Imunologia maltului. Sistemul imunitar unificat al mucoasei (MALT)
Maltomul stomacului și duodenului (MALT cu celule B/țesut limfoid asociat mucoasei/ limfom de grad scăzut) este o tumoră malignă cu celule B de grad scăzut, localizată în stratul submucos. Se referă la limfomul non-Hodgkin.
Este relativ rară, reprezentând 1-5% din toate afecțiunile maligne gastrice.
Apare ceva mai des la femei. Vârsta maximă de incidență apare în decada a șaptea-opta a vieții (vârsta medie este de 65 de ani), deși pot fi detectate la orice vârstă, inclusiv. la copii si adolescenti.
Un factor cauzal dovedit pentru limfomul MALT este Helicobacter pylori (HP) - mai mult de 90% dintre malțuri sunt asociate cu HP. Apariția țesutului limfoid în stomac se datorează stimulării antigenice constante de către produsele infecției cu HP. Țesutul limfoid asociat mucoasei gastrice (MALT) se formează în cele din urmă în limfoame MALT de grad scăzut și de grad înalt. Limfoamele MALT rezultă din proliferarea monoclonală dependentă de T a limfocitelor B neoplazice care se pot infiltra în glandele gastrice. Maltomul apare rar în duoden. Legătura sa cu infecția HP nu a fost încă stabilită, precum și impactul eradicării cu succes a HP asupra evoluției bolii.
Simptomele clinice ale limfoamelor MALT sunt nespecifice. Când sunt localizate în stomac, manifestările clinice sunt identice cu cele ale ulcerului peptic sau gastritei cronice. Mai rar, pacienții sunt îngrijorați de febră, slăbiciune generală, scădere în greutate și scăderea toleranței la activitatea fizică.
Diagnosticare
Istoricul vieții relevă uneori prezența unor boli autoimune: (boala Crohn, boala celiacă).
La efectuarea FEGDS, se detectează rigiditatea membranei mucoase, hiperplazia acesteia, formațiunile polipoide, ulcerațiile și se dezvăluie prezența HP. Ecografia endoscopică poate oferi informații suplimentare de diagnostic.
Examenul histologic al mucoasei gastrice este principala metodă de diagnostic.
Examinarea cu raze X a stomacului și a duodenului cu o suspensie de bariu poate dezvălui formarea sau infiltrarea locală a peretelui organului.
CT și RMN determină, de asemenea, limfomul și extinderea acestuia, dar rezultatele acestor metode de cercetare nu disting malign de benign.
Diagnosticul diferențial se realizează cu gastrită cronică, ulcer peptic, cancer de stomac, limfom gastric și alte limfoame non-Hodgkin.
Tratament
Nu este necesară o dietă specială.
Când este identificat un agent etiologic dovedit al HP, se efectuează eradicarea. Eradicarea cu succes a infecției HP duce la regresia limfoamelor MALT gastrice în 75% din cazuri.
Eficacitatea tratamentului chirurgical, chimioterapiei și radioterapiei în combinație și separat nu depășește rezultatele eradicării HP.
Remisiunea completă este atinsă în 75% din cazuri.
Rolul tratamentului chirurgical este limitat. În cazuri rare (dacă alte metode de tratament sunt ineficiente), se efectuează o gastrectomie parțială sau completă.
Prevenirea
O măsură eficientă de prevenire a dezvoltării limfomului MALT este eliminarea factorului etiologic - eradicarea HP. Nu au fost dezvoltate măsuri de prevenire secundară; pacienții sunt monitorizați timp de câțiva ani după finalizarea cu succes a tratamentului. După 3 luni, se efectuează FEGDS cu probe de biopsie prelevate pentru evaluare morfologică. Se recomandă examinări repetate după 12 și 18 luni.
Pentru a îndeplini funcția specifică de monitorizare a constanței genetice a mediului intern, păstrând individualitatea biologică și a speciei în corpul uman, există sistemul imunitar. Acest sistem este destul de vechi; rudimentele sale au fost găsite în ciclostomi.
Cum funcționează sistemul imunitar bazată pe recunoaștere "prieten sau dușman" precum și reciclarea constantă, reproducerea și interacțiunea elementelor sale celulare.
Structural-funcționalelemente ale sistemului imunitar
Sistemul imunitar este un țesut limfoid specializat, distinct din punct de vedere anatomic.
Ea împrăștiate în tot corpul sub formă de diferite formațiuni limfoide și celule individuale. Masa totală a acestui țesut este de 1-2% din greutatea corporală.
APrincipiul anatomo-fiziologic al sistemului imunitar este organ-circulator.
ÎN anatomic sistemul imunitar subdivizat incentral Șiperiferic organe.
Autoritatilor centrale imunitatea include
Măduvă osoasă
timus (glanda timus),
Organe periferice:
Organe încapsulate: splină, ganglioni limfatici.
Țesut limfoid neîncapsulat.
Țesutul limfoid al mucoaselor (MALT - Mucosal–Associated Lymphoid Tissue). Inclusiv:
Țesut limfoid asociat cu tractul gastrointestinal (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - amigdale, apendice, plasturi Peyer, precum și o subpopulație de limfocite intraepiteliale ale mucoasei gastrointestinale.
Țesut limfoid asociat cu bronhii și bronhiole (BALT - Bronchus–Associated Limfoid Tissue), precum și limfocite intraepiteliale ale mucoasei sistemului respirator.
Țesut limfoid asociat cu tractul reproducător feminin (VALT - Vulvovaginal–Associated Limfoid Tissue), precum și limfocitele intraepiteliale ale mucoasei acestora.
Țesutul limfoid asociat nazofaringelui (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), precum și limfocitele intraepiteliale ale mucoasei sale.
Subpopulaţii de limfocite hepatice, care, ca barieră limfoidă, „servesc” sângele venei porte, care transportă toate substanţele absorbite în intestin.
Subsistemul limfoid al pielii (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) limfocite intraepiteliale diseminate și ganglioni limfatici regionali și vase de drenaj limfatic.
Subsistemul limfoid al creierului, inclusiv diferite subpopulații de limfocite și alte imunocite.
Sânge periferic- componenta de transport si comunicare a sistemului imunitar.
Astfel, este destul de justificată izolarea subsistemelor imune locale ale membranelor mucoase, precum și a creierului, ficatului, pielii și a altor țesuturi.
În fiecare țesut, populațiile de limfocite și alte imunocite au propriile lor caracteristici. Mai mult, migrarea limfocitelor într-un anumit țesut depinde de expresia pe membrana așa-numitului homing-Рc (acasă - acasă, locul „înregistrării” limfocitelor).
Din punct de vedere funcțional Se pot distinge următoarele organe ale sistemului imunitar:
reproducerea și selecția celulelor sistemului imunitar (măduvă osoasă, timus);
controlul mediului extern sau intervenție exogenă (sisteme limfoide ale pielii și mucoaselor);
controlul constanței genetice a mediului intern (splină, ganglioni limfatici, ficat, sânge, limfa).
Principalele celule funcționale sunt 1) limfocite. Numărul lor în organism ajunge la 10 12. Pe lângă limfocite, celulele funcționale din compoziția țesutului limfoid includ
2) mononucleare și granulareleucocite, mastocite și celule dendritice. Unele celule sunt concentrate în organele imune individuale sisteme, altele- gratuit se deplasează în tot corpul.
În țesuturile de barieră (mucoase și piele) există un sistem pe mai multe niveluri de protecție a organismului împotriva agenților infecțioși și chimici străini, numit „țesut limfoid asociat mucoasei” (MALT). Include factori umorali și celule ale imunității înnăscute și adaptive, precum și mecanisme de apărare non-imună. Una dintre componentele importante ale protecției țesuturilor de barieră este microbiota, ai cărei comensal, pe de o parte, îndeplinesc funcția metabolică și activitatea antipatogenă directă, iar pe de altă parte, stimulează constant MALT la diferite niveluri și, astfel, mențin imunitatea țesuturilor de barieră într-o stare de activare „focnită” și pregătirea de a răspunde rapid la invazia de organisme sau substanțe străine. Antibioticele, fiind unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente, perturbă numărul, compoziția și activitatea microorganismelor simbiotice. Ca urmare, imunitatea țesuturilor de barieră este slăbită, ceea ce contribuie la colonizarea membranelor mucoase și a pielii de către microorganismele patogene și, în special, tulpinile lor rezistente la antibiotice. Conștientizarea acestui fapt necesită o schimbare a tacticii de a prescrie antibiotice și introducerea unor medicamente suplimentare pentru a menține activitatea MALT. Medicamentele candidate pentru adăugare la terapia antiinfecțioasă etiotropă sunt modele de microorganisme simbiotice (modele moleculare asociate microbilor (MAMP)) sau, mai realist din punct de vedere farmacologic, fragmentele lor minime biologic active (MBAF).
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, microbiota, antibiotice, imunosupresie, infectii, rezistenta la antibiotice, imunomodulare, terapie de substitutie.
Pentru cotatie: Kozlov I.G. Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: subtilitățile interacțiunii // RMJ. 2018. Nr 8(I). pp. 19-27
Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: finețea interacțiunii
IG. Kozlov
D. Rogachev Centrul Național de Cercetare Medicală pentru Hematologie, Oncologie și Imunologie Pediatrică, Moscova
Există un sistem pe mai multe niveluri pentru protejarea organismului de agenții infecțioși și chimici străini, cunoscut sub numele de „țesut limfoid asociat mucoasei” (MALT), în țesuturile de barieră (mucoasă și piele). Include factori umorali și celule ale imunității congenitale și adaptive, precum și mecanisme de apărare non-imună. Una dintre componentele importante ale protecției țesuturilor de barieră este microbiota, ale cărei comensali, pe de o parte, îndeplinesc funcția metabolică și activitate anti-patogenă directă și, pe de altă parte, stimulează constant MALT la diferite niveluri și, astfel, susțin. imunitatea țesuturilor de barieră în starea de „activare mocnită” și pregătirea pentru un răspuns rapid la invazia de organisme sau substanțe străine. Antibioticele, fiind unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente, perturbă numărul, compoziția și activitatea microorganismelor simbiotice. În consecință, imunitatea țesuturilor de barieră este slăbită, ceea ce contribuie la colonizarea mucoaselor și a pielii de către microorganismele patogene și, în special, tulpinile lor rezistente la antibiotice. Conștientizarea acestui fapt necesită o schimbare a tacticii de a prescrie antibiotice și introducerea unor medicamente suplimentare pentru a menține activitatea MALT. Medicamentele candidate pentru completarea terapiei antiinfecțioase etiotrope sunt modelele moleculare asociate microbilor (MAMP) sau, mai real din punct de vedere farmacologic, fragmentele lor minime biologic active (MBAF).
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, microbiota, antibiotice, imunosupresie, infectii, rezistenta la antibiotice, imunomodulare, terapie de substitutie.
Pentru citare: Kozlov I.G. Microbiota, imunitatea mucoasei și antibioticele: finețea interacțiunii // RMJ. 2018. Nr 8(I). P. 19–27.
Articolul de recenzie este dedicat complexității interacțiunii microbiotei, imunității mucoasei și antibioticelor.
Introducere
Imunologia în primele două decenii ale secolului XXI. a continuat să se încânte cu numeroase descoperiri, dintre care unele au avut o orientare practică și au făcut posibilă descifrarea patogenezei multor boli și înțelegerea mecanismelor de acțiune a unor medicamente utilizate în mod obișnuit. În această perioadă de timp, cel mai mare interes din punct de vedere al medicinei practice îl reprezintă rezultatele a trei domenii de cercetare fundamentală care se intersectează, și anume studiul imunității mucoasei (imunitatea țesuturilor de barieră) și descoperirea receptorilor de semnalizare ai imunității înnăscute ( receptorii de recunoaștere a modelelor - PRR), caracteristicile microflorei normale (microbiota) și o descriere a interacțiunii acesteia cu imunitatea de barieră, precum și consecințele utilizării antibioticelor asupra imunității mucoasei/sistemului microbiotă.Imunitatea mucoasei și receptorii de semnalizare imunitar înnăscut
De-a lungul dezvoltării imunologiei, imunitatea mucoasei (imunitatea mucoaselor și a pielii, imunitatea țesuturilor de barieră) a atras atenția cercetătorilor și mai ales a medicilor. Acest lucru se datorează faptului că marea majoritate a răspunsurilor imune apar tocmai în țesuturile barieră, care se află sub încărcătură antigenică continuă din cauza încercărilor de a pătrunde în organism de către microorganisme patogene și xenobiotice (substanțe străine sau străine cu proprietăți imunogene).În același timp, reacțiile imune complet fiziologice care vizează menținerea homeostaziei organismului sunt aproape întotdeauna însoțite de un răspuns inflamator (inflamația însăși este o parte integrantă a implementării cu succes a imunității) și alte simptome negative din punctul de vedere al pacientului, care îl conduce la nevoia de a cere ajutor de la un medic. Secreții nazale, tuse, dureri în gât, diaree și dispepsie, inflamație a pielii, pe de o parte, și reacții alergice, pe de altă parte - apariția tuturor acestor probleme nu are loc fără participarea imunității mucoase, acestea sunt cele mai motive comune pentru vizitarea medicilor de diferite specialități. Destul de ciudat, în ciuda localizării diferite și a manifestărilor destul de diferite, patogeneza tuturor acestor afecțiuni (și a multor altele) se bazează pe aceleași mecanisme de activare a imunității mucoasei.
Imunitatea mucoasei este realizată printr-un singur sistem structurat, numit țesut limfoid asociat mucoasei (MALT). Structurarea MALT are loc pe podele în funcție de locul în care se află anatomic unul sau altul țesut barieră:
TALT - nazofaringe, trompa lui Eustachie, ureche.
NALT - cavitatea nazala, gura si orofaringe, conjunctiva.
BALT - trahee, bronhii, plămâni, glande mamare (la femei).
GALT - 1) esofag, stomac, intestin subțire;
2) intestinul gros și părțile proximale ale tractului urogenital; părțile distale ale tractului urogenital.
SARE - piele (dermă).
MALT este cea mai mare parte a sistemului imunitar, unde aproximativ 50% din celulele imunocompetente sunt situate pe o suprafață totală de 400 m2. Celulele imunității înnăscute și dobândite sunt reprezentate aici. Pe lângă celule, MALT conține și alte mecanisme de apărare.
În orice parte a MALT, mecanismele de protecție au o organizare similară (deși există diferențe între etaje -
mi):
Bariera superioară „inertă” este un strat de mucus sau, în cazul pielii, un strat „uscat” format din cheratină. Principalii factori de protecție prezenți la acest nivel sunt bariera fizică, peptidele antimicrobiene, IgA secretoare, componentele sistemului complement și microbiota. Este evident că inerția acestei structuri este foarte condiționată, deoarece aici apar în mod constant reacții active de distrugere a microorganismelor și multe procese biochimice de natură metabolică.
Stratul epitelial a fost mult timp considerat doar ca o barieră fizică. Astăzi, această idee s-a schimbat semnificativ. În primul rând, s-a constatat că celulele epiteliale exprimă receptori responsabili de interacțiunea cu microorganismele, care sunt capabili să declanșeze activarea acestor celule cu producția ulterioară de peptide antimicrobiene, precum și o cascadă de molecule reglatoare (citokine) și expresia coreceptorilor. pentru celulele sistemului imunitar pe celulele epiteliale. În al doilea rând, celulele dendritice (în principal cavitatea bucală, sistemul respirator, tractul urogenital, pielea) și celulele multiple sau M (intestinul subțire, amigdalele, adenoide), care efectuează transfer controlat prin barieră în interior, au fost găsite ca parte a corpul stratului epitelial „impenetrabil” de material străin. Acest „trafic” controlat este necesar pentru a menține imunitatea de barieră în „ton” și pentru a notifica sistemul imunitar despre un mediu în schimbare (de exemplu, un dezechilibru al microbiotei sau contactul microorganismelor patogene pe membranele mucoase și pe piele). Cu alte cuvinte, sistemul imunitar al țesuturilor de barieră este întotdeauna într-o stare de activare „focnit”, ceea ce îi permite să răspundă rapid și eficient la agresiune.
Țesut conjunctiv lax subepitelial lamina proprie(lamina propria), unde celulele imune înnăscute sunt localizate difuz și în concentrație mare: mai multe populații de celule dendritice, macrofage, celule natural killer, granulocite, limfocite imune înnăscute etc.
Sub epiteliu în lamina proprie există așa-numiții „foliculi limfoizi izolați”, care sunt un reprezentant al imunității adaptive în țesuturile de barieră. Acești foliculi au o organizare clară cu zone de celule T și B și un centru germinativ. Zonele de celule T conțin aproape toate subpopulațiile de celule T-helper CD4+ αβTCR (Th1, Th2 și Th17), celule T-reglatoare producătoare de IL-10, T-efectori CD8+. Zonele celulelor B sunt dominate de limfocitele B care secretă IgA. Tocmai acestor foliculi celulele dendritice și celulele M furnizează material antigenic, inițiind un răspuns imun adaptativ. Sistemul imunitar adaptativ al țesuturilor barieră este strâns legat de formațiunile limfatice regionale: plasturi Peyer, apendice, amigdale etc., care permit transferul răspunsului imun de la nivel local la nivel sistemic.
Astfel, MALT oferă protecție pe mai multe niveluri a organismului de pătrunderea agenților patogeni și a substanțelor străine: de la umoral „pasiv”, prin imunitatea înnăscută nespecifică antigen activ, până la imunitate adaptativă înalt specifică, cu posibilitate de trecere de la nivel local la cel sistemic.
Pe lângă organizarea structurală unificată descrisă mai sus, mai există o caracteristică care face din MALT un subsistem separat (și chiar aproape autonom într-un anumit sens) în cadrul imunității generale. Aceasta este așa-numita „lege MALT a homing”. În conformitate cu această lege, activarea imunității adaptive în orice parte a MALT duce la formarea unui grup de celule specifice antigenului, dintre care o parte rămâne la locul declanșării răspunsului imun, în timp ce cealaltă intră în sistemul sistemic. circulatie si se stabileste (homing) numai in alte compartimente ale MALT. De exemplu, dacă pătrunderea agentului patogen a avut loc în intestine (GALT), atunci după un timp secretarea limfocitelor IgA B specifice patogenului poate fi găsită în foliculii limfatici bronhopulmonari. lamina proprie(BALT). Datorită acestui mecanism, se formează protecția globală a tuturor țesuturilor de barieră.
Interesul pentru descoperirea și caracterizarea receptorilor de semnalizare imunitar înnăscuți (receptorul de recunoaștere a modelului de semnal - sPRR) se datorează nu numai premiului Nobel pentru Biologie sau Medicină 2011, ci și aspectelor aplicate importante: de la înțelegerea modului în care primele evenimente de anti- apărarea infecțioasă se efectuează în organism, până la crearea de noi medicamente pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice, autoimune și autoinflamatorii.
sPRR sunt principalii receptori care comunică între celulele imune înnăscute și alte celule ale corpului, inclusiv celulele non-limfoide și celulele imune adaptive. Ele reunesc toate componentele sistemului imunitar și coordonează activitățile acestuia. Cu ajutorul acestor receptori, sistemul imunitar înnăscut recunoaște moleculele structurale foarte conservate găsite în grupuri taxonomice mari de microorganisme (Tabelul 1).
Aceste molecule sunt numite „modele moleculare asociate cu patogeni” (PAMP). Cele mai cunoscute PAMP sunt lipopolizaharidele bacteriene (LPS) (bacteriile Gram(-) - gram-negative), acizii lipoteicoici (bacteriile Gram(+) - gram-pozitive), peptidoglicanul (PG) (gram-negative și gram-pozitive). bacterii), manane, ADN bacterian, virusuri ARN dublu catenar, glucani din ciuperci etc.
Receptorii imuni înnăscuți care sunt responsabili pentru recunoașterea PAMP-urilor au fost numiți receptori de recunoaștere a modelelor (PRR). În funcție de funcția lor, ele pot fi împărțite în două grupe: endocitare și de semnalizare. PRR endocitotice (manoză
receptori și receptori scavenger) sunt cunoscuți în imunologie de mult timp - ei asigură procesele de fagocitoză cu livrarea ulterioară a agentului patogen la lizozomi (începutul răspunsului imun adaptativ).
Dintre sPRR, trei familii sunt de cea mai mare importanță: receptorii Toll-like (TLR), receptorii NOD-like (NLR) și receptorii RIG-like (RLR). Ultimele două familii includ fiecare câte 2 reprezentanți ai PRR (NOD-1 și -2; RIG-1 și MDA-5), localizați intracelular și formând un mecanism de „notificare a unei descoperiri neautorizate” a unei bacterii (NLR) sau virale (RLR). ) patogen în celulă sau „scăparea acestuia din fagolizozom.
Cei mai studiati dintre sPRR sunt receptorii Toll-like (TLR). Acești receptori au fost primii
descrise în Drosophila, în care ei, pe de o parte, sunt responsabili de dezvoltarea embrionară și, pe de altă parte, asigură imunitate antifungică. Astăzi, 15 TLR au fost caracterizați la mamifere și oameni, care sunt localizați pe membrană, în endozomi sau în citoplasma celulelor care asigură prima linie de apărare (neutrofile, macrofage, celule dendritice, endoteliale și epiteliale ale pielii și mucoaselor). membrane).
Spre deosebire de PRR-urile endocitare responsabile de fagocitoză, interacțiunea TLR cu PAMP-ul corespunzător nu este însoțită de absorbția agentului patogen, dar duce la modificări ale expresiei unui număr mare de gene și, în special, a genelor citokinelor proinflamatorii. , care este mediată prin activarea secvenţială a proteinelor adaptoare (de exemplu, MyD88), protein kinazelor (de exemplu IRAK-4) şi factorilor de transcripţie (de exemplu, NF-kB).
La nivelul corpului, activarea sintezei și secreției de citokine proinflamatorii (interleukine (IL) -1, -2, -6, -8, -12, factor de necroză tumorală alfa (TNF-α), interferon-γ, granulocite- factor de stimulare a coloniilor de macrofage) determină dezvoltarea unei reacții inflamatorii cu implicarea tuturor sistemelor de apărare disponibile împotriva agenților infecțioși. La nivel celular, efectul se realizează în trei direcții. În primul rând, celulele însele purtătoare de sPRR sunt activate și potențialul lor de protecție este semnificativ îmbunătățit (producția de peptide și complement antimicrobien, fagocitoză, activitate digestivă, producție de specii reactive de oxigen). În al doilea rând, celulele imune adaptive specifice antigenului existente intră într-o stare activată și își sporesc funcțiile efectoare. În special, limfocitele B mature cresc producția de imunoglobuline (sIgA) și devin mai sensibile la stimularea antigenică, iar efectele T cresc funcțiile ucigașe. Și în al treilea rând, are loc activarea (amorsarea) limfocitelor naive și le pregătește pentru declanșarea unui răspuns imun adaptativ.
Prin sPRR, epiteliul de barieră și celulele dendritice ale mucoasei recunosc încercările de invazie microbiană în stadiile incipiente. Prin acești receptori, celulele imunității înnăscute și adaptative ale stratului submucos sau dermul însuși reacţionează la agenții patogeni care au pătruns deja în barieră. Pentru a realiza efectul cu sPRR, proliferarea celulară și formarea unei clone specifice antigenului (necesară pentru răspunsul imun adaptativ) nu sunt necesare, iar reacțiile efectoare după recunoașterea de către acești receptori PAMP apar imediat. Acest fapt explică rata ridicată de eliminare a agentului patogen prin mecanisme imune înnăscute.
Microbiota: mecanisme imunologice de simbioză
Odată cu studiul microbiotei sau al unui set de microorganisme (normofloră, comensale) care trăiesc într-un macroorganism și fiind în simbioză cu acesta, a apărut conceptul de „superorganism” ca întreg interspecific.Compus
Microbiota este prezentă în orice organism multicelular, iar compoziția sa este specifică fiecărui tip de organism. Există diferențe în cadrul speciilor în funcție de condițiile de viață și de obiceiurile de hrănire ale indivizilor.Microbiota umană include peste 1000 de specii de microorganisme (bacterii, viruși, ciuperci, helminți, protozoare), deși este foarte dificil să se estimeze cu exactitate acest parametru (deoarece multe specii nu sunt însămânțate, iar evaluarea a fost efectuată pe baza secvențierea ADN paralelă multiparametrică). Volumul microbiotei este estimat la 1014 celule, care este de 10 ori numărul de celule din corpul uman, iar numărul de gene din microbiotă este de 100 de ori mai mare decât cel al gazdei.
Cantitatea și compoziția microbiotei de pe diferite etaje de MALT diferă, de asemenea, semnificativ. Cea mai săracă microbiotă este detectată în părțile inferioare ale tractului respirator și în părțile distale ale tractului urogenital (anterior se credea că acestea sunt sterile, dar studii recente arată prezența florei normale și acolo). Cea mai mare microbiotă locuiește în intestinul subțire și gros și este cea mai studiată.
Microbiota intestinală este, fără îndoială, dominată de bacterii, iar printre acestea se numără și anaerobii înrudiți cu genurile Firmicutes (95% Clostridia)Și Bacteroides. Reprezentanți ai genurilor Proteobacterii, Actinobacteria, VerrucomicrobiaȘi Fusobacterii sunt reprezentate într-o măsură mult mai mică. Bacteriile din intestin există în două stări, formând un biofilm interspecie mozaic în partea superioară a stratului mucos sau fiind în formă planctonă în partea parietală a lumenului. Se crede că compoziția și cantitatea microflorei intestinale sunt destul de stabile și se mențin atât datorită reținerii interspecifice, cât și datorită influențelor macroorganismului.
Funcții
După cum sa menționat deja, microbiota și macroorganismul sunt într-o relație simbiotică. Uneori, aceste relații sunt de natură foarte exotică. De exemplu, microorganismele de acest tip Vibrio fischeri formează colonii și formează o „lanternă” fluorescentă în calmarul hawaian de adâncime.Simbioza standard a microbiotei și macroorganismului se bazează pe beneficiul reciproc: gazda „oferă” microorganismelor habitat și nutriție, iar microorganismul protejează gazda de expansiunea de către alte microorganisme (infecție), îi furnizează unele substanțe nutritive și facilitează, de asemenea, digestia. a componentelor alimentare. Printre cele mai semnificative proprietăți benefice ale microbiotei se numără următoarele:
metabolismul carbohidraților nedegradabili și furnizarea de purtători de energie (ATP) gazdei;
participarea la metabolismul acizilor grași și biliari;
sinteza vitaminelor, de care celulele macroorganismului nu sunt capabile;
competiția directă cu microorganismele patogene și împiedicarea acestora să colonizeze tractul intestinal al gazdei;
stimularea imunității mucoasei gazdei.
Interacțiunea dintre microbiotă și MALT
Inițial, se credea că sistemul imunitar al gazdei pur și simplu ignoră prezența microorganismelor simbiotice. Acest punct de vedere este susținut de organizarea primei linii de apărare - o barieră „pasivă” care acoperă epiteliul. Este format din două straturi, cel superior este mai lichid și mai fluid, iar cel inferior este mai dens. În mod normal, biofilmul comensalului este situat în stratul superior, ceea ce ar trebui să prevină contactul microorganismelor cu epiteliul. În plus, epiteliul sintetizează peptide antimicrobiene care pot difuza în stratul de mucus și pot crea un gradient de concentrație. La un anumit nivel al stratului de mucus, această concentrație devine suficientă pentru a liza direct bacteriile care încearcă să pătrundă în barieră. Un mecanism suplimentar, și nu mai puțin eficient, de protecție împotriva invaziei este translocarea prin epiteliu în stratul mucos al IgA secretoare (sIgA), care conține anticorpi împotriva microorganismelor normale ale florei. Evident, sIgA este distribuită și de-a lungul gradientului de concentrație și, la un anumit nivel al stratului mucos, „lipind” bacteriile, oprindu-le trecerea în spațiul subiacent.Un alt punct de vedere sugerează că în procesul de evoluție s-au dezvoltat mecanisme care să asigure toleranța sistemului imunitar al gazdei la microbiotă. Acest punct de vedere este susținut și de factorul timp al apariției microbiotei din primele secunde de viață ale gazdei, când sistemul său imunitar nu are încă un arsenal complet care să-l distingă pe al său de al altcuiva, adică microbiota este percepută. de sistemul imunitar ca ceva propriu.
Până în prezent, nu există o înțelegere absolută a tuturor complexităților interacțiunii MALT: ideea de microbiotă și ambele concepte anterioare pot fi parțial valabile. Cu toate acestea, numeroase studii asupra imunității animalelor gnotobiont (animale de laborator care sunt ținute în condiții sterile de la naștere), animale knockout (animale de laborator în care una sau alta genă a răspunsului imun este dezactivată selectiv) și animalele care primesc cursuri lungi de spectru larg. antibioticele au făcut posibilă fundamentarea experimentală a modului în care se produce în mod fundamental această interacțiune.
Prezența anticorpilor la microorganismele simbiotice în sIgA indică faptul că, în ciuda barierei mecanice mucoase, ei înșiși sau componentele lor contactează MALT și induc răspunsuri imune adaptative umorale. Mai mult, judecând după titrurile constant determinate ale acestor anticorpi, acest eveniment este departe de a fi rar, iar absența florei normale duce la o scădere a producției de sIgA și a mărimii plasturilor Peyer, unde se află plasmocitele care o sintetizează. .
Mai mult, a fost demonstrat în mod convingător că componentele peretelui celular și conținutul intern al comensalilor sunt bine recunoscute de sPRR (TLR și NOD) exprimate de epiteliu și celulele imune înnăscute și sunt necesare pentru:
activarea producției de mucus și peptide antimicrobiene de către celulele epiteliale, precum și compactarea contactelor intercelulare, ceea ce face stratul epitelial mai puțin permeabil;
dezvoltarea foliculilor limfatici izolați lamina proprie necesare pentru implementarea unei imunități adaptative eficiente;
deplasarea echilibrului Th1/Th2 spre Th1 (imunitate celulară adaptativă, prevenind hiperactivarea răspunsului umoral adaptativ proalergenic);
formarea unui grup local de limfocite Th17, care sunt responsabile pentru activitatea neutrofilelor și includerea lor în timp util în protecția antibacteriană a MALT, precum și pentru schimbarea claselor de imunoglobuline în limfocitele B;
sinteza și acumularea de pro-IL-1 și pro-IL-18 în macrofagele MALT, care accelerează semnificativ răspunsul imun atunci când agenții patogeni încearcă să pătrundă (este necesară doar procesarea acestor citokine într-o formă activă).
Datorită faptului că componentele nu numai ale agenților patogeni, ci și ale florei normale sunt capabile să interacționeze cu receptorii de semnalizare ai imunității înnăscute, a fost propusă o revizuire a termenului „PAMP”. O serie de autori propun înlocuirea primei litere „P” (de la „patogen”) cu litera „M” (de la „microb”). Astfel, „PAMP” se transformă în „MAMP”.
Având în vedere prezența constantă a microflorei și interacțiunea acesteia sau
componentele sale cu sPRR și pe baza orientării „proinflamatorii” a acestora
receptori și căile lor de semnalizare, ar fi destul de evident să ne așteptăm ca microbiota să inducă un răspuns inflamator continuu în MALT și dezvoltarea unor boli severe. Cu toate acestea, acest lucru nu se întâmplă. Dimpotrivă, absența florei normale provoacă astfel de boli sau cel puțin este strâns asociată cu acestea. De ce se întâmplă acest lucru rămâne neclar, dar există dovezi care indică un efect imunosupresor/tolerogene al microbiotei. De exemplu, polizaharida A a uneia dintre componentele principale ale microbiotei, Bacteroides fragilis, este capabilă să se lege de TLR-2 pe celulele imune înnăscute și să blocheze activitatea lor proinflamatoare. În plus, prezența microbiotei duce la activarea „cronică” a celulelor T-regulatoare specifice comensalului (Treg și Tr1) și producerea lor a principalei citokine antiinflamatorii - IL-10. Dar aceste mecanisme nu sunt în mod clar suficiente pentru a explica diferențele paradoxale în rezultatele interacțiunii dintre microbiotă și agenții patogeni cu MALT.
Astfel, în ciuda întrebărilor rămase, se poate afirma cu încredere că microbiota semnalează continuu MALT despre starea sa și menține imunitatea de barieră într-o stare de activare fără a genera un răspuns inflamator. Atenuarea activării mediate de microbiotă
asociat cu perturbarea funcției de barieră MALT și dezvoltarea bolilor inflamatorii cronice.
Antibiotice și imunosupresie
Subiectul antibioticelor și al imunității a fost discutat în diverse aspecte de mai bine de un secol. Încercările empirice de a influența sistemul imunitar pentru a spori lupta împotriva infecțiilor au apărut cu mult înainte de „era antibioticelor” (E. Gener, E. Bering, V. Koley). Chiar și descoperitorul penicilinei, A. Fleming, și-a început experimentele bactericide cu studiul lizozimei, unul dintre cei mai importanți factori umorali ai imunității înnăscute. Dar odată cu apariția antibioticelor, datorită clarității absolute a mecanismului și spectrului lor de acțiune, precum și eficacității lor necondiționate, imunoterapia pentru infecții a dispărut în fundal și practic nu s-a dezvoltat. În prezent, situația începe să se schimbe fundamental din cauza apariției „erei rezistenței la antibiotice”, iar terapia imunomodulatoare devine una dintre alternativele reale la chimioterapia antiinfecțioasă.În „era antibioticelor”, însăși ideologia utilizării acestor medicamente presupunea participarea sistemului imunitar la procesele de eliminare a agenților patogeni. Se credea că sarcina unui antibiotic (în special a unuia bacteriostatic) este de a opri proliferarea necontrolată a bacteriilor pentru a permite sistemului imunitar să finalizeze îndepărtarea sa din organism. În acest sens, în stadiul studiilor preclinice, toate antibioticele moderne au fost testate pentru efectele lor asupra imunității înainte de a intra pe piață. Rezultatele acestor studii au variat. Unele antibiotice, de exemplu, macrolidele, nu numai că nu au suprimat sistemul imunitar, dar au avut și un efect pozitiv asupra celulelor imunocompetente. Antibioticele tetracicline, dimpotrivă, au demonstrat imunotoxicitate moderată. Dar, în general, nu a fost identificat niciun efect negativ direct al antibioticelor antiinfecțioase utilizate pe scară largă în clinică asupra sistemului imunitar.
O imagine complet diferită apare dacă evaluăm efectul imunosupresor indirect al antibioticelor (în special antibioticelor cu spectru larg) din perspectiva interacțiunii microbiotei și MALT.
S-a confirmat în mod repetat pe modelele experimentale animale și la oameni în clinică că antibioticele duc la modificări ale microbiotei. De exemplu, clindamicina sub forma unui curs de 7 zile modifică compoziția speciilor comensalilor genului la om timp de aproape 2 ani. Bacteroides. O cură de 5 zile de ciprofloxacină duce la o modificare a microbiotei la om cu aproape 30%. Este nevoie de aproximativ o lună pentru a restabili parțial microbiota după o cură de ciprofloxacină; unele tipuri de comensali nu se recuperează. Amoxicilina în doze terapeutice distruge Lactobacillus. Date similare privind dezechilibrul microbiotei (disbioză) au fost demonstrate pentru metronidazol, streptomicina, neomicina, vancomicină, tetraciclină, ampicilină, cefoperazonă
și combinațiile lor.
Modificările mediate de antibiotice ale microbiotei pot duce la două consecințe negative.
În primul rând, chiar și suprimarea incompletă (selectivă) a florei normale de către antibiotice - doar un grup separat de microorganisme - duce la înlocuirea acestora cu agenți patogeni și la un dezechilibru al întregii microbiote. Locul comensalilor după cursurile de chimioterapie antibacteriană este luat de ciuperci, cum ar fi Candida albicans, și bacterii din genuri ProteusȘi Stafilococ, și Clostridium difficile. În plus, cu cursuri lungi de terapie antibacteriană, există o probabilitate foarte mare ca spațiul eliberat să fie colonizat de tulpini rezistente la antibiotice, care au un avantaj absolut în această situație. O modificare a compoziției microbiotei provoacă în mod evident perturbări semnificative în funcția metabolică a comensalilor cu inhibarea producției de nutrienți benefici și a producerii de substanțe dăunătoare organismului gazdă (toxine). Un exemplu clinic clasic al consecințelor dezechilibrului microbiotei după administrarea de antibiotice este colita pseudomembranoasă cauzată de colonizarea intestinală. Clostridium difficile .
În al doilea rând, modificările cantității și compoziției microbiotei în timpul terapiei cu antibiotice modifică interacțiunea acesteia cu sistemul imunitar local, în urma căreia încărcătura activatoare și tolerogenă a comensalilor la toate nivelurile de protecție MALT este simultan redusă. În acest caz, două paralele
scenariu:
La nivel epitelial se observă o scădere a producției de mucus și o subțiere a barierei „pasive”. În același timp, secreția de peptide antimicrobiene scade. În lamina propria Are loc dereglarea imunității adaptive a celulelor T și, în special, producția de interferon-γ (Th1) și IL-17 (Th17) scade, iar numărul de Treg secretori de IL-10 scade. Un dezechilibru în răspunsurile T-helper de tip 1 și 17 determină o expansiune a celulelor Th2 cu o predominanță ulterioară a limfocitelor B producătoare de IgE (tip proalergic) și o scădere a producției de sIgA protectoare. Toate aceste modificări slăbesc funcția de barieră și creează condiții favorabile pentru invazia oricăror microorganisme și dezvoltarea infecțiilor sistemice, inclusiv a tulpinilor rezistente la antibiotice. În plus, sunt create condițiile prealabile pentru stimularea inflamației alergice.
Componenta celulară a imunității înnăscute, dimpotrivă, crește: crește numărul de celule natural killer și de macrofage. Anularea efectului supresor al Treg, reducerea concentrației de polizaharide A a B. fragilis, înlocuirea MAMP a microbiotei cu PAMP a agenților patogeni perturbă echilibrul tolerogen-activare a MALT și promovează eliberarea indusă de sPRR a citokinelor proinflamatorii. Evident, în acest fel se compensează insuficiența funcțiilor de protecție ale epiteliului și a imunității adaptative, dar, în același timp, apare un răspuns inflamator în punctul de dezechilibru al microbiotei.
De asemenea, ar trebui să se țină cont de faptul că toate compartimentele MALT sunt strâns interconectate din cauza homing selectiv, iar un dezechilibru imunitar într-o parte a acestui subsistem va duce la întreruperea activității tuturor celorlalte, ceea ce poate duce la generalizarea proceselor imunoinflamatorii și apariția bolilor cronice. S-a demonstrat că tulburările microbiotei sunt strâns asociate cu dezvoltarea bolilor mediate imun, cum ar fi bolile inflamatorii intestinale (boala Crohn și colita ulceroasă), artrita reumatoidă, alergiile, diabetul de tip 2 și obezitatea.
Pentru a rezuma această parte a revizuirii, trebuie remarcat faptul că datele recente privind interacțiunea microbiotei și MALT, precum și influența asupra acestei interacțiuni a antibioticelor, creează necesitatea de a face ajustări la chimioterapia antimicrobiană standard pentru a elimina dezechilibru în microbiota și/sau (mai important) menținerea MALT în stare de „funcționare”.
Opțiuni pentru depășirea imunosupresiei induse de antibiotice
Subiectul imunodepresiei indirecte mediată de microbiotă, ca urmare a prescripției de antibiotice, abia începe să devină relevant pentru comunitatea profesională medicală. Dar având în vedere importanța sa pentru o varietate de domenii ale medicinei și problema în creștere a rezistenței la antibiotice, ne putem aștepta la numeroase încercări de a rezolva această problemă în viitorul apropiat. Există deja ceva experiență în acest domeniu.Transplant de microbiotă fecală (FMT)
FMT implică colectarea de materii fecale de la un donator, izolarea microorganismelor și introducerea acestora unui pacient cu o microbiotă perturbată. În același timp, calea rectală de administrare nu este optimă, deoarece microbiota donatorului nu intră în intestinul superior. În acest sens, se dezvoltă forme de dozare speciale pentru administrare orală. Astăzi se crede că această metodă face posibilă restabilirea în cea mai mare măsură a microbiotei tractului gastrointestinal. Cu toate acestea, are o serie de dezavantaje semnificative.Prima problemă este selecția unui donator din punctul de vedere al „normalității” microbiotei. Pentru a testa microbiota fecală, este necesar să se efectueze întreaga sa secvențiere a genomului și, după cum sa menționat deja, numărul de gene din microbiotă este de 100 de ori mai mare decât în genomul uman. A doua dificultate este coincidența microbiotei normale a donatorului și a primitorului. Ținând cont de faptul că microbiota intestinală este destul de individuală și se formează în funcție, printre altele, de stilul de viață și de condițiile nutriționale, precum și că în practică nu se poate face o analiză comparativă (microbiota destinatarului a fost deja modificată la momentul contactării clinicii), selecția Donatorul va avea loc empiric (de regulă, acestea sunt rude apropiate), ceea ce reduce siguranța metodei. Siguranța FMT este, de asemenea, afectată de transplantul de microorganisme vii la un pacient cu o barieră imperfectă a mucoasei și imunitate locală afectată (MALT). Acest lucru ar putea duce la infecție și complicații ale stării pacientului. Și, în sfârșit, este necesar acordul pacientului pentru o astfel de procedură.
Prin urmare, extinderea industrială a FMT este foarte problematică, iar procedura este astăzi (și, evident, va fi folosită) ca ultimă soluție atunci când este imposibil să distrugi agentul patogen prin alte mijloace, de exemplu, în cazul rezistenței la antibiotice. tulpini. În prezent, eficacitatea FMT (80–100%) a fost demonstrată în cazurile de infecție Clostridium difficile ca măsură de combatere a colitei pseudomembranoase. Este posibil să se utilizeze FMT pentru bolile inflamatorii intestinale și după transplantul de măduvă osoasă, care este precedat de cure lungi de antibiotice.
Folosind Probiotice
Istoria utilizării țintite a probioticelor pentru corectarea microbiotei începe în 1908 cu laptele coagulat de I. I. Mechnikov. În stadiul actual, s-au observat progrese semnificative în acest domeniu.Zeci de tulpini de microorganisme probiotice au fost izolate, atent caracterizate (genotipizate) și standardizate: Lactobacillus (plantarum, casei și bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. etc. Meta lor pozitivă-
activitate bolică, simbiotică și antipatogenă. Au fost efectuate studii asupra capacității imunomodulatoare a unor probiotice în raport cu MALT. În cele din urmă, au fost efectuate studii clinice pentru a demonstra eficacitatea anumitor probiotice în diareea asociată antibioticelor și infecțioase, infecția cu Clostridium difficile, boala Crohn și colita ulcerativă, sindromul colonului iritabil, enterocolita necrozantă și prevenirea sepsisului.
Cu toate acestea, niciunul dintre probitici nu poate reproduce complet compoziția florei normale și, prin urmare, nu este capabil să restabilească echilibrul normal al microbiotei intestinale. În plus, mecanismele efectelor pozitive asupra organismului gazdă diferă între probiotice, iar probioticul „optim” care le combină pe toate nu a fost încă găsit. Un alt obstacol în calea utilizării pe scară largă a probioticelor în clinică este că, cu excepția spațiului post-sovietic și a anumitor țări din Europa de Est, acestea nu sunt înregistrate ca medicamente, adică le prescriu de către medici și chiar și pentru infecții severe, nu e posibil. Mai mult, chiar și în cele mai civilizate țări, produsele alimentare (principala sursă de probiotice în SUA și Europa) au cerințe de standardizare diferite față de medicamentele. În concluzie, ca și în cazul FMT, administrarea de microorganisme vii în probiotice la pacienții cu o barieră mucoasă compromisă este nesigură. Mai ales când unii producători de preparate probiotice susțin că aceste microorganisme sunt rezistente la toate antibioticele cunoscute și, prin urmare, pot fi luate concomitent cu chimioterapia antiinfecțioasă.
MAMP-urile și fragmentele lor minime biologic active (MBAF)
Luând în considerare dezavantajele FMT și probioticele menționate mai sus, se pune întrebarea: este posibilă înlocuirea microorganismelor vii care formează microbiota cu componentele lor, cel puțin în ceea ce privește menținerea echilibrului imunologic în țesuturile barieră? Acest lucru ar face posibilă protejarea organismului gazdă de invazia microorganismelor patogene în timpul chimioterapiei antimicrobiene și după aceasta, până la refacerea microbiotei.Înainte de a răspunde la această întrebare, ar trebui să răspundem la alta: care este principiul imunomodulator al microbiotei? Poate că acestea sunt în sine microorganisme simbiotice. Dar apoi trebuie să pătrundă constant în bariera mucoasă și să intre în contact cu epiteliul și chiar să treacă prin stratul epitelial în lamina propria pentru a stimula celulele imune înnăscute. Cu toate acestea, acest proces este complet nesigur pentru macroorganism, deoarece comensalii, în absența factorilor de restricție, pot provoca infecția gazdei.
Un răspuns alternativ la întrebarea pusă este presupunerea că stimularea MALT are loc din cauza distrugerii constante a microorganismelor normale ale florei și a eliberării de MAMP din acestea, care difuzează prin stratul mucos, contactează epiteliul și sunt livrate către lamina proprie celule dendritice și/sau celule M.
Să încercăm să luăm în considerare această posibilitate folosind exemplul PG ca una dintre principalele surse de fragmente imunoreglatoare care mențin „tonul” sistemului imunitar în țesuturile barieră. În primul rând, PG este inclus ca componentă principală atât în bacteriile Gram(+), cât și în Gram(-), adică fracția sa totală de masă din microbiotă ar trebui să fie mai mare decât alte componente. În al doilea rând, PG este defalcat în unități minore: muramil dipeptide (MDP) și derivați ai acidului mezo-diaminopimelic (mezo-DAP) de către lizozimă, care este prezent constant pe suprafața mucoaselor în concentrații mari (1 mg/ml). Cu alte cuvinte, procesul de biodegradare parțială a PG trebuie să aibă loc continuu undeva la granița dintre substratul lichid și cel dens al stratului mucos. Și în al treilea rând, pentru componentele PG, pe lângă PRR din familia Toll (TLR-2), există încă 2 receptori citoplasmatici specifici din familia NOD: NOD-1 și NOD-2. În acest caz, NOD-1 este exprimat predominant pe celulele epiteliale și, conectându-se cu ligandul său mezo-DAP, declanșează un semnal bidirecțional (formarea stratului mucos și activarea sistemului imunitar). NOD-2 este prezent predominant pe celulele imune înnăscute (fagocite, celule dendritice), iar atunci când interacționează cu ligandul său MDP, are loc activarea directă a potențialului reglator și efector al acestor celule. Aceste fapte sugerează că fragmentele PG sunt unul dintre principalii (dar, desigur, nu singurii) regulatori care mențin imunitatea mucoasei într-o stare sensibilizată și pregătirea de a răspunde la pătrunderea agenților străini. În plus, în mod normal fragmentele PG și anticorpii împotriva acestora se găsesc în circulația sistemică, ceea ce indică formarea lor în stratul mucos și capacitatea de a pătrunde în epiteliu.
Câteva zeci de studii efectuate pe gnotobionți sau animale de experiment tratate cu cure lungi de antibiotice cu spectru larg confirmă că MAMP-urile (PG, LPS, flagelină, ADN comensal) sau fragmentele acestora, atunci când sunt administrate oral sau rectal, sunt capabile să imite efectul microbiotei asupra MALT și imunitatea sistemică.
Acționând prin sPRR, MAMP-urile și fragmentele lor stimulează sinteza componentei principale a mucusului - mucină și peptide antimicrobiene de către celulele epiteliale, promovează dezvoltarea foliculilor limfatici izolați în lamina proprie, restabilește răspunsul imun adaptativ al celulelor T și sinteza anticorpilor. La nivel sistemic, fragmentele de MAMP pătrund în măduva osoasă și efectuează amorsarea neutrofilelor, precum și creșterea activității lor bactericide. Prin activarea răspunsului imun adaptativ în intestin, MAMP
iar fragmentele lor sporesc protecția împotriva virusului gripal în plămâni, demonstrând astfel transferul specific MALT al imunității de la un etaj al țesuturilor de barieră la altul (homing).
La nivelul corpului, muramil dipeptida, prin receptorul său NOD-2, protejează intestinele de inflamație. LPS și acidul lipoteicoic pot înlocui comensalii în protejarea animalelor de experiment de colita indusă chimic. Flagelina, LPS sau ADN-ul comensal previn colonizarea post-antibiotică a intestinului Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi sau enterococi rezistenţi la vancomicină.
Astfel, răspunsul la întrebarea pusă la începutul acestei secțiuni este cel mai probabil pozitiv: MAMP-urile sau fragmentele lor pot imita foarte bine activitatea imunomodulatoare a comensalilor vii. Deși este nevoie de cercetări mai direcționate pentru a înțelege pe deplin care modele și la ce doză vor fi cele mai eficiente și sigure.
Care este semnificația practică a acestei concluzii? Aceasta este crearea de noi medicamente care să însoțească terapia cu antibiotice și să depășească disbioza post-antibiotică bazată pe MAMP și fragmentele acestora. În același timp, MAMP-urile nu sunt un obiect foarte promițător din punctul de vedere al tehnologiei farmaceutice. Cei mai mulți dintre ei sunt compuși cu molecul mare, cu o structură foarte complexă. Procesul de izolare și standardizare a acestora este destul de costisitor. Trebuie luate în considerare și specia tiparului - multe PAMP, spre deosebire de MAPM, sunt pirogene și toxice. În plus, acești compuși din organism trebuie să fie supuși unei prelucrări suplimentare pentru a putea trece prin stratul mucos către epiteliu și lamina proprie.
O alternativă este crearea de medicamente pe baza fragmentelor MAMP care păstrează capacitatea de a se lega de sPRR și au total sau parțial aceeași activitate biologică. Aceste fragmente minime biologic active (MBAF) nu ar trebui să fie specifice speciei și să aibă o structură destul de simplă, ceea ce le permite să fie obținute prin sinteză chimică.
Unul dintre aceste MBAF, glucozaminilmuramil dipeptidă (GMDP), este deja prezentat pe piața medicamentelor în spațiul post-sovietic sub forma unui medicament Licopidă.
GMDP este un derivat semi-sintetic al muramil dipeptidei (MDP), care este un MBAF PG. GMDP este un ligand selectiv (agonist) al receptorului NOD-2, prin ale cărui căi de semnalizare activează celulele imune înnăscute.
De-a lungul a peste 20 de ani de utilizare clinică, GMDP a fost studiat în mod repetat în procesele infecțioase în combinație cu antibiotice și alți agenți antiinfecțioși. Aceste studii au demonstrat beneficiul terapeutic al acestei combinații (reducerea severității și a duratei bolii) pe fondul normalizării imunității sistemice. Cu toate acestea, până la apariția rezultatelor cercetării prezentate în această revizuire, GMDP nu a fost considerat un modulator MALT și un posibil candidat care imită activitatea imunomodulatorie a microbiotei în țesuturile barieră.
Concluzie
Datorită descifrării mecanismelor imunității de barieră (MALT) și descoperirii receptorilor de semnalizare ai imunității înnăscute (sPRR), a fost posibil să se descrie în detaliu modul în care se realizează principala apărare antiinfecțioasă a organismului la nivel local. Studiul microbiotei și interacțiunea acesteia cu MALT a schimbat fundamental înțelegerea funcționării sistemului imunitar, mai ales în condiții normale, cu bariere intacte și absența agresiunii din partea microorganismelor patogene. S-a dovedit că imunitatea țesuturilor de graniță trebuie să fie într-o stare de activare constantă „focnit”, iar ieșirea din această stare (atât cu un semn minus, cât și cu un plus) este însoțită de consecințe grave pentru organism. În primul caz, acestea sunt stări de imunodeficiență și incapacitatea de a opri invazia agenților patogeni sau progresia tumorilor. În al doilea - dezvoltarea bolilor imunoinflamatorii locale și sistemice, inclusiv colita ulceroasă, diabetul și alergiile. În cele din urmă, luate împreună, studiile despre MALT și microbiota ne-au permis să aruncăm o privire nouă asupra terapiei antiinfecțioase etiotrope moderne, să formulăm o idee despre imunodeficiența indirectă mediată de antibiotice și să dezvoltăm o nouă ideologie pentru utilizarea clinică a acestor importante. droguri.Literatură
1. Nou în fiziologia imunității mucoasei. Ed. A. V. Karaulov, V. A. Aleșkin, S. S. Afanasyev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU numit după. I. M. Sechenov. M., 2015. 168 p. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. Microbiomul și reglarea imunității mucoasei // Imunologie. 2013. Vol. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008. Vol. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Îmbătrânirea la șoareci fără germeni: tabele de viață și leziuni observate la moartea naturală // J. Gerontol. 1966. Vol. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Identificarea foliculilor limfoizi izolați multipli pe peretele antimezenteric al intestinului subțire de șoarece // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. Geneza țesutului limfoid indusă de comensali prin NOD1 reglează homeostazia intestinală // Natura. 2008. Vol. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeostazia și inflamația în intestin // Celulă. 2010. Vol. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Micromedii limfoide și celule limfoide înnăscute în intestin // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Celulele dendritice ale mucoasei // Annu. Rev. Imunol. 2007. Vol. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Macrofage intestinale: celule efectoare unice ale sistemului imunitar înnăscut // Immunol. Rev. 2005. Vol. 206. P. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Inate Immunity // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343(5). P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chim. 2007. Vol. 282(21). P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Cerințe moleculare de peptidoglican care permit detectarea de către Nod1 și Nod2 // J. Biol. Chim. 2003. Vol. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. Caseta genei de reglare dorsoventrală spatzle/toll/cactus controlează răspunsul antifungic puternic la adulții Drosophila // Cell. 1996. Vol. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Trei noi receptori asemănători mamiferelor: structura genei, expresia și evoluția // Eur. Cytokine Netw. 2000. Vol. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Imunol. 2001. Vol. 12). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. Expresia și distribuția receptorilor Toll-like 11-13 în creier în timpul neurocisticercozei murine // J. Neuroinflamm. 2008. Vol. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. Familia NF-kB de factori de transcripție: regulatori centrali ai funcțiilor imune înnăscute și adaptive // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15(3). P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Rolul adaptorului TRIF în calea de semnalizare a receptorului Toll-like independent de MyD88 // Știință. 2003. Vol. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. Rolul receptorilor de recunoaștere a modelelor în imunitatea înnăscută: actualizare asupra receptorilor de tip Toll // Nat. Imunol. 2010. Vol. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity // Inter. Imunol. 2005. Vol. 17(1). P. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. Probleme moderne ale imunologiei clinice în lumina noilor idei despre imunitatea înnăscută // Prelegeri de pediatrie: imunologie. T. 9. M.: RGMU, 2010. 320 p. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Imunitatea înnăscută: antitumorală și antiinfecțioasă. M.: Medicină practică, 2008. 256 p. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Răspunsuri imune la tratamentul cu antibiotice cu spectru larg și transplantul de microbiotă fecală la șoareci // Frontiers Immunol. 2017. Vol. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Suntem într-adevăr cu mult depășiți numeric? revizuirea raportului dintre bacterii și celule gazdă la om // Celulă. 2016. Vol. 164(3). P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotice, microbiotă și apărare imunitară // Trends Immunol. 2012. Vol. 33(9). P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Diversitatea florei microbiene intestinale umane // Știință. 2005. Vol. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Relații comensale gazdă-bacterie în intestin // Știință. 2001. Vol. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. Microbii intestinului: o introducere în capabilitățile lor metabolice și de semnalizare // Endocrinol. Metab. Clin. Nord. A.m. 2008. Vol. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. Răspunsuri IgA în mucoasa intestinală împotriva microorganismelor patogene și nepatogene // Microbes Infect. 2001. Vol. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. Primele 1000 de specii cultivate ale microbiotei gastrointestinale umane // FEMS Microbiol. Rev. 2014. Vol. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU // Crit. Îngrijire. 2018. Vol. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. Perturbații ale homeostaziei mucoasei prin interacțiuni ale microbilor intestinali cu celulele mieloide // Immunobiol. 2015. Vol. 220(2). P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. Analiza directă a genelor care codifică ARNr 16S din comunități complexe dezvăluie multe specii moleculare noi în intestinul uman // Appl. Mediul. Microbiol. 1999. Vol. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. Interfața gazdă-microb în interiorul intestinului // Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. Recunoașterea imună înnăscută a microbiotei promovează simbioza microbiană gazdă // Nat. Imunol. 2013. Vol. 14 (7). P. 668–675.
37. LeBlanc J. G., Milani C., de Giori G. S. et al. Bacteriile ca furnizori de vitamine pentru gazda lor: o perspectivă a microbiotei intestinale // Curr. Opinează. Biotehnologia. 2013. Vol. 24(2). P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota // Nat. Imunol. 2013. Vol. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Rolul microbiotei intestinale în imunitate și boli inflamatorii // Nature Rev. Imunol. 2013. Vol. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Cum interacțiunile gazdă-microbiene modelează mediul nutritiv al intestinului mamiferelor // Annu. Rev. Nutriție. 2002. Vol. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. Analiza moleculară a relațiilor gazdă-microbiene comensale în intestin // Știință. 2001. Vol. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. Microbiota intestinală ca factor de mediu care reglează depozitarea grăsimilor // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2004. Vol. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. Bacteriile simbiotice subminează imunitatea gazdei? //Nat. Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson G. C. Cele două straturi de mucus ale colonului sunt organizate de mucina MUC2, în timp ce stratul exterior este un legiuitor al interacțiunilor gazdă-microbiene // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011. Vol. 108. Supl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. The gastrointestinal mucus system in health and disease // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 10 (6). P. 352–361.
46. Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Expresia directă a bacteriilor simbiotice a unei lectine bactericide intestinale // Știință. 2006. Vol. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. Răspunsul imun al gazdei la perturbarea cu antibiotice a microbiotei // Nature. 2010. Vol. 3 (2). P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. Răspunsul IgA la bacteriile simbiotice ca mediator al homeostaziei intestinale // Cell Host Microbe. 2007. Vol. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. Colonizarea microbiană reversibilă a șoarecilor fără germeni dezvăluie dinamica răspunsurilor imune IgA // Știință. 2010. Vol. 328. P. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis // Annu. Rev. Imunol. 2010. Vol. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the frontieres of the body // Trends Immunol. 2012. Vol. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Bacteriile enterice commensale generează un răspuns imunitar umoral autolimitat în timp ce colonizează permanent intestinul // Infectează. Imun. 1995. Vol. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. Reglarea celulelor T de către microbiota comensală intestinală // Curr. Opinează. Reumat. 2011. Vol. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. Un mecanism independent de celule T primitive al răspunsurilor IgA ale mucoasei intestinale la bacteriile comensale // Știință. 2000. Vol. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. O moleculă imunomodulatoare a bacteriilor simbiotice direcționează maturarea sistemului imunitar al gazdei // Celulă. 2005. Vol. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. Celulele T helper proinflamatorii de tip 17 sunt ajutoare eficiente ale celulelor B // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010. Vol. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T., et al. ATP conduce la diferențierea celulelor lamina propria TH17 // Natura. 2008. Vol. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Microbiota specifică direcționează diferențierea celulelor T-helper producătoare de IL-17 în mucoasa intestinului subțire // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Producția de IL 1β determinată de NLRC4 discriminează între bacteriile patogene și comensale și promovează apărarea intestinală a gazdei // Nature Immunol. 2012.Vol. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP-uri și MIMP-uri: clasificări propuse pentru inductori ai imunității înnăscute // Mol. Microbiol. 2006. Vol. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. Probioticul Bifidobacterium breve induce celulele Tr1 producătoare de IL-10 în colon // PLoS Pathog. 2012. Vol. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Educația periferică a sistemului imunitar prin microbiota comensală colonică // Natura. 2011. Vol. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. Un factor de simbioză microbiană previne boala inflamatorie intestinală // Nature. 2008. Vol. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. Protecția bolii demielinizante a sistemului nervos central de către comensalul uman Bacteroides fragilis depinde de expresia polizaharidei A // J. Immunol. 2010. Vol. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Dezvoltarea celulelor T reglatoare Foxp3+ inductibile de către o bacterie comensală a microbiotei intestinale // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2010. Vol. 107. P. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Renașterea terapiei imunostimulatoare // Buletin de farmacologie și nutriție pediatrică. 2008. T. 5 (3). pp. 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Utilizarea antibioticelor de către Kucers: o revizuire clinică a medicamentelor antibacteriene, antifungice, antiparazitare și antivirale // M. Lindsay Grayson. CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-book).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. Enterococii rezistenți la vancomicină exploatează deficitele imune înnăscute induse de antibiotice // Nature. 2008. Vol. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Efectele pervazive ale unui antibiotic asupra microbiotei intestinale umane, așa cum au fost relevate de secvențierea profundă a ARNr 16S // PLoS Biol. 2008. Vol. 6.e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Impacturile ecologice pe termen lung ale administrării de antibiotice asupra microbiotei intestinale umane // ISME J. 2007. Voi. 1. P. 56–66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. Alterările profunde ale microbiotei intestinale după o singură doză de clindamicină au ca rezultat o susceptibilitate susținută la colita indusă de Clostridium difficile // Infectează. Imun. 2012. Vol. 80(1). P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Influența expunerii la antibiotice în perioada postnatală timpurie asupra dezvoltării microbiotei intestinale // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. Vol. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. Analizele metagenomice dezvăluie modificări temporale și spațiale induse de antibiotice în microbiota intestinală cu modificări asociate în homeostazia celulelor imune // Mucosal Immunol. 2010. Vol. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. Perturbațiile microbiotei intestinale induse de antibiotice modifică susceptibilitatea gazdei la infecția enterică // Infectează. Imun. 2008. Vol. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. Efectul streptomicinei asupra susceptibilității tractului intestinal la infecția experimentală cu Salmonella // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. Vol. 86. R. 132–137.
76. Hentges D. J., Freter R. Antagonismul in vivo și in vitro al bacteriilor intestinale împotriva Shigella flexneri I. Corelație între diverse teste // J. Infect. Dis. 1962. Vol. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. Tratamentul cu antibiotice al șoarecilor purtători de Clostridium difficile declanșează o stare de supraîncărcare, transmitere mediată de spori și boală severă la gazdele imunocompromise // Infectează. Imun. 2009. Vol. 77. R. 3661–3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Infecția cu Clostridium difficile: noi evoluții în epidemiologie și patogeneză // Nature Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. Vol. 148. P. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Vol. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. Dominarea enterococului rezistent la vancomicină asupra microbiotei intestinale este posibilă prin tratamentul cu antibiotice la șoareci și precede invazia fluxului sanguin la om // J. Clin. Investi. 2010. Vol. 120 (12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Factori de virulență Clostridium difficile: perspective asupra unui agent patogen anaerob care formează spori // Microbi intestinali. 2014. Vol. 5 (5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M. C., Abt M. C. et al. Semnalele derivate din bacterii comensale reglează hematopoieza bazofile și inflamația alergică // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. Modificările timpurii ale microbiotei determinate de antibiotice sporesc susceptibilitatea la astm alergic // EMBO Rep. 2012. Vol. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbibes influences susceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. Receptorul orfan CRF2–4 este o subunitate esențială a receptorului interleukinei 10 // J. Exp. Med. 1998. Vol. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Boala inflamatorie intestinală // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Imunitatea înnăscută și microbiota intestinală în dezvoltarea diabetului de tip 1 // Natura. 2008. Vol. 455. P. 1109–1113.
89. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. și colab. Bacteriile filamentoase segmentate rezidente în intestin conduc artrita autoimună prin celule T helper 17 // Imunitate. 2010. Vol. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. Perturbarea ecosistemului intestinal de către antibiotice // Yonsei Med. J. 2018. Vol. 59(1). P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Transplant de microbiotă fecală și aplicații emergente // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Tratarea infecției cu Clostridium difficile cu transplant de microbiotă fecală // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Utilizarea preparatului probiotic Lactobacillus pentru a preveni diareea asociată cu antibiotice: studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo // BMJ. 2007. Vol. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Utilizarea clinică a E. coli Nissle 1917 în boala inflamatorie intestinală // Inflamm. Dis. intestinal. 2008. Vol. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. Probioticele și microbiota intestinală în sănătatea și bolile intestinale // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 7. P. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Modificări ale microflorei enterice a șoarecelui asociate cu o susceptibilitate crescută la infecția cu Salmonella în urma tratamentului cu streptomicina // J. Infect. Dis. 1963. Vol. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. Amestecul de probiotice VSL # 3 protejează bariera epitelială prin menținerea expresiei proteinei de joncțiune strânsă și prevenirea apoptozei într-un model murin de colită // Am. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2009. Vol. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. şi colab. Probiotice pentru prevenirea diareei asociate cu Clostridium difficile: o revizuire sistematică și meta-analiză // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotice și imunitate // J. Gastroenterol. 2009. Vol. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Ghid pentru fundamentarea dovezilor pentru efectele benefice ale probioticelor: prevenirea și managementul infecțiilor cu probiotice // J. Nutr. 2010 Vol. 140. P. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Un studiu randomizat sibiotic pentru prevenirea sepsisului în rândul sugarilor din India rurală // Nature. 2017. Vol. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Utilizarea probioticelor pentru a corecta disbioza microbiotei normale în urma bolii sau a evenimentelor perturbatoare: o revizuire sistematică // BMJ Open. 2014. Vol. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotice pentru prevenirea și tratamentul diareei asociate cu antibiotice: o revizuire sistematică și meta-analiză // JAMA. 2012. Vol. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lysozymes in the animal kingdom // J. Biosci. 2010. Vol. 35(1). P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. Eliberarea și distribuția diferențială a moleculelor imunostimulatoare Nod1 și Nod2 între speciile și mediile bacteriene // J. Biol. Chim. 2006. Vol. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. și colab. Recunoașterea peptidoglicanului din microbiotă de către Nod1 sporește imunitatea înnăscută sistemică // Nature Med. 2010. Vol. 16. R. 228–231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Sensarea Nod2 a peptidoglicanului digerat cu lizozim promovează recrutarea macrofagelor și eliminarea colonizării S. pneumoniae la șoareci // J. Clin. Investi. 2011. Vol. 121(9). P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. Extinderea muramilpeptidei modulează detectarea celulară a Shigella flexneri // Cell Microbiol. 2008. Vol. 10 (3). p. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. Nod2 este necesar pentru reglarea microbiotei comensale din intestin // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2009. Vol. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. Reglarea dependentă de Nod2 a imunității înnăscute și adaptative în tractul intestinal // Știință. 2005. Vol. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. Recunoașterea microflorei comensale de către receptorii de tip toll este necesară pentru homeostazia intestinală // Celulă. 2004. Vol. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. Microbiota reglează apărarea imună împotriva infecției cu virusul gripal A a tractului respirator // Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2011. Vol. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. și colab. Importanța și reglarea barierei mucusului colonic într-un model de șoarece de colită // Am. J. Physiol. Test gastro-intestinal. Ficat Physiol. 2010. Vol. 300.. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. Activarea dipeptidei muramil a domeniului 2 de oligomerizare de legare a nucleotidelor protejează șoarecii de colita experimentală // J. Clin. Investi. 2008. Vol. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. ADN-ul comensal limitează conversia reglatoare a celulelor T și este un adjuvant natural al răspunsurilor imune intestinale // Imunitate. 2008. Vol. 29. P. 637–649.
Acest sistem este reprezentat de acumulări de limfocite în membranele mucoase ale tractului gastrointestinal, bronhiilor, tractului genito-urinar, canalelor excretoare ale glandelor mamare și salivare. Limfocitele pot forma noduli limfoizi unici sau de grup (amigdale, apendice, ganglioni limfatici de grup sau plasturi Peyer ale intestinului). Nodulii limfatici oferă protecție imună locală acestor organe.
Comun tuturor acestor zone sunt localizarea limfocitelor în țesutul conjunctiv fibros lax al membranelor acoperite cu epiteliu, formarea de anticorpi legați de IgA. Limfocitele B stimulate de antigen și celulele plasmatice descendente ale acestora participă la formarea IgA. La fel și celulele epiteliale ale membranelor, care produc componenta secretorie IgAs. Asamblarea moleculelor de imunoglobuline are loc în mucusul de pe suprafața celulelor epiteliale, unde oferă protecție locală antibacteriană și antivirală. Limfocitele T situate în noduli desfășoară reacții imune celulare și reglează activitatea limfocitelor B.
Sistemul imunitar unificat (difuz) al membranelor mucoase în literatura engleză este desemnat prin abrevierea MALT - țesut limfatic asociat mucosului.
74. Caracteristicile sistemului endocrin. Caracteristicile structurii glandelor endocrine. Epifiza Structură, funcții.
Reglarea endocrină este una dintre mai multe tipuri influențe de reglementare, printre care se numără:
· reglare autocrină (în cadrul unei celule sau celule de un singur tip);
· reglare paracrină (la distanță scurtă, - pe celulele învecinate);
endocrin (mediat de hormonii care circulă în sânge);
· reglare nervoasă.
Alături de termenul de „reglare endocrină”, este adesea folosit termenul de „reglare neuro-umorală”, subliniind relația strânsă dintre sistemul nervos și cel endocrin.
Comună pentru celulele nervoase și endocrine este producerea de factori de reglare umorală. Celulele endocrine sintetizează hormoni și îi eliberează în sânge, iar neuronii sintetizează neurotransmițători (majoritatea dintre care sunt neuroamine): norepinefrina, serotinina și altele, eliberate în fantele sinaptice. Hipotalamusul conține neuroni secretori care combină proprietățile celulelor nervoase și endocrine. Au capacitatea de a forma atât neuroamine, cât și hormoni oligopeptidici. Producția de hormoni de către organele endocrine este reglată de sistemul nervos.
Clasificarea structurilor endocrine
· I. Formațiuni centrale reglatoare ale sistemului endocrin:
o hipotalamus (nuclei neurosecretori);
o glanda pituitară (adenohipofiză și neurohipofiză);
· II. Glandele endocrine periferice:
o glanda tiroidă;
o glandele paratiroide;
o glandele suprarenale (cortex și medular).
· III. Organe care combină funcțiile endocrine și non-endocrine:
o gonade (glande sexuale – testicule și ovare);
o placenta;
o pancreas.
· IV. Celule producătoare de un singur hormon, apudocite.
Ca în orice sistem, legăturile sale centrale și periferice au conexiuni directe și de feedback. Hormonii produși în formațiunile endocrine periferice pot avea un efect reglator asupra activității unităților centrale.
Una dintre caracteristicile structurale ale organelor endocrine este abundența vaselor în ele, în special hemocapilare și limfocapilare de tip sinusoidal, care primesc hormoni secretați.
Glanda pineala
Glanda pineală este anexul superior al creierului sau corpul pineal (corpus pineale), implicat în reglarea proceselor ciclice din organism.
Glanda pineală se dezvoltă ca o proeminență a acoperișului celui de-al treilea ventricul al diencefalului. Glanda pineală atinge dezvoltarea maximă la copiii sub 7 ani.
Structura glandei pineale
În exterior, epifiza este înconjurată de o capsulă subțire de țesut conjunctiv, din care septele ramificate se extind în glandă, formându-și stroma și împărțind parenchimul în lobuli. La adulți, în stromă sunt detectate formațiuni dense stratificate - noduli epifizari sau nisip cerebral.
În parenchim există două tipuri de celule - secretoare de pinealociteși sprijinirea glială, sau celule interstițiale. Pinealocitele sunt situate în partea centrală a lobulilor. Sunt ceva mai mari decât celulele neurogliale de susținere. Procesele lungi se extind din corpul pinealocitelor, ramificându-se ca dendrite, care se împletesc cu procesele celulelor gliale. Procesele pinealocitelor sunt direcționate către capilarele fenestrate și intră în contact cu acestea. Printre pinealocite se disting celulele deschise și cele întunecate.
Celulele gliale predomină la periferia lobulilor. Procesele lor sunt direcționate către septurile țesutului conjunctiv interlobular, formând un fel de margine marginală a lobulului. Aceste celule îndeplinesc în principal o funcție de susținere.
Hormonii glandei pineale:
Melatonina- hormon fotoperiodic, - este eliberat mai ales noaptea, deoarece secreţia sa este inhibată de impulsurile venite din retină. Melatonina este sintetizată de pinealocitele din serotonină; inhibă secreția de GnRH de către hipotalamus și gonadotropinele glandei pituitare anterioare. Când funcția glandei pineale este afectată în copilărie, se observă pubertate prematură.
Pe lângă melatonină, efectul inhibitor asupra funcțiilor sexuale este determinat și de alți hormoni ai glandei pineale - arginină-vasotocină, antigonadotropină.
Adrenoglomerulotropină glanda pineală stimulează formarea de aldosteron în glandele suprarenale.
Pinealocitele produc câteva zeci de peptide reglatoare. Dintre acestea, cele mai importante sunt arginina-vasotocina, tiroliberina, luliberina si chiar tirotropina.
Formarea hormonilor oligopeptidici împreună cu neuroaminele (serotonina și melatonina) demonstrează că celulele pineale ale glandei pineale aparțin sistemului APUD.
La om, glanda pineală atinge dezvoltarea maximă în 5-6 ani de viață, după care, în ciuda funcționării continue, începe involuția ei legată de vârstă. Un anumit număr de pinealocite suferă atrofie, iar stroma crește, iar în ea crește depunerea de noduli - săruri de fosfat și carbonat sub formă de bile stratificate - așa-numitele. nisipul creierului.
75. Glanda pituitară. Structură, funcții. Legătura dintre glanda pituitară și hipotalamus.
Pituitară
Glanda pituitară, apendicele inferior al creierului, este și organul central al sistemului endocrin. Reglează activitatea unui număr de glande endocrine și servește ca loc pentru eliberarea hormonilor hipotalamici (vasopresină și oxitocină).
Glanda pituitară este formată din două părți, diferite ca origine, structură și funcție: adenohipofiza și neurohipofiza.
ÎN adenohipofiza distinge între lobul anterior, lobul intermediar și partea tuberală. Adenohipofiza se dezvoltă din recesul hipofizar care căptușește partea superioară a cavității bucale. Celulele producătoare de hormoni ale adenohipofizei sunt epiteliale și au origine ectodermică (din epiteliul golfului bucal).
ÎN neurohipofiza distinge între lobul posterior, tulpină și infundibul. Neurohipofiza se formează ca o proeminență a diencefalului, adică. are origine neuroectodermală.
Glanda pituitară este acoperită de o capsulă de țesut fibros dens. Stroma sa este reprezentată de straturi foarte subțiri de țesut conjunctiv asociate cu o rețea de fibre reticulare, care în adenohipofiză înconjoară fire de celule epiteliale și vase mici.
Lobul anterior al glandei pituitare este format din fire epiteliale ramificate - trabecule, formând o rețea relativ densă. Spațiile dintre trabecule sunt umplute cu țesut conjunctiv fibros lax și capilare sinusoidale care împletesc trabeculele.
Endocrinocitele, situate de-a lungul periferiei trabeculelor, conțin granule secretoare în citoplasmă care percep intens coloranții. Acestea sunt endocrinocite cromofile. Alte celule care ocupă mijlocul trabeculei au limite neclare, iar citoplasma lor este slab colorată - acestea sunt endocrinocite cromofobe.
Cromofil endocrinocitele sunt împărțite în acidofile și bazofile în funcție de colorarea granulelor lor secretoare.
Endocrinocitele acidofile sunt reprezentate de două tipuri de celule.
Primul tip de celule acidofile este somatotropi- produc hormon somatotrop (GH), sau hormon de creștere; actiunea acestui hormon este mediata de proteine speciale - somatomedine.
Al doilea tip de celule acidofile este lactotropi- produc hormon lactotrop (LTH), sau prolactină, care stimulează dezvoltarea glandelor mamare și lactația.
Celulele bazofile ale adenohipofizei sunt reprezentate de trei tipuri de celule (gonadotrope, tirotrope și corticotrope).
Primul tip de celule bazofile este gonadotrope- produc doi hormoni gonadotropi - foliculostimulant și luteinizant:
· hormonul foliculostimulant (FSH) stimulează creșterea foliculilor ovarieni și spermatogeneza;
· hormonul luteinizant (LH) favorizează secreția de hormoni sexuali feminini și masculini și formarea corpului galben.
Al doilea tip de celule bazofile este tirotrope- produc hormonul de stimulare a tiroidei (TSH), care stimulează activitatea glandei tiroide.
Al treilea tip de celule bazofile este corticotropi- produc hormon adrenocorticotrop (ACTH), care stimulează activitatea cortexului suprarenal.
Majoritatea celulelor adenohipofizei sunt cromofobe. Spre deosebire de celulele cromofile descrise, celulele cromofobe percep slab coloranții și nu conțin granule secretoare distincte.
Cromofob celulele sunt eterogene, ele includ:
· celule cromofile – după excreția granulelor de secreție;
elemente cambiale slab diferențiate;
· așa-zisul celule stelate foliculare.
Lobul mijlociu (intermediar) al glandei pituitare este reprezentat de o fâșie îngustă de epiteliu. Endocrinocitele lobului intermediar sunt capabile să producă stimulatoare de melanocite hormon (MSH) și lipotrop hormon (GPL) care îmbunătățește metabolismul lipidic.
Jurnalul rusesc de imunologie, 2008, volumul 2(11), nr.1, p. 3-19
BAZA CELULARĂ A IMUNITĂȚII MUCOSALE
© 2008 A.A. Yarilin
Institutul de Imunologie FMBA, Moscova, Rusia Primit: 04.12.07 Acceptat: 18.12.07
Sunt luate în considerare structura și modelele generale de funcționare a părții mucoase a sistemului imunitar. Sunt prezentate date despre secțiunile sistemului imunitar asociate cu membranele mucoase (MALT), caracteristicile celulelor epiteliale și limfoide și structura țesutului limfoid al membranelor mucoase. Sunt urmărite principalele etape ale dezvoltării răspunsului imun în membranele mucoase, inclusiv transportul antigenului de către celulele dendritice la ganglionii limfatici, implementarea legăturii centrale a răspunsului imun și migrarea ulterioară a celulelor efectoare în muc. membranelor, cauzate de exprimarea moleculelor de adeziune necesare și a receptorilor pentru chemokinele produse în mucoasele. Se caracterizează trăsăturile fazei efectoare a imunității mucoasei - predominanța unui răspuns imun umoral citotoxic și dependent de Ig2 cu sinteza predominantă a anticorpilor IgA secretați în lumenul tractului. Sunt luate în considerare caracteristicile răspunsului secundar în membranele mucoase, cauzate de conținutul ridicat de celule de memorie activate de celulele locale prezentatoare de antigen. Este prezentată ideea membranelor mucoase ca principal loc de „familiarizare” a organismului cu antigene străine, în care se face o alegere între dezvoltarea unui răspuns imun sau anergie la aceste antigene și formarea unui fond de memorie. celule la antigenele de mediu.
Cuvinte cheie: imunitatea mucoasei, plasturi Peyer, celule M
INTRODUCERE
Membranele mucoase sunt principala zonă de contact a organismului cu antigenele de mediu. Spre deosebire de ideile tradiționale, s-a dovedit că substanțele străine pătrund în organism nu numai ca urmare a perturbării barierelor, ci și ca urmare a transportului activ efectuat de celulele specializate ale membranelor mucoase. Acest lucru dă o nouă semnificație credinței de mult timp că membranele mucoase nu sunt o barieră pasivă și că ar trebui să fie considerate pe deplin ca o parte activă a sistemului imunitar. Studiul imunității mucoasei este încă în proces de formare, dar deja acum „imunologia mucoasei” necesită o revizuire a ideilor tradiționale despre structura și funcționarea sistemului imunitar, bazată pe studiul organelor limfoide „clasice”, cum ar fi limfa. ganglionii și splina. Acest proces de „încorporare” a cunoștințelor despre imunitatea mucoasei în imunologie
ultimii ani, după cum demonstrează numeroase recenzii, inclusiv în limba rusă.
1. STRUCTURA ȘI COMPOZIȚIA CELULARĂ A DIVISIUNII MUCOSALE A SISTEMULUI IMUNO
Secția mucoase a sistemului imunitar include structuri imunologic semnificative, care includ stratul epitelial al membranelor mucoase și spațiul subepitelial - lamina propria, care conține limfocite libere și țesut limfoid structurat de mai multe soiuri, precum și ganglioni limfatici care drenează aceste segmente de țesut. Structurile enumerate formează unitatea morfofuncțională a departamentului mucoasei a sistemului imunitar (Fig. 1). Complexul de astfel de zone de țesuturi de barieră, care conțin în mod necesar formațiuni limfoide structurate, este unit de conceptul de „țesut limfoid asociat mucoasei” - MALT (MALT - din țesut limfoid asociat mucoasei). MALT are prezență în intestine (GALT - țesut limfoid asociat intestinului), nazofaringe (NALT - limfoid asociat nazofaringelui).
este implementat intens și cu succes în
Adresa: 115478 Moscova, Kashirskoe shosse, 24, clădirea 2, Institutul de Imunologie. E-mail: ayarilin [email protected]
Epiteliu
Ganglionii limfatici regionali
Orez. 1. Structura segmentului local al sistemului imunitar al mucoasei
țesut), bronhii (BALT - țesut limfoid asociat bronhiilor), precum și în conjunctivă, trompelor lui Eustachie și uterine, canale ale glandelor exocrine - salivare, lacrimale etc. , dar este absent în tractul urogenital. Secțiile MALT împrăștiate în mucoasele sunt interconectate datorită originii comune a imunocitelor și reciclării celulelor limfoide, ceea ce ne permite să vorbim de un sistem imunitar al mucoasei unificate (CMIS – Common mucosal immune system). Pe lângă cel mucoasa, în țesuturile de barieră se disting mai multe alte compartimente - intravasculare, interstițiale, intraluminale, pe care nu le vom lua în considerare în această recenzie.
1.1. Structuri limfoide ale membranelor mucoase
Există mai multe tipuri de structuri limfoide ale membranelor mucoase - plasturi Peyer și analogii lor în colon, amigdale, foliculi izolați, criptoplasturi, apendice. Baza structurii tuturor acestor formațiuni este foliculul limfoid, înconjurat de o zonă T, dezvoltat într-o măsură mai mare sau mai mică. Pe partea luminală, aceste structuri sunt căptușite cu epiteliu folicular. Diferența dintre epiteliul folicular și epiteliul columnar din jur este absența unei margini de perie și a celulelor caliciforme producătoare de mucus. Celulele epiteliale ale membranelor mucoase, chiar și în stare de repaus, secretă peptide bactericide (defensine, catelicitine) și citokine (de exemplu, factorul de creștere transformator - TGFP). În plus, sunt ex-
presă receptorii TL (TLR2, TLR3, TLR4), care recunosc structurile moleculare (patternele) asociate cu agenții patogeni - PAMP. Pe suprafața lor există receptori pentru o serie de citokine inflamatorii (IL-1, TNFa, interferoni), molecule MHC, molecule de adeziune (CD58, CD44, ICAM-1). Acest lucru oferă posibilitatea ca celulele epiteliale să fie implicate în procesele inflamatorii și imunitare sub influența agenților patogeni.
Cea mai specifică componentă a epiteliului folicular sunt celulele M (din engleză microfold). Micropliurile, care dau numele acestor celule, le înlocuiesc cu microvilozități. Celulelor M le lipsește stratul de mucus care acoperă alte celule epiteliale ale membranelor mucoase. Markerul celulei M este receptorul de lectină de tip I de melc european (Ulex europeus), UEAR1. Aceste celule acoperă o parte semnificativă a suprafeței structurilor limfoide MALT (aproximativ 10% din suprafața plasturilor Peyer). Sunt în formă de clopot, a cărui parte concavă este orientată spre foliculii limfoizi (Fig. 2). Celulele M sunt direct adiacente cu domul (catedrala) structurilor limfoide - spațiul în care se află limfocitele T și B - în principal celule de memorie. Ceva mai adânc, alături de aceste celule, există macrofage și celule dendritice CD1^+ de trei tipuri - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ și CD11P-CD8-. Caracteristica principală a celulelor M este capacitatea de a transporta în mod activ materialul antigenic, inclusiv corpurile microbiene, din lumenul tracturilor în structurile limfoide. Mecanismul de transport nu este încă clar, dar nu este legat de procesarea dependentă de MHC a antigenelor de către celulele prezentatoare de antigen (deși celulele M exprimă molecule MHC de clasa II).
Dintre tipurile de formațiuni limfoide enumerate mai sus, plasturii MALT Peyer sunt cele mai dezvoltate, apropiindu-se de gradul de complexitate, precum și de structura și compoziția celulară a ganglionilor limfatici. La șoareci sunt localizați în intestinul subțire (la șoarece sunt 8-12 plăci). Se bazează pe 5 - 7 foliculi care conțin centri germinativi, care sunt absenți doar la animalele sterile. Zona T care înconjoară foliculii ocupă mai puțin spațiu; raportul T/B în patch-urile lui Peyer este de 0,2. În zonele T predomină limfocitele T CD4+ (raportul CD4+/CD8+ este de 5). În punctele de contact dintre foliculi și zonele T, există zone ocupate de celule de ambele tipuri. Plăcile de colon la șoareci au o structură similară, dar sunt mai mici decât plasturii lui Peyer și sunt conținute în cantități mai mici. La om, dimpotrivă, plasturii lui Peyer se găsesc în cantități mai mari în intestinul gros decât în intestinul subțire. Ambele tipuri de plăci se dezvoltă la om la a 14-a săptămână de dezvoltare embrionară (la șoareci - postnatal); mărimea și celularitatea lor cresc după naștere. Dezvoltarea plasturilor Peyer (precum și a ganglionilor limfatici) este determinată de migrarea celulelor speciale - LTIC (celule inductoare de țesut limfoid), care au fenotipul CD4+CD45+CD8-CD3-, exprimă limfotoxina membranară CTa1R2 și receptorul. pentru IL-7. Interacțiunea LTA1P2 cu receptorul LTP al celulelor stromale induce capacitatea acestora din urmă de a secreta chemokine care atrag celulele T și B (CCL19, CCL21, CXCL13), precum și IL-7, care le asigură supraviețuirea.
Foliculii izolați sunt similari ca structură cu foliculii altor organe - ganglioni limfatici, splina și plasturi Peyer. Intestinul subțire al unui șoarece conține 150 - 300 de foliculi izolați; dimensiunea lor este de 15 ori mai mică decât peticele lui Peyer. O structură de acest tip poate conține 1 - 2 foliculi. Zonele T din ele sunt slab dezvoltate. Ca și în foliculii plasturii lui Peyer, ei conțin întotdeauna centri germinali (spre deosebire de foliculii ganglionilor limfatici, în care centrii germinali apar atunci când nodul este implicat în răspunsul imun). Celulele B predomină în foliculii izolați (70%), celulele T reprezintă 10-13% (cu un raport CD4+/CD8+ de 3). Mai mult de 10% dintre celule sunt precursori limfoizi
părinți (c-kit+IL-7R+), aproximativ 10% sunt celule dendritice CD11c+. Foliculii izolați sunt absenți la nou-născuți și sunt induși în perioada postnatală cu participarea microflorei.
Cryptopatch-urile sunt acumulări de celule limfoide în lamina propria dintre cripte, descrise la șoareci în 1996; nu au fost găsite la om. În intestinul subțire conținutul lor este mai mare (aproximativ 1500) decât în intestinul gros. Fiecare criptoplacă conține până la 1000 de celule. La periferia plăcii sunt celule dendritice (20 - 30% din numărul total de celule), în centru sunt limfocite. Dintre acestea, doar 2% sunt celule T și B mature. Celulele limfoide rămase au fenotipul celulelor T tinere CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+. S-a presupus că aceștia sunt precursorii limfocitelor T care se diferențiază
Pentru a continua citirea acestui articol, trebuie să achiziționați textul integral. Articolele se transmit în formatul NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. - 2013
ALTMAN D.SH., ALTMAN E.D., DAVYDOVA E.V., ZUROCHKA A.V., TEPLOVA S.N. - 2011
