5505 0

Farmacodinamica

Farmacodinamica studiază efectele biochimice și fiziologice ale medicamentelor asupra organismului uman, mecanismul de acțiune al acestora și relația dintre concentrația medicamentului și efectul acestuia.

Activitatea majorității medicamentelor cardiovasculare se datorează în principal interacțiunii cu enzime, proteine ​​structurale sau de transport, canale ionice, liganzi ai receptorilor hormonali, neuromodulatori și neurotransmițători, precum și rupturii membranei celulare (anestezice generale) sau reacții chimice (colestiramină, substanțe care leagă colesterolul). , activ ca compuși chelați). Legarea enzimatică modifică producția sau metabolismul substanțelor endogene cheie: acidul acetilsalicilic inhibă ireversibil enzima prostaglandin sintaza (ciclooxigenază), prevenind astfel dezvoltarea unui răspuns inflamator; Inhibitorii ECA previn producerea de angiotensină II și în același timp suprimă degradarea bradikininei, prin urmare concentrația acesteia crește și efectul vasodilatator crește; glicozidele cardiace inhibă activitatea H+, K+-ATPazei.

Agonism și antagonism

Majoritatea medicamentelor acționează ca liganzi care se leagă de receptorii responsabili de efectele celulare. Legarea de receptor poate determina activarea normală a acestuia (agonist, agonist parțial), blocare (antagonist) sau chiar acțiune inversă (agonist invers sau invers). Legarea unui ligand (LG) la un receptor are loc conform legii acțiunii masei, iar raportul de legare-disociere poate fi utilizat pentru a determina concentrația de echilibru a receptorilor legați. Răspunsul la medicament depinde de numărul de receptori legați (ocupație). Relația dintre numărul de receptori ocupați și efectul farmacologic este de obicei neliniară.

Principiile de bază ale interacțiunii medicament-receptor se bazează pe presupunerea că agonistul interacționează reversibil cu receptorul și, prin urmare, induce efectul acestuia. Antagoniştii se leagă de aceiaşi receptori ca şi agoniştii, dar de obicei nu au niciun efect altul decât interferarea cu legarea moleculelor agoniste la receptor şi, în consecinţă, suprimarea efectelor mediate de acesta din urmă. Antagoniştii competitivi se leagă reversibil de receptori. Dacă antagoniştii sunt capabili să reducă efectele maxime ale agoniştilor, atunci antagonismul este considerat necompetitiv sau ireversibil. Farmacologia experimentală a arătat că unii blocanți ai receptorilor angiotensinei II de tip 1 (BRA) prezintă efecte ireversibile, dar semnificația clinică a acestei constatări este discutabilă deoarece, în intervalul de doze recomandate pentru uz clinic, efectele ireversibile ale BRA sunt mici sau neglijabile. Concentrațiile de agoniști și antagoniști la oameni nu sunt niciodată la fel de mari ca în experiment, iar efectele tuturor antagoniștilor sunt în principal de natură competitivă, de exemplu. reversibil.

Specificitatea (selectivitatea) medicamentelor cardiovasculare

Specificitatea unei molecule este determinată de activitatea sa la un receptor, subtip de receptor sau enzimă. În funcție de ținta terapeutică, se poate obține specificitatea acțiunii medicamentului în sistemul cardiovascular. De exemplu, deoarece canalele de calciu dependente de tensiune au doar un efect minor asupra tonusului celulelor musculare netede venoase, blocanții lenți ai canalelor de calciu servesc ca dilatatori arteriali selectivi.

În mod similar, agoniştii vasopresinei au un efect vasoconstrictor în primul rând asupra vaselor organelor interne, deci sunt utilizaţi în tratamentul hipertensiunii portale. Sildenafilul (inhibitor de fosfodiesteraza de tip V) are un efect de dilatare asupra patului vascular al penisului și plămânilor, care poate reflecta expresia acestei enzime în aceste paturi vasculare. Odată cu prezența lor în organele țintă, receptorii cu structuri similare se găsesc și în alte celule și țesuturi.

Când sunt activate, duc la dezvoltarea unor reacții adverse cunoscute: agoniştii receptorilor 5-HT1 și vasopresina provoacă spasm coronarian, inhibitorii fosfodiesterazei de tip V provoacă hipotensiune arterială sistemică. Mai mult, pe măsură ce doza este crescută, apare de obicei o pierdere a specificității. În fig. Figura 1 prezintă o curbă doză-răspuns pentru un medicament care acționează asupra a doi receptori, dar cu puteri diferite. Sub influența unor doze mici de medicamente, receptorul A este activat în mod specific, dar atunci când sunt utilizate doze mari (punctul în care curbele converg), receptorii A și B sunt activați în mod egal. Selectivitatea medicamentelor este relativă, nu absolută.

Se așteaptă ca antagoniștii receptorilor β-adrenergici cardioselectivi (β-blocante) să acționeze numai asupra receptorilor β1-adrenergici cardiaci, dar în doze mari pot afecta și receptorii β2-adrenergici din bronhii și vasele de sânge, stimulând astfel bronho- și vasoconstricția. Selectivitatea unui medicament poate fi exprimată ca raportul forțelor relative de legare ale diferiților antagoniști. Este evident că terapia țintită necesită medicamente cu un grad ridicat de selectivitate.

Când medicamentele interacționează, se pot dezvolta următoarele afecțiuni: a) efecte crescute ale unei combinații de medicamente b) efecte slăbite ale unei combinații de medicamente c) incompatibilitate medicamentoasă

Consolidarea efectelor unei combinații de medicamente este implementată în trei opțiuni:

1) sumarea efectelor sau interacțiunea aditivă– un tip de interacțiune medicamentoasă în care efectul combinației este egal cu suma simplă a efectelor fiecărui medicament separat. Acestea. 1+1=2 . Caracteristică pentru medicamentele din același grup farmacologic care au o țintă comună de acțiune (activitatea de neutralizare a acidului a combinației de hidroxid de aluminiu și magneziu este egală cu suma capacităților lor de neutralizare a acidului separat)

2) sinergism - un tip de interacțiune în care efectul combinației depășește suma efectelor fiecăreia dintre substanțele luate separat. Acestea. 1+1=3 . Sinergismul se poate referi atât la efectele dorite (terapeutice) cât și la cele nedorite ale medicamentelor. Administrarea combinată a diureticului tiazidic diclorotiazidă și a inhibitorului ECA enalapril duce la o creștere a efectului hipotensiv al fiecărui medicament, care este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale. Cu toate acestea, administrarea simultană de antibiotice aminoglicozide (gentamicină) și furosemidul diuretic de ansă determină o creștere bruscă a riscului de ototoxicitate și dezvoltarea surdității.

3) potențare - un tip de interacțiune medicamentoasă în care unul dintre medicamente, care în sine nu are acest efect, poate duce la o creștere bruscă a efectului unui alt medicament. Acestea. 1+0=3 (acidul clavulanic nu are efect antimicrobian, dar poate spori efectul antibioticului β-lactamic amoxicilină datorită faptului că blochează β-lactamaza; adrenalina nu are efect anestezic local, dar atunci când este adăugată la soluția de ultracaină, își prelungește brusc efectul anestezic prin încetinirea anestezicului de absorbție de la locul injectării).

Efecte de reducere Medicamentele utilizate împreună se numesc antagonism:

1) antagonism chimic sau antidotism- interacțiunea chimică a substanțelor între ele cu formarea de produse inactive (antagonistul chimic al ionilor de fier deferoxamină, care le leagă în complexe inactive; sulfat de protamină, a cărui moleculă are o sarcină pozitivă în exces - antagonistul chimic al heparinei, moleculă din care are o sarcină negativă în exces). Antagonismul chimic stă la baza acțiunii antidoturilor (antidoturilor).

2) antagonism farmacologic (direct).- antagonism cauzat de actiunea multidirectionala a 2 medicamente asupra acelorasi receptori din tesuturi. Antagonismul farmacologic poate fi competitiv (reversibil) sau necompetitiv (ireversibil):

a) antagonism competitiv: un antagonist competitiv se leagă reversibil de situsul activ al receptorului, i.e. îl ferește de acțiunea agonistului. Deoarece Gradul de legare a unei substanțe la receptor este proporțional cu concentrația acestei substanțe, atunci efectul unui antagonist competitiv poate fi depășit prin creșterea concentrației agonistului. Acesta va deplasa antagonistul din centrul activ al receptorului și va provoca un răspuns complet al țesutului. Acea. un antagonist competitiv nu modifică efectul maxim al agonistului, dar este necesară o concentrație mai mare a agonistului pentru interacțiunea agonistului cu receptorul. Antagonist competitiv deplasează curba doză-răspuns pentru agonist la dreapta în raport cu valorile inițiale și crește EC 50 pentru agonist, fără a afecta valoarea lui E max .

În practica medicală, antagonismul competitiv este adesea folosit. Deoarece efectul unui antagonist competitiv poate fi depășit dacă concentrația sa scade sub nivelul agonistului, în timpul tratamentului cu antagonişti competitivi este necesar să se mențină constant nivelul său suficient de ridicat. Cu alte cuvinte, efectul clinic al unui antagonist competitiv va depinde de timpul său de înjumătățire și de concentrația agonistului complet.

b) antagonism necompetitiv: un antagonist necompetitiv se leagă aproape ireversibil de centrul activ al receptorului sau interacționează în general cu centrul său alosteric. Prin urmare, oricât de mult crește concentrația agonistului, acesta nu este capabil să înlocuiască antagonistul din legătura sa cu receptorul. Deoarece unii dintre receptorii care sunt asociați cu un antagonist necompetitiv nu mai sunt capabili să se activeze , valoarea E max scade, dar afinitatea receptorului pentru agonist nu se modifică, deci valoarea EC 50 rămâne la fel. Pe o curbă doză-răspuns, efectul unui antagonist necompetitiv apare ca o compresie a curbei în raport cu axa verticală fără a o deplasa spre dreapta.

Schema 9. Tipuri de antagonism.

A – un antagonist competitiv deplasează curba doză-efect spre dreapta, adică reduce sensibilitatea țesutului la agonist fără a-i modifica efectul B - un antagonist necompetitiv reduce amploarea răspunsului (efectul) țesutului, dar nu îi afectează sensibilitatea față de agonist. C – opțiunea de utilizare a unui agonist parțial pe fundalul unui agonist complet. Pe măsură ce concentrația crește, agonistul parțial îl înlocuiește pe cel complet de la receptori și, ca urmare, răspunsul tisular scade de la răspunsul maxim la agonistul complet la răspunsul maxim la agonistul parțial.

Antagoniştii necompetitivi sunt utilizaţi mai rar în practica medicală. Pe de o parte, au un avantaj indubitabil, pentru că efectul lor nu poate fi depășit după legarea de receptor și, prin urmare, nu depinde nici de timpul de înjumătățire al antagonistului, nici de nivelul agonistului din organism. Efectul unui antagonist necompetitiv va fi determinat numai de rata de sinteză a noilor receptori. Dar, pe de altă parte, dacă apare o supradoză a acestui medicament, va fi extrem de dificil să eliminați efectul acestuia.

Losartanul este un antagonist competitiv pentru receptorii angiotensinei AT 1; perturbă interacțiunea angiotensinei II cu receptorii și ajută la scăderea tensiunii arteriale. Efectul losartanului poate fi depășit dacă se administrează o doză mare de angiotensină II. Valsartanul este un antagonist necompetitiv pentru aceiași receptori AT 1. Acțiunea sa nu poate fi depășită chiar și cu introducerea de doze mari de angiotensină II.

Interesantă este interacțiunea care are loc între agoniştii totali și parțiali ai receptorului. Dacă concentrația unui agonist complet depășește nivelul unui agonist parțial, atunci se observă un răspuns maxim în țesut. Dacă nivelul agonistului parțial începe să crească, acesta înlocuiește agonistul complet de la legarea sa la receptor, iar răspunsul tisular începe să scadă de la maximul pentru agonistul complet la maximul pentru agonistul parțial (adică nivelul de la care va ocupa toti receptorii).

3) antagonism fiziologic (indirect).- antagonism asociat cu influența a 2 substanțe medicamentoase asupra diverșilor receptori (ținte) din țesuturi, ceea ce duce la o slăbire reciprocă a efectului acestora. De exemplu, se observă antagonism fiziologic între insulină și adrenalină. Insulina activează receptorii de insulină, ceea ce mărește transportul glucozei în celulă și scade nivelul glicemiei. Adrenalina activează receptorii  2 -adrenergici ai ficatului și mușchilor scheletici și stimulează descompunerea glicogenului, ceea ce duce în cele din urmă la o creștere a nivelului de glucoză. Acest tip de antagonism este adesea folosit în îngrijirea de urgență a pacienților cu o supradoză de insulină care a dus la comă hipoglicemică.