt combinate, inclusiv disartrie, hiperreflexie, tulburări de coordonare și/sau retard mintal. . Boala este moștenită ca o trăsătură legată de X, deci este transmisă bărbaților de la purtători de sex feminin.

Enzima a cărei deficiență provoacă această boală (hipoxantin guanin fosforibosiltransferaza) prezintă un interes semnificativ pentru geneticieni. Cu posibila excepție a familiei genelor globinei, locusul hipoxantin guanin fosforibosiltransferazei este cea mai studiată genă unică la om.

Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza umană a fost purificată până la o stare omogenă și a fost determinată secvența sa de aminoacizi. În mod normal, greutatea sa moleculară relativă este de 2470, iar subunitatea constă din 217 reziduuri de aminoacizi. Enzima este un tetramer format din patru subunități identice. Există, de asemenea, patru variante ale hipoxantin-guanin fosforiboziltransferazei (Tabelul 309-2). În fiecare dintre ele, înlocuirea unui aminoacid duce fie la o pierdere a proprietăților catalitice ale proteinei, fie la o scădere a concentrației constante a enzimei datorită scăderii sintezei sau accelerării defalcării proteinei mutante.

Secvența de ADN complementară ARN-ului mesager (ARNm) care codifică giloxantin guanin fosforibosiltransferaza a fost donată și descifrată. Ca sondă moleculară, această secvență a fost utilizată pentru a identifica statutul de purtător la femeile din grupul ka, la care statutul de purtător nu a putut fi detectat prin metode convenționale. Gena umană a fost transferată într-un șoarece folosind un transplant de măduvă osoasă infectat cu un retrovirus vectorizat. Expresia hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei umane la soarecele tratat in acest mod a fost determinata cu certitudine Recent, s-a obtinut si o linie transgenica de soareci in care enzima umana este exprimata in aceleasi tesuturi ca si la om.

Anomaliile biochimice concomitente care provoacă manifestări neurologice pronunțate ale sindromului Lesch-Nyhan nu au fost suficient descifrate. Examinarea post-mortem a creierului pacienților a evidențiat semne ale unui defect specific în căile dopaminergice centrale, în special în ganglionii bazali și nucleul accumbens. Date relevante in vivo au fost obținute utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) la pacienții cu deficit de hipoxantin guanin fosforiboziltransferază. La majoritatea pacienților examinați prin această metodă, a fost detectată o tulburare a metabolismului 2-fluor-deoxiglucozei în nucleul caudat. Relația dintre patologia sistemului nervos dopaminergic și tulburările metabolismului purinelor rămâne neclară.

Hiperuricemia cauzată de deficiența parțială sau completă a hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei poate fi tratată cu succes cu inhibitorul de xantin oxidază alopurinol. În acest caz, un număr mic de pacienți dezvoltă pietre de xantină, dar cei mai mulți dintre ei cu pietre la rinichi și gută se vindecă. Nu există tratamente specifice pentru tulburările neurologice asociate cu sindromul Lesch-Nyhan.

Variante ale PRPP sintetazei. Au fost identificate mai multe familii ai căror membri au avut o activitate crescută a enzimei PRPP sintetazei (reacția 3 la 309-4). Toate cele trei tipuri cunoscute de enzime mutante au o activitate crescută, ceea ce duce la o creștere a concentrației intracelulare de PRPP, accelerarea biosintezei purinelor și creșterea excreției de acid uric. Această boală este, de asemenea, moștenită ca o trăsătură legată de X. Ca și în cazul deficitului parțial de hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei, cu această patologie, guta se dezvoltă de obicei în al doilea sau al treilea 10 ani de viață și se formează adesea pietre de acid uric. La mai mulți copii, activitatea crescută a sintetazei PRPP a fost combinată cu surditatea nervoasă.

Alte tulburări ale metabolismului purinelor. Deficitul de adenin fosforiboziltransferaza. Adenin fosforiboziltransferaza catalizează conversia adeninei în AMP (reacția 4 la 309-4). Prima persoană care s-a dovedit a fi deficitară în această enzimă a fost heterozigotă pentru acest defect și nu a avut simptome clinice. S-a constatat apoi că heterozigositatea pentru această trăsătură este destul de răspândită, probabil cu o frecvență de 1:100. În prezent, au fost identificați 11 homozigoți pentru deficiența acestei enzime, ale căror pietre la rinichi constau din 2,8-dioxiadenină. Datorită asemănării sale chimice, 2,8-dihidroxiadenina este ușor confundată cu acidul uric, astfel încât acești pacienți au fost inițial diagnosticați greșit ca nefrolitiază acid uric.

Tabelul 309-2 Tulburări structurale și funcționale în formele mutante ale hipoxantin guanin fosforiboziltransferazei umane

Notă. PRPP înseamnă 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg pentru arginină, Gly pentru glicină, Ser pentru serină. Leu - leucină, Asn - asparagină. Asp-acid aspartic,®-inlocuit (conform lui Wilson et al.).

Deficitul de adenozin deaminază și deficitul de purin nucleozid fosforilază în capitolul 256.

Deficitul de xantin oxidază. Xantin oxidaza catalizează oxidarea hipoxantinei la xantină, a xantinei la acid uric și a adeninei la 2,8-dioxiadenină (reacția 8 la 309-4). Xantinuria, prima tulburare congenitala a metabolismului purinelor descifrata la nivel enzimatic, este cauzata de un deficit de xantin oxidaza. Ca urmare, la pacienții cu xantinurie se detectează hipouricemie și hipouricacidurie, precum și excreția urinară crescută de oxipurine - hipoxantină și xantină. Jumătate dintre pacienți nu se plâng, iar în 1/3 se formează pietre de xantină în tractul urinar. Mai mulți pacienți au dezvoltat miopatie, iar trei au dezvoltat poliartrită, care ar putea fi o manifestare a sinovitei induse de ctaliu. În dezvoltarea fiecărui simptom, se acordă o mare importanță precipitării xantinei.

La patru pacienți, deficitul congenital de xantin oxidază a fost combinat cu deficitul congenital de sulfat oxidază. Tabloul clinic la nou-născuți a fost dominat de patologia neurologică severă, care este caracteristică deficitului izolat de sulfat oxidază. În ciuda faptului că defectul principal a fost postulat a fi o deficiență a cofactorului molibdat necesar pentru funcționarea ambelor enzime, tratamentul cu molibdat de amoniu a fost ineficient. Un pacient care urma complet nutriție parenterală a dezvoltat o boală care simulează deficiența combinată de xantin oxidază și sulfat oxidază. După tratamentul cu molibdat de amoniu, funcția enzimei a fost complet normalizată, ceea ce a dus la recuperarea clinică.

Deficit de mioadenilat deaminază. Mioadenilat deaminaza, o izoenzimă a adenilat deaminazei, se găsește numai în mușchii scheletici. Enzima catalizează conversia adenilatului (AMP) în acid inozinic (IPA). Această reacție este o parte integrantă a ciclului nucleotidelor purinice și pare a fi importantă pentru menținerea proceselor de producere și utilizare a energiei în mușchiul scheletic.

Deficiența acestei enzime este detectată numai în mușchiul scheletic. Majoritatea pacienților prezintă mialgie, spasme musculare și o senzație de oboseală în timpul activității fizice. Aproximativ 1/3 dintre pacienți se plâng de slăbiciune musculară chiar și în absența exercițiilor fizice. Unii pacienți nu au plângeri.

Boala se manifestă de obicei în copilărie și adolescență. Simptomele sale clinice sunt aceleași ca și pentru miopatia metabolică. Nivelurile creatininei kinazei sunt crescute în mai puțin de jumătate din cazuri. Studiile electromiografice și histologia convențională a biopsiilor musculare pot detecta modificări nespecifice. Probabil, deficitul de adenil deaminază poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor unui test de performanță al antebrațului ischemic. La pacienții cu deficiență a acestei enzime, producția de amoniac este redusă deoarece dezaminarea AMP este blocată. Diagnosticul trebuie confirmat prin determinarea directă a activității AMP deaminazei într-o biopsie a mușchilor scheletici, deoarece. producția redusă de amoniac în timpul muncii este caracteristică și altor miopatii. Boala progresează lent și în majoritatea cazurilor duce la o oarecare scădere a performanței. Nu există o terapie specifică eficientă.

Deficitul de adenilsuccinază. Pacienții cu deficit de adenilsuccinază sunt întârziați în dezvoltarea mentală și suferă adesea de autism. În plus, suferă de crize convulsive, dezvoltarea lor psihomotorie este întârziată și se remarcă o serie de tulburări de mișcare. Excreția urinară a succinilaminoimidazol carboxamidă ribozidă și succiniladenozină este crescută. Diagnosticul se pune prin detectarea absenței parțiale sau totale a activității enzimatice la nivelul ficatului, rinichilor sau mușchilor scheletici. În limfocite și fibroblaste este determinată deficiența sa parțială. Prognosticul este necunoscut și nu a fost dezvoltat niciun tratament specific.