Beta2-agonişti cu acţiune prelungită: loc în tratamentul bolilor pulmonare obstructive. Bronhodilatatoare moderne: descrierea și clasificarea agonistului Beta 2 cu acțiune prelungită

Majoritatea pacienților au nevoie de medicamente pentru a ameliora disconfortul în timpul - atacurilor de dificultăți de respirație. Se crede că, dacă inhalarea unor astfel de medicamente se efectuează nu mai mult de două ori pe săptămână și numai în timpul zilei. Dacă nevoia de medicamente de urgență crește, trebuie să consultați un medic pentru a evita o complicație gravă -.

Ameliorarea atacurilor sau a altor simptome de astm bronșic se realizează cu ajutorul β2-agoniștilor cu acțiune scurtă, mai rar cu bromură de ipratropiu. În unele cazuri, este indicată utilizarea combinată a acestor medicamente. Toate sunt numite „bronhodilatatoare”, ceea ce înseamnă „bronhodilatatoare”. Această acțiune ajută la restabilirea permeabilității normale și la eliminarea rapidă a simptomelor deranjante ale astmului.

Deci, β2-agoniştii cu acţiune scurtă şi bromura de ipratropiu ajută rapid cu astmul bronşic. Să aruncăm o privire mai atentă la aceste medicamente.

Beta2-agonişti cu acţiune scurtă pentru a opri un atac de astm

Următoarele substanțe sunt utilizate ca prim ajutor:

• salbutamol;
• fenoterol;
• formoterol (medicament cu acțiune prelungită utilizat pentru ameliorarea atacurilor cu restricții).

Salbutamol

Salbutamolul este un așa-numit agonist β-adrenergic, are afinitate pentru receptorii β2-adrenergici. Aceste terminații nervoase sensibile sunt situate în peretele bronhiilor, miometru (mușchi uterin) și vasele de sânge. În condiții fiziologice, acestea sunt activate de catecolamine, în primul rând adrenalină. Sub influența adrenalinei sau a agoniştilor săi, cum ar fi salbutamolul, mușchii netezi din pereții bronhiilor și ai vaselor de sânge se relaxează.

Salbutamolul provoacă următoarele efecte:

• extinde bronhiile, ca urmare, rezistența tractului respirator scade, capacitatea pulmonară crește și bronhospasmul este ameliorat;
• provoacă dilatarea vaselor de sânge care alimentează inima fără a afecta tensiunea arterială;
• reduce tonusul și contractilitatea uterului;
• blochează eliberarea histaminei și a altor mediatori ai alergiei și inflamației;
• are un efect slab asupra miocardului, accelerând oarecum și intensificând contracțiile inimii.

Când salbutamolul este utilizat sub forma sa, acesta este rapid absorbit în sânge, dar conținutul său în sânge este scăzut. Metabolizarea substanței are loc în ficat, aceasta și produsele sale metabolice sunt excretate în urină. Timpul de înjumătățire (timpul necesar pentru ca jumătate din doza ingerată să părăsească organismul) este de 2-7 ore, deci efectul salbutamolului este de scurtă durată.

În astmul bronșic, salbutamolul este utilizat pentru ameliorarea atacurilor de orice severitate a bolii. Poate fi luat și pentru a preveni un atac, de exemplu, înainte de exerciții intense.

Efecte secundare:

• vasodilatație, posibil o scădere a tensiunii arteriale și o ușoară creștere a ritmului cardiac;
• dureri de cap, amețeli, mai rar greață și vărsături;
• cazuri rare de alergii - angioedem, urticarie, erupții cutanate, scădere a tensiunii arteriale și leșin;
• tremur în mâini, crampe musculare, în unele cazuri - bronhospasm paradoxal.

Contraindicatii:

• în trimestrul 1 și 2 de sarcină, substanța este contraindicată în caz de amenințare cu avort spontan, iar în trimestrul 3 - în caz de sângerare și toxicoză; În general, utilizarea salbutamololui în timpul sarcinii este permisă, dar trebuie evaluat riscul potențial pentru făt;
• vârsta de până la 2 ani;
• intoleranță individuală la medicament.

Caracteristici de aplicare:

• substanța este excretată în laptele matern, astfel încât în ​​timpul alăptării trebuie evaluat riscul pentru copil;
• trebuie utilizat cu prudență în caz de tulburări de ritm cardiac, hipertensiune arterială, miocardită, boli de inimă, diabet zaharat, hipertiroidism și glaucom - utilizarea este posibilă numai cu permisiunea medicului și sub controlul pulsului, presiunii, nivelului de zahăr din sânge;
• cu utilizarea frecventă, este posibilă o scădere a nivelului de potasiu din sânge, acest lucru este mai ales probabil în astmul sever, deci este necesară monitorizarea acestui indicator biochimic;
• riscul de hipokaliemie crește cu utilizarea concomitentă de salbutamol și teofilină, glucocorticosteroizi pentru uz intern, diuretice (hipotiazidă, furosemid);
• dacă pacientul ia simultan beta-blocante pentru boli de inimă sau hipertensiune arterială (de exemplu, atenolol, metoprolol, bisoprolol), efectul atât al salbutamolului, cât și al acestor medicamente poate fi redus, deoarece au efecte farmacologice opuse;
• odată cu utilizarea simultană a salbutamolului și a teofilinei, este necesară o monitorizare regulată a electrocardiogramei (ECG);

Salbutamolul poate fi utilizat în următoarele forme de dozare pentru a ameliora atacurile de astm bronșic:

• (DAI);
• soluție pentru inhalare;
• pulbere pentru inhalare;
• capsule pentru inhalare.

Pentru ameliorarea unui atac, se folosesc de obicei 1-2 respirații după 10 minute, administrarea medicamentului poate fi repetată. Doza este individuală și este selectată de medic și pacient în funcție de severitatea simptomelor. Numărul maxim de doze de medicament pe zi este de 12.

• Astalin;
• Ventolin;
• Salamol Eco;
• Salamol Eco Respirație ușoară (activată prin inhalare);
• Salbutamol;
• Salbutamol AB;
• Salbutamol-MCFP;
• Salbutamol-Teva.

Soluțiile pentru inhalare sunt destinate administrării cu ajutorul unui nebulizator. Îmbunătățirea are loc la 10-15 minute după inhalare, astfel încât această formă nu este potrivită pentru ameliorarea rapidă a unui atac de sufocare.

Soluțiile de salbutamol pentru inhalare printr-un nebulizator sunt reprezentate de următoarele medicamente:

• nebuloasa Ventolin;
• Salamol Steri-sky;
• Salgim.

Pulberea de inhalare Salgim este utilizată folosind inhalatorul Cyclohaler. Pentru a opri un atac, este prescris o dată.

Capsule pentru inhalare Cibutol Cyclocaps se utilizează folosind inhalatorul Cyclohaler 1 capsulă este suficientă pentru a ameliora un atac. Pentru a preveni bronhospasmul, se utilizează o singură doză pe zi. În caz de exacerbare, doza zilnică poate fi crescută.

Fenoterol

Această substanță este foarte asemănătoare ca proprietăți cu salbutamolul. Fenoterolul este un agonist β-adrenergic cu o afinitate predominantă pentru receptorii β2-adrenergici.

Efecte farmacologice:

• dilatarea bronhiilor;
• respirație crescută și adâncime crescută;
• activarea cililor epiteliului ciliat al tractului respirator;
• vasodilatație;
• scăderea tonusului și contractilității miometrului.

Medicamentul este metabolizat în ficat și excretat în bilă și urină.

Indicatii:

• prevenirea bronhospasmului;
• ameliorarea unui atac de astm bronșic.

Când este folosit ca ambulanță, intervalul dintre inhalări este de cel puțin 3 ore.

Efecte secundare:

• bătăi rapide ale inimii, durere apăsătoare în piept, uneori scăderea tensiunii arteriale;
• amețeli și dureri de cap, anxietate și iritabilitate, mâini tremurând;
• eructații, greață și vărsături, constipație;
• posibilă creștere a nivelului de glucoză din sânge;
• tuse, uneori – bronhospasm paradoxal;
• transpirație, slăbiciune, dureri musculare și spasme, scăderea nivelului de potasiu în sânge, rar - o reacție alergică.

Contraindicatii:

• vârsta de până la 6 ani;
• cardiomiopatie hipertrofică cu obstrucție a tractului de ieșire;
• hipertiroidism;
• tahiaritmii (de exemplu, tahicardie paroxistică supraventriculară);
• intoleranță individuală;
• trimestrul 2 și 3 de sarcină;
• alăptarea.

Instrucțiuni Speciale:

• utilizat cu prudență în trimestrul I de sarcină, cu diabet zaharat, infarct miocardic recent (până la 3 luni cel puțin), hipertiroidism, feocromocitom, insuficiență cardiacă severă;
• în caz de supradozaj, poate provoca bronhospasm ireversibil;
• Fenoterolul trebuie utilizat cu prudență cu anumite medicamente: glucocorticoizi, medicamente anticolinergice (inclusiv bromură de ipratropiu), teofilină, diuretice din cauza posibilității de hipokaliemie;
• nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de calciu, vitamina D și mineralocorticoizi;
• efectul fenoterolului este redus cu administrarea concomitentă de beta-blocante pentru bolile de inimă.

Fenoterolul este ingredientul activ din Berotec N MDI. Este inclus și în soluțiile de inhalare Berotec și Fenoterol-Nativ. Aceste soluții sunt destinate utilizării în nebulizatoare. Inhalarea poate fi efectuată înainte de activitatea fizică pentru astmul indus de efort.

Formoterol

Formoterolul este similar în proprietăți, efecte secundare și indicații de utilizare cu salbutamol și fenoterol. Cu toate acestea, are un efect de lungă durată, așa că este adesea folosit ca componentă a terapiei de bază și pentru a preveni atacurile în anumite condiții (contact cu un alergen, activitate fizică, ieșire la frig etc.). Pentru ameliorarea atacurilor, se folosește numai în absența β2-agoniștilor cu acțiune scurtă (salbutamol și fenoterol).

Contraindicatii:

• vârsta de până la 6 ani;

Formoterolul poate fi utilizat cu prudență în timpul sarcinii și alăptării, după evaluarea riscului pentru copil.

Instrucțiuni Speciale:

• foarte atent și sub supravegherea unui medic, medicamentul poate fi utilizat pentru boala cardiacă ischemică, tulburări de ritm cardiac și de conducere, insuficiență cardiacă severă, stenoză aortică subvalvulară, cardiomiopatie hipertrofică, tireotoxicoză și prelungirea intervalului Q-T pe ECG;
• prescris cu prudență pentru diabet zaharat și fibrom uterin;
• Nu este recomandată asocierea cu alți agonişti β-adrenergici, inhibitori de monoaminooxidază, antidepresive triciclice;
• utilizarea combinată cu glucocorticoizi, diuretice, teofilină poate provoca hipokaliemie (este necesar controlul potasiului din sânge);
• există riscul apariției aritmiilor ventriculare, inclusiv a celor care pun viața în pericol, în timpul tratamentului cu formoterol și chinidină, disopiramidă, procainamidă (medicamente antiaritmice), fenotiazină, antihistaminice (utilizate pentru tratarea alergiilor), antidepresive triciclice;
• utilizarea beta-blocantelor poate determina eșecul formoterolului.

Formoterolul este inclus în Athymos MDI. Când apar simptomele, se pot inhala 1-2 doze.

Preparate de formoterol sub formă de pulbere sau capsule cu pulbere pentru inhalare:

• Oxis Turbuhaler;
• Foradil, capsule cu pulbere și dispozitiv de inhalare (aerosolizer);
• Formoterol easyhaler;
• Formoterol-Nativ, capsule cu pulbere pentru inhalare, cu sau fara dispozitiv de administrare.

Oxis Turbuhaler este prescris pentru terapia de întreținere. Poate fi luat suplimentar pentru a calma atacurile de bronhospasm. ar trebui să fie un motiv pentru a consulta un medic cât mai curând posibil. Trebuie amintit că nu este recomandabil să utilizați în mod regulat formoterol ca remediu „ambulantă”.

Bromură de ipratropiu

Această substanță aparține blocanților receptorilor M-colinergici. Aceste terminații nervoase sunt blocate de atropină. Activarea receptorilor m-colinergici duce la contracția mușchilor netezi, inclusiv în peretele bronhiilor, iar blocarea acestora duce la relaxarea celulelor musculare și la creșterea lumenului bronșic.

Unul dintre medicamentele care blochează receptorii m-colinergici din peretele bronșic este bromura de ipratropiu. Această substanță inhibă și secreția de mucus de către glandele bronșice, reducând cantitatea de flegmă care înfundă căile respiratorii. Când este administrat prin inhalare, este puțin absorbit în sânge, în principal înghițit și excretat în fecale.

Bromura de ipratropiu este utilizată ca medicament de a doua alegere pentru ameliorarea și prevenirea atacurilor de astm bronșic în cazurile în care agoniştii β-adrenergici nu sunt indicaţi, de exemplu, pentru boli de inimă.

Efecte secundare:

• gură uscată, iritație a gâtului, tuse;
• vâscozitate crescută a sputei;
• dureri de cap și amețeli;
• constipație, diaree, greață, vărsături.

Contraindicatii:

• primul trimestru de sarcină;
• intoleranță individuală.

Instrucțiuni Speciale:

• în al 2-lea și al 3-lea trimestru de sarcină, utilizarea este posibilă numai dacă există indicații serioase;
• siguranța în timpul alăptării nu a fost stabilită;
• utilizarea cu prudență la copiii sub 6 ani;
• substanța trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu glaucom cu unghi închis (creșterea presiunii intraoculare) și adenom de prostată concomitent;
• pentru a ameliora un atac de sufocare, se recomandă utilizarea împreună cu β2-agonişti cu acţiune scurtă, deoarece efectul bromurii de ipratropiu se dezvoltă mai târziu, dar această combinaţie creşte riscul unei creşteri bruşte a presiunii intraoculare.

Bromura de ipratropiu este disponibilă ca MDI și soluție pentru inhalare prin nebulizator.

Aerosoli dozați:

• Atrovent N;
• Ipratropium Aeronativ.

Soluții pentru inhalare:

• Atrovent;
• Ipratropium Steri-neb;
• Ipratropium-Nativ.

Pentru tratamentul bronhospasmului acut, poate fi utilizat simultan cu β2-agonişti cu acţiune scurtă, dacă este necesar, inhalarea.

Medicamente combinate

Foarte des, medicamentele combinate sunt prescrise pentru a ameliora un atac de astm:

1. Berodual-N, MDI care conține fenoterol și bromură de ipratropiu. Efectul vine repede. Doza de β-agonişti este redusă comparativ cu monoterapia, ceea ce evită efectele secundare.
2. Ipramol Steri-Sky, soluție pentru inhalare care conține bromură de ipratropiu și salbutamol. Contraindicat copiilor sub 12 ani.
3. Ipraterol-Nativ, soluție pentru inhalare care conține bromură de ipratropiu și fenoterol. Soluția poate fi utilizată conform prescripției medicului la copiii mici, în doză redusă.
4. Symbicort Turbuhaler, o pulbere pentru inhalare care conține formoterol și budesonid (glucocorticoid). Este folosit pentru, dar poate fi folosit și pentru a opri un atac de astm. Este indicat în special în cazurile severe și control insuficient asupra bolii, cu o nevoie frecventă de ameliorare a simptomelor. Medicamentul nu este recomandat copiilor sub 12 ani. Ca și alte medicamente care conțin formoterol, nu este recomandat pentru ameliorarea permanentă a simptomelor. Dacă nevoia de medicamente crește, ar trebui să consultați un medic pentru a ajusta terapia de bază.

Pentru cotatie: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonişti: rol şi loc în tratamentul astmului bronşic // Cancerul de sân. 2002. Nr. 5. p. 236

Institutul de Stat pentru Formarea Avansată a Medicilor din cadrul Ministerului Apărării al Federației Ruse, Moscova

Introducere

Terapia astmului bronșic (AB) poate fi împărțită în două domenii principale. Prima este terapia simptomatică, care ameliorează rapid și eficient bronhospasmul, principalul simptom clinic al astmului. Al doilea este terapia antiinflamatoare, care ajută la modificarea mecanismului patogenetic principal al bolii, și anume, inflamația membranei mucoase a tractului respirator (RT).

Terapia astmului bronșic (AB) poate fi împărțită în două domenii principale. Prima este terapia simptomatică, care ameliorează rapid și eficient bronhospasmul, principalul simptom clinic al astmului. Al doilea este terapia antiinflamatoare, care ajută la modificarea mecanismului patogenetic principal al bolii, și anume, inflamația membranei mucoase a tractului respirator (RT).

Locul central printre mijloacele de control simptomatic al astmului este ocupat în mod evident de agoniştii b2, caracterizaţi prin activitate bronhodilatatoare pronunţată (şi efect bronhoprotector) şi un număr minim de reacţii adverse nedorite atunci când sunt utilizaţi corect.

Scurt istoric b 2 -agonisti

Istoria utilizării b-agoniștilor în secolul al XX-lea este dezvoltarea consecventă și introducerea în practica clinică a medicamentelor cu selectivitate b 2 -adrenergică din ce în ce mai mare și cu creșterea duratei de acțiune.

Prima dată simpatomimetic adrenalină (epinefrina) a fost folosită în tratamentul pacienților cu astm bronșic în 1900. La început, adrenalina a fost utilizată pe scară largă atât sub formă de injecție, cât și sub formă de inhalații. Cu toate acestea, nemulțumirea medicilor față de durata scurtă de acțiune (1-1,5 ore) și numărul mare de efecte secundare negative ale medicamentului au stimulat căutarea în continuare a unor medicamente mai „atractive”.

În 1940 a apărut izoproterenol - catecolamine sintetice. A fost distrus în ficat la fel de repede ca adrenalina (cu participarea enzimei catecol-o-metiltransferazei - COMT) și, prin urmare, a fost caracterizat printr-o durată scurtă de acțiune (1-1,5 ore), iar metaboliții s-au format ca rezultat a biotransformării izoproterenolului (metoxiprenalina) a avut efect de blocare b-adrenergică. În același timp, izoproterenolul a fost lipsit de astfel de efecte nedorite inerente adrenalinei, cum ar fi durerea de cap, retenția urinară, hipertensiunea arterială etc. Studiul proprietăților farmacologice ale izoproterenolului a condus la stabilirea heterogenității receptorilor adrenergici. În raport cu acesta din urmă, adrenalina s-a dovedit a fi un a-b-agonist universal direct, iar izoproterenolul a fost primul b-agonist neselectiv cu acțiune scurtă.

Primul agonist selectiv b2 a apărut în 1970. salbutamol , caracterizată prin activitate minimă și nesemnificativă clinic împotriva receptorilor a - și b 1. A dobândit pe bună dreptate statutul de „standard de aur” în seria agoniştilor b2. Salbutamolul a fost urmat de introducerea în practica clinică a altor b2-agonişti (terbutalină, fenoterol etc.). Aceste medicamente s-au dovedit a fi la fel de eficiente ca bronhodilatatoarele ca și β-agoniștii neselectivi, deoarece efectul bronhodilatator al simpatomimeticelor este realizat numai prin intermediul receptorilor β2-adrenergici. În acelaşi timp, agoniştii b2 demonstrează un efect stimulator semnificativ mai puţin pronunţat asupra inimii (batmotrop, dromotrop, cronotrop) comparativ cu izoproterenolul agonist b1 -b2.

Unele diferenţe în selectivitatea agoniştilor b2 nu au o semnificaţie clinică majoră. Incidența mai mare a efectelor cardiovasculare adverse atunci când se administrează fenoterol (comparativ cu salbutamol și terbutalină) poate fi explicată prin doza eficientă mai mare a medicamentului și, parțial, prin absorbția sistemică mai rapidă. Noile medicamente și-au păstrat viteza de acțiune (debutul efectului în primele 3-5 minute după inhalare), caracteristică tuturor b-agoniștilor anteriori, cu o creștere vizibilă a duratei de acțiune până la 4-6 ore (mai puțin pronunțată). în BA severă). Acest lucru a îmbunătățit capacitatea de a controla simptomele astmului în timpul zilei, dar „nu a salvat” de atacurile nocturne.

Posibilitatea emergentă de a lua pe cale orală b 2-agonişti individuali (salbutamol, terbutalină, formoterol, bambuterol) a rezolvat într-o oarecare măsură problema controlului atacurilor de astm nocturn. Cu toate acestea, necesitatea de a lua doze semnificativ mai mari (de aproape 20 de ori mai multe decât pentru utilizarea prin inhalare) a contribuit la apariția evenimentelor adverse asociate cu stimularea receptorilor adrenergici a - și b 1. În plus, a fost dezvăluită o eficacitate terapeutică mai scăzută a acestor medicamente.

Apariția b2-agoniștilor inhalatori cu acțiune prelungită - salmeterol și formoterol - a schimbat semnificativ posibilitățile de terapie a astmului. Primul care a apărut pe piață salmeterol - un b 2 -agonist foarte selectiv, care demonstrează o durată de acţiune de cel puţin 12 ore, dar cu un debut lent de acţiune. Curând i s-a „alăturat” formoterol , de asemenea un b2-agonist foarte selectiv cu acțiune de 12 ore, dar cu o rată de dezvoltare a efectului de bronhodilatație similară cu cea a salbutamolului. Deja în primii ani de utilizare a agoniștilor b 2 cu acțiune prelungită, sa observat că aceștia ajută la reducerea exacerbărilor astmului bronșic, la reducerea numărului de spitalizări și, de asemenea, la reducerea nevoii de corticosteroizi inhalatori (ICS).

Cea mai eficientă cale de administrare a medicamentelor pentru astm bronșic, inclusiv b2-agonişti, este inhalarea. Avantajele importante ale acestei căi sunt posibilitatea eliberării directe a medicamentelor către organul țintă (care asigură în mare măsură viteza de acțiune a bronhodilatatoarelor) și minimizarea efectelor nedorite. Dintre vehiculele de livrare cunoscute în prezent, cele mai frecvent utilizate sunt inhalatoarele cu aerosoli cu doză măsurată (MDI), inhalatoarele cu pulbere cu doză măsurată (MDI) mai puțin frecvent și nebulizatoarele. Agoniştii b2 orali sub formă de tablete sau siropuri sunt utilizaţi extrem de rar, în principal ca un remediu suplimentar pentru simptomele frecvente de astm nocturn nocturn sau o nevoie mare de b2-agonişti inhalatori cu acţiune scurtă la pacienţii cărora li se administrează doze mari de ICS (echivalent cu 1000 mcg de beclometazonă pe zi sau mai mult).

Mecanisme de acțiune b 2 -agonisti

b 2 -agoniştii provoacă bronhodilataţie în primul rând ca urmare a stimulării directe a receptorilor b 2 -adrenergici din muşchii netezi ai tractului respirator. Dovezile pentru acest mecanism au fost obținute ca in vitro(atunci când a fost expus la izoproterenol, a avut loc relaxarea bronhiilor umane și a segmentelor de țesut pulmonar) și in vivo(scădere rapidă a rezistenței DP după inhalarea unui bronhodilatator).

Stimularea receptorilor b-adrenergici duce la activarea adenilat-ciclazei, care formează un complex cu proteina G (Fig. 1), sub influența căruia crește conținutul intracelular de adenozin-3,5-monofosfat ciclic (cAMP). Aceasta din urmă duce la activarea unei kinaze specifice (protein kinaza A), care fosforilează unele proteine ​​intracelulare, rezultând o scădere a concentrației intracelulare de calciu („pompajul” activ al acesteia din celulă în spațiul extracelular), hidroliza fosfoinozitidelor este inhibată. , kinazele lanțului ușor de miozină sunt inhibate și, în cele din urmă, se „deschid” canale mari de potasiu activate de calciu, determinând repolarizarea (relaxarea) celulelor musculare netede și sechestrarea calciului în depozitul extracelular. Trebuie spus că agoniştii b2 se pot lega de canalele de potasiu şi pot provoca direct relaxarea celulelor musculare netede, indiferent de o creştere a concentraţiei intracelulare de cAMP.

Fig.1. Mecanismele moleculare implicate în efectul de bronhodilatație al agoniștilor b2 (explicații în text). K Ca - canal mare de potasiu activat de calciu; ATP - adenozin trifosfat; cAMP - adenozin-3,5-monosfat ciclic

b 2 -agoniştii sunt consideraţi antagonişti funcţionali care determină dezvoltarea inversă a bronhoconstricţiei, indiferent de efectul constrictor care a avut loc. Această împrejurare pare extrem de importantă, deoarece mulți mediatori (mediatori inflamatori și neurotransmițători) au efect bronhoconstrictor.

Ca urmare a efectului asupra receptorilor b-adrenergici localizați în diferite părți ale DP (Tabelul 1), sunt relevate efecte suplimentare ale agoniştilor b2, care explică posibilitatea utilizării profilactice a medicamentelor. Acestea includ inhibarea eliberării mediatorilor din celulele inflamatorii, reducerea permeabilității capilare (prevenirea dezvoltării edemului mucoasei bronșice), inhibarea transmiterii colinergice (reducerea bronhoconstricției reflexe colinergice), modularea producției de mucus de către glandele submucoase și, prin urmare , optimizarea clearance-ului mucociliar (Fig. 2).

Orez. 2. Efectul bronhodilatator direct şi indirect al b 2 -agoniştilor (explicaţii în text). E - eozinofil; MC - mastocit; CN - nervul colinergic; SMC - celula musculara neteda

Conform teoriei difuziei microcinetice a lui G. Andersen, durata și timpul de începere a acțiunii agoniștilor b 2 sunt legate de proprietățile lor fizico-chimice (în primul rând de lipofilitatea/hidrofilitatea moleculei) și de caracteristicile mecanismului de acțiune. Salbutamol - compus hidrofil. Odată ajuns în mediul apos al spațiului extracelular, pătrunde rapid în „miezul” receptorului și, după ce conexiunea cu acesta încetează, este îndepărtat prin difuzie (Fig. 3). Salmeterol , creat pe baza de salbutamol, un medicament extrem de lipofil, pătrunde rapid în membranele celulelor tractului respirator care acționează ca un depozit, apoi difuzează lent prin membrana receptorului, determinând activarea prelungită a acestuia și un debut mai târziu de acțiune. Lipofilitate formoterol mai mic decât cel al salmeterolului, prin urmare formează un depozit în membrana plasmatică, de unde difuzează în mediul extracelular și apoi se leagă simultan de receptorul b-adrenergic și de lipide, ceea ce determină atât viteza de apariție a efectului, cât și o creștere. în durata sa (fig. 3). Efectul de lungă durată al salmeterolului și formoterolului se explică prin capacitatea lor de a rămâne o perioadă lungă de timp în stratul dublu al membranelor celulare ale celulelor musculare netede în imediata apropiere a receptorilor b2-adrenergici și de a interacționa cu aceștia din urmă.

Orez. 3. Mecanismul de acţiune al b 2 -agoniştilor (explicaţii în text)

La cercetare in vitro un mușchi spasmodic se relaxează mai repede când se adaugă formoterol decât cu salmeterol. Acest lucru confirmă faptul că salmeterolul este un agonist parțial al receptorului b2 în comparație cu formoterolul.

colegii de cursă

Agoniştii b2 selectivi sunt amestecuri racemice (50:50) a doi izomeri optici - R şi S. S-a stabilit că activitatea farmacologică a izomerilor R este de 20-100 de ori mai mare decât a izomerilor S. S-a demonstrat că izomerul R al salbutamolului prezintă proprietăți bronhodilatatoare. În același timp, izomerul S prezintă exact proprietăți opuse: un efect proinflamator, o creștere a hiperreactivității tractului respirator, creșterea bronhospasmului, în plus, este metabolizat mult mai lent. Recent, a fost creat un nou medicament care conține doar izomerul R ( levalbuterol ). Există până acum doar într-o soluție pentru nebulizatoare și are un efect terapeutic mai bun decât salbutamolul racemic, deoarece levalbuterolul demonstrează un efect echivalent la o doză egală cu 25% din amestecul racemic (nu există izomer S opus, iar numărul de evenimentele adverse este redusă).

Selectivitate b 2 -agonisti

Scopul utilizării agoniştilor b2 selectivi este de a asigura bronhodilataţia evitând în acelaşi timp efectele secundare induse de stimularea receptorilor a şi b1. În cele mai multe cazuri, utilizarea moderată a agoniştilor b2 nu duce la dezvoltarea reacţiilor adverse. Cu toate acestea, selectivitatea nu poate elimina complet riscul dezvoltării lor și există mai multe explicații pentru aceasta.

În primul rând, selectivitatea față de receptorii b2-adrenergici este întotdeauna relativă și dependentă de doză. Activarea minoră a receptorilor adrenergici a - și b 1, imperceptibilă la dozele terapeutice medii obișnuite, devine semnificativă clinic atunci când doza de medicament sau frecvența administrării acestuia în timpul zilei este crescută. Efectul dependent de doză al agoniștilor b2 trebuie luat în considerare atunci când se tratează exacerbările astmului bronșic, în special condițiile care pun viața în pericol, atunci când inhalările repetate pentru o perioadă scurtă de timp (de câteva ore) sunt de 5-10 ori mai mari decât doza zilnică admisă.

Receptorii b 2 sunt larg reprezentați în DP (Tabelul 1). Densitatea lor crește pe măsură ce diametrul bronhiilor scade, iar la pacienții cu astm, densitatea receptorilor b 2 din tractul respirator este mai mare decât la persoanele sănătoase. Numeroși receptori b2-adrenergici se găsesc pe suprafața mastocitelor, neutrofilelor, eozinofilelor și limfocitelor. Și, în același timp, receptorii b 2 se găsesc într-o varietate de țesuturi și organe, în special în ventriculul stâng, unde reprezintă 14% din toți receptorii b -adrenergici, iar în atriul drept - 26% din totalul b - receptorii adrenergici. Stimularea acestor receptori poate duce la evenimente adverse, inclusiv tahicardie, flutter atrial și ischemie miocardică. Stimularea receptorilor b2 din mușchii scheletici poate provoca tremor muscular. Activarea canalelor mari de potasiu poate contribui la dezvoltarea hipokaliemiei și, în consecință, la prelungirea intervalului QT și a tulburărilor de ritm cardiac, inclusiv. fatal. La administrarea sistemică de doze mari de medicamente pot fi observate efecte metabolice (niveluri crescute de acizi grași liberi în serul sanguin, insulină, glucoză, piruvat și lactat).

Când receptorii vasculari b 2 sunt stimulați, se dezvoltă vasodilatație și o posibilă scădere a tensiunii arteriale diastolice. Efectele cardiace nedorite sunt deosebit de pronunțate în condiții de hipoxie severă în timpul exacerbărilor astmului - o creștere a întoarcerii venoase (în special în poziție ortopneică) poate determina dezvoltarea sindromului Bezold-Jarisch cu stop cardiac ulterior.

Legătura între b 2 -agonisti si inflamatii in DP

În legătură cu utilizarea pe scară largă a agoniştilor b2 cu acţiune scurtă, precum şi cu introducerea în practica clinică a agoniştilor b2 inhalatori cu acţiune prelungită, întrebarea dacă aceste medicamente au un efect antiinflamator a devenit deosebit de relevantă. Fără îndoială, efectul antiinflamator al agoniștilor b2, care ajută la modificarea inflamației bronșice acute, poate fi considerat a fi inhibarea eliberării mediatorilor inflamatori din mastocite și o scădere a permeabilității capilare. În același timp, în timpul unei biopsii a mucoasei bronșice a pacienților cu astm bronșic care au luat în mod regulat agonişti b2, s-a constatat că numărul de celule inflamatorii, incl. iar activate (macrofage, eozinofile, limfocite) nu scade.

În plus, teoretic, utilizarea regulată a agoniştilor b2 poate duce chiar la agravarea inflamaţiei în DP. Astfel, bronhodilatația indusă de agonistul b2 permite o inhalare mai profundă, ceea ce poate duce la o expunere mai mare la alergen.

În plus, utilizarea regulată a agoniştilor b2 poate masca o exacerbare în curs de dezvoltare, întârziind astfel iniţierea sau intensificarea terapiei antiinflamatorii adevărate.

Riscuri potențiale ale utilizării b 2 -agonisti

Toleranţă

Utilizarea frecventă, regulată a agoniştilor b2 inhalatori poate duce la dezvoltarea toleranţei (desensibilizarea) la aceştia. Acumularea de cAMP promovează tranziția receptorului la o stare inactivă. Stimularea excesiv de intensă a receptorilor b-adrenergici contribuie la dezvoltarea desensibilizării (o scădere a sensibilității receptorului ca urmare a decuplării receptorului de proteina G și adenilat ciclază). Când stimularea excesivă persistă, numărul de receptori de pe suprafața celulei scade (reglare „în jos”). Trebuie remarcat faptul că receptorii b ai mușchilor netezi ai tractului respirator au o rezervă destul de semnificativă și, prin urmare, sunt mai rezistenți la desensibilizare decât receptorii din zonele nerespiratorii (de exemplu, mușchii scheletici sau cei care reglează metabolismul). S-a stabilit că indivizii sănătoși dezvoltă rapid toleranță la doze mari de salbutamol, dar nu și la fenoterol și terbutalină. În același timp, la pacienții cu astm, toleranța la efectul bronhodilatator al agoniștilor b2 apare rar, toleranța la efectul lor bronhoprotector se dezvoltă mult mai des.

O scădere a efectului bronhoprotector al agoniștilor b2 cu utilizarea lor regulată și frecventă se aplică în mod egal atât la medicamentele cu acțiune scurtă, cât și la cele cu acțiune lungă, chiar și pe fondul terapiei de bază cu corticosteroizi inhalatori. În același timp, nu vorbim despre o pierdere completă a bronhoprotecției, ci despre o scădere ușoară a nivelului său inițial. H. J. van der Woude și colab. a constatat că, pe fondul utilizării regulate a formoterolului și a salmeterolului de către pacienții cu astm bronșic, efectul bronhodilatator al acestuia din urmă nu scade, efectul bronhoprotector este mai mare pentru formoterol, dar efectul bronhodilatator al salbutamolului este mult mai puțin pronunțat.

Desensibilizarea se dezvoltă pe o perioadă lungă de timp, pe parcursul a mai multor zile sau săptămâni, spre deosebire de tahifilaxia, care se dezvoltă foarte rapid și nu este asociată cu starea funcțională a receptorilor. Această împrejurare explică scăderea eficacității tratamentului și necesită limitarea frecvenței de utilizare a agoniştilor b2.

Mulți cercetători asociază variabilitatea individuală în răspunsul la agoniştii b2 și dezvoltarea toleranței la efectul lor bronhodilatator cu polimorfismul genetic al genelor. Gena receptorului b2-adrenergic este localizată pe cromozomul 5q. Un impact semnificativ asupra evoluției astmului și eficacității tratamentului este exercitat de modificările secvenței de aminoacizi a receptorilor b2-adrenergici, în special de mișcarea aminoacizilor în codonii 16 și 27. Influența polimorfismului genei nu se extinde la variabilitatea efectului bronhoprotector. Pentru a fi corect, trebuie menționat că aceste date nu sunt confirmate în toate lucrările.

b 2 -agoniştii şi mortalitatea pacienţilor cu astm bronşic

Îndoieli serioase cu privire la siguranța b-agoniștilor inhalați au apărut în anii 60 ai secolului XX, când a izbucnit o „epidemie de decese” în rândul pacienților cu astm bronșic într-o serie de țări, inclusiv Anglia, Australia și Noua Zeelandă. În același timp, s-a sugerat că există o legătură între terapia simpatomimetică și creșterea mortalității prin astm. Relația cauză-efect dintre utilizarea b-agoniștilor (izoproterenol) și creșterea mortalității nu a fost stabilită la acel moment, iar pe baza rezultatelor studiilor retrospective a fost aproape imposibil să le demonstrăm. Legătura dintre consumul de fenoterol și creșterea mortalității cauzate de astm bronșic în Noua Zeelandă în anii 1980 a fost dovedită, deoarece s-a constatat că acest medicament a fost prescris mai des în cazurile de astm bronșic fatal, comparativ cu boala bine controlată. Această legătură a fost confirmată indirect de o scădere a mortalității, care a coincis cu abolirea utilizării pe scară largă a fenoterolului (cu o creștere generală a vânzărilor altor b2-agonişti). În acest sens, rezultatele unui studiu epidemiologic în Canada, care a avut ca scop studierea posibilei relații dintre frecvența deceselor și medicamentele prescrise, sunt orientative. S-a demonstrat că o incidență crescută a decesului este asociată cu terapia cu doze mari cu oricare dintre agoniştii b2 inhalatori disponibili. Riscul de deces a fost cel mai mare cu fenoterol, dar ratele mortalității nu au fost semnificativ diferite în comparație cu doze echivalente de salbutamol.

În același timp, legătura dintre terapia cu doze mari de agonist b2 și creșterea mortalității cauzate de astm nu poate fi dovedită în mod fiabil, deoarece pacienții cu astm bronșic mai sever și mai slab controlat recurg mai des la doze mari de agonişti b2 și, invers, mai rar la medicamente antiinflamatoare eficiente. În plus, dozele mari de agonişti b2 maschează semnele unei exacerbări tot mai fatale a astmului.

Regimul de dozare

B 2 -agonişti cu acţiune scurtă inhalaţi

Nu există nicio îndoială că b2-agoniştii inhalatori cu acţiune scurtă sunt medicamentele de elecţie pentru controlul simptomatic situaţional al astmului bronşic, precum şi pentru prevenirea dezvoltării simptomelor astmului de efort (EA). Utilizarea regulată a beta-agoniştilor inhalatori poate duce la pierderea controlului adecvat asupra evoluţiei bolii. Astfel, într-un studiu realizat de M.R. Sears et al. în Noua Zeelandă, a studiat hiperreactivitatea bronșică, PEF dimineața, simptomele zilnice și nevoia de ICS la pacienții care utilizează b2-agonişti la cerere, comparativ cu pacienții care utilizează fenoterol în mod regulat de 4 ori pe zi. În grupul de pacienți care au luat în mod regulat fenoterol, s-a observat un control slab asupra simptomelor astmului bronșic, în plus, au existat exacerbări mai frecvente și mai severe în comparație cu grupul de pacienți care au utilizat b2-agonişti „la cerere” timp de șase luni. La acesta din urmă, a existat o îmbunătățire a indicatorilor funcției pulmonare, PEF matinal și o scădere a răspunsului la un test de bronhoprovocare cu metacolină. O creștere a hiperreactivității bronșice în timpul utilizării regulate a agoniștilor b2 cu acțiune scurtă se datorează cel mai probabil prezenței S-enantomerilor în amestecul racemic al medicamentului.

În ceea ce privește salbutamolul, nu s-au putut stabili modele similare, deși, ca și în cazul fenoterolului, utilizarea sa regulată a fost însoțită de o ușoară creștere a hiperreactivității bronșice. Există unele dovezi că utilizarea regulată a salbutamolului este însoțită de o creștere a frecvenței episoadelor de AFU și de o creștere a severității inflamației în DP.

Agoniştii b2 cu acţiune scurtă trebuie utilizaţi (inclusiv ca monoterapie) numai „la cerere”. Este puțin probabil ca regimul de dozare la cerere recomandat în mod obișnuit al agoniştilor b2 să înrăutăţească controlul astmului, dar atunci când sunt utilizate doze mari de medicament, deteriorarea controlului devine reală. Mai mult decât atât, mulți pacienți devin deosebit de sensibili la agoniști în prezența polimorfismului receptorului b2-adrenergic, care determină o deteriorare mai rapidă a controlului. Legătura stabilită între riscul crescut de deces la pacienții cu astm bronșic și utilizarea de doze mari de b 2 -agonişti inhalatori reflectă doar severitatea bolii. De asemenea, este posibil ca dozele mari de agonişti b2 inhalatori să aibă un efect dăunător asupra evoluţiei astmului. Pacienții care primesc doze mari de b2-agonişti (mai mult de 1,4 cutii de aerosoli pe lună) au nevoie cu siguranţă de terapie antiinflamatoare eficientă, inclusiv. iar pentru a reduce doza de b2-agonişti. Când nevoia de bronhodilatatoare crește (mai mult de trei ori pe săptămână), este indicată o prescripție suplimentară de medicamente antiinflamatoare, iar atunci când se utilizează agonişti b2 de mai mult de 3-4 ori pe zi pentru ameliorarea simptomelor, este indicată o creștere a dozei acestora. .

Luarea de agonişti b2 cu acţiune scurtă în scopul bronhoprotecţiei este, de asemenea, limitată la „limite rezonabile” (nu mai mult de 3-4 ori pe zi). Proprietățile bronhoprotectoare ale b 2 -agoniştilor permit multor sportivi de înaltă calificare care suferă de astm bronşic să concureze la nivel internaţional (regulile permit utilizarea agoniştilor b 2 cu acţiune scurtă pentru prevenirea AFU, cu condiţia ca boala să fie verificată medical). De exemplu, la Jocurile Olimpice din 1984 de la Los Angeles, au participat 67 de sportivi cu AFS, dintre care 41 au primit medalii de diferite confesiuni. Se știe că agoniştii b2 orali îmbunătățesc performanța prin creșterea masei musculare, a anabolismului proteic și lipidic și prin psihostimulare. Într-un studiu realizat de S. Goubart et al. S-a demonstrat că efectul b 2 -agoniştilor inhalaţi la sportivii sănătoşi se limitează doar la o uşoară bronhodilataţie, care, totuşi, poate aduce o contribuţie semnificativă la îmbunătăţirea adaptării respiratorii la începutul efortului.

B2-agonişti inhalatori cu acţiune prelungită

B2-agoniştii inhalatori cu acţiune prelungită disponibili în prezent - formoterol şi salmeterol - acţionează în decurs de 12 ore cu un efect bronhodilatator echivalent. Cu toate acestea, există diferențe între ele. În primul rând, aceasta este viteza de acțiune a formoterolului (sub formă de DPI), comparabilă cu momentul debutului acțiunii salbutamolului (sub formă de MDI), care permite utilizarea formoterolului ca medicament de urgență, în schimb. a agoniştilor b2 cu acţiune scurtă. În același timp, există semnificativ mai puține evenimente adverse când se utilizează formoterol decât când se utilizează salbutamol. Aceste medicamente pot fi utilizate ca monoterapie la pacienții cu astm bronșic ușor ca bronhoprotectori în AFU. Când se utilizează formoterol de mai mult de 2 ori pe săptămână „la cerere”, este necesar să se adauge ICS la tratament.

Trebuie remarcat faptul că monoterapia cu b2-agonişti cu acţiune prelungită nu este recomandată în mod regulat, deoarece încă nu există dovezi sigure ale efectului lor antiinflamator, de modificare a bolii.

Există dovezi bazate științific cu privire la oportunitatea utilizării combinate a ICS și bronhodilatatoare. Corticosteroizii cresc expresia receptorilor b2 și reduc desensibilizarea potențială, în timp ce agoniştii b2 cu acțiune prelungită cresc sensibilitatea receptorilor corticosteroizilor la ICS.

Studiile efectuate până în prezent indică posibilitatea administrării mai devreme de b2-agonişti inhalatori cu acţiune prelungită. De exemplu, la pacienții cu control inadecvat al astmului bronșic în timp ce iau 400-800 mcg de ICS, administrarea suplimentară de salmeterol oferă un control mai complet și mai adecvat în comparație cu creșterea dozei de ICS. Formoterolul demonstrează un efect similar și, în același timp, ajută la reducerea frecvenței exacerbărilor bolii. Acestea și o serie de alte studii indică faptul că adăugarea de agoniști b2 inhalatori cu acțiune prelungită la terapia ICS cu doze mici-moderate la pacienții cu control inadecvat a astmului este echivalentă cu dublarea dozei de steroizi.

În prezent, se recomandă utilizarea agoniştilor b2 inhalatori cu acţiune prelungită numai la pacienţii cărora li se administrează concomitent ICS. Combinațiile cu doze fixe, cum ar fi salmeterol cu ​​fluticazonă (Seretide) și formoterol cu ​​budesonid (Symbicort) par promițătoare. În acest caz, se observă o mai bună conformitate și riscul de a utiliza doar unul dintre medicamente ca parte a terapiei pe termen lung a bolii este eliminat.

Literatură:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Raportul 2 al grupului de experți: Ghid pentru diagnosticul și managementul astmului. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; Aprilie 1997. Publicația NIH 97-4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmacologie clinică. În 2 volume. Moscova: Medicină; 1991

3. Mashkovsky M.D. Medicamente. Moscova: Medicină; 1984

4. Arătați M. B2-agonişti, de la proprietăți farmacologice până la practica clinică de zi cu zi. Raportul atelierului internațional (bazat pe un workshop desfășurat la Londra, Marea Britanie, 28-29 februarie 200)

5. Barnes P.J. b -Agonişti, anticolinergice şi alte medicamente nesteroidiene. În: Albert R., Spiro S., Jett J., editori. Medicină respiratorie cuprinzătoare. Marea Britanie: Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Actualizarea ghidurilor privind astmul la adulți (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -agonişti adrenoceptori: profil farmacologic optim. În: Rolul agoniştilor b2 în managementul astmului. Oxford: Grupul de Medicină; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. receptorii beta-adrenergici și reglarea acestora. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Reglarea activității canalului K+ dependent de Ca 2 + în miocitele traheale prin fosforilare. Natura 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Agonişti beta-adrenoceptori inhalatori cu acţiune prelungită: farmacologia comparativă a formoterolului şi a salmeterolului. Agenti Actiuni Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Receptori beta-adrenergici cardiaci umani: heterogenitatea subtipului delimitată prin legarea directă a radioligandului. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Auto-otrăvire cu salbutamol oral. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. Farmacologia și toxicologia asemănătoare astmului a izomerilor (S) ai beta agoniştilor. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:S69-S76.

14. Johnson M., Coleman R. Mecanisme de acțiune ale agoniştilor beta-2-adrenergici. În: Bisse W., Holgate S., editoriale. Astm și rinită. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Efectele secundare cardiovasculare ale salbutamolului inhalat la pacienții astmatici hipoxici. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Efect potențial de mascare asupra percepției dispneei de către agoniștii b2 cu acțiune scurtă și lungă în astm. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Scăderea efectului bronhodilatator al salbutamolului în ameliorarea metacolinei indusă de bronhoconstricție moderată până la severă în timpul tratamentului cu doze mari cu agonişti b2 cu acţiune prelungită. Thorax 2001; 56:529-535.

18. Nelson HS. Experiență clinică cu levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b2-adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth B.J., Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2 -polimorfismul promotorului adrenoceptor: halotipuri extinse și efecte funcționale în celulele mononucleare din sângele periferic. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impactul polimorfismelor genetice ale receptorului b2-adrenergic asupra farmacodinamicii bronhodilatatorului albuterol. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2 - polimorfismele receptorilor adrenergici afectează sensibilitatea căilor respiratorii la salbutamol la astmatici. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. Controversa beta-agonistului. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Utilizarea beta-agoniştilor şi riscul de deces şi aproape de moarte din cauza astmului. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Tratament regulat cu beta-agonisti inhalatori in astmul bronsic. Lancet 1990; 336:1391–1396.

26. Handley D. Farmacologia și toxicologia asemănătoare astmului a izomerilor (S) ai beta agoniştilor. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Experiență clinică cu levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polimorfisme ale receptorului b 2 -adrenergic în astm. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Experiența Comitetului Olimpic al SUA cu bronhospasmul indus de efort. Med Sci Exercic 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta-adrénergiques. Mecanisme de acțiune: lipomobilizare și anabolism. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamolul, un agonist al receptorilor b2-adrenergici, crește rezistența mușchilor scheletici la bărbații tineri. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Preț AH, Clissold SP. Salbutamol în anii 1980. O reevaluare a eficacității sale clinice. Droguri 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Efectele salbutamolului inhalat la sportivii non-astmatici care fac exerciții Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterolul administrat de Turbuhaler® a avut un debut rapid de acțiune ca salbutamolul administrat de pMDI. Programul și rezumatele Conferinței Internaționale din 1999 a Societății Toracice Americane; 23-28 aprilie 1999; San Diego, California. Rezumat A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Efectele formoterolului, budesonidei și placebo inhalați în mod regulat asupra inflamației mucoasei și indicatorilor clinici ai astmului bronșic. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Adăugat salmeterol față de doze mai mari de corticosteroid la pacienții cu astm bronșic cu simptome de corticosteroid inhalat existent. Grupul de studiu Allen & Hanburys Limited din Marea Britanie. Lancet. 1994; 334:219-224.