N acetyl l cysteina przynosi korzyści i szkody. Acetylocysteina – pełna instrukcja

, sacharyna , sacharoza , przyprawa .

Oprócz głównej substancji każde opakowanie proszku zawiera dodatek smakowy „Aromatyczna” Cytryna , monohydrat laktozy , .

Formularz zwolnienia

Lek dostępny jest w postaci roztworu do stosowania wewnętrznego lub kapsułek. Ponadto taka postać uwalniania znana jest jako tabletki musujące.

efekt farmakologiczny

Mukolityczny działanie.

Farmakodynamika i farmakokinetyka

O acetylocysteina Przed zastosowaniem leku warto dowiedzieć się, czym jest i jaki jest mechanizm jego działania. Jest to pochodna aminokwas cysteina . Działanie leku Acetylocysteina wynika z faktu, że grupa sulfhydrylowa dzieli dwusiarczek połączenia kwasowe mukopolisacharydy w plwocinie . To jest to, co powoduje mukolityczny działanie. Mukoregulacyjne działanie zależy od wzmożonego wydzielania mniej lepkich substancji sialomucyny przez komórki kubkowe . NA komórki nabłonkowe błony śluzowej oskrzeli, adhezja bakterii jest zmniejszona. Dzieje się tak na skutek spadku lepkości plwocina i promocje klirens śluzowo-rzęskowy .

Działanie dezynfekujące leku wynika z działania wolnego sulfhydryl grupa, która ma wpływ elektrofilowe toksyny utleniające , neutralizując je.

Lek ten chroni komórki przed wolnymi rodnikami zarówno poprzez bezpośrednią interakcję z nimi, jak i poprzez transport cysteina do syntezy .

Lek stosowany wewnętrznie szybko ulega rozkładowi. Ale on biodostępność – około 10%. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 50%. Maksymalne stężenie obserwuje się po 60-180 minutach. Substancja czynna może być dostarczana przez bariera łożyskowa i gromadzą się w płynie owodniowym. Okres półtrwania wynosi 60 minut. W – do 8 godzin.

Wydalony głównie przez nerki jako nieaktywne. Część jest wydalana w postaci niezmienionej przez jelita. W osoczu określa się go bez zmian, a także jako metabolit N-acetylocysteina , ester cysteiny I N,N-diacetylocysteina .

Wskazania do stosowania

Lek stosuje się w przypadku trudnej separacji plwocina , płuco , kataralny I ropne zapalenie ucha , usuwania lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych po operacjach, a także w przypadku stanów pourazowych. Ponadto wśród jego zeznań znajdują się m.in śródmiąższowe choroby płuc , mukowiscydoza , płuca , zatrucie

Przeciwwskazania

Tego środka nie należy stosować w okresie zaostrzeń, płucny , nadwrażliwość do leku krwioplucie , .

Skutki uboczne

Lek może powodować działania niepożądane takie jak:

• wysypka, skurcz oskrzeli ;
• mdłości, zapalenie jamy ustnej , wymioty, uczucie pełnego żołądka;

W rzadkich przypadkach możliwe są szumy uszne, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia (jeśli stosuje się roztwór), a także odruchowy kaszel. nieżyt nosa i miejscowe podrażnienie dróg oddechowych inhalacja aplikacja.

Instrukcja stosowania Acetylocysteiny (sposób i dawkowanie)

Dawki dobierane są w zależności od wieku i charakteru choroby pacjenta.

Instrukcja stosowania Acetylocysteiny wskazuje, że dla dzieci w wieku 2–6 lat zwykle wskazana jest dzienna dawka 100 mg 3 razy lub 200 mg 2 razy. Lek stosuje się w postaci rozpuszczalnego w wodzie granulatu. A dla dzieci poniżej 2 roku życia przepisuje się dzienną dawkę 2 razy 100 mg. Z kolei dzieciom w wieku 6-14 lat podaje się 200 mg dziennie 2 razy w przypadku mukowiscydoza – 200 mg 3 razy. Lek można przyjmować w postaci tabletek musujących, kapsułek lub granulatu.

Dorośli przyjmują 200 mg leku 2-3 razy dziennie w dowolnej możliwej formie uwalniania.

Dla terapia aerozolowa W urządzeniach ultradźwiękowych rozpyla się 20 ml 10% roztworu, a w urządzeniach z zaworem rozprowadzającym 6 ml 10% roztworu. Inhalacja rób codziennie przez 15-20 minut 2-4 razy. W stanach ostrych terapia trwa 5-10 dni, w stanach przewlekłych – do sześciu miesięcy.

Z mocnym sekretolityczny akcja musi zostać wyssana sekret , a także zmniejszyć częstotliwość stosowania i dawkowanie leku.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania lek może powodować nudności, ból brzucha i wymioty.

substancja-proszek rej. Nr: FS-000013

Grupa kliniczna i farmakologiczna:

Forma wydania, skład i opakowanie

substancja -proszek.

50 kg - worki (1) - bębny kartonowe.

Opis aktywnych składników leku ” Acetylocysteina»

efekt farmakologiczny

Środek mukolityczny. Rozrzedza śluz, zwiększa jego objętość, ułatwia wydzielanie i wspomaga odkrztuszanie. Działanie acetylocysteiny wiąże się ze zdolnością jej grup sulfhydrylowych do rozrywania wiązań dwusiarczkowych kwaśnych mukopolisacharydów plwociny, co prowadzi do depolaryzacji mukoprotein i zmniejszenia lepkości śluzu. Pozostaje aktywny w obecności ropnej plwociny.

Ma działanie przeciwutleniające dzięki obecności grupy SH, która może oddziaływać z elektrofilowymi toksynami oksydacyjnymi i je neutralizować. Acetylocysteina pomaga zwiększyć syntezę glutationu, który jest ważnym czynnikiem antyoksydacyjnym w ochronie wewnątrzkomórkowej oraz zapewnia utrzymanie aktywności funkcjonalnej i integralności morfologicznej komórki.

Wskazania

Choroby i stany dróg oddechowych, którym towarzyszy tworzenie się lepkiej i śluzowo-ropnej plwociny: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie tchawicy na skutek infekcji bakteryjnej i/lub wirusowej, zapalenie płuc, rozstrzenie oskrzeli, astma oskrzelowa, niedodma na skutek zatkania oskrzeli czopem śluzowym, zapalenie zatok ( w celu ułatwienia przejścia wydzieliny), mukowiscydoza (w ramach terapii skojarzonej).

Usuwanie lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych w stanach pourazowych i pooperacyjnych.

Przedawkowanie paracetamolu.

Schemat dawkowania

Indywidualny. Doustnie dla dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia – 200 mg 2-3 razy dziennie; dzieci w wieku od 2 do 6 lat – 200 mg 2 razy dziennie lub 100 mg 3 razy dziennie, do 2 lat – 100 mg 2 razy dziennie.

IM dla dorosłych – 300 mg 1 raz/dzień, dla dzieci – 150 mg 1 raz/dzień.

Efekt uboczny

Z układu pokarmowego: rzadko - zgaga, nudności, wymioty, biegunka, uczucie pełności w żołądku.

Reakcje alergiczne: rzadko - wysypka skórna, swędzenie, pokrzywka, skurcz oskrzeli.

Z płytkim wstrzyknięciem domięśniowym a przy zwiększonej wrażliwości może pojawić się lekkie i szybko przemijające uczucie pieczenia, dlatego zaleca się wstrzyknięcie leku głęboko w mięsień.

Do stosowania wziewnego: możliwy odruchowy kaszel, miejscowe podrażnienie dróg oddechowych; rzadko - zapalenie jamy ustnej, nieżyt nosa.

Inni: rzadko - krwawienia z nosa, rzadko - szumy uszne.

Z parametrów laboratoryjnych: skrócenie czasu protrombinowego jest możliwe w wyniku podawania dużych dawek acetylocysteiny (konieczne jest monitorowanie stanu układu krzepnięcia krwi), zmian w wynikach testu ilościowego oznaczania salicylanów (badanie kolorymetryczne) oraz próba do ilościowego oznaczania ketonów (test nitroprusydku sodu).

Przeciwwskazania

Wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, krwioplucie, krwotok płucny, zwiększona wrażliwość na acetylocysteinę.

Ciąża i laktacja

Nie przeprowadzono odpowiednich i ściśle kontrolowanych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa acetylocysteiny w czasie ciąży i laktacji.

W okresie ciąży i laktacji stosowanie acetylocysteiny jest możliwe tylko wtedy, gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu lub niemowlęcia.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

Acetylocysteinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami wątroby.

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

Acetylocysteinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami nerek.

Aplikacja dla dzieci

Podczas stosowania acetylocysteiny u pacjentów z astmą oskrzelową konieczne jest zapewnienie drenażu plwociny. U noworodków stosuje się go wyłącznie ze względów zdrowotnych w dawce 10 mg/kg pod ścisłą kontrolą lekarza.

Doustnie dla dzieci powyżej 6. roku życia – 200 mg 2-3 razy dziennie; dzieci w wieku od 2 do 6 lat – 200 mg 2 razy dziennie lub 100 mg 3 razy dziennie, do 2 lat – 100 mg 2 razy dziennie.

Specjalne instrukcje

Acetylocysteinę stosuje się ostrożnie u pacjentów z astmą oskrzelową, chorobami wątroby, nerek i nadnerczy. Podczas stosowania acetylocysteiny u pacjentów z astmą oskrzelową konieczne jest zapewnienie drenażu plwociny. U noworodków stosuje się go wyłącznie ze względów zdrowotnych w dawce 10 mg/kg pod ścisłą kontrolą lekarza.

Pomiędzy przyjęciem acetylocysteiny a antybiotykami należy zachować 1-2 godzinną przerwę.

Acetylocysteina reaguje z niektórymi materiałami, takimi jak żelazo, miedź i guma, zastosowanymi w urządzeniu natryskowym. W miejscach możliwego kontaktu z roztworem acetylocysteiny należy stosować części wykonane z następujących materiałów: szkło, plastik, aluminium, metal chromowany, tantal, srebro lub stal nierdzewna. Srebro po kontakcie może zmatowić, nie wpływa to jednak na skuteczność acetylocysteiny i nie powoduje szkody dla pacjenta.

Interakcje leków

Interakcje leków

Jednoczesne stosowanie acetylocysteiny z lekami przeciwkaszlowymi może zwiększać zastój plwociny na skutek tłumienia odruchu kaszlowego.

Przy jednoczesnym stosowaniu z antybiotykami (m.in. tetracykliną, ampicyliną, amfoterycyną B) możliwa jest ich interakcja z grupą tiolową acetylocysteiny.

Acetylocysteina zmniejsza hepatotoksyczne działanie paracetamolu.

Właściciele patentu RU 2549433:

Wynalazek dotyczy sposobu leczenia ssaka chorego na endometriozę. Metoda ta obejmuje pulsacyjne lub przerywane podawanie doustne przez 3-5 kolejnych dni, po których następuje 2-4 dniowa przerwa lub przez 1-3 kolejne dni, po których następuje 1-2-dniowa przerwa, kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę, w ciągu co najmniej dwóch miesięcy. N-acetylo-L-cysteinę w tej metodzie podaje się w dawce wahającej się od 20 do 90 mg/kg/dobę. Zastrzegana metoda zapewnia bardziej znaczący wpływ na objawy endometriozy w porównaniu z tradycyjnym, codziennym podawaniem N-acetylo-L-cysteiny. 10 pensji f-ly, 7 il., 2 stoły, 3 pr.

DZIEDZINA WYNALAZKU

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę, przydatnej w leczeniu endometriozy i wskazań związanych z endometriozą.

Endometrioza stanowi trzecią najczęstszą przyczynę hospitalizacji ginekologicznych w Stanach Zjednoczonych i dotyka około 14 milionów kobiet w Europie. Powszechnie stosowane wskaźniki zachorowalności na endometriozę obejmują 5–10% wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i 30–40% wszystkich kobiet z problemami niepłodności. Jest to choroba charakteryzująca się obecnością poza jamą macicy tkanki histologicznie identycznej z endometrium, czyli błoną wyściełającą wnętrze macicy ssaków. Ta nieprawidłowo umiejscowiona tkanka rozwija się w narośla lub zmiany chorobowe (zwane również implantami lub guzkami), które reagują na cykl menstruacyjny w taki sam sposób, jak tkanka endometrium macicy: każdego miesiąca tkanka rośnie, rozpada się i złuszcza. Podczas gdy krew menstruacyjna wypływa z macicy, krew i tkanki usunięte z rozrostów endometrium nie mają możliwości wypływu. Prowadzi to do wewnętrznego krwawienia, rozdarcia naczyń krwionośnych i tkanek ze zmian, a w konsekwencji do przewlekłego stanu zapalnego.

Dwa najczęstsze objawy endometriozy to ból i niepłodność. Objawy mogą obejmować: bolesne miesiączkowanie, czyli ból przed miesiączką lub po niej, oraz ból podczas stosunku płciowego lub po nim; przewlekły ból miednicy lub dolnej części pleców i jelit; obfite miesiączki lub plamienie i krwawienie pomiędzy miesiączkami; bolesne wypróżnienia lub bolesne oddawanie moczu podczas miesiączki; bezpłodność.

Przyczyna endometriozy jest obecnie nieznana i zaproponowano kilka teorii racjonalizujących migrację ektopową i implantację komórek endometrium. Najnowsze dowody potwierdzają związek pomiędzy występowaniem endometriozy a zmienionym stanem tkanki, z której pochodzi: endometrium eutopowego. W tej dziedzinie istnieje coraz większa pewność, że niekontrolowana migracja, implantacja i wzrost endometrium wynikają z zaburzeń w eutopowych komórkach endometrium.

Obecnie nie ma leku na endometriozę. Istnieje wiele możliwości leczenia i sposobów minimalizacji objawów spowodowanych tą chorobą. Z wyjątkiem stosowania leków przeciwbólowych w leczeniu bólu, leczenie endometriozy wiąże się głównie z hamowaniem czynności jajników w zakresie wydzielania estrogenów, a w konsekwencji z leczeniem hormonalnym u różnych osób, aż do wywołania menopauzy u większości pacjentów. ciężkie przypadki. Chirurgia stosowana jest w celu usunięcia endometrium, zrostów, implantów otrzewnowych oraz głębokich zmian zlokalizowanych w przegrodzie odbytniczo-pochwowej lub innych miejscach (np. pęcherzu, jelitach) oraz w celu łagodzenia bólu. Jednakże nawroty występują zarówno po leczeniu terapeutycznym, jak i chirurgicznym. Młode kobiety chore na endometriozę często stają przed trudnymi decyzjami dotyczącymi przyszłej reprodukcji. Leczenie hormonalne mające na celu zahamowanie czynności jajników jest niezgodne z ciążą.

N-acetylo-L-cysteina (zwana dalej NAC) to dobrze znany lek, który znalazł zastosowanie przede wszystkim jako środek mukolityczny oraz w leczeniu zatruć paracetamolem. W ostatnich latach uznano również, że ma inne korzystne właściwości, takie jak działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne, i zaproponowano go w leczeniu wielu różnych zaburzeń i objawów, takich jak schizofrenia, cukrzyca i rak.

Poprzednie badania badające mechanizmy molekularne leżące u podstaw endometriozy i z nią związane sugerowały, że zwiększone tempo proliferacji komórek w endometriozie może być wywołane stresem oksydacyjnym w tkance endometriozy, powodowanym przez wolne rodniki lub ROS (reaktywne formy tlenu). W związku z tym zasugerowano, że nowe strategie terapeutyczne endometriozy mogą opierać się na przeciwutleniaczach i zmiataczach ROS, takich jak NAC.

SZTUKA TŁA

Charlotte Ngo i in. zasugerowali (The American Journal of Pathology (2009), tom 175, nr I, strony 225-234), że stres oksydacyjny może indukować lub nasilać proliferację komórek endometrioidalnych w endometriozie. Dlatego też do leczenia endometriozy zaproponowano przeciwutleniacze, takie jak NAC. Badania na pierwotnych liniach komórkowych pacjentów z endometriozą, a także na modelu mysim, któremu wszczepiono tkankę endometrioidalną pochodzenia ludzkiego, wykazały, że NAC znosi oznaki stresu oksydacyjnego, a także zwiększa proliferację w odpowiednich modelach. W związku z tym zasugerowano, że przeciwutleniacze, takie jak NAC, można stosować jako bezpieczną i skuteczną metodę leczenia endometriozy.

Nastaran Foyouzi i in. zasugerowali również (Fertility and Sterility (2004), tom 82, Suppl. 3, strony 1019-1022), że przeciwutleniacze, takie jak NAC, można stosować w leczeniu endometriozy. W artykule opisano badanie in vitro, w którym komórki wyizolowane od zdrowych osób oraz pacjentek z endometriozą poddano leczeniu innym przeciwutleniaczem, takim jak NAC. Wszystkie przeciwutleniacze hamowały proliferację komórek zrębowych endometrium.

W: Yan Wo i Sun-Wei Guo (Gynecologic and Obstetric Investigation (2006), tom 62, nr 4, strony 193–205; European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, (2008), tom 137, strony 198 -203); zgłoszenie patentowe US ​​2007/0287676 A1) zbadało wpływ NAC na proliferację i zatrzymanie cyklu komórkowego w nieśmiertelnych ludzkich komórkach zrębu endometrium i porównano z innymi środkami proponowanymi do leczenia endometriozy. Wykazano, że NAC ma wpływ zarówno na proliferację, jak i zatrzymanie cyklu komórkowego, chociaż nie jest tak wyraźny jak inhibitory deacetylazy histonowej.

W badaniu S. Estany’ego i in. (Journal of Reproductive Immunology (2007), Vol. 75, strony 1-10) wykazano, że działanie przeciwutleniające NAC i innych środków przeciwutleniających na komórki endometrium w hodowli poprawia żywotność utlenionych komórek, zapobiegając indukowaniu przez H 2 O 2 cytotoksyczność komórkowa.

Inne powiązane stany techniki obejmują US 2003/0190381 A1, WO 2004/096206 A2, US 6239137 B1, US 2003/0119875 A1, US 2004/0014672 A1 i WO 2005/048822 A2.

Inny stan techniki opisujący molekularne działanie NAC w leczeniu raka obejmuje T. Parasassi i in. glin. (Cell Death and Differentiation (2005), tom 12, nr 10, strony 1285-1296); E. K. Krasnowska i in. glin. (Free Rodicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72) i A.C. Gustafson i. glin. (BMC Rak (2005), 5:75).

CELE WYNALAZKU

Według wiedzy twórców wynalazku, wynik kliniczny leczenia endometriozy NAC nie został określony w stanie techniki ani nie zaproponowano skutecznego schematu dawkowania w leczeniu endometriozy ani stosowania NAC w leczeniu wskazań związanych z endometriozą. endometrioza.

Dlatego głównym celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie problemu przygotowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę (NAC) do leczenia endometriozy i wskazań związanych z endometriozą u ludzi i ssaków. Jednym z aspektów tego celu jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę (NAC) do stosowania w skutecznym schemacie dawkowania do leczenia endometriozy i objawów związanych z endometriozą u ssaków, w tym ludzi.

STRESZCZENIE WYNALAZKU

Sugerowano, że NAC można zastosować w nowych strategiach terapeutycznych endometriozy w oparciu o jego zastosowanie jako przeciwutleniacza i zmiatacza RFT. Pokazujemy tutaj, że NAC indukuje zmiany molekularne i komórkowe, które nie tylko hamują proliferację, ale także indukują różnicowanie chorej tkanki w stosunku do tkanki normalnej.

Wiedza ta skłoniła twórców niniejszego wynalazku do zaproponowania nowego zastosowania NAC w leczeniu endometriozy i wskazań związanych z endometriozą u pacjenta będącego człowiekiem lub ssakiem. Oprócz? zaproponowano szereg skutecznych dawek NAC w leczeniu endometriozy. W jednym wykonaniu niniejszego wynalazku przepisany schemat leczenia można zastosować, na przykład, do kontrolowania częstotliwości i intensywności objawów bólowych (bolesne miesiączkowanie, dyspareunia i acykliczny przewlekły ból miednicy), aby ostatecznie zmniejszyć wielkość zmian endometriotycznych, aż do ich zaniku , w celu ograniczenia nawrotów pooperacyjnych i/lub poprawy zapłodnienia. Zabieg ten nie powoduje praktycznie żadnych skutków ubocznych, a w szczególności nie zapobiega zajściu w ciążę.

Niniejszy wynalazek zapewnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę do stosowania w leczeniu endometriozy ssaka, w tym człowieka, przy czym kompozycja jest przeznaczona do podawania doustnego pulsacyjnie lub z przerwami, przez okres dwóch miesięcy lub więcej, N-acetylo-L-cysteina w dawce od 20 do 90 mg/kg/dzień na dzień przy podawaniu.

W jednym wykonaniu wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę do powyższego zastosowania, przy czym kompozycja ma być podawana przez 3-5 kolejnych dni, po czym następuje 2-4 dniowa przerwa. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna zawierająca N-acetylo-L-cysteinę ma być podawana przez 1-3 kolejne dni, po czym następuje 1-2 dni przerwy.

W jednym wykonaniu wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę do powyższego zastosowania, przy czym kompozycja przeznaczona jest do podawania N-acetylo-L-cysteiny w dawce od 30 do 60 mg/kg/dzień na dzień podawania. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do podawania N-acetylo-L-cysteiny w dawce od 30 do 45 mg/kg/dzień na dzień podawania.

W jednym wykonaniu wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę do stosowania jak opisano powyżej, przy czym kompozycja farmaceutyczna jest chroniona przed światłem. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest tabletką rozpuszczalną w wodzie. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna zawiera wodorowęglan sodu. W jednym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest lekiem o powolnym uwalnianiu i/lub lekiem chroniącym żołądek.

W jednym wykonaniu wynalazku dostarcza się kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę do stosowania w leczeniu bólu spowodowanego endometriozą. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stosowania w leczeniu niepłodności spowodowanej endometriozą. W jeszcze innym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stosowania we wstępnym leczeniu ssaków z endometriozą przed laparoskopią lub zabiegiem chirurgicznym. W jednym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona do stosowania w leczeniu ssaków chorych na endometriozę, po laparoskopii lub operacji, w celu zapobiegania nawrotom.

W jednym aspekcie wynalazku dostarcza się sposób leczenia ssaka z endometriozą, obejmujący doustne podawanie wspomnianemu ssakowi kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę w trybie dawkowania pulsacyjnego lub przerywanego przez okres dwóch miesięcy lub dłużej, N-acetylo-L-cysteina w dawce wynoszącej od 20 do 90 mg/kg/dzień na dzień. W jednym wykonaniu sposobu kompozycję farmaceutyczną podaje się przez 3-5 kolejnych dni, po czym następuje 2-4 dniowa przerwa. W jeszcze innym wykonaniu kompozycję farmaceutyczną podaje się przez 1-3 kolejne dni, po czym następuje 1-2 dniowa przerwa.

W jednym wykonaniu sposobu dawka N-acetylo-L-cysteiny wynosi od 30 do 60 mg/kg/dzień na dzień podawania. W innym wykonaniu sposobu dawka N-acetylo-L-cysteiny wynosi od 30 do 45 mg/kg/dzień na dzień podawania.

W jednym wykonaniu, sposób służy do leczenia bólu spowodowanego endometriozą. W innych przykładach wykonania sposób służy do leczenia niepłodności spowodowanej endometriozą, do wstępnego leczenia ssaków z endometriozą przed laparoskopią lub zabiegiem chirurgicznym lub do leczenia po laparoskopii lub zabiegu chirurgicznym, aby zapobiec nawrotom zmian endometriotycznych.

KRÓTKI OPIS MATERIAŁÓW GRAFICZNYCH

Niniejszy wynalazek zostanie wyjaśniony bardziej szczegółowo w poniższym opisie, w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:

Figura 1 przedstawia hamujący wpływ NAC na wzrost zmian endometriotycznych u myszy, jak wykazano w Przykładzie 1. Średnia całkowita masa zwierząt kontrolnych (n=10) i leczonych NAC (n=10), 21 dni po implantacji, z Standardowy błąd . Znaczenie str. 1<0,05. Во вставках над гистограммами воспроизведены типичные картины эндометриом для контроля (А) и обработки NAC (В). Полоска: 1 см;

Figura 2A przedstawia reprezentatywne półilościowe żele RT-PCR (reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym), jak wykazano w Przykładzie 1. Figura 2B przedstawia zmniejszoną ekspresję COX-2 i MMP-9 w cystach myszy leczonych NAC, jak wykazano w Przykładzie 1. Półilościowe wartości RT-PCR uśrednione dla 5 myszy kontrolnych i 5 myszy leczonych NAC z błędem standardowym;

Figura 3 przedstawia ruch E-kadheryny w cystach myszy leczonych NAC, jak wykazano w przykładzie 1. Reprezentatywne obrazy barwienia immunologicznego E-kadheryną w endometriozie od myszy kontrolnych (A i B) i myszy leczonych NAC (C i D). W próbkach kontrolnych można zaobserwować rozproszone brązowawe zabarwienie w całej cytoplazmie komórek nabłonkowych, podczas gdy w próbkach traktowanych NAC zabarwienie to jest wyraźnie ograniczone do poziomu kontaktu komórka-komórka. Oryginalne powiększenie 40x;

Figura 4 przedstawia osłabione barwienie Cox-2 w cystach zwierząt leczonych NAC, jak wykazano w Przykładzie 1. Reprezentatywne obrazy barwienia immunohistochemicznego cyst od myszy kontrolnych (A-C) i myszy leczonych NAC (D-F). Próbki kontrolne wykazały zauważalną obecność brązowawego zabarwienia w kilku obszarach, podczas gdy w próbkach traktowanych NAC było ono ledwo zauważalne. Oryginalne powiększenie 40x;

Figura 5 przedstawia osłabione barwienie Ki-67 w cystach zwierząt leczonych NAC, jak wykazano w Przykładzie 1. Reprezentatywne obrazy barwienia immunohistochemicznego cyst od myszy kontrolnych (A-C) i myszy leczonych NAC (D-F). Strzałki wskazują wybarwione, proliferujące komórki. Oryginalne powiększenie 40x;

Figura 6 jest schematycznym przedstawieniem stanu techniki pokazującym kilka mechanizmów działających podczas traktowania NAC proliferujących komórek, na przykład komórek nowotworowych. Mechanizmy te sprowadzają się do końcowego różnicowania komórek. Przykłady tutaj pokazują również, że co najmniej niektóre z tych efektów występują również, gdy NAC według niniejszego wynalazku stosuje się do leczenia endometriozy;

Rycina 7 przedstawia wyniki wstępnego badania klinicznego przeprowadzonego łącznie na 64 kobietach, 33 leczonych NAC i 31 nieleczonych kobietach kontrolnych. Zmianę wielkości torbieli po trzech miesiącach leczenia NAC mierzono za pomocą ultradźwięków jako maksymalną średnicę. Rycina 7A przedstawia zmianę wielkości cysty w liczbach bezwzględnych u leczonych pacjentów i kontroli. Figura 7B przedstawia to samo porównanie jako zmianę procentową.

DOKŁADNY OPIS WYNALAZKU

Ogólnie NAC

N-Acetylo-L-Cysteina (NAC) jest dobrze znanym drobnocząsteczkowym lekiem farmaceutycznym o wzorze chemicznym

Właściwości NAC związane są głównie z grupą tiolową, co sprawia, że ​​jest on skuteczny w większości szlaków biochemicznych z udziałem glutationu tripeptydowego (GSH), obecnego we wszystkich tkankach człowieka w stosunkowo wysokich stężeniach, nawet powyżej 10 mM. Cysteina rzeczywiście należy do trzech aminokwasów zawierających GSH, dlatego NAC jest uważany za prekursor GSH wraz z deacetylowaną cysteiną. NAC był i nadal jest szeroko stosowany jako środek mukolityczny, którego sposób działania na ogół wiąże się z rozrywaniem redoks wrażliwych mostków dwusiarczkowych cysteiny w białkach śluzu. W rzeczywistości NAC bierze udział w złożonym cyklu redoks grup tiolowych, w którym działa kilka enzymów. Rzeczywiście, wyjątkowe znaczenie fizjologiczne ma cykl dwusiarczkowy, ogólny mechanizm, za pomocą którego regulowana jest aktywność białek i sygnalizacja komórkowa. Enzymy, takie jak na przykład białkowe fosfatazy tyrozynowe i kinazy tyrozynowe, odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu cyklu komórkowego, proliferacji i różnicowaniu komórek, a wiele z nich jest regulowanych przez stan redoks ich cystein.

Ogólnie rzecz biorąc, chociaż szczegółowe mechanizmy działania nie zostały w pełni wyjaśnione, wydaje się, że NAC działa na wszystkich szlakach biochemicznych, w których bierze udział GSH. Enzymy i białka, których aktywność jest modulowana przez GSH, działają w kilku procesach, bezpośrednio lub poprzez sieć szlaków przekazywania sygnału. W tej sytuacji NAC może działać podobnie do GSH lub może być nawet skuteczniejszy niż GSH.

Na przykład GSH zwykle tworzy koniugaty z reaktywnymi metabolitami tworzonymi przez paracetamol i sprzyja ich detoksykacji. Jednakże, gdy zostanie przyjęta zbyt duża ilość paracetamolu, GSH ulega wyczerpaniu, a metabolity paracetamolu zaczynają oddziaływać z białkami komórkowymi, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. W leczeniu piorunującej niewydolności wątroby po zatruciu paracetamolem, NAC zamiast GSH działa detoksykująco na metabolity paracetamolu. Uważa się, że NAC praktycznie nie powoduje niepożądanych skutków ubocznych, na co wskazują również wysokie dawki NAC stosowane w leczeniu zatruć paracetamolem – przypuszczalnie około 40 g/dzień dla pacjenta ważącego 70 kg.

W przeciwieństwie do tripeptydu GSH, który ulega rozkładowi w żołądku, prosta cząsteczka NAC swobodnie dyfunduje do prawie wszystkich tkanek i komórek. Badania farmakokinetyczne NAC wykazały, że maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu około jednej godziny, a okres półtrwania wynosi około trzech godzin. Pełny klirens następuje od sześciu do dwunastu godzin.

NAC jako środek antyproliferacyjny, różnicujący

Niedawno odkryliśmy, że N-acetylo-L-cysteina (NAC) ma wyraźne działanie antyproliferacyjne na komórki nowotworowe pochodzenia nabłonkowego – tego samego pochodzenia co komórki endometrium (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296). . Chociaż rak i endometrioza są w większości chorobami niepowiązanymi, mają pewne wspólne właściwości, które ostatecznie doprowadziły twórców wynalazku do pomysłu, że NAC może być również przydatny w leczeniu endometriozy. W szczególności endometrioza, podobnie jak rak, jest chorobą proliferacyjną, chociaż ma inny nieznany mechanizm molekularny i etiologię. Obserwacje uzyskane dla raka zostaną przedstawione w tym opisie jako tło dla skutków NAC i jako prawdopodobny sposób działania również w endometriozie.

NAC zastosowano do zatrzymania proliferacji i indukowania różnicowania w dwóch liniach komórkowych gruczolakoraka i pierwotnych prawidłowych komórkach keratynocytów, wszystkich komórkach pochodzenia nabłonkowego. W tych systemach różnicowanie scharakteryzowano morfologicznie, biochemicznie i poprzez analizę ekspresji genów (analiza ekspresji genów jest obszernie opisana w BMC Cancer 2005, 5: 75).

W badaniu dotyczącym raka działanie antyproliferacyjne NAC nie było związane ze śmiercią komórek ani toksycznością, ale było raczej konsekwencją aktywacji fizjologicznego szlaku różnicowania, co można uznać za normalizację funkcji komórkowych w stosunku do tkanki wyjściowej.

Oprócz zmniejszonej proliferacji zmieniona została także morfologia komórek nowotworowych leczonych NAC. In vitro komórki nabłonkowe podczas aktywnej proliferacji wykazują nieregularną morfologię – morfologię mezenchymalną – i często tworzą kilka warstw wielokomórkowych. Natomiast gdy komórki przechodzą proces różnicowania w kierunku struktury i funkcji docelowej tkanki docelowej, przestają się rozmnażać, ich morfologia staje się regularnie wielokątna, każda komórka jest czasami grubsza i tworzą monowarstwę sąsiadujących komórek. Procesowi temu towarzyszą zwiększone połączenia komórka-komórka i komórka-substrat, co jest zgodne z przejściem od proliferacyjnego mezenchymalnego do fenotypu adhezyjnego, mniej ruchliwego i zróżnicowanego.

Ogólnie rzecz biorąc, po dodaniu NAC do komórek nowotworowych wykryto złożoną serię zmian metabolicznych, z których wszystkie spowodowały zatrzymanie niekontrolowanej proliferacji i wywołanie końcowego różnicowania, jak przedstawiono na schemacie pokazanym na Figurze 6.

W szczególności traktowanie NAC indukowało znaczny wzrost kompleksów adhezyjnych komórka-komórka i komórka-substrat.Niekontrolowaną proliferację można przypisać stanowi, w którym komórki utraciły hamowanie kontaktu i zdolność reagowania na sygnały różnicowania. Komórki wchodzące na szlak różnicowania wykazują znaczny wzrost kompleksów połączeń komórka-komórka i proces ten jest zwykle określany jako hamowanie kontaktowe. Niektóre dowody sugerują, że sygnały umożliwiające komórkom wejście w punkt końcowy różnicowania są generowane przez same składniki kompleksów międzykomórkowych. Połączenia te stanowią również drogę rozprzestrzeniania się sygnałów między komórkami.

Migrujące komórki, takie jak komórki endometrium w endometriozie, muszą, oprócz zmniejszonej liczby kompleksów adhezyjnych, posiadać i wydzielać wystarczające ilości aktywnych metaloproteinaz macierzy, enzymów zaprojektowanych do degradacji macierzy pozakomórkowej, aby umożliwić migrację przez macierz zewnątrzkomórkową. w tym modelu raka nabłonkowego stwierdzono, że NAC hamuje ten enzym, co sugeruje, że migracja komórek była opóźniona. Również Przykład 1 tego ujawnienia pokazuje, że NAC, gdy jest stosowany zgodnie z niniejszym wynalazkiem do leczenia endometriozy, hamuje ekspresję metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9). Sugeruje to, że NAC może hamować migrację komórek zarówno z eutopowego endometrium do nowych implantów (zapobiegając nawrotom), jak i do tkanki endometriozy (zapobiegając dalszym zmianom).

Znane działanie NAC wiąże się również z jego działaniem przeciwzapalnym, co jest powodem dodania go do rodziny niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Profil ekspresji genów w komórkach traktowanych NAC rzeczywiście wykazywał supresję cyklooksygenazy-2 (COX-2), której indukcja genów jest powiązana z odpowiedziami zapalnymi. Również ten wpływ NAC potwierdzono w tkance endometrioidalnej w Przykładzie 1, co sugeruje, że NAC może również zmniejszać objawy związane ze stanem zapalnym w endometriozie.

Jako przykład zdolności NAC do modulowania przekazywania sygnału w komórkach poprzez status redoks wrażliwych cystein, enzym niereceptorową kinazę tyrozynową c-Src badano w modelu in vitro komórek raka okrężnicy (CaCo-2) i jajnika komórki rakowe (OVCAR-3) (Free Rodicals Biology and Medicine 2008, 45(11): 1566-72). c-Src bierze udział w przełączniku proliferacji/różnicowania i jest aktywny w składaniu/demontażu powiązanych kompleksów i organizacji cytoszkieletu. Kinaza ta ulega aktywacji i ulega nadekspresji w przypadku wielu ludzkich nowotworów, zwłaszcza raka okrężnicy i jajnika. Godne uwagi międzynarodowe wysiłki w zakresie opracowywania leków są rzeczywiście ukierunkowane na poszukiwanie specyficznych inhibitorów c-Src. Zamiast tego odkryto, że po prostu traktując komórki gruczolakoraka za pomocą NAC, cel polegający na supresji c-Src można osiągnąć poprzez mechanizm związany z przejściami redoks przy wrażliwych resztach cysteiny w c-Src, zdolnych do wyłączenia tej kinazy, dostarczając go do endolizosomów, gdzie jest przechowywany lub niszczony. Zatem indukowane przez NAC końcowe różnicowanie w komórkach gruczolakoraka było powiązane z supresją c-Src. Warto zauważyć, że aktywność tej kinazy wydaje się być istotna w końcowej fazie cyklu komórkowego endometrium, co sugeruje udział jej deregulacji w endometriozie (Endocrine Journal, 2008, 55(5): 795-810).

NAC i endometrioza

Jak wyjaśniono w poprzedniej części, wcześniej sugerowano, że NAC można zastosować w nowych strategiach terapeutycznych endometriozy w oparciu o jego zastosowanie jako przeciwutleniacza i zmiatacza RFT. W opisanych powyżej badaniach nad rakiem nabłonkowym twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że NAC ma pewne korzystne działanie, inne niż działanie przeciwutleniające i zmiatacz ROS, na komórki raka nabłonkowego i że takie działanie może być również przydatne w leczeniu komórek endometrioidalnych, w jeśli komórki endometrioidalne reagują w podobny sposób. W szczególności oczekiwano, że działanie antyproliferacyjne i różnicujące NAC występujące w nowotworach może również wystąpić, gdy NAC jest stosowany w leczeniu endometriozy.

Uważano, że gdyby NAC miał następujące działanie molekularne obserwowane w chorobie nowotworowej także na tkankę endometrioidalną, mógłby znaleźć zastosowanie w leczeniu endometriozy;

1) wzrost połączeń komórka-komórka i komórka-substrat zgodnie z przejściem od fenotypu proliferującego do zróżnicowanego;

2) spadek ekspresji metaloproteinaz macierzy związany ze zmniejszeniem migracji komórek;

3) zmniejszona ekspresja cyklooksygenazy-2 (COX-2), związana ze zmniejszoną odpowiedzią zapalną;

4) modulacja aktywności c-Src w celu regulacji cyklu proliferacji/decydualizacji endometrium i zapewnienia możliwej ciąży.

W związku z tym postawiono hipotezę, że NAC może mieć następujące skutki fizjologiczne w endometriozie:

1) zmniejszenie proliferacji komórek endometrium;

2) zmniejszenie miejscowego przewlekłego stanu zapalnego, a co za tym idzie złagodzenie towarzyszącego mu bólu;

3) normalizacja tkanki źródłowej, eutopowego endometrium, poprzez bardziej regularny cykl proliferacji i różnicowania;

4) zmniejszona liczba ektopowych komórek endometrium związana ze zmniejszoną ruchliwością komórkową z powodu zarówno zmniejszonej aktywności metaloproteinaz tkankowych, jak i zmniejszonej liczby połączeń komórka-komórka i komórka-substrat;

5) reorganizacja konformacji receptora estrogenowego poprzez ponowne złożenie mostków dwusiarczkowych przy odpowiednich resztach cysteiny.

Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie zaproponowane wyniki zostały potwierdzone bezpośrednio lub pośrednio poprzez reakcję pacjentów w badaniu klinicznym i analizę histologiczną ich biopsji lub, w modelu zwierzęcym, na poziomie morfologii, histologii, biochemii i biologii molekularnej.

W szczególności odkryliśmy, że NAC faktycznie zmniejsza ekspresję cyklooksygenazy-2 (COX-2) i metaloproteinazy macierzy 9 (MMP-9) w tkance endometrioidalnej. Wykazują również, że NAC indukuje relokalizację E-kadheryny z cytoplazmy w tkance endometriotycznej na połączeniach komórka-komórka w tkance traktowanej NAC. Wskazuje to na wzrost połączeń międzykomórkowych, co jest zgodne ze spadkiem proliferacji komórek. Rzeczywiście, inne efekty, takie jak zwiększona ekspresja p21 i zmniejszona ekspresja Ki-67 również wskazują, że leczenie NAC w endometriozie skutkuje zmniejszoną proliferacją komórek. Wykazujemy również, że te molekularne skutki leczenia endometriozy NAC skutkują zmniejszeniem wielkości zmian endometriotycznych, złagodzeniem bólu i pożądaną ciążą. Zaletą stosowania NAC w leczeniu endometriozy lub wskazań z nią związanych jest to, że nie wymaga stosowania powszechnie stosowanych terapii hormonalnych w leczeniu endometriozy, które hamują czynność jajników. Zatem stosowanie NAC porównywalnie zwiększa prawdopodobieństwo zajścia w ciążę u tych pacjentek. Leczenie NAC przed operacją spowodowało również powstanie bardziej regularnych i zwartych guzów endometrium, które były łatwiejsze do usunięcia i powodowały bardzo małe krwawienie podczas laparoskopii.

Schemat odbioru

Z badania leczenia NAC w liniach komórkowych gruczolakoraka i pierwotnych prawidłowych komórkach keratynocytów (Cell Death and Differentiation 2005, 12(10): 1285-1296) wyciągnięto wniosek, że skuteczna dawka NAC wywołująca efekt antyproliferacyjno-różnicowania była zróżnicowana i zależało od rodzaju komórki. Zatem pochodzenie tkanki nakazuje, aby dla każdej tkanki określić efektywne stężenie NAC wymagane do zaobserwowania całkowitego zablokowania proliferacji. Ponadto dawka NAC była również skorelowana ze złośliwością komórki. Szczegółowo, podczas gdy normalne komórki wymagały niskiej dawki, aby zatrzymać proliferację i zainicjować różnicowanie, komórki nowotworowe o charakterystycznie złym rokowaniu wymagały wyższego stężenia NAC.

Dla celów niniejszego wynalazku opracowano schemat dawkowania NAC do leczenia endometriozy u ssaków, w tym u ludzi, w oparciu o następujące kryteria:

1) dawkę NAC na dzień, która jest zgodna z innymi obecnymi terapiami klinicznymi i uważa się, że nie powoduje niepożądanych skutków ubocznych;

2) dawkę uważaną za wystarczająco wysoką, aby spełnić wymagania nieprawidłowo proliferujących komórek, aby wprowadzić je na ścieżkę różnicowania;

3) biorąc pod uwagę odnotowane zmniejszenie poziomu NAC w osoczu po długotrwałym leczeniu (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995; 4:245-51), przerwę w leczeniu trwającą około połowę każdego tygodnia uznano za optymalną odpowiedź biologiczną na leczenie przez dwa miesiące lub dłużej.

Kompozycję według niniejszego wynalazku zawierającą NAC do leczenia endometriozy lub wskazań związanych z endometriozą, według jednego przykładu wykonania, należy podawać w dawce od około 20 do 90 mg/kg/dzień. Dolna granica opiera się na dawce dwukrotnie większej niż stosowana do działania mukolitycznego, tj. wiadomo, że sama w sobie ma działanie fizjologiczne. Górną granicę ustalono na podstawie faktu, że u wielu pacjentów wyższe dawki powodują problemy żołądkowe. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja zawiera NAC do podawania w dawce około 30-60 mg/kg/dzień. Wykazano, że dolna granica jest skuteczna w przypadku endometriozy, a górna granica nie powoduje praktycznie żadnych skutków ubocznych. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja zawiera NAC do podawania w dawce około 30-45 mg/kg/dzień. Co zaskakujące, wykazano, że tak niska dawka jest skuteczna w leczeniu endometriozy.

W jednym wykonaniu kompozycję należy podawać przez okres dwóch miesięcy lub więcej, lub korzystnie trzy miesiące lub więcej. Aby zapobiec spadkowi poziomu NAC w osoczu po długotrwałym leczeniu, NAC w przepisanej dawce można podawać w sposób przerywany, to znaczy zgodnie z przerywanym schematem dawkowania/leczenia. Przerywane podawanie lub leczenie oznacza, że ​​leczenie jest przerywane na pewien czas, to znaczy, że kompozycja farmaceutyczna jest podawana przez pewien okres czasu, na przykład kilka dni, po czym następuje przerwa w podawaniu, w przypadku której kompozycja farmaceutyczna nie jest podawana przez pewien okres czasu, na przykład przez kilka dni. Leczenie przerywane może mieć charakter regularny, np. leczenie przez ustaloną liczbę dni lub tygodni, po których następuje przerwa trwająca określoną liczbę dni lub tygodni. Przykłady obejmują powtarzane schematy leczenia obejmujące 4 dni leczenia, po których następują 3 dni przerwy w tygodniu lub 2 tygodnie leczenia, a następnie 1 tydzień przerwy. Szczególnym przypadkiem regularnego leczenia przerywanego jest leczenie pulsacyjne, czyli regularne leczenie i czas trwania przerwy, np. podawanie co drugi dzień lub podawanie przez dwa dni, po których następuje dwudniowa przerwa i tak dalej. Możliwe są również nieregularne, przerywane schematy leczenia, które są powtarzane nieregularnie lub mają bardziej złożony schemat, który jest powtarzany, na przykład w zależności od odpowiedzi na leczenie. W różnych ilustracyjnych przykładach wykonania niniejszego wynalazku przepisaną dawkę NAC podaje się przez 3-5 kolejnych dni, po których następują 2-4 dni przerwy, lub podaje się przez 1-3 kolejne dni, po których następują 1-2 dni przerwy.

W jednym wykonaniu, w odniesieniu do masy ciała około 60 kg, dawka NAC mieści się w zakresie od 1,2 do 5,4 g/dzień, korzystnie 1,8 do 3,6 g/dzień. Dawkę tę można podzielić na dwa lub więcej, korzystnie trzy lub cztery codzienne podania jednej lub dwóch dawek każda (np. pigułki), przy czym każda dawka może zawierać na przykład 0,15-2,7 g NAC lub korzystnie 0,6- 1,2 g NAC. Leczenie polega na podawaniu powyższych dawek impulsowo lub z przerwami, na przykład co drugi dzień lub przez trzy do czterech kolejnych dni w tygodniu, z przerwą odpowiednio od czterech do trzech dni. Minimalny całkowity czas leczenia wynosi dwa miesiące, bez maksymalnego czasu trwania. W przypadku pacjentów o innej masie ciała, np. większej lub mniejszej niż wskazana, należy odpowiednio dostosować dawkę dobową.

W jednym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna do leczenia endometriozy lub objawów związanych z endometriozą zawiera NAC w dawce 150-5400 mg do podawania w dwóch lub większej liczbie podań dziennie przez okres co najmniej 2 miesięcy, np. jak co najmniej 3 miesiące. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC w dawce 230-3600 mg do podawania w dwóch lub większej liczbie podań dziennie przez okres co najmniej 2 miesięcy, na przykład co najmniej 3 miesięcy. Leczenie obejmuje podawanie powyższych dawek pulsacyjnie lub z przerwami, na przykład co drugi dzień lub przez trzy do czterech kolejnych dni w tygodniu z przerwą odpowiednio od czterech do trzech dni.

Kompozycje farmaceutyczne

Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można przygotować w sposób znany specjalistom w dziedzinie farmacji. Kompozycja może zawierać skuteczną ilość NAC według wynalazku, jak również odpowiedni nośnik lub zaróbkę, która służy jako nośnik lub nośnik dostarczający składnika aktywnego. Takie nośniki lub zaróbki są znane w dziedzinie i obejmują substancje stałe, takie jak kwas cytrynowy, cytrynian sodu, węglan sodu (kwas) oraz środek smakowo-zapachowy. Kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie przystosowana do podawania doustnego. Takie kompozycje można podawać w różnych postaciach, obecnie korzystnie w postaci tabletek. Możliwe są także inne postacie, takie jak kapsułki, czopki, roztwory, zawiesiny, syropy i tym podobne.

Wynalazek wymaga ścisłej oceny jakości farmaceutycznej preparatu NAC w celu otrzymania skutecznej dawki. Dlatego należy stosować markowe lub certyfikowane leki generyczne. NAC nie jest cząsteczką stabilną i jego aktywne ugrupowanie tiolowe można łatwo utlenić pod wpływem tlenu, światła i innego promieniowania, przez co może nie zostać osiągnięta skuteczna dawka. Lek jest zatem korzystnie chroniony przed światłem w rozpuszczalnych tabletkach za pomocą wodorowęglanu sodu, który pomaga częściowo usunąć tlen z wody podczas rozpuszczania.

Zaobserwowano, że duże dawki NAC mogą powodować bóle brzucha. Aby temu zaradzić, możliwe jest zaoferowanie NAC w kompozycji chroniącej żołądek, odpowiedniej do zapobiegania uwalnianiu/rozpuszczalności NAC w żołądku. Takie kompozycje są dobrze znane w dziedzinie i mogą być stosowane w niniejszym wynalazku. Na przykład można zastosować otoczki tabletek odporne na działanie płynów żołądkowych i umożliwiające uwolnienie leku dopiero w jelitach po przejściu przez żołądek. Powszechnie stosowane kompozycje obejmują polimery, takie jak pochodne celulozy, kopolimery metakrylanów i estrów aminowych. Powłoka chroni rdzeń tabletki przed degradacją w kwaśnym środowisku żołądka poprzez zastosowanie polimeru wrażliwego na pH, który pęcznieje lub rozpuszcza się po przejściu przez żołądek w odpowiedzi na wzrost pH, uwalniając lek.

Inną możliwością jest jednoczesne zmniejszenie dawki NAC dostającego się do krwioobiegu. Podawanie NAC trzy lub więcej razy dziennie może być dla pacjenta trudne do opanowania. Pomimo tego, w celu uzyskania prawie stałego stężenia NAC w surowicy, pożądane może być wielokrotne podawanie. Aby przezwyciężyć te problemy, łatwiejsze dla pacjenta może być podawanie leku raz lub dwa razy dziennie, np. rano i wieczorem. Jedną z opcji jest oferowanie NAC w postaci o powolnym uwalnianiu (zwanym także o przedłużonym uwalnianiu lub o kontrolowanym uwalnianiu). Skład ten umożliwia podawanie większej dawki w dłuższych odstępach czasu, gdyż może zmniejszyć szybkość dyfuzji i wychwytu NAC do krwioobiegu. Dawka jest następnie rozprowadzana we krwi przez długi okres czasu w małych ilościach, na przykład przez 12+12 godzin w przypadku schematu dawkowania dwa razy dziennie. Wiele różnych technologii i kompozycji do przedłużonego uwalniania jest od dawna znanych w tej dziedzinie i można je zastosować w niniejszym wynalazku. W takich technologiach substancja czynna jest na przykład kapsułkowana w otoczce lub matrycy, która jest nierozpuszczalna lub mniej rozpuszczalna w płynie ustrojowym, do którego jest podawana. Możliwe są także kompozycje posiadające łączne działanie polegające na powolnym uwalnianiu i ochronie żołądka, które można stosować w niniejszym wynalazku.

Zastosowania/wskazania medyczne niniejszego wynalazku

Wykazano, że niniejszy wynalazek jest użyteczny w wielu aspektach związanych z endometriozą i może być stosowany zarówno do leczenia endometriozy, jak i do leczenia różnych wskazań związanych z endometriozą. Leczenie różnych wskazań związanych z endometriozą obejmuje na przykład leczenie łagodzące objawy choroby, takie jak ból i stan zapalny; leczenie zwiększające szansę na zajście w ciążę; leczenie wstępne przed operacją w celu ułatwienia usunięcia zmian endometriotycznych i poprawy wyniku operacji; leczenie pooperacyjne w celu zapobiegania nawrotom zmian; oraz leczenie profilaktyczne w przypadku potwierdzonych, ocenionych czynników ryzyka lub obecności dziedzicznej endometriozy.

Wykazano, że NAC według niniejszego wynalazku zmniejsza wielkość zmian chorobowych i przywraca tkankę proliferacyjną do bardziej zróżnicowanej, normalnej tkanki. Zatem w jednym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC do leczenia endometriozy w celu zmniejszenia – ostatecznie aż do zaniku – endometrium, zrostów, implantów otrzewnowych i głębokich zmian zlokalizowanych w przegrodzie odbytniczo-pochwowej lub gdzie indziej.

Wykazano także, że NAC według niniejszego wynalazku zmniejsza objawy bólu spowodowanego endometriozą. Zatem w innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC w celu łagodzenia bólu związanego z endometriozą.

W jeszcze innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC w celu wywołania pożądanej ciąży u pacjentki z endometriozą.

W jeszcze innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC do leczenia wstępnego przed laparoskopią lub zabiegiem chirurgicznym w przypadku endometriozy, w celu ułatwienia usunięcia guza, zmniejszenia krwawienia, aby tkanki stały się bardziej zwarte/mniej kruche.

W jeszcze innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC w celu zapobiegania nawrotom po laparoskopii lub zabiegu chirurgicznym.

W jeszcze innym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera NAC do stosowania w przypadku potwierdzonych, ocenionych czynników ryzyka w celu zapobiegania endometriozie spowodowanej chorobą dziedziczną.

Wynalazek zostanie teraz bliżej opisany i zilustrowany za pomocą następujących przykładów. Należy jednak zauważyć, że przykładów tych nie należy interpretować jako ograniczających w jakikolwiek sposób wynalazek.

Przykład 1 Wpływ NAC w mysim modelu endometriozy

Materiały i metody

Substancje. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie chemikalia pochodziły z Sigma-Aldrich, Mediolan, Włochy.

Zwierząt. 36 samic myszy BALB/C w wieku 6–8 tygodni zakupiono od Charles River Italia (Calco, Włochy). Pokarm w postaci granulatu (wzbogacona dieta standardowa; Mucedola, Mediolan, Włochy) i wodę podawano ad libitum. Zwierzęta trzymano w kontrolowanych warunkach w cyklu światło/ciemność trwającym 16/8 godzin. Przed jakimkolwiek zabiegiem inwazyjnym myszy znieczulono poprzez dootrzewnowe wstrzyknięcie 0,4 ml soli fizjologicznej zawierającej 2,5% awertyny.

Indukcja endometriozy. Indukcję endometriozy przeprowadzono zgodnie z metodą opisaną w Somigliana i in., Hum Reprod 1999, grudzień;14(12):2944-50. Interwencje chirurgiczne przeprowadzono w czystych warunkach. W skrócie, rogi macicy myszy syngenicznych usunięto poprzez małe nacięcie w linii środkowej brzucha tuż poniżej pępka i umieszczono na szalce Petriego zawierającej sól fizjologiczną buforowaną fosforanami (PBS). Fragmenty endometrium uzyskano poprzez drobne zmiażdżenie rogów macicy żyletką. Fragmenty zawieszono w 0,6 ml PBS i szybko zaszczepiono do jamy otrzewnej myszy biorców w stosunku jednego dawcy do dwóch biorców. Myszy z indukowaną endometriozą podzielono losowo na dwie grupy po 12 myszy każda: kontrolną i leczoną NAC.

Przetwarzanie NAC. Dzień po wszczepieniu endometrium myszom w grupie leczonej podano przez rurkę 100 µl roztworu podstawowego NAC o stężeniu 10 mg/ml w wodzie. Grupa kontrolna otrzymywała wyłącznie wodę. Podawanie NAC kontynuowano codziennie przez 21 dni. Biorąc pod uwagę średnią masę ciała myszy wynoszącą 22,5 ± 0,7, dawka NAC 1 mg/mysz odpowiada 44 mg/kg/dzień. Nie stwierdzono żadnych oznak toksyczności zależnej od dawki w oparciu o masę ciała – niezmienioną pod koniec leczenia – w odniesieniu do przyjmowania pokarmu, pielęgnacji lub poziomu aktywności w porównaniu z grupą kontrolną. Pod koniec leczenia myszy uśmiercono w wyniku zwichnięcia odcinka szyjnego.

Kolekcja endometriozy. Na koniec leczenia zwierzęta uśmiercono, ostrożnie wycięto zmiany endometrioidalne z otaczającej tkanki i oceniono ich całkowitą masę i liczbę. Cysty albo natychmiast utrwalono w 10% formaldehydzie, albo zamrożono w ciekłym azocie i przechowywano w temperaturze -80°C.

Histologia i immunohistochemia. Próbki utrwalone w formalinie zatopiono w parafinie, a skrawki tkanek (o grubości 5 µm) wybarwiono hematoksyliną-eozyną. Wszystkie preparaty mikroskopowe zostały ocenione przez doświadczonego patologa, który nie wiedział o badaniu, a histologiczna diagnoza endometriozy opierała się na morfologicznej identyfikacji tkanki gruczołowej endometrium i zrębu.

Do badań immunohistochemicznych skrawki odparafinowano i ponownie uwodniono w czystym etanolu. W celu odzyskania antygenu skrawki podgrzewano w kuchence mikrofalowej przez 6 minut w 0,1 M buforze cytrynianowym (pH 6,0), a aktywność endogennej peroksydazy blokowano przez inkubację przez 20 minut w 3% H2O2/metanol. Skrawki przemyto w PBS/TritonX-100, zanurzono w 1% PBS-albuminie surowicy bydlęcej (BSA) na 15 minut w celu zablokowania nieswoistych miejsc wiązania, a następnie inkubowano z wybranym przeciwciałem pierwszorzędowym rozcieńczonym w 1% PBS-BSA. Do testu immunologicznego cyklooksygenazy (COX)-2 (poliklonalna od królika do myszy, Cayman Chemical, Mediolan, Włochy), Ki-67 (poliklonalna od królika do człowieka, Monosan Xtra, DBA Italia, Segrate, Włochy) i E-kadheryny (BD Biosciences , Mediolan, Włochy) inkubację prowadzono przez noc w temperaturze 4°C i rozcieńczenia wynosiły odpowiednio 1:100, 1:600, 1:200. Barwienie immunohistochemiczne kontynuowano przy użyciu DAKO Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako Italia, Mediolan, Włochy), a miejsca wiązania przeciwciał wizualizowano przy użyciu roztworu streptu złożonego kompleksu króliczego przeciwciała poliklonalnego awidyna-peroksydaza biotynowa z króliczym przeciwciałem poliklonalnym awidyna-peroksydaza biotynowa, stosując diaminobenzydynę jako chromogen. Skrawki wybarwiono kontrastowo hematoksyliną, odwodniono, zatopiono w balsamie kanadyjskim, a następnie oglądano za pomocą mikroskopu Leica. Kwantyfikacja ekspresji Ki-67 została przeprowadzona na ślepo przez dwóch niezależnych obserwatorów; każdy obserwator zliczył co najmniej 200 komórek w ponad 10 losowo wybranych polach dla każdej próbki, a wskaźnik znakowania Ki-67 wyrażono w procentach.

Ekstrakcja RNA, półilościowa RT-PCR (łańcuchowa reakcja polimerazy z odwrotną transkrypcją) i qRT-PCR (ilościowa RT-PCR). Całkowity RNA wyizolowano poprzez lizę zamrożonych cyst endometrium za pomocą TissueLyser (QIAGEN, Mediolan, Włochy) przy użyciu odczynnika Trizol (Invitrogen, Mediolan, Włochy) zgodnie z instrukcjami producenta. Jeden mikrogram całkowitego RNA z każdej próbki potraktowano 1 U DNazy I (Invitrogen) i poddano odwrotnej transkrypcji 200 U odwrotnej transkryptazy Superscript III (Invitrogen), stosując 250 ng losowo wybranych starterów w końcowej objętości 20 µl. Ten sam produkt cDNA uzyskany z każdej próbki użyto do późniejszej amplifikacji PCR z zestawami starterów przygotowanymi dla genów docelowych. Jako kontrolę wewnętrzną zastosowano konstytutywny gen 18S RNA. Próbki kontroli negatywnej składały się z mieszaniny reakcyjnej i starterów bez matrycy cDNA. Sekwencje starterów (Tabela 1) zaprojektowano przy użyciu oprogramowania Primer-BLAST, dostępnego w Internecie pod adresem: http://www.ncdi.nlm.nih.gov/

Najpierw obliczono związek między próbką a genem konstytutywnym poprzez synchroniczną amplifikację mRNA specyficznego dla genu i 18S RNA w tej samej probówce reakcyjnej. Ponieważ procedura ta nie była skuteczna w przypadku wszystkich próbek – prawdopodobnie ze względu na stosunkowo małą liczbę specyficznych transkryptów, a tym samym preferowaną amplifikację mRNA 18S – aby zapobiec niedokładnościom ilościowym wynikającym z efektów konkurencyjnych, geny docelowe i cDNA 18S wygenerowano w jednej i tej samej reakcji RT, wzmacniany w oddzielnych lampach. Aby udokumentować wykładniczą amplifikację, wygenerowano wykres amplifikacji dla 18S RNA i wybrano odpowiednią liczbę cykli. Półilościową PCR przeprowadzono w objętości reakcji 25 µl z 1 µl cDNA, 2 mM MgCl2, 0,2 mM dNTP, 0,5 µM każdego startera i 1,25 U polimerazy Hotstart Taq (QIAGEN). Amplifikację PCR przeprowadzono przy użyciu iCycler (Bio-Rad, Mediolan, Włochy). Produkty PCR następnie rozdzielono elektroforetycznie na 1,5% żelu agarozowym i wybarwiono bromkiem etydyny. Docelowe poziomy mRNA oceniano za pomocą skanowania densytometrycznego i normalizowano względem kontroli obciążonych 18S. Analizy densytometryczne produktów PCR przeprowadzono przy użyciu oprogramowania do przetwarzania obrazu Quantity One (VersaDOC, Bio-Rad).

Tabela 1
Sekwencja starterów stosowanych w półilościowej reakcji qRT-PCR
Docelowy mRNA	Podkłady	Podciąg	Wyżarzanie (przez 30 sekund)	Liczba cykli	Produkt PCR (pary zasad)
18S RNA NR_003278.1	bezpośredni odwrót	CGCGGTTCTATTTTGTTGGT	60°C	18-24	219
AGTCGGCATCGTTTATGGTC
SOX-2 NM_011198.3	bezpośredni odwrót	CCCCCACAGTCAAAGACACT	60°C	35	196
AGTTGCTCATCACCCCACTC
MMP-9 NM_013599.2	bezpośredni odwrót	TGAATCAGCTGGCTTTTGTG	60°C	35	242
GTGGATAGCTCGTGTGTGTT
P21 (cdknla) NM_007669.4	bezpośredni odwrót	TCCACAGCGATATCCAGACA	60°C	35	196
ACGAAGTCAAAGTTCCACCG

wyniki

Wpływ leczenia NAC na rozwój zmian endometrioidalnych. Dwadzieścia jeden dni po wywołaniu endometriozy wszystkie myszy doświadczalne uśmiercono, pobrano i zebrano ich endometriozę. Z 12 myszy kontrolnych jedna zmarła, a u jednej nie rozwinął się endometrium. Spośród 12 myszy leczonych NAC u dwóch nie rozwinął się endometrium. Morfologicznie zmiany ektopowe były duże, torbielowate i unaczynione: składały się z wypełnionych płynem cyst o barwie białej, czerwonej lub czasami brązowej i były przeważnie zlokalizowane w otrzewnej jamy brzuszno-miednicznej. We wstawkach Ryc. 1.1 twórcy przedstawiają reprezentatywne obrazy cyst od zwierząt kontrolnych (A) i zwierząt leczonych NAC (B). Średnio zaobserwowano znaczną redukcję masy ciała w grupie leczonej (n=10) w porównaniu z grupą kontrolną (n=10) (ryc. 1).

NAC zmniejsza ekspresję COX-2 i MMP-9 i wyłącza proliferację. Analiza RT-PCR wykazała, że ​​w porównaniu z cystami myszy kontrolnych (n=5), leczenie NAC (n=5) indukowało znaczny spadek poziomów mRNA COX-2 (-32%) i MMP-9 (-34%) , ze znaczeniem p<0,01, которые нормализовали к экспрессии 18S (Фиг.2А и В). Ген Р21, обычно экспрессирующийся только, когда цикл пролиферации блокирован, ни разу не экспрессировался в 5 контролях, хотя он экспрессировался в 3 из 5 изучаемых NAC-обработанных образцах (типичный пример на Фиг.2А).

NAC wyzwala relokalizację E-kadheryny. Immunohistochemiczne wykrycie E-kadheryny dało wynik pozytywny w 100% badanych przypadków. Znakowanie ograniczało się do komórek nabłonka gruczołowego, natomiast żadna próbka nie wykazywała barwienia zrębu. Na poziomie komórkowym w cystach myszy kontrolnych odkryliśmy, że barwienie E-kadheryną było rozproszone w cytoplazmie komórkowej, podczas gdy w cystach myszy leczonych NAC, E-kadherynę wykrywano głównie wzdłuż połączeń komórka-komórka (Figura 3). E-kadheryna jest częścią wielobiałkowego kompleksu adhezyjnego, więc jej zwiększona obecność na granicach komórek wskazuje na zwiększoną adhezję międzykomórkową. Dodatkowo i zgodnie z opisaną powyżej ekspresją P21, ta relokacja jest zgodna z utratą zachowań proliferacyjnych w komórkach przestawionych na końcowe różnicowanie (Conacci-Sorrell i in., J. Clin. Invest. 2002, 109: 987-991; Parasassi i in. , Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296).

Leczenie NAC zmniejsza ilość Cox-2 w endometriozie. Immunohistochemiczne wykrywanie białka Cox-2 związanego ze stanem zapalnym wykazało, że w porównaniu z cystami od myszy kontrolnych, próbki pobrane od myszy leczonych NAC wykazywały raczej osłabione barwienie, które w niektórych przypadkach było całkowicie nieobecne (Figura 4).

NAC zmniejsza liczbę proliferujących komórek. Antygen Ki-67 (Ki-67) jest klasycznym markerem proliferacji komórek w komórkach w fazie spoczynku, w fazie spoczynku, w których całkowicie brakuje ekspresji Ki-67. Gdy do barwienia cyst użyto myszy kontrolnych, można było wykryć kilka znakowanych komórek (strzałki w panelach A-C na Figurze 5). Zamiast tego w cystach myszy leczonych NAC znaleziono bardzo niewiele wyznakowanych komórek (strzałki w panelach D – F na Figurze 5). Ocena statystyczna przeprowadzona na 8 zwierzętach w każdej grupie (10 obrazów/200 komórek mysich) wykazała 54% redukcję proliferujących komórek (Tabela II).

Dyskusja

Zwierzęcy model endometriozy był skuteczny w wywoływaniu ektopowych implantów endometrium. Tylko jedno zwierzę w grupie kontrolnej i dwa w grupie leczonej NAC nie miało endometrium.

Zgodnie z oczekiwaniami, masa – proporcjonalna do wielkości – cyst była niższa u myszy leczonych NAC. Można to wyjaśnić antyproliferacyjnym działaniem NAC (Parasassi i in., Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), co obszernie zilustrowano tu analizą ekspresji genów i immunohistochemią. Rzeczywiście, P21, gen ulegający ekspresji jedynie w różnicujących się, nieproliferujących komórkach, zaobserwowano u 60% zwierząt leczonych NAC, podczas gdy nie stwierdzono jego ekspresji w kontrolach. W przeciwieństwie do tego, białko Ki-67, które ulega ekspresji jedynie w komórkach proliferujących, wykazało 54% spadek u myszy leczonych NAC w porównaniu z myszami kontrolnymi.

Białka istotne w endometriozie, takie jak MMP-9 (Collette i in., Hum Reprod 2006; 21:3059-3067) i Cox-2 (Carli i in., Endocrinology 2009; 150: 3128-3137), wykazały spadek po Leczenie NAC. Uważa się, że MMP-9 jest niezbędny do ruchu komórek i zachowań inwazyjnych, podczas gdy Cox-2 to podręcznikowy enzym kojarzony z zapaleniem. Obydwa powiązane geny wykazały spadek o około 30% po leczeniu NAC. Ponadto zbadano także ilość Cox-2 poprzez barwienie histochemiczne w cystach, a wyniki wykazały istotne osłabienie barwienia.

Opierając się na powszechnie przyjętej koncepcji, która traktuje cytoplazmatyczną E-kadherynę jako marker zachowań proliferacyjnych komórek, podczas gdy jej obecność w kompleksie adhezji międzykomórkowej jest uważana zarówno za marker, jak i induktor różnicowania, autorzy pracy w ramach wynalazku badano także lokalizację E-kadheryny w cystach myszy kontrolnych i leczonych NAC. Wyniki są całkowicie zgodne z wcześniejszymi danymi uzyskanymi przez twórców na temat komórek gruczolakoraka (Parasassi i in., Cell Death Differ. 2005, 12: 1285-1296), wskazującymi na ruch E-kadheryny z cytoplazmy komórki do granic komórek po leczeniu NAC. To powiązanie E-kadheryny z kompleksem adhezyjnym jest również zgodne z mniej ruchliwym i mniej inwazyjnym zachowaniem komórek.

Podsumowując, pod każdym względem NAC może stanowić optymalne leczenie endometriozy. Po przeniesieniu do leczenia kobiet lek ten ma znaczną zaletę, nie powodując praktycznie żadnych skutków ubocznych w porównaniu z ogromem działań niepożądanych podczas leczenia hormonalnego. Dlatego NAC można stosować w celu zmniejszenia wielkości cyst, zmniejszenia miejscowego stanu zapalnego i związanego z nim przewlekłego bólu oraz ograniczenia nawrotów pooperacyjnych. Ten ostatni punkt wynika ze zmniejszonej proliferacji i zmniejszonej ruchliwości komórek.

Przykład 2. Wstępne badanie kliniczne wpływu NAC w leczeniu endometriozy.

Cel badania. To pilotażowe badanie kliniczne miało na celu leczenie kobiet chorych na endometriozę za pomocą NAC zamiast innych metod leczenia. Jedynym możliwym dodatkowym leczeniem były leki przeciwbólowe, które w razie potrzeby uśmierzały ból.

Kryteria włączenia pacjenta. Do badania włączono kobiety, u których wstępnie rozpoznano endometriozę na podstawie bólu i potwierdzenia choroby w badaniu USG jajników, a także pacjentki z nawrotem bólu i/lub endometriozą jajnika po leczeniu laparoskopowym.

Przed leczeniem oceniano nasilenie objawów bólowych za pomocą 10-punktowej wizualnej skali analogowej (VAS), a charakterystykę guzów endometrialnych jajnika za pomocą ultrasonografii przezpochwowej. Podczas leczenia NAC wykluczono inne metody leczenia, z wyjątkiem stosowania środków przeciwbólowych, gdy było to konieczne.

Pacjenci. Od lutego 2008 r. do lipca 2010 r. do badania włączono 64 kobiety w średnim wieku 35±7 lat (±SD) ze zdiagnozowaną endometriozą jajników, z czego 33 przepisano leczenie NAC (średni wiek: 37±6 lat), natomiast 31 osób nie stosowało NAC ani żadnego innego leczenia i uznano je za przypadki kontrolne (średni wiek: 33±8 lat). Wszystkie miały jedną lub więcej cyst w jednym lub obu jajnikach.

Leczenie. Przepisana dawka NAC była zbliżona do dawki stosowanej w badaniu na zwierzętach i wynosiła 30 mg/kg/dzień. W praktyce wszystkim włączonym pacjentom przy średniej masie ciała wynoszącej 60 kg przepisano trzy doustne dawki 600 mg NAC trzy razy dziennie przez trzy kolejne dni w tygodniu z czterema dniami wolnymi. Wyniki wynosiły 1,8 g NAC dziennie, 5,4 g na tydzień, 21,6 g na miesiąc. Te dokładne metody leczenia opierały się na następujących przesłankach: 1) dawka 1,8 g NAC na dzień jest zgodna z innymi obecnymi terapiami klinicznymi i uważa się, że nie powoduje ona niepożądanych skutków ubocznych; 2) ustalone parametry farmakokinetyczne NAC, trzy dawki dobowe po 0,6 mg osiągają prawie stałe stężenie w osoczu bez dyskomfortu dla pacjentów podczas złożonego leczenia; 3) ustalone udokumentowane zmniejszenie poziomu NAC w osoczu po długotrwałym leczeniu (Pendyala L, Creaven PJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4:245-51), zaprzestanie leczenia na około połowę każdego tygodnia zapewnia optymalną odpowiedź biologiczną w długim - leczenie długoterminowe, np. od dwóch do sześciu miesięcy lub dłużej.

Kontrola. Po pierwszych trzech miesiącach leczenia oceniano nasilenie objawów bólowych (skala bólu VAS) oraz wielkość guzów endometrialnych jajnika (badanie kliniczne i USG). W razie potrzeby leczenie laparoskopowe przeprowadzono po 3 miesiącach.

wyniki

Poniżej opisano dane po pierwszym trzymiesięcznym okresie obserwacji.

Zmianę wielkości torbieli (niezmieniona, powiększona lub zmniejszona) po trzech miesiącach leczenia NAC, mierzoną ultrasonograficznie jako maksymalną średnicę, przedstawiono na Rycinie 7A (bezwzględna liczba cyst) i Rycinie 7B (procent cyst). Ryciny przedstawiają porównanie cyst u pacjentów leczonych NAC i cyst u nieleczonych grup kontrolnych. Procentowo (ryc. 7B) zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru torbieli w 38% przypadków, podczas gdy w grupie kontrolnej tylko w mniej niż 10% przypadków wykazano samoistne zmniejszenie. Biorąc pod uwagę zmniejszenie rozmiaru endometrium, kilku (21 z 33) pacjentek zdecydowało się odwołać lub przełożyć planowaną laparoskopię.

Odczucie bólu również uległo zmianie po leczeniu NAC. Ból oceniano przed i po trzech miesiącach leczenia za pomocą 10-punktowej wizualnej skali analogowej (VAS), gdzie zero oznacza brak bólu, a 10 oznacza najgorszy ból, jaki można sobie wyobrazić. Intensywność objawów sklasyfikowano jako brak (0), łagodną (1–4), umiarkowaną (5–7) lub ciężką (8–10). Pacjenci leczeni NAC zgłaszali średnie zmniejszenie bólu o 7,6±0,3 do 5,1±0,8 (p<0,01) после трех месяцев лечения.

Nie zgłoszono żadnych szkodliwych skutków ubocznych.

Chociaż twórcy nie ocenili, czy pacjentki pragnęły ciąży i dlatego nie mogą scharakteryzować istotności statystycznej wyników, twórcy zgłaszają także trzy przypadki ciąży, która najwyraźniej nie jest możliwa przy obecnie stosowanych terapiach endometriozy mających na celu supresję czynności jajników.

Godna uwagi była obserwacja opisana przez doświadczonego chirurga, że ​​podczas laparoskopii po leczeniu NAC endometrioma był bardziej regularny i zwarty oraz łatwiejszy do usunięcia, co wiązało się ze znacznym zmniejszeniem krwawienia podczas laparoskopii.

W innym przypadku zniknął guzek na przegrodzie odbytniczo-pochwowej, co świadczy o skuteczności NAC poza endometriozą jajnika.

Przykład 3: Wpływ pulsacyjnego, przerywanego i codziennego leczenia NAC na endometriozę wywołaną eksperymentalnie: nadwrażliwość pochwy u szczurów jako sygnał bólu – badanie pilotażowe

Materiały i metody

Zwierząt. Wykorzystano szesnaście dorosłych, niezapłodnionych samic szczurów Sprague-Dawley. Na początku badania ważyły ​​200–230 g i były trzymane indywidualnie w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze, w plastikowych klatkach wyłożonych ściółką. Szczury miały swobodny dostęp do wody i karmy dla szczurów i trzymano je w 12-godzinnym cyklu światło/ciemność ze światłem włączanym o godzinie 07:00. Stan rozrodczy (przed rui, rui, po rui i diestrus) określano poprzez codzienne płukanie pochwy.

Model eksperymentalny i trening przedoperacyjny. Przed wywołaniem endometriozy szczury trenowano w zakresie reakcji unikania, mającej na celu zatrzymanie rozszerzenia pochwy wywołanego przez nadmuchiwany balon lateksowy. Mały, nienadmuchany balon lateksowy podłączono do cienkiego cewnika, nasmarowanego przed wprowadzeniem do środka kanału pochwy. Nadmuchanie balonu różnymi objętościami powietrza spowodowało rozciągnięcie kanału pochwy. Ciśnienie wytwarzane przez każdą objętość rozciągającą mierzono w celu monitorowania za pomocą czujnika ciśnienia o małej objętości. Aparaturą testową była mała cylindryczna komora z pleksiglasu, zaprojektowana tak, aby pomieścić szczura w sposób uniemożliwiający jego obracanie się. Otwarcie tylnej części komory umożliwiło podłączenie cewnika przymocowanego do stymulatora pochwowego do urządzenia stymulującego. Element światłoczuły określał położenie szczura w komorze. Jeśli szczur przeciągnął się w ramach reakcji unikania, wiązka światła została przerwana i ekspozycja została zatrzymana. Szczurom pozwolono przyzwyczaić się do komory testowej, umieszczając je w komorze na 15 minut dziennie przez 5 dni. Następnie szczury podczas sesji treningowych warunkowano mechaniczną reakcją unikania w celu zmniejszenia rozciągnięcia pochwy, co wymagało wysunięcia głowy szczura w celu przerwania wiązki światła. Wszystkie szczury nauczyły się reakcji unikania w ciągu 4 sesji. Po szkoleniu rozpoczęła się sesja testowa.

Sesje testowe przeprowadzano 3 razy w tygodniu w nie następujące po sobie dni. Każda sesja testowa obejmowała serię kontrolowanych prób unikania. Każda próba polegała na szybkim nadmuchaniu balonu (1 ml/s) do ustalonej objętości, którą utrzymywano albo do momentu, gdy szczur wykonał reakcję unikania, albo przez 15 sekund, po czym balon był szybko opróżniany. Różne objętości ekspansji, w tym objętość kontrolną (0,01 ml), wstrzykiwano co trzy razy w losowej kolejności. Za brak odpowiedzi uznawano maksymalny czas oczekiwania wynoszący 15 sekund.

Czas do odpowiedzi i reakcje unikania mierzono jako funkcję objętości ekspansji dla każdej sesji, jak opisano w Cason AM i wsp. (Horm Behav. (2003), tom 44, strony 123-31). Im krótszy czas reakcji i mniejsza objętość reakcji, tym silniejsza jest reakcja unikania u szczura. Dla każdego szczura zebrano reakcje na unikanie i ciśnienie/objętość ze wszystkich sesji dla tego szczura (co najmniej 12 sesji) i obliczono średnie wartości. Wszystkie cztery grupy eksperymentalne (patrz poniżej) wykazały, że wyjściowa reakcja na unikanie rozciągnięcia pochwy przed operacją endometriozy była bardzo podobna.

Indukcja endometriozy. Endometriozę u szczurów można wywołać eksperymentalnie poprzez autoprzeszczep fragmentów macicy. Operację endometriozy przeprowadzono zgodnie z protokołem pierwotnie opracowanym przez Vernona i Wilsona w 1985 r. (Fertility and Sterility, 1985, tom 44, strony 684-694). Szczury w fazie diestrusa uśpiono, umieszczono na poduszce grzewczej w celu utrzymania temperatury ciała i przeprowadzono operację. Wykonano nacięcie w linii środkowej brzucha w celu odsłonięcia macicy. Wokół alternatywnej kaskady tętnic krezkowych zaopatrujących ogonową część jelita cienkiego zaszyto cztery kawałki rogu macicy. Rekonwalescencja pooperacyjna przebiegała bez powikłań, a regularne cykle rui wznowiono u wszystkich szczurów w ciągu jednego tygodnia.

Leczenie NAC.

Wszystkim szczurom podawano NAC w dawce 60 mg/kg/dzień (w stosownych przypadkach w dniu podania) lub placebo przez 8 tygodni po operacji. Szczury podzielono na cztery grupy doświadczalne:

Pierwsza grupa otrzymała leczenie pulsacyjne NAC, czyli co drugi dzień.

Druga grupa otrzymywała przerywaną terapię NAC, czyli codzienną terapię przez 5 dni i 2 dni odpoczynku (tj. 2 dni bez leczenia).

Trzecia grupa otrzymywała codzienne leczenie NAC.

Czwarta grupa otrzymała leczenie pozorowane, czyli placebo.

Reakcje polegające na unikaniu wzdęcia pochwy, jak opisano powyżej, oceniano po 8 tygodniach.

wyniki

Wyniki pokazują, że u szczurów po operacji macicy wywołano przeczulicę bólową pochwy (zwiększoną wrażliwość na ból).

Reakcje unikania (tj. czas reakcji i liczba odpowiedzi w ciągu 15 sekund dla danego stopnia rozciągnięcia w porównaniu z grupą kontrolną) i ciśnienie w pochwie określono dla różnych stopni rozciągnięcia kanału pochwy. Pokazano wyniki dla czterech różnych grup eksperymentalnych (wartości dla grupy pozorowanej zastosowano jako wartości bazowe).

Względne zmniejszenie reakcji unikania przy wzdęciu o objętości 0,5 ml w porównaniu z grupą leczoną pozornie było następujące:

1. Dla grupy leczonej impulsami NAC: redukcja reakcji unikania o 32%;

2. Dla grupy leczonej przerywanym NAC: redukcja unikania o 28%;

3. Dla grupy codziennie leczonej NAC: zmniejszenie reakcji unikania o 18%.

W szczególności wyniki pokazują zatem, że działanie zmniejszające ból wywołane leczeniem NAC było bardziej zauważalne w grupie leczenia impulsowego i w grupie leczenia przerywanego w porównaniu z grupą, która otrzymywała leczenie codziennie.

1. Sposób leczenia ssaka chorego na endometriozę, obejmujący pulsacyjne lub przerywane podawanie doustne przez 3-5 kolejnych dni, po których następuje 2-4 dni przerwy lub przez 1-3 kolejne dni, a następnie 1-2 dni przerwy kompozycji farmaceutycznej zawierającej N -acetylo-L-cysteinę, przez okres co najmniej dwóch miesięcy, przy czym N-acetylo-L-cysteinę podaje się w dawce od 20 do 90 mg/kg/dzień na dzień podawania.

2. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym N-acetylo-L-cysteinę podaje się w dawce od 30 do 60 mg/kg/dzień na dzień podawania.

3. Sposób według zastrzeżenia 2, w którym N-acetylo-L-cysteinę podaje się w dawce od 30 do 45 mg/kg/dzień na dzień podawania.

4. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-acetylo-L-cysteinę chroni się przed światłem.

5. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym kompozycja farmaceutyczna zawierająca N-acetylo-L-cysteinę ma postać rozpuszczalnej w wodzie tabletki.

6. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym kompozycja farmaceutyczna zawierająca N-acetylo-L-cysteinę zawiera wodorowęglan sodu.

7. Sposób według zastrzeżenia 1, w którym kompozycja farmaceutyczna zawierająca N-acetylo-L-cysteinę zawiera polimerową otoczkę tabletki na bazie pochodnych celulozy lub kopolimerów metakrylanu estrów aminowych, która zapewnia uwalnianie leku w jelicie.

8. Sposób według zastrzeżenia 1, który stosuje się w leczeniu bólu spowodowanego endometriozą.

Grupa wynalazków dotyczy medycyny i dotyczy stabilnej kompozycji nanostrukturalnego sildenafilu, hamującej specyficzną dla cGMP fosfodiesterazę typu 5 (PDEV), zawierającej nanostrukturalną zasadę sildenafilu lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole o średniej wielkości cząstek mniejszej niż około 500 nm, stabilizator, gdzie kompozycję otrzymuje się w reaktorze przepływowym ciągłym opartym na technologii mikroprzepływowej i gdzie kompozycja ma strukturę półamorficzną.(57) Wynalazek dotyczy dziedziny medycyny i ma na celu wpływ na mikrokrążenie w tkance kostnej podczas eksperymentalnej osteoporozy i złamań na jej tle. // 2540481

Wynalazek dotyczy przemysłu farmaceutycznego i stanowi roztwór oftalmiczny zawierający ryboflawinę i witaminę E do ochrony wewnętrznych struktur gałki ocznej przed promieniami UV-A lub do leczenia stożka rogówki metodą sieciowania przeznabłonkowego.

Wynalazek dotyczy przemysłu farmaceutycznego i stanowi zrównoważony roztwór do infuzji zawierający chlorki sodu, potasu i magnezu, rozpuszczalnik i bursztynian L-argininy sodu o wzorze: , a składniki roztworu występują w określonym stosunku masowym. Wynalazek zapewnia zwiększoną aktywność detoksykującą, niską toksyczność i szeroki zakres zastosowań klinicznych. 11 tab., 6 pr.

Wynalazek dotyczy sposobu leczenia ssaka chorego na endometriozę. Metoda ta obejmuje pulsacyjne lub przerywane podawanie doustne przez 3-5 kolejnych dni, po których następuje 2-4 dniowa przerwa lub przez 1-3 kolejne dni, po których następuje 1-2-dniowa przerwa, kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-acetylo-L-cysteinę, w ciągu co najmniej dwóch miesięcy. N-acetylo-L-cysteinę w tej metodzie podaje się w dawce wahającej się od 20 do 90 mg/dobę. Zastrzegana metoda zapewnia bardziej znaczący wpływ na objawy endometriozy w porównaniu z tradycyjnym, codziennym podawaniem N-acetylo-L-cysteiny. 10 pensji f-ly, 7 il., 2 stoły, 3 pr.

Skład i forma uwalniania leku

200 mg - saszetki (20) - opakowania kartonowe.
200 mg - saszetki (30) - opakowania kartonowe.

efekt farmakologiczny

Środek mukolityczny jest pochodną aminokwasu cysteiny. Ma działanie mukolityczne, zwiększa objętość plwociny, ułatwia jej wydalanie poprzez bezpośredni wpływ na właściwości reologiczne plwociny. Działanie acetylocysteiny wiąże się ze zdolnością jej grup sulfhydrylowych do rozrywania wewnątrz- i międzycząsteczkowych wiązań dwusiarczkowych kwaśnych mukopolisacharydów plwociny, co prowadzi do depolaryzacji mukoprotein i zmniejszenia lepkości plwociny.

Zmniejsza indukowany rozrost komórek śluzowych, wzmaga produkcję środków powierzchniowo czynnych poprzez stymulację pneumocytów typu II, stymuluje aktywność śluzowo-rzęskową, co prowadzi do poprawy klirensu śluzowo-rzęskowego.

Pozostaje aktywny w obecności ropnej, śluzowo-ropnej i śluzowej plwociny.

Zwiększa wydzielanie mniej lepkich sialomucyn przez komórki kubkowe, zmniejsza adhezję bakterii do komórek nabłonkowych błony śluzowej oskrzeli. Stymuluje komórki śluzowe oskrzeli, których wydzielina jest lizowana przez fibrynę. Podobnie działa na wydzielinę powstającą podczas chorób zapalnych narządów laryngologicznych.

Ma działanie przeciwutleniające dzięki zdolności reaktywnych grup sulfhydrylowych (grup SH) do wiązania rodników oksydacyjnych i w ten sposób ich neutralizacji.

Acetylocysteina łatwo przenika do wnętrza komórki i ulega deacetylacji do L-cysteiny, z której wewnątrzkomórkowy syntetyzowany jest glutation. Glutation jest wysoce reaktywnym tripeptydem, silnym przeciwutleniaczem i cytoprotektorem, który neutralizuje endogenne i egzogenne wolne rodniki i toksyny. Acetylocysteina zapobiega wyczerpaniu i pomaga zwiększyć syntezę wewnątrzkomórkowego glutationu, który bierze udział w procesach redoks komórek, sprzyjając detoksykacji szkodliwych substancji. To wyjaśnia działanie acetylocysteiny jako antidotum na zatrucia.

Chroni alfa1-antytrypsynę (inhibitor elastazy) przed inaktywującym działaniem HOCl, środka utleniającego wytwarzanego przez mieloperoksydazę aktywnych fagocytów. Ma także działanie przeciwzapalne (poprzez hamowanie powstawania wolnych rodników i reaktywnych substancji zawierających tlen, odpowiedzialnych za rozwój stanu zapalnego w tkance płucnej).

Farmakokinetyka

Przyjmowany doustnie dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. W dużej mierze podlega efektowi „pierwszego przejścia” przez wątrobę, co prowadzi do zmniejszenia biodostępności. Wiąże się z białkami krwi do 50% (4 godziny po podaniu doustnym). Metabolizowany w wątrobie i prawdopodobnie w ścianie jelita. W osoczu oznacza się go w postaci niezmienionej, a także w postaci metabolitów – N-acetylocysteiny, N,N-diacetylocysteiny i estru cysteiny.

Klirens nerkowy stanowi 30% całkowitego klirensu.

Wskazania

Choroby i stany dróg oddechowych, którym towarzyszy tworzenie się lepkiej i śluzowo-ropnej plwociny: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie tchawicy na skutek infekcji bakteryjnej i/lub wirusowej, zapalenie płuc, rozstrzenie oskrzeli, astma oskrzelowa, niedodma na skutek zatkania oskrzeli czopem śluzowym, zapalenie zatok ( w celu ułatwienia przejścia wydzieliny), mukowiscydoza (w ramach terapii skojarzonej).

Przygotowanie do bronchoskopii, bronchografii, drenażu aspiracyjnego.

Usuwanie lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych w stanach pourazowych i pooperacyjnych.

Do przemywania ropni, przewodów nosowych, zatok szczękowych, ucha środkowego, leczenia przetok, pola operacyjnego podczas operacji jamy nosowej i wyrostka sutkowatego.

Przeciwwskazania

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy w ostrej fazie, krwioplucie, krwotok płucny, okres laktacji (karmienie piersią), dzieci poniżej 2 roku życia, nadwrażliwość na acetylocysteinę.

Przeciwwskazania do stosowania u dzieci poniżej 14. roku życia zależą od postaci dawkowania i są wskazane w instrukcji stosowania stosowanego leku.

Dawkowanie

Doustnie dla dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia – 200 mg 2-3 razy dziennie; dzieci w wieku od 2 do 6 lat - 200 mg 2 razy dziennie lub 100 mg 3 razy dziennie.

W przypadku stosowania inhalacyjnego i dotchawiczego dawkę, częstotliwość stosowania i czas trwania kursu ustala się indywidualnie.

Miejscowo – do przewodu słuchowego zewnętrznego i przewodów nosowych 150-300 mg na 1 zabieg.

Skutki uboczne

Reakcje alergiczne: pokrzywka, wysypka, swędzenie, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, obrzęk twarzy.

Z układu nerwowego: ból głowy.

Z narządu słuchu i równowagi: hałas w uszach.

Z układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, obniżone ciśnienie krwi, krwawienie

Z układu oddechowego: skurcz oskrzeli, duszność.

Z układu pokarmowego: wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, nudności, niestrawność.

Ogólne reakcje: gorączka.

Interakcje leków

Jednoczesne stosowanie acetylocysteiny z lekami przeciwkaszlowymi może zwiększać zastój plwociny na skutek tłumienia odruchu kaszlowego.

Przy jednoczesnym stosowaniu z antybiotykami (m.in. ampicyliną, amfoterycyną B) możliwa jest ich interakcja z grupą tiolową acetylocysteiny.

Jednoczesne stosowanie acetylocysteiny i nitrogliceryny może powodować wyraźny spadek ciśnienia krwi i ból głowy.

Jednoczesnemu stosowaniu acetylocysteiny może towarzyszyć zmniejszenie stężenia karbamazepiny do poziomu subterapeutycznego.

Acetylocysteina niweluje toksyczne działanie paracetamolu.

Acetylocysteina może zakłócać kolorymetryczne oznaczanie salicylanów.

Acetylocysteina może zakłócać wyniki badania poziomu ketonów w moczu.

Specjalne instrukcje

Stosować ostrożnie w przypadku następujących chorób i schorzeń: wrzody żołądka i dwunastnicy w wywiadzie; astma oskrzelowa, niewydolność wątroby i/lub nerek; nietolerancja histaminy (należy unikać długotrwałego stosowania, gdyż acetylocysteina wpływa na metabolizm histaminy i może prowadzić do objawów nietolerancji, takich jak ból głowy, naczynioruchowy nieżyt nosa, swędzenie); przełyk; choroby nadnerczy; nadciśnienie tętnicze.

Podczas stosowania acetylocysteiny u pacjentów z astmą oskrzelową konieczne jest zapewnienie drenażu plwociny.

Pomiędzy przyjęciem acetylocysteiny a antybiotykami należy zachować 1-2 godzinną przerwę.

Należy ściśle przestrzegać zgodności drogi podawania i stosowanej postaci dawkowania.

Ciąża i laktacja

Jeżeli konieczne jest stosowanie leku w czasie ciąży, należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści leczenia dla matki i możliwe ryzyko dla płodu.

Przeciwwskazane do stosowania w okresie laktacji (karmienie piersią).

Używaj w dzieciństwie

Podczas stosowania acetylocysteiny u pacjentów z astmą oskrzelową konieczne jest zapewnienie drenażu plwociny. U noworodków stosuje się go wyłącznie ze względów zdrowotnych w dawce 10 mg/kg pod ścisłą kontrolą lekarza.

Doustnie dla dzieci powyżej 6. roku życia – 200 mg 2-3 razy dziennie; dzieci w wieku od 2 do 6 lat – 200 mg 2 razy dziennie lub 100 mg 3 razy dziennie, do 2 lat – 100 mg 2 razy dziennie.

W przypadku zaburzeń czynności nerek

Acetylocysteinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami nerek.

Na zaburzenia czynności wątroby

Acetylocysteinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami wątroby.

4,7 na 5

Lek Acetylocysteina, znany również jako N-acetylocysteina lub N-acetylo-L-cysteina, jest środkiem mukolitycznym, mającym na celu ułatwienie wydalania lepkiej, gęstej plwociny w szeregu chorób układu oddechowego. Acetylocysteinę stosuje się także w leczeniu schorzeń powstałych na skutek przedawkowania paracetamolu. Dodatkowo w kroplach do oczu zawarta jest substancja Acetylocysteina.

Wzór chemiczny acetylocysteiny wygląda następująco: C5H9NO3S. Jest to biały lub lekko żółtawy krystaliczny proszek o specyficznym, subtelnym zapachu. Proszek dobrze rozpuszcza się w alkoholu i wodzie.

Lek dostępny jest w wielu krajach, w różnych postaciach dawkowania:

• w postaci roztworu do wstrzykiwań;
• w postaci proszku do sporządzania roztworu do podawania doustnego;
• w postaci tabletek musujących;
• w postaci roztworów do inhalacji;
• w postaci roztworów okulistycznych.

Zgodnie z formą uwalniania, stosowanie Acetylocysteiny może być dożylne (zastrzyki), doustne (wewnątrz), miejscowe (inhalacje, krople do oczu).

Proszki do sporządzania roztworów doustnych i tabletki musujące w większości krajów, w tym w Rosji, sprzedawane są w aptekach bez recepty. Leki do podawania dożylnego i do inhalacji sprzedawane są wyłącznie na receptę.

Mechanizm działania acetylocysteiny

Acetylocysteina (lub N-Acetylocysteina), dzięki obecności w swojej cząsteczce grupy sulfhydrylowej, rozszczepia wiązania dwusiarczkowe łączące mukoproteiny – białka śluzu. Pod wpływem leku plwocina staje się mniej gęsta, zwiększa swoją objętość i jest łatwiejsza do odkrztuszania. W wyniku wzrostu objętości plwociny i zwiększenia szybkości jej wydalania zwiększa się efekt detoksykacji, ponieważ plwocina zawiera znaczną ilość toksycznych produktów przemiany materii patogenów.

Grupa sulfhydrylowa acetylocysteiny reaguje z niektórymi receptorami wewnątrzkomórkowymi, stymulując produkcję glutationu. Glutation z kolei jest w stanie tłumić pewne reakcje utleniania lipidów, które prowadzą do uszkodzenia komórek. Zatem Acetylocysteina ma również właściwości przeciwutleniające.

Lek szybko i dobrze wchłania się w jelicie. Maksymalne stężenie w osoczu krwi obserwuje się po 2-4 godzinach od podania. Acetylocysteina jest metabolizowana głównie w wątrobie.

Wskazania do stosowania Acetylocysteiny

Najszerzej stosowane formy acetylocysteiny są podawane doustnie jako środek mukolityczny. ułatwiając wydalanie plwociny. Zgodnie z instrukcją Acetylocysteina jest przepisywana na następujące choroby:

• ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli;
• zapalenie tchawicy pochodzenia bakteryjnego lub wirusowego;
• zapalenie płuc;
• rozstrzenie oskrzeli;
• niedodma (zapadnięcie, utrata przewiewności) płuc;
• astma oskrzelowa;
• zapalenie zatok;
• mukowiscydoza (w ramach kompleksowego leczenia).

Jak wskazano w instrukcji, Acetylocysteina jest przeciwwskazana w przypadku nadwrażliwości osoby na ten lek, w przypadku krwotoku płucnego i krwioplucia, w przypadku zaostrzenia choroby wrzodowej.

Względnymi przeciwwskazaniami do przyjmowania Acetylcysteiny są niewydolność funkcji oraz ciężkie uszkodzenie wątroby i nerek.

Lek zwykle nie jest przepisywany dzieciom w wieku niemowlęcym.

Kobietom w ciąży przepisuje się acetylocysteinę tylko wtedy, gdy korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko patologii rozwojowych dla płodu. Acetylocysteinę można przyjmować w okresie karmienia piersią.

Jako skutki uboczne rzadko obserwuje się reakcje alergiczne, nudności i wymioty, uczucie ciężkości w żołądku, zapalenie jamy ustnej i skurcz oskrzeli.

Dawkowanie leku

Dawkę leku ustala lekarz indywidualnie. Uwzględnia się przy tym nie tylko nasilenie objawów klinicznych, ale także wiek i masę ciała pacjenta.

Istnieje jednak ogólny schemat, który wygląda następująco:

• dzieciom w wieku 1-2 lat przepisuje się lek 100 mg 1 raz dziennie
• pacjenci w wieku 2-6 lat, zgodnie z instrukcją, Acetylocysteinę przyjmuje się dwa razy dziennie po 200 mg;
• dzieci powyżej 6 roku życia i dorośli przyjmują lek 2-3 razy dziennie po 200 mg.

W przypadku ostrych chorób bez powikłań czas leczenia wynosi zwykle 5-7 dni. W przypadku chorób przewlekłych lek jest przyjmowany przez długi czas w kursach. Czas trwania leczenia ustala lekarz.

Stosowanie acetylocysteiny w innych chorobach

W przypadku wielu chorób powszechnie stosuje się acetylocysteinę lub N-acetylocysteinę w postaci zastrzyków dożylnych. N-Acetylocysteina w postaci roztworów dożylnych została z sukcesem zastosowana w leczeniu przedawkowania paracetamolu. Ponadto lek jest szeroko stosowany w psychiatrii w leczeniu różnego rodzaju zaburzeń psychicznych, w szczególności schizofrenii, autyzmu, choroby afektywnej dwubiegunowej i różnych manii. Lek stosuje się także w leczeniu uzależnień od niektórych narkotyków i nadmiernego hazardu.

N-Acetylcysteina jest skuteczna w leczeniu umiarkowanych i łagodnych urazów mózgu, uszkodzeń mózgu po udarze niedokrwiennym. W takich przypadkach lek należy podać jak najszybciej po urazie lub rozpoznaniu udaru mózgu.

Interakcja Acetylocysteiny z innymi lekami

Acetylocysteina spowalnia wchłanianie wielu antybiotyków, dlatego lek ten należy przyjmować nie wcześniej niż 2 godziny po przyjęciu antybiotyku.

Stosowanie Acetylcysteiny zmniejsza toksyczne działanie paracetamolu na wątrobę.

Acetylocysteina nasila działanie leków rozszerzających oskrzela. A także – rozszerzające naczynia działanie nitrogliceryny.