Tratamento da hiperlipoproteinemia

Terapia médica hipolipemiante

Existem quatro grupos principais de medicamentos hipolipemiantes: inibidores da GMC-CoA redutase (estatinas), sequestrantes de ácidos biliares, ácido nicotínico e fibratos. O probucol também tem um certo efeito, cujo lugar na gama dos hipolipemiantes não está bem definido.

Os sequestrantes de ácidos biliares e as estatinas têm principalmente um efeito redutor do colesterol, os fibratos reduzem predominantemente a hipertrigliceridemia e o ácido nicotínico reduz o colesterol e os triglicerídeos (Tabela 8).

Tabela 8. Efeito dos medicamentos hipolipemiantes nos níveis lipídicos

O principal objetivo do tratamento é reduzir o nível de LDL-C, a fim de reduzir o risco de doença arterial coronariana (prevenção primária) ou suas complicações (prevenção secundária). Ao mesmo tempo, a normalização dos níveis de TG também é desejável, uma vez que a hipertrigliceridemia é um dos fatores de risco para doença arterial coronariana (embora menos significativo que a hipercolesterolemia). Nesse sentido, um dos fatores importantes na escolha dos medicamentos hipolipemiantes é o seu efeito nos níveis de TG. Ele é considerado normal<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000mg/dl). As indicações para indicação de diversas classes de hipolipemiantes, dependendo do tipo de HLP, são apresentadas na Tabela. 9.

Os sequestrantes de ácidos biliares, que não apenas não reduzem o nível de TG, mas podem até aumentá-lo significativamente, não são prescritos quando o limite superior do TG normal (200 mg/dL) é excedido. As estatinas reduzem os níveis de TG em grau moderado (em 8-10%) e, portanto, não são comumente prescritas para pacientes com hipertrigliceridemia grave (> 400 mg/dl). O ácido nicotínico reduz os níveis de colesterol e TG. Os fibratos têm a capacidade mais pronunciada de corrigir a hipertrigliceridemia, mas seu efeito redutor do colesterol é inferior ao de outras classes de medicamentos hipolipemiantes.

Tabela 9. Indicações para medicamentos hipolipemiantes

Assim, os sequestrantes de ácidos biliares são caracterizados pelas indicações de prescrição mais restritas, recomendadas exclusivamente para pacientes com HLP tipo IIa, ocorrendo em não mais que 10% de todos os pacientes com HLP. As estatinas são indicadas para pacientes com HLP dos tipos IIa e IIb, que representam pelo menos metade de todos os pacientes com HLP. O ácido nicotínico pode ser administrado ao brl com qualquer tipo de HLP. Os fibratos destinam-se principalmente à correção da HLP tipo IIa e da extremamente rara disbetalipoproteinemia (HLP tipo III). A indicação de terapia médica lipotrópica para hipertrigliceridemia isolada de ocorrência frequente (HLP tipo IV) de acordo com as configurações modernas é a exceção, não a regra, e é recomendada apenas para pacientes com níveis muito elevados de triglicerídeos (>1000 mg/dl) em a fim de reduzir o risco de desenvolver pancreatite aguda, e não IBS.

Inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas)

As estatinas são um grupo novo e mais eficaz de medicamentos para redução do colesterol que mudaram radicalmente a abordagem à prevenção da doença arterial coronariana e suas complicações, colocando em segundo plano os medicamentos tradicionais para redução de lipídios - ácido nicotínico, fibratos e resinas de troca aniônica. O primeiro inibidor da HMG-CoA redutase, a compactina, foi isolado em 1976 por um grupo de pesquisadores japoneses liderados por A. Endo a partir dos resíduos do fungo Penicillium citrinum. A compactina não tem sido utilizada na clínica, mas culturas celulares e estudos in vivo demonstraram sua alta eficiência e serviram de incentivo à busca por outras estatinas. Em 1980, um poderoso inibidor da HMG-CoA redutase lovastatina foi isolado do microrganismo fúngico do solo Aspergillus terreus, introduzido na clínica em 1987. Uma avaliação abrangente da lovastatina em numerosos estudos científicos e uma rica experiência clínica permitem-nos considerá-la como uma referência droga do grupo das estatinas.

A lovastatina é um composto de lactona tricíclica lipofílica que adquire atividade biológica como resultado da hidrólise parcial no fígado. As propriedades lipofílicas da lovastatina são importantes e proporcionam efeito seletivo na síntese do colesterol neste órgão. A concentração máxima no sangue é criada 2-4 horas após a administração da lovastatina, sua meia-vida de eliminação é de cerca de 3 horas.O medicamento é excretado do corpo principalmente pela bile.

O efeito hipolipemiante da lovastatina se deve à inibição da atividade da enzima chave na síntese do colesterol - HMG-CoA redutase. De todos os medicamentos hipolipemiantes disponíveis, apenas as estatinas apresentam um mecanismo de ação semelhante, o que explica a sua eficácia significativamente superior em comparação com outros medicamentos. Como resultado da depleção do colesterol no fígado, aumenta a atividade dos receptores B / E dos hepatócitos, que captam o LDL circulante do sangue, e também (em menor grau) - VLDL e LDL. Isto leva a uma diminuição significativa na concentração de LDL e colesterol no sangue, bem como a uma diminuição moderada no conteúdo de VLDL e TG. Durante a terapia com lovastatina 20 mg por dia, a concentração de colesterol total diminui em média 20%, colesterol LDL - em 25% e triglicerídeos - em 8-10%. O nível de colesterol HDL aumenta em 7% (Fig. 4).

O efeito farmacodinâmico da lovastatina não se limita ao seu efeito nos parâmetros do perfil lipídico. Causa ativação do sistema fibrinolítico do sangue, inibindo a atividade de um dos inibidores do plasminogênio. Em experiências com animais e em experiências com cultura de células da aorta humana, foi demonstrado que a lovastatina suprime a proliferação de células da íntima em resposta a danos endoteliais causados ​​por vários agentes.

Arroz. 4. Efeito da lovastatina 20 mg por dia no perfil lipídico

A lopastatina é prescrita uma vez ao dia, durante o jantar, o que garante a inibição da síntese do colesterol à noite, quando esse processo é mais ativo. Normalmente, a lovastatina é administrada inicialmente na dose de 20 mg. Posteriormente, a dose diária do medicamento pode ser reduzida para 10 mg ou aumentada gradualmente para 80 mg por dia. A dependência do efeito redutor do colesterol da lovastatina (assim como de outras estatinas) da dose é descrita por uma curva logarítmica e, portanto, um aumento acentuado na dose é acompanhado por um aumento relativamente pequeno no efeito. Portanto, o uso de doses elevadas costuma ser injustificado. O efeito hipolipemiante da lovastatina desenvolve-se durante a primeira semana de tratamento, atingindo um máximo após 3-4 semanas. e então permanece inalterado.

As propriedades antiaterogênicas da lovastatina foram demonstradas de forma convincente tanto em modelos experimentais de aterosclerose quanto em humanos. O efeito da terapia prolongada com lovastatina nas alterações ateroscleróticas nas artérias coronárias em pacientes com doença arterial coronariana foi estudado especificamente nos estudos MARS, CCAIT, FATS e UCSF-SCOP. Com a ajuda de repetidos estudos angiográficos coronários, foi demonstrado que a lovastatina, tanto em monoterapia como em combinação com outros medicamentos hipolipemiantes, retarda significativamente a progressão da aterosclerose coronária e leva à sua regressão em alguns pacientes. Há razões para acreditar que a lovastatina também tem a capacidade de fortalecer a fina camada de placas ateroscleróticas "vulneráveis", reduzindo assim a probabilidade de sua ruptura e o risco de desenvolver infarto do miocárdio e angina instável.

A tolerabilidade da lovastatina foi cuidadosamente avaliada num estudo especificamente dedicado a esta questão: a Avaliação Clínica Abrangente da Lovastatina (EXCEL), cujos resultados foram publicados em 1991. Incluiu mais de 8.000 pacientes com hipercolesterolemia moderadamente grave que receberam lovastatina em vários níveis. dosagens por 2 anos. O estudo EXCEL descobriu que a lovastatina era semelhante em frequência e perfil de efeitos colaterais ao placebo. Uma pequena proporção de pacientes apresentou desconforto gastrointestinal. Um aumento na atividade das transaminases três ou mais vezes superior ao limite superior da norma, indicando um potencial efeito hepatotóxico da droga, foi registrado em aproximadamente 2% dos pacientes com terapia com lovastatina em doses máximas e em menos de 1% dos pacientes em doses habituais. O efeito tóxico da droga no tecido muscular, manifestado por dores em vários grupos musculares e aumento do nível de creatina fosfoquinase, foi detectado em menos de 0,2% dos pacientes.

Junto com a lovastatina (Rovacor, Mevacor, Medostatina), o grupo dos inibidores da TMG-CoA redutase também é representado por outros medicamentos (Tabela 10).

Tabela 10. Nomes e dosagens das estatinas

Terapia medicamentosa hipolipemiante. Uso médico de inibidores da HMG-CoA redutase e deficiência concomitante de coenzima Q10 HMG-CoA redutase: 1) aumentar a) insulina 2) diminuir b) glucagon c) glicocorticóides d) mevalonato e) colesterol ESCOLHA A RESPOSTA CORRETA. O mecanismo de regulação da HMG CoA - colesterol redutase: a) ativação alostérica b) modificação covalente c) indução de síntese d) repressão de síntese e) ativação do protetor Teste 18. ESCOLHA A RESPOSTA CORRETA. Coenzima HMG CoA redutase(síntese de colesterol) é: b) NADPH + H + c) NADH + H + e) biotina Teste 19. ESCOLHA A RESPOSTA CORRETA. O mecanismo de regulação da síntese de receptores B 100, E para colesterol LDL: a) ativação alostérica da enzima reguladora b) modificação covalente c) indução de síntese d) repressão de síntese e) inibição da enzima reguladora pelo mecanismo alostérico Teste 20. ESCOLHA A RESPOSTA CORRETA. Intermediário de síntese O colesterol é usado pelo corpo para sintetizar: a) purinas b) pirimidinas c) coenzima Q d) ornitina e) tiamina Teste 21. ADICIONE RESPOSTA. Enzima reguladora para conversão de colesterol em ácidos biliares é ________________. Teste 22. A síntese de colesterol no fígado aumenta com uma dieta rica em: a) proteínas b) carboidratos c) gorduras animais d) óleos vegetais e) vitaminas DEFINIR CONFORMIDADE ESTRITA. Enzima: Processo: 1) 7a colesterol hidroxilase a) síntese de ésteres de colesterol na célula 2) AChAT b) síntese de ésteres de colesterol no sangue na superfície do HDL 3) 1colesterol hidroxilase c) síntese de ácidos biliares no fígado 4) LCAT d) síntese de hormônios esteróides e) formação da forma ativa vitamina D 3 nos rins ESCOLHA A RESPOSTA CORRETA. Triglicerídeos de quilomícrons e VLDL são hidrolisados: a) lipase pancreática b) lipase triacilglicerídica c) lipase lipoproteica ADICIONE RESPOSTA. ADICIONE RESPOSTA. As estatinas reduzem a atividade da HMG-CoA redutase pelo mecanismo de inibição de ______________ ___________. CORRESPONDER (para cada pergunta - várias respostas corretas, cada resposta pode ser usada uma vez) DEFINA A SEQUÊNCIA CORRETA. O fluxo de colesterol do fígado para os tecidos periféricos: a) formação de LDL b) ligação no sangue de Apo C a VLDL c) a formação de VLDL d) a ação da LP-lipase e) captação de lipoproteínas por receptores teciduais específicos ESCOLHA TODAS AS RESPOSTAS CORRETAS. Funções do HDL no sangue: a) transporte de colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado b) fornecimento de apoproteínas a outras drogas no sangue c) funções antioxidantes em relação ao LDL modificado d) remover o colesterol livre e transferir ésteres de colesterol LP no sangue e) transporte de colesterol do fígado para os tecidos periféricos ESCOLHA TODAS AS RESPOSTAS CORRETAS. Os fatores de risco para aterosclerose são: a) hipercolesterolemia b) fumar c) pressão alta d) perda de peso e) hipodinamia Respostas sobre o tema: "METABOLISMO DO COLESTEROL. Lipoproteínas" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b, c, d 12 . a, b, d, e 13. a, b, d, e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonato, HMGCoA redutase 16. 1a 2bcd 21. 7α-colesterol hidroxilase 22. b, c 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. aumenta 26 . competitivo reversível 27. 1ad 2bwg 28. vbgad 29. a B C D 30. a, b, c, d 1. Tópico 20. Distúrbios do metabolismo lipídico Trabalho independente dos alunos em sala de aula Local – Departamento de Bioquímica A duração da aula é de 180 min. 2. O objetivo da lição: ensinar os alunos a trabalhar de forma independente com literatura especial e de referência sobre o tema proposto, resolvendo problemas situacionais, falando com razão sobre questões específicas, discutindo entre os colegas e respondendo às suas perguntas; consolidar conhecimentos sobre o tema “Química e metabolismo lipídico”. 3. Tarefas específicas: 3.1. O aluno deve saber: 3.1.1. A estrutura e propriedades dos lipídios. 3.1.2. Digestão de lipídios no trato gastrointestinal. 3.1.3. Metabolismo tecidual de ácidos graxos (oxidação e síntese). 3.1.4. Troca de corpos cetônicos. 3.1.5. Síntese de triglicerídeos e fosfolipídios. 3.1.6. Interconversão de álcoois nitrogenados. 3.1.7. Troca de colesterol. Troca de ésteres de colesterol. 3.1.8. CTC como via única para o metabolismo de lipídios, carboidratos e proteínas. 3.2. O aluno deve ser capaz de: 3.2.1. Analisar, resumir e apresentar materiais de literatura. 4. Motivação: a capacidade de adaptar corretamente os materiais de livros de referência e artigos de periódicos é necessária para o trabalho de um futuro especialista; o conhecimento do metabolismo lipídico, metabolismo dos corpos cetônicos, colesterol em condições normais e patológicas é obrigatório para o trabalho prático do médico. 5. Tarefa de autotreinamento: os alunos devem estudar a literatura recomendada usando questões para auto-estudo. Principal: 5.1.1. Material expositivo e materiais de trabalhos práticos sobre o tema “Lipídios”. 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. "Química Biológica". - M., Medicina. - 1998. - S.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Bioquímica: Livro Didático / Ed. E. S. Severina. - M.: GEOTAR-Med., 2003. - S.405-409, 417-431, 437-439, 491. Adicional: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolismo de lipídios e lipoproteínas e seus distúrbios. Guia para médicos, São Petersburgo. - 1999. - Pedro. - 505 rublos. 5.2. Prepare-se para o controle de teste. 6. Perguntas para auto-estudo: 6.1. Síntese de corpos cetônicos, seu uso pelo organismo é normal. 6.2. O conceito de cetoacidose. Razões para a formação de cetose, proteção mecanismos que previnem consequências fatais para o corpo. 6.3. O que é b-oxidação de ácidos graxos. Pré-requisitos para processo. 6.4. Síntese de fosfolipídios. Possibilidades de síntese no corpo. 6.5. Interconversão de álcoois nitrogenados. 6.6. Esfingolipidoses, gangliosidoses. As razões que levam a eles ocorrência. 6.7. Digestão de lipídios no trato gastrointestinal. 6.8. Ácidos biliares. Estrutura e funções do corpo. 6.9. Colesterol. Causas de níveis elevados de colesterol no sangue. Síntese, degradação e transporte do colesterol. 6.10. O conceito de lipoproteínas. 6.11. Razões para o desenvolvimento da aterosclerose 6.12. Peroxidação lipídica e bioantioxidantes. 6.13. A transformação do ácido araquidônico no corpo. 28. Descrever o mecanismo de ação dos inibidores da HMGCoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina). Estas substâncias inibem de forma dose-dependente a HMG-CoA redutase, que é necessária para a conversão de 3-HMG-CoA no precursor do colesterol mevalonato. Figura 37). Isto reduz a produção de LDL e a formação de placas ateroscleróticas. 29. Discuta o efeito das estatinas (por exemplo, pravastatina, lovaspmtina) na espessura da íntima e média das artérias coronárias. Foi demonstrado que as substâncias deste grupo, com uso prolongado, reduzem significativamente a espessura do revestimento interno e médio das artérias. Da mesma forma, a frequência de acidentes vasculares cerebrais e ataques cardíacos e a mortalidade causada por eles diminuem. 30. Discuta os efeitos colaterais dos inibidores da HMG-CoA redutase. Os efeitos colaterais são reduzidos a dispepsia, prisão de ventre e flatulência. Também foram descritas complicações mais graves - obstrução dos túbulos renais, rabdomiólise e miopia. Na maioria das vezes isso é observado com o uso simultâneo de meios, um freio * " Megabolismo de inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, anti-®0A sistêmico - medicamentos ou antibióticos macroshid), bem como quando consumidos ev. Também pode haver um aumento no nível de enzimas hepáticas (por exemplo, medidas, transaminases). 31. Discuta a interação dos bloqueadores dos canais de cálcio com os inibidores da HMG-CoA redutase. O verapamil e o diltiazem, agindo no citocromo CYP3A4, inibem o metabolismo dos inibidores da HMG-CoA redutase durante sua primeira passagem pelo fígado. 32. Por que a toranja é contraindicada no uso de estatinas 33. Descreva o efeito da pravastatina nos níveis de HDL. Foi demonstrado que a pravastatina aumenta os níveis de HDL em pacientes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar e não familiar e dislipidemia mista, bem como em dislipoproteinemia tipos 2a e 26 (classificação de Frederickson) Mais sobre o tema INIBIDORES DA REDUTASE HMG-CoA: C10. REQUISITOS DE GIPOLIPIDEMICHNI S10A. DROGAS QUE DIMINUEM A CONCENTRAÇÃO DE COLESTEROL E TRIGLICERÍDEOS NO SANGUE SIROVATSI. C10AA. Inibidores HMG CoA redutase Violações da β-oxidação mitocondrial de ácidos graxos Deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média As estatinas são inibidores estruturais da enzima HMG-CoA redutase, que regula a biossíntese do colesterol nos hepatócitos. A primeira estatina (compactina) foi sintetizada em 1976, mas não teve uso clínico, embora tenha demonstrado sua alta eficiência em culturas celulares e in vivo. Em 1980, a lovastatina, um potente inibidor da hidroximetilglutaril-coenzima-A redutase (HMG-CoA redutase), foi isolada do microrganismo fúngico Aspergillus terreus e encontrou uso clínico em 1987. Além do efeito hipolipemiante, as estatinas têm efeito pleiotrópico, melhorando a função endotelial, reduzindo o nível de proteína C reativa, que é um marcador da resposta inflamatória na parede vascular, inibem a agregação plaquetária e enfraquecem a proliferação de células musculares lisas da parede vascular. As estatinas reduzem significativamente (até 65%) o nível de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), e cada duplicação da dose do medicamento reduz adicionalmente o nível de LDL-C em 6%. O nível de triglicerídeos (TG) das estatinas é reduzido em 10-15%, o conteúdo das estatinas de colesterol de lipoproteína de alta densidade (colesterol HDL) aumenta em 8-10%. Lovastatina tem um efeito fraco sobre os lipídios, por isso praticamente saiu de uso. Pravastatina deve ser tomado com o estômago vazio. O medicamento é prescrito como prevenção secundária para pacientes após infarto do miocárdio com nível inicial normal de colesterol. Está provado que a ingestão regular de pravastatina numa dose diária de 40 mg durante 5 anos reduz globalmente (20%), a mortalidade cardiovascular (20-30%), o número de hospitalizações, o desenvolvimento de diabetes mellitus (30%), retarda a progressão da aterosclerose nos vasos carotídeos e coronários, reduz o risco de acidente vascular cerebral não fatal e fatal (22%). Sinvastatinaé atualmente o medicamento mais estudado da classe das estatinas, reduzindo a mortalidade global (30%) e cardiovascular (42%) em pacientes com níveis elevados de colesterol que sofreram infarto do miocárdio e receberam somvastatina em doses diárias de 20-40 mg por 5 anos. A sinvastatina é prescrita na dose inicial de 20 mg/dia, seguida de aumento da dose para 40 mg/dia. A sinvastatina na dose de 80 mg/dia é prescrita para pacientes com HCH grave com precauções devido ao alto risco de miopatia. A fluvastatina é uma droga sintética que tem um efeito pronunciado na redução do colesterol, um pouco inferior em eficácia ao efeito de outras estatinas. Características da fluvastatina: a absorção biológica do medicamento não depende da ingestão alimentar; apresenta menor risco de eventos adversos musculares (5,1%) na dosagem de 80 mg/dia; tem um risco mínimo de interações medicamentosas com fibratos. Atorvastatina derivado de metabólitos fúngicos. A droga tem um efeito mais pronunciado sobre o nível de lipídios plasmáticos, em comparação com outras estatinas. A terapia medicamentosa com atorvastatina na dose de 80 mg/dia por 1,5 ano é superior à angioplastia das artérias coronárias em seus resultados finais. Na maioria dos casos, a atorvastatina é prescrita na dosagem de 10 mg/dia, com alto risco de desenvolver aterosclerose, a dosagem é aumentada para 20-80 mg/dia, enquanto os pacientes que recebem dose de 80 mg/dia devem ser monitorados por especialistas uma vez a cada 3 meses para identificar possíveis reações adversas. A estatina mais poderosa que pode reduzir o LDL-C em 63% é rosuvastatina, que é indicado para pacientes com hipercolesterolemia primária (tipo IIa) ou mista (tipo IIb), bem como para pacientes com hipercolesterolemia homozigótica familiar (dose recomendada 5-40 mg; dose inicial - 5-10 mg). Indicações: hipercolesterolemia tipos IIa, IIb na ausência do efeito da dietoterapia; hipercolesterolemia combinada com hipertrigliceridemia (hiperlipoproteinemia tipo IIb); aterosclerose. Contra-indicações: hipersensibilidade; função renal prejudicada; insuficiência hepática grave; um aumento persistente no nível de transaminases no plasma sanguíneo; gravidez, amamentação; infância. Efeitos colaterais das estatinas: disfunção hepática; níveis aumentados de transaminases; dispepsia, náusea, vômito, azia, boca seca, distúrbios do paladar; anorexia, constipação, diarréia, hepatite; dor de cabeça e dores musculares, miopatia, rabdomiólise; fraqueza geral, dor no peito, artralgia; insônia, parestesia, tontura; transtornos mentais, convulsões; atrofia do nervo óptico, catarata; Reações alérgicas. interação medicamentosa: os ácidos biliares aumentam o efeito das estatinas; a ciclosporina aumenta o nível de metabólitos ativos da lovastatina; anticoagulantes indiretos (cumarinas) aumentam o risco de sangramento; o risco de desenvolver miopatia e rabdomiólise é aumentado por fibratos, niocina, itraconazol, eritromicina, ciclosporina. ATENÇÃO! Informações fornecidas pelo site local na rede Interneté de natureza referencial. A administração do site não se responsabiliza por possíveis consequências negativas no caso de tomar algum medicamento ou procedimento sem receita médica! As estatinas são o grupo mais eficaz e estudado de medicamentos hipolipemiantes. O efeito hipolipemiante das estatinas baseia-se na inibição competitiva da enzima chave da síntese do colesterol - 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase). Com a inibição da síntese do colesterol e diminuição do seu conteúdo no fígado, aumenta a atividade dos receptores de LDL nos hepatócitos, que captam o LDL circulante do sangue e, em menor grau, L PONP e LPP. Isto leva a uma diminuição da concentração de LDL e colesterol no sangue, bem como a uma diminuição moderada do nível de VLDL e TG. Ao usar estatinas, também se observa uma melhora no suprimento sanguíneo miocárdico e uma diminuição da pós-carga no coração, o que está presumivelmente associado a uma melhora nas propriedades estruturais e funcionais das membranas plaquetárias no contexto de uma diminuição nos processos de peroxidação lipídica. Também causam regressão do processo aterosclerótico na parede vascular. Durante a terapia com lovastatina na dose de 20 mg/dia, ocorre diminuição do colesterol total em 8-10% e aumento do colesterol HDL em 7%. A lovastatina também ativa o sistema fibrinolítico do sangue, inibindo a atividade de um dos inibidores do plasminogênio. A droga, tanto em monoterapia quanto em combinação com outras drogas hipolipemiantes, retarda significativamente a progressão da aterosclerose dos vasos coronários e às vezes leva à sua regressão. A sinvastatina é semelhante em potência e tolerabilidade à lovastatina. Ao tomá-lo, foi revelada uma diminuição na mortalidade por insuficiência coronariana em 42% e na mortalidade geral em 30%. Ao usá-lo na dose de 40 mg para prevenção primária de doença arterial coronariana, 479 diminuição do colesterol em 20%, colesterol LDL em 26% e diminuição do risco relativo de desenvolver doença arterial coronariana em 31%. a fluvastatina é um pouco inferior a outras estatinas em termos de efeito hipolipemiante. A atorvastatina tem um efeito hipolipemiante mais pronunciado do que outras estatinas, além de reduzir significativamente os níveis de TG. farmacocinética A lovastatina, um composto lipofílico de triciclina lactona, é um pró-fármaco que adquire atividade biológica como resultado da hidrólise parcial no fígado. As propriedades lipofílicas da lovastatina são importantes para proporcionar um efeito seletivo na síntese do colesterol no fígado. A concentração máxima de lovastatina no sangue é atingida 2-4 horas após a administração, T1/2 é de 3 horas, é excretada principalmente pela bile. A sinvastatina também é um pró-fármaco. A pravastatina e a fluvastatina são farmacologicamente ativas no início do estudo. Os principais parâmetros farmacocinéticos das estatinas são apresentados na Tabela. 22-5. Tabela 22-5. Indicadores da farmacocinética das estatinas Indicações e regime de dosagem As estatinas são prescritas para hiperlipidemias primárias e secundárias; são ineficazes em hiperlipidemias com conteúdo normal de colesterol LDL (por exemplo, tipo V). 480 -v- Farmacologia Clínica -O- Parte II -O- Capítulo 22 Os medicamentos são prescritos 1 vez ao dia durante o jantar (a síntese do colesterol é inibida à noite, quando esse processo é mais ativo). A dose inicial de lovastatina é de 20 mg e, se necessário, é aumentada gradativamente para 80 mg ou reduzida para 10 mg. A sinvastatina é prescrita na dose de 5-40 mg, pravastatina - 10-20 mg, fluvastatina - 20-40 mg, atorvastatina - 10-40 mg. A lovastatina é relativamente bem tolerada pelos pacientes. Às vezes pode causar distúrbios dispépticos, quando usado em doses mais altas - aumento da atividade das transaminases. O efeito tóxico da droga no tecido muscular (mialgia, aumento no conteúdo de creatinina fosfoquinase) foi detectado em menos de 0,2% Os efeitos colaterais dos medicamentos hipolipemiantes são apresentados na Tabela. 22-6. Tabela 22-6. Efeitos colaterais de medicamentos hipolipemiantes Diarréia, dor abdominal Dor abdominal, diarreia, anemia, leucopenia, eosinofilia Rubor facial, tonturas, perda de apetite, distúrbios dispépticos, dor abdominal, aumento da atividade das transaminases hepáticas, aumento da bilirrubina, pele seca, comichão Aumento da atividade das transaminases hepáticas, náuseas, vômitos, dores musculares, miopatia, edema de Quincke Aumento da atividade das transaminases hepáticas, dor abdominal Vômitos, náuseas, distúrbios do sono, sinusite, hiperestesia__ Um ácido nicotínico O ácido nicotínico é um agente tradicional redutor de lipídios; o efeito hipolipidêmico se manifesta em doses que excedem a necessidade dele como vitamina. Agentes hipolipemiantes ♦ 481 Mecanismo de ação e principais efeitos farmacodinâmicos O ácido nicotínico inibe a síntese de VLDL no fígado, o que por sua vez reduz a formação de LDL. A ingestão do medicamento leva a uma diminuição do nível de TG (em 20-50%) e, em menor grau, do colesterol (em 10-25%) da apoproteína AI, que faz parte deles. O medicamento é prescrito para hiperlipoproteinemias dos tipos PA, IB e IV. farmacêutica coca netica O ácido nicotínico é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, a ingestão de alimentos não afeta sua absorção. No fígado, é convertido no metabólito farmacologicamente ativo nicotinamida e depois na metilnicotinamida inativa. Mais de 88% da dose de ácido nicotínico é excretada pelos rins. T é igual a 45 minutos. No plasma sanguíneo, o ácido nicotínico liga-se menos de 20% às proteínas. Em doses utilizadas como agente hipolipemiante, o ácido nicotínico sofre biotransformação em pequena extensão e é excretado pelos rins principalmente na forma inalterada. A depuração do ácido nicotínico está prejudicada na insuficiência renal. Nos idosos, observa-se acumulação do medicamento, que pode ser acompanhada pelo desenvolvimento de hipertensão arterial. Indicações e regime de dosagem Normalmente, o ácido nicotínico é prescrito em doses de 1,5-3 g/dia, com menos frequência - até 6 g/dia. Para prevenir efeitos colaterais associados a um efeito vasodilatador, ao qual se desenvolve tolerância, recomenda-se iniciar o tratamento com 0,25 g 3 vezes ao dia e, em seguida, aumentar a dose para terapêutica em 3-4 semanas. Com uma pausa no uso do medicamento por 1-2 dias, a sensibilidade a ele é restaurada e o processo de aumento gradual das doses é reiniciado. O efeito vasodilatador do ácido nicotínico é mais fraco quando tomado após as refeições, bem como quando combinado com pequenas doses de ácido acetilsalicílico. 6 - Despacho nº 213. 482 -O* Farmacologia Clínica ♦ Parte II -O* Capítulo 22 Agentes hipolipemiantes ♦ 483 As preparações de ácido nicotínico de ação prolongada (por exemplo, enduracina) são mais fáceis de dosar e têm um efeito vasodilatador mais fraco. No entanto, a segurança das formas prolongadas não foi suficientemente estudada. Efeitos colaterais e contra-indicações Além dos efeitos colaterais apresentados na Tabela. 22-6, o ácido nicotínico também pode causar aumento do ácido úrico no sangue (e exacerbação da gota), bem como ginecomastia. Contra-indicações - úlcera péptica do estômago e duodeno na fase aguda, gota (ou hiperuricemia assintomática), doença hepática, diabetes mellitus, gravidez e lactação. interação medicamentosa O ácido nicotínico pode potencializar a ação dos medicamentos anti-hipertensivos, o que pode levar a uma diminuição repentina e acentuada da pressão arterial. Derivados de ácido fíbrico (fibratos) Mecanismo de ação e principais efeitos farmacodinâmicos Os fibratos aumentam a atividade da lipase lipoproteica, que promove o catabolismo do VLDL, reduzem a síntese de LDL no fígado e aumentam a excreção de colesterol na bile. Como resultado do efeito predominante no metabolismo do VLDL, os fibratos reduzem o conteúdo de triglicerídeos no plasma sanguíneo (em 20-50%); o conteúdo de colesterol e colesterol LDL diminui em 10-15% e HDL - aumenta ligeiramente. Além disso, no tratamento com fibratos, a atividade fibrinolítica do sangue aumenta, o conteúdo de fibrinogênio e a agregação plaquetária diminuem. Não existem dados sobre o aumento da taxa de sobrevivência de pacientes com doença arterial coronariana no contexto do uso prolongado de fibratos, o que limita seu uso generalizado na prevenção primária e secundária da doença arterial coronariana. farmacocinética A gemfibrozil é bem absorvida pelo trato gastrointestinal; a biodisponibilidade é de 97% e não depende da ingestão de alimentos. A droga forma quatro metabólitos. T igual a 1,5 horas com uso regular. No plasma, o gemfibrozil não se liga às proteínas, é excretado pelos rins (70%) na forma de conjugados e metabólitos, bem como na forma inalterada (2%). Os intestinos excretaram 6% da dose. Na insuficiência renal e nos idosos, o gemfibrozil pode acumular-se. Com função hepática prejudicada, a biotransformação do gemfibrozil é limitada. O fenofibrato é um pró-fármaco que é convertido nos tecidos em ácido finofíbrico. O ciprofibrato tem o maior T1/2 (de acordo com várias fontes, 48-80-120 horas). A concentração estacionária no sangue é alcançada após 1 mês de ingestão regular. É excretado principalmente pelos rins na forma de glicuronídeo. Foi observada uma correlação entre a concentração de ciprofibrato no sangue e o efeito hipolipemiante. Na insuficiência renal e nos idosos T aumenta. Indicações e regime de dosagem Os fibratos são os medicamentos de escolha para hipolipoproteinemia tipo III, assim como tipo IV com alto teor de triglicerídeos; na hipolipoproteinemia dos tipos PA e IV, os fibratos são considerados de reserva. Gemfibrozil é prescrito 600 mg 2 vezes ao dia, bezafibrato - 200 mg 3 vezes ao dia, fenofibrato - 200 mg 1 vez ao dia, ciprofibrato - 100 mg 1 vez ao dia. Efeitos colaterais e contra-indicações Os fibratos são geralmente bem tolerados (ver Tabelas 22-6). Contra-indicações - insuficiência renal e hepática, amamentação. interação medicamentosa Os fibratos por vezes potencializam a ação dos anticoagulantes indiretos, por isso recomenda-se reduzir pela metade as doses destes últimos. 484 ♦ Farmacologia Clínica ■♦ Parte II -f- Capítulo 22 Medicamentos hipolipemiantes £ 485 Probucol O probucol é semelhante em estrutura química ao hidroxitolueno, um composto com poderosas propriedades antioxidantes. Mecanismo de ação e principais efeitos farmacodinâmicos O probucol tem um efeito hipolipemiante ao ativar vias não receptoras para a extração de LDL do sangue. Reduz o teor de colesterol total (em 10%). Ao contrário de outros medicamentos hipolipemiantes, o probucol reduz o conteúdo de HDL (por F rm a coca netica O probucol é ligeiramente absorvido pelo trato gastrointestinal. A biodisponibilidade é de apenas 2-8% e depende da ingestão de alimentos. 95% da dose do medicamento liga-se às proteínas do sangue. T varia de 12 a 500 horas, sendo excretado principalmente pela bile (intestinos) e parcialmente (2%) pelos rins. Em caso de violação da função hepática, o medicamento se acumula. Indicações e regime de dosagem Probucol é indicado para hiperlipidemia dos tipos HA e PB. O medicamento é prescrito por via oral, 0,5 g, 2 vezes ao dia, durante ou após uma refeição contendo óleos vegetais. Após 1-1,5 meses de internação, a dose é reduzida em 50% e com uso mais prolongado - em 80%. Efeitos colaterais e contra-indicações O probucol é geralmente bem tolerado. Efeitos colaterais, consulte a tabela. 22-6. Além disso, o probucol pode aumentar o intervalo Q-i> o que leva a arritmias ventriculares graves, portanto, ao utilizá-lo, é necessária uma monitorização cuidadosa do ECG. Contra-indicações - período agudo de infarto do miocárdio, arritmias ventriculares, bem como aumento Q-tonelada ECG no 15º limite superior do normal. Uso combinado de medicamentos hipolipemiantes A terapia combinada da hiperlipoproteinemia é realizada para aumentar o efeito redutor do colesterol na hipercolesterolemia grave, bem como para normalizar distúrbios concomitantes (aumento do conteúdo de TG e redução do colesterol HDL). Normalmente, uma combinação de doses relativamente baixas de dois medicamentos com mecanismos de ação diferentes não só é mais eficaz, mas também mais bem tolerada do que tomar doses elevadas de um único medicamento. Várias combinações de medicamentos hipolipemiantes são apresentadas na tabela. 22-7. Com eficácia insuficiente da combinação de dois hipolipemiantes nos casos mais graves e refratários (por exemplo, com hipercolesterolemia heterozigótica), é prescrita uma combinação de três medicamentos. No entanto, ao usar vários medicamentos hipolipemiantes, o risco de reações adversas também aumenta significativamente. Por exemplo, a combinação de estatinas e fibratos aumenta o risco de desenvolver miopatia, e estatinas e ácido nicotínico - miopatia e danos ao fígado. Coenzima e o processo em que participa O pirofosfato de tiamina é uma coenzima que catalisa a reação de descarboxilação de cc-cetoácidos (um transportador ativo de grupos aldeído) Preparações de vitaminas e coenzimas Como você sabe, as vitaminas são substâncias orgânicas de baixo peso molecular necessárias para garantir o funcionamento normal do corpo. As preparações vitamínicas são divididas nos seguintes grupos. 1. Monocomponente. Solúvel em água. Gordura solúvel. 2. Policomponente. Complexos de vitaminas solúveis em água. Complexos de vitaminas lipossolúveis. Complexos de vitaminas solúveis em água e gordura. Preparações vitamínicas contendo macro e/ou microelementos. Complexos de vitaminas com macronutrientes. Complexos de vitaminas com microelementos. Complexos de vitaminas com macro e microelementos. Preparações vitamínicas com ingredientes à base de plantas origens. 3. Um complexo de vitaminas solúveis em água e gordura com componentes de origem vegetal. 4. Um complexo de vitaminas solúveis em água e gordura com oligoelementos e componentes de origem vegetal. 5. Fitopreparações com alto teor de vitaminas. Mecanismo de ação e principais efeitos farmacodinâmicos As vitaminas não servem como material plástico ou fonte de energia, pois são coenzimas prontas ou nelas se transformam e participam de diversos processos bioquímicos (Tabela 23-1). Riboflavina (B 2) Ácido nicotínico (B, PP) Ácido pantotênico (B 5) Piridoxina (B 6) Ácido fólico (Vc) Cianocobalamina (B | 2), cobamamida Ácido ascórbico (C) Pangamato de cálcio (B 5) Retinol (A) Tocoferóis (E) Slot Qi de cevada Coenzimas flavinas (FAD, FMN), envolvidas na respiração celular, catalisam a transferência de elétrons do NADH + Coenzimas nicotínicas (NAD, NADP) - participam de processos redox (transportadores de elétrons do substrato para 0 2) A coenzima acetil-CoA está envolvida nos processos de glicólise, síntese de TG, divisão e síntese de ácidos graxos (transferência de grupos acetil) O fosfato de piridoxal é um grupo protético de transaminases e outras enzimas que catalisam reações envolvendo a-aminoácidos (transportador do grupo amino) Incluído na piruvato carboxilase (participa na formação do oxalacetato) e outras carboxilases O ácido tetrahidrofólico está envolvido na síntese de ácidos nucléicos (transportador de grupos metil, formil) As enzimas cobamida estão envolvidas na síntese de desoxirribose, nucleotídeos de timina e outros nucleotídeos (transportadores de grupos alquil) Participa de reações de hidroxilação, catalisa processos redox, acelera a síntese de DNA, procolágeno Participa da reação de transmetilação, doador de grupos metil, aumenta a absorção de oxigênio pelos tecidos Transretinal fornece excitação dos bastonetes da retina. Tem um efeito benéfico no crescimento das células epiteliais Bloqueiam a participação do 0 2 na oxidação dos ácidos graxos poliinsaturados, contribuem para o acúmulo de vitamina A, participam dos processos de fosforilação O grupo protético da diidrolipoil transacetilase (lipoamida) está envolvido na transformação do piruvato em acetil-CoA e CO, 488 ♦ Farmacologia Clínica ♦ Parte II ♦ Capítulo 23 O fim da mesa. 23-1 Vitaminas. Meios que ativam e corrigem... -0> 489 O fim da mesa. 23-2 Carnitina Fosfolipídios essenciais Metionina, cisteína, colina Participa na transferência de resíduos de ácidos graxos através do interno membrana mitocondrial inicial para inclusão no processo sy formado energia ________ Lipídios essenciais, como fosfotidilinositol, fiti novos ácidos entram na estrutura das membranas celulares, mi tocôndrias e t canários do cérebro ______________________ _____ A forma ativa da metionina é doadora de grupos metil, necessário para a síntese de aminoácidos _____________ ferro fósforo Iodo Magnésio As vitaminas B]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 têm um efeito predominante no metabolismo das proteínas; para metabolismo de carboidratos - vitaminas B p B, C, B 5 , A e ácido lipóico; para o metabolismo lipídico - vitaminas B 6, B PP, B 5, colina, carnitina e ácido lipóico. As vitaminas são necessárias ao corpo humano em quantidades relativamente pequenas. Eles entram no corpo principalmente com alimentos; a síntese endógena de algumas vitaminas pela microflora intestinal não cobre as necessidades do corpo por elas (Tabela 23-2). Tabela 23-2. Necessidade diária de vitaminas, macro e microelementos te„™,.„„ tt „„ „ e „ Adultos e crianças Durante a gravidez Vitamina Crianças menores de 4 anos F . v Para Mais de 4 anos gravidez e lactação 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamina A 2.500 UI 5.000 UI 8000ME Vitamina D ______________ 400ME 400ME 400ME Vitamina E 10 UI 30 UI 30ME Vitamina C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamina Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamina B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamina B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamina B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Ácido fólico 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Ácido nicotínico 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Ácido pantotênico 5mg 10mg 10mg^___ Biotina 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Cálcio 0,8g 1g _JbLL--- Indicações e regime de dosagem Com fornecimento insuficiente de vitaminas ao corpo, desenvolvem-se condições patológicas específicas - hipo e beribéri (Tabela 23-3). Tabela 23-3. Razões para o desenvolvimento de hipo e avitaminose

A sinvastatina é um análogo semissintético da lovastatina, obtido pela modificação de um dos grupos químicos ativos de sua molécula. Assim como a lovastatina, a sinvastatina é um pró-fármaco lactona lipofílico que é metabolizado no fármaco ativo pelo fígado. A eficácia da sinvastatina na prevenção secundária da doença coronariana foi estudada no conhecido Estudo Escandinavo (4S), que incluiu 4.444 pacientes. Metade deles recebeu sinvastatina durante 5,5 anos e a outra metade recebeu placebo. O principal resultado do estudo foi uma redução de 42% na mortalidade coronariana e uma redução de 30% na mortalidade geral.

A pravastatina é muito semelhante em estrutura química à lovastatina e à sinvastatina, porém não é um pró-fármaco, mas sim um fármaco farmacológico ativo. Além disso, a pravastatina é um composto hidrofílico e, portanto, deve ser tomada com o estômago vazio. A eficácia da pravastatina na prevenção primária da doença arterial coronariana foi comprovada pelos resultados do Western Scottish Study (WOSCOPS), que incluiu 6.595 pessoas com idade entre 45-64 anos com hipercolesterolemia. O tratamento com pravastatina 40 mg por dia durante 5 anos resultou numa redução de 20% nos níveis de colesterol, numa redução de 26% no LDL-C e numa redução de 31% no risco relativo de desenvolver doença arterial coronária em comparação com o grupo placebo.

A fluvastatina, ao contrário dos medicamentos acima, não é um derivado de metabólitos fúngicos. É obtido sinteticamente. A base da molécula de fluvastatina é o anel indol. A biodisponibilidade da fluvastatina é independente da ingestão de alimentos. A fluvastatina tem um efeito pronunciado na redução do colesterol, que, no entanto, é um pouco inferior ao efeito de outras estatinas.

A droga sintética cerivastatina foi pouco estudada e não tem sido amplamente utilizada clinicamente.

O novo inibidor da HMG-CoA redutase, atorvastatina, é obtido, assim como os medicamentos mais conhecidos desta série, lovastatina, sinvastatina e pravastatina, a partir de metabólitos fúngicos. Tem um efeito ligeiramente mais pronunciado nos níveis lipídicos plasmáticos do que outras estatinas.

Assim, o grupo das estatinas é representado por uma série de medicamentos obtidos tanto a partir de resíduos da flora fúngica quanto por via sintética. Alguns medicamentos deste grupo são pró-fármacos, enquanto outros são compostos farmacológicos ativos. Apesar de algumas diferenças, o efeito hipolipemiante de todas as estatinas nas dosagens recomendadas é aproximadamente o mesmo. O efeito antiaterogênico das estatinas foi comprovado em estudos coronarianos controlados por angiograficamente. A capacidade das estatinas de prevenir o desenvolvimento de doença arterial coronariana, reduzir o risco de suas complicações e aumentar a sobrevida dos pacientes foi demonstrada de forma convincente em estudos realizados de alto nível científico. Os mais valiosos são os medicamentos cuja eficácia e segurança foram confirmadas por muitos anos de prática clínica.

Sequestrantes de ácidos biliares

Os sequestrantes (ou sorventes) de ácidos biliares, colestiramina e colestipol, têm sido usados ​​para tratar HLP há mais de 30 anos e são resinas de troca aniônica (polímeros) insolúveis em água e não absorvidas no intestino. O principal mecanismo de ação dos AGL é a ligação do colesterol e dos ácidos biliares, que são sintetizados a partir do colesterol no fígado. Cerca de 97% dos ácidos biliares são reabsorvidos do lúmen intestinal e entram no fígado através do sistema da veia porta, sendo então excretados novamente na bile. Este processo é denominado circulação entero-hepática. Os AGL "quebram" a circulação entero-hepática, o que leva à formação adicional de ácidos biliares e ao esgotamento do colesterol no fígado. A consequência disso é um aumento compensatório na atividade dos receptores V/E que captam o LDL e uma diminuição no nível de colesterol no sangue. Com a terapia com AGL, o nível de colesterol total diminui em 10-15% e o colesterol LDL - em 15-20%. Ao mesmo tempo, ocorre um ligeiro aumento (3-5%) no nível de colesterol HDL. O conteúdo de TG não muda ou aumenta, o que é explicado por um aumento compensatório na síntese de VLDL. Isto exige muita cautela ao prescrever colestiramina e colestipol a pacientes com hipertrigliceridemia concomitante. Os candidatos ideais para o tratamento da AGL são pacientes com hipercolesterolemia "pura", ou seja, HLP tipo IIa, que ocorre com pouca frequência (em cerca de 10% dos pacientes com HLP). A hipertrigliceridemia moderada (TG>200 mg/dL) é relativa, e a grave (TG>400 mg/dL) é contraindicação absoluta ao seu uso.

Os AGL não são absorvidos no intestino e, portanto, não causam efeitos tóxicos sistêmicos. Isto permite que sejam prescritos a pacientes jovens, crianças e mulheres grávidas. Devido à absorção de ácidos biliares e enzimas digestivas, os AGL podem causar efeitos colaterais como prisão de ventre, flatulência e peso na região epigástrica. O desconforto gastrointestinal é o principal fator que limita a ingestão de AGL em altas doses.

A colestiramina e o colestipol estão disponíveis em grânulos embalados em saquetas de 4 e 5 g, respetivamente. A eficácia e tolerabilidade dos medicamentos nestas (e em múltiplas) doses são as mesmas. O conteúdo da saqueta é dissolvido num copo de água ou sumo de fruta e tomado com alimentos. A dose inicial de colestiramina é de 4 g e de colestipol é de 5 g, duas vezes ao dia. Com eficácia insuficiente, a dosagem dos medicamentos é aumentada, aumentando a frequência de administração em até três vezes ao dia. Via de regra, a dose de colestiramina não ultrapassa 24 g (colestipol - 30 g) por dia devido à ocorrência de efeitos colaterais gastrointestinais.

Os AGL reduzem a absorção de digoxina, anticoagulantes indiretos, diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e muitos outros medicamentos, em particular inibidores da HMC-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina e outros). Portanto, esses medicamentos são prescritos 1 hora antes ou 4 horas depois de tomar FFA. No tratamento de AGL, a absorção das vitaminas lipossolúveis diminui: A, D, E, K, mas geralmente não surge a necessidade de sua ingestão adicional.

Os problemas associados à baixa tolerabilidade dos AGL foram demonstrados não apenas na prática clínica, mas também nos resultados de estudos multicêntricos, de grande escala, de longo prazo e controlados por placebo. O mais significativo deles foi o Estudo de Prevenção Primária de DIC (LRC) da Lipid Clinics, que começou em meados dos anos 70 e terminou em meados dos anos 80. Foram incluídos 3.806 homens com idade entre 35 e 59 anos com hipercolesterolemia (CS>265 mg/dl). No contexto de uma dieta hipolipemiante relativamente leve (ingestão de colesterol não superior a 400 mg por dia, proporção de gorduras poliinsaturadas para gorduras saturadas de 0,8), os pacientes receberam colestiramina (grupo principal) ou placebo (grupo de controle) por 7,5 anos. Foi planejada a prescrição de 24 g de colestiramina por dia, o que deveria reduzir o nível de colesterol total em cerca de 28%. No entanto, devido à elevada frequência de efeitos secundários, a dose real de colestiramina foi em média de apenas 14 g por dia.

No grupo controle, o nível de colesterol total diminuiu em média 5%, colesterol LDL - 8%, e no grupo principal - 13% e 20%, respectivamente. Assim, a terapia com colestiramina durante uma dieta hipolipemiante levou a uma diminuição adicional do colesterol total em apenas 8% e do colesterol LDL em 12%. No entanto, no grupo principal de pacientes, foi declarada uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de infarto do miocárdio e na mortalidade por doença arterial coronariana em 19%. No entanto, no subgrupo de pacientes (32%), nos quais o efeito hipolipemiante da colestiramina foi máximo e se expressou numa diminuição do LDL-C em mais de 25%, a mortalidade por doença arterial coronariana e a incidência de não- o enfarte do miocárdio fatal diminuiu significativamente - em 64%.

O LRC - CPPT foi o estudo clássico que primeiro apoiou a hipótese lipídica da aterogênese. Permitiu-nos chegar a uma série de conclusões importantes, em particular, que uma diminuição dos níveis de colesterol em 1% significa uma diminuição do risco de catástrofes coronárias em 2-3%. Mostrou também que uma redução real do risco coronário só pode ser alcançada com uma diminuição muito significativa do nível de colesterol total e de colesterol LDL. Um dos resultados do estudo foi a conclusão de que os AGL podem resolver o problema da prevenção da doença arterial coronariana apenas em uma pequena parte dos pacientes. Devido à baixa tolerância, os medicamentos desta série raramente são prescritos atualmente, e geralmente não em monoterapia, mas em combinação com outros medicamentos hipolipemiantes, em particular, com estatinas e ácido nicotínico.

Ácido nicotínico (NA)

Assim como os sequestrantes de ácidos biliares, o NK é um medicamento tradicional para redução de lipídios e tem sido usado há cerca de 35 anos. Eles também estão unidos por uma alta frequência de efeitos colaterais. NK pertence às vitaminas do grupo B. O efeito hipolipemiante do NK se manifesta em doses que excedem significativamente a necessidade dele como vitamina. Perto da NC, a nicotinamida não tem efeito hipolipemiante. O mecanismo de ação do NK é inibir a síntese de VLDL no fígado, bem como reduzir a liberação de ácidos graxos livres dos adipócitos, a partir dos quais o VLDL é sintetizado. Como resultado, ocorre uma diminuição secundária na formação de LDL. O efeito mais pronunciado do NC tem sobre o conteúdo de TG, que diminui em 20-50%. A diminuição dos níveis de colesterol não é tão significativa (10-25%).

Uma característica essencial do NC é sua capacidade de aumentar o nível de colesterol HDL em 15-30%, o que está associado à diminuição do catabolismo do HDL e da principal apoproteína que o inclui - apo A-I. O efeito favorável do NK nos principais indicadores do espectro lipídico permite sua utilização nos tipos HLP IIa, IIc e IV.

A faixa de dose terapêutica usual para NC é de 1,5 a 3 g. Às vezes, são utilizadas doses mais altas (até 6 g por dia). Porém, a indicação da NC em doses terapêuticas é dificultada pelo seu efeito vasodilatador, manifestado por rubor facial, cefaleia, prurido e taquicardia. Com o tempo, com o uso sistemático, o efeito vasodilatador do NK diminui (embora não completamente) - desenvolve-se tolerância a ele. Portanto, a terapia NC deve ser iniciada com doses pequenas e obviamente ineficazes, aguardando o desenvolvimento de tolerância e aumentando gradualmente a dosagem. A dose inicial recomendada de NK é de 0,25 g 3 vezes ao dia. Geralmente leva de 3 a 4 semanas. atingir o nível terapêutico. Caso o paciente interrompa a ingestão de NK por 1 a 2 dias, a sensibilidade dos receptores arteriolares ao medicamento é restaurada e o processo de aumento gradual das doses deve ser reiniciado. O efeito vasodilatador do NK é reduzido quando tomado com alimentos e também em combinação com pequenas doses de aspirina, o que é recomendado na prática.

Deve-se ter em mente que o uso de NC pode potencializar o efeito dos anti-hipertensivos e levar a uma diminuição repentina e acentuada da pressão arterial em pacientes com hipertensão arterial. A NC freqüentemente causa distúrbios gastrointestinais, como náusea, flatulência e diarreia. Infelizmente, o NK não está livre de vários efeitos tóxicos graves. Seu uso pode levar à exacerbação da úlcera péptica, aumento dos níveis de ácido úrico e exacerbação da gota, hiperglicemia e danos tóxicos ao fígado. Portanto, NK está contraindicado em pacientes com úlceras gástricas e duodenais, em pacientes com gota ou hiperuricemia grave assintomática e em doenças hepáticas.

Uma contraindicação importante para a indicação de NC é o diabetes mellitus, uma vez que a NC tem efeito hiperglicêmico. A hepatite na terapia com NK é rara, geralmente caracterizada por curso benigno e, via de regra, completamente reversível após a descontinuação do medicamento. Porém, a possibilidade de seu desenvolvimento torna necessário monitorar cuidadosamente o nível de transaminases. Esse controle é necessário antes de iniciar a terapia, a cada 12 semanas. durante o primeiro ano de tratamento e com menor frequência depois disso.

Além do NK cristalino usual, também são conhecidas suas preparações de ação prolongada, por exemplo, a enduracina. Suas vantagens são a facilidade de dosagem e a menor gravidade dos efeitos colaterais associados às propriedades vasodilatadoras dos NK. No entanto, a segurança das formas prolongadas de NC com uso prolongado não foi suficientemente estudada. Acredita-se que eles tenham maior probabilidade de causar danos ao fígado do que os NK cristalinos. Portanto, as formas retardadas de END não são aprovadas para uso nos EUA.

A eficácia da NC na prevenção secundária da doença coronariana foi estudada em um dos mais famosos ensaios clínicos randomizados de longo prazo - o Coronary Drug Project, que terminou em 1975. Mais de 1.000 pacientes receberam NC na dose de 3 g por dia durante 5 anos. . A terapia com NC foi acompanhada por uma diminuição nos níveis de colesterol em 10%, TG em 26% e levou a uma diminuição estatisticamente significativa na incidência de infarto do miocárdio não fatal em 27% em comparação com o grupo placebo. No entanto, não houve redução significativa na mortalidade total e coronariana. Somente no reexame dos pacientes, realizado 15 anos após o término deste estudo, foi demonstrado que no grupo de pessoas em uso de NC foi registrada menor taxa de mortalidade.

Assim, o NK é um medicamento hipolipemiante eficaz, cujo uso generalizado é dificultado pela alta incidência de efeitos colaterais sintomáticos, pelo risco de efeitos organotóxicos (especialmente hepatotoxicidade) e pela necessidade de monitoramento laboratorial cuidadoso dos níveis de transaminases.

Derivados de ácido fíbrico

O ancestral desse grupo de medicamentos é o clofibrato, que foi amplamente utilizado na prevenção e tratamento da aterosclerose nas décadas de 60-70. Posteriormente, após a constatação de suas deficiências, foi praticamente substituído por outros fibratos - gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato (Tabela 11). O mecanismo de ação dos fibratos é bastante complexo e não totalmente compreendido. Eles aumentam o catabolismo do VLDL aumentando a atividade da lipase lipoproteica. Há também inibição da síntese de LDL e aumento da excreção de colesterol na bile. Além disso, os fibratos diminuem o nível de ácidos graxos livres no plasma sanguíneo. Devido ao efeito predominante dos fibratos no metabolismo do VLDL, o seu principal efeito é a redução do nível de triglicéridos (em 20-50%). O nível de colesterol e colesterol LDL é reduzido em 10-15% e o conteúdo de colesterol HDL aumenta ligeiramente.

Tabela 11. Nomes e dosagens de fibratos

Além de afetar o nível de LP, os fibratos alteram sua composição qualitativa. Foi demonstrado que o gemfibrozil e o bezafibrato reduzem a concentração de LDL “pequeno e denso”, reduzindo assim a aterogenicidade desta classe de medicamentos. No entanto, o significado clínico deste efeito não foi elucidado. Além disso, durante a terapia com fibratos, ocorre um aumento da atividade anticoagulante e fibrinolítica, em particular, uma diminuição do nível de fibrinogênio circulante, bem como da agregação plaquetária. A importância destes efeitos potencialmente benéficos também não foi estabelecida.

Os fibratos são os medicamentos de escolha em pacientes com HLP tipo III raro, bem como HLP tipo IV com alto nível de TT. Nos tipos HLP IIa e IIc, são considerados grupo de reserva de medicamentos. Os fibratos são geralmente bem tolerados. O efeito colateral mais significativo do clofibrato é o aumento da litogenicidade da bile e o aumento da incidência de cálculos biliares, razão pela qual praticamente deixou de ser utilizado. Não foi comprovado um risco aumentado de doença do cálculo biliar durante a terapia com gemfibrozil, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato, mas esta possibilidade não pode ser descartada. Em casos raros, os fibratos causam miopatia, especialmente quando combinados com estatinas. Também pode haver potencialização do efeito dos anticoagulantes indiretos, sendo recomendado reduzir pela metade suas dosagens. Dos efeitos colaterais sintomáticos, merecem destaque náuseas, anorexia, sensação de peso na região epigástrica que ocorrem em 5 a 10% dos pacientes.

Um dos fatores que dificultam o uso generalizado de fibratos na prevenção primária e secundária da doença arterial coronariana é a inconsistência dos dados sobre seu efeito no prognóstico a longo prazo. As primeiras informações sobre o uso de fibratos na prevenção primária da doença arterial coronariana foram recebidas em 1978, após a conclusão do Estudo Colaborativo da OMS. Incluiu 10.000 homens com hipercolesterolemia com idades entre 30 e 59 anos. Metade deles recebeu 1.600 mg de clofibrato por dia para 5,3 ge metade recebeu placebo. A terapia com clofibrato foi acompanhada por uma diminuição do nível de colesterol total em 9% e da incidência de doença arterial coronariana - em 20%. No entanto, como resultado de um aumento significativo nas mortes não coronárias, a mortalidade geral no grupo principal aumentou 47%, o que se tornou amplamente conhecido e levou à proibição do medicamento em muitos países. Porém, acredita-se hoje que esse resultado foi resultado de erros de cálculo metodológicos no planejamento do estudo e na análise dos dados obtidos.

O impacto da terapia de longo prazo com clofibrato no âmbito do programa de prevenção secundária da doença arterial coronariana foi avaliado em um conhecido estudo - o Coronary Drug Project, cujos resultados foram publicados em 1975. Clofibrato a 1.800 mg por dia durante 5 anos foi recebido por 1.103 pacientes que tiveram infarto do miocárdio. O nível de colesterol total diminuiu 6% e TG - 22%. Foi observada uma redução de 9% na incidência de infarto do miocárdio recorrente e mortalidade por doença coronariana, no entanto, essas alterações não foram estatisticamente significativas. A taxa de mortalidade global não se alterou significativamente.

A próxima tentativa de estudar a eficácia dos fibratos na terapia de longo prazo foi feita no estudo de Helsinque, cujos resultados foram publicados em 1987. Incluiu cerca de 4.000 homens com hipercolesterolemia com idades entre 40 e 55 anos. A terapia durante 5 anos com genfibrozil na dose de 1200 mg por dia levou a uma diminuição do colesterol total em 10%, do colesterol LDL em 11%, um aumento do colesterol HDL em 11% e uma diminuição dos TG em 35%. O principal resultado do estudo foi uma redução de 26% na mortalidade por doença coronariana, mas a mortalidade geral não diminuiu como resultado de um aumento na mortalidade não cardíaca. A análise subsequente revelou um subgrupo de indivíduos com maior risco de doença arterial coronariana, nos quais a terapia com gemfibrozil foi mais eficaz. Eram indivíduos com nível de TG superior a 200 mg/dl e com proporção de LDL-C para HDL-C superior a 5. Nesses pacientes, a incidência de complicações de DIC durante o tratamento diminuiu 71%.

Assim, actualmente não existem dados que nos permitam afirmar que a terapia prolongada com fibratos leva a um aumento na taxa de sobrevivência de pacientes com doença arterial coronariana (com exceção de um grupo seletivo de pacientes) ou pacientes com um aumento risco do seu desenvolvimento.

Probucol

O Probucol é um medicamento de estrutura semelhante ao hidroxitolueno, um composto com poderosas propriedades antioxidantes. Na verdade, o efeito hipolipemiante do probucol é muito moderado e é caracterizado por uma diminuição do nível de colesterol total em 10% e uma diminuição do colesterol HDL em 5-15%. É interessante notar que, ao contrário de outras drogas hipolipemiantes, o probucol não aumenta, mas reduz o nível de HDL-C. O efeito hipolipemiante do probucol é devido à ativação de vias não receptoras para a extração de LDL do sangue. Acredita-se que o probucol tenha fortes propriedades antioxidantes e previna a oxidação do LDL.

A eficácia do probucol foi estudada principalmente em modelos experimentais de aterosclerose. Em particular, foi demonstrado que em coelhos Watanabe, que são um modelo de hipercolesterolemia familiar devido à ausência de receptores B/E, o probucol provoca a regressão de placas ateroscleróticas. A eficácia do probucol em humanos não foi comprovada, em particular, as suas propriedades antioxidantes não foram demonstradas. O efeito da terapia prolongada com este medicamento na incidência de doença arterial coronariana e na frequência de suas complicações não foi estudado.

A droga geralmente é bem tolerada. Às vezes, há efeitos colaterais do trato gastrointestinal. O probucol provoca um aumento na duração do intervalo QT, o que pode levar a arritmias ventriculares graves.

Portanto, os pacientes que tomam este medicamento necessitam de monitoramento cuidadoso do ECG. O medicamento deve ser tomado com o estômago vazio, pois é lipofílico e alimentos gordurosos aumentam sua absorção. Probucol é prescrito 500 mg 2 vezes ao dia.

Terapia medicamentosa combinada para HLP

Uma combinação de medicamentos hipolipemiantes é usada para aumentar o efeito redutor do colesterol em pacientes com hipercolesterolemia grave, bem como para normalizar distúrbios lipídicos concomitantes - níveis elevados de TG e níveis baixos de colesterol HDL. Normalmente, uma combinação de doses relativamente baixas de dois medicamentos com mecanismos de ação diferentes não só é mais eficaz, mas também mais bem tolerada do que tomar doses elevadas de um único medicamento. A terapia combinada pode neutralizar os efeitos potencialmente adversos da monoterapia com certos medicamentos nos parâmetros do perfil lipídico. Por exemplo, em pacientes com HLP tipo II, os fibratos, ao normalizarem o nível de TG e colesterol HDL, podem aumentar o conteúdo de LDL. Quando combinados nesta situação, fibratos com ácido nicotínico ou com estatinas, este efeito indesejável não ocorre. A combinação clássica de ácido nicotínico com resinas de troca aniônica é muito eficaz, mas, assim como a monoterapia com essas drogas, é caracterizada por uma frequência bastante elevada de efeitos colaterais. Atualmente, em pacientes com HLP tipo IIa, a combinação de estatinas com resinas de troca aniônica ou com ácido nicotínico é a mais utilizada, e em pacientes com HLP tipo IIb, são utilizadas estatinas com ácido nicotínico ou fibratos (Tabela 12).

Tabela 12. Combinações de medicamentos hipolipemiantes

A capacidade da terapia hipolipemiante combinada de prevenir a progressão da aterosclerose arterial coronariana foi especificamente estudada em vários estudos com controle angiográfico coronariano seriado. O Estudo de Tratamento de Aterosclerose Familiar (FATS) incluiu 120 homens com hipercolesterolemia, apoproteína B elevada, história familiar positiva e estenose de 1-3 artérias coronárias documentada por angiografia coronária. Durante 2,5 anos, os pacientes receberam o sequestrante de ácido biliar colestipol 30 g por dia em combinação com lovastatina (40-80 mg por dia) ou ácido nicotínico (4-6 g por dia). A terapia com lovastatina e colestipol levou à diminuição do colesterol total em 34% e do colesterol LDL em 46%, e à prevenção da progressão e regressão das alterações estenóticas nas artérias coronárias na maioria dos pacientes. Foi observado um efeito hipolipidêmico e angioprotetor um pouco menos pronunciado ao tomar colestipol em combinação com ácido nicotínico. No grupo de pacientes que receberam placebo, a progressão das alterações ateroscleróticas ocorreu em 90% dos pacientes.

Com eficácia insuficiente da combinação de dois hipolipemiantes nos casos mais graves e refratários, é necessário recorrer à combinação de três medicamentos, por exemplo, estatinas com sequestrantes de ácidos biliares e ácido nicotínico. Tais táticas podem garantir sucesso, por exemplo, em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

Deve-se ter em mente que ao usar combinações de medicamentos hipolipemiantes, o risco de reações adversas tóxicas aumenta significativamente, o que requer precauções adequadas. A terapia com estatinas em combinação com fibratos está associada ao risco de desenvolver miopatia, e o uso combinado de estatinas e ácido nicotínico está associado a um risco aumentado de miopatia e danos hepáticos. Portanto, tais combinações de medicamentos hipolipemiantes requerem monitoramento bastante frequente tanto do nível de transaminases quanto da creatina fosfoquinase.

Terapia não medicamentosa de HLP

Em casos especiais, métodos cirúrgicos, a plasmaférese podem ser utilizados no tratamento da HLP, e métodos de engenharia genética estão sendo desenvolvidos no futuro.

Em 1965, a cirurgia de revascularização do íleo parcial foi proposta para o tratamento da hipercolesterolemia. Consiste em desligar a maior parte do íleo com a imposição de uma anastomose entre sua extremidade proximal e a secção inicial do cólon. Ao mesmo tempo, o conteúdo do intestino delgado contorna as áreas onde ocorre a reabsorção dos sais biliares e sua excreção aumenta várias vezes. Como resultado, ocorre uma diminuição significativa do nível de colesterol e colesterol LDL (até 40%), que é comparável em gravidade à que ocorre quando se toma 32 g de colestiramina por dia. Após a cirurgia, às vezes ocorre diarreia grave, que é tratada com sucesso com colestiramina. Os pacientes necessitam de injeções vitalícias de vitamina B12 de 1.000 microgramas uma vez a cada três meses.

No passado, a cirurgia de revascularização do íleo parcial era considerada uma alternativa séria à terapia farmacológica em pacientes com variantes graves e refratárias de HLP. Em 1980, foi lançado e em 1990 – concluído um estudo especial – o Programa de Controle Cirúrgico do HLP (POSCH), que incluiu 838 pacientes com hipercolesterolemia que tiveram infarto do miocárdio. De acordo com um acompanhamento de 10 anos e estudos angiográficos coronarianos repetidos periodicamente, no grupo de pacientes submetidos à cirurgia, houve diminuição dos níveis de colesterol em 23%, diminuição da incidência de infarto do miocárdio recorrente e frequência de morte coronariana em 35%, e uma desaceleração na progressão da aterosclerose coronariana em comparação com pacientes do grupo controle que receberam terapia convencional. Atualmente, com a reposição do arsenal terapêutico de hipolipemiantes com um grupo de estatinas, o desvio parcial do íleo praticamente perdeu seu significado.

Um tratamento radical para pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica extremamente rara é o transplante de fígado. Devido ao fato de o fígado do doador conter uma quantidade normal de receptores V/E que captam o colesterol do sangue, seu nível volta ao normal alguns dias após a operação. O primeiro transplante de fígado bem-sucedido para hipercolesterolemia familiar foi realizado em 1984, em uma menina de 7 anos. Depois disso, são descritos vários outros casos de sucesso desta intervenção.

Para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica e heterozigótica, resistente à terapia dietética e medicamentos hipolipemiantes, utiliza-se a aférese de LDL. A essência do método está na extração do sangue de medicamentos contendo apo-B por meio de ligação extracorpórea com imunossorventes ou dextrancelulose. Imediatamente após este procedimento, o nível de colesterol LDL diminui em 70-80%. O efeito da intervenção é temporário e, portanto, são necessárias sessões regulares e repetidas ao longo da vida, em intervalos de 2 semanas a 1 mês. Devido à complexidade e alto custo desse método de tratamento, ele pode ser utilizado em um círculo muito limitado de pacientes.