Barierele histohematice și hemato-encefalice ale creierului. Bariera hemato-encefalica - siguranta metabolica Bariera hemato-encefalica este usor de patrunsa

Nu este un secret pentru nimeni faptul că organismul trebuie să mențină constanta mediului său intern, sau homeostazia, cheltuind energie pentru aceasta, altfel nu va diferi de natura neînsuflețită. Astfel, pielea ne protejează corpul de lumea exterioară la nivel de organe.

Dar se dovedește că și alte bariere care se formează între sânge și anumite țesuturi sunt importante. Ele sunt numite histohematice. Aceste bariere sunt necesare din diverse motive. Uneori este necesar să se limiteze mecanic pătrunderea sângelui în țesuturi. Exemple de astfel de bariere sunt:

• bariera sânge-articulară - între sânge și suprafețele articulare;

• bariera hemato-oftalmică - între sânge și mediile conductoare de lumină ale globului ocular.

Toată lumea știe din propria experiență că atunci când tăiați carnea este clar că suprafața articulațiilor este întotdeauna lipsită de contactul cu sângele. Dacă sângele curge în cavitatea articulară (hemartroză), acesta contribuie la creșterea excesivă sau anchiloză. Este clar de ce este nevoie de o barieră hemato-oftalmică: în interiorul ochiului există medii transparente, de exemplu, umoarea vitroasă. Sarcina sa este de a absorbi cât mai puțin lumina care trece. Dacă nu există această barieră, atunci sângele va pătrunde în corpul vitros și vom fi lipsiți de capacitatea de a vedea.

Ce este BBB-ul?

Una dintre cele mai interesante și misterioase bariere histohematice este bariera hemato-encefalică, sau bariera dintre sângele capilar și neuronii sistemului nervos central. În limbajul modern, informațional, există o „conexiune completă sigură” între capilare și substanța creierului.

Semnificația barierei hemato-encefalice (abreviere - BBB) este că neuronii nu intră în contact direct cu rețeaua capilară, ci interacționează cu capilarele furnizoare prin „intermediari”. Acești mediatori sunt astrocitele sau celulele neurogliale.

Neuroglia este un țesut auxiliar al sistemului nervos central care îndeplinește multe funcții, cum ar fi susținerea, susținerea neuronilor și trofice, hrănirea acestora. În acest caz, astrocitele iau direct din capilar tot ceea ce au nevoie neuronii și le transferă. În același timp, controlează ca substanțele nocive și străine să nu pătrundă în creier.

Astfel, nu numai diferite toxine, ci și multe medicamente nu trec prin bariera hemato-encefalică, iar acesta este subiectul cercetării în medicina modernă, deoarece în fiecare zi numărul de medicamente care sunt înregistrate pentru tratamentul bolilor creierului, ca precum și medicamentele antibacteriene și antivirale, este în creștere.

Puțină istorie

Celebrul medic și microbiolog, Paul Ehrlich, a devenit o celebritate mondială datorită invenției salvarsanului, sau medicamentul nr. 606, care a devenit primul medicament, deși toxic, dar eficient pentru tratamentul sifilisului cronic. Acest medicament conținea arsenic.

Dar Ehrlich a experimentat mult și cu coloranții. Era sigur că, așa cum vopseaua se lipește strâns de țesătură (indigo, violet, carmin), se va lipi de un microorganism patogen, de îndată ce se găsește o astfel de substanță. Desigur, nu trebuie doar să fie ferm fixat de celula microbiană, ci și să fie letal pentru microbi. Fără îndoială, faptul că s-a căsătorit cu fiica unui producător de textile faimos și bogat „a adăugat combustibil focului”.

Și Ehrlich a început să experimenteze cu diverși și foarte otrăvitori coloranți: anilină și tripan.

Prin disecția animalelor de laborator, el a fost convins că colorantul a pătruns în toate organele și țesuturile, dar nu a fost capabil să difuzeze (pătrunde) în creier, care a rămas palid.

La început, concluziile sale au fost incorecte: el a presupus că pur și simplu colorantul nu păta creierul, deoarece conținea multă grăsime și respingea colorantul.

Și apoi descoperirile care au precedat descoperirea barierei hematoencefalice au plouat ca dintr-un cornu abundent, iar ideea în sine a început treptat să prindă contur în mintea oamenilor de știință. Următoarele experimente au fost de cea mai mare importanță:

• dacă colorantul este injectat intravenos, maximul pe care îl poate colora sunt plexurile coroidiene coroidale ale ventriculilor creierului. Atunci „calea este închisă” lui;

• dacă colorantul a fost injectat forțat în lichidul cefalorahidian prin efectuarea unei puncție lombară, creierul a fost pătat. Cu toate acestea, colorantul nu a „ieșit” din lichidul cefalorahidian, iar țesuturile rămase au rămas incolore.

După aceasta, era complet logic să presupunem că lichidul cefalorahidian este un lichid care se află „de cealaltă parte” a barierei, a cărui sarcină principală este de a proteja sistemul nervos central.

Termenul BBB a apărut pentru prima dată în 1900, acum o sută șaisprezece ani. În literatura medicală în limba engleză este numită „bariera hemato-encefalică”, iar în rusă numele a prins rădăcini sub forma „barierei hemato-encefal”.

Ulterior, acest fenomen a fost studiat suficient de detaliat. Înainte de cel de-al Doilea Război Mondial, au apărut dovezi că există o barieră hematoencefalică și sânge-LCR și există și o variantă hematoneurală, care nu se află în sistemul nervos central, ci este localizată în nervii periferici.

Structura și funcțiile barierei

Viața noastră depinde de funcționarea neîntreruptă a barierei hemato-encefalice. La urma urmei, creierul nostru consumă o cincime din cantitatea totală de oxigen și glucoză și, în același timp, greutatea sa nu este de 20% din greutatea totală a corpului, ci de aproximativ 2%, adică consumul creierului de nutrienți și oxigen este de 10 ori mai mare decât media aritmetică.

Spre deosebire, de exemplu, de celulele hepatice, creierul lucrează doar „pe oxigen”, iar glicoliza aerobă este singura opțiune posibilă pentru existența tuturor neuronilor fără excepție. Dacă alimentarea neuronilor se oprește în 10-12 secunde, persoana își pierde cunoștința, iar după ce circulația sângelui se oprește, fiind în stare de moarte clinică, șansele restabilirii complete a funcției creierului există doar pentru 5-6 minute.

Acest timp crește odată cu răcirea puternică a corpului, dar la temperatura normală a corpului, moartea finală a creierului are loc după 8-10 minute, așa că numai activitatea intensă a BBB ne permite să fim „în formă”.

Se știe că multe boli neurologice se dezvoltă doar datorită faptului că permeabilitatea barierei hemato-encefalice este afectată, în direcția creșterii acesteia.

Nu vom intra în detaliu despre histologia și biochimia structurilor care alcătuiesc bariera. Să remarcăm doar că structura barierei hematoencefalice include o structură specială a capilarelor. Sunt cunoscute următoarele caracteristici care duc la apariția unei bariere:

• joncțiuni strânse între celulele endoteliale care căptușesc capilarele din interior.

În alte organe și țesuturi, endoteliul capilar este realizat „nepăsător”, iar între celule există goluri mari prin care există un schimb liber de lichid tisular cu spațiul perivascular. Acolo unde capilarele formează bariera hemato-encefalică, celulele endoteliale sunt situate foarte strâns, iar etanșeitatea nu este ruptă;

• stații energetice - mitocondriile din capilare depășesc nevoia fiziologică pentru cele din alte locuri, deoarece bariera hemato-encefalică necesită cantități mari de energie;

• înălțimea celulelor endoteliale este semnificativ mai mică decât în ​​vasele de alte localizări, iar numărul de enzime de transport din citoplasma celulară este mult mai mare. Acest lucru ne permite să atribuim un rol mare transportului citoplasmatic transmembranar;

• endoteliul vascular în adâncimea sa conține o membrană bazală densă, care formează scheletul, la care procesele astrocitelor sunt adiacente extern;

Pe lângă caracteristicile endoteliului, în afara capilarelor există celule auxiliare speciale - pericitele. Ce este pericitul? Aceasta este o celulă care poate regla lumenul capilarului din exterior și, dacă este necesar, poate avea funcțiile unui macrofag de a captura și distruge celulele dăunătoare.

Prin urmare, înainte de a ajunge la neuroni, putem observa două linii de apărare ale barierei hemato-encefalice: Primul este joncțiunile strânse ale celulelor endoteliale și transportul activ, iar al doilea este activitatea macrofagelor pericite.

În plus, bariera hemato-encefalică include un număr mare de astrocite, care alcătuiesc cea mai mare masă a acestei bariere histohematice. Acestea sunt celule mici care înconjoară neuronii și, prin definiția rolului lor, pot face „aproape totul”.

Ei schimbă constant substanțe cu endoteliul, controlează siguranța joncțiunilor strânse, activitatea pericitelor și lumenul capilarelor. În plus, creierul are nevoie de colesterol, dar nu poate pătrunde din sânge în lichidul cefalorahidian sau trece prin bariera hemato-encefalică. Prin urmare, astrocitele preiau sinteza acesteia, pe lângă funcțiile principale.

Apropo, unul dintre factorii în patogeneza sclerozei multiple este mielinizarea afectată a dendritelor și a axonilor. Iar pentru formarea mielinei este nevoie de colesterol. Prin urmare, rolul disfuncției BBB în dezvoltarea bolilor demielinizante este stabilit și recent a fost studiat.

Acolo unde nu există bariere

Există locuri în sistemul nervos central unde bariera hemato-encefalică nu există? S-ar părea imposibil: s-a depus atât de mult efort pentru a crea mai multe niveluri de protecție împotriva substanțelor nocive externe. Dar se dovedește că în unele locuri BBB nu constituie un singur „perete” de protecție, dar există găuri în el. Sunt necesare pentru acele substanțe care sunt produse de creier și trimise la periferie sub formă de comenzi: aceștia sunt hormoni pituitari. Prin urmare, există zone libere, doar în zona glandei pituitare și a epifizei. Ele există pentru a permite hormonilor și neurotransmițătorilor să treacă liber în sânge.

Există o altă zonă liberă de BBB, care este situată în zona fosei romboide sau în partea inferioară a ventriculului al 4-lea al creierului. Centrul de vărsături este situat acolo. Se știe că vărsăturile pot apărea nu numai din cauza iritației mecanice a peretelui din spate al faringelui, ci și în prezența toxinelor care au intrat în sânge. Prin urmare, în această zonă există neuroni speciali care „monitorizează” în mod constant calitatea sângelui pentru prezența substanțelor nocive.

Imediat ce concentrația lor atinge o anumită valoare, acești neuroni sunt activați, provocând o senzație de greață și apoi vărsături. Pentru a fi corect, trebuie spus că vărsăturile nu sunt întotdeauna asociate cu concentrația de substanțe nocive. Uneori, cu o creștere semnificativă a presiunii intracraniene (cu hidrocefalie, meningită), centrul vărsăturilor este activat din cauza presiunii directe în exces în timpul dezvoltării sindromului.

Relevanţă. Existența barierei hematoencefalice (BBB) ​​este o condiție necesară și cea mai importantă pentru funcționarea normală a sistemului nervos central (SNC), prin urmare una dintre sarcinile cheie, a cărei soluție nu este doar fundamentală, ci și de importanță aplicativă este și studiul mecanismelor de funcționare a BBB. Se știe că permeabilitatea fiziologică a BBB lasă loc celei patologice în diferite tipuri de patologie a SNC (ischemie, hipoxie cerebrală, traumatisme și tumori, boli neurodegenerative), iar modificările de permeabilitate sunt selective și provoacă adesea ineficacitatea farmacoterapiei.

Bariera hemato-encefalică(BBB) ​​- realizează interacțiune activă între fluxul sanguin și sistemul nervos central, fiind un sistem morfo-funcțional foarte organizat, localizat pe membrana interioară a vaselor de sânge ale creierului și incluzând [ 1 ] celule endoteliale cerebrale și [ 2 ] complex de structuri de susținere: [ 2.1 ] membrana bazală, la care țesutul cerebral este adiacent [ 2.2 ] pericite și [ 2.3 ] astrocite (există rapoarte că axonii neuronali, care conțin neurotransmițători vasoactivi și peptide, pot, de asemenea, să mărească strâns celulele endoteliale, dar această opinie nu este împărtășită de toți cercetătorii). Cu rare excepții, BBB este bine dezvoltat în toate vasele microvasculaturii cerebrale cu un diametru mai mic de 100 µm. Aceste vase, care includ capilarele în sine, precum și pre- și post-capilare, sunt combinate în conceptul de microvase.

Notă! Doar un număr mic de formațiuni ale creierului (aproximativ 1 - 1,5%) nu are BBB. Astfel de formațiuni includ: plexurile coroidiene (principale), glanda pineală, glanda pituitară și tuberculul gri. Cu toate acestea, în aceste structuri există o barieră sânge-lichidul cefalorahidian, dar cu o structură diferită.

citeste si postarea: Neuroglia(la site)

BBB realizează barieră (limitează transportul substanțelor potențial toxice și periculoase din sânge la creier: BBB este un filtru foarte selectiv), transport și metabolic (oferă transportul gazelor, nutrienților la creier și îndepărtarea metaboliților), imun. și funcțiile neurosecretorii, fără de care funcționarea normală a sistemului nervos central este imposibilă.

Endoteliocite. Structura primară și cea mai importantă a BBB sunt endoteliocitele microvaselor cerebrale (ECM), care diferă semnificativ de celulele similare ale altor organe și țesuturi ale corpului. Ei sunt cei cărora li se dă [ !!! ] rolul principal de reglare directă a permeabilității BBB. Caracteristicile structurale unice ale ECM sunt: ​​[ 1 ] prezența unor joncțiuni strânse care leagă membranele celulelor învecinate, cum ar fi un încuietoare cu fermoar, [ 2 ] conținut mitocondrial ridicat, [ 3 ] niveluri scăzute de pinocitoză și [ 4 ] absenţa fenestrelor. Aceste proprietăți de barieră ale endoteliului determină o rezistență transendotelială foarte mare (de la 4000 la 8000 W/cm2 in vivo și până la 800 W/cm2 în coculturi de celule endoteliale cu astrocite in vitro) și impermeabilitatea aproape completă a monostratului endotelial de barieră la substanțe hidrofile. Nutrienții necesari sistemului nervos central (glucoză, aminoacizi, vitamine etc.), precum și toate proteinele, sunt transportați prin BBB doar în mod activ (adică, cu consumul de ATP): fie prin endocitoză mediată de receptor, fie cu ajutorul unor transportatori specifici. Principalele diferențe dintre celulele endoteliale ale BBB și vasele periferice sunt prezentate în tabel:

Pe lângă aceste caracteristici, ECM al BBB secretă substanțe care reglează activitatea funcțională a celulelor stem ale sistemului nervos central în perioada postnatală: factor inhibitor de leucemie - LIF, factor neurotrofic derivat din creier - BDNF, morfogene osos - BMP, factorul de creștere a fibroblastelor - FGF, etc. ECM formează, de asemenea, așa-numita rezistență electrică transendotelială este o barieră pentru substanțele polare și ionii.

membrana bazala. ECM înconjoară și susține o matrice extracelulară care le separă de structurile periendoteliale. Un alt nume pentru această structură este membrana bazală (BM). Procesele astrocitelor care înconjoară capilarele, precum și pericitele, sunt încorporate în membrana bazală. Matricea extracelulară este o componentă NON-celulară a BBB. Matricea conține laminină, fibronectină, diferite tipuri de colagen, tenascină și proteoglicani exprimați de pericite și celule endoteliale. BM oferă suport mecanic celulelor care îl înconjoară, separând celulele endoteliale capilare de celulele țesutului cerebral. În plus, oferă un substrat pentru migrarea celulelor și, de asemenea, acționează ca o barieră pentru macromolecule. Adeziunea celulară la BM este determinată de integrine - receptori transmembranari care conectează elementele citoxeletului celular cu matricea extracelulară. BM, care înconjoară celulele endoteliale cu un strat continuu, este ultima barieră fizică în calea transportului de substanțe moleculare mari în BBB.

Pericitele. Pericitele sunt celule alungite situate de-a lungul axei longitudinale a capilarului, care, prin numeroasele lor procese, acoperă capilarele și venulele postcapilare și contactează celulele endoteliale, precum și axonii neuronali. Pericitele transmit impulsuri nervoase de la neuroni la celulele endoteliale, ceea ce duce la acumularea sau pierderea de lichid de către celulă și, ca urmare, la modificări ale lumenului vaselor de sânge. În prezent, pericitele sunt considerate elemente celulare slab diferențiate implicate în angiogeneză, proliferare endotelială și reacții inflamatorii. Au un efect stabilizator asupra vaselor nou formate și opresc creșterea acestora, afectează proliferarea și migrarea celulelor endoteliale.

Astrocite. Funcționarea tuturor sistemelor de transport BBB este controlată de astrocite. Aceste celule învăluie vasele cu terminațiile lor și contactează direct cu celulele endoteliale, au un impact semnificativ asupra formării de joncțiuni strânse între celulele endoteliale și determină proprietățile celulelor endoteliale ale BBB. În acest caz, celulele endoteliale dobândesc capacitatea de a crește extrudarea xenobioticelor din țesutul cerebral. Astrocitele, precum și pericitele, mediază semnalele de reglare de la neuroni la celulele endoteliale vasculare prin interacțiuni mediate de calciu și purinergice.

Neuroni. Capilarele creierului sunt inervate de norepinefrină, serotonină, colină și neuroni GABAergici. În acest caz, neuronii fac parte din unitatea neurovasculară și au un impact semnificativ asupra funcțiilor BBB. Ele induc expresia proteinelor asociate BBB în celulele endoteliale ale creierului, reglează lumenul vaselor cerebrale și permeabilitatea BBB.

Notă! Structurile enumerate mai sus (1 - 5) constituie primul, [ 1 ] componentă fizică sau structurală a BBB. Al doilea, [ 2 ] componentă biochimică, formată din sisteme de transport care sunt situate pe membrana luminală (cu fața către lumenul vasului) și abluminală (internă sau bazală) a celulei endoteliale. Sistemele de transport pot efectua atât transferul de substanțe din fluxul sanguin la creier (influx) cât și/sau transportul invers de la țesutul cerebral la fluxul sanguin (eflux).

Citeste si:

articol „Idei moderne despre rolul rezistenței afectate a barierei hematoencefalice în patogeneza bolilor sistemului nervos central. Partea 1: Structura și formarea barierei hematoencefalice” Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Ministerul Sănătății Pirogov al Federației Ruse, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 3, 2013) [citește];

articol „Idei moderne despre rolul rezistenței afectate a barierei hematoencefalice în patogeneza bolilor sistemului nervos central. Partea 2: Funcții și mecanisme de deteriorare a barierei hemato-encefalice" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Ministerul Sănătății din Pirogov al Federației Ruse, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 1, 2014) [citește];

articolul „Funcțiile de bază ale barierei hematoencefalice” de A.V. Morgun, Universitatea Medicală de Stat din Krasnoyarsk numită după. prof. V.F. Voino-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, nr. 2, 2012) [citește];

articolul „Aspecte fundamentale și aplicate ale studiului barierei hematoencefalice” de V.P. Cehonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurina; Departamentul de Nanobiotehnologii Medicale, Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia, numită după. N.I. Pirogov, Moscova; Centrul științific de stat FSBI pentru psihiatrie socială și criminalistică numit după. V.P. Serbsky" al Ministerului Sănătății al Federației Ruse (revista "Buletinul Academiei Ruse de Științe Medicale" nr. 8, 2012) [citește];

articol „Permeabilitatea barierei hemato-encefalice este normală, cu tulburări de dezvoltare a creierului și neurodegenerare” N.V. Kuvacheva și colab., Universitatea Medicală de Stat din Krasnoyarsk numită după. Profesorul V.F. Ministerul Sănătății Voino-Yasenetsky al Federației Ruse, Krasnoyarsk (Jurnal de Neurologie și Psihiatrie, nr. 4, 2013) [citește]

citeste si postarea: Unitate neurovasculară(la site)

© Laesus De Liro

Dragi autori de materiale științifice pe care le folosesc în mesajele mele! Dacă vedeți acest lucru ca o încălcare a „Legii ruse privind drepturile de autor” sau doriți să vedeți materialul dvs. prezentat într-o formă diferită (sau într-un context diferit), atunci, în acest caz, scrieți-mi (la adresa poștală: [email protected]) și voi elimina imediat toate încălcările și inexactitățile. Dar din moment ce blogul meu nu are niciun scop comercial (sau bază) [pentru mine personal], ci are un scop pur educațional (și, de regulă, are întotdeauna o legătură activă cu autorul și opera sa științifică), așa că aș să vă fie recunoscător pentru șansa de a face câteva excepții pentru mesajele mele (contrar normelor legale existente). Salutări, Laesus De Liro.

Postări din acest jurnal de către eticheta „neuroanatomy”.

• Inervația perineului

  MANUALUL NEUROLOGULUI Perineul (perineul) este zona dintre [marginea inferioară] a simfizei pubiene [mai precis, ligamentul arcuat al pubisului]...

• 
  Plexul coroid al creierului

  ... rămâne una dintre cele mai puțin studiate structuri ale creierului, iar problemele de dinamică fiziologică și patologică a lichidului cefalorahidian, reprezentând ...

• 
  Rezervă cognitivă

  Nu poți fi prea bătrân pentru a-ți îmbunătăți funcția creierului. Cele mai recente cercetări arată că rezerva cerebrală poate...

Penetrarea agenților antimicrobieni prin bariera hematoencefalică

Pentru infecțiile SNC, eficacitatea tratamentului depinde fundamental de gradul de penetrare a agentului antimicrobian prin BBB și de nivelul concentrației acestuia în lichidul cefalorahidian. La oamenii sănătoși, majoritatea agenților antimicrobieni pătrund slab în BHE, dar odată cu inflamarea meningelor, rata de trecere a multor medicamente crește.

2. Preparate cu sulfonamide cu acţiune lungă.

La medicamentele cu acțiune prelungită raporta sulfapiridazină(sulfa-metoxipiridazină, spofadazină) și sulfadimetoxină(madribon, madroxin). Sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal, dar sunt eliminate lent. Concentrațiile lor maxime în plasma sanguină se determină după 3-6 ore.

Conservarea pe termen lung a concentrațiilor bacteriostatice ale medicamentelor în organism pare să depindă de reabsorbția lor eficientă în rinichi. Gradul pronunțat de legare la proteinele plasmatice poate fi, de asemenea, important (de exemplu, pentru sulfapiridazină corespunde cu aproximativ 85%).

Astfel, atunci când se utilizează medicamente cu acțiune prelungită, se creează concentrații stabile ale substanței în organism. Acesta este un avantaj incontestabil al medicamentelor în terapia antibacteriană. Cu toate acestea, dacă apar efecte secundare, efectul pe termen lung joacă un rol negativ, deoarece dacă medicamentul este forțat să fie retras, trebuie să treacă câteva zile înainte ca efectul său să dispară.

De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că concentrația de sulfapiridazină și sulfadimetoxină în lichidul cefalorahidian este scăzută (5-10% din concentrația în plasma sanguină). Prin aceasta, ele diferă de sulfonamide cu o durată medie de acțiune, care se acumulează în lichidul cefalorahidian în cantități destul de mari (50-80% din concentrația în plasmă).

Se prescrie sulfapiridazină și sulfadimetoxină de 1-2 ori pe zi.

Medicament cu acțiune ultra prelungită este sulfalenă(kelfizină, sulfametoxipirazină), care în concentrații bacteriostatice este reținută în organism până la 1 săptămână.

Medicamentele cu acțiune prelungită sunt cele mai potrivite pentru a fi utilizate pentru infecțiile cronice și pentru prevenirea infecțiilor (de exemplu, în perioada postoperatorie).

M.I. Savelyeva, E.A. Sokova

4.1. Opinii generale despre distribuția medicamentelor și relația cu proteinele plasmatice din sânge

După ce au acces la fluxul sanguin sistemic printr-una dintre căile de administrare, xenobioticele sunt distribuite în organe și țesuturi. O serie de procese fizice și fiziologice care apar simultan depind de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor și formează astfel moduri diferite de distribuție a acestora în organism. Exemple de procese fizice sunt simpla diluare sau dizolvare a unui medicament în fluide intracelulare și extracelulare. Exemple de procese fiziologice sunt legarea de proteinele plasmatice, accesibilitatea canalelor tisulare și penetrarea medicamentului prin diferite bariere ale corpului. Următorii factori pot influența distribuția medicamentelor:

Circulație sanguină;

Gradul de legare la proteinele plasmatice;

Caracteristicile fizico-chimice ale medicamentelor;

Gradul (adâncimea) și gradul de penetrare a medicamentelor prin bariere fiziologice;

Gradul de eliminare prin care un medicament este eliminat continuu din organism si care concureaza cu fenomenul de distributie.

circulație sanguină

circulație sanguină- volumul de sânge care ajunge într-o anumită zonă a corpului pe unitatea de timp. Raportul volum/timp și cantitatea de flux sanguin în diferite zone ale corpului diferă. Debitul sanguin total este de 5000 ml/min și corespunde debitului cardiac în repaus. Debitul cardiac(volumul minutelor cardiace) - volumul de sânge pompat de inimă într-un minut. Pe lângă debitul cardiac, există un factor important, cum ar fi volumul de sânge în diferite părți ale circulației sistemice. În medie, inima conține 7% din volumul total de sânge, sistemul pulmonar - 9%, arterele - 13%, arteriole și capilarele - 7%, iar venele, venulele și întregul sistem venos - restul de 64%. Prin pereții permeabili ai capilarelor se fac schimb de medicamente, nutrienți și alte substanțe cu lichidul interstițial al organelor/țesuturilor, după care capilarele se contopesc cu venule, care converg treptat în vene mari. Ca rezultat al schimbului transcapilar, medicamentul este transportat prin peretele capilar în țesut datorită diferenței de presiune (presiune osmotică și hidrostatică) dintre părțile interioare și exterioare ale gradientului capilar sau de concentrație. Livrarea unui xenobiotic în anumite zone ale corpului depinde de viteza fluxului sanguin și de locul administrării medicamentului.

Fluxul sanguin este factorul principal în distribuția medicamentelor în corpul uman, în timp ce gradientul de concentrație joacă un rol minor (sau nu participă deloc) la livrarea în masă a medicamentului către organe și țesuturi. Fluxul sanguin determină în mod semnificativ rata de livrare a medicamentului într-o anumită zonă a corpului și reflectă rata de creștere relativă a concentrației xenobiotice, la care se stabilește echilibrul între organ/țesut și sânge. Cantitatea de medicamente depozitată sau distribuită în țesut depinde de mărimea țesutului și de caracteristicile fizico-chimice ale medicamentului, de coeficientul de separare dintre organ/țesut și sânge.

Fenomen de limitare a fluxului sanguin(distribuție limitată de perfuzie; fenomen de transmisie limitată; distribuție limitată de perfuzie) - dependență de schimbul transcapilar

și depozitarea medicamentului în țesut în funcție de caracteristicile fizice și chimice ale medicamentului.

Schimb de medicamente transcapilar limitat de perfuzie

Pentru a diferenția între cele două tipuri de distribuție, presupunem că capilarul este un cilindru gol cu ​​o lungime Lși raza r , în care sângele curge cu viteza ν în sens pozitiv X. Concentrația medicamentului în țesutul din jurul capilarului este țesătură C, iar concentrația din sânge este C sânge. Medicamentul trece prin

membrana capilara datorita gradientului de concentratie dintre sange si tesut. Luați în considerare aria sau segmentul direcției dintre XȘi x+dx, unde este diferența de masă a fluxului de medicament între începutul și sfârșitul segmentului dx egală cu masa curgerii prin peretele capilar. Să scriem egalitatea în următoarea formă (4-1):

atunci ecuația (4-4) va lua forma:

Fluxul de masă prin peretele capilar în țesut - țesătură Jîn ceea ce privește

modificarea masei nete a fluxului lasand capilarul la o anumita lungime L(4-6):

După ce am transformat ecuația (4-6) folosind ecuația (4-5), obținem:

Să găsim clearance-ul capilar:

Clearance-ul capilar este volumul de sânge din care un xenobiotic este distribuit în țesut pe unitatea de timp. Distribuția raportului de extracție (raportului de extracție):

Ecuația (4-9) poate fi rearanjată:

Ecuația (4-10) arată că raportul de recuperare exprimă fracția de echilibrare dintre concentrația medicamentului în țesut, capilarele arteriale și partea venoasă a capilarelor. Comparând ecuațiile (4-5) și (4-10) aflăm că clearance-ul capilar este egal cu fluxul sanguin înmulțit cu raportul de extracție.

Luați în considerare o distribuție limitată de difuzie (sau distribuție limitată de permeabilitate). La Q>PS sau artera C≈ C vena

medicamentul este ușor lipofil și raportul de recuperare este mai mic decât unitatea, iar distribuția medicamentului este limitată la difuzie foarte rapidă prin membrana capilară. Să determinăm transferul de masă al medicamentului în țesut:

Forța motrice pentru transferul xenobioticelor în țesut este gradientul de concentrație. Luați în considerare distribuția limitată de perfuzie (sau distribuția limitată de flux). La Q sau vena C≈ C țesut concentrația medicamentului în țesut este în echilibru

cu medicamentul concentrat pe partea venoasă a capilarelor, iar medicamentul este foarte lipofil. Raportul de extracție este egal sau apropiat de unitate și, prin urmare, absorbția medicamentului în țesut este mult mai favorabilă din punct de vedere termodinamic decât prezența acestuia în sânge, iar distribuția este limitată doar de rata de livrare a medicamentului în țesut. Odată ce medicamentul ajunge la țesut, este imediat absorbit. Să determinăm transferul de masă al medicamentului în țesut:

Legarea medicamentelor de proteine

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice afectează semnificativ distribuția acestora în organism. Moleculele mici de medicament legate de proteine ​​pot pătrunde cu ușurință în bariere. În acest sens, distribuția xenobioticului legat de proteină va diferi de distribuția medicamentului nelegat. Interacțiunea grupurilor funcționale de medicament cu receptorii membranari sau intracelulari poate fi scurtă. Legarea de proteine ​​nu afectează numai distribuția medicamentului în organism, ci afectează și rezultatul terapeutic. Prin urmare, este necesar să se utilizeze concentrații plasmatice ale medicamentului pentru analiza farmacocinetică, ajustarea dozelor și efectul terapeutic optim.

Legarea de proteine ​​a medicamentelor utilizate cu alte medicamente poate fi diferită de medicamentele luate singure. Modificările în legarea proteinelor sunt rezultatul înlocuirii unui medicament cu altul în combinație cu proteinele plasmatice. Substituția similară poate avea loc și la nivel celular cu alte proteine ​​și enzime tisulare. Substituția determină o creștere a fracției libere a medicamentului în plasmă și acumularea acesteia la nivelul receptorilor proporțional cu concentrația medicamentului. Este important să ajustați regimul de dozare a medicamentelor atunci când acestea sunt administrate împreună. Modificarea legării de proteine ​​a medicamentelor este o problemă importantă, în special pentru medicamentele cu un indice terapeutic îngust.

Proteinele plasmatice care sunt implicate în interacțiunile proteină-medicament

Albumină- principala proteină plasmatică și tisulară responsabilă de legarea de medicamente, care este sintetizată exclusiv de hepatocitele hepatice. Greutatea moleculară a albuminei - 69.000 Da; timpul de înjumătățire este de aproximativ 17-18 zile. Proteina este distribuită în principal în sistemul vascular și, în ciuda dimensiunii moleculare mari, poate fi distribuită suplimentar în zona extra-ravasculară. Albumina are zone încărcate negativ și pozitiv. Medicamentul interacționează cu albumina datorită legăturilor de hidrogen (legături hidrofobe) și forțelor van der Wals. Unii factori care au un impact semnificativ asupra organismului, cum ar fi sarcina, intervenția chirurgicală, vârsta, diferențele etnice și rasiale, pot afecta interacțiunea medicamentelor cu albumina. Rinichii nu filtrează albumina și, prin urmare, medicamentele care sunt legate de albumină nu sunt, de asemenea, filtrate. Gradul de legare afectează nu numai distribuția medicamentului, ci și eliminarea renală și metabolismul medicamentului. Doar medicamentul gratuit poate fi preluat de hepatocitele hepatice. Prin urmare, cu cât procentul de medicament legat de proteine ​​este mai mare, cu atât absorbția hepatică și rata metabolică a medicamentului sunt mai mici. Așa cum sa menționat anterior, gradul de legare a medicamentului la albumina plasmatică poate fi, de asemenea, modificată în mod semnificativ prin administrarea altor medicamente care înlocuiesc medicamentul primar, rezultând o creștere a concentrației plasmatice de medicament liber.

Alte proteine ​​plasmatice sunt fibrinogenul, globulinele (γ- și β 1 -globulina - transferină), ceruloplasmina și α- și β-lipoproteinele. Fibrinogenul și forma sa polimerizată fibrina sunt implicate în formarea cheagurilor de sânge. Globulinele, și anume γ-globulinele, sunt anticorpi care interacționează cu anumiți antigeni. Transferina este implicată în transportul fierului, ceruloplasmina este implicată în transferul cuprului, iar α- și β-lipoproteinele sunt curieri de componente liposolubile.

Estimarea parametrilor de legare la proteine

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este de obicei determinată in vitro în condiții fiziologice de pH și temperatură corporală. Metode de determinare - dializa de echilibru, dializa dinamica, ultrafiltrare, cromatografie de filtrare pe gel, ultracentri-

fugare, microdializă și câteva metodologii noi și în evoluție rapidă pentru experimente cu randament ridicat. Scopul este de a estima concentrația de medicament liber în echilibru cu complexul proteină-medicament. Metodologia selectată și condițiile experimentale trebuie să fie astfel încât stabilitatea complexă și echilibrul să fie menținute și concentrația de medicament liber să nu fie supraestimată din cauza defalcării prea rapide a complexului în timpul măsurării. După aceasta, majoritatea complexelor medicament-proteină sunt ținute împreună prin interacțiuni chimice slabe, de tip electrostatic (forțe van der Wals), iar legăturile de hidrogen tinde să se separe la temperaturi ridicate, presiune osmotică și pH nefiziologic.

Metoda obișnuită de dializă a plasmei sau o soluție proteică cu un pH de 7,2-7,4 nu este eficientă la diferite concentrații de medicament. Amestecul după dializare devine izotonic cu NaCl [la 37°C prin membrana de dializă cu contracții moleculare de aproximativ 12.000-14.000 Da față de un volum echivalent de tampon fosfat (≈67, pH 7,2-7,4)]. O membrană de dializă în formă de pungă care conține proteine ​​și medicament este plasată într-o soluție tampon. Versiunea modificată fabricată din fabrică a pungii are două compartimente care sunt separate printr-o membrană de dializă. Echilibrul medicamentului liber care trece prin membrană este de obicei atins în aproximativ 2-3 ore.Concentrația medicamentului liber este măsurată pe partea tampon, adică. în afara unui sac sau compartiment separat de o membrană care trebuie să fie egală cu concentrația de medicament liber din interiorul pungii sau compartimentului; concentrația de medicament liber din pungă trebuie să fie în echilibru cu medicamentul atașat proteinei. În dializă, se utilizează o soluție de albumină sau o probă de plasmă pură care conține albumină. Parametrii de legare a medicamentelor - fracțiune liberă sau constantă asociată, care poate fi determinată folosind legea acțiunii masei:

Unde K a- constanta de asociere; C D- concentrația medicamentului liber în molecule; C Pr- concentrația de proteine ​​cu locuri de atașare libere; CDP- concentrația complexului de medicamente cu proteine; k 1și k 2 - constantele de nivel ale reacțiilor directe și inverse,

respectiv. Conexiunile reciproce sunt constante și sunt cunoscute ca constante de disociere (4-14):

Valoarea constantei asociate K a reprezintă gradul de legare a medicamentului de proteină. Medicamentele care se leagă extensiv de proteinele plasmatice au de obicei o constantă mare de asociere. Pe baza ecuației (4-14), concentrația complexului medicament-proteină poate fi determinată:

Dacă se cunoaște concentrația proteinei totale (C) la începutul experimentului în eprubetă, iar concentrația complexului medicament-proteină (C) este estimată experimental, atunci concentrația proteinei libere poate fi determinată (Cu Pr),în echilibru cu complexul:

Înlocuirea ecuației (4-15) cu ecuația (4-16) pentru Cu Pr Oportunitati:

Să transformăm ecuația (4-18):

Când este instalat CDP/ Cu PT(numărul de moli de medicament atașat per mol de proteină pentru echilibru) este egal cu r, i.e. r = CDP/ C PT, atunci ecuația (4-19) se va schimba:

La înmulțirea ecuației (4-20) cu n(n- numărul de locuri de atașare per mol de proteină) obținem ecuația Langmoor:

Ecuația Langmuir (4-21) și grafic rîmpotriva C D conduce la o izotermă hiperbolică (Figura 4-1). Să simplificăm ecuația (4-21). Să luăm ecuația Langmoor (4-21) în formă inversă. Ecuația dublă reciprocă (4-22) arată că graficul 1/r față de 1/C D este liniar cu o pantă egală cu 1/nK ași punctul de intersecție de-a lungul axei ordonatelor 1/ n(Figura 4-2):

Orez. 4-1. Izoterma Langmoor. Axa y este numărul de moli de medicament atașați per mol de proteină; axa x - concentrația medicamentului liber

Prin transformarea ecuației (4-21), se pot obține două versiuni ale ecuației liniare:

Graficul Scatchard descrie relația dintre r/C DȘi r ca o dreaptă cu panta egală cu constanta asociativă K a(Figura 4-3). Punct de intersecție a axei X egal cu numărul de secțiuni conectate n, punctul de intersecție cu axa la egal cu pK a..

În plus, ecuația (4-21) poate fi rearanjată pentru a oferi o relație liniară în ceea ce privește concentrațiile medicamentului liber și legat:

Orez. 4-2. Complot Klotz dublu reciproc

Ecuația (4-21) arată relația dintre reciprocă r(moli de medicament legat per mol de proteină) și C D

Orez. 4-3. Graficul de linii CDP/CD (raportul dintre situsurile legate și medicamentul liber) față de CDP (concentrația medicamentului legat)

(concentrație liberă de droguri). Punct de intersecție a axei la este reciprocă dintre numărul de situsuri legate per mol de proteină și raportul dintre panta și interceptarea la- constantă de echilibru asociativă.

Programa c dp/c dîmpotriva c dp -

linie cu panta egală cu -K a și intersecția cu y nKC PT . Această ecuație este utilizată dacă concentrația de proteine ​​este necunoscută. Estimarea K a se bazează pe concentrația medicamentului măsurată în compartimentul tampon. Determinarea medicamentului legat de proteine ​​se bazează pe evaluarea fracției libere

Graficul Scatchard (Fig. 4-4) - o linie dreaptă (pentru un tip de secțiuni conectate).

Ecuația lui Langmoor pentru mai multe tipuri de secțiuni conectate:

unde n 1 și Ka1 sunt parametri ai unui tip de secțiuni conectate identic; n 2 și Ka2 sunt parametri ai celui de-al doilea tip de secțiuni conectate identic și așa mai departe. De exemplu, un rest de acid aspartic sau glutamic, -COO -, poate fi un tip de situs legat, iar -S - un reziduu de cisteină sau -NH2 ± un rest de histidină este un al doilea tip de situs legat. Când un medicament are afinitate pentru două tipuri de situsuri legate, atunci graficul

Orez. 4-4. Diagrama Scatchard

Scatchard r/Dîmpotriva r reprezintă nu o linie dreaptă, ci o curbă (Fig. 4-5). Extrapolarea segmentelor liniare inițiale și finale ale curbei rezultă în linii drepte care corespund ecuațiilor:

Orez. 4-5. Diagrama Scatchard

Graficul Scatchard reprezintă legarea a două clase diferite de situsuri la o proteină. Curba reprezintă primele două elemente

ecuațiile (4-26), care sunt definite drept drepte - continuare ale segmentelor liniare ale părților inițiale și finale ale curbei. Linia 1 reprezintă situsuri de legare cu afinitate mare și capacitate scăzută, iar linia 2 reprezintă situsuri de legare cu afinitate scăzută și capacitate mare.

Când afinitatea și capacitatea a două locuri de conectare sunt diferite, atunci linia cu punctul de intersecție mai mare lași punctul de intersecție mai mic X definește regiuni cu afinitate mare și capacitate scăzută, în timp ce linia cu interceptarea inferioară lași punctul de intersecție mai mare X determină afinitatea scăzută și capacitatea mare a situsurilor de legare.

4.2. PENTRUREA DROGURILOR PRIN BARIERELE HISTOGEMATICE

Majoritatea medicamentelor, după absorbție și intrare în sânge, sunt distribuite neuniform în diferite organe și țesuturi și nu este întotdeauna posibilă atingerea concentrației dorite a medicamentului în organul țintă. Natura distribuției medicamentelor este influențată semnificativ de barierele histohematice care apar pe calea distribuției lor. În 1929, academicianul L.S. Stern a raportat pentru prima dată la Congresul Internațional de Fiziologie din Boston despre existența

organismul are bariere histohematologice fiziologice protectoare și reglatoare (HGB). S-a dovedit că bariera histohematică fiziologică este un complex de procese fiziologice complexe care au loc între sânge și lichidul tisular. GGB-urile reglează furnizarea de substanțe necesare activității lor din sânge către organe și țesuturi și îndepărtarea în timp util a produselor finale ale metabolismului celular, asigurând constanța compoziției optime a lichidului tisular (extracelular). În același timp, HGB-urile împiedică intrarea substanțelor străine din sânge în organe și țesuturi. O caracteristică a HGB este permeabilitatea sa selectivă, de exemplu. capacitatea de a trece unele substanțe și de a reține altele. Majoritatea cercetătorilor recunosc existența GGB-urilor fiziologice specializate, care sunt importante pentru funcționarea normală a organelor individuale și a structurilor anatomice. Acestea includ: hematoencefalice (între sânge și sistemul nervos central), hematooftalmic (între sânge și lichid intraocular), hematolabirintic (între sângele și endolimfa labirintului), bariera dintre sânge și gonade (hematoovarian, hematotesticular) . Placenta are, de asemenea, proprietăți de „barieră” care protejează fătul în curs de dezvoltare. Principalele elemente structurale ale barierelor histohematice sunt endoteliul vaselor de sânge, membrana bazală, care include o cantitate mare de mucopolizaharide neutre, principala substanță amorfă, fibre etc. Structura HGB este determinată în mare măsură de caracteristicile structurale ale organului și variază în funcție de caracteristicile morfologice și fiziologice ale organului și țesutului.

Penetrarea drogurilor prin bariera hemato-encefalică

Principalele interfețe dintre sistemul nervos central și circulația periferică sunt bariera hemato-encefalică (BBB) ​​și barierele sânge-LCR. Suprafața BBB este de aproximativ 20 m2 și este de mii de ori mai mare decât suprafața barierei sânge-LCR, astfel încât BBB este principala barieră între sistemul nervos central și circulația sistemică. Prezența BBB în structurile creierului, separând circulația de spațiul interstițial și împiedicând intrarea unui număr de compuși polari direct în parenchimul cerebral, determină caracteristicile terapiei medicamentoase.

PI a bolilor neurologice. Permeabilitatea BBB este determinată de celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale, care au joncțiuni strânse asemănătoare epiteliului, foarte rezistente, ceea ce exclude căile paracelulare de fluctuație a substanțelor prin BBB, iar pătrunderea medicamentelor în creier depinde de transcelulare. transport. Elementele gliale care căptușesc suprafața exterioară a endoteliului și, evident, joacă rolul unei membrane lipidice suplimentare sunt, de asemenea, de o anumită importanță. Medicamentele lipofile difuzează în general cu ușurință peste BBB, spre deosebire de medicamentele hidrofile, al căror transport pasiv este limitat de joncțiuni strânse foarte rezistente ale celulelor endoteliale. Coeficientul de solubilitate în grăsimi este de o importanță decisivă în pătrunderea prin bariera hemato-encefalică. Un exemplu tipic este anestezicele generale - viteza efectului lor narcotic este direct proporțională cu coeficientul de solubilitate în grăsimi. Dioxidul de carbon, oxigenul și substanțele lipofile (care includ majoritatea anestezicelor) trec ușor prin BBB, în timp ce pentru majoritatea ionilor, proteinelor și moleculelor mari (de exemplu, manitol) este practic impermeabil. Practic nu există pinocitoză în capilarele creierului. Există și alte modalități prin care compușii pot pătrunde în BBB, indirect prin receptor, cu participarea unor transportatori specifici. S-a demonstrat că endoteliul capilarelor cerebrale exprimă receptori specifici pentru unele dintre peptidele circulante și proteinele plasmatice. Sistemul receptor peptidic al BBB include receptori pentru insulină, transferină, lipoproteine ​​etc. Transportul moleculelor proteice mari este asigurat de absorbția activă a acestora. S-a stabilit că pătrunderea medicamentelor și compușilor în creier poate fi efectuată prin transport activ cu participarea sistemelor de transport active de „pompare” și „pompare” (Fig. 4.6). Acest lucru face posibilă controlul transportului selectiv al medicamentelor de-a lungul BBB și limitarea distribuției lor neselective. Descoperirea transportatorilor de eflux P-glicoproteina (MDR1), a familiei de transportatori a proteinelor asociate cu rezistența la multidrog (MRP) și a proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) a avut o contribuție semnificativă la înțelegerea transportului medicamentelor în BBB. S-a demonstrat că glicoproteina P limitează transportul unui număr de substanțe în creier. Este situat pe partea apicală a celulelor endoteliale și efectuează excreția de compuși cationici predominant hidrofili din creier în lumenul vaselor de sânge.

Orez. 4.6. Transportatorii implicați în transportul de droguri în BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

medicamente noi, de exemplu, citostatice, medicamente antiretrovirale etc. Importanța glicoproteinei-P în limitarea transportului de medicamente prin BHE poate fi demonstrată prin exemplul loperamidei, care, prin mecanismul său de acțiune asupra receptorilor gastrointestinali tractului, este un potențial medicament opioid. Nu există însă efecte asupra sistemului nervos central (euforie, depresie respiratorie), întrucât loperamida, fiind un substrat al glicoproteinei-P, nu pătrunde în sistemul nervos central. În prezența unui inhibitor mdrl chinidina, efectele centrale ale loperamidei cresc. Transportorii din familia MRP sunt localizați fie pe partea bazală, fie pe partea apicală a celulelor endoteliale. Acești transportatori îndepărtează conjugații de medicamente glucuronidați, sulfatați sau glutationați. Experimentul a stabilit că proteina multirezistentă MRP2 este implicată în funcționarea BBB și limitează activitatea medicamentelor antiepileptice.

Celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale exprimă unii membri ai familiei transportatorilor de anioni organici (OAT3), care joacă, de asemenea, un rol important în distribuția unui număr de medicamente în sistemul nervos central. Substraturile medicamentoase ale acestor transportatori sunt, de exemplu, fexofenadina și indometacina. Exprimarea izoformelor de polipeptide care transportă anioni organici (OATP1A2) la BBB este importantă pentru pătrunderea medicamentelor în creier. Cu toate acestea, se crede că expresia transportatorilor de eflux (MDR1, MRP, BCRP) este motivul accesului farmacologic limitat al medicamentelor în creier și alte țesuturi, când concentrația poate fi mai mică decât cea necesară pentru a obține efectul dorit. Semnificativ

numărul de mitocondrii din endoteliul capilarelor cerebrale indică capacitatea de a menține procesele metabolice și dependente de energie disponibile pentru transportul activ al medicamentelor prin BBB. În celulele endoteliale ale capilarelor cerebrale, s-au descoperit enzime capabile să oxideze și să conjugă compuși pentru a proteja celulele în sine și, în consecință, creierul de posibile efecte toxice. Astfel, există cel puțin două motive care limitează intrarea medicamentelor în sistemul nervos central. În primul rând, acestea sunt caracteristicile structurale ale BBB. În al doilea rând, BBB include un sistem enzimatic metabolic activ și un sistem transportor de pompare, care formează o barieră biochimică pentru majoritatea xenobioticelor. Această combinație de proprietăți fizice și biochimice ale endoteliului BBB împiedică mai mult de 98% din potențialele medicamente neurotrope să intre în creier.

Factorii care influențează transportul drogurilor către creier

Efectele farmacodinamice ale substanțelor endogene și ale bolilor afectează funcțiile BBB, ducând la modificări în transportul medicamentelor în creier. Diverse condiții patologice pot perturba permeabilitatea barierei hemato-encefalice, de exemplu, cu meningoencefalita, permeabilitatea barierei hemato-encefalice crește brusc, ceea ce provoacă diferite tipuri de încălcări ale integrității țesuturilor din jur. O creștere a permeabilității BBB este observată în scleroza multiplă, boala Alzheimer, demența la pacienții infectați cu HIV, encefalită și meningită, hipertensiune arterială și tulburări mintale. Un număr semnificativ de neurotransmițători, citokine, chemokine, hormoni periferici și efectele formelor active de O2 pot modifica funcțiile și permeabilitatea BBB. De exemplu, histamina, care acționează asupra receptorilor H2 care se confruntă cu lumenul unei părți a celulelor endoteliale, crește permeabilitatea barierei la substanțele cu greutate moleculară mică, care este asociată cu ruperea joncțiunilor strânse dintre celulele epiteliale. Permeabilitatea barierelor histohematice poate fi modificată într-un mod țintit, care este utilizat în clinică (de exemplu, pentru a crește eficacitatea medicamentelor pentru chimioterapie). Reducerea funcțiilor de barieră ale BBB din cauza perturbării structurii joncțiunilor strânse este utilizată pentru a furniza medicamente către creier, de exemplu, utilizarea manitolului, ureei. „Deschiderea” osmotică a BBB face posibilă furnizarea

creier și glioblastom, transport crescut în creier pentru o perioadă limitată de timp de citostatice (de exemplu, metotrexat, procarbazină). O metodă mai blândă de influențare a BBB este deschiderea sa „biochimică”, bazată pe capacitatea prostaglandinelor, mediatori inflamatori, de a crește porozitatea vaselor cerebrale. O posibilitate fundamental diferită de a crește livrarea de medicamente către creier este utilizarea promedicamentelor. Prezența în creier a unor sisteme de transport specifice pentru livrarea componentelor sale de susținere a vieții (aminoacizi, glucoză, amine, peptide) le permite să fie utilizate în scopul transportului țintit al medicamentelor hidrofile către creier. Căutarea mijloacelor de transport a compușilor polari caracterizați printr-o permeabilitate scăzută de-a lungul BBB este în continuă expansiune. Crearea unor sisteme de transport bazate pe proteine ​​cationice naturale, histone, poate fi promițătoare în acest sens. Se crede că progresul în dezvoltarea de noi medicamente eficiente poate fi realizat prin îmbunătățirea metodelor de selectare a compușilor chimici promițători și optimizarea căilor de livrare pentru medicamente de natură peptidică și proteică, precum și material genetic. Studiile au arătat că anumite nanoparticule sunt capabile să transporte în creier compuși ai unei structuri peptidice (delargin), substanțe hidrofile (tubocurarina) și medicamente „pompate” din creier de glicoproteina-P (loperamidă, doxorubicină). Una dintre direcțiile promițătoare în crearea de medicamente care penetrează barierele histagemului este dezvoltarea nanosferelor bazate pe dioxid de siliciu modificat, capabile să asigure livrarea eficientă a materialului genetic către celulele țintă.

Transportul medicamentelor prin bariera hematoplacentară

Presupunerea existentă anterior că bariera placentară oferă protecție naturală a fătului împotriva efectelor substanțelor exogene, inclusiv medicamentelor, este adevărată doar într-o măsură limitată. Placenta umană este un sistem complex de transport care acționează ca o barieră semipermeabilă care separă corpul matern de făt. In timpul sarcinii, placenta regleaza metabolismul substantelor, gazelor, moleculelor endogene si exogene, inclusiv medicamentelor, in complexul fetal-matern. O serie de studii au arătat că placenta joacă morfologic și funcțional rolul unui organ responsabil de transportul medicamentelor.

Placenta umana este formata din tesuturi fetale (placa coriala si vilozitati coriale) si tesuturi materne (decidua). Septurile deciduale împart organul în 20-40 de cotiledoane, care reprezintă unitățile vasculare structurale și funcționale ale placentei. Fiecare cotiledon este reprezentat de un arbore vilos, format din endoteliul capilarelor fetale, stroma viloasă și stratul trofoblastic, spălat de sângele mamei situat în spațiul intervilos. Stratul exterior al fiecărui arbore vilos este format dintr-un sincitiotrofoblast multinucleat. Stratul sincitiotrofoblast polarizat, format dintr-o membrană apicală microvilosă orientată spre sângele matern și o membrană bazală (fetală), reprezintă o barieră hemoplacentară pentru transportul transplacentar al majorității substanțelor. În timpul sarcinii, grosimea barierei placentare scade, în principal din cauza dispariției stratului citotrofoblastic.

Funcția de transport a placentei este determinată în principal de membrana placentară (bariera sânge-placentară), care are o grosime de aproximativ 0,025 mm, care separă sistemul circulator matern de sistemul circulator fetal.

În condiții fiziologice și patologice, metabolismul placentar trebuie considerat ca o funcție activă a membranei placentare, care exercită un control selectiv asupra trecerii xenobioticelor prin aceasta. Transferul de medicamente prin placenta poate fi considerat pe baza studiului acelorași mecanisme care funcționează în timpul trecerii substanțelor prin alte membrane biologice.

Este bine cunoscut faptul că placenta îndeplinește numeroase funcții, precum schimbul de gaze, transportul de nutrienți și deșeuri și producerea de hormoni, funcționând ca un organ endocrin activ vital pentru o sarcină de succes. Nutrienții precum glucoza, aminoacizii și vitaminele trec prin placentă prin mecanisme speciale de transport care apar în partea maternă a membranei apicale și în partea fetală a membranei bazale sincitiotrofoblastului. În același timp, eliminarea produselor metabolice din sistemul circulator fetal prin placentă în sistemul circulator matern are loc și prin mecanisme speciale de transport. Pentru unii compuși, placenta servește ca o barieră de protecție pentru fătul în curs de dezvoltare, împiedicând pătrunderea

xenobioticele personale de la mama la fat, in timp ce pentru altii faciliteaza trecerea acestora atat la fat cat si din compartimentul fetal.

Transportul medicamentelor în placentă

Există cinci mecanisme cunoscute de schimb transplacentar: difuzie pasivă, difuzie facilitată, transport activ, fagocitoză și pinocitoză. Ultimele două mecanisme au o importanță relativă în transportul medicamentelor în placentă, iar majoritatea medicamentelor sunt caracterizate prin transport activ.

Difuzia pasivă este forma dominantă de metabolism în placentă, care permite unei molecule să se deplaseze în jos pe un gradient de concentrație. Cantitatea de medicament care se deplasează prin placentă prin difuzie pasivă în orice moment depinde de concentrația sa în plasma sanguină a mamei, de proprietățile fizico-chimice și de proprietățile placentei, care determină cât de repede se întâmplă acest lucru.

Procesul acestei difuzii este guvernat de legea lui Fick.

Cu toate acestea, rata difuziei pasive este atât de scăzută încât concentrația de echilibru în sângele mamei și al fătului nu este stabilită.

Placenta este similară cu o membrană lipidică cu două straturi și, astfel, numai fracția de medicament care nu este legată de proteine ​​poate difuza liber prin ea.

Difuzia pasivă este caracteristică formelor de droguri cu molecul scăzut, solubile în grăsimi, predominant neionizate. Substanțele lipofile în formă neionizată difuzează ușor prin placentă în sângele fetal (antipirină, tiopental). Viteza de transfer prin placentă depinde în principal de concentrația formei neionizate a unui anumit medicament la o anumită valoare a pH-ului sângelui, solubilitatea în grăsimi și dimensiunea moleculară. Medicamentele cu o greutate moleculară > 500 Da adesea nu traversează complet placenta, iar medicamentele cu o greutate moleculară > 1000 Da traversează membrana placentară mai încet. De exemplu, diverse heparine (3000-15000 Da) nu traversează placenta din cauza greutății lor moleculare relativ mari. Majoritatea medicamentelor au o greutate moleculară > 500 Da, astfel încât dimensiunea moleculei rareori limitează trecerea lor prin placentă.

Practic, medicamentele sunt acizi sau baze slabe și disocierea lor are loc la o valoare fiziologică a pH-ului. În formă ionizată, un medicament de obicei nu poate trece prin membrana lipidică

placenta. Diferența dintre pH-ul fetal și matern afectează raportul de concentrație fetal/maternă pentru fracția de medicament liber. În condiții normale, pH-ul fetal nu este practic diferit de pH-ul matern. Cu toate acestea, în anumite condiții, valoarea pH-ului fetal poate scădea semnificativ, rezultând un transport redus de medicamente esențiale de la făt la compartimentul matern. De exemplu, un studiu al transferului placentar al lidocainei folosind testul MEGX a arătat că concentrațiile de lidocaină la făt sunt mai mari decât cele ale mamei în timpul travaliului, ceea ce poate provoca efecte adverse la făt sau la nou-născut.

Difuzare facilitată

Acest mecanism de transport este tipic pentru o cantitate mică de medicamente. Adesea, acest mecanism completează difuzia pasivă, de exemplu, în cazul ganciclovirului. Difuzia facilitată nu necesită energie; necesită o substanță purtătoare. De obicei, rezultatul acestui tip de transport de droguri prin placentă este aceeași concentrație în plasma sanguină a mamei și a fătului. Acest mecanism de transport este specific în principal substraturilor endogene (de exemplu, hormoni, acizi nucleici).

Transportul activ de droguri

Studiile mecanismelor moleculare de transport activ al medicamentelor prin membrana placentară au arătat rolul important al acesteia în funcționarea barierei sânge-placentare. Acest mecanism de transport este tipic pentru medicamentele care sunt similare structural cu substanțele endogene. În acest caz, procesul de transfer al substanțelor depinde nu numai de mărimea moleculei, ci și de prezența unei substanțe purtătoare (transportor).

Transportul activ al medicamentelor prin membrana placentară de către o pompă de proteine ​​necesită cheltuieli de energie, de obicei datorită hidrolizei ATP sau energiei gradientului electrochimic transmembranar al cationilor Na+, Cl+ sau H+. Toți transportatorii activi pot lucra împotriva unui gradient de concentrație, dar pot deveni și neutri.

Transportatorii activi de medicamente sunt localizați fie pe partea maternă a membranei apicale, fie pe partea fetală a membranei bazale, unde transportă medicamentele în sincitiotrofoblast.

sau din ea. Placenta conține transportori care facilitează mișcarea substraturilor din placentă în circulația maternă sau fetală („pompatoare”), precum și transportoare care mută substraturile atât în ​​interiorul cât și în afara placentă, facilitând astfel transportul xenobioticelor în și în afara acesteia. compartimentele fetale și materne („pompare”). pompare”/„pompare”). Există transportoare care reglează mișcarea substraturilor doar în placentă („pompare”).

Cercetările din ultimul deceniu au fost dedicate studiului „transportatorilor de eflux” ca „componentă activă” a „barierei” placentare. Aceasta este glicoproteina P (MDR1), o familie de proteine ​​asociate cu rezistența la multidrog (MRP) și proteina de rezistență a cancerului de sân (BCRP). Descoperirea acestor transportatori a adus contribuții semnificative la înțelegerea farmacocineticii transplacentare.

Glicoproteina-P este o glicoproteină transmembranară codificată de gena umană de rezistență la multidrog MDR1, exprimată pe partea maternă a membranei placentare a sincitiotrofoblastului, unde elimină în mod activ medicamentele lipofile din compartimentul fetal datorită energiei hidrolizei ATP. Glycoprotein-P este un transportator de pompare, care elimină în mod activ xenobioticele din sistemul circulator fetal în sistemul circulator matern. Glicoproteina-P are un spectru larg de substrat, transportă medicamente lipofile, cationi neutri și încărcați care aparțin diferitelor grupe farmacologice, inclusiv antimicrobiene (de exemplu, rifampicina), antivirale (de exemplu, inhibitori de protează HIV), medicamente antiaritmice (de exemplu, verapamil). ), antitumoral (de exemplu, vincristina).

În membrana apicală a sincitiotrofoblastului a fost detectată expresia a trei tipuri de transportatori „de pompare” din familia MRP (MRP1-MRP3), care sunt implicați în transportul multor substraturi medicamentoase și a metaboliților acestora: metatrexat, vincristină, vinblastină, cisplatină. , medicamente antivirale, paracetamol, ampicilină etc.

Activitatea ridicată a proteinei de rezistență a cancerului de sân (BCRP) dependentă de ATP a fost detectată în placentă. BCRP poate activa rezistența celulelor tumorale la medicamentele antitumorale - topotecan, doxorubicină etc. S-a demonstrat că

BCRP placentar limitează transportul topotecanului și mitoxantronei la făt la șoarecele gestante.

Transportatori de cationi organici

Transportorul de cationi organici (OCT2) este exprimat în membrana bazală sincitiotrofoblastă și transportă carnitina din circulația maternă în circulația fetală prin placentă. Substraturile medicamentoase ale OCT2 placentare sunt metamfetamina, chinidina, verapamilul și pirilamina, care concurează cu carnitina, limitând trecerea acesteia prin placentă.

Transportori monocarboxilați și dicarboxilați

Monocarboxilații (lactat) și dicarboxilații (succinat) sunt transportați activ în placentă. Transportatorii de monocarboxilați (MCT) și transportorii de dicarboxilați (NaDC3) sunt exprimați în membrana apicală a placentei, deși MCT-urile pot fi prezente și în membrana bazală. Acești transportatori se deplasează printr-un gradient electrochimic; MCT-urile sunt asociate cu mișcarea cationilor H +, iar NaDC3 - cu Na +. Cu toate acestea, există informații limitate despre influența potențială a acestor transportatori asupra mișcării medicamentelor prin placentă. Astfel, acidul valproic, în ciuda riscului evident de efecte toxice asupra fătului, inclusiv teratogenitate, este adesea folosit pentru a trata epilepsia în timpul sarcinii. La pH fiziologic, acidul valproic traversează cu ușurință placenta și raportul de concentrație fetal/maternă este de 1,71. Studiile unui număr de autori au arătat că există un sistem de transport activ pentru acidul valproic. Acest sistem de transport include cationi MCT legați de H +, care provoacă o rată mare de mișcare a acidului valproic către făt prin bariera placentară. Deși acidul valproic concurează cu lactatul, s-a dovedit că este și un substrat pentru alți transportatori.

Astfel, pentru unii compuși, placenta servește ca barieră de protecție pentru fătul în curs de dezvoltare, împiedicând trecerea diferitelor xenobiotice de la mamă la făt, în timp ce pentru alții facilitează trecerea acestora atât la făt, cât și din compartimentul fetal, în general funcțional ca sistem de detoxifiere xenobiotic . Un rol principal în procesul de trans-

Portul medicamentului prin placentă este efectuat de transportori placentari care au specificitate de substrat.

Acum este destul de evident că înțelegerea și cunoașterea rolului diferiților transportatori în mișcarea medicamentelor prin bariera sânge-placentară este necesară pentru a evalua efectele probabile ale medicamentelor asupra fătului, precum și pentru a evalua raportul beneficiu/risc pentru mama și fătul atunci când efectuează farmacoterapie în timpul sarcinii.

Transportul medicamentelor prin bariera hemato-oftalmică

Bariera hemato-oftalmică (BOB) îndeplinește o funcție de barieră în raport cu mediul transparent al ochiului, reglează compoziția lichidului intraocular, asigurând aportul selectiv de nutrienți necesari cristalinului și corneei. Studiile clinice au făcut posibilă clarificarea și extinderea conceptului de barieră hemato-oftalmică, inclusiv sistemul histagematic, precum și vorbirea despre existența celor trei componente ale sale în sănătate și patologie: iridociliară, corioretiniană și papilară (Tabelul 4.1. ).

Tabelul 4.1. Bariera hemato-oftalmică

Capilarele sanguine din ochi nu intră în contact direct cu celulele și țesuturile. Întregul schimb complex dintre capilare și celule are loc prin lichidul interstițial la nivel ultrastructural și este caracterizat ca mecanisme de permeabilitate capilară, celulară și membranară.

Transportul medicamentelor peste bariera sânge-testicul

Funcția normală a celulelor spermatogene este posibilă numai datorită prezenței unei bariere hemato-testiculare (BTB) speciale, permeabile selectiv, între sânge și conținutul tubilor seminiferi. GTB este format din celule endoteliale capilare, membrana bazală, tunica proprie a tubilor seminiferi, citoplasma celulelor Sertoli, țesut interstițial și tunica albuginea a testiculelor. Medicamentele lipofile pătrund în GTB prin difuzie. Studii recente au arătat că pătrunderea medicamentelor și compușilor în testicule poate fi efectuată prin transport activ cu participarea glicoproteinei-P (MDR1), transportori ai familiei de proteine ​​asociate cu rezistența la mai multe medicamente (MRP1, MRP2), cancer de sân proteina de rezistență BCRP (ABCG2), care joacă un rol de eflux în testicule pentru o serie de medicamente, inclusiv cele toxice (de exemplu, ciclosporină).

Penetrarea medicamentelor prin bariera hematofoliculară ovariană

Principalele elemente structurale ale barierei sânge-foliculare ovariene (HFB) sunt celulele tecă ale foliculului în curs de maturizare, epiteliul folicular și membrana bazală a acestuia, care îi determină permeabilitatea și proprietățile selective în raport cu compușii hidrofili. În prezent, rolul glicoproteinei-P (MDR1) a fost demonstrat ca o componentă activă a GFB, care joacă un rol protector prin prevenirea pătrunderii xenobioticelor în ovare.

Literatură

Alyautdin R.N. Mecanisme moleculare de transport direcționat al medicamentelor în creier // RMJ. - 2001. - ? 2. - p. 3-7.

Bradbury M. Conceptul de barieră hemato-encefalică: Trans. din engleza - M., 1983.

Goryukhina O.A. Perspectivele utilizării proteinelor cationice pentru transportul medicamentelor în țesutul cerebral. Fundamentele biochimice și biologice moleculare ale funcțiilor fiziologice: Sat. Artă. - Sankt Petersburg, 2004. - p. 168-175.

Kukes V.G. Metabolismul medicamentelor: aspecte clinice și farmacologice. - M., 2004.

Morozov V.I., Yakovlev A.A. Bariera hemato-oftalmică (observații clinice și funcționale) // Oftalmochirurgie. -

2002. - ? 2. - p. 45-49.

Stern L. Fiziologia și patologia barierelor histohematice. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Gena Bcrp1/Mxr/Abcp de șoarece: amplificare și supraexpresie în liniile celulare selectate pentru rezistență la topotecan, mitoxantronă sau doxorubicină // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. -

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson A. et al. O genă casetă de legare a ATP-ului specific placentei umane (ABCP) pe cromozomul 4q22 care este implicată în rezistența la mai multe medicamente // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58. - P. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. Un gradient de protoni este forța motrice pentru transportul ascendent al lactatului în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane // J. Biol. Chim. - 1988. - Vol. 263. -

Negru K.L. Deschiderea biochimică a barierei hematoencefalice // Adv. Livrare droguri. Rev. - 1995. - Vol. 15. - P. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Modificări induse de interleukina-1beta în permeabilitatea barierei hematoencefalice, coeficientul de difuzie aparent și volumul sanguin cerebral în creierul șobolanului: un studiu de rezonanță magnetică // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - ? 21. - P. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. et al. Familia de proteine ​​de rezistență la mai multe medicamente //

Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1461. - ? 2. - P. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. Phrmacocinetica și transferul transplacentar al lidocainei și metobolitului său pentru asistența analgezică perineală la femeile însărcinate // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Vol. - 60. - ? 8. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. O metodă de microplăci fluorescente foarte sensibilă pentru determinarea activității UDP-glucuronozil transferazei în țesuturi și linii celulare placentare // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Vol. 28. - P. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J. Bariera hematoencefalică și transportul medicamentelor către creier // STP Pharmasci. - 2002. - Vol. 12. - ? 4. - P. 229-234.

Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Transportul activ prin placenta umană: impact asupra eficacității și toxicității medicamentului // Exp. Opinează. Metab. Toxicol. - 2006. - Vol. 2. - ? 1. - P. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Heparina cu greutate moleculară mică (PK 10169) nu traversează placenta în timpul celui de-al doilea trimestru al studiului de sarcină prin prelevare directă de sânge fetal sub ultrasunete // Tromb.

Res. - 1984. - Vol. 34. - P. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Heparina cu greutate moleculară mică (CY 216) nu traversează placenta în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină // Tromb. Haemost. - 1987. - Vol. 57. - P. 234.

De la M.F. Importanța glicoproteinei P la barierele țesutului sânge //

Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tiruppathi C. et al. Acționat de sodiu, afinitate mare, transport în sus al succinatului în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane // Biochim. J. - 1988. - Vol. 249. - P. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Transportori placentare relevanți pentru distribuția medicamentelor pe interfața materno-fetală // J. Pharmacol.

Exp. Acolo. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.

Ghirlanda M. Farmacologia transferului de medicamente prin placenta // Obstet. Ginecol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 25. - P. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. Predicții in silico ale penetrării barierei hematoencefalice: considerații pentru „Păstrați în minte” // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Vol. 315. - P. 477-483.

Gordon-Cardo C., O"Brien J.P., Casals D.et al. Gena de rezistență la multidrog (glicoproteina P) este exprimată de celulele endoteliale la locurile barierei hemato-encefalice // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - Vol. 86. - P. 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M. Transportul medicamentelor la bariera hemato-encefalică și

plexul coroidal // Curr. Drug Metab. - 2004. - Vol. 5. - P. 95-108.

Hahn T., Desoye G. Ontogenia sistemelor de transport al glucozei în placentă și țesuturile sale progenitoare // Sarcina timpurie. - 1996. - Vol. 2. -

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. Proteina MRP2 cu rezistență la mai multe medicamente contribuie la funcția barierei hematoencefalice și restricționează antiepilepticul

activitate medicamentoasă // J. Pharmacol. Exp. Acolo. - 2003. - Vol. 306. - ? 1. - P. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. Transferul de ganciclovir de către placenta umană și efectele acestuia asupra celulelor fetale de șobolan // Am. J. Med. Sci. - 1993. -

Vol. 306. - P. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P. Semnificația legării proteinelor plasmatice asupra distribuției fetale/materne a medicamentelor la starea de echilibru // Clin. Farmacokineta. -

1988. - Vol. 14. - P. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B. Transportatorii și terapia medicamentoasă: implicații pentru dispoziția și boala medicamentelor // Clin. Pharmacol. Acolo. - 2005. - Vol. 78. -

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Rolul proteinei rezistente la cancerul de sân în biodisponibilitatea și penetrarea fetală a topotecanului // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. Pompe de export conjugate ale familiei de proteine ​​de rezistență la mai multe medicamente (MRP): localizare, specificitatea substratului și rezistența la medicamente mediată de MRP2 // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -

Vol. 1461. - P. 377-394.

Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. Modificările permeabilității transendoteliale induse de radicalii liberi în an in vitro model al barierei hematoencefalice // Radic liber. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27, ? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. şi colab. Transportatori de medicamente în sistemul nervos central: barierele creierului și considerentele parenchimului cerebral // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 53. - ? 4. - P. 569-596.

Lehr C.-M. Transportul medicamentelor la barierele biologice: mecanisme, modele și metode în avansarea eliberării medicamentelor // Pharm. Res. - 2003. - Vol. 54. -

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Proteine ​​rezistente la multidrog: rolul P-glicoproteinei, MRP1, MRP2 și BCRP (ABCG2) în apărarea țesuturilor // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1 mai. - Vol. 204. - ? 3. -

Malone F.D., D"Alton M.E. Medicamente în sarcină: anticonvulsivante // Semin. Perinatol. - 1997. - Vol. 21. - P. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Funcție alterată a barierei hematoencefalice în boala Alzheimer? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Vol. 89. - P. 192-198.

Muller N. Psihoneuroimunologie: implicații pentru tratamentul medicamentos al tulburărilor psihice // Medicamentele SNC. - 1995. - Vol. 4. - ? 2. - P. 125-140.

Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. și colab. Transport dependent de gradient de protoni al acidului valproic în veziculele membranei de la marginea periei placentare umane //

Farmacia. Res. - 2002. - Vol. 19. - P. 154-161.

Nau H. Proprietăți fizico-chimice și structurale care reglează transferul placentar de medicamente // Fetal placental drug transfer / Eds R.A. Polin, W.W. Vulpea // Fiziologia fetală și neonatală / Eds R.A. Polin, W.W. Vulpe. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R. Transferul placentar al medicamentelor administrate la

mama // Clin. Farmacokineta. - 1995. - Vol. 28. - ? 3. - P. 235-269.

Pardridge W.M. Livrarea barierei hematoencefalice // Drug Discov. Astăzi. - 2007, ian. - Vol. 12. - ? 1-2. - P. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. Produse PS și modele in silico ale creierului de droguri

penetrare // Drug Discov. Astăzi. - 2004. - Vol. 9. - P. 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Farmacocinetica oxcarbazepinei și carbamazepinei în placenta umană // Epilepsie. - 1997. -

Vol. 38. - P. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Livrare crescută a medicamentelor către creier prin inhibarea glicoproteinei P // Clin. Pharmacol. Acolo. - 2000. - Vol. 68. -

Schinkel A.H., Borst P. Multirezistenta la medicamente mediata de glicoproteinele P // Semin. Cancer Biol. - 1991. - Vol. 2. - P. 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. P-glicoproteina din bariera hematoencefalică a șoarecilor influențează penetrarea creierului și activitatea farmacologică a multor săpați // J. Clin. Investi. - 1996. - Vol. 97. - P. 2517-2524.

Semințele A.E. Transfer placentar // Dezvoltare intrauterina / Ed. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea și Febiger, 1968. - P. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Căile de transport al nutrienților prin epiteliul placentei // Annu. Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Transferul de medicamente și metabolismul de către placenta umană // Clin. Farmacokineta. - 2004. - Vol. 43. - ? 8. - P. 487-514.

Tamai I., Tsuji A. Permearea medicamentelor mediată de transportator

bariera hematoencefalică // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - ? 11. - P. 1371-1388.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. Caracterizarea transportului metotrexatului și a interacțiunilor sale medicamentoase cu transportatorii de anioni organici umani //

J. Pharmacol. Exp. Acolo. - 2002. - Vol. 302. - P. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. Localizarea celulară a produsului genei de rezistență la mai multe medicamente în țesuturi umane normale // Proc. Natl Acad. Sci. SUA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F. Rolul transportorului P-glicoproteinei pentru dispunerea și efectele medicamentelor cu acțiune centrală și pentru patogenia bolilor SNC // Eur. Arc. Psihiatrie Clin. Neurosci. - 2006, aug. -

Vol. 256. - ? 5. - P. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Factorul de necroză tumorală-alfa determină o creștere a permeabilității barierei hematoencefalice în timpul sepsisului // J. Med. Microbiol. - 2001. - Vol. 50. - ? 9. - P. 812-821.

Tsuji A. Bariera hemato-encefalică și livrarea medicamentelor către SNC // -

Tunkela A., Scheld W.M. Patogenia și fiziopatologia meningitei bacteriene // Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. şi colab. Mecanismul de absorbție a acidului valproic în linia celulară de coriocarcinom placentar uman (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Vol. 417. - P. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L. Transport mediat de purtător al acidului valproic în celulele BeWo, o linie celulară de trofoblast uman // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.

Secția R.M. Terapia medicamentosă a fătului // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Vol. 33. - P. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F. Imunologia sclerozei multiple // Clin. Neurosci. - 1994. - Vol. 2. - P. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D. Caracteristicile funcționale și modelul de distribuție tisulară ale transportorului de cation organic 2 (OCT2), un transportor de cation organic/carnitină // J. Pharmacol. Exp. Acolo. - 1999. - Vol. 290. -

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Exprimarea diverșilor omologi ai proteinelor asociate rezistenței multiple (MRP) în microvasele endoteliale ale creierului