Glucocorticosteroizi inhalatori pentru astmul bronșic. Forme de inhalare

S.N. Avdeev, O.E. Avdeeva

Institutul de Cercetare de Pneumologie, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

URL

Lista de abrevieri

ÎN În prezent, este general acceptat că corticosteroizii sistemici și inhalatori (CS) sunt cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare pentru tratamentul astmului bronșic (AB). Cu toate acestea, în comparație cu steroizii orali, corticosteroizii inhalatori (ICS) au un profil clinic mai sigur, de exemplu. cu o eficacitate comparabilă, au un potențial semnificativ mai scăzut de a provoca efecte secundare. Potrivit experților de top în domeniul BA, introducerea ICS în practica clinică este un eveniment revoluționar în tratamentul BA, și datorită faptului că rolul central al procesului inflamator al mucoasei tractului respirator în BA a fost acum dovedit, ICS poate fi considerat medicamente de primă linie pentru BA cronică. În plus, au fost obținute date recente privind eficacitatea terapiei cu steroizi inhalatori pe termen lung în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), ceea ce ne permite să recomandăm utilizarea lor mai largă în această boală.

Mecanismul de acțiune al ICS
ICS sunt compuși foarte lipofili; ele pătrund rapid în celulele țintă, unde se leagă de receptorii citosolici. Complecșii corticosteroizi-receptor sunt transportați rapid la nucleu, unde se leagă de elementele genetice specifice KC, ceea ce duce la creșterea sau scăderea transcripției genelor. Receptorii KS pot interacționa și cu factorii de transcripție proteici din citoplasmă și astfel influențează sinteza anumitor proteine independent de interacțiunea cu ADN-ul din nucleul celulei. Inhibarea directă a factorilor de transcripție, cum ar fi AP-1 și NF-kB, poate fi responsabilă pentru multe dintre efectele antiinflamatorii ale ICS în AD.
Tabelul 1. Comparația activității ICS.

Un drog	Afinitatea receptorilor	Activitate locală	Activitatea sistemului	Raportul de activitate (activitate sistemică/locală)	Biodisponibilitate relativă
Dipropionat de beclometazonă		0,40	3,50	0,010
Budesonida		1,00	1,00	1,00
propionat de fluticazonă	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
Flunisolide		0,70	12,80	0,050
Triamcinolon acetonida		0,30	5,30	0,050

Glucocorticoizii au efecte inhibitoare directe asupra multor celule implicate în procesul inflamator, cum ar fi macrofagele, limfocitele T, eozinofilele, celulele epiteliale (Fig. 1). De asemenea, CS poate reduce numărul de mastocite din tractul respirator, deși nu afectează eliberarea mediatorilor din acestea în timpul reacțiilor alergice. Celulele epiteliale ale căilor respiratorii pot fi, de asemenea o țintă importantă pentru ICS, iar inhibarea mediatorilor eliberați de aceste celule superficiale ajută la controlul inflamației în peretele bronșic. CS suprimă formarea multor mediatori de către limfocite și macrofage, cum ar fi interleukinele 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, care poate fi cel mai important mecanism al activității antiinflamatorii a glucocorticoizilor, deoarece citokinele joacă un rol cheie în dezvoltarea și menținerea inflamației eozinofile și neutrofile. CS reduce permeabilitatea vasculară datorită acțiunii mediatorilor inflamatori și duce la rezoluția edemului căilor respiratorii. De asemenea, CS au un efect inhibitor direct asupra secreției de glicoproteine mucoase din glandele submucoase ale tractului respirator, ducând la scăderea formării secrețiilor bronșice.
Orez . 1. Efectele celulare ale corticosteroizilor (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

ICS crește sensibilitatea celulelor musculare netede bronșice la b 2 -agonisti si previn sau conduc la dezvoltarea inversa a tahifilaxiei la aceste medicamente. La nivel molecular, CS crește transcripția genelor b 2 -receptorii din plămânii umani.

Tabelul 2. Depunerea ICS în plămâni

Medicament, dispozitiv,	Depunere (%) din
propulsor	Doza eliberată	doza măsurată
Beclometazonă, DI, CFC
Beclometazonă, DI Autohaler, HFA
Beclometazonă, CI, HFA
Budesonid, DI, CFC
Budesonid, DI - distanțier
Nebuhaler, CFC
suspensie de budesonidă,
nebulizator Pari LC-Jet
Flunisolide, DI, CFC
Funisolide, DI - distanţier
Ingakort, CFC
Flunisolide, inhalator Respimat
Funisolide, DI, HFA
Funisolide, DI - distanţier
Aerohaler, HFA
Fluticazonă, MDI, CFC
Fluticazonă, MDI, HFA
Budesonide, PI Turbuhaler
Fluticazonă, PI Diskhaler
Fluticasone, PI Akkuhaler“/Diskus
Notă. Datele sunt prezentate ca % din doza măsurată sau eliberată, unde doza eliberată este doza primită de pacient; doza masurata - doza primita de pacient + doza ramasa in aparat. PI - pulbere inhalator, CFC - clorofluorocarbon (freon), HFA - hidrofluoroalcan.

Tabelul 3. Studiu in vitro al administrării budesonidei folosind sisteme nebulizator-compresor

Nebulizator	Compresor	Livrare, % aerosol (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Maestru Pari	16,6 (0,4)
Intertech	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Baxter Misty-Neb	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Pari LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Traveler	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Glucocorticosteroizi inhalatori pentru astm
Comparația steroizilor inhalați
Au fost efectuate un număr mare de studii care compară eficacitatea și siguranța relativă a diferitelor medicamente ICS. Evaluarea comparativă a ICS este foarte dificilă deoarece curba doză-răspuns are un profil aplatizat și, în plus, diferite medicamente ICS sunt administrate prin diferite inhalatoare, ceea ce afectează și rezultatele comparației. În prezent este acceptat că dozele de beclometazonă, budesonid și flunisolide sunt comparabile în ceea ce privește eficacitatea și incidența efectelor secundare. Excepție este fluticazona, a cărei doză eficientă are un raport de 1:2 în comparație cu alte ICS.
O meta-analiză a lui N. Barnes și colab. a fost dedicată comparării eficacității fluticazonei cu medicamentele budesonid și beclometazonă în doze de două ori mai mari decât pentru fluticazonă, care a arătat că fluticazona în jumătate de doză are aceeași eficacitate sau chiar mai eficient ( în ceea ce privește efectul asupra indicatorilor funcționali ) decât alte ICS, iar acest efect pozitiv este obținut cu o suprimare mai mică a funcției cortexului suprarenal (Tabelul 1), adică. În comparație cu alte medicamente, fluticazona la pacienții cu astm bronșic are un raport eficacitate/siguranță mai bun.
Impactul dispozitivelor de livrare asupra eficacității terapiei ICS
Eficacitatea ICS depinde nu numai de structura lor chimică, ci și de dispozitivul pentru livrarea aerosolului în tractul respirator. Un dispozitiv de administrare ideal ar trebui să asigure depunerea unei mari părți a medicamentului în plămâni, să fie destul de ușor de utilizat, fiabil și să fie disponibil pentru utilizare la orice vârstă și în stadiile severe ale bolii. Livrarea medicamentului în tractul respirator depinde de mulți factori, dintre care cel mai important este dimensiunea particulelor aerosolului medicamentului. Pentru terapia prin inhalare, sunt de interes particulele de până la 5 µm (particule respirabile). Fracția de medicament eliberată în tractul respirator depinde mai mult de combinația medicament/dispozitiv de eliberare decât de dispozitivul în sine. Depunerea ICS atunci când se utilizează diferite combinații de medicamente/dispozitive de eliberare poate diferi cu un ordin de mărime (Tabelul 2).
Fig. 2. Terapie: adulti si copii peste 5 ani
Terapia preferată este cu caractere aldine.
* Educația pacientului este necesară în fiecare etapă

	Terapie de control pe termen lung	Terapie pentru ameliorarea simptomelor
* Etapa 4 curs sever	Terapie zilnică: · X 800-2000 mcg · bronhodilatatoare cu acțiune prelungită: fie teofiline cu eliberare lentă, fie inhalare prelungită b 2 -agonisti, sau oral b 2 - agonişti cu acţiune prelungită · Utilizarea posibilă a steroizilor orali	b 2 - agonişti dupa nevoie
* Etapa 3 severitate moderată	Terapie zilnică: X mai mult de 500 mcg, dacă este necesar: · bronhodilatatoare cu acțiune prelungită: sau inhalatori cu acțiune prelungită b 2 -agonişti, sau teofiline, sau orale b 2 - agonişti cu acţiune prelungită (un control mai eficient al simptomelor astmului bronşic poate fi obţinut cu o combinaţie de inhalatori cu acţiune prelungită b 2 -agonişti şi doze mici-moderate de steroizi inhalatori în comparaţie cu doze crescânde de steroizi) · Luați în considerare antagoniștii receptorilor de leucotriene, în special pentru astmul indus de aspirină sau indus de efort	Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2
* Stadiul 2 curs ușor persistent	Terapie zilnică: · sau ICS 200-500 mcg, sau cromoglicat, sau nedocromil, sau inhalare prelungită b 2 -agonisti sau teofiline cu eliberare lenta, antagonisti ai receptorilor de leucotriene, desi pozitia lor necesita clarificare	Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2 -agonisti la nevoie nu mai mult de 3-4 ori pe zi
* Etapa 1 curgere intermitentă ușoară	Nu este necesar	· Bronhodilatatoare cu acțiune scurtă: b 2 -agonisti la nevoie, mai putin de o data pe saptamana · Intensitatea terapiei depinde de severitatea atacurilor · Inhalare b 2 -agonisti sau cromoglicat inainte de activitatea fizica sau contactul cu un alergen
	Dă jos Evaluarea terapiei la fiecare 3-6 luni. Dacă controlul este asigurat timp de 3 luni, treptat reducând intensitatea terapiei cu un pas mai jos.	Faceți un pas înainte Dacă nu se obține controlul, creșteți trepte. Dar mai întâi: verifică tehnica de inhalare a pacientului, conformitate, controlul mediului (eliminare alergeni și alți factori de mediu declanșatoare).
*Doze de ICS: echivalent cu dipropionat de beclometazonă, budesonidă și flunisolidă. Inițiativa globală pentru astm (GINA). OMS/NHLBI, 1998

Crearea de noi inhalatoare cu doză măsurată (MDI) fără CFC cu umplutură HFA-134a (HFA-beclometazonă) a făcut posibilă, de asemenea, reducerea semnificativă a dimensiunii particulelor de aerosoli: diametrul aerodinamic median al particulelor de beclometazonă a fost redus la 1,1 µm. (comparativ cu 3,5 µm la utilizarea DI cu freon), ceea ce duce la o creștere a depunerilor de droguri de mai multe ori.
Utilizarea unui distanțier de volum mai mare (aproximativ 750 ml) permite nu numai reducerea depunerilor nedorite a medicamentului în cavitatea bucală și îmbunătățirea performanței pacientului la manevra respiratorie, ci și creșterea semnificativă (de până la 2 ori) a eliberării de medicament. medicamentul la plămâni.
Pentru copii, vârstnici și grav bolnavi, nebulizatoarele sunt principalul mijloc de eliberare a medicamentelor inhalate în tractul respirator. Ținând cont de proprietățile fizice ale medicamentului budesonid (suspensie), se recomandă utilizarea anumitor combinații nebulizator-compresor (Tabelul 3). Un nebulizator cu ultrasunete este un sistem de livrare ineficient pentru suspensii de medicamente.
Eficacitatea clinică a ICS în astm
ICS sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul astmului. Într-unul dintre primele studii randomizate controlate privind utilizarea ICS la pacienții cu astm bronșic, s-a arătat că corticosteroizii sistemici și ICS sunt echivalente în eficacitatea lor clinică, cu toate acestea, administrarea ICS reduce semnificativ riscul de reacții adverse (5 și 30% în grupele ICS și corticosteroizi orali). Eficacitatea ICS a fost confirmată în continuare printr-o scădere a simptomelor și exacerbărilor astmului și o îmbunătățire a parametrilor pulmonari funcționali.,reducerea hiperreactivității bronșice, reducerea necesității de a lua bronhodilatatoare cu acțiune scurtă, precum și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu astm bronșic.
Tabelul 4. Efectul ICS asupra progresiei bolii la pacienții cu BPOC

Experiență de fumat	Perioada de terapie (luni)	D FEV 1 (ml/an)		R
		placebo	budesonida
Toți pacienții				< 0,001
Toți pacienții	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
< 36 пачка/лет	9-36			0,08
> 36 pachet/ani				0,57
> 36 pachet/ani	9-36			0,65
D FEV 1 - dinamica modificărilor indicatorului VEMS 1 pe ml timp de 1 an.

Tabelul 5. Farmacocinetica ICS

Un drog	Solubilitate în apă (µg/ml)	Jumătate de viață în plasmă (h)	Volumul de distribuție (l/kg)	Clearance (litru/kg)	Proporția medicamentului activ după trecere prin ficat (%)
Dipropionat de beclometazonă
Budesonida		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
propionat de fluticazonă	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
Flunisolide
Triamcinolon acetonida

Tabelul 6. Efecte secundare ale ICS

Efecte secundare locale

disfonie
candidoza orofaringiană
tuse

Efecte secundare sistemice

supresia suprarenalei
încetinirea creșterii
peteșii
osteoporoza
cataractă
glaucom
tulburări metabolice (glucoză, insulină, trigliceride)
probleme mentale

ICS pentru astmul bronșic dependent de steroizi
Eficacitatea ICS este demonstrată la pacienții cu astm bronșic, care este controlat numai prin administrarea de steroizi sistemici. Deși corticosteroizii sistemici sunt, de asemenea, medicamente foarte eficiente, riscul de a dezvolta complicații severe, invalidante este foarte mare. Conform unui studiu pe termen lung, de 8 ani, realizat de I. Broder și colab., aproximativ 78% dintre pacienții cu astm bronșic dependent de hormoni sunt capabili să oprească sau să reducă complet doza de steroizi sistemici în timpul terapiei cu ICS. Conform unui studiu controlat randomizat amplu condus de H. Nelson și colab., ICS poate fi chiar mai eficient în eficacitatea lor clinică decât medicamentele sistemice.Atunci când budesonida inhalată 400-800 mg a fost utilizată la 159 de pacienți cu astm bronșic dependent de steroizi, procentul de pacienți care și-au redus doza de steroizi orali a fost mai mare în comparație cu placebo (80% vs. 27%, p.< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) cu 25%), ceea ce s-a reflectat și în ameliorarea simptomelor clinice ale pacienților, iar efectele secundare asociate cu administrarea de CS au scăzut.
La toate grupele de vârstă de pacienți cu astm bronșic, există pacienți dependenți de steroizi severi care răspund slab la terapia convențională cu corticosteroizi inhalatori. Motivul pentru aceasta poate fi fie respectarea slabă a terapiei prin inhalare, fie tehnica de inhalare nesatisfăcătoare sau, la un grup mic de pacienți, un răspuns slab la corticosteroizi orali. În această situație, reducerea sau oprirea completă a steroizilor orali poate fi realizată prin utilizarea ICS prin nebulizatoare. Efectul de economisire a steroizilor al steroizilor nebulizați a fost confirmat într-un studiu multicentric de T. Higgenbottam și colab., care a inclus 42 de pacienți cu astm bronșic dependent de steroizi. După 12 săptămâni de terapie cu budesonid în doză de 2 mg pe zi prin nebulizator, 23 de pacienți au redus doza de CS oral cu o medie de 59% din doza inițială (p.< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS pentru astmul ușor
Cele mai timpurii studii cu corticosteroizi în astm bronșic au fost efectuate la pacienți cu boală moderată până la severă. Când ICS au fost introduse la începutul anilor 1970, utilizarea lor primară a fost limitată la cazurile de astm bronșic slab controlat, în ciuda dozelor mari de steroizi orali și bronhodilatatoare. Cu toate acestea, odată cu înțelegerea rolului central al procesului inflamator în geneza astmului bronșic, abordările de prescriere a ICS s-au schimbat și ele: acestea sunt în prezent recomandate ca medicamente de primă linie pentru aproape toți pacienții cu astm bronșic, inclusiv cei cu astm bronșic ușor. ICS este prescris în cazurile în care este nevoie de a lua b 2 -agonisti pentru controlul simptomelor la un pacient cu astm bronsic este de mai mult de 3 ori pe saptamana. Argumentele pentru prescrierea precoce a ICS pentru astm sunt:

inflamația membranei mucoase a tractului respirator este prezentă chiar și în stadiile incipiente ale astmului;
ICS sunt cele mai eficiente medicamente în comparație cu alte terapii cunoscute;
întreruperea ICS la pacienții cu astm bronșic ușor poate duce la exacerbarea bolii.
ICS previne scăderea progresivă a parametrilor funcționali pulmonari care apare la pacienții cu astm bronșic în timp;
ICS sunt medicamente sigure;
ICS sunt medicamente eficiente din punct de vedere al costurilor, deoarece beneficiile pentru societate și pacient datorită reducerii morbidității cauzate de astm atunci când sunt luate sunt mai semnificative în comparație cu alte medicamente.

Principalele argumente împotriva prescrierii ICS pentru astmul bronșic ușor sunt posibilitatea de a dezvolta efecte sistemice locale și secundare, precum și faptul că mulți pacienți nu prezintă progresia bolii în absența oricărei terapii.
Una dintre primele dovezi ale eficacității ICS în astmul ușor a fost obținută de cercetătorii finlandezi care au comparat două regimuri de tratament în pacienți cu simptome de astm care durează mai puțin de 1 an și care nu au luat anterior medicamente antiinflamatoare: inhalatori b 2 -agonist (terbutalină 750 mcg/zi) și ICS (budesonid 1200 mcg/zi). Pacienții care au luat ICS au avut o reducere mai mare a simptomelor de astm și hiperreactivitate bronșică, precum și o creștere a POS în comparație cu pacienții care au luat terbutalină. Această diferență a fost observată după 6 săptămâni și a persistat pe parcursul celor 2 ani de observație.
Mulți pacienți cu astm bronșic ușor nu sunt observați în secțiile de specialitate și sunt de obicei tratați în ambulatoriu și adesea atât pacienții, cât și medicii generaliști cred că astfel de pacienți se pot descurca fără ICS. Un studiu a arătat că de la 40 până la 70% dintre astfel de pacienți, care, în opinia medicului generalist, prezentau astm bronșic ușor și nu puteau obține un beneficiu clinic suplimentar din administrarea ICS, prezentau simptome nocturne și dimineața devreme asociate cu astmul. La acești pacienți, administrarea budesonidei inhalatorii în doză zilnică de 400 mcg a condus la o îmbunătățire semnificativă a simptomelor clinice și la o creștere a PEF, precum și la o scădere a internărilor pacienților la secția de urgență pentru exacerbarea astmului bronșic.
Administrarea precoce a ICS duce la o îmbunătățire mai mare a parametrilor pulmonari funcționali decât în cazurile de administrare întârziată (când se folosesc doar bronhodilatatoare pentru o perioadă lungă de timp), lucru dovedit într-un studiu al lui O. Serloos și colab., care a studiat efectul durata simptomelor de astm pe ameliorarea simptomelor clinice și a indicatorilor funcției pulmonare timp de 2 ani după numirea ICS la 105 pacienți cu astm bronșic. Cele mai bune rezultate ale terapiei cu ICS au fost obținute la pacienții cu cea mai scurtă durată a simptomelor de astm (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Rezultatele acestor studii susțin ipoteza că ICS sunt capabile să suprime procesul inflamator în curs al căilor respiratorii și să prevină dezvoltarea modificărilor structurale (fibroză, hiperplazie a mușchilor netezi etc.) care apar ca urmare a inflamației cronice. O. Sutochnikova și colab. Pe baza unui studiu al studiilor citologice repetate ale lavajelor bronhoalveolare (BAL), au arătat că, chiar și la pacienții cu BA ușoară, terapia budesonid inhalatorie duce la o scădere semnificativă a activității inflamației mucoasei bronșice: o scădere a numărului de eozinofile. , neutrofile BAL, precum și o scădere a indicelui de intensitate al inflamației bronșice.
Dozele recomandate de ICS în funcție de severitatea astmului sunt prezentate în Fig. 2. Nu există încă date clare cu privire la dozele inițiale de ICS pentru astmul nou diagnosticat. Una dintre recomandări, bazată pe sarcina de a realiza rapid controlul asupra procesului inflamator la pacienții cu astm bronșic, este prescrierea inițială a unei doze medii de ICS (800–1200 mcg pe zi), care, pe măsură ce simptomele clinice și indicatorii funcționali se îmbunătățesc , poate fi redusă la doza minim eficientă. Pe de altă parte, mai multe studii controlate nu au furnizat dovezi ale eficacității tratamentului inițial cu doze mari de ICS: doze mari și mici de ICS (1000 μg și 100 μg fluticazonă timp de 6 săptămâni în studiul de N. Gershman și colab. , 200 μg și 800 μg budesonida timp de 8 săptămâni într-un studiu realizat de T. van der Mollen și colab.) cu astm nou diagnosticat nu a avut practic nicio diferență în efectul lor asupra simptomelor clinice, indicatorilor funcționali și nevoia de b 2 -agonisti, markeri ai inflamatiei si hiperreactivitatii bronsice.
Când se tratează pacienții cu astm bronșic ușor cu ICS, sunt adesea indicatorii funcționali tradiționali (POS, VEMS). 1 ) reflectă slab efectul steroizilor asupra procesului inflamator din tractul respirator. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea efectului ICS folosind indicatori precum hiperreactivitatea bronșică (doză provocatoare sau concentrație provocatoare), markeri neinvazivi ai inflamației (sputa indusă, NO expirat).
Doze mari de ICS sau combinație de ICS cu alte medicamente?
Adesea, atunci când astmul bronșic nu este controlat cu doze prescrise de ICS, se pune întrebarea: ar trebui să se mărească doza de ICS sau să se adauge un alt medicament.
Cel mai mare număr de studii a comparat eficacitatea unei combinații de salmeterol sau formoterol/ICS și a unei doze duble de ICS,și a constatat că a îmbunătățit performanța funcțională, a scăzut simptomele pe timp de noapte și a scăzut utilizarea la cerere b 2 Agoniştii cu acţiune scurtă au fost semnificativ mai pronunţaţi la grupurile de pacienţi care au luat salmeterol sau formoterol. Unii cercetători și-au exprimat îndoielile cu privire la raționalitatea acestei abordări, deoarece există pericolul ca b 2 Agoniştii cu acţiune prelungită pot „masca” scăderea controlului inflamaţiei astmului bronşic şi pot duce la dezvoltarea unor exacerbări mai severe ale astmului. Cu toate acestea, studiile ulterioare nu au confirmat „mascarea” inflamației, deoarece s-au obținut chiar date despre o scădere a numărului de exacerbări ale astmului.
Eficacitatea terapiei combinate poate fi explicată prin efectul inhibitor b 2 -agoniști ai stimulenților contracției mușchilor netezi bronșici, scurgeri de plasmă în lumenul tractului respirator, aflux de celule inflamatorii în timpul exacerbării astmului, precum și o creștere a depunerilor de ICS în tractul respirator datorită creșterii lumenul căilor respiratorii după inhalare b 2 -agonisti.
Există relativ puține studii privind combinarea ICS cu alte medicamente. S-au obținut dovezi ale eficienței clinice ridicate a combinației teofilină/ICS. Eficacitatea combinației teofilină/ICS poate fi asociată nu numai cu efectul bronhodilatator al teofilinei, ci și cu proprietățile sale antiinflamatorii.
Combinația de ICS cu antagoniști ai receptorilor de leucotriene poate duce, de asemenea, la un control mai bun al astmului bronșic în comparație cu monoterapie cu ICS; combinațiile de zafirlukast/ICS și montelukast/ICS s-au dovedit a fi foarte eficiente.
Datele din toate aceste studii reflectă rezultatele studiilor doză-răspuns, unde este foarte dificil să se determine efectul dependent de doză al ICS asupra parametrilor funcționali pulmonari. ICS sunt cele mai puternice medicamente antiinflamatoare,cu toate acestea, ICS ridicat poate duce la un risc crescut de reacții adverse sistemice locale. Adăugarea unui medicament cu un mecanism de acțiune diferit poate fi o alegere mai bună decât creșterea dozei de ICS, deoarece alte medicamente antiastmatice pot avea mecanisme de acțiune benefice suplimentare.
Efectul ICS asupra mortalității pacienților cu astm bronșic
Un studiu foarte important asupra capacității ICS de a reduce mortalitatea la pacienții cu astm bronșic a fost publicat recent de S. Suissa et al. Studiul a fost realizat pe o bază de date de pacienți cu astm bronșic (30.569 de pacienți) din provincia Saskatchewan (Canada), folosind o metodă caz-control. Pe baza analizei doză-răspuns, sa estimat că riscul de deces din cauza astmului bronșic a fost redus cu 21% pentru fiecare recipient suplimentar de ICS în cursul anului precedent (odds ratio - OR - 0,79; 95% CI 0,65-0,97) . Numărul de decese a fost semnificativ mai mare la pacienții care au încetat să ia ICS în primele 3 luni de la momentul întreruperii, comparativ cu pacienții care au continuat să le ia. Astfel, au fost obținute primele dovezi că utilizarea ICS este asociată cu un risc redus de deces prin astm.

ICS pentru BPOC
ICS joacă un rol crucial în astm, dar valoarea lor în BPOC nu a fost încă suficient studiată. BPOC este definită ca o boală cronică, lent progresivă, caracterizată prin obstrucția căilor respiratorii, care nu se modifică în câteva luni. BPOC include un grup destul de eterogen de boli, cum ar fi bronșita cronică, emfizemul și bolile căilor respiratorii mici. Deficiențele funcționale în BPOC, spre deosebire de astm, sunt fixe și doar parțial reversibile ca răspuns la terapia cu bronhodilatatoare și alte medicamente. Condițiile preliminare pentru utilizarea ICS în BPOC sunt datele privind importanța dovedită a procesului inflamator în progresia BPOC, deși în acest caz natura inflamației este semnificativ diferită de inflamația în BA.
Efectul ICS asupra progresiei BPOC
Evaluarea eficacității intervențiilor terapeutice pentru BPOC, spre deosebire de cea pentru astm, include doi parametri mai importanți: supraviețuirea pacientului și progresia bolii. Doar două intervenții terapeutice au dovedit efecte benefice asupra supraviețuirii pacienților cu BPOC: renunțarea la fumat și oxigenoterapie pe termen lung. Progresia bolilor obstructive este de obicei evaluată prin rata de scădere a VEMS. 1 , la persoanele sănătoase este de aproximativ 25–30 ml/an, iar la pacienţii cu BPOC – 40–80 ml/an. Pentru a evalua rata de progresie a bolii, este necesar să se studieze un număr mare de pacienți pe o perioadă destul de lungă (câțiva ani).
În ultimii 2 ani, au fost publicate date din 4 studii mari, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, multicentrice,dedicat eficacității utilizării pe termen lung a ICS (aproximativ 3 ani) la pacienții cu BPOC, au fost efectuate 3 studii în Europa (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study și ISOLDE) și 1 în SUA (Lung Heath Study II).
Studiul EUROSCOP a inclus 1277 de pacienți BPOC fără antecedente de astm bronșic, toți pacienții au fumat și au avut obstrucție bronșică ușoară până la moderată (VEMS mediu 1 aproximativ 77% din ceea ce ar trebui să fie). Un grup de pacienți (634 de persoane) a primit budesonid în doză de 800 mcg pe zi în 2 doze timp de 3 ani, celălalt grup (643 de pacienți) a primit placebo pentru aceeași perioadă. În primele 6 luni de terapie la grupul de pacienți cărora li s-a administrat budesonid, a fost observată o creștere a VEMS. 1 (17 ml/an) în timp ce în grupul placebo rata de scădere a VEMS 1 a fost de 81 ml/an (pag< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 în ambele grupuri a existat o diferență mică: VEMS 1 la pacienții care au luat ICS, aceasta a scăzut cu 140 ml/3 ani, iar în grupul placebo - cu 180 ml/3 ani (p = 0,05). În plus, o descoperire interesantă au fost datele conform cărora efectul benefic al budesonidei a fost mai pronunțat la pacienții care au avut mai puține antecedente de fumat: la pacienții cu mai puțin de 36 pachet-ani de experiență la fumat, luând budesonid, FEV. 1 a scăzut în 3 ani cu 120 ml, iar în grupul placebo - cu 190 ml (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Copenhagen City Lung Study a inclus 290 de pacienți cu BPOC cu obstrucție bronșică ireversibilă (creștere a FEV 1 răspunsul la bronhodilatatoare este mai mic de 5% după o cură de 10 zile de prednison). Criteriul de includere a pacienților a fost valoarea VEMS 1 /FVC mai mic de 70%, cu valoarea medie a VEMS 1 dintre pacienți la momentul includerii în studiu a fost de 86% și doar 39% dintre pacienți aveau VEMS 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 a fost aproape aceeași în grupurile cu budesonid și placebo: 45,1 ml/an și, respectiv, 41,8 ml/an (p = 0,7). Terapia ICS nu a avut un efect semnificativ asupra severității simptomelor respiratorii și asupra numărului de exacerbări ale bolii (155 și 161 exacerbări).
Studiul ISOLDE a fost oarecum diferit de cele două anterioare: recrutarea pacienților a fost efectuată în clinici respiratorii, deci a inclus și pacienți cu obstrucție bronșică mai severă (VEMS mediu 1 – aproximativ 50%), un total de 751 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 40 și 75 de ani (vârsta medie 63,7 ani) au participat la studiu. Toți pacienții au primit fie fluticazonă în doză de 1000 mcg în 2 doze (376 pacienți), fie placebo (375 pacienți) timp de 3 ani. Scăderea anuală a VEMS 1 a fost similară în cele două loturi de pacienți: 50 ml/an la pacienții care au primit ICS și 59 ml/an la pacienții care au primit placebo (p = 0,16). Valoarea medie a FEV 1 după administrarea de bronhodilatatoare pe parcursul studiului a fost semnificativ mai mare (cel puțin 70 ml) în grupul cu fluticazonă comparativ cu grupul placebo (p< 0,001).
Rezultatele studiului american Lung Heath Study II au fost publicate recent. Acest studiu a inclus 1116 pacienţi cu BPOC uşoară până la moderată, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 69 de ani, toţi pacienţii au continuat să fumeze sau să se lase de fumat în ultimii 2 ani. Un grup de pacienți (559 de persoane) a primit triamcinolonă inhalat în doză de 600 mg de 2 ori pe zi, celălalt (557 de pacienți) a primit placebo. Ca și în studiile europene, rata de scădere a VEMS 1 până în a 40-a lună de observație nu a existat nicio diferență semnificativă: 44,2 ml/an și 47,0 ml/an în grupurile ICS și, respectiv, placebo. În grupul de terapie activă, o scădere a densității țesutului osos al vertebrelor (p = 0,007) și femurului (p< 0,001).
Rezultatele unei meta-analize, dedicată și studiului terapiei pe termen lung cu ICS la pacienții cu BPOC, diferă de rezultatele acestor studii. Meta-analiza a inclus date din trei studii randomizate, controlate, care au durat cel puțin 2 ani. Grupul de pacienți care au primit ICS (beclometazonă 1500 mcg/zi, budesonid în doze de 1600 mcg și 800 mcg/zi) a fost format din 95 de pacienți, iar grupul care a primit placebo – 88 de pacienți. Pacienții incluși în acest studiu au avut o boală mai severă în comparație cu pacienții din studii prospective (VEMS mediu 1 = 45%). Până la sfârșitul celui de-al doilea an, pacienții din grupul ICS în comparație cu grupul placebo au prezentat o creștere a VEMS. 1 cu 34 ml/an (p = 0,026). Cu toate acestea, spre deosebire de studiile europene mari și de Studiul II privind sănătatea pulmonară, doze mai mari de ICS (1500/1600 mcg/zi) au fost utilizate la pacienții analizați în meta-analiză, în plus, analiza a arătat că atunci când se utilizează doze atât de mari. , o creștere a VEMS 1 a fost de 39 ml/an, iar la administrarea budesonidei în doză de 800 mcg/zi - doar 2 ml/an. Pe baza acestor date, se poate presupune că pentru a obține un efect semnificativ la pacienții cu BPOC sunt necesare doze mai mari în comparație cu pacienții cu astm bronșic cu aceleași valori ale indicatorilor funcționali. Această nevoie de doze mari de ICS poate fi asociată cu diferite tipuri și localizare a procesului inflamator în aceste boli. În astm, principalele elemente celulare ale inflamației sunt eozinofilele, iar procesul inflamator este mai accentuat în bronhiile centrale, în timp ce în BPOC, părțile distale ale căilor respiratorii sunt implicate în procesul inflamator, iar neutrofilele și limfocitele joacă un rol predominant.
Efectul ICS asupra frecvenței exacerbărilor BPOC
Dezvoltarea exacerbărilor la pacienții cu BPOC poate fi o consecință a diverșilor factori, care nu se limitează întotdeauna la un agent infecțios; în unele cazuri, exacerbarea se bazează pe un proces inflamator care este sensibil la terapia cu steroizi. Un aspect important al eficacității ICS în BPOC poate fi capacitatea lor de a reduce numărul de exacerbări ale bolii.
Obiectivul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, condus de P. Piggiaro, a fost de a examina daca ICS reduc numarul si severitatea exacerbarilor si severitatea simptomelor clinice la pacientii cu BPOC. Un total de 281 de pacienți cu BPOC au fost incluși în studiu, 142 de pacienți au luat fluticazonă 500 mcg de 2 ori pe zi timp de 6 luni și 139 de pacienți au primit placebo în același timp. Numărul total de exacerbări ale BPOC și procentul de pacienți care au avut una sau mai multe exacerbări în 6 luni au fost aproximativ aceleași în ambele grupuri: 37% în grupul placebo și 32% în grupul ICS (p.< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Reducerea numărului de exacerbări ale BPOC cu utilizarea ICS a fost confirmată și de datele din studiul ISOLDE: numărul de exacerbări a fost semnificativ mai mic (25%) la pacienții care au luat ICS (0,99 pe an) comparativ cu pacienții care au primit placebo ( 1,32 exacerbări pe an); p = 0,026.
Efectul ICS asupra parametrilor funcționali și clinici la pacienții cu BPOC
Principala metodă pentru eficacitatea medicamentelor în astm este de a evalua efectul acestora asupra indicatorilor funcționali (FEV). 1 , POS etc.), cu toate acestea, având în vedere ireversibilitatea obstrucției bronșice în BPOC, această abordare este de puțin folos pentru evaluarea medicamentelor, inclusiv ICS, pentru această boală. În aproape toate studiile efectuate privind utilizarea ICS în BPOC, cu rare excepții, nu s-a observat nicio îmbunătățire semnificativă a parametrilor teste pulmonare funcționale.
Multe studii au arătat că ICS poate îmbunătăți semnificativ simptomele clinice ale bolii în absența unor modificări semnificative ale parametrilor funcționali pulmonari. În plus față de parametrii funcției respiratorii externe, pentru a evalua eficacitatea ICS la pacienții cu BPOC, se propune evaluarea unor indicatori precum calitatea vieții, starea funcțională (de exemplu, un test de mers de 6 minute). În studiul ISOLDE, calitatea vieții pacienților, evaluată prin scara St. George, până la sfârșitul perioadei de observație a scăzut semnificativ mai mult în grupul de pacienți care nu au primit ICS (3,2 puncte/an față de 2,0 puncte/an). la pacienții care iau fluticazonă,
R< 0,0001).
Un studiu realizat de R. Paggiaro et al. de asemenea, a arătat că fluticazona a dus la la o reducere semnificativă a severității simptomelor clinice (tuse și volumul sputei; p = 0,004 și, respectiv, p = 0,016), îmbunătățirea parametrilor pulmonari funcționali (FEV). 1 ; R< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено reducerea numărului de simptome respiratorii cu 25% (21,1/100 persoane/an și 28,2/100 persoane/an; p = 0,005) și scăderea numărului de vizite la medic pentru afecțiuni respiratorii cu 50% (1,2/100). persoane/an și 2,1/100 persoane/an; p = 0,03).
Perspective pentru utilizarea ICS în BPOC
Astfel, aceste studii au arătat că la pacienții cu BPOC moderată și severă, ICS poate îmbunătăți simptomele clinice ale bolii și calitatea vieții, care este un obiectiv foarte important al terapiei BPOC. În plus, ICS poate reduce numărul de exacerbări ale BPOC și vizitele la medic cu privire la boală. Având în vedere că tratamentul spitalicesc al pacienților cu BPOC reprezintă aproximativ 75% din costul economic total al bolii, acest efect al ICS în BPOC poate fi considerat unul dintre cele mai importante progrese în tratamentul pacienţilor cu BPOC. Un alt efect potențial benefic al ICS în BPOC, arătat în studiul LHS II, este îmbunătățirea hiperreactivității bronșice, care, totuși, nu este asociată cu nicio îmbunătățire a FEV. 1 , nici cu încetinirea progresiei bolii. Ținând cont de datele lui J. Hospers și colab. despre importanța hiperreactivității căilor respiratorii ca predictor al mortalității la pacienții cu BPOC, efectul ICS asupra acestui indicator poate fi, de asemenea, evaluat ca o sarcină clinică semnificativă.
Deci, care este rolul ICS la pacienții cu BPOC? Pe baza rezultatelor a 4 studii mari de lungă durată, ICS poate fi recomandat pentru tratamentul pacienților cu BPOC moderată și severă care prezintă simptome clinice severe și exacerbări frecvente ale bolii, dar nu și pentru pacienții cu BPOC ușoară. Eficacitatea și siguranța ICS (fluticazonă, budesonid și triamcinolonă) utilizate în aceste studii au fost similare, cu excepția unui efect mai semnificativ al triamcinolonului asupra densității osoase.

Efectele secundare ale ICS
Toate efectele secundare asociate cu administrarea ICS pot fi împărțite în locale și sistemice. Efectele sistemice se dezvoltă datorită absorbției sistemice, iar efectele locale se dezvoltă la locul depunerii medicamentului (vezi Tabelele 5 și 6).Literatură
1. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Terapia astmului. Martin Dunitz Ltd, Londra 1998: 1-150.
3. Societatea Toracică Britanică. Ghidurile britanice privind managementul astmului: revizuire și declarație de poziție din 1995. Thorax 1997; 52(Supliment 1):S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Harris TAJ. Experiență clinică cu propionat de fluticazonă în astm: o meta-analiză a eficacității și activității sistemice în comparație cu budesonida și dipropionatul de beclometazonă la jumătate din doza de micrograme sau mai puțin. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. Lipworth BJ. Ținte pentru medicamentele inhalate. Respir Med 2000; 94(D Suppl.):S13-S16.
6. Dempsey OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Evaluarea efectului unui distanțier de volum mare asupra bioactivității sistemice a inhalatorului cu doză măsurată cu propionat de fluticazonă. Piept 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Dipropionat de beclometazonă inhalat administrat printr-un nou dispozitiv de distanță: un studiu clinic controlat. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. Determinarea in vitro a masei inhalate și a distribuției particulelor pentru suspensia de nebulizare de budesonid. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. British Thoracic and Tuberculosis Association. Corticosteroizi inhalatori în comparație cu prednison oral la pacienții care încep terapie cu corticosteroizi pe termen lung pentru astm. Un studiu controlat de Asociația britanică pentru toracică și tuberculoză. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Comparația unui beta2-agonist, terbutalină, cu un corticosteroid inhalator, budesonida, în astmul nou depistat. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Pulbere de propionat de fluticazonă: efect de economisire a corticosteroizilor pe cale orală și îmbunătățirea funcției pulmonare și a calității vieții la pacienții cu astm cronic sever. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu dipropionat de beclometazonă inhalat în astmul dependent de steroizi. CMAJ 1987; 136: 129-135.
13. Nelson HS, Bernstein L, Fink J, Edwards T, Spector SL, Storms WW, Tashkin DP. pentru Grupul de studiu Pulmicort Turbuhaler. Efectul de economisire a glucocorticosteroizilor pe cale orală al budesonidei administrat de Turbuhaler. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la adulți cu astm cronic moderat până la sever. Piept 1998; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor M.D., Richardson P.D.I. Rolul budesonidei nebulizate în a permite o reducere a dozei de steroizi oral în astmul sever persistent. Eur.J.Clin.Res. 1994; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Terapia cu corticosteroizi inhalatori în astmul ușor detectat recent. Droguri 1999; 58(Suppl.4): 17-24.
16. O’Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Eficacitatea și beneficiul terapiei cu corticosteroizi inhalatori la pacienții considerați a avea astm ușor în practica de îngrijire primară. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Efectul intervenției precoce vs tardive cu corticostul inhalat roiduri în astm. Piept 1995; 108: 1228-34.
18. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia cu glucocorticosteroizi inhalatori pentru pacienții cu astm bronșic ușor. Efect asupra inflamației și hiperreactivității. Pneumologie 1996; 4: 21-8.
19. Sutochnikova O.A., Samsonova M.V., Chernyak A.V., Chernyaev A.L. Terapia cu glucocorticosteroizi inhalatori pentru pacienții cu astm bronșic ușor. Efect asupra inflamației și hiperreactivității. Pneumologie 1996; 4:21-8.
20. van der M olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Începând cu o doză mai mare de corticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului de îngrijire primară. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. Complexitatea aderării la tratament la adulții cu provocări și oportunități de astm. J Asthma 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. Factori farmacologici care influențează alegerea corticosteroizilor inhalatori. Droguri 1999; 58(Suppl.4): 7-16.
23. Campbell LM. Corticosteroizi inhalatori o dată pe zi în astmul bronșic ușor până la moderat. Droguri 1999; 58(Suppl.4): 25-33.
24. Nathan RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Un studiu de variație a dozelor de propionat de fluticazonă administrat o dată pe zi prin inhalator cu pulbere multidoză la pacienții cu astm bronșic moderat. Piept 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Salmeterol adăugat față de doze mai mari de corticosteroid la pacienții cu astm bronșic cu simptome de corticosteroid inhalator existent: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Există efecte dăunătoare ale utilizării beta2-agonişti cu acţiune prelungită inhalaţi în tratamentul astmului? Piept 1995; 107: 1116-24.
28. Tsoi A.N., Shor O.A., Gafurov M.S. Eficacitatea glucocorticosteroizilor la diferite regimuri de dozare și în combinație cu preparate cu teofilină la pacienții cu astm bronșic. Ter. arc. 1997; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. O comparație între budesonida inhalată în doză mică plus teofilină și budesonida inhalată în doză mare pentru astmul moderat. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. Virchow J Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Îmbunătățirea controlului astmului pe parcursul a 6 săptămâni la pacienții tratați cu corticosteroizi în doze mari. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. O comparație între salmeterol și montelukast ca terapie de linia a doua la pacienții astmatici care primesc corticosteroizi inhalatori. Eur Respir J 1999; 14(Supliment): p3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Doze mici de corticosteroizi inhalați și prevenirea decesului prin astm. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. Ghidurile britanice pentru managementul bolii pulmonare obstructive cronice: Grupul de standarde de îngrijire pentru BPOC al BTS. Thorax 1997; 52(Supliment 5):S1-S28.
34. Societatea Europeană de Respirație. Evaluarea și managementul optim al bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, et al. Inflamația eozinofilă și neutrofilă în astm, bronșită cronică și boala pulmonară obstructivă cronică. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Efectele intervenției la fumat și a utilizării unui bronhodilatator anticolinergic inhalat asupra ratei de scădere a VEMS. Studiul de sănătate pulmonară. JAMA 1994; 272:1497-505.
37. Grupul de probă pentru terapia cu oxigen nocturn. Terapia cu oxigen continuă sau nocturnă în boala pulmonară obstructivă cronică hipoxemică: un studiu clinic. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Tratament pe termen lung cu budesonid inhalator la persoanele cu boală pulmonară obstructivă cronică ușoară care continuă să fumeze. Studiu al Societății Europene de Respirație privind boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Efectul pe termen lung al budesonidei inhalate în boala pulmonară obstructivă cronică ușoară și moderată: un studiu controlat randomizat. Lancet 1999; 353:1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK în numele investigatorilor studiului ISOLDE. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al propionatului de fluticazonă la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică moderată până la severă: studiul ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. Grupul de cercetare pentru studiul sănătății pulmonare. Efectul triamcinolonului inhalat asupra declinului funcției pulmonare în boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Efectele pe termen lung ale corticosteroizilor inhalatori în boala pulmonară obstructivă cronică: o meta analiză. Thorax 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Trial multicentric randomizat controlat cu placebo de propionat de fluticazonă inhalat la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică. Grupul internațional de studiu BPOC. Lancet 1998; 351: 773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Efectele tratamentului pe termen lung cu corticosteroizi în BPOC. Piept 1996; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. Funcția pulmonară este într-adevăr un parametru bun în evaluarea efectelor pe termen lung ale corticosteroizilor inhalatori în BPOC? Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. Mapp CE. Glucocorticoizi inhalatori în boala pulmonară obstructivă cronică. N Engl J Med 2000; 343:1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Hipersensibilitatea căilor respiratorii la histamina și mortalitatea din cauza bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu de cohortă. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. Barnes PJ. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth BJ. Efecte adverse sistemice ale terapiei cu corticosteroizi inhalatori: o revizuire sistematică și meta-analiză. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. O meta-analiză a efectului corticosteroizilor orali și inhalatori asupra creșterii. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.

Pentru cotatie: Domnesc N.P. Glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic // Cancerul de sân. 2002. Nr. 5. p. 245

Departamentul de Pneumologie, Institutul Federal de Medicină Internă, Universitatea Medicală de Stat din Rusia

ÎNÎn ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în ceea ce privește tratamentul astm bronșic (BA). Aparent, acest lucru se datorează definiției astmului bronșic ca o boală inflamatorie cronică a tractului respirator și, ca urmare, cu utilizarea pe scară largă a inhalării. glucocorticosteroizi (GCS) ca antiinflamatoare de bază. Cu toate acestea, în ciuda progreselor realizate, nivelul de control asupra evoluției bolii nu poate fi considerat satisfăcător. De exemplu, aproape fiecare al treilea pacient cu astm bronșic se trezește cel puțin o dată pe lună noaptea din cauza simptomelor bolii. Mai mult de jumătate dintre pacienți au limitări în activitatea fizică, iar mai mult de o treime sunt forțați să lipsească de la școală sau să lipsească de la serviciu. Peste 40% dintre pacienți sunt forțați să solicite îngrijiri de urgență din cauza exacerbarii bolii. Motivele acestei situații sunt diverse și nu cel mai mic rol îl joacă lipsa de conștientizare a medicului cu privire la patogeneza astmului și, în consecință, alegerea tacticilor incorecte de tratament.

Definiția și clasificarea astmului

Astmul bronșic este o boală cronică a căilor respiratorii în care sunt implicate multe celule: mastocite, eozinofile și limfocitele T. La persoanele susceptibile, această inflamație duce la episoade repetate de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, constricție în piept și tuse, în special noaptea și/sau dimineața devreme. Aceste simptome sunt însoțite de obstrucție bronșică larg răspândită, dar variabilă, care este cel puțin parțial reversibilă, fie spontan, fie cu tratament. Inflamația determină, de asemenea, căile respiratorii să își mărească răspunsul la diverși stimuli (hiperreactivitate).

Dispozițiile cheie ale definiției ar trebui luate în considerare următoarele:

1. Astmul este o boală inflamatorie cronică persistentă a căilor respiratorii, indiferent de severitate.

2. Procesul inflamator duce la hiperreactivitate bronșică, obstrucție și apariția simptomelor respiratorii.

3. Obstrucția căilor aeriene este cel puțin parțial reversibilă.

4. Atopia - o predispoziție genetică la producerea de imunoglobuline de clasa E (poate să nu fie întotdeauna prezentă).

Astmul bronșic poate fi clasificat în funcție de etiologie, severitate și caracteristici ale manifestării obstrucției bronșice.

Cu toate acestea, în prezent, astmul bronșic trebuie în primul rând clasificat în funcție de severitate, deoarece acesta este ceea ce reflectă severitatea procesului inflamator în tractul respirator și determină tactica terapiei antiinflamatorii.

Severitate determinată de următorii indicatori:

Numărul de simptome pe timp de noapte pe săptămână.
Numărul de simptome în timpul zilei pe zi și pe săptămână.
Frecvența utilizării agoniştilor b2 cu acţiune scurtă.
Severitatea activității fizice și tulburările de somn.
Valorile debitului expirator maxim (PEF) și procentul acestuia cu valoarea corectă sau cea mai bună.
Fluctuațiile zilnice ale PSV.
Volumul terapiei oferite.

Există 5 grade de severitate a astmului bronșic: ușor intermitent; ușoară persistentă; persistent moderat sever; persistentă severă; dependentă de steroizi persistentă severă (Tabelul 1).

BA intermitent: simptome de astm mai puțin de o dată pe săptămână; exacerbări scurte (de la câteva ore la câteva zile). Simptome nocturne de 2 ori pe lună sau mai rar; absența simptomelor și funcție pulmonară normală între exacerbări: flux expirator maxim (PEF) > 80% prezis și fluctuații PEF mai mici de 20%.

Astm ușor persistent. Simptome o dată pe săptămână sau mai des, dar mai puțin de o dată pe zi. Exacerbările bolii pot interfera cu activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai des decât de două ori pe lună. PEF este mai mult de 80% din valoarea așteptată; fluctuații în PSV 20-30%.

Astm moderat. Simptome zilnice. Exacerbările perturbă activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai mult de o dată pe săptămână. Utilizarea zilnică a b2-agoniştilor cu acţiune scurtă. PSV 60-80% din scadenta. Fluctuațiile PEF sunt mai mari de 30%.

Astm sever: simptome persistente, exacerbări frecvente, simptome frecvente pe timp de noapte, activitate fizică limitată de simptomele astmului. PEF este mai mic de 60% din valoarea așteptată; fluctuații de peste 30%.

Trebuie remarcat faptul că determinarea severității astmului cu ajutorul acestor indicatori este posibilă numai înainte de începerea tratamentului. Dacă pacientul primește deja terapia necesară, atunci trebuie luat în considerare și volumul acestuia. Astfel, dacă se stabilește că tabloul clinic al unui pacient are astm bronșic ușor persistent, dar în același timp el primește un tratament medicamentos corespunzător astmului bronșic persistent sever, atunci acest pacient este diagnosticat cu astm bronșic sever.

Astm sever dependent de steroizi: Indiferent de tabloul clinic, un pacient care primește tratament de lungă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie considerat ca suferă de astm bronșic sever.

Corticosteroizi inhalatori

Recomandat abordarea treptată a terapiei astmuluiîn funcţie de severitatea cursului său (Tabelul 1). Toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator și pentru ameliorarea simptomelor acute de astm bronșic. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator sunt glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), care trebuie utilizați din a doua etapă (curs ușoară persistentă) până la a cincea (curs sever dependent de steroizi). Prin urmare, ICS sunt considerate în prezent ca agenți de primă linie pentru tratamentul astmului. Cu cât severitatea astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de ICS. Potrivit unui număr de studii, pacienții care au început tratamentul cu ICS nu mai târziu de doi ani de la debutul bolii au prezentat beneficii semnificative în îmbunătățirea controlului asupra simptomelor astmului bronșic, comparativ cu grupul care a început tratamentul cu ICS după mai mult de 5 ani de la debut. a bolii.

Mecanisme de acțiune și farmacocinetică

ICS sunt capabili să se lege de receptori specifici din citoplasmă, să îi activeze și să formeze un complex cu aceștia, care apoi se dimerizează și se deplasează în nucleul celulei, unde se leagă de ADN și interacționează cu mecanismele de transcripție ale enzimelor cheie, receptorilor și altor complexe. proteine. Aceasta duce la manifestarea efectelor farmacologice și terapeutice.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producția de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor și prevenirea migrării și activării celulelor inflamatorii. . ICS măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1), cresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, ICS conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățește funcția receptorilor b atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora, precum și stimulează celulele epiteliale.

ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilitate, rapiditate de inactivare, timp de înjumătățire scurt din plasma sanguină. Este important de luat în considerare că tratamentul cu ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS eliberată în tractul respirator depinde de doza nominală de medicament, de tipul de inhalator, de prezența sau absența propulsorului și de tehnica de inhalare. Până la 80% dintre pacienți întâmpină dificultăți în utilizarea aerosolilor cu doză măsurată.

Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi este lipofilitate. Datorită lipofilității lor, ICS se acumulează în tractul respirator, încetinind eliberarea lor din țesuturi și crescând afinitatea lor pentru receptorul de glucocorticoizi. ICS foarte lipofile sunt absorbite mai repede și mai bine din lumenul bronșic și rămân mult timp în țesuturile tractului respirator. Ceea ce distinge ICS de medicamentele sistemice este efectul lor local (local). Prin urmare, este inutil să prescrieți corticosteroizi sistemici inhalatori (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă): aceste medicamente, indiferent de modalitatea de administrare, au doar un efect sistemic.

Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu astm bronșic au arătat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo.

Sistem biodisponibilitate constă în oral și inhalare. De la 20 la 40% din doza inhalată a medicamentului intră în tractul respirator (această valoare variază semnificativ în funcție de vehiculul de livrare și de tehnica de inhalare a pacientului). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament care ajunge la plămâni, de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cele mai bune rezultate) și de absorbția medicamentului în tractul respirator. 60-80% din doza de inhalare se instalează în orofaringe și este înghițită, apoi este supusă unui metabolism complet sau parțial în tractul gastrointestinal și ficat. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastrointestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, datorită căruia metaboliții inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) . Dozele de ICS de până la 1000 mcg/zi (pentru fluticazonă până la 500 mcg/zi) au un efect sistemic redus.

Toate ICS au rapid clearance-ul sistemului, comparabil cu magnitudinea fluxului sanguin hepatic. Acesta este unul dintre factorii care reduce efectul sistemic al ICS.

Caracteristicile celor mai frecvent utilizate medicamente

ICS includ dipropionat de beclometazonă, budesonid, propionat de fluticazonă, flunisolide, acetonidă de triamsinolon, furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli cu doză măsurată, inhalatoare de pulbere și, de asemenea, ca soluții pentru inhalare printr-un nebulizator (budesonid).

Dipropionat de beclometazonă . Este folosit în practica clinică de mai bine de 20 de ani și rămâne unul dintre cele mai eficiente și frecvent utilizate medicamente. Este permisă utilizarea medicamentului la femeile însărcinate. Disponibil ca inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 și 250 mcg, Beclomet 50 și 250 mcg/doză), un inhalator cu doză măsurată activat de respirație (Beclazon Easy Breth) 250 mcg/doză), pulbere inhalator (Bekodisk 100 și 250 mcg/doză, Diskhaler inhaler; Easyhaler multi-doză inhalator, Beklomet 200 mcg/doză). Pentru inhalatoarele Bekotide și Bekloforte, sunt produse distanțiere speciale - „Volyumatic” (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și „Babyhaler” (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască de față din silicon pentru copii mici).

Budesonida . Un medicament modern, foarte activ. Utilizat ca inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Budesonide-mite 50 mcg/doză; Budesonide-forte 200 mcg/doză), inhalator de pulbere (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doză; Benacort Cyclohaler 200 mcg/doză) și suspensie de nebulizer (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/doză); mg/doză). Pulmicort Turbuhaler este singura formă de dozare a ICS care nu conține un purtător. Este produs un distanțier pentru inhalatoarele cu doză măsurată Budesonide Mite și Budesonide Forte. Budesonida face parte din combinația de medicamente Symbicort.

Budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, care este asociat cu afinitatea sa mare pentru receptorii glucocorticoizi și metabolismul accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Budesonida este singurul ICS pentru care s-a dovedit utilizarea în doză unică. Factorul care asigură eficacitatea budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în căile respiratorii sub formă de depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea de esteri ai acizilor grași). Când concentrația de budesonidă liberă în celulă scade, lipazele intracelulare sunt activate, iar budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptor. Acest mecanism nu este tipic pentru alți corticosteroizi și face posibilă prelungirea efectului antiinflamator. Un număr de studii au arătat că stocarea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorului.

Studii recente asupra medicamentului Pulmicort Turbuhaler au demonstrat că nu afectează creșterea finală cu utilizarea pe termen lung la copii, mineralizarea oaselor și nu provoacă angiopatie și cataractă. Pulmicort este recomandat si la femeile insarcinate: s-a constatat ca utilizarea lui nu determina o crestere a numarului de anomalii fetale. Pulmicort Turbuhaler este primul și singurul ICS căruia FDA (organizația de control al medicamentelor din Statele Unite) i-a atribuit categoria „B” în evaluarea medicamentelor prescrise în timpul sarcinii. Această categorie include medicamente care pot fi luate în siguranță în timpul sarcinii. ICS rămase aparțin categoriei „C” (nu este recomandat să le luați în timpul sarcinii).

propionat de fluticazonă . Cel mai activ medicament până în prezent. Are biodisponibilitate orală minimă (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Prezentat sub forma unui inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Flixotide 50, 125 și 250 mcg/doză) și a unui inhalator cu pulbere (Flixotide Diskhaler - rotadiscs 50, 100, 250 și 500 mcg/doză; Flixotide Multidisc/25 mcg/25 mcg). Sunt produse distanțiere speciale pentru inhalatoarele de aerosoli - „Volyumatic” (distanțiere de supapă de volum mare pentru adulți) și „Babyhaler” (distanțiere de volum mic cu 2 valve cu mască facială din silicon pentru copii mici). Fluticazona face parte din combinația de medicamente Seretide Multidisk.

Flunisolide . Un medicament cu activitate glucocorticoidă scăzută. Este reprezentat pe piata interna prin marca Ingacort (inhalator cu doza masurata 250 mcg/doza, cu distantier). În ciuda dozelor terapeutice mari, practic nu are efecte sistemice datorită faptului că deja în timpul primului pasaj prin ficat este transformat în proporție de 95% într-o substanță inactivă. Utilizat în prezent destul de rar în practica clinică.

Triamsinolon acetonid . Un medicament cu activitate hormonală scăzută. Inhalator cu doză măsurată 100 mcg/doză. Brandul Azmacort nu este reprezentat pe piața rusă.

Furoat de mometazonă . Un medicament cu activitate glucocorticoidă ridicată. Este prezentat pe piața rusă doar sub formă de spray nazal Nazonex.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS în îmbunătățirea simptomelor și a funcției respiratorii arată că:

Budesonida și dipropionatul de beclometazonă în inhalatoarele cu aerosoli la aceleași doze practic nu diferă în ceea ce privește eficacitatea.
Propionatul de fluticazonă oferă același efect ca de două ori doza de beclometazonă sau budesonidă într-un aerosol cu doză măsurată.
Budesonida administrată prin Turbuhaler are același efect ca de două ori doza de budesonidă într-un aerosol cu doză măsurată.

Efecte nedorite

ICS moderne sunt medicamente cu un indice terapeutic ridicat și au un profil ridicat de siguranță chiar și în cazul utilizării pe termen lung. Se disting efectele adverse sistemice și locale. Efectele adverse sistemice pot deveni semnificative clinic numai atunci când sunt utilizate doze mari. Acestea depind de afinitatea medicamentului pentru receptor, lipofilitate, volumul de distribuție, timpul de înjumătățire, biodisponibilitate și alți factori. Riscul de efecte adverse sistemice pentru toate ICS disponibile în prezent se corelează cu efectele dorite în tractul respirator. Utilizarea ICS în doze terapeutice moderate reduce riscul de efecte sistemice.

Principalele efecte secundare ale ICS sunt legate de calea lor de administrare și includ candidoza orală, răgușeală, iritația mucoasei și tusea. Pentru a evita aceste fenomene, este necesară o tehnică adecvată de inhalare și selecția individuală a ICS.

Medicamente combinate

În ciuda faptului că ICS sunt baza terapiei BA, ele nu permit întotdeauna controlul complet al procesului inflamator în arborele bronșic și, în consecință, al manifestărilor BA. În acest sens, a existat necesitatea de a prescrie b2-agonişti cu acţiune scurtă la nevoie sau în mod regulat. Astfel, este nevoie urgentă de o nouă clasă de medicamente, lipsită de dezavantajele inerente b2-agoniştilor cu acţiune scurtă şi cu un efect protector şi antiinflamator dovedit pe termen lung asupra tractului respirator.

Au fost creați și în prezent sunt utilizați pe scară largă b2-agoniști cu acțiune prelungită, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică de două medicamente: fumarat de formoterol și xinafoat de salmeterol. Ghidurile moderne pentru tratamentul astmului bronsic recomanda adaugarea de agonisti b2 cu actiune indelungata in cazul controlului insuficient al astmului cu monoterapia cu corticosteroizi inhalatori (incepand din a doua etapa). O serie de studii au arătat că combinația de corticosteroizi inhalatori cu un b 2 -agonist cu acțiune prelungită este mai eficientă decât dublarea dozei de corticosteroizi inhalatori și duce la o îmbunătățire mai semnificativă a funcției pulmonare și un control mai bun al simptomelor astmului. S-a demonstrat, de asemenea, o reducere a numărului de exacerbări și o îmbunătățire semnificativă a calității vieții la pacienții care primesc terapie combinată. Astfel, apariția unor combinații de medicamente care conțin corticosteroizi inhalatori și un agonist b 2 cu acțiune prelungită este o reflectare a evoluției opiniilor asupra terapiei astmului.

Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului atunci când se utilizează doze mai mici de ICS. În plus, combinarea a două medicamente într-un singur inhalator face ca pacientul să urmeze mai ușor ordinele medicului și, potențial, îmbunătățește complianța.

Seretide Multidisk . Componentele constitutive sunt xinafoatul de salmeterol și propionatul de fluticazonă. Oferă un nivel ridicat de control asupra simptomelor de astm. Folosit doar ca terapie de bază, poate fi prescris începând cu a doua etapă. Medicamentul este prezentat în diferite doze: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterol/fluticazonă într-o singură doză. Multidisc este un dispozitiv de inhalare cu rezistență scăzută, care îi permite să fie utilizat la pacienții cu flux inspirator redus.

Symbicort Turbuhaler . Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Este prezentat pe piața rusă într-o doză de 160/4,5 mcg într-o doză (dozele de medicamente sunt indicate ca doză de ieșire). O caracteristică importantă a Symbicort este capacitatea de a-l folosi atât pentru terapia de bază (pentru controlul procesului inflamator), cât și pentru ameliorarea imediată a simptomelor de astm. Acest lucru se datorează în primul rând proprietăților formoterolului (debut rapid de acțiune) și capacității budesonidei de a acționa activ în 24 de ore asupra membranei mucoase a arborelui bronșic.

Symbicort permite dozarea individuală flexibilă (1-4 doze de inhalare pe zi). Symbicort poate fi utilizat incepand cu stadiul 2, dar este indicat in special pacientilor cu astm bronsic instabil, care se caracterizeaza prin crize bruste severe de dificultati de respiratie.

Sistem GCS

Corticosteroizii sistemici sunt utilizați în principal pentru a ameliora exacerbarea astmului. Corticosteroizii orali sunt cei mai eficienți. Corticosteroizii intravenosi sunt prescriși pentru exacerbarea astmului, dacă accesul intravenos este mai de dorit, sau pentru absorbția afectată din tractul gastrointestinal, folosind doze mari (până la 1 g de prednisolon, metilprednisolon și hidrocortizon). Corticosteroizii conduc la o ameliorare semnificativă clinic la 4 ore după administrarea lor.

În timpul exacerbării BA, este indicată o cură scurtă de corticosteroizi orali (7-14 zile), începând cu doze mari (30-60 mg prednisolon). Publicațiile recente recomandă următorul curs scurt de corticosteroizi sistemici pentru exacerbările care nu pun viața în pericol: 6 comprimate de prednisolon dimineața (30 mg) timp de 10 zile, urmate de întreruperea utilizării. Deși regimurile de tratament pentru corticosteroizi sistemici pot fi diferite, principiile fundamentale sunt administrarea lor în doze mari pentru a obține rapid efectul și retragerea rapidă ulterioară. Trebuie amintit că, de îndată ce pacientul este gata să ia corticosteroizi inhalatori, aceștia ar trebui să i se prescrie în mod treptat.

Glucocorticoizii sistemici trebuie prescriși dacă:

Exacerbare moderată sau severă.
Administrarea de b2-agonişti inhalatori cu acţiune scurtă la începutul tratamentului nu a condus la ameliorare.
Exacerbarea s-a dezvoltat în ciuda faptului că pacientul urma un tratament pe termen lung cu corticosteroizi orali.
Corticosteroizii orali au fost necesari pentru a controla exacerbările anterioare.
Cursurile de glucocorticoizi au fost administrate de 3 sau mai multe ori pe an.
Pacientul este sub ventilație mecanică.
Anterior au existat exacerbări care puneau viața în pericol.

Nu este de dorit să se utilizeze forme cu acțiune prelungită de steroizi sistemici pentru a ameliora exacerbările și pentru a oferi terapie de întreținere pentru astm.

Pentru terapia de lungă durată în astmul sever, corticosteroizii sistemici (metilprednisolon, prednisolon, triamsinolon, betametazonă) trebuie prescriși în cea mai mică doză eficientă. În cazul tratamentului de lungă durată, un regim alternativ de prescripție și administrare în prima jumătate a zilei (pentru a reduce efectul asupra ritmurilor circadiene ale secreției de cortizol) provoacă cea mai mică cantitate de efecte secundare. Trebuie subliniat faptul că în toate cazurile de prescripție de steroizi sistemici, pacientului trebuie să i se prescrie doze mari de corticosteroizi inhalatori. Dintre corticosteroizii orali, se preferă cei care au activitate mineralocorticoidă minimă, un timp de înjumătățire relativ scurt și efect limitat asupra mușchilor striați (prednisolon, metilprednisolon).

Dependența de steroizi

Pacienții care sunt forțați să ia în mod constant corticosteroizi sistemici ar trebui să acorde o atenție deosebită. Există mai multe opțiuni pentru formarea dependenței de steroizi la pacienții cu astm bronșic și alte boli însoțite de obstrucție bronșică:

Lipsa de conformitate (interacțiune) între medic și pacient.
Nu prescrie corticosteroizi inhalatori pacienților. Mulți medici consideră că nu este nevoie să prescrie corticosteroizi inhalatori pacienților care primesc steroizi sistemici. Dacă un pacient cu astm bronșic primește steroizi sistemici, el ar trebui să fie considerat un pacient cu astm bronșic sever, care are o indicație directă pentru doze mari de corticosteroizi inhalatori.
La pacienții cu boli sistemice (inclusiv vasculită pulmonară, de exemplu, sindromul Charge-Strauss), obstrucția bronșică poate fi considerată astm. Retragerea steroizilor sistemici la acești pacienți poate fi însoțită de manifestări severe ale bolii sistemice.
În 5% din cazuri, apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele steroizi. În prezent, se disting două subgrupe: pacienți cu rezistență reală la steroizi (tip II), care nu prezintă efecte secundare atunci când iau doze mari de corticosteroizi sistemici pentru o perioadă lungă de timp, și pacienți cu rezistență dobândită (tip I), care prezintă efecte secundare de corticosteroizi sistemici. În acest din urmă subgrup, rezistența poate fi depășită cel mai probabil prin creșterea dozei de GCS și prin prescrierea de medicamente care au efect aditiv.

Este necesar să se dezvolte programe de diagnostic pentru pacienții care primesc terapie adecvată, care sunt sensibili la corticosteroizi, au o complianță ridicată, dar, cu toate acestea, prezintă simptome de astm. Acești pacienți sunt cei mai „de neînțeles” din punct de vedere al terapiei și din punct de vedere al fiziopatologiei. Aceștia ar trebui să fie supuși unui diagnostic diferențial atent pentru a exclude alte boli care imită tabloul clinic al astmului. Literatură:

1. Astmul bronșic. Strategia globală: un raport comun al Institutului Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui și al Organizației Mondiale a Sănătății. Pneumologie, 1996.

2. Astmul bronșic. Ghid pentru medici din Rusia (sistem de formular). „Pneumologie”, supliment-99.

3. Direcții de conducere în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Repere ale Raportului Grupului de Experți EPR-2. Institutul Național de Sănătate. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. publicația NIH-97. Traducere ed. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. Glucocorticoizi inhalatori. Astm.ru. Boli alergice și respiratorii. 0*2001 (episod pilot).

5. Ogorodova L.M. Sisteme de administrare prin inhalare a medicamentelor în tractul respirator. Pneumologie, 1999; Nr. 1, 84-87

6. Sistem de formulare: tratamentul astmului bronșic. Astm. ru ,0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Astm bronsic. Moscova, 1997.

8. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Efectul tratamentului pe termen lung cu budesonid inhalat asupra înălțimii adulților la copiii cu astm. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. O doză mare de budesonid/formoterol într-un singur inhalator a fost bine tolerată de pacienții astmatici. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N.Engl. Med. 1995; 332:868-75

13. Dipropionat de beclometazonă și budesonid. Dovezile clinice revizuite. Respir Med 1998; 92 (Supliment B)

14. Ghidurile britanice privind managementul astmului. Thorax, 1997; 52 (Supl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Întrebări actuale în epidemiologia astmului, în Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Imunologie și tratament. Londra, Academic Press, 1993, p. 3-25.

16. Crisholm S și colab. Budesonida administrată o dată pe zi în astmul ușor. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Un studiu pe termen lung al efectului antiinflamator al budesonidei cu doze mici plus formoterol față de budesonidei cu doze mari în astm. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administrarea budesonidei o dată pe zi cu ajutorul Turbuhaler la subiecții cu astm bronșic stabil. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Conjugarea reversibilă a acidului gras cu budesonide: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Activitate prelungită a căilor respiratorii și selectivitate îmbunătățită a budesonidei, posibil datorită esterificării. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA și colab. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului bronșic. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm. Alergie 1997; 52 (Supliment 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Comparație între adăugarea de salmeterol la steroizi inhalatori cu dublarea dozei de steroizi inhalatori. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Particularitati: medicamentele au efecte antiinflamatorii, antialergice și imunosupresoare. Sunt considerate cele mai eficiente medicamente pentru terapia zilnică de întreținere pe termen lung a astmului bronșic. Cu utilizarea regulată, acestea aduc o ușurare semnificativă. Dacă este întreruptă, evoluția bolii se poate agrava.

Cele mai frecvente efecte secundare: candidoza mucoasei bucale și a faringelui, răgușeală.

Principalele contraindicații: intoleranță individuală, bronșită non-astmatică.

Informații importante pentru pacient:

Medicamentele sunt destinate tratamentului pe termen lung al astmului bronșic și nu pentru ameliorarea atacurilor.
Îmbunătățirea are loc lent, debutul efectului se observă de obicei după 5-7 zile, iar efectul maxim apare după 1-3 luni de la începerea utilizării regulate.
Pentru a preveni efectele secundare ale medicamentelor, după inhalare trebuie să vă clătiți gura și gâtul cu apă fiartă.

Denumirea comercială a medicamentului	Gama de prețuri (Rusia, rub.)	Caracteristicile medicamentului pe care pacientul trebuie să le cunoască
Substanta activa: Beclometazonă
Beclazon Eco(aerosol) (Norton Healthcare) Beclazon Eco Light Suflare (aerosol) (Norton Healthcare) Klenil (aerosol) (Chiesi)		Glucocorticoid inhalator clasic. "Beclazon Eco", „Beclazon Eco Easy Reathing” contraindicat copiilor sub 4 ani, "Klenil"- copii sub 4 ani (la doză de 50 mcg) și copii sub 6 ani (la doză de 250 mcg).
Substanta activa: Mometazonă
Asmanex Twistheiler(pudra pentru inhalare) (Merck Sharp și Domul)		Un medicament puternic care poate fi utilizat atunci când alți agenți de inhalare sunt ineficienți. Contraindicat sub 12 ani.
Substanta activa: Budesonida
Budenit Steri-Neb (suspensie pentru inhalare prin nebulizator) (diferit producatori) Pulmicort(suspensie pentru inhalare prin nebulizator) (AstraZeneca) Pulmicort Turbuhaler (pudra pentru inhalare) (AstraZeneca)		Un medicament de inhalare eficient utilizat frecvent. Efectul antiinflamator este de 2-3 ori mai puternic decât beclometazona. „Budenit Steri-Neb” contraindicat copiilor sub 1 an, „Pulmicort” - până la 6 luni, „Pulmicort Turbuhaler” - până la 6 ani.
Substanta activa: Fluticazonă
Flixotide (aerosol) (GlaxoSmithKline)		Are un efect pronunțat antiinflamator și antialergic. Contraindicat copiilor sub 1 an.
Substanta activa: Ciclosonid
Alvesco (aerosol) (Nycomed)		Glucocorticoizi de nouă generație. Se acumulează bine în țesutul pulmonar, oferind un efect terapeutic la nivelul căilor respiratorii nu numai mari, ci și mici. Rareori provoacă reacții adverse. Acționează mai rapid decât alți glucocorticoizi inhalatori. Folosit la copii peste 6 ani.

Amintiți-vă, auto-medicația pune viața în pericol; consultați un medic pentru sfaturi cu privire la utilizarea oricăror medicamente.

Hidrocortizon (Hidrocortizon, Cortef, Laticort, Oxycort).

Dexametazonă (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polidexa, Tobradex).

Metilprednisolon (Advantan, Metypred, Solu-Medrol).

Furoat de mometazonă (Momat, Nasonex, Elokom).

Prednisolon (Aurobin, Dermosolone, Prednisolon).

Triamcinolon acetonid (Kenalog, Polcortolone, Fluorocort).

Propionat de fluticazonă (Flixonase, Flixotide).

Flucortolon (Ultraproct).

Mecanism de acțiune
Glucocorticosteroizii pătrund în citoplasma celulară prin difuzie și interacționează cu receptorii steroizi intracelulari.

Receptorii inactivi pentru glucocorticosteroizi sunt complexe hetero-oligomerice, care, pe lângă receptorul în sine, includ proteine de șoc termic, diferite tipuri de ARN și alte structuri.

Capătul C-terminal al receptorilor steroizi este asociat cu un complex proteic mare care include două subunități ale proteinei hsp90. După ce glucocorticosteroidul interacționează cu receptorul, hsp90 este scindată, iar complexul hormon-receptor rezultat se deplasează în nucleu, unde acționează asupra anumitor secțiuni ale ADN-ului.

Complexele hormono-receptor interacționează, de asemenea, cu diverși factori de transcripție sau factori nucleari. Factorii nucleari (de exemplu, proteina factorului de transcripție activat) sunt regulatori naturali ai mai multor gene implicate în răspunsul imun și inflamație, inclusiv gene pentru citokine, receptorii acestora, moleculele de adeziune și proteinele.

Prin stimularea receptorilor steroizi, glucocorticosteroizii induc sinteza unei clase speciale de proteine - lipocortine, inclusiv lipomodulină, care inhibă activitatea fosfolipazei A2.
Principalele efecte ale glucocorticosteroizilor.
Glucocorticosteroizii, datorită influenței lor multilaterale asupra metabolismului, mediază adaptarea organismului la factorii de stres din mediul extern.

Glucocorticosteroizii au efecte antiinflamatoare, desensibilizante, imunosupresoare, antisoc si antitoxice.

Efectul antiinflamator al glucocorticosteroizilor se datorează stabilizării membranelor celulare, suprimării activității fosfolipazei A 2 și hialuronidazei, inhibării eliberării acidului arahidonic din fosfolipidele membranelor celulare (cu o scădere a nivelurilor produselor sale metabolice). - prostaglandine, tromboxan, leucotriene), precum și inhibarea proceselor de degranulare a mastocitelor (cu eliberare de histamină, serotonină, bradikinină), sinteza factorului de activare a trombocitelor și proliferarea țesutului conjunctiv.

Activitatea imunosupresoare a glucocorticosteroizilor este rezultatul total al suprimării diferitelor etape ale imunogenezei: migrarea celulelor stem și a limfocitelor B, interacțiunea limfocitelor T și B.

Efectul antișoc și antitoxic al glucocorticosteroizilor se explică în principal prin creșterea tensiunii arteriale (datorită creșterii concentrației de catecolamine care circulă în sânge, restabilirea sensibilității adrenoreceptorilor la aceștia, precum și vasoconstricție), o scădere a nivelului vascular. permeabilitatea și activarea enzimelor hepatice implicate în biotransformarea endo- și xenobiotice.

Glucocorticosteroizii activează gluconeogeneza hepatică și sporesc catabolismul proteinelor, stimulând astfel eliberarea de aminoacizi - substraturi ale gluconeogenezei din țesuturile periferice. Aceste procese duc la dezvoltarea hiperglicemiei.

Glucocorticosteroizii sporesc efectul lipolitic al catecolaminelor și hormonului de creștere și, de asemenea, reduc consumul și utilizarea glucozei de către țesutul adipos. Cantitățile excesive de glucocorticosteroizi duc la stimularea lipolizei în unele părți ale corpului (extremități) și a lipogenezei în altele (față și trunchi), precum și la creșterea nivelului de acizi grași liberi din plasmă.

Glucocorticosteroizii au un efect anabolic asupra metabolismului proteinelor în ficat și un efect catabolic asupra metabolismului proteinelor în mușchi, țesuturi adipoase și limfoide, piele și oase. Ele inhibă creșterea și diviziunea fibroblastelor și formarea de colagen.

În sistemul hipotalamus-hipofizo-suprarenal, glucocorticosteroizii suprimă formarea hormonului de eliberare a corticotropinei și a hormonului adrenocorticotrop.

Efectele biologice ale glucocorticosteroizilor persistă mult timp.

De durata acțiunii a evidentia:
- Glucocorticosteroizi cu acțiune scurtă (hidrocortizon).
- Glucocorticosteroizi cu acțiune medie (metilprednisolon, prednisolon).
- Glucocorticosteroizi cu acțiune prelungită (betametazonă, dexametazonă, triamcinolon acetonid).

Farmacocinetica De mod de administrare distinge:

Glucocorticosteroizi orali.
Glucocorticosteroizi inhalatori.
Glucocorticosteroizi intranazali.

Glucocorticosteroizi orali.

Atunci când sunt administrați pe cale orală, glucocorticosteroizii sunt bine absorbiți din tractul gastrointestinal și se leagă activ de proteinele plasmatice (albumină, transcortină).

Concentrația maximă de medicamente în sânge este atinsă după aproximativ 1,5 ore.Glucocorticosteroizii suferă biotransformare în ficat, parțial în rinichi și în alte țesuturi, în principal prin conjugare cu glucuronid sau sulfat.

Aproximativ 70% din glucocorticosteroizii conjugați sunt excretați prin urină, 20% în fecale, iar restul prin piele și alte fluide biologice.

Timpul de înjumătățire al glucocorticosteroizilor orali este în medie de 2-4 ore.

Unii parametri farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor

Un drog	Timpul de înjumătățire plasmatică, h	Timpul de înjumătățire al țesutului, h
Hidrocortizon	0,5-1,5	8-12
Cortizon	0,7-2	8-12
Prednisolon	2-4	18-36
Metilprednisolon	2-4	18-36
Fludrocortizon	3,5	18-36
Dexametazonă	5	36-54

Glucocorticosteroizi inhalatori.

În prezent, în practica clinică se folosesc dipropionatul de beclometazonă, budesonida, furoatul de mometazonă, flunisolidul, propionatul de fluticazonă și acetonida de triamcinolonă.

Parametrii farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor inhalatori

Droguri	Biodisponibilitate, %	Efectul de primă trecere prin ficat, %	Timpul de înjumătățire din plasma sanguină, h	Volumul de distribuție, l/kg	Activitate antiinflamatoare locală, unități
Dipropionat de beclometazonă	25	70	0,5	-	0,64
Budesonida	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
Triamcinolon acetonida	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
propionat de fluticazonă	16-30	99	3,1	3,7	1
Flunisolide	30-40		1,6	1,8	0,34

Glucocorticosteroizi intranazali.

În prezent, dipropionatul de beclometazonă, budesonida, furoatul de mometazonă, acetonida de triamcinolonă, flunisolida și propionatul de fluticazonă sunt utilizate în practica clinică pentru utilizare intranazală.

După administrarea intranazală de glucocorticosteroizi, o parte din doza care se stabilește în faringe este înghițită și absorbită în intestin, în timp ce o parte intră în sânge din membrana mucoasă a tractului respirator.

Glucocorticosteroizii care intră în tractul gastrointestinal după administrarea intranazală sunt absorbiți cu 1-8% și sunt aproape complet biotransformați în metaboliți inactivi în timpul primului pasaj prin ficat.

Acea parte a glucocorticosteroizilor care este absorbită din membrana mucoasă a tractului respirator este hidrolizată în substanțe inactive.

Biodisponibilitatea glucocorticosteroizilor după administrarea intranazală

Un drog	Biodisponibilitate atunci când este absorbit din tractul gastrointestinal, %	Biodisponibilitate atunci când este absorbit din membrana mucoasă a tractului respirator, %
Dipropionat de beclometazonă	20-25	44
Budesonida	11	34
Triamcinolon acetonida	10,6-23	Nu există date
Furoat de mometazonă
Flunisolide	21	40-50
propionat de fluticazonă		0,5-2

Locul în terapie Indicații pentru utilizarea glucocorticosteroizilor orali.
- Terapia de substituție pentru insuficiența suprarenală primară.
- Terapia de substituție pentru insuficiența suprarenală cronică secundară.
- Insuficiență suprarenală acută.
- Disfuncția congenitală a cortexului suprarenal.
- Tiroidită subacută.
- Astm bronsic.
- Boala pulmonară obstructivă cronică (în faza acută).
- Pneumonie severă.
- Sindromul de insuficiență respiratorie acută.
- Boli pulmonare interstițiale.
- Colita ulcerativa nespecifica.
- Boala Crohn.
Indicații pentru utilizarea glucocorticoizilor intranazali.
- Rinita alergică sezonieră (intermitentă).
- Rinită alergică perenă (persistentă).
- Polipoză nazală.
- Rinite non-alergice cu eozinofilie.
- Rinita idiopatica (vasomotorie).
Glucocorticosteroizi inhalatori utilizat pentru a trata astmul bronșic, boala pulmonară obstructivă cronică.

Contraindicatii Glucocorticosteroizii sunt prescriși cu prudență în următoarele situații clinice:
- boala Itsenko-Cushing.
- Diabet.
- Ulcer peptic al stomacului sau duodenului.
- Tromboembolism.
- Hipertensiune arteriala.
- Insuficiență renală severă.
- Boli mintale cu simptome productive.
- Micoze sistemice.
- Infecție herpetică.
- Tuberculoză (forma activă).
- Sifilis.
- Perioada de vaccinare.
- Infecții purulente.
- Boli oculare virale sau fungice.
- Boli ale corneei combinate cu defecte epiteliale.
- Glaucom.
- Perioada de lactație.
Administrarea intranazală de glucocorticoizi este contraindicată în următoarele cazuri:
- Hipersensibilitate.
- Diateza hemoragică.
- Istoric de sângerări nazale repetate.

Efecte secundare Efecte secundare sistemice ale glucocorticosteroizilor:
- Din partea sistemului nervos central:
  - Excitabilitate nervoasă crescută.
  - Insomnie.
  - Euforie.
  - Depresie.
  - Psihoze.
- Din sistemul cardiovascular:
  - Distrofia miocardică.
  - Creșterea tensiunii arteriale.
  - Tromboză venoasă profundă.
  - Tromboembolism.
- Din sistemul digestiv:
  - Ulcere cu steroizi ale stomacului și intestinelor.
  - Sângerare din tractul gastrointestinal.
  - Pancreatită.
  - Degenerarea ficatului gras.
- Din simțuri:
  - Cataracta subcapsulară posterioară.
  - Glaucom.
- Din sistemul endocrin:
  - Depresia funcției și atrofia cortexului suprarenal.
  - Diabet.
  - Obezitatea.
  - sindromul Cushing.
- Din piele:
  - Subțierea pielii.
  - Striae.
  - Alopecie.
- Din sistemul musculo-scheletic:
  - Osteoporoza.
  - Fracturi și necroze aseptice ale oaselor.
  - Întârzierea creșterii la copii.
  - Miopatie.
  - Pierderea musculară.
- Din sistemul reproductiv:
  - Nereguli menstruale.
  - Disfuncții sexuale.
  - Dezvoltare sexuală întârziată.
  - Hirsutism.
- Din parametrii de laborator:
  - Hipokaliemie.
  - Hiperglicemie.
  - Hiperlipidemie.
  - Hipercolesterolemie.
  - Leucocitoză neutrofilă.
- Alții:
  - Retentie de sodiu si apa.
  - Edem.
  - Exacerbarea proceselor infecțioase și inflamatorii cronice.
Efecte secundare locale.
Glucocorticosteroizi inhalatori:
- Candidoza cavității bucale și a faringelui.
- Disfonie.
- Tuse.
Glucocorticosteroizi intranazali:
- Mâncărime la nas.
- Strănut.
- Uscăciunea și arsura mucoasei nazale și a faringelui.
- Sângerări nazale.
- Perforarea septului nazal.

Masuri de precautie
La pacienții cu hipotiroidism, ciroză hepatică, hipoalbuminemie, precum și la pacienții vârstnici și senili, efectul glucocorticosteroizilor poate fi îmbunătățit.

Atunci când se prescriu glucocorticosteroizi în timpul sarcinii, trebuie să se țină seama de efectul terapeutic așteptat pentru mamă și de riscul de efecte negative asupra fătului, deoarece utilizarea acestor medicamente poate duce la afectarea creșterii fetale, unele defecte de dezvoltare (despicătură de palat), atrofie. a cortexului suprarenal la făt (în al treilea trimestru de sarcină).

La copiii și adulții care iau glucocorticosteroizi, bolile infecțioase precum rujeola și varicela pot fi severe.

Vaccinurile vii sunt contraindicate la pacienții care iau doze imunosupresoare de glucocorticosteroizi.

Osteoporoza se dezvoltă la 30-50% dintre pacienții care iau glucocorticosteroizi sistemici (forme de dozare orale sau injectabile) pentru o perioadă lungă de timp. De regulă, coloana vertebrală, oasele pelvine, coastele, mâinile și picioarele sunt afectate.

Ulcerele cu steroizi în timpul tratamentului cu glucocorticosteroizi pot fi ușoare sau asimptomatice, manifestându-se prin sângerare și perforație. Prin urmare, pacienții care primesc glucocorticosteroizi pe cale orală pentru o perioadă lungă de timp trebuie să fie supuși periodic fibroesofagogastroduodenoscopie și teste de sânge ocult în fecale.

În diferite boli inflamatorii sau autoimune (artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și bolile intestinale), pot apărea cazuri de rezistență la steroizi.

Profesorul A.N. Tsoi
MMA numit după I.M. Sechenov

Astmul bronșic (AB), indiferent de severitatea sa, este considerat o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii de natură eozinofilă. Prin urmare, una dintre schimbările majore în tratamentul astmului aduse ghidurilor naționale și internaționale a fost introducerea glucocorticosteroizi inhalatori (ICS) ca agenți de primă linie și recomandând utilizarea lor pe termen lung. ICS sunt recunoscute ca fiind cele mai eficiente medicamente antiinflamatoare; ele pot fi utilizate pentru a controla cursul astmului. Cu toate acestea, pentru terapia antiinflamatoare inițială în arsenalul medicului există și alte grupuri de medicamente care au un efect antiinflamator: nedocromil de sodiu, cromoglicat de sodiu, preparate cu teofilină, antagoniști b2 cu acțiune prelungită (formoterol, salmeterol), antagoniști ai leucotrienelor. Acest lucru oferă medicului posibilitatea de a alege medicamente anti-astmatice pentru farmacoterapie individualizată, care depinde de natura bolii, vârstă, istoricul medical, durata bolii la un anumit pacient, severitatea simptomelor clinice, testele funcției pulmonare, eficacitatea terapiei anterioare și cunoașterea proprietăților fizico-chimice, farmacocinetice și a altor proprietăți ale medicamentelor în sine.

După publicarea GINA au început să apară informații care erau contradictorii și necesitau o revizuire a unor prevederi ale documentului. Ca urmare, un grup de experți de la Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge (SUA) a pregătit și publicat raportul „Recomandări pentru diagnosticul și tratamentul astmului” (EPR-2). Mai exact, raportul a înlocuit termenul „medicamente antiinflamatoare” cu „agenți de control pe termen lung utilizați pentru a obține și menține controlul astmului persistent”. Un motiv pentru aceasta pare să fie lipsa de claritate în cadrul FDA cu privire la ceea ce înseamnă de fapt terapia antiinflamatoare „standard de aur” pentru astm. În ceea ce privește bronhodilatatoarele, b2-agoniștii cu acțiune scurtă, aceștia sunt clasificați drept „ajutor rapid pentru ameliorarea simptomelor acute și a exacerbărilor”.

Astfel, medicamentele pentru tratamentul astmului sunt împărțite în 2 grupe: medicamente pentru controlul pe termen lung și medicamente pentru ameliorarea simptomelor acute ale bronhoconstricției. Scopul principal al tratamentului astmului bronșic ar trebui să fie prevenirea exacerbărilor bolii și menținerea calității vieții pacienților, obținută printr-un control adecvat al simptomelor bolii folosind terapia ICS pe termen lung.

Se recomandă utilizarea ICS începând cu a 2-a etapă (severitatea astmului bronșic este de la ușoară persistentă și mai mare) și, spre deosebire de recomandarea GINA, doza inițială de ICS trebuie să fie mare și să depășească 800 mcg/zi; atunci când afecțiunea este stabilizat, doza trebuie redusă treptat la doza minimă eficientă, mică (Tabel

La pacienții cu astm moderat sever sau cu exacerbare a astmului bronșic, doza zilnică de ICS poate fi crescută, dacă este necesar, și poate depăși 2 mg/zi, sau tratamentul poate fi suplimentat cu b2-agonişti cu acţiune prelungită - salmeterol, formoterol sau teofilină cu acţiune prelungită. preparate. Ca exemplu, putem cita rezultatele studiului multicentric cu budesonid (FACET), care a arătat că în cazurile de dezvoltare a exacerbării în timpul administrării de doze mici de ICS la pacienții cu astm bronșic moderat persistent, un avantaj în efect, inclusiv scăderea frecvența exacerbărilor, a fost observată prin creșterea dozei de budesonid, în timp ce atunci când simptomele astmului și valorile suboptimale ale parametrilor funcției pulmonare au persistat, creșterea dozei de budesonid (până la 800 mcg/zi) în combinație cu formoterol a fost mai eficientă.

Într-o evaluare comparativă rezultatele administrării precoce a ICS la pacientii care au inceput tratamentul nu mai tarziu de 2 ani de la debutul bolii sau care au avut un istoric scurt de boala, dupa 1 an de tratament cu budesonida, s-a constatat un avantaj in imbunatatirea functiei pulmonare (RF) si in controlul simptomelor de astm bronsic. , comparativ cu grupul care a început tratamentul după 5 ani de la debutul bolii sau pacienții cu antecedente lungi de astm. În ceea ce privește antagoniștii leucotrienelor, se recomandă să fie prescriși pacienților cu astm bronșic ușor persistent ca alternativă la ICS.

Tratament pe termen lung cu ICSîmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale fluxului expirator maxim și nevoia de glucocorticosteroizi sistemici (GCS), până la eliminarea completă a acestora. Mai mult, cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, bronhospasmul indus de antigen și dezvoltarea obstrucției ireversibile a căilor respiratorii sunt prevenite, iar frecvența exacerbărilor, a spitalizărilor și a mortalității pacienților este redusă.

În practica clinică eficacitatea și siguranța ICS este determinată de valoarea indicelui terapeutic , care este raportul dintre severitatea efectelor clinice (dezirabile) și efectele sistemice (nedorite) (NE) sau selectivitatea lor faţă de căile respiratorii . Efectele dorite ale ICS sunt obținute prin acțiunea locală a medicamentelor asupra receptorilor de glucocorticoizi (GCR) din tractul respirator, iar efectele secundare nedorite sunt rezultatul acțiunii sistemice a medicamentelor asupra tuturor GCR-urilor organismului. Prin urmare, cu un indice terapeutic ridicat, se așteaptă un raport beneficiu/risc mai bun.

Efectul antiinflamator al ICS

Efectul antiinflamator este asociat cu efectul inhibitor al ICS asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producția de citokine (interleukine), mediatori proinflamatori și interacțiunea acestora cu celulele țintă.

ICS au un efect asupra tuturor fazelor de inflamație, indiferent de natura acesteia, iar ținta celulară cheie poate fi celulele epiteliale ale tractului respirator. ICS reglează direct sau indirect transcrierea genelor celulelor țintă. Ele măresc sinteza proteinelor antiinflamatorii (lipocortin-1) sau reduc sinteza citokinelor proinflamatorii - interleukine (IL-1, IL-6 și IL-8), factor de necroză tumorală (TNF-a), granulocite- factor de stimulare a coloniilor de macrofage (GM/CSF) și etc.

ICS modifică semnificativ imunitatea celulară, reducând numărul de celule T și sunt capabile să suprime reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat fără a modifica producția de anticorpi de către celulele B. ICS măresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea IL-5. Cu terapia pe termen lung a pacienților cu astm bronșic, corticosteroizii inhalatori reduc semnificativ numărul de mastocite de pe membranele mucoase ale tractului respirator. ICS reduc transcrierea genelor proteinelor inflamatorii, inclusiv ciclooxigenaza-2 indusă și prostaglandina A2, precum și endotelina, ducând la stabilizarea membranelor celulare, a membranelor lizozomilor și la scăderea permeabilității vasculare.

GCS suprimă expresia sintetazei de oxid nitric inductibil (iNOS). ICS reduc hiperactivitatea bronșică. ICS îmbunătățește funcția receptorilor b2-adrenergici (b2-AR) atât prin sintetizarea noilor b2-AR cât și prin creșterea sensibilității acestora. Prin urmare, ICS potențează efectele agoniștilor b2: bronhodilatația, inhibarea mediatorilor mastocitelor și a mediatorilor sistemului nervos colinergic, stimularea celulelor epiteliale cu creșterea clearance-ului mucociliar.

ICS includ flunisolide , acetonida de triamsinolon (TAA), dipropionat de beclometazonă (BDP) și medicamente de generație modernă: budesonida Și propionat de fluticazonă (FP). Sunt disponibile sub formă de inhalatoare cu aerosoli cu doză măsurată; pulbere uscată cu inhalatoare adecvate pentru utilizarea lor: turbuhaler, ciclohaler etc., precum și soluții sau suspensii pentru utilizare cu nebulizatoare.

ICS diferă de GCS sistemic în principal prin proprietățile lor farmacocinetice: lipofilitate, viteza de inactivare, timp de înjumătățire scurt (T1/2) din plasma sanguină. Utilizarea prin inhalare creează concentrații mari de medicamente în tractul respirator, ceea ce asigură cel mai pronunțat efect antiinflamator local (de dorit) și manifestări minime ale efectelor sistemice (nedorite).

Activitatea antiinflamatoare (locală) a ICS este determinată de următoarele proprietăți: lipofilitate, capacitatea medicamentului de a rămâne în țesuturi; afinitatea și afinitatea tisulară nespecifică (non-receptor) pentru GCR, nivelul de inactivare primară în ficat și durata comunicării cu celulele țintă.

Farmacocinetica

Cantitatea de ICS livrată în tractul respirator sub formă de aerosoli sau pulbere uscată va depinde nu numai de doza nominală a GCS, ci și de caracteristicile inhalatorului: tipul de inhalator destinat eliberării soluțiilor apoase, pulbere uscată (vezi tabelul.

1), prezența clorofluorocarbonului (Freon) ca propulsor sau absența acestuia (inhalatoare fără freon), volumul distanțierului utilizat, precum și tehnica de realizare a inhalării de către pacient. 30% dintre adulți și 70-90% dintre copii întâmpină dificultăți la utilizarea inhalatoarelor cu aerosoli cu doză măsurată din cauza problemei de sincronizare a apăsării recipientului cu manevra de respirație. Tehnica slabă afectează livrarea dozei către tractul respirator și afectează indicele terapeutic, reducând biodisponibilitatea pulmonară și, în consecință, selectivitatea medicamentului. Mai mult, tehnica slabă are ca rezultat un răspuns slab la tratament. Pacienții care întâmpină dificultăți în utilizarea inhalatoarelor simt că medicamentul nu aduce îmbunătățiri și încetează să-l mai folosească. Prin urmare, în timpul terapiei ICS, este necesar să se monitorizeze în mod constant tehnica de inhalare și să se ofere educație pacientului.

ICS sunt absorbite rapid din membranele celulare ale tractului gastrointestinal și ale tractului respirator. Doar 10-20% din doza inhalată este depusă în regiunea orofaringiană, înghițită și, după absorbție, intră în sângele hepatic, unde majoritatea (~80%) este inactivată, adică. ICS suferă un efect primar de trecere prin ficat. Ei intră în circulația sistemică sub formă de metaboliți inactivi (cu excepția 17-monopropionatului de beclometazonă (17-BMP), un metabolit activ al BDP) și o cantitate mică (de la 23% TAA la mai puțin de 1% FP) - în forma de medicament nemodificat). Astfel, sistemul biodisponibilitate orală(Oralizat) ICS este foarte scăzut, până la 0 în AF.

Pe de altă parte, aproximativ 20% din doza nominală care intră în tractul respirator este rapid absorbită și intră în pulmonar, adică. în circulația sistemică și reprezintă inhalare, biodisponibilitatea pulmonară(A pulmonară), care poate provoca NE extrapulmonară, sistemică, mai ales când se prescriu doze mari de ICS. În acest caz, tipul de inhalator utilizat este de mare importanță, deoarece la inhalarea pulberii uscate de budesonidă printr-un turbuhaler, depunerea pulmonară a medicamentului a crescut de 2 ori sau mai mult în comparație cu inhalarea aerosolilor în doză măsurată, care a fost luată în considerare. la stabilirea dozelor comparative ale diferitelor ICS (Tabelul 1).

Mai mult, într-un studiu comparativ al biodisponibilității aerosolilor în doză măsurată de BDP care conțin freon(F-BDP) sau fără acesta (BF-BDP), a fost evidențiat un avantaj semnificativ al absorbției pulmonare locale față de absorbția orală sistemică atunci când se utilizează medicamentul fără freon: raportul „fracției pulmonare/orale” a biodisponibilității a fost de 0,92 (BF- BDP) față de 0,27 (F-BDP).

Aceste rezultate sugerează că ar trebui necesare doze mai mici de BF-BDP decât F-BDP pentru un răspuns echivalent.

Procentul de livrare a medicamentului către tractul respirator periferic crește atunci când sunt inhalați aerosoli dozați prin distanțier cu un volum mare (0,75 l). Absorbția ICS din plămâni este influențată de dimensiunea particulelor inhalate; particulele mai mici de 0,3 µm sunt depuse în alveole și absorbite în fluxul sanguin pulmonar. Un procent ridicat de depunere de medicament în căile respiratorii intrapulmonare va duce la un indice terapeutic mai bun pentru ICS mai selective care au biodisponibilitate orală sistemică scăzută (de exemplu, fluticazonă și budesonida, care au biodisponibilitate sistemică în principal datorită absorbției pulmonare, spre deosebire de BDP, care are biodisponibilitate sistemica datorita absorbtiei intestinale).

Pentru ICS cu biodisponibilitate orală zero (fluticazonă), natura dispozitivului și tehnica de inhalare a pacientului determină doar eficacitatea tratamentului și nu afectează indicele terapeutic.

Pe de altă parte, calcularea fracției pulmonare absorbite (L) la biodisponibilitatea sistemică totală (C) poate servi ca o modalitate de a compara eficacitatea unui dispozitiv de inhalare pentru același ICS. Raportul ideal este L/C = 1,0, ceea ce înseamnă că tot medicamentul a fost absorbit din plămâni.

Volumul de distribuție(Vd) ICS indică gradul de distribuție tisulară extrapulmonară a medicamentului, deci un Vd mare indică faptul că o parte mai mare a medicamentului este distribuită în țesuturile periferice, dar nu poate servi ca un indicator al activității farmacologice sistemice ridicate a ICS, deoarece acesta din urmă depinde de cantitatea de fracțiune liberă a medicamentului, capabilă să comunice cu GKR. Cel mai mare Vd a fost detectat în FA (12,1 l/kg) (Tabelul 2), ceea ce poate indica lipofilitatea ridicată a FA.

Lipofilitate este o componentă cheie pentru manifestarea selectivității și a timpului de retenție a medicamentului în țesuturi, deoarece promovează acumularea de ICS în tractul respirator, încetinește eliberarea acestora din țesuturi, crește afinitatea și prelungește legăturile cu GCR. ICS foarte lipofile (FP, budesonid și BDP) sunt absorbite mai repede și mai bine din lumenele respiratorii și rămân mai mult timp în țesuturile tractului respirator în comparație cu ICS neinhalatori - hidrocortizon și dexametazonă prescrise prin inhalare, ceea ce poate explica anti-satisfăcător. activitatea astmatică şi selectivitatea acestuia din urmă.

În același timp, s-a demonstrat că budesonida mai puțin lipofilă rămâne în țesutul pulmonar mai mult decât AF și BDP.

Motivul pentru aceasta este esterificarea budesonidei și formarea conjugatelor budesonidei cu acizi grași, care apare intracelular în țesutul pulmonar, tractul respirator și microzomii hepatici. Lipofilitatea conjugaților este de multe zeci de ori mai mare decât lipofilitatea budesonidei intacte (vezi Tabelul 2), ceea ce explică durata șederii acestuia în țesuturile tractului respirator. Procesul de conjugare a budesonidei în tractul respirator și plămâni are loc rapid. Conjugații de budesonidă au afinitate foarte scăzută pentru GCR și nu au activitate farmacologică. Budesonida conjugată este hidrolizată de lipaze intracelulare, eliberând treptat budesonida liberă farmacologic activă, care poate prelungi activitatea glucocorticoidă a medicamentului. Lipofilitatea este cel mai pronunțată în FP, urmată de BDP, budesonid și TAA și flunisolide sunt medicamente solubile în apă.

Relația dintre GCS și receptor iar formarea complexului GCS+GCR duce la manifestarea unui efect farmacologic și terapeutic de lungă durată al ICS. Debutul interacțiunii dintre budesonid și GCR este mai lent decât cu FA, dar mai rapid decât cu dexametazonă. Cu toate acestea, după 4 ore nu a existat nicio diferență în cantitatea totală de legare la SERS între budesonid și FP, în timp ce pentru dexametazonă a fost doar 1/3 din fracția legată de FP și budesonid.

Disociarea receptorului din complexul budesonid + GCR are loc mai rapid comparativ cu FA. Durata de existență a complexului budesonid + GCR in vitro este de doar 5-6 ore față de 10 ore pentru AF și 8 ore pentru 17-BMP, dar este mai stabilă față de dexametazonă. Rezultă de aici că diferențele dintre budesonid, FP și BDP în comunicarea tisulară locală sunt determinate nu de interacțiunile cu receptorii, ci în principal de diferențele în gradul de comunicare nespecifică a GCS cu membranele celulare și subcelulare, adică. se corelează direct cu lipofilitatea.

ICS au rapid clearance-ul(CL), valoarea sa este aproximativ aceeași cu valoarea fluxului sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. Pe de altă parte, eliminarea rapidă oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Cel mai rapid clearance-ul, depășind rata fluxului sanguin hepatic, a fost găsit în BDP (3,8 l/min sau 230 l/h) (vezi Tabelul 2), ceea ce sugerează prezența metabolismului extrahepatic al BDP (un metabolit activ 17-BMP este formata in plamani).

Timp de înjumătățire (T1/2) din plasma sanguină depinde de volumul de distribuție și clearance-ul sistemic și indică modificări ale concentrației medicamentului în timp.

T1/2 de ICS este destul de scurt - de la 1,5 la 2,8 ore (TAA, flunisolide și budesonid) și mai lung - 6,5 ore pentru 17-BMP. T1/2 al FA variază în funcție de modalitatea de administrare a medicamentului: după administrarea intravenoasă este de 7-8 ore, iar după inhalare T1/2 din camera periferică este de 10 ore. Există și alte date, de exemplu, dacă T1/2 din plasma sanguină după administrarea intravenoasă a fost egală cu 2,7 ore, atunci T1/2 din camera periferică, calculată conform modelului trifazic, a avut o medie de 14,4 ore, ceea ce este asociat cu un absorbția rapidă a medicamentului din plămâni (T1/2 2,0 ore) în comparație cu eliminarea sistemică lentă a medicamentului. Acesta din urmă poate duce la acumularea medicamentului cu utilizarea prelungită. După o administrare de 7 zile a medicamentului printr-un diskhaler în doză de 1000 mcg de 2 ori pe zi, concentrația de FP în plasmă a crescut de 1,7 ori în comparație cu concentrația după o singură doză de 1000 mcg. Acumularea a fost însoțită de o suprimare progresivă a secreției endogene de cortizol (95% versus 47%).

Evaluarea eficacității și siguranței

Numeroase studii randomizate, controlate cu placebo și comparative dependente de doză ale ICS la pacienții cu astm bronșic au arătat că există diferențe semnificative și semnificative statistic între eficacitatea tuturor dozelor de ICS și placebo. În cele mai multe cazuri, a fost găsit un efect semnificativ dependent de doză. Cu toate acestea, nu există diferențe semnificative între efectele clinice ale dozelor selectate și curba doză-răspuns. Rezultatele studiilor privind eficacitatea ICS în astm bronșic au relevat un fenomen care adesea nu este recunoscut: curba doză-răspuns diferă pentru diferiți parametri. Dozele de ICS care au un efect semnificativ asupra severității simptomelor și a funcției respiratorii diferă de cele necesare pentru normalizarea nivelului de oxid nitric din aerul expirat. Doza de ICS necesară pentru a preveni exacerbarea astmului poate diferi de cea necesară pentru a controla simptomele astmului stabil. Toate acestea indică necesitatea modificării dozei sau a ICS în sine, în funcție de starea pacientului cu astm și ținând cont de profilul farmacocinetic al ICS.

Informatii referitoare la efecte adverse sistemice ale ICS sunt de natură cea mai contradictorie, de la absența lor la cele pronunțate, prezentând un risc pentru pacienți, în special la copii. Aceste efecte includ suprimarea funcției cortexului suprarenal, efecte asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii și formarea cataractei.

Numeroase publicații dedicate problemei efectelor sistemice sunt asociate cu capacitatea de a controla nivelul diferiților markeri specifici țesutului și se referă în principal la markeri ai 3 țesuturi diferite: glandele suprarenale, țesutul osos și sângele. Cei mai folosiți și sensibili markeri pentru determinarea biodisponibilității sistemice a GCS sunt suprimarea funcției suprarenale și numărul de eozinofile din sânge. O altă problemă importantă o reprezintă modificările observate în metabolismul osos și riscul asociat de fracturi din cauza dezvoltării osteoporozei. Efectul predominant al GCS asupra turnover-ului osos este o scădere a activității osteoblastelor, care poate fi determinată prin măsurarea nivelurilor plasmatice de osteocalcină.

Astfel, atunci când ICS se administrează local, acestea sunt reținute mai mult timp în țesuturile tractului respirator, oferind o selectivitate ridicată, în special pentru propionat de fluticazonă și budesonidă, un raport beneficiu/risc mai bun și un indice terapeutic ridicat al medicamentelor. Toate aceste date trebuie luate în considerare la alegerea ICS, stabilirea unui regim de dozare adecvat și a duratei terapiei pentru pacienții cu astm bronșic.

Literatură:

1. Astmul bronșic. Strategia globală. Principalele direcții de tratament și prevenire a astmului. Raport comun al National Heart, Lung, and Blood Institute și al Organizației Mondiale a Sănătății. Versiunea rusă sub conducerea generală a academicianului A.G. Chuchalina // Pneumologie. 1996 (cereri); 1-157.

2. Programul național de educație și prevenire a astmului bronșic. Raportul grupului de experți nr. 2/ Linii directoare pentru diagnosticul și managementul astmului. Departamentul 7 - Sănătate și servicii umane - Publicația NIH nr. 97-4051/.

3. Buist S. Dezvoltarea dovezilor pentru intervențiile terapeutice inhalate în astm. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker și colab. Farmacocinetica și efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă inhalat la subiecții sănătoși. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O, Byrne. Efectele formoterolului și budesonidei inhalatori în reducerea exacerbărilor astmului // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori. Noi dezvoltări. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) partea 2 (Supliment): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glicocorticosteroizilor moderni inhalatori. // Pneumologie. 1999; 2:73-9.

8. Harrison L.I. Disponibilitate pulmonară topică îmbunătățită a dipropionatului de beclometazonă (BDP) dintr-un nou MDI BDP fără CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Supl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Conjugarea reversibilă cu acizi grași a budesonidei: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroidului aplicat local în țesutul căilor respiratorii. Eliminarea metabolismului medicamentului. 1998; 26 (7): 623-30.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

Ecografia abdominală

Ecografia toracelui

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (la forma personală, la infinitiv, la forma gerunziului) se scrie separat: a nu lua, nu a fost, neștiind, încet.
	Prezentare, raportați principalele trăsături ale filozofiei renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare suntem copiii pământului pentru grădiniță
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, lucrarea a fost finalizată de studenți.Fără comunicare, ne închidem în

2023 „kingad.ru” - examinarea cu ultrasunete a organelor umane