Factori care influențează metabolismul medicamentelor. Biotransformarea medicamentelor – farmacologie clinică Interacțiuni metabolice medicamentoase
Biotransformare
feluri:
Transformarea metabolică - transformarea substanţelor prin oxidare, reducere şi hidroliză.
Conjugarea - Acesta este un proces de biosinteză însoțit de adăugarea unui număr de substanțe chimice la un medicament sau la metaboliții acestuia.
Eliminarea medicamentelor din organism:
Eliminarea este eliminarea medicamentelor din organism ca urmare a biotransformării și excreției.
Presistemic - efectuat atunci când un medicament trece prin peretele intestinal, ficat, plămâni înainte de a intra în sistemul circulator (înainte de acțiunea sa).
Sistemic – îndepărtarea unei substanțe din sistemul circulator (după acțiunea sa).
Excreție – eliminarea medicamentelor (cu urină, fecale, secreții ale glandelor, aer expirat).
Pentru a caracteriza cantitativ eliminarea, se folosesc următorii parametri:
Constanta vitezei de eliminare (Kelim) - reflectă rata de eliminare a unei substanțe din organism.
« Jumătate de viață„(T50) - reflectă timpul necesar pentru a reduce concentrația unei substanțe în plasma sanguină cu 50%
Clearance– reflectă viteza de purificare a plasmei sanguine din medicamente (ml/min; ml/kg/min).
Farmacodinamica
Farmacodinamica- o ramură a farmacologiei care studiază localizarea, mecanismul de acțiune al medicamentelor și efectele lor biochimice (ceea ce medicamentul face organismului).
Pentru a-și exercita efectul, un medicament trebuie să interacționeze cu substraturile biologice.
Ținte:
Receptor
Membrane celulare
Enzime
Sisteme de transport
Tipuri de receptori:
Receptori care controlează direct funcția canalelor ionice. (HXR...).
Receptori cuplați cu proteine G (R și G – proteină – canale ionice) (MXR).
Receptori care controlează direct funcția enzimelor celulare (R-insulina).
Receptorii care controlează transcripția ADN-ului (receptori intracelulari).
În raport cu receptorii medicamentelor au afinitate și activitate internă.
Afinitate– capacitatea unui medicament de a forma un complex cu receptorul.
Activitatea internă– capacitatea de a provoca un răspuns celular la comunicarea cu un receptor.
În funcție de severitatea afinității și de prezența activității interne, medicamentele sunt împărțite în:
Agonişti (mimetice – substanţe cu afinitate şi activitate internă ridicată).
Parțial
Agoniştii (blocantele sunt substanţe cu afinitate mare, dar lipsite de activitate internă (îşi închid receptorii şi interferează cu acţiunea liganzilor sau agoniştilor endogeni).
Competitiv
Necompetitiv
Agonist – antagonist (afectează un subtip de receptor ca agonist și un alt subtip de receptor ca antagonist).
Tipuri de acțiune medicamentoasă:
Reflex
Indirect
Reversibil
Ireversibil
Electoral
Nediscriminatoriu
Efecte secundare
Local (aplicație la fața locului)
Resorbtiv (în timpul absorbției - pe sistem)
Caracteristicile generale ale efectului medicamentelor asupra organismului (conform N.V. Vershinin).
Tonifiere (funcționează normal)
Excitare (funcționează peste normal)
Efect calmant (↓ creșterea funcției la normal).
Depresie (↓ funcții sub normal)
Paralizie (încetarea funcției)
Principala acțiune a medicamentului
Efectele secundare ale medicamentului
De dorit
Nedorit
Reacții adverse la medicamente:
1 tip:
Legat de supradozaj
Intoxicatii legate
Tip 2:
Asociat cu proprietățile farmacologice ale substanțelor medicamentoase
Tip 2:
Reacții toxice directe
Neurotoxicitate (CNS)
Hepatoxicitate (funcția hepatică)
Nefrotoxicitate (funcția rinichilor)
Efect ulcerogen (mucoasa intestinala si gastrica)
Hematotoxicitate (sânge)
Efectul asupra embrionului și fătului:
Efect embriotoxic
Efect teratogen (deformare)
Efect fetotoxic (moarte fetală)
Mutagenicitate(capacitatea unui medicament de a provoca leziuni persistente celulei germinale și aparatului său genetic, care se manifestă printr-o modificare a genotipului descendenților).
Carcinogenitate(capacitatea medicamentelor de a provoca dezvoltarea tumorilor maligne).
Reacțiile nedorite pot fi asociate cu modificări ale sensibilității organismului:
Reactii alergice
Idiosincrazie (o reacție atipică a organismului la un medicament asociată cu un defect genetic)
Factori care influențează acțiunea medicamentelor:
Proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor și condițiile de utilizare a acestora (doze, utilizare repetată, interacțiune cu alte medicamente).
Abilitățile individuale ale corpului pacientului (vârsta, sexul, starea corpului).
Factori de mediu.
Dozele de medicamente
Indemnizație zilnică
Lucrări de curs
Eficacitate minimă (prag)
Mediu terapeutic
Terapeutic superior
Toxic
Mortal
Șoc (doză dublă)
de susținere
Amploarea acțiunii terapeutice - intervalul de doze, de la terapeutic mediu la toxic.
Cu cât mai mult STP, cu atât este mai puțin pericolul farmacoterapiei.
Tipuri de interacțiuni medicamentoase:
Farmaceutic (apare în afara corpului pacientului, ca urmare a reacțiilor fizice și chimice, înainte de a fi introdus în organism).
Farmacologic
Farmacodinamică (un medicament afectează punerea în aplicare a efectului farmacologic al altui medicament)
Farmacocinetică (sub influența unui medicament, se modifică concentrația în sânge a altui medicament).
Fiziologice (medicamentele au un efect independent asupra diferitelor organe și țesuturi și fac parte din același sistem fiziologic).
Interacțiuni farmacodinamice ale medicamentelor:
Sinergismul este unidirecționalitatea acțiunii medicamentelor:
Însumat (aditiv)
Potențiată (efectul total depășește suma efectelor ambelor medicamente).
Sensibilizare (un medicament într-o doză mică sporește efectul altuia în combinația lor)
Antagonismul este o slăbire a efectului unui medicament de către altul (fizic, chimic, fiziologic, indirect (localizare diferită a acțiunii), direct (competitiv și necompetitiv)
Utilizarea repetată a drogurilor
Consolidarea efectului (cumul material și funcțional)
Efect redus (scăderea sensibilității receptorilor - dependență sau toleranță) (simplu, încrucișat, congenital, dobândit, tafilaxie - dependență rapidă).
Dependența de droguri (psihică, fizică)
Sensibilizare (reacții alergice de 4 tipuri)
Tipuri de terapie medicamentoasă
Preventiv
Etiotrop – distrugerea cauzei
Substituție - eliminarea deficienței unei substanțe
Simptomatic - eliminarea simptomelor
Patogenetic – asupra patogenezei bolii
Algoritm pentru caracteristicile medicamentului
Apartenența la grup
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Principiul scopului
Indicatii de utilizare
Doze, forme de eliberare și căi de administrare
Efecte secundare și măsuri pentru prevenirea acestora
Contraindicații de utilizare
Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă transformări (biotransformare). Se face distincție între transformarea metabolică (oxidare, reducere, hidroliză) și conjugare (acetilare, metilare, formare de compuși cu acid glucuronic etc.). În consecință, produșii de transformare se numesc metaboliți și conjugați. De obicei, o substanță suferă mai întâi transformare metabolică și apoi conjugare. Metaboliții, de regulă, sunt mai puțin activi decât compușii de bază, dar uneori sunt mai activi (mai toxici) decât substanțele de bază. Conjugatele sunt de obicei inactive.
Majoritatea medicamentelor suferă biotransformare în ficat sub influența enzimelor localizate în reticulul endoplasmatic al celulelor hepatice și numite enzime microzomale (în principal izoenzime citocrom P-450).
Aceste enzime acționează asupra substanțelor lipofile nepolare, transformându-le în compuși polari hidrofili care sunt mai ușor excretați din organism. Activitatea enzimelor microzomale depinde de sex, vârstă, boli hepatice și efectul anumitor medicamente.
Astfel, la bărbați activitatea enzimelor microzomale este puțin mai mare decât la femei (sinteza acestor enzime este stimulată de hormonii sexuali masculini). Prin urmare, bărbații sunt mai rezistenți la acțiunea multor substanțe farmacologice.
La nou-născuți, sistemul de enzime microzomale este imperfect, prin urmare, o serie de medicamente (de exemplu, cloramfenicol) nu sunt recomandate a fi prescrise în primele săptămâni de viață din cauza efectului lor toxic pronunțat.
Activitatea enzimelor microzomale hepatice scade la bătrânețe, așa că multe medicamente sunt prescrise persoanelor de peste 60 de ani în doze mai mici comparativ cu persoanele de vârstă mijlocie.
În bolile hepatice, activitatea enzimelor microzomale poate scădea, biotransformarea medicamentelor încetinește, iar efectul acestora se intensifică și se prelungește.
Sunt cunoscute substanțe medicinale care induc sinteza enzimelor hepatice microzomale, de exemplu, fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. Inducerea sintezei enzimelor microzomale la utilizarea acestor substanțe medicinale se dezvoltă treptat (în aproximativ 2 săptămâni). Atunci când alte medicamente (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale) sunt prescrise simultan, efectul acestora din urmă poate fi slăbit.
Unele medicamente (cimetidină, cloramfenicol etc.) reduc activitatea enzimelor hepatice microzomale și, prin urmare, pot spori efectul altor medicamente.
Eliminare (excreție)
Majoritatea medicamentelor sunt excretate din organism prin rinichi neschimbate sau sub formă de produse de biotransformare. Substanțele pot pătrunde în tubii renali atunci când plasma sanguină este filtrată în glomeruli renali. Multe substanțe sunt secretate în lumenul tubilor proximali. Sistemele de transport care asigură această secreție nu sunt foarte specifice, astfel încât diferite substanțe pot concura pentru legarea de sistemele de transport. În acest caz, o substanță poate întârzia secreția altei substanțe și astfel întârzie eliminarea acesteia din organism. De exemplu, chinidina încetinește secreția de digoxină, crește concentrația de digoxină în plasma sanguină și poate apărea efectul toxic al digoxinei (aritmii etc.).
Substanțele nepolare lipofile din tubuli suferă absorbție inversă (reabsorbție) prin difuzie pasivă. Compușii polari hidrofili sunt slab reabsorbiți și excretați de rinichi.
Eliminarea (excreția) electroliților slabi este direct proporțională cu gradul de ionizare a acestora (compușii ionizați sunt puțin reabsorbiți). Prin urmare, pentru a accelera eliminarea compușilor acizi (de exemplu, derivați ai acidului barbituric, salicilați), reacția urinei trebuie schimbată în partea alcalină, iar pentru îndepărtarea bazelor, în partea acidă.
În plus, substanțele medicamentoase pot fi excretate prin tractul gastro-intestinal (excreție cu bilă), cu secreții de sudoripare, salivare, bronșică și alte glande. Medicamentele volatile sunt eliberate din organism prin plămâni cu aerul expirat.
La femei în timpul alăptării, substanțele medicinale pot fi secretate de glandele mamare și pot pătrunde în corpul bebelușului cu lapte. Prin urmare, mamelor care alăptează nu ar trebui să li se prescrie medicamente care pot afecta negativ copilul.
Biotransformarea și excreția medicamentelor sunt denumite în mod colectiv „eliminare”. Pentru a caracteriza eliminarea, se utilizează constanta de eliminare și perioada de înjumătățire.
Constanta de eliminare arată cât de mult dintr-o substanță este eliminată pe unitatea de timp.
Timpul de înjumătățire este timpul în care concentrația unei substanțe în plasma sanguină este redusă la jumătate.
Biotransformarea medicamentelor– transformări chimice ale medicamentelor în organism.
Sensul biologic al biotransformării medicamentului: crearea unui substrat convenabil pentru utilizarea ulterioară (ca energie sau material plastic) sau în accelerarea eliminării medicamentelor din organism.
Direcția principală a transformărilor metabolice ale medicamentelor: medicamente nepolare → metaboliți polari (hidrofili) excretați prin urină.
Există două faze ale reacțiilor metabolice ale medicamentelor:
1) Transformarea metabolică (reacții nesintetice, faza 1)- transformarea substantelor datorita oxidarii, reducerii si hidrolizei microzomale si extramicrozomale
2) conjugare (reacții de sinteză, faza 2)- un proces de biosinteză însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la o substanță medicamentoasă sau metaboliții acesteia prin a) formarea de glucuronide b) esteri de glicerol c) sulfoesteri d) acetilare e) metilare
Influența biotransformării asupra activității farmacologice a medicamentelor:
1) cel mai adesea, metaboliții de biotransformare nu au activitate farmacologică sau activitatea lor este redusă în comparație cu substanța originală
2) în unele cazuri, metaboliții pot rămâne activi și chiar depășesc activitatea substanței inițiale (codeina este metabolizată în morfină mai activă din punct de vedere farmacologic)
3) uneori se formează substanțe toxice în timpul biotransformării (metaboliți ai izoniazidei, lidocainei)
4) uneori în timpul biotransformării se formează metaboliți cu proprietăți farmacologice opuse (metaboliții agoniștilor neselectivi ai receptorilor b2-adrenergici au proprietățile blocanților acestor receptori)
5) o serie de substanțe sunt promedicamente care inițial nu produc efecte farmacologice, dar în timpul biotransformării sunt transformate în substanțe biologic active (L-dopa inactivă, care pătrunde în BHE, este transformată în creier în dopamină activă, în timp ce nu există efecte sistemice). de dopamină).
Semnificația clinică a biotransformării medicamentului. Influența sexului, vârstei, greutății corporale, factorilor de mediu, fumatului, alcoolului asupra biotransformării medicamentelor.
Semnificația clinică a biotransformării medicamentului: Deoarece doza și frecvența de administrare necesare pentru a obține concentrații eficiente în sânge și țesuturi pot varia la pacienți din cauza diferențelor individuale în distribuția, rata metabolică și eliminarea medicamentelor, este important să se țină cont de acestea în practica clinică.
Influența diverșilor factori asupra biotransformării medicamentelor:
A) Starea funcțională a ficatului: cu bolile sale, clearance-ul medicamentului scade de obicei, iar timpul de înjumătățire crește.
B) Influența factorilor de mediu: fumatul promovează inducerea citocromului P450, ducând la metabolismul accelerat al medicamentului în timpul oxidării microzomale
C) La vegetarieni, biotransformarea medicamentelor este încetinită
D) pacienții vârstnici și tineri se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la efectele farmacologice sau toxice ale medicamentelor (la persoanele în vârstă și la copiii sub 6 luni, activitatea de oxidare microzomală este redusă)
D) la bărbați, metabolismul unor medicamente are loc mai rapid decât la femei, deoarece androgenii stimulează sinteza enzimelor hepatice microzomale (etanol)
E) Conținut ridicat de proteine și activitate fizică intensă: accelerarea metabolismului medicamentelor.
ȘI) Alcoolul și obezitateaîncetinește metabolismul medicamentelor
Interacțiuni metabolice medicamentoase. Boli care afectează biotransformarea acestora.
Interacțiunea metabolică a medicamentelor:
1) inducerea enzimelor din metabolismul medicamentelor - o creștere absolută a cantității și activității acestora datorită influenței anumitor medicamente asupra lor. Inducția duce la o accelerare a metabolismului medicamentului și (de obicei, dar nu întotdeauna) la o scădere a activității lor farmacologice (rifampicină, barbiturice - inductori ai citocromului P450)
2) inhibarea enzimelor metabolice ale medicamentelor - inhibarea activității enzimelor metabolice sub influența anumitor xenobiotice:
A) interacțiune metabolică competitivă - medicamentele cu afinitate mare pentru anumite enzime reduc metabolismul medicamentelor cu afinitate mai mică pentru aceste enzime (verapamil)
B) legarea la o genă care induce sinteza anumitor izoenzime ale citocromului P450 (cimedină)
B) inactivarea directă a izoenzimelor citocromului P450 (flavonoide)
Boli care afectează metabolismul medicamentelor:
A) boli de rinichi (insuficiență a fluxului sanguin renal, boli renale acute și cronice, consecințe ale bolilor renale pe termen lung)
B) boli hepatice (ciroză primară și alcoolică, hepatită, hepatoame)
C) boli ale tractului gastrointestinal și ale organelor endocrine
C) intoleranță individuală la anumite medicamente (lipsa enzimelor de acetilare - intoleranță la aspirină)
Rata și natura transformării substanțelor medicinale în organism sunt determinate de structura lor chimică. De regulă, ca urmare a biotransformării, compușii solubili în lipide sunt transformați în cei solubili în apă, ceea ce îmbunătățește excreția lor de către rinichi, bilă și transpirație. Biotransformarea medicamentelor are loc în principal în ficat, cu participarea enzimelor microzomale care au specificitate de substrat nesemnificativă. Transformarea medicamentelor poate avea loc fie prin degradarea moleculelor (oxidare, reducere, hidroliză), fie prin complicarea structurii compusului, legarea cu metaboliții organismului (conjugare).
Una dintre principalele căi de transformare este oxidarea medicamentelor (adăugarea de oxigen, îndepărtarea hidrogenului, dealchilare, dezaminare etc.). Oxidarea compușilor străini (xenobiotice) este efectuată de oxidaze cu participarea NADP, oxigen și citocrom P450. Acesta este așa-numitul sistem oxidant nespecific. Histamina, acetilcolina, adrenalina și o serie de alte substanțe endogene biologic active sunt oxidate de enzime specifice.
Reducerea este o cale mai rară a metabolismului medicamentului, care are loc sub influența nitroreductazelor și azoreductazelor și a altor enzime. Această cale metabolică implică adăugarea de electroni la o moleculă. Este caracteristic cetonelor, nitraților, insulinei și compușilor azoici.
Hidroliza este principala cale de inactivare a esterilor și amidelor (anestezice locale, relaxante musculare, acetilcolină etc.). Hidroliza are loc sub influența esterazelor, fosfatazelor etc.
Conjugarea este legarea unei molecule de medicament de un alt compus care este un substrat endogen (acizi glucuronic, sulfuric, acetic, glicină etc.).
În timpul procesului de biotransformare, substanța medicinală își pierde structura inițială - apar substanțe noi. În unele cazuri, acestea sunt mai active și mai toxice. De exemplu, vitaminele sunt activate, transformându-se în coenzime; metanolul este mai puțin toxic decât metabolitul său, aldehida formică.
Majoritatea medicamentelor sunt transformate în ficat, iar cu glicogen insuficient, vitamine, aminoacizi și aprovizionare slabă cu oxigen a organismului, acest proces încetinește.
Există trei căi principale pentru biotransformarea substanțelor medicinale în organism:
- *oxidare microzomală
- *oxidare non-microsomală
- *reacții de conjugare
Se disting următoarele căi de oxidare non-microsomală a medicamentelor:
- 1. Reacție de hidroliză (acetilcolină, novocaină, atropină).
- 2. Reacția de dezaminizare a oxidului (catecolamine, tiramină) - se oxidează MAO-ul mitocondriilor aldehidelor corespunzătoare.
- 3. Reacții de oxidare ale alcoolilor. Oxidarea multor alcooli și aldehide este catalizată de enzimele din fracția solubilă (citosol) a celulei - alcool dehidrogenază, xantin oxidază (oxidarea alcoolului etilic la acetaldehidă).
Excreția medicamentului nemodificat sau a metaboliților săi este efectuată de toate organele excretoare (rinichi, intestine, plămâni, mamare, salivare, glande sudoripare etc.).
Principalul organ pentru eliminarea medicamentelor din organism este rinichii. Excreția medicamentului de către rinichi are loc prin filtrare și transport activ sau pasiv. Substanțele liposolubile sunt ușor de filtrat în glomeruli, dar în tubuli sunt din nou absorbite pasiv. Medicamentele care sunt slab solubile în lipoide sunt excretate mai repede în urină, deoarece sunt slab absorbite în tubii renali. Reacția acidă a urinei favorizează excreția compușilor alcalini și complică excreția celor acide. Prin urmare, pentru intoxicația cu medicamente acide (de exemplu, barbiturice), se utilizează bicarbonat de sodiu sau alți compuși alcalini, iar pentru intoxicația cu alcaloizi alcalini se utilizează clorură de amoniu. De asemenea, este posibil să se grăbească eliminarea medicamentelor din organism prin prescrierea de diuretice puternice, de exemplu, diuretice osmotice sau furosemid, în timp ce se introduce o cantitate mare de lichid în organism (diureză forțată). Eliminarea bazelor și acizilor din organism are loc prin transport activ. Acest proces are loc cu cheltuirea energiei și cu ajutorul anumitor sisteme de transport enzimatic. Prin crearea competiției pentru purtător cu orice substanță, este posibilă încetinirea eliminării medicamentului (de exemplu, etamida și penicilina sunt secretate folosind aceleași sisteme enzimatice, astfel încât etamida încetinește eliminarea penicilinei).
Medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal sunt excretate de intestine și sunt folosite pentru gastrită, enterită și colită (de exemplu, astringente, unele antibiotice utilizate pentru infecții intestinale). În plus, din celulele hepatice, medicamentele și metaboliții acestora intră în bilă și intră cu aceasta în intestin, de unde fie sunt reabsorbite, livrate la ficat și apoi cu bilă în intestin (circulația enterohepatică), fie sunt excretate din corpul cu fecale. Nu poate fi exclusă secreția directă a unui număr de medicamente și a metaboliților acestora de către peretele intestinal.
Substanțele și gazele volatile (eter, protoxid de azot, camfor etc.) sunt eliminate prin plămâni. Pentru a accelera eliberarea lor, este necesară creșterea volumului ventilației pulmonare.
Multe medicamente pot fi excretate în lapte, în special baze slabe și non-electroliți, de care trebuie luate în considerare atunci când se tratează mamele care alăptează.
Unele medicamente sunt excretate parțial de glandele mucoasei bucale, având un efect local (de exemplu, iritant) asupra căilor de excreție. Astfel, metalele grele (mercur, plumb, fier, bismut), secretate de glandele salivare, provoacă iritații ale mucoasei bucale, determinând stomatită și gingivite. În plus, ele provoacă apariția unei margini întunecate de-a lungul marginii gingivale, în special în zona dinților cariați, care se datorează interacțiunii metalelor grele cu hidrogenul sulfurat în cavitatea bucală și formării de sulfuri practic insolubile. Această „graniță” este un semn de diagnostic al intoxicației cronice cu metale grele.
Majoritatea substanțelor medicinale din organism suferă biotransformare - sunt metabolizate. Nu unul, ci mai mulți metaboliți, uneori zeci, pot fi formați din aceeași substanță, așa cum se arată, de exemplu, pentru clorpromazină. Biotransformarea substanțelor medicinale se realizează, de regulă, sub controlul enzimelor (deși transformarea lor neenzimatică este posibilă și, de exemplu, chimică - prin hidroliză). Enzimele de metabolizare sunt localizate în principal în ficat, deși enzimele din plămâni, intestine, rinichi, placentă și alte țesuturi pot juca, de asemenea, un rol important în metabolismul medicamentelor. Prin reglarea unor astfel de factori farmaceutici precum tipul de formă de dozare (supozitoare în loc de tablete, injecție intravenoasă în loc de forme de dozare orală), este posibil să se evite în mare măsură trecerea substanței prin ficat la început și, prin urmare, să se regleze biotransformarea.
Formarea metaboliților toxici poate fi, de asemenea, redusă semnificativ prin reglarea factorilor farmaceutici. De exemplu, atunci când amidopirina este metabolizată în ficat, se formează o substanță cancerigenă - dimetilnitrozamină. După administrarea rectală a formelor de dozare corespunzătoare ale acestei substanțe, se observă o absorbție intensă, de 1,5 - 2,5 ori mai intensă decât cea a administrării orale, ceea ce face posibilă reducerea dozei substanței, menținând în același timp efectul terapeutic și reducerea nivelului de metabolitul toxic.
Biotransformarea duce de obicei la scăderea sau dispariția activității biologice și la inactivarea medicamentelor. Cu toate acestea, ținând cont de factorul farmaceutic - o simplă modificare chimică, în unele cazuri este posibilă formarea de metaboliți mai activi sau mai puțin toxici. Astfel, medicamentul antitumoral ftorafur desparte reziduul glicozidic din organism, eliberând antimetabolitul antitumoral activ - fluorouracil. Esterul cloramfenicolului și acidului stearic este lipsit de gust, spre deosebire de cloramfenicolul amar. Hidroliza enzimatică a esterului inactiv are loc în tractul gastrointestinal, iar cloramfenicolul eliberat este absorbit în sânge. Levomicetina, care este slab solubilă în apă, este transformată într-un ester cu acid succinic (succinat) într-o sare foarte solubilă - o nouă modificare chimică, deja folosită pentru administrare intramusculară și intravenoasă. În organism, ca urmare a hidrolizei acestui ester, cloramfenicolul însuși este separat rapid.
Pentru a reduce toxicitatea și a îmbunătăți tolerabilitatea, a fost sintetizată o simplă modificare chimică a izoniazidei - ftivazid (hidrazonă a izoniazidei și a vanillinei). Eliberarea treptată datorită biotransformării părții active antituberculoase a moleculei ftivazidei, izoniazida, reduce frecvența și severitatea reacțiilor adverse caracteristice administrării de izoniazidă pură. Același lucru este valabil și pentru saluzidă (hidrazona izoniazidă, obținută prin condensarea ei cu 2-carboxi-3,4-dimetil benzaldehidă), care, spre deosebire de izoniazidă, poate fi administrată parenteral.
Excreția (eliminarea) medicamentelor și metaboliților acestora
Principalele căi de excreție a substanțelor medicinale și a metaboliților acestora sunt excreția în urină și fecale, împreună cu aceasta, substanțele pot fi excretate din organism cu aerul expirat, cu secreția de glande mamare, sudoripare, salivare și alte glande.
Prin ajustarea adecvată a factorilor farmaceutici pentru un număr de substanțe medicinale, procesele de excreție pot fi, de asemenea, reglementate. Astfel, prin creșterea pH-ului urinei (prin administrarea simultană de componente cu reacție alcaline, cum ar fi bicarbonatul de sodiu și alți excipienți relevanți, cu substanțe medicinale - acizi slabi) este posibilă creșterea semnificativă a excreției (excreției) de acid acetilsalicilic, fenobarbital. și probenicid de către rinichi. Pentru substanțele medicinale - baze slabe (novocaină, amfetamina, codeină, chinină, morfină etc.) apare imaginea opusă - bazele organice slabe sunt ionizate mai bine la valori scăzute ale pH-ului (urină acidă), în timp ce în stare ionizată sunt slab reabsorbite de epiteliul tubular și sunt rapid excretate prin urină. Introducerea lor împreună cu substanțe auxiliare care scad pH-ul urinei (clorura de aluminiu, de exemplu) favorizează eliminarea rapidă a acestora din organism.
Multe medicamente pătrund din sânge în celulele parenchimatoase ale ficatului. Acest grup de substanțe include cloramfenicol, eritromicină, oleandomicină, sulfonamide, o serie de substanțe antituberculoase etc.
În celulele hepatice, substanțele medicinale suferă parțial biotransformare și, nemodificate sau sub formă de metaboliți (inclusiv conjugați), sunt excretate în bilă sau returnate în sânge. Excreția medicamentelor prin bilă depinde de o serie de factori, cum ar fi greutatea moleculară, utilizarea combinată a substanțelor care îmbunătățesc excreția biliară - sulfat de magneziu, pituitrină sau funcția secretorie a ficatului - salicilați, riboflavină.
Alte moduri de excreție a substanțelor medicinale - cu transpirație, lacrimi, lapte - sunt mai puțin semnificative pentru întregul proces de excreție.
Studiile de absorbție, distribuție, biotransformare și excreție a multor substanțe medicamentoase au arătat că capacitatea unei substanțe medicamentoase de a avea un efect terapeutic este doar proprietatea sa potențială, care poate varia semnificativ în funcție de factorii farmaceutici.
Prin utilizarea diferitelor materii prime, diferite substanțe auxiliare, operațiuni tehnologice și echipamente, este posibil să se modifice nu numai viteza de eliberare a medicamentului din forma de dozare, ci și viteza și completitudinea absorbției sale, caracteristicile biotransformării și excreției. și în cele din urmă eficacitatea sa terapeutică
Astfel, toate legăturile individuale în transportul medicamentelor în organism sunt influențate de diverși factori farmaceutici. Și deoarece eficacitatea terapeutică și efectele secundare ale medicamentelor depind de concentrația substanței medicamentoase absorbite în sânge, organe și țesuturi, de durata șederii substanței acolo, de caracteristicile biotransformării și excreției sale, un studiu amănunțit al influența factorilor farmaceutici asupra acestor procese, reglarea profesională, științifică a acestor factori în toate etapele dezvoltării și cercetării medicamentelor va ajuta la optimizarea farmacoterapiei - creșterea eficacității și siguranței acesteia.
PRELEZA 5
CONCEPTUL DE DISPONIBILITATE BIOLOGICĂ A MEDICAMENTELOR. METODE DE CERCETARE A SA.
Biofarmacia, împreună cu testul de disponibilitate farmaceutică, propune stabilirea unui criteriu specific de evaluare a influenței factorilor farmaceutici asupra absorbției unui medicament - biodisponibilitatea - gradul în care un medicament este absorbit de la locul de administrare în fluxul sanguin sistemic și viteza cu care are loc acest proces.
Inițial, criteriul pentru gradul de absorbție al unei substanțe medicamentoase a fost nivelul relativ din sânge creat atunci când substanța a fost administrată în forma studiată și standard. De regulă, au fost comparate concentrațiile maxime ale substanței medicamentoase. Cu toate acestea, această abordare pentru evaluarea absorbției substanțelor este inadecvată din mai multe motive.
În primul rând, pentru că severitatea efectului biologic al multor substanțe medicinale este determinată nu numai de nivelul maxim al acestora, ci și de timpul în care concentrația substanței depășește nivelul minim necesar realizării efectului farmacologic. În al doilea rând, estimarea empirică a momentului concentrației maxime a unei substanțe în sânge se poate dovedi a fi incorectă. În al treilea rând, această estimare poate să nu fie exactă din cauza erorilor de definiție. Toate acestea i-au determinat pe cercetători să caracterizeze gradul de absorbție nu cu puncte individuale, ci cu o curbă farmacocinetică
C = f(t) în general.
Și deoarece este mai ușor să obțineți o idee integrală a curbei prin măsurarea ariei delimitate de această curbă cu axa absciselor, s-a propus să se caracterizeze gradul de absorbție a unui medicament prin aria de sub curba farmacocinetică corespunzătoare.
Raportul zonelor sub curbe obținute la administrarea medicamentului în formele studiate și standard se numește grad de biodisponibilitate:
S x - aria sub curba PK pentru substanța de testat în forma de dozare studiată;
S c este aria de sub curba PK pentru aceeași substanță într-o formă de dozare standard;
D c și D x sunt dozele substanței în formele de dozare test și, respectiv, standard.
Studiile de biodisponibilitate sunt efectuate sub formă de experimente comparative „in vivo”, în care medicamentul este comparat cu forma de dozare standard (cea mai accesibilă) a aceleiași substanțe active.
Se face o distincție între biodisponibilitatea absolută și biodisponibilitatea relativă. Ca formă de dozare standard, atunci când se determină biodisponibilitatea „absolută”, se utilizează o soluție pentru administrare intravenoasă. Injecția intravenoasă oferă cele mai clare rezultate, deoarece doza intră în circulația mare, iar biodisponibilitatea medicamentului în acest caz este cea mai completă - aproape sută la sută.
Cu toate acestea, este mai comun și poate mai util să se definească biodisponibilitatea relativă. În acest caz, forma de dozare standard, de regulă, este o soluție pentru uz intern și numai în cazurile în care substanța este insolubilă sau instabilă într-o soluție apoasă, o altă formă de dozare pentru administrare orală, care este bine caracterizată și bine absorbită. , poate fi utilizată, de exemplu, o suspensie dintr-o substanţă micronizată sau un medicament micronizat închis într-o capsulă de gelatină.
Experiența biofarmaceutică a arătat că caracterizarea absorbției unei substanțe medicamentoase prin măsura în care este absorbită este insuficientă. Faptul este că, chiar și cu absorbția completă a unei substanțe medicamentoase, concentrația acesteia în sânge poate să nu atingă nivelul minim efectiv dacă rata de absorbție este scăzută în comparație cu rata de eliberare (eliminare) a acestei substanțe din organism. În fig. (Figura 5.1) prezintă câteva dintre situațiile posibile care apar la administrarea medicamentelor A, B, C, care conțin aceeași doză din aceeași substanță medicamentoasă, diferă prin factorii farmaceutici utilizați în procesul de creare a acestora.
Figura 5.1
Modificări ale concentrației unei substanțe medicamentoase în lichidul biologic după administrarea formelor de dozare care diferă în factorii farmaceutici.
La administrarea medicamentelor A și B, concentrația substanței medicamentoase în sânge depășește concentrația minimă efectivă (MEC) în primul caz, mai mult decât în al doilea, iar la introducerea medicamentului C, concentrația substanței medicamentoase nu atinge concentrația minimă efectivă, deși valorile zonelor sub FC- curbele sunt aceleași în toate cele 3 cazuri. Astfel, diferențele vizibile în farmacocinetica medicamentului după administrarea acestuia în formele A, B, C se datorează ratei inegale de absorbție. De aceea, la determinarea biodisponibilității din 1972 (Riegelman L.), a fost introdusă determinarea obligatorie a ratei de absorbție, i.e. viteza cu care o substanță intră în circulația sistemică de la locul de administrare.
Astfel, definiția biodisponibilității reflectă aspectele integrale (gradul de absorbție) și cinetice (rata de absorbție) ale evaluării procesului de absorbție.
La determinarea biodisponibilității, eșantionarea secvențială a lichidelor necesare (sânge, urină, salivă, limfa etc.) se efectuează pe o perioadă de timp strict determinată și se determină concentrația substanței în acestea (vezi manualul de Muravyov I.A., I960). , part. 1, p. 295, paragrafele I și 2 - determinarea BD la voluntari sănătoși).
Probele pentru determinarea biodisponibilității sunt prelevate din diferite locuri în funcție de utilizarea terapeutică a substanțelor medicamentoase. În mod obișnuit, pentru aceasta se utilizează sânge sau urină venoasă și arterială. Există totuși medicamente a căror biodisponibilitate este mai potrivită pentru a fi determinată la locul expunerii efective la substanța medicamentoasă. De exemplu, medicamente care acționează în tractul gastrointestinal sau forme de dozare pentru aplicare pe piele.
Datele obținute cu privire la conținutul de substanțe (sau metaboliții acestora) în biofluide sunt introduse în tabele, pe baza cărora sunt construite grafice ale dependenței concentrației medicamentului în biofluide de momentul detectării acestuia - (curbe PK) C = f (t).
Astfel, orice diferență în biodisponibilitatea medicamentelor comparate se reflectă în curba concentrației substanței în sânge sau în modelul excreției sale în urină. Trebuie avut în vedere faptul că concentrația medicamentului în sânge este influențată și de alți factori variabili: fiziologici, patologici (endogeni) și exogeni.
Prin urmare, pentru a crește acuratețea cercetării, este necesar să se țină cont de toate variabilele. Influența unor factori cum ar fi vârsta, sexul, diferențele genetice în metabolismul medicamentelor și prezența stărilor patologice poate fi controlată în mare măsură folosind designul crossover.
Influența factorilor care pot fi controlați direct de către cercetător (aportul alimentar, administrarea sau utilizarea simultană a altor medicamente, cantitatea de apă băută, pH-ul urinei, activitatea fizică etc.) este minimizată prin standardizarea strictă a condițiilor experimentale.
METODE DE EVALUARE A ACCESIBILITĂŢII BIOLOGICE. EVALUAREA GRADULUI DE ABSORŢIE. STUDII IN DOZA UNICA.
Gradul de absorbție este adesea determinat de rezultatele unui studiu al conținutului de substanță din sânge după o singură doză.
Avantajul acestei metode este că, cu doze unice, oamenii sănătoși sunt mai puțin expuși la medicament.
Cu toate acestea, concentrația substanței medicamentoase trebuie monitorizată cel puțin timp de trei jumătăți de perioade ale prezenței sale în organism (sau mai mult). Cu căile extravasculare de administrare a medicamentului, este necesar să se stabilească timpul (t max.) pentru atingerea concentrației maxime - C max.
Pentru a construi o curbă C = f (t) a dependenței concentrației de substanțe din sânge în timp, este necesar să se obțină cel puțin trei puncte pe ramurile ascendente și același număr pe ramurile descendente ale curbei. Prin urmare, este necesar un număr mare de probe de sânge, ceea ce reprezintă un anumit inconvenient pentru persoanele care participă la experiment.
S x și Dx - aria de sub curbă și doza substanței de testat în forma de dozare testată;
S c și D C sunt aria de sub curbă și doza aceleiași substanțe într-o formă de dozare standard.
 |
Figura 5.2
Dependența de timp a concentrației de substanțe din sânge.
Metodele analitice specifice și foarte sensibile sunt esențiale pentru studiile de biodisponibilitate a dozei unice. De asemenea, este necesară cunoașterea detaliată a caracteristicilor farmacocinetice ale substanței medicamentoase. Această metodă poate să nu fie adecvată în cazurile în care substanța medicamentoasă are proprietăți farmacocinetice complexe. De exemplu, atunci când excreția în bilă este însoțită de reabsorbția medicamentului, ceea ce duce la circulația acestuia în ficat.
STUDII DE DOZE REPETE.
În unele cazuri, în special pentru a evalua corect gradul de biodisponibilitate a medicamentelor destinate utilizării pe termen lung, se efectuează un studiu cu doze repetate.
Această metodă este de preferat într-un cadru clinic, unde se efectuează studii pe pacienții care primesc medicamentul în mod regulat, în funcție de cursul tratamentului. În esență, pacientul este tratat cu un medicament, a cărui eficacitate este monitorizată de conținutul său în fluide biologice.
Probele pentru analiză folosind această metodă pot fi obținute numai după ce s-a atins o concentrație stabilă a substanței în sânge. Se realizează de obicei după 5-10 doze și depinde de timpul de înjumătățire al substanței în organism. După atingerea unei concentrații stabile a unei substanțe în sânge, timpul pentru a atinge concentrația maximă devine constant. În acest caz, se determină concentrația maximă pentru o formă de dozare standard și apoi, după un interval de timp stabilit, se prescrie substanța din forma de dozare de testat și se determină și concentrația maximă a acesteia în sânge.
Gradul de biodisponibilitate se calculează folosind formula:
, Unde:
C x este concentrația maximă pentru medicamentul de testat;
C st - concentrația maximă pentru medicamentul standard;
D x și D c – doze de medicamente corespunzătoare;
Tx și Tc - timpul până la atingerea concentrației maxime după administrarea studiului și a formelor de dozare standard.
Gradul de biodisponibilitate aici poate fi calculat și folosind aria de sub curbă sau valorile concentrației maxime. Aria de sub curbă, în acest caz, este măsurată în timpul unui singur interval de dozare, după ce a fost atinsă o concentrație la starea de echilibru.
Partea pozitivă a metodei de prescriere a dozelor repetate de substanțe este conținutul relativ ridicat de substanță în sânge, ceea ce facilitează determinările analitice și mărește acuratețea acestora.
STUDII PENTRU DETERMINAREA CONȚINUTULUI UNEI SUBSTANȚE EXCRETATE ÎN URINĂ SAU METABOLIȚII SAI.
Determinarea gradului de biodisponibilitate pe baza conținutului unei substanțe excretate în urină necesită îndeplinirea unui număr de condiții:
1) eliberarea a cel puțin unei părți din substanță neschimbată;
2) golirea completă și temeinică a vezicii urinare la fiecare recoltare de probe;
3) Timpul de colectare a urinei, de regulă, este egal cu 7-10 jumătăți de timp ale medicamentului care se află în organism. În această perioadă, 99,9% din substanța medicamentoasă administrată este eliberată din organism. Eșantionarea cea mai frecventă pentru analiză este de dorit, deoarece aceasta vă permite să determinați mai precis concentrația unei substanțe; gradul de biodisponibilitate este calculat folosind formula:
, Unde:
B este cantitatea de substanță nemodificată excretată în urină după administrarea formelor de dozare din studiu (x) și standard (c);
D x și D c sunt dozele medicamentelor corespunzătoare.
DETERMINAREA RATELOR DE ABSORBȚIE A SUBSTANȚELOR MEDICAMENTE. ELEMENTE DE MODELARE FARMACOCINETICĂ.
Metodele existente pentru evaluarea ratei de absorbție a medicamentelor se bazează pe presupunerea cineticii liniare a tuturor proceselor de intrare, transfer și eliminare a medicamentelor în organism.
Cea mai simplă metodă de determinare a constantei vitezei de absorbție este metoda Dost (1953), bazată pe utilizarea relației dintre constantele de eliminare și absorbție și timpul de concentrație maximă pe curba farmacocinetică.
, Unde:
e - baza logaritmului natural = 2,71828...;
t max este timpul pentru a atinge nivelul maxim de concentrație al unei substanțe în organism.
Pentru această formulă, a fost compilat un tabel special al dependenței produsului K el ·t max și funcției E, care este apoi calculat folosind formula:
Prin urmare, K soare = K el · E
Fragment din tabel și exemplu de calcul.
Deci, dacă K el = 0,456 și t max = 2 ore, atunci produsul lor = 0,912. Conform tabelului, aceasta corespunde valorii funcției E 2.5. Substituind această valoare în ecuație: K sun = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
Următoarea formulă a fost de asemenea propusă pentru calcularea constantei de aspirație (pe baza unui model dintr-o singură parte; Saunders, Natunen, 1973)
, Unde:
C max - concentrația maximă stabilită după timpul t max;
C o este concentrația unei substanțe în organism la momentul zero, presupunând că întreaga substanță (doza) pătrunde în organism și este distribuită instantaneu în sânge, organe și țesuturi.
Calculul acestor valori, numite parametri farmacocinetici, se realizează folosind o metodă grafică simplă. În acest scop, se construiește o curbă farmacocinetică în așa-numitul sistem de coordonate semilogaritmice. Pe axa ordonatelor graficăm valorile logСt - valorile stabilite experimental ale concentrației unei substanțe într-un fluid biologic pentru timpul t, iar pe axa absciselor - timpul pentru a atinge această concentrație în valori naturale (secunde, minute sau ore). Segmentul axei ordonatelor tăiat de continuarea (în grafic este o linie întreruptă) a curbei liniarizate dă valoarea C o , iar tangenta unghiului de înclinare a curbei liniarizate la axa absciselor este egală numeric la constanta de eliminare. tgω=K el 0,4343
Pe baza valorilor găsite ale constantei de eliminare și ale valorii C o, se pot calcula o serie de alți parametri farmacocinetici pentru modelul dintr-o singură parte.
Volumul de distribuție V este volumul condiționat de lichid necesar pentru a dizolva întreaga doză de substanță administrată până la obținerea unei concentrații egale cu C o. Dimensiuni - ml, l.
Clearance-ul general (clearance-ul plasmatic) CI t este un parametru care caracterizează rata de „curățare” a organismului (plasmă sanguină) dintr-o substanță medicamentoasă pe unitatea de timp. Dimensiune - ml/min, l/oră.
Perioada de semieliminare (semi-existență) T1/2 sau t1/2 este timpul eliminării din organism a jumătate din doza de substanță administrată și absorbită.
Aria de sub curba farmacocinetică AUC 0-¥
sau 
Aceasta este aria figurii de pe grafic delimitată de curba farmacocinetică și de axa x.
Nivelul adevărat al concentrației maxime Cmax a unei substanțe din organism și timpul necesar pentru a-l atinge tmax sunt calculate din ecuația:
Din această ecuație rezultă că timpul pentru atingerea nivelului maxim al unei substanțe în organism nu depinde de doză și este determinat doar de raportul dintre constantele de absorbție și eliminare.
Valoarea maximă a concentrației se găsește folosind ecuația:
Determinarea parametrilor farmacocinetici și, în special, a constantelor vitezei de absorbție pentru un model din două părți este luată în considerare în cursul farmacoterapiei
Determinarea parametrilor PD, BD și farmacocineticii sunt de obicei efectuate în procesul de dezvoltare sau îmbunătățire a unui medicament, cu o evaluare comparativă a aceluiași medicament produs la diferite întreprinderi, pentru a monitoriza constant calitatea și stabilitatea medicamentelor.
Stabilirea biodisponibilității medicamentelor are o importanță enormă farmaceutică, clinică și economică.
Să luăm în considerare materialele asupra influenței diverșilor factori variabili asupra parametrilor de biodisponibilitate farmaceutică.
FORME DE DOZARE ȘI IMPORTANȚA LOR ÎN CREȘTEREA DISPONIBILIȚII FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE
Soluțiile apoase sub formă de amestecuri, siropuri, elixiruri etc., de regulă, au cea mai mare disponibilitate farmaceutică și biologică a ingredientelor active. Pentru a crește BD a anumitor tipuri de forme de dozare lichide, cantitatea și natura stabilizatorilor introduși, corectorii de gust, culoare și miros sunt strict reglementate.
Suspensiile lichide microcristaline administrate oral (dimensiunea particulelor mai mică de 5 microni) sunt de asemenea caracterizate prin biodisponibilitate ridicată. Nu este fără motiv că soluțiile apoase și suspensiile microcristaline sunt utilizate ca forme de dozare standard atunci când se determină gradul de absorbție.
Capsulele au un avantaj față de tablete, deoarece oferă o disponibilitate farmaceutică și biologică mai mare a substanțelor medicamentoase incluse. Viteza și gradul de absorbție a substanțelor din capsule este foarte influențată de dimensiunea particulelor ingredientului plasat în capsulă și de natura materialelor de umplutură (alunecare, colorare etc.) utilizate de obicei pentru a îmbunătăți ambalarea componentelor vrac în capsule.
Potrivit lui Zak A.F. (1987) capsulele de rifampicină de 150 mg, fabricate de diverse companii, diferă în rata de tranziție a antibioticului în soluție de 2-10 ori. Comparând biodisponibilitatea capsulelor de rifampicină produse de companiile A și D, s-a constatat că cantitatea de antibiotic din sângele voluntarilor pe parcursul a 10 ore de observație după administrarea capsulelor de la compania A a fost de 2,2 ori mai mare decât după administrarea capsulelor de la compania D. Nivelurile maxime de rifampicină în primul caz au fost determinate după 117 minute și au fost egale cu 0,87 μg/ml, în al doilea - după 151 de minute și au fost egale cu 0,46 μg/ml.
Tabletele preparate prin compresie pot varia semnificativ în disponibilitatea farmaceutică și biologică a substanțelor incluse, deoarece compoziția și cantitatea de excipienți, starea fizică a ingredientelor, caracteristicile tehnologiei (tipuri de granulare, presiune de presare etc.), care determină proprietățile fizice și mecanice ale tabletelor, pot modifica semnificativ atât rata de eliberare și absorbție, cât și cantitatea totală de substanță care ajunge în sânge.
Astfel, având în vedere identitatea compoziției, s-a constatat că biodisponibilitatea acidului salicilic și a fenobarbitalului în tablete depindea de mărimea presiunii de presare; amidopirină, algină - în funcție de tipul de granulație; prednisolon, fenacetin - din natura lichidului de granulare; griseofulvină și chinidină - pe materialul dispozitivului de presare (unel de presare) al mașinii de precizie pentru tablete și, în sfârșit, parametrii biodisponibilității fenilbutazonei și chinidinei sub formă de tablete au depins de viteza de funcționare a mașinii de tablete, apăsând sau stoarcerea completă a aerului din masa presată.
Uneori este dificil de înțeles complexul complex de influență reciprocă a diferiților factori asupra biodisponibilității substanțelor sub formă de tablete. Cu toate acestea, în multe cazuri este posibil să se determine cu exactitate influența factorilor specifici asupra parametrilor de biodisponibilitate. În primul rând, aceasta se referă la cele mai importante două etape ale procesului de tabletare - granularea și presarea.
Etapa de granulare umedă este cea mai responsabilă pentru modificarea proprietăților fizice și mecanice ale tabletelor și a stabilității chimice a componentelor. Utilizarea adezivelor, alunecării, slăbirii substanțelor auxiliare în această etapă, amestecarea, contactul masei umede cu un număr mare de suprafețe metalice și, în sfârșit, o schimbare a temperaturii în timpul uscării granulelor - toate acestea pot provoca transformări polimorfe ale medicamentelor. substanțe cu o modificare ulterioară a parametrilor biodisponibilității lor.
Astfel, viteza și gradul de absorbție a salicilatului de sodiu în tractul gastrointestinal variază semnificativ în funcție de tipul de granulare sau metoda de tabletare utilizată la producerea tabletelor. Cu granularea umedă, cinetica de absorbție a salicilatului de sodiu se caracterizează printr-o creștere lentă a concentrației de salicilați în sânge, care nici măcar nu atinge concentrația minimă efectivă (MEC). În același timp, din tabletele obținute prin compresie directă se remarcă absorbția rapidă și completă a salicilatului de sodiu.
Ca și în cazul oricărei metode de granulare, procesul de granulare umedă permite diferite transformări ale substanțelor medicinale - reacții de hidroliză, oxidare etc., ceea ce duce la o modificare a biodisponibilității. Un exemplu este informația despre tabletele cu alcaloizi rauwolfia. Granularea umedă duce la distrugerea parțială și biodisponibilitatea lor sub formă de tablete este redusă cu aproape 20% față de tabletele obținute prin compresie directă.
Presiunea de compresie afectează în mod semnificativ natura conexiunii dintre particulele din tabletă, dimensiunea acestor particule, posibilitatea transformărilor polimorfe și, prin urmare, poate modifica semnificativ nu numai disponibilitatea farmaceutică, ci și parametrii farmacocinetici și biodisponibilitatea. Prezența unor agregate mari sau durabile de particule de substanțe medicinale care sunt inaccesibile conținutului tractului gastrointestinal afectează în cele din urmă intensitatea dizolvării, absorbției și nivelul de concentrație al substanței în sânge.
Astfel, la presiuni semnificative de presare, se formează aglomerate mari de acid acetilsalicilic, duritatea tabletelor crește și timpul de solubilitate (eliberare) al substanței scade. Și o scădere a solubilității medicamentelor slab solubile afectează negativ biodisponibilitatea acestora.
Conform datelor (Welling, I960) ale studiilor biofarmaceutice din 6 clinici americane (statul New York), s-a observat o creștere a incidenței accidentelor vasculare cerebrale după ce au început să utilizeze tablete cu fentanil (analgezic) de la alt producător. S-a dovedit că acest fenomen este asociat cu o modificare a biodisponibilității noilor tablete din cauza unei modificări a naturii excipientului și a presiunii de compresie a cristalelor de fentanil zdrobite.
Mulți cercetători au arătat că tabletele de digoxină disponibile comercial în străinătate, fabricate folosind diferite tehnologii folosind diferiți excipienți și tipuri de granulare, pot varia foarte semnificativ în biodisponibilitate - de la 20% la 70%. Problema biodisponibilității tabletelor de digoxină s-a dovedit a fi atât de acută încât în SUA, după cercetări biofarmaceutice, vânzarea de tablete de la aproximativ 40 de companii producătoare a fost interzisă, deoarece parametrii lor de biodisponibilitate s-au dovedit a fi foarte scăzuti. Apropo, tabletele de digoxină produse în CSI s-au dovedit a fi la nivelul celor mai bune probe din lume în ceea ce privește biodisponibilitatea (Kholodov L.E. și colab., 1982).
Selecția irațională a factorilor variabili (tehnologici) în producția de tablete poate determina o creștere a efectelor secundare inerente unei anumite substanțe medicamentoase. Astfel, în cazul acidului acetilsalicilic, care, după cum se știe, provoacă sângerare gastrică și intestinală la administrare orală, cea mai semnificativă sângerare este 2; 3 ml zilnic timp de 7 zile se notează după prescrierea tabletelor comprimate fără aditivi tampon, iar pentru așa-numitul „tampon” - doar 0,3 ml.
Pentru țara noastră, problema bioechivalenței medicamentelor comprimate nu este la fel de relevantă ca în străinătate, deoarece tabletele cu același nume sunt produse de una sau mai puțin des două sau trei întreprinderi conform acelorași reglementări tehnologice. Prin urmare, produsele se dovedesc a fi omogene din toate punctele de vedere, inclusiv biodisponibilitatea.
La îmbunătățirea tehnologiei, la înlocuirea unor excipienți cu alții etc., se efectuează studii obligatorii privind biodisponibilitatea substanțelor din tablete. De exemplu, la producerea comprimatelor de nitroglicerină prin metoda de triturare, biodisponibilitatea a devenit de 2,1 ori mai mare decât cea a tabletelor obținute folosind tehnologia anterioară, iar timpul pentru atingerea concentrației maxime în sânge a fost deja de 30 de minute (anterior 3 ore), ( Lepakhin V.K., şi colab., 1982).
În străinătate, cele mai semnificative diferențe în biodisponibilitatea substanțelor sub formă de tablete s-au constatat, pe lângă digoxină, pentru cloramfenicol, oxitetraciclină, tetraciclină, hidroclorotiazidă, teofilină, riboflavină și altele.
Prin urmare, la achiziționarea pentru import sau reproducere a tehnologiei tabletelor sub licențe, este și necesitatea stabilirii unor parametri de biodisponibilitate farmaceutică și mai ales. Ca exemplu, prezentăm rezultatele unui studiu (Kholodov L.E. et al., 1982) privind biodisponibilitatea substanței anti-sclerotice 2,6-piridin-dimetanol-bismetilcarbamat din tabletele sale analoge de 0,25: parmidină (îmbunătățirea microcirculației în ateroscleroza creierului și a vaselor cardiace) (Rusia), angina (Japonia) și prodectina (Ungaria). S-a stabilit că concentrația substanței în serul sanguin atunci când se administrează parmidină și anginină este aproximativ aceeași, în timp ce administrarea de prodectină duce la aproximativ jumătate din concentrație. Concentrația inițială aparentă C0 și aria de sub curba concentrație-timp pentru parmidină și anginină nu diferă semnificativ și sunt aproximativ de două ori mai mari decât pentru prodectină. Pe baza datelor obținute, s-a ajuns la concluzia că biodisponibilitatea 2,6-piridin-dimetanol-bismetilcarbamatului atunci când se administrează Prodectin (tablete de la VNR) este de aproximativ 2 ori mai mică decât în cazul tabletelor de parmidină și anginină.
Forme de dozare rectale - supozitoare, ZhRK, microclisme și altele. Studiile biofarmaceutice și farmacocinetice aprofundate au stabilit avantaje semnificative ale administrării rectale a diferitelor medicamente cu substanțe aparținând aproape tuturor grupelor farmacologice cunoscute.
Astfel, pentru prevenirea postoperatorie a tromboembolismului sunt recomandate supozitoare cu butadionă, a căror administrare asigură un nivel mai ridicat al substanței în sânge și o scădere a numărului de efecte secundare ale acestei substanțe decât după administrarea orală de comprimate (Thuele et al. ., 1981).
Administrarea rectală de indometacină și fenilbutazonă asigură, pe lângă biodisponibilitatea ridicată, prelungirea acțiunii acestor medicamente antiinflamatoare (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
Administrarea rectală de clorhidrat de morfină în doză de 0,3 mg/kg la femei înainte de operațiile ginecologice din punct de vedere al biodisponibilității și eficacității nu este inferioară injecțiilor intramusculare cu această substanță (Westerling I984).
Formele de dozare rectale cu preparate cu glicozide cardiace prezintă un interes excepțional în cazurile de disfuncție semnificativă a sistemului cardiovascular. Supozitoarele, microclismele și rectoaerosolii asigură nu numai livrarea rapidă a ingredientelor active în organism, dar ajută și la reducerea efectelor secundare nedorite ale acestora.
Astfel, strofantina și korgliconul din supozitoare rectale (Peshekhonova L.L., 1982-84) au valori de biodisponibilitate foarte mari, în timp ce există o reducere semnificativă a efectelor lor secundare nedorite, caracteristice medicamentelor injectabile.
O atenție deosebită trebuie acordată stabilirii parametrilor biodisponibilității substanței în forme de dozare rectală pentru inducerea anesteziei la copii. O serie de autori observă o biodisponibilitate mai mare a flunitrazepamului în supozitoare rectale comparativ cu injecția intramusculară. S-a stabilit că premedicația rectală cu flunitrazepam asigură o bună adaptare a copiilor la anestezie, fără efecte secundare.
Sunt descrise rezultatele premedicării cu succes la copii cu compoziții de tranchilizante și barbiturice sub formă de supozitoare și microclisme.
Tipul de bază pentru supozitoare, natura surfactantului utilizat, starea fizică a substanței medicamentoase administrate (soluție, suspensie, emulsie), intensitatea și tipul prelucrării tehnologice (topire, turnare, presare etc.) au un impact semnificativ. nu numai asupra vitezei și completității absorbției diferitelor substanțe din formele de dozare rectale, ci și asupra nivelului de efecte secundare caracteristice anumitor substanțe.
Există o influență semnificativă a naturii bazei de supozitoare asupra disponibilității farmaceutice și biologice a aminofilinei, aminofilinei, diprofilinei, paracetamolului și a altor substanțe din supozitoare. Mai mult, biodisponibilitatea paracetamolului sub formă de supozitoare poate varia de la 68% la 87% în funcție de tehnologia utilizată și de baza supozitoarelor (Feldman, 1985). Pentru acidul acetilsalicilic, o scădere a nivelului de eliminare în urină este clar vizibilă după administrarea pacienților supozitoare care conțin cristale mari din această substanță acoperite cu o înveliș protector.
Unguentele sunt cea mai comună formă de dozare în practica dermatologică. Prin introducerea de substanțe medicinale în diverse baze, folosind diverși excipienți (solubilizatori, dispersanți, agenți tensioactivi, DMSO etc.), este posibilă creșterea bruscă a intensității (viteza și gradul) de absorbție a substanțelor medicamentoase sau, dimpotrivă, reducerea semnificativă a acesteia.
Astfel, substanțele sulfonamide au cel mai mare efect terapeutic atunci când sunt introduse în baze de unguent în emulsie. Prin adăugarea de Tween-80, este posibilă creșterea absorbției norsulfazolului din baza de unguent (vaselină) de la 0,3% la 16,6%. Adăugarea diverșilor agenți tensioactivi neionici poate crește dramatic efectul bactericid al unguentelor cu fenol, al unor antibiotice și sulfonamide.
Studiile biofarmaceutice ale unguentelor cu fenchisol și unguent Butamedrol dezvoltate la Departamentul de Tehnologia Medicamentului al ZSMU au confirmat dependența semnificativă a biodisponibilității ingredientelor active din unguente de natura bazei de unguent. Baza de unguent cu oxid de polietilenă nu numai că a oferit o eliberare intensivă a ingredientelor, dar a contribuit și la un nivel semnificativ mai ridicat de biodisponibilitate a chinazopirinei și butadionei în comparație cu alte baze hidrofile și hidrofobe. Când se compară unguentul importat „Butadione” (VNR) și unguentul „Butamedrol” dezvoltat la departament (L.A. Puchkan), s-a stabilit în mod fiabil că, în ceea ce privește puterea efectului antiinflamator, datorită alegerii bazate științific a purtătorul, acesta din urmă este de 1,5 ori superior drogului importat - de 2,1 ori.
Stanoeva L. et al. a confirmat influența semnificativă a naturii bazei de unguent asupra biodisponibilității lactatului de etacridină sub formă de unguent, o serie de autori au stabilit influența bazei de unguent asupra biodisponibilității dexametazonei (Moes-Henschel 1985), acidului salicilic etc.
De exemplu, cu aceeași doză de panakaine anestezic în unguent, puterea efectului analgezic al unguentului cu acesta, în funcție de natura bazei, a variat de la 10 la 30 de ori.
Astfel, într-un experiment biofarmaceutic s-a stabilit influența asupra parametrilor disponibilității farmaceutice și biologice și a tipului formelor de dozare. Gradul de influență a formei de dozare asupra proceselor de eliberare și absorbție este determinat de compoziția sa, starea fizică a componentelor, caracteristicile tehnologice ale preparării și alți factori variabili, ceea ce este evident mai ales pentru formele de dozare simulate. Potrivit lui Gibaldi (1980), în ceea ce privește disponibilitatea farmaceutică, toate formele de dozare principale pot fi aranjate în următoarea ordine: soluții > suspensii microcristaline > RLF > capsule > comprimate > comprimate filmate.
