Cele narkotykowe. Zależność aktywności biologicznej leków od ich struktury i głównych celów struktury molekularnej podczas narażenia

Farmakodynamika to dział farmakologii klinicznej zajmujący się badaniem mechanizmów działania, charakteru, siły i czasu trwania działania farmakologicznego leków stosowanych w praktyce klinicznej.

Sposoby oddziaływania leków na organizm człowieka

Większość leków, wiążąc się z receptorami lub innymi cząsteczkami docelowymi, tworzy kompleks „lek-receptor”, który uruchamia określone procesy fizjologiczne lub biochemiczne (lub ich zmiany ilościowe) w organizmie człowieka. W tym przypadku mówią o bezpośrednim działaniu leku. Struktura leku o działaniu bezpośrednim jest z reguły podobna do budowy mediatora endogennego (jednak w przypadku interakcji leku i mediatora z receptorem często odnotowuje się różne efekty).

Grupy leków

Dla wygody zakładamy, że wielkość efektu wiązania endogennego mediatora z receptorem jest równa jedności. Na podstawie tego założenia stworzono klasyfikację leków.

Agoniści to leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne. Agoniści powodują efekt równy jeden (lub większy niż jeden).

Antagoniści to leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne; nie przynoszą żadnego efektu (w tym przypadku mówi się o „skutku zerowym”).

Częściowi agoniści lub agoniści-antagoniści to leki, które wiążą się z tymi samymi receptorami, co mediatory endogenne. Efekt zarejestrowany, gdy częściowy agonista oddziałuje z receptorem, jest zawsze większy od zera, ale mniejszy niż jeden.

Wszystkie naturalne mediatory są agonistami swoich receptorów.

Często zauważa się efekt pośredni, który polega na zmianie aktywności cząsteczek docelowych pod wpływem leków (w ten sposób wpływając na różne procesy metaboliczne).

Cząsteczki docelowe leku

Lek, wiążąc się z cząsteczką docelową należącą do komórki (lub zlokalizowaną pozakomórkowo), modyfikuje jej stan funkcjonalny, prowadząc do wzmocnienia, osłabienia lub stabilizacji filogenetycznie zdeterminowanych reakcji organizmu.

Receptory.

- Błona (receptory typu I, II i III).

- Wewnątrzkomórkowy (receptory typu IV).

Niereceptorowe cząsteczki docelowe błony cytoplazmatycznej.

- Cytoplazmatyczne kanały jonowe.

- Niespecyficzne białka i lipidy błony cytoplazmatycznej.

Cząsteczki docelowe immunoglobulin.

Enzymy.

Związki nieorganiczne (na przykład kwas solny i metale).

Cząsteczki docelowe wykazują komplementarność z mediatorami endogennymi i odpowiadającymi im lekami, co polega na pewnym przestrzennym rozmieszczeniu jonowych, hydrofobowych, nukleofilowych lub elektrofilowych grup funkcyjnych. Wiele leków (leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i niektóre inne) może wiązać się z morfologicznie podobnymi, ale funkcjonalnie różnymi cząsteczkami docelowymi.

Rodzaje połączeń pomiędzy lekami a cząsteczkami docelowymi

Najsłabszymi wiązaniami pomiędzy lekiem a cząsteczką docelową są wiązania van der Waalsa powstałe w wyniku oddziaływań dipolowych; najczęściej określają specyficzność interakcji pomiędzy lekiem a cząsteczką docelową. Wiązania hydrofobowe, charakterystyczne dla leków o strukturze steroidowej, są silniejsze. Hydrofobowe właściwości hormonów glukokortykosteroidowych i dwuwarstwy lipidowej błony komórkowej umożliwiają takim lekom łatwe przenikanie przez błony cytoplazmatyczne i wewnątrzkomórkowe do komórki i jądra do ich receptorów. Jeszcze silniejsze wiązania wodorowe powstają pomiędzy atomami wodoru i tlenu sąsiadujących cząsteczek. Wiązania wodorowe i van der Waalsa występują, gdy istnieje komplementarność pomiędzy lekiem i cząsteczkami docelowymi (na przykład pomiędzy agonistą lub antagonistą a receptorem). Ich siła jest wystarczająca do utworzenia kompleksu lek-receptor.

Najsilniejsze wiązania są jonowe i kowalencyjne. Wiązania jonowe powstają z reguły pomiędzy jonami metali i resztami mocnych kwasów (środkami zobojętniającymi kwasy) podczas polaryzacji. Kiedy lek i receptor łączą się, powstają nieodwracalne wiązania kowalencyjne. Antagonis-

Działasz nieodwracalnie i wiążesz się z receptorami kowalencyjnie. Duże znaczenie ma tworzenie koordynacyjnych wiązań kowalencyjnych. Stabilne kompleksy chelatowe (np. połączenie leku i jego antidotum – unithiolu* z digoksyną) stanowią prosty model koordynacyjnego wiązania kowalencyjnego. Kiedy tworzy się wiązanie kowalencyjne, cząsteczka docelowa jest zwykle „wyłączana”. Wyjaśnia to powstawanie trwałego efektu farmakologicznego (działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego jest wynikiem jego nieodwracalnej interakcji z cyklooksygenazą płytkową), a także rozwój niektórych skutków ubocznych (wrzodujące działanie kwasu acetylosalicylowego jest konsekwencją powstawania nierozerwalnego wiązania pomiędzy tą substancją leczniczą a cyklooksygenazą komórek błony śluzowej żołądka).

Niereceptorowe cząsteczki docelowe błony komórkowej

Leki stosowane do znieczulenia wziewnego są przykładem leków, które wiążą się z niereceptorowymi cząsteczkami docelowymi błony komórkowej. Wziewne środki znieczulające (halotan, enfluran*) wiążą się nieswoiście z białkami (kanałami jonowymi) i lipidami błony komórkowej neuronów ośrodkowych. Istnieje opinia, że ​​w wyniku takiego wiązania leki zaburzają przewodnictwo kanałów jonowych (w tym sodowych), co prowadzi do podwyższenia progu potencjału czynnościowego i zmniejszenia częstotliwości jego występowania. Wziewne środki znieczulające, łącząc się z elementami błon neuronów centralnych, powodują odwracalną zmianę ich uporządkowanej struktury. Fakt ten potwierdzają badania eksperymentalne: znieczulone zwierzęta szybko wychodzą ze stanu znieczulenia ogólnego po umieszczeniu ich w komorze hiperbarycznej, gdzie przywracane są zaburzenia błonowe.

Niereceptorowe struktury plazmy (zależne od napięcia kanały sodowe) działają również jako cząsteczki docelowe dla środków miejscowo znieczulających. Leki, wiążąc się z bramkowanymi napięciem kanałami sodowymi aksonów i neuronów centralnych, blokują te kanały, zaburzając w ten sposób ich przewodnictwo dla jonów sodu. W rezultacie depolaryzacja komórek zostaje zakłócona. Terapeutyczne dawki środków znieczulających miejscowo blokują przewodzenie nerwów obwodowych, a ilości toksyczne hamują także neurony ośrodkowe.

Niektórym lekom brakuje cząsteczek docelowych. Leki takie pełnią jednak rolę substratów wielu reakcji metabolicznych. Istnieje koncepcja „działania substratu” leków:

służą do uzupełnienia niedoborów różnych niezbędnych dla organizmu substratów (na przykład aminokwasów, witamin, kompleksów witaminowo-mineralnych i glukozy).

Receptory

Receptory to makrocząsteczki białkowe lub polipeptydy, często połączone z rozgałęzieniami polisacharydowymi i resztami kwasów tłuszczowych (glikoproteiny, lipoproteiny). Każdy lek można porównać do klucza, który pasuje do własnego zamka – specyficznego receptora dla danej substancji. Jednak tylko część cząsteczki receptora, zwana miejscem wiązania, stanowi dziurkę od klucza. Lek łącząc się z receptorem nasila powstawanie w nim zmian konformacyjnych, prowadząc do zmian funkcjonalnych w innych częściach cząsteczki receptora.

Typowy schemat działania receptora obejmuje cztery etapy.

Wiązanie leku z receptorem znajdującym się na powierzchni komórki (lub wewnątrzkomórkowo).

Tworzenie kompleksu lek-receptor i w konsekwencji zmiana konformacji receptora.

Transmisja sygnału z kompleksu leku-receptora do komórki poprzez różne układy efektorowe, które wielokrotnie wzmacniają i interpretują ten sygnał.

Odpowiedź komórkowa (szybka i opóźniona).

Istnieją cztery farmakologicznie istotne typy receptorów

Receptory to kanały jonowe.

Receptory sprzężone z białkiem G.

Receptory o działaniu kinazy tyrozynowej.

Receptory wewnątrzkomórkowe. Receptory błonowe

Receptory typu I, II i III są osadzone w błonie komórkowej - białka transbłonowe w stosunku do błony komórkowej. Receptory typu IV zlokalizowane są wewnątrzkomórkowo – w jądrze i innych strukturach subkomórkowych. Ponadto izolowane są receptory immunoglobulin, które są makrocząsteczkami glikoproteinowymi.

Receptory typu I mają wygląd i strukturę kanałów jonowych oraz miejsca wiązania określonego leku lub mediatora, który indukuje otwarcie kanału jonowego utworzonego przez receptor. Jednym z przedstawicieli receptorów typu I jest receptor N-cholinergiczny, glikoproteina składająca się z pięciu transbłonowych podjednostek polipeptydowych. Istnieją cztery typy podjednostek - typ α, β, γ i δ. Glikoproteina składa się z jednej podjednostki każdego typu β, γ i δ

dwie podjednostki α. Podjednostki polipeptydu transbłonowego mają postać cylindrów, które przenikają przez błonę i otaczają wąski kanał. Każdy typ podjednostki koduje swój własny gen (jednak geny wykazują znaczną homologię). Miejsca wiązania acetylocholiny znajdują się na „zewnątrzkomórkowych końcach” podjednostek α. Kiedy lek zwiąże się z tymi miejscami, obserwuje się zmiany konformacyjne prowadzące do poszerzenia kanału i ułatwienia przewodzenia jonów sodu, a w konsekwencji do depolaryzacji komórki.

Do receptorów typu I, oprócz receptora N-cholinergicznego, zalicza się także receptor GABAA, receptory glicyny i glutaminianu.

Receptory sprzężone z białkiem G (typ II) stanowią największą grupę receptorów występujących w organizmie człowieka; pełnić ważne funkcje. Większość neuroprzekaźników, hormonów i leków wiąże się z receptorami typu II. Do najpowszechniejszych receptorów komórkowych tego typu zalicza się wazopresynę i angiotensynę, receptory α, β-adrenergiczne i m-cholinergiczne, receptory opioidowe i dopaminy, adenozyny, histaminy i wiele innych. Wszystkie powyższe receptory są celem leków tworzących szerokie grupy farmakologiczne.

Każdy receptor drugiego typu reprezentuje łańcuch polipeptydowy z końcem N (zlokalizowanym w środowisku zewnątrzkomórkowym) i końcem C (zlokalizowanym w cytoplazmie). W tym przypadku łańcuch polipeptydowy receptora siedmiokrotnie przenika przez błonę komórkową (ma siedem segmentów transbłonowych). Zatem strukturę receptora typu II można porównać do nici, która siedmiokrotnie zszywa tkaninę z obu stron naprzemiennie. Specyficzność różnych receptorów typu 2 zależy nie tylko od sekwencji aminokwasów, ale także od długości i proporcji „pętli” wystających na zewnątrz i do wewnątrz komórki.

Receptory drugiego typu tworzą kompleksy z białkami błonowymi G. Białka G składają się z trzech podjednostek: α, β i γ. Po związaniu się receptora z lekiem tworzy się kompleks lek-receptor. Następnie w receptorze zachodzą zmiany konformacyjne. Białko G, wiążąc jedną lub dwie podjednostki ze swoimi „celami”, aktywuje je lub hamuje. Cyklaza adenylanowa, fosfolipaza C, kanały jonowe, fosfodiesteraza cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) są celami białka G. Zazwyczaj aktywowane enzymy przekazują i wzmacniają „sygnał” poprzez systemy wtórnych przekaźników.

Receptory o działaniu kinazy tyrozynowej

Receptory o aktywności kinazy tyrozynowej (typ III) – receptory dla hormonów peptydowych regulujące wzrost, różnicowanie i

rozwój. Hormony peptydowe obejmują na przykład insulinę, naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik wzrostu płytek krwi. Typowo, wiązanie receptora z hormonem aktywuje białkową kinazę tyrozynową, która reprezentuje cytoplazmatyczną część (domenę) receptora. Celem kinazy białkowej jest receptor mający zdolność do autofosforylacji. Każdy receptor polipeptydowy ma jeden segment transbłonowy (domenę).

Jednakże, jak wykazały badania, to nie kinaza białkowa tyrozynowa, lecz cyklaza guanylanowa katalizuje powstawanie drugiego przekaźnika cGMP, pełniącego rolę domeny cytoplazmatycznej przedsionkowego receptora peptydu natriuretycznego.

Receptory wewnątrzkomórkowe

Do receptorów wewnątrzkomórkowych (typ IV) zalicza się receptory dla glikokortykosteroidów i hormonów tarczycy, a także receptory dla retinoidów i witaminy D. Do grupy receptorów wewnątrzkomórkowych zaliczają się receptory niezwiązane z błoną komórkową, zlokalizowane wewnątrz jądra komórkowego (jest to główna różnica) .

Receptory wewnątrzkomórkowe to rozpuszczalne białka wiążące DNA, które regulują transkrypcję niektórych genów. Każdy receptor typu IV składa się z trzech domen - wiążącej hormony, centralnej i N-końcowej (N-końcowej domeny cząsteczki receptora). Receptory te jakościowo i ilościowo regulują poziom transkrypcji pewnego „zestawu” genów specyficznych dla każdego receptora, a także powodują modyfikację stanu biochemicznego i funkcjonalnego komórki oraz jej procesów metabolicznych.

Układy receptorów efektorowych

Istnieją różne sposoby przekazywania do komórki sygnałów powstałych w trakcie funkcjonowania receptorów. Droga przekazywania sygnału zależy od rodzaju receptora (Tabela 2-1).

Głównymi wtórnymi przekaźnikami są cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), jony wapnia, trifosforan inozytolu i diacyloglicerol.

Immunoglobuliny (receptory immunoglobulin)

Za pomocą receptorów immunoglobulin komórki są w stanie „rozpoznawać” siebie nawzajem lub antygeny. W wyniku oddziaływania receptorów dochodzi do adhezji komórka-komórka lub adhezja komórka-antygen. Do receptorów tego typu zaliczają się także przeciwciała, które swobodnie krążą w płynach zewnątrzkomórkowych i nie są związane ze strukturami komórkowymi. Za rozwój odporności humoralnej odpowiadają przeciwciała, „oznaczające” antygeny dla późniejszej fagocytozy.

Tabela 2-1. Układy receptorów efektorowych

Typ receptora Przykładowy receptor Metody transmisji sygnału

Rodzaj immunoglobulin obejmuje receptory, które pełnią funkcję „sygnalizacyjną” podczas powstawania różnych typów i faz odpowiedzi immunologicznej i pamięci immunologicznej.

Główni przedstawiciele receptorów typu immunoglobulin (nadrodzina).

Przeciwciała - immunoglobuliny (Ig).

Receptory komórek T.

Glikoproteiny MHC I i MHC II (Główny kompleks zgodności tkankowej- główny kompleks zgodności tkankowej).

Glikoproteiny adhezyjne do komórek (np. CD2, CD4 i CD8).

Niektóre łańcuchy polipeptydowe kompleksu CD3 związane z receptorami komórek T.

Receptory Fc zlokalizowane na różnych typach leukocytów (limfocyty, makrofagi, neutrofile).

Funkcjonalna i morfologiczna izolacja receptorów immunoglobulin pozwala wyróżnić je jako odrębny typ.

Enzymy

Wiele leków związanych z enzymami odwracalnie lub nieodwracalnie je hamuje lub aktywuje. Zatem leki antycholinesterazy wzmacniają działanie acetylocholiny poprzez blokowanie enzymu, który ją rozkłada, acetylocholinoesterazy. Inhibitory anhydrazy węglanowej to grupa leków moczopędnych, które pośrednio (pod wpływem anhydrazy węglanowej) zmniejszają wchłanianie zwrotne jonów sodu w kanalikach proksymalnych. NLPZ są inhibitorami cyklooksygenazy. Jednakże kwas acetylosalicylowy, w przeciwieństwie do innych NLPZ, nieodwracalnie blokuje cyklooksygenazę poprzez acetylowanie reszt seryny (aminokwasów) w cząsteczce enzymu. Istnieją dwie generacje inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO). Inhibitory MAO to leki należące do grupy leków przeciwdepresyjnych. Inhibitory MAO pierwszej generacji (na przykład fenelzyna i izokarboksazyd) nieodwracalnie blokują enzym utleniający monoaminy, takie jak norepinefryna* i serotonina (ich niedobór stwierdza się w depresji). Nowsze generacje inhibitorów MAO (np. moklobemid) odwracalnie hamują enzym; jednocześnie obserwuje się mniejsze nasilenie działań niepożądanych (w szczególności zespołu „tyraminy”).

Związki nieorganiczne

Istnieją leki, które specyficznie neutralizują lub wiążą aktywne formy różnych związków nieorganicznych. W ten sposób leki zobojętniające neutralizują nadmiar kwasu solnego w soku żołądkowym, redukując

Powoduje to jego szkodliwy wpływ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

Substancje chelatujące (kompleksy) w połączeniu z niektórymi metalami tworzą chemicznie obojętne związki złożone. Efekt ten wykorzystuje się w leczeniu zatruć spowodowanych spożyciem (lub wdychaniem) substancji zawierających różne metale (arsen, ołów, żelazo, miedź).

Cząsteczki docelowe znajdujące się na obcych organizmach

Mechanizmy działania leków przeciwbakteryjnych, przeciwpierwotniakowych, przeciwrobaczych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych są bardzo zróżnicowane. Przyjmowanie leków przeciwbakteryjnych z reguły prowadzi do zakłócenia różnych etapów syntezy ściany komórkowej bakterii (na przykład do syntezy wadliwych białek lub RNA w komórce bakteryjnej) lub zmiany innych mechanizmów utrzymania życiowej aktywności mikroorganizm. Głównym celem leczenia jest stłumienie lub wyeliminowanie czynnika zakaźnego.

Mechanizm bakteriobójczego działania antybiotyków β-laktamowych, glikopeptydów i izoniazydu polega na blokowaniu różnych etapów syntezy ściany komórkowej drobnoustrojów. Wszystkie antybiotyki β-laktamowe (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy) mają podobną zasadę działania. Penicyliny działają bakteriobójczo poprzez wiązanie się z białkami bakterii wiążącymi penicylinę (działają jako enzymy na końcowym etapie syntezy głównego składnika ściany komórkowej bakterii – peptydoglikanu). Powszechnym mechanizmem działania antybiotyków β-laktamowych jest tworzenie przeszkód w tworzeniu wiązań pomiędzy łańcuchami polimerowymi peptydoglikanów za pomocą mostków pentaglicynowych (część budowy leków przeciwbakteryjnych przypomina łańcuch peptydowy D-alanylo-D-alaniny ściana komórkowa bakterii). Glikopeptydy (wankomycyna i teikoplanina*) zakłócają syntezę ściany komórkowej w inny sposób. Zatem wankomycyna ma działanie bakteriobójcze poprzez połączenie z wolną grupą karboksylową pentapeptydu; w ten sposób powstaje przeszkoda przestrzenna

vi e wydłużenie (wydłużenie) ogona peptydoglikanu. Izoniazyd (lek przeciwgruźliczy) hamuje syntezę kwasów mykolowych, składnika strukturalnego ściany komórkowej prątków.

Mechanizm działania bakteriobójczego polimyksyn polega na rozerwaniu integralności błony cytoplazmatycznej bakterii.

Aminoglikozydy, tetracykliny, makrolidy i chloramfenikol* hamują syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Rybosomy bakteryjne (podjednostki 50S i podjednostki 30S) i rybosomy ludzkie (podjednostki 6OS i podjednostki 40S) mają odmienną budowę. Wyjaśnia to selektywny wpływ tych grup substancji leczniczych na mikroorganizmy. Aminoglikozydy i tetracykliny wiążą się z podjednostką 30S rybosomu i hamują wiązanie aminoacylo tRNA z miejscem A tego tRNA. Ponadto aminoglikozydy zakłócają procesy odczytu mRNA, blokując syntezę białek. Lewomycetyna* zmienia proces transpeptydacji (przeniesienie rosnącego łańcucha aminokwasów na rybosomie z miejsca P do miejsca A do nowo wprowadzonych aminokwasów przez tRNA). Makrolidy wiążą się z podjednostką 50S rybosomu i hamują proces translokacji (przeniesienie łańcucha aminokwasowego z miejsca A do miejsca P).

Chinolony i fluorochinolony hamują gyrazy DNA (topoizomerazę II i topoizomerazę IV), enzymy, które promują skręcanie bakteryjnego DNA w helisę, niezbędną do jego prawidłowego funkcjonowania.

Sulfonamidy hamują syntetazę dihydropteroesanową, blokując w ten sposób syntezę prekursorów puryn i pirymidyn (kwasów dihydropterowego i dihydrofoliowego), niezbędnych do budowy DNA i RNA. Trimetoprim hamuje reduktazę dihydrofolianową (powinowactwo do enzymu bakteryjnego jest bardzo wysokie), zaburzając powstawanie kwasu tetrahydrofoliowego (prekursora puryn i pirymidyn) z kwasu dihydrofoliowego. Zatem sulfonamidy i trimetoprim działają synergicznie, blokując różne etapy jednego procesu - syntezę puryn i pirymidyn.

5-Nitroimidazole (metronidazol, tinidazol) wykazują selektywne działanie bakteriobójcze wobec bakterii, których układy enzymatyczne są zdolne do redukcji grupy nitrowej. Aktywne zredukowane formy tych leków, zaburzając replikację DNA i syntezę białek, hamują oddychanie tkankowe.

Ryfampicyna (lek przeciwgruźliczy) specyficznie hamuje syntezę RNA.

Leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe mają pewne podobieństwa w mechanizmach działania. Pochodne imidazolu i triazolu hamują syntezę ergosterolu, głównego składnika strukturalnego

ne ściany komórkowej grzybów i wiążą się z nią polienowe leki przeciwbakteryjne (amfoterycyna, nystatyna). Flucytozyna (lek przeciwgrzybiczy) blokuje syntezę DNA grzybów. Wiele leków przeciwwirusowych (na przykład acyklowir, idoksurydyna, zydowudyna - analogi nukleozydów) hamuje również syntezę wirusowego DNA i

Receptory N-cholinergiczne w synapsach nerwowo-mięśniowych robaków są cząsteczkami docelowymi takich leków przeciw robakom, jak pyrantel i lewamizol. Pobudzenie tych receptorów powoduje całkowity paraliż spastyczny.

Charakter, siła i czas działania leku

Czas trwania, siła i sposób interakcji leku z cząsteczką docelową charakteryzują odpowiedź farmakologiczną (z reguły jest to spowodowane bezpośrednim działaniem leku, rzadziej zmianą w powiązanym układzie i tylko w pojedynczych przypadkach jest zarejestrowaną odruchową odpowiedzią farmakologiczną).

Za główne działanie leku uważa się działanie substancji stosowanej w leczeniu danego pacjenta. Inne skutki farmakologiczne danego leku nazywane są wtórnymi (lub niewielkimi). Za reakcje niepożądane uważa się zaburzenia czynnościowe spowodowane zażywaniem leku (patrz rozdział 4 „Skutki uboczne leków”). Ten sam skutek może być pierwotny w jednym przypadku i wtórny w innym.

Istnieją uogólnione lub lokalne (lokalne) działania leków. Efekty miejscowe obserwuje się przy stosowaniu maści, proszków lub leków przyjmowanych doustnie, nie wchłanianych w przewodzie pokarmowym lub odwrotnie, dobrze wchłanianych, ale skoncentrowanych w jednym narządzie. W większości przypadków, gdy lek przenika do płynów biologicznych organizmu, jego działanie farmakologiczne może wystąpić w dowolnym miejscu organizmu.

Zdolność wielu leków do działania podczas monoterapii na różnych poziomach regulacji i procesów metabolizmu komórkowego jednocześnie w kilku układach funkcjonalnych lub narządach świadczy o polimorfizmie ich działania farmakologicznego. Z drugiej strony tak duża różnorodność celów na wszystkich poziomach regulacji wyjaśnia identyczne działanie farmakologiczne leków o różnej budowie chemicznej.

Chaotyczny ruch cząsteczek pozwala lekowi znajdować się blisko określonego obszaru (z dużym powinowactwem do receptorów); w tym przypadku wymagany efekt osiąga się nawet przy przepisywaniu niskich stężeń leków. Wraz ze wzrostem stężenia cząsteczek leku,

reagują z centrami aktywnymi innych receptorów (z którymi mają mniejsze powinowactwo); w rezultacie zwiększa się liczba efektów farmakologicznych, a ich selektywność zanika. Na przykład β 1 -blokery w małych dawkach hamują tylko receptory β 1 -adrenergiczne. Jednakże wraz ze wzrostem dawki β1-adrenolityków ich selektywność zanika i obserwuje się blokadę wszystkich receptorów β-adrenergicznych. Podobny obraz obserwuje się w przypadku przepisywania agonistów β-adrenergicznych. Tak więc, wraz ze wzrostem dawki leku, wraz z pewnym wzrostem efektu klinicznego, zawsze rejestruje się i znacząco zwiększa się liczba działań niepożądanych.

Przy przewidywaniu i ocenie skuteczności leku należy wziąć pod uwagę stan cząsteczki docelowej (zarówno w układzie głównym, jak i w układzie koniugatu). Często przewaga skutków ubocznych nad efektem głównym wynika z braku równowagi w równowadze fizjologicznej ze względu na charakter choroby lub indywidualne cechy pacjenta.

Co więcej, same leki mogą zmieniać czułość cząsteczek docelowych poprzez zmianę szybkości ich syntezy lub degradacji lub wywoływanie powstawania różnych modyfikacji celów pod wpływem czynników wewnątrzkomórkowych – wszystko to prowadzi do zmiany odpowiedzi farmakologicznej.

Ze względu na działanie farmakologiczne leki można podzielić na dwie grupy – substancje o działaniu specyficznym i niespecyficznym. Do leków nieswoistych zalicza się leki, które powodują rozwój szerokiego zakresu efektów farmakologicznych poprzez wpływ na różne biologiczne systemy wsparcia. Do tej grupy leków zaliczają się przede wszystkim substancje substratowe: kompleksy witaminowe, glukoza i aminokwasy, makroelementy i mikroelementy, a także adaptogeny roślinne (na przykład żeń-szeń i Eleutherococcus). Ze względu na brak wyraźnych granic określających główne działanie farmakologiczne tych leków, są one przepisywane dużej liczbie pacjentów z różnymi chorobami.

Jeśli lek działa (jako agonista lub antagonista) na aparat receptorowy niektórych układów, jego działanie uważa się za specyficzne. Ta grupa leków obejmuje antagonistów i agonistów różnych podtypów receptorów adrenergicznych, receptorów cholinergicznych itp. Lokalizacja narządów receptorów nie wpływa na działanie leków o specyficznym działaniu. Dlatego pomimo specyfiki działania tych leków notuje się odmienną reakcję farmakologiczną. Acetylocholina powoduje zatem skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego oraz zwiększa wydzielanie gruczołów ślinowych. Atropina daje odwrotny skutek. Wyborca-

Specyfika lub selektywność działania leku jest zauważalna tylko wtedy, gdy aktywność układu zmienia się tylko w określonej jego części lub w jednym narządzie. Na przykład propranolol blokuje wszystkie receptory β-adrenergiczne układu współczulno-nadnerczowego. Atenolol jest selektywnym blokerem β 1 -adrenergicznym - blokuje jedynie receptory β 1 -adrenergiczne serca i nie wpływa na receptory β 2 -adrenergiczne oskrzeli (przy stosowaniu małych dawek). Salbutamol selektywnie pobudza receptory β2-adrenergiczne oskrzeli, wywierając niewielki wpływ na receptory β1-adrenergiczne serca.

Selektywność działania leku to zdolność substancji do kumulowania się w tkankach (w zależności od właściwości fizykochemicznych leku) i wywoływania pożądanego efektu. O selektywności decyduje także powinowactwo do rozpatrywanej jednostki morfologicznej (biorąc pod uwagę strukturę błony komórkowej, charakterystykę metabolizmu komórkowego itp.). Duże dawki selektywnie działających leków najczęściej oddziałują na cały organizm, ale powodują reakcję farmakologiczną odpowiadającą specyficznemu działaniu leku.

Jeśli większość receptorów wchodzi w interakcję z lekiem, obserwuje się szybki początek działania farmakologicznego i jego większe nasilenie. Proces ten zachodzi jedynie przy dużym powinowactwie leku (jego cząsteczka może mieć budowę zbliżoną do budowy naturalnego agonisty). Aktywność leku i czas jego działania w większości przypadków są proporcjonalne do szybkości tworzenia i dysocjacji kompleksu z receptorem. Przy wielokrotnym podawaniu leków czasami odnotowuje się zmniejszenie efektu (tachyfilaksję), ponieważ nie wszystkie receptory zostały uwolnione po poprzedniej dawce leku. Zmniejszenie nasilenia efektu występuje również w przypadku wyczerpania receptorów.

Reakcje rejestrowane podczas podawania leków

Oczekiwana odpowiedź farmakologiczna.

Nadreaktywność to zwiększona wrażliwość organizmu na stosowany lek. Przykładowo, jeśli organizm jest uczulony na penicyliny, ich wielokrotne podanie może doprowadzić do natychmiastowej reakcji nadwrażliwości, a nawet do rozwoju wstrząsu anafilaktycznego.

Tolerancja to zmniejszenie wrażliwości na stosowany lek. Na przykład przy niekontrolowanym i długotrwałym stosowaniu agonistów β2-adrenergicznych zwiększa się tolerancja na nich, a działanie farmakologiczne maleje.

Idiosynkrazja to indywidualna nadmierna wrażliwość (nietolerancja) na dany lek. Na przykład przyczyną idiosynkrazji może być genetycznie uwarunkowany brak

zmiany w enzymach metabolizujących tę substancję (patrz rozdział 7 „Farmakogenetyka kliniczna”).

Tachyfilaksja to szybko rozwijająca się tolerancja. Na niektóre leki, np. azotany (przy ciągłym i długotrwałym stosowaniu), tolerancja rozwija się szczególnie szybko; w takim przypadku lek zostaje zastąpiony lub jego dawka zostaje zwiększona.

Oceniając czas działania leku, należy rozróżnić okres utajony, maksymalny efekt, czas utrzymywania się efektu i czas następstwa.

Okres utajony narkotyków, zwłaszcza w sytuacjach pilnych, determinuje ich wybór. Zatem w niektórych przypadkach okres utajony to sekundy (podjęzykowa postać nitrogliceryny), w innych - dni i tygodnie (aminochinolina). Czas trwania okresu utajonego może wynikać z ciągłego gromadzenia się leku (aminochinoliny) w miejscu jego działania. Często czas trwania okresu utajonego zależy od pośredniego mechanizmu działania (hipotensyjne działanie β-blokerów).

Czas utrzymywania się efektu jest obiektywnym czynnikiem determinującym częstotliwość podawania i czas używania leku.

Dokonując podziału leków ze względu na działanie farmakologiczne, należy wziąć pod uwagę, że ten sam objaw opiera się na różnych mechanizmach działania. Przykładem jest hipotensyjne działanie leków takich jak leki moczopędne, β-blokery, powolne blokery kanałów wapniowych (różne mechanizmy działania dają ten sam efekt kliniczny). Fakt ten jest brany pod uwagę przy wyborze leków lub ich kombinacji przy prowadzeniu indywidualnej farmakoterapii.

Istnieją czynniki, które wpływają na szybkość wystąpienia efektu, jego siłę i czas trwania podczas stosowania substancji leczniczych.

Szybkość, droga podania i dawka leku oddziałującego z receptorem. Na przykład dożylne podanie w bolusie 40 mg furosemidu powoduje szybsze i wyraźniejsze działanie moczopędne niż 20 mg leku podanego dożylnie lub 40 mg leku moczopędnego przyjętego doustnie.

Ciężki przebieg choroby i związane z nią organiczne uszkodzenia narządów i układów. Aspekty związane z wiekiem mają również duży wpływ na stan funkcjonalny głównych systemów.

Interakcje stosowanych leków (patrz rozdział 5 „Interakcje leków”).

Ważne jest, aby wiedzieć, że stosowanie niektórych leków jest uzasadnione tylko wtedy, gdy nastąpi początkowa zmiana patologiczna w ustroju lub docelowych akceptorach. Zatem leki przeciwgorączkowe (przeciwgorączkowe) obniżają temperaturę tylko podczas gorączki.

2. Miejscowe i resorpcyjne działanie leków

Działanie substancji występujące w miejscu jej zastosowania nazywa się lokalnym. Na przykład środki otoczkowe powlekają błonę śluzową, zapobiegając podrażnieniom zakończeń nerwowych doprowadzających. Jednak prawdziwie lokalny efekt obserwuje się bardzo rzadko, ponieważ substancje mogą być częściowo wchłaniane lub działać odruchowo.

Działanie substancji, która rozwija się po jej wchłonięciu i wejściu do ogólnego krwioobiegu, a następnie do tkanek, nazywa się resorpcyjnym. Efekt resorpcyjny zależy od drogi podania leku i jego zdolności do przenikania przez bariery biologiczne.

Dzięki działaniu miejscowemu i resorpcyjnemu leki mają działanie bezpośrednie lub odruchowe. Bezpośrednie działanie następuje w miejscu bezpośredniego kontaktu substancji z tkanką. Podczas działania odruchowego substancje wpływają na zewnętrzne lub interoreceptory, więc efekt objawia się zmianą stanu odpowiednich ośrodków nerwowych lub narządów wykonawczych. Zatem stosowanie plastrów musztardowych w patologiach narządów oddechowych odruchowo poprawia ich trofizm (poprzez zewnętrzne receptory skóry).

Wykład 6. Podstawowe zagadnienia farmakodynamiki (część 1)

Głównym zadaniem farmakodynamiki jest ustalenie, gdzie i jak leki działają, powodując określone skutki, czyli ustalenie celów, z którymi leki wchodzą w interakcję.

1. Cele narkotykowe

Cele leków obejmują receptory, kanały jonowe, enzymy, systemy transportowe i geny. Receptory to aktywne grupy makrocząsteczek substratów, z którymi oddziałuje substancja. Receptory zapewniające przejaw działania substancji nazywane są specyficznymi.

Istnieją 4 typy receptorów:

receptory bezpośrednio kontrolujące funkcję kanałów jonowych (receptory H-cholinergiczne, receptory GAMK A);

receptory połączone z efektorem poprzez układ „białka G-przekaźniki wtórne” lub „białka G-kanały jonowe”. Receptory takie są dostępne dla wielu hormonów i mediatorów (receptory M-cholinergiczne, receptory adrenergiczne);

receptory, które bezpośrednio kontrolują funkcję enzymu efektorowego. Są bezpośrednio związane z kinazą tyrozynową i regulują fosforylację białek (receptory insuliny);

receptory przeprowadzające transkrypcję DNA. Są to receptory wewnątrzkomórkowe. Oddziałują na nie steroidy i hormony tarczycy.

Powinowactwo substancji do receptora, prowadzące do powstania z nią kompleksu „substancja-receptor”, określa się terminem „powinowactwo”. Zdolność substancji do stymulowania jej i wywoływania takiego lub innego efektu podczas interakcji z określonym receptorem nazywa się aktywnością wewnętrzną.

2. Pojęcie substancji agonistycznych i antagonistycznych

Substancje, które oddziałując z określonymi receptorami powodują w nich zmiany prowadzące do efektu biologicznego, nazywane są agonistami. Pobudzający wpływ agonisty na receptory może prowadzić do aktywacji lub hamowania funkcji komórek. Jeśli agonista oddziałując z receptorami powoduje maksymalny efekt, to jest pełnym agonistą. W przeciwieństwie do tych ostatnich, częściowi agoniści, oddziałując z tymi samymi receptorami, nie powodują maksymalnego efektu.

Substancje, które wiążą się z receptorami, ale ich nie stymulują, nazywane są antagonistami. Ich aktywność wewnętrzna wynosi zero. Ich działanie farmakologiczne wynika z antagonizmu z ligandami endogennymi (mediatorami, hormonami), a także z egzogennymi substancjami agonistycznymi. Jeżeli zajmują te same receptory, z którymi oddziałują agoniści, wówczas mówimy o antagonistach konkurencyjnych; jeśli inne części makrocząsteczki nie są powiązane z konkretnym receptorem, ale są z nim połączone, wówczas mówią o niekonkurencyjnych antagonistach.

Jeśli substancja działa jako agonista w przypadku jednego podtypu receptora, a jako antagonista w innym, określa się ją jako agonistę-antagonistę.

Istnieją także tzw. receptory niespecyficzne, z którymi w kontakcie substancje nie wywołują efektu (białka osocza krwi, mukopolisacharydy tkanki łącznej); nazywane są także miejscami nieswoistego wiązania substancji.

Oddziaływanie „substancja-receptor” zachodzi poprzez wiązania międzycząsteczkowe. Jednym z najsilniejszych rodzajów wiązań jest wiązanie kowalencyjne. Znany jest z niewielkiej liczby leków (niektóre substancje przeciwnowotworowe). Mniej stabilne jest bardziej powszechne wiązanie jonowe, typowe dla blokerów zwojów i acetylocholiny. Ważną rolę odgrywają siły Van der Waalsa (podstawa oddziaływań hydrofobowych) i wiązania wodorowe.

W zależności od siły wiązania substancja-receptor rozróżnia się efekt odwracalny, charakterystyczny dla większości substancji, oraz efekt nieodwracalny (w przypadku wiązania kowalencyjnego).

Jeżeli substancja oddziałuje tylko z funkcjonalnie jednoznacznymi receptorami o określonej lokalizacji i nie wpływa na inne receptory, wówczas działanie takiej substancji uważa się za selektywne. Podstawą selektywności działania jest powinowactwo (powinowactwo) substancji do receptora.

Innym ważnym celem leków są kanały jonowe. Szczególnie interesujące są poszukiwania blokerów i aktywatorów kanałów Ca 2 + z dominującym wpływem na serce i naczynia krwionośne. W ostatnich latach dużym zainteresowaniem cieszą się substancje regulujące funkcję kanałów K+.

Enzymy są ważnymi celami wielu leków. Na przykład mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych polega na hamowaniu cyklooksygenazy i zmniejszeniu biosyntezy prostaglandyn. Metotreksat, lek przeciwnowotworowy, blokuje reduktazę dihydrofolianową, zapobiegając tworzeniu się tetrahydrofolianu, niezbędnego do syntezy tymidylanu nukleotydu purynowego. Acyklowir hamuje wirusową polimerazę DNA.

Innym możliwym celem leku są systemy transportu cząsteczek polarnych, jonów i małych cząsteczek hydrofilowych. Jednym z najnowszych osiągnięć w tym kierunku jest stworzenie inhibitorów pompy propionowej w błonie śluzowej żołądka (omeprazol).

Geny są uważane za ważny cel wielu leków. Badania z zakresu farmakologii genów cieszą się coraz większą popularnością.

Wykład 7. Zależność efektu farmakoterapeutycznego od właściwości leków i warunków ich stosowania

1. Struktura chemiczna

I. Struktura chemiczna, właściwości fizykochemiczne i fizyczne leków. Do skutecznego oddziaływania substancji z receptorem konieczna jest struktura leku zapewniająca jak najbliższy kontakt z receptorem. Siła wiązań międzycząsteczkowych zależy od stopnia bliskości substancji do receptora. W przypadku interakcji substancji z receptorem szczególnie ważna jest ich zgodność przestrzenna, czyli komplementarność. Potwierdzają to różnice w aktywności stereoizomerów. Jeżeli substancja ma kilka grup funkcjonalnie aktywnych, należy wziąć pod uwagę odległość między nimi.

Wiele ilościowych i jakościowych cech działania substancji zależy również od takich właściwości fizycznych i fizykochemicznych, jak rozpuszczalność w wodzie i lipidach; dla związków sypkich bardzo ważny jest stopień ich rozdrobnienia, dla substancji lotnych - stopień lotności itp.

2. Dawki i stężenia

II. W zależności od dawki(stężenia) zmieniają szybkość rozwoju efektu, jego nasilenie, czas trwania, a czasami charakter działania. Zazwyczaj wraz ze wzrostem dawki okres utajony maleje, a nasilenie i czas trwania efektu wzrastają.

Dawka Nazywają to ilością substancji na dawkę (dawką pojedynczą). Dawkę podaje się w gramach lub ułamkach grama. Minimalne dawki, przy których leki powodują początkowy efekt biologiczny, nazywane są dawkami progowymi lub minimalnymi dawkami skutecznymi. W medycynie praktycznej najczęściej stosuje się średnie dawki terapeutyczne, w których leki wywierają niezbędny efekt farmakoterapeutyczny u zdecydowanej większości pacjentów. Jeśli efekt nie jest wystarczająco wyraźny podczas ich przepisywania, dawkę zwiększa się do najwyższej dawki terapeutycznej. Ponadto wyróżnia się dawki toksyczne, w których substancje powodują skutki toksyczne niebezpieczne dla organizmu, oraz dawki śmiertelne. W niektórych przypadkach wskazana jest dawka leku na cykl leczenia (dawka kursu). Jeżeli istnieje potrzeba szybkiego wytworzenia w organizmie wysokiego stężenia leku, wówczas pierwsza dawka (wstrząs) przewyższa kolejne.

3. Ponowne użycie narkotyków Budowa chemiczna

III. Zwiększone działanie wielu substancji związane z ich zdolnością do kumulacji. Przez kumulację materialną rozumiemy nagromadzenie substancji farmakologicznej w organizmie. Jest to typowe dla leków długo działających, które są powoli eliminowane lub ściśle wiążą się w organizmie (np. niektóre glikozydy nasercowe z grupy naparstnicy). Kumulacja substancji przy wielokrotnym użyciu może powodować skutki toksyczne. W związku z tym takie leki należy dawkować, biorąc pod uwagę kumulację, stopniowo zmniejszając dawkę lub zwiększając odstępy między dawkami leku.

Znane są przykłady kumulacji funkcjonalnej, w której kumuluje się efekt, a nie substancja. Zatem w przypadku alkoholizmu narastające zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzą do delirium tremens. W tym przypadku substancja (alkohol etylowy) szybko się utlenia i nie pozostaje w tkankach. W tym przypadku sumowane są jedynie efekty neurotropowe.

Zmniejszona skuteczność substancji przy wielokrotnym użyciu – uzależnienie (tolerancja)– obserwowane podczas stosowania różnych leków (leków przeciwbólowych, przeciwnadciśnieniowych i przeczyszczających). Może się to wiązać ze zmniejszeniem wchłaniania substancji, wzrostem szybkości jej inaktywacji i (lub) zwiększeniem wydalania, zmniejszeniem wrażliwości receptorów na nią lub zmniejszeniem ich gęstości w tkankach. W przypadku uzależnienia, aby uzyskać początkowy efekt, należy zwiększyć dawkę leku lub zastąpić jedną substancję inną. W przypadku tej drugiej opcji należy wziąć pod uwagę fakt, że istnieje uzależnienie krzyżowe od substancji oddziałujących z tymi samymi receptorami. Szczególnym rodzajem uzależnienia jest tachyfilaksja – uzależnienie, które następuje bardzo szybko, czasami już po zażyciu pojedynczej dawki leku.

W przypadku niektórych substancji (zwykle neurotropowych) po wielokrotnym podaniu rozwija się uzależnienie od narkotyków. Przejawia się nieodpartą chęcią zażycia danej substancji, zwykle w celu poprawy nastroju, poprawy samopoczucia, wyeliminowania przykrych doświadczeń i doznań, także tych, które powstają podczas odstawiania substancji powodujących uzależnienie. W przypadku uzależnienia psychicznego zaprzestanie podawania leku (kokainy, halucynogenów) powoduje jedynie dyskomfort emocjonalny. Przy zażywaniu niektórych substancji (morfina, heroina) rozwija się uzależnienie fizyczne. Odstawienie leku w tym przypadku powoduje poważny stan, który oprócz nagłych zmian psychicznych objawia się różnymi, często ciężkimi, zaburzeniami somatycznymi związanymi z dysfunkcją wielu układów organizmu, ze śmiercią włącznie. Jest to tak zwany syndrom odstawienia.

Wykład 8. Interakcje leków (część 1)

1. Główne rodzaje interakcji leków

Gdy jednocześnie przepisuje się kilka leków, mogą one ze sobą oddziaływać, co prowadzi do zmiany nasilenia i charakteru głównego efektu, czasu jego trwania, a także zwiększenia lub zmniejszenia skutków ubocznych i toksycznych. Interakcje leków są zwykle podzielone na farmakologiczny I farmaceutyczny.

Interakcja farmakologiczna opiera się na zmianach farmakokinetyki i farmakodynamiki leków, interakcjach chemicznych i fizykochemicznych leków w środowisku organizmu.

Interakcje farmaceutyczne związane z kombinacjami różnych leków, często stosowane w celu wzmocnienia lub połączenia efektów przydatnych w praktyce medycznej. Jednak podczas łączenia substancji może wystąpić niekorzystna interakcja, którą określa się mianem niezgodności leków. Niezgodność objawia się osłabieniem, całkowitą utratą lub zmianą charakteru działania farmakoterapeutycznego lub wzrostem skutków ubocznych lub toksycznych. Dzieje się tak, gdy jednocześnie przepisuje się dwa lub więcej leków (niezgodność farmakologiczna). Niekompatybilność jest również możliwa podczas wytwarzania i przechowywania leków skojarzonych (niezgodność farmaceutyczna).

2. Interakcja farmakologiczna

I. Farmakokinetyczny rodzaj interakcji może objawiać się już na etapie wchłaniania substancji, które z różnych powodów może się zmieniać. Zatem w przewodzie pokarmowym substancje mogą wiązać się z adsorbentami (węgiel aktywny, biała glinka) lub żywicami anionowymiennymi (cholestyramina) i tworzyć nieaktywne związki chelatowe lub kompleksony (antybiotyki z grupy tetracyklin oddziałują z jonami żelaza, wapnia i magnezu zgodnie z tą zasadą). Wszystkie te interakcje zakłócają wchłanianie leków i zmniejszają ich działanie farmakoterapeutyczne. Dla wchłaniania szeregu substancji z przewodu pokarmowego istotna jest wartość pH środowiska. Tym samym zmieniając reakcję soków trawiennych można znacząco wpłynąć na szybkość i kompletność wchłaniania związków słabo kwaśnych i słabo zasadowych.

Zmiany w perystaltyce przewodu pokarmowego wpływają również na wchłanianie substancji. Na przykład zwiększenie motoryki jelit przez cholinomimetyki zmniejsza wchłanianie digoksyny. Ponadto istnieją przykłady interakcji substancji na poziomie ich transportu przez błonę śluzową jelit (barbiturany zmniejszają wchłanianie gryzeofulwiny.

Hamowanie aktywności enzymu może również wpływać na wchłanianie. Zatem difenina hamuje dekoniugazę folianów i zakłóca wchłanianie kwasu foliowego z pożywienia. W rezultacie rozwija się niedobór kwasu foliowego. Niektóre substancje (almagel, wazelina) tworzą warstwy na powierzchni błony śluzowej przewodu pokarmowego, co może nieco komplikować wchłanianie leków.

Interakcja substancji możliwa jest na etapie ich transportu z białkami krwi. W tym przypadku jedna substancja może wyprzeć inną z kompleksu z białkami osocza krwi. Tym samym indometacyna i butadion uwalniają pośrednie antykoagulanty z kompleksu z białkami osocza, co zwiększa stężenie wolnych antykoagulantów i może prowadzić do krwawień.

Niektóre substancje lecznicze są zdolne do interakcji na poziomie biotransformacji substancji. Istnieją leki, które zwiększają (indukują) aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych (fenobarbital, difenina itp.). Na tle ich działania biotransformacja wielu substancji zachodzi intensywniej.

Zmniejsza to nasilenie i czas trwania ich działania. Możliwe są także interakcje leków w wyniku działania hamującego na enzymy mikrosomalne i niemikrosomalne. Zatem allopurinol, lek przeciwdnawy, zwiększa toksyczność leku przeciwnowotworowego merkaptopuryny.

Eliminacja leków może również znacznie się zmienić, gdy substancje są stosowane w połączeniu. Wchłanianie zwrotne związków słabo kwaśnych i słabo zasadowych w kanalikach nerkowych zależy od wartości pH moczu pierwotnego. Zmieniając jej reakcję, można zwiększyć lub zmniejszyć stopień jonizacji substancji. Im niższy stopień jonizacji substancji, tym większa jest jej lipofilowość i intensywniejsza resorpcja w kanalikach nerkowych. Substancje bardziej zjonizowane są słabo wchłaniane i w większym stopniu wydalane z moczem. Wodorowęglan sodu służy do alkalizacji moczu, a chlorek amonu do zakwaszania moczu.

Należy pamiętać, że w przypadku interakcji substancji ich farmakokinetyka może zmieniać się na kilku etapach jednocześnie.

II. Farmakodynamiczny rodzaj interakcji. Jeżeli interakcja zachodzi na poziomie receptora, to dotyczy głównie agonistów i antagonistów różnych typów receptorów.

W przypadku synergii oddziaływaniu substancji towarzyszy wzrost efektu końcowego. Synergizm leków może objawiać się prostym sumowaniem lub wzmocnieniem efektu końcowego. Sumaryczny (addytywny) efekt obserwuje się poprzez proste dodanie efektów każdego składnika. Jeśli po podaniu dwóch substancji całkowity efekt przekracza sumę efektów obu substancji, oznacza to wzmocnienie.

Synergizm może być bezpośredni (jeśli oba związki działają na ten sam substrat) lub pośredni (jeśli lokalizacja ich działania jest inna).

Zdolność jednej substancji do zmniejszania w takim czy innym stopniu działania innej nazywa się antagonizmem. Przez analogię do synergii może ona mieć charakter bezpośredni i pośredni.

Ponadto stwierdza się antagonizm synergistyczny, w którym niektóre działania połączonych substancji ulegają wzmocnieniu, a inne osłabieniu.

III. W przypadku przedawkowania lub ostrego zatrucia lekami wykorzystuje się najczęściej chemiczne lub fizykochemiczne oddziaływanie substancji w otoczeniu organizmu. W przypadku przedawkowania heparyny przeciwzakrzepowej przepisuje się jej antidotum - siarczan protaminy, który inaktywuje heparynę w wyniku interakcji elektrostatycznej z nią (interakcja fizykochemiczna). Przykładem interakcji chemicznej jest tworzenie kompleksonów. Zatem jony miedzi, rtęci, ołowiu, żelaza i wapnia wiążą penicylaminę.

Wykład 9. Interakcje leków (część 2)

1. Interakcje farmaceutyczne

Mogą wystąpić przypadki niezgodności farmaceutycznej, w których podczas procesu wytwarzania leków i (lub) ich przechowywania, a także podczas mieszania w jednej strzykawce składniki mieszaniny wchodzą w interakcję i zachodzą takie zmiany, w wyniku których lek staje się nie nadające się do praktycznego zastosowania. W niektórych przypadkach pojawiają się nowe, czasem niekorzystne (toksyczne) właściwości. Niekompatybilność może wynikać z niedostatecznej rozpuszczalności lub całkowitej nierozpuszczalności substancji w rozpuszczalniku, koagulacji postaci dawkowania, rozwarstwiania emulsji, zwilżania i topienia proszków ze względu na ich higroskopijność oraz możliwej niepożądanej absorpcji substancji aktywnych. W przypadku nieprawidłowych recept, w wyniku chemicznego oddziaływania substancji, czasami tworzy się osad lub zmienia się kolor, smak, zapach i konsystencja postaci dawkowania.

2. Znaczenie indywidualnych cech organizmu i jego stanu dla manifestacji działania leków

I. Wiek. Wrażliwość na leki zmienia się wraz z wiekiem. Pod tym względem farmakologia okołoporodowa wyłoniła się jako niezależna dyscyplina badająca cechy wpływu leków na płód (24 tygodnie przed urodzeniem i do 4 tygodni po urodzeniu). Dział farmakologii badający charakterystykę wpływu leków na organizm dziecka nazywa się farmakologią pediatryczną.

W przypadku substancji leczniczych (z wyjątkiem trujących i silnie działających) obowiązuje uproszczona zasada obliczania substancji dla dzieci w różnym wieku, polegająca na tym, że na każdy rok życia dziecka wymagana jest 1/20 dawki dla osoby dorosłej.

W starszym i starczym wieku wchłanianie leków ulega spowolnieniu, ich metabolizm jest mniej wydajny i zmniejsza się szybkość wydalania leków przez nerki. Farmakologia geriatryczna zajmuje się wyjaśnianiem charakterystyki działania i stosowania leków u osób starszych i starczych.

II. Podłoga. Mężczyźni są mniej wrażliwi na wiele substancji (nikotyna, strychnina) niż kobiety.

III. Czynniki genetyczne. Wrażliwość na leki może być genetyczna. Na przykład w przypadku genetycznego niedoboru cholinoesterazy w osoczu krwi czas działania dityliny zwiotczającej mięśnie gwałtownie wzrasta i może osiągnąć 6–8 godzin (w normalnych warunkach – 5–7 minut).

Znane są przykłady nietypowych reakcji na substancje (idiosynkrazja). Na przykład leki przeciwmalaryczne z grupy 8-aminochinolin (prymachina) mogą powodować hemolizę u osób z enzymopatią genetyczną. Znane są także inne substancje o potencjalnym działaniu hemolitycznym: sulfonamidy (streptocid, sulfacyl sodu), nitrofurany (furazolidon, furadonin), nie-narkotyczne leki przeciwbólowe (aspiryna, fenacetyna).

IV. Stan ciała. Leki przeciwgorączkowe działają tylko podczas gorączki (są nieskuteczne podczas normotermii), a glikozydy nasercowe tylko na tle niewydolności serca. Choroby, którym towarzyszą zaburzenia czynności wątroby i nerek, zmieniają biotransformację i wydalanie substancji. Farmakokinetyka leków zmienia się także w czasie ciąży i otyłości.

V. Znaczenie rytmów dobowych. Badanie zależności działania farmakologicznego leków od częstotliwości dobowej jest jednym z głównych zadań chronofarmakologii. W większości przypadków najbardziej wyraźny wpływ substancji obserwuje się w okresie maksymalnej aktywności. Zatem u ludzi działanie morfiny jest bardziej wyraźne wczesnym popołudniem niż rano lub wieczorem.

Parametry farmakokinetyczne zależą również od rytmów dobowych. Największe wchłanianie gryzeofulwiny następuje około godziny 12 w południe. W ciągu dnia znacząco zmienia się intensywność metabolizmu substancji, czynność nerek i ich zdolność do wydalania substancji farmakologicznych.