Etapy rozwoju nowych leków. Zasady tworzenia nowych leków

Do głównych zadań farmakologii należy poszukiwanie i badanie mechanizmów działania nowych leków w celu ich późniejszego wprowadzenia do powszechnej praktyki medycznej. Proces tworzenia leku jest dość złożony i obejmuje kilka powiązanych ze sobą etapów. Należy podkreślić, że w tworzenie i badanie leków oprócz farmakologów bezpośrednio zaangażowani są chemicy syntetyczni, biochemicy, biofizycy, morfolodzy, immunolodzy, genetycy, toksykolodzy, inżynierowie przemysłowi, farmaceuci i farmakolodzy kliniczni. W razie potrzeby w ich tworzenie zaangażowani są inni specjaliści. Na pierwszym etapie tworzenia leku chemicy syntetyczni rozpoczynają pracę, syntetyzując nowe związki chemiczne o potencjalnej aktywności biologicznej. Zazwyczaj chemicy syntetycy przeprowadzają ukierunkowaną syntezę związków lub modyfikują strukturę chemiczną znanych już endogennych (wytwarzanych w organizmie) substancji biologicznie czynnych lub leków. Celowana synteza substancji leczniczych polega na wytworzeniu substancji biologicznie czynnych o określonych właściwościach farmakologicznych. Z reguły taką syntezę przeprowadza się w szeregu związków chemicznych, w których wcześniej zidentyfikowano substancje o określonym działaniu. Wiadomo na przykład, że alifatyczne pochodne fenotiazyny (promazyna, chloropromazyna itp.) należą do grupy leków skutecznych w leczeniu psychoz. Synteza alifatycznych pochodnych fenotiazyny o podobnej budowie chemicznej sugeruje obecność działania przeciwpsychotycznego w nowo syntetyzowanych związkach. W ten sposób zsyntetyzowano leki przeciwpsychotyczne, takie jak alimemazyna, lewomepromazyna itp., a następnie wprowadzono je do powszechnej praktyki medycznej. W niektórych przypadkach chemicy zajmujący się syntezą modyfikują strukturę chemiczną już znanych leków. Na przykład w latach 70. XX wiek W Rosji zsyntetyzowano i wprowadzono do powszechnej praktyki medycznej lek antyarytmiczny moracyzynę, który według czołowego amerykańskiego kardiologa B. Lowna został uznany za najbardziej obiecujący lek antyarytmiczny tamtych czasów. Zastąpienie grupy morfolinowej w cząsteczce morazyny dietyloaminą umożliwiło stworzenie nowego, oryginalnego, wysoce skutecznego leku antyarytmicznego etacyzyny. Możliwe jest także tworzenie nowych, wysoce skutecznych leków poprzez syntezę egzogennych (otrzymywanych sztucznie) analogów endogennych (występujących w organizmie) substancji biologicznie czynnych. Na przykład powszechnie wiadomo, że wysokoenergetyczny związek fosforan kreatyny odgrywa ważną rolę w przekazywaniu energii w komórce. Obecnie do praktyki klinicznej wprowadzono syntetyczny analog fosforanu kreatyny, lek neoton, który z powodzeniem stosowany jest w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej, ostrego zawału mięśnia sercowego itp. W niektórych przypadkach syntetyzuje się nie pełny analog strukturalny endogennej substancji biologicznej, ale związek chemiczny o strukturze zbliżonej do niej. W takim przypadku czasami cząsteczka syntetyzowanego analogu jest modyfikowana w taki sposób, aby nadać jej nowe właściwości. Na przykład strukturalny analog endogennej substancji biologicznie czynnej noradrenaliny, leku fenylefryna, ma podobne działanie zwężające naczynia, ale w przeciwieństwie do norepinefryny, fenylefryna w organizmie praktycznie nie jest niszczona przez enzym katecholo-O-metylotransferazę i dlatego działa dłużej. Możliwy jest także inny sposób ukierunkowanej syntezy leków – zmiana ich rozpuszczalności w tłuszczach lub wodzie, tj. zmiana lipofilowości lub hydrofilowości leków. Na przykład dobrze znany kwas acetylosalicylowy jest nierozpuszczalny w wodzie. Dodatek lizyny do cząsteczki kwasu acetylosalicylowego (lek acetylosalicylan lizyny) sprawia, że ​​związek ten jest łatwo rozpuszczalny. Wchłonięty do krwi lek ten ulega hydrolizie do kwasu acetylosalicylowego i lizyny. Istnieje wiele przykładów celowanej syntezy leków. Związki biologicznie czynne można pozyskać także z mikroorganizmów, tkanek roślinnych i zwierzęcych, tj. biotechnologicznie. Biotechnologia - dziedzina nauk biologicznych, w której wykorzystuje się różne procesy biologiczne do produkcji materiałów, w tym leków. Przykładowo produkcja naturalnych antybiotyków opiera się na zdolności szeregu grzybów i bakterii do wytwarzania substancji biologicznie czynnych, które mają działanie bakteriolityczne (powodujące śmierć bakterii) lub bakteriostatyczne (powodujące utratę zdolności komórek bakteryjnych do namnażania się). ) efekt. Ponadto za pomocą biotechnologii można hodować kultury komórkowe roślin leczniczych, które pod względem aktywności biologicznej są zbliżone do roślin naturalnych. Ważną rolę w tworzeniu nowych, wysoce skutecznych leków odgrywają takie obszary biotechnologii jak Inżynieria genetyczna. Ostatnie odkrycia w tej dziedzinie, które wykazały, że ludzkie geny można klonować (klonowanie to proces sztucznego pozyskiwania komórek o zadanych właściwościach, np. poprzez przeniesienie ludzkiego genu do bakterii, po czym zaczynają one wytwarzać substancje biologicznie czynne o zadanych właściwości), umożliwiły rozpoczęcie na szeroką skalę przemysłowej produkcji hormonów, szczepionek, interferonów i innych wysoce skutecznych leków o określonych właściwościach. Przykładowo przeszczep ludzkiego genu odpowiedzialnego za produkcję insuliny w jego organizmie do niepatogennego mikroorganizmu – Escherichia coli (MI.coli), umożliwiło produkcję insuliny ludzkiej na skalę przemysłową. Ostatnio pojawił się kolejny kierunek w tworzeniu nowych, wysoce skutecznych leków, oparty na badaniu charakterystyki ich metabolizmu (transformacji) w organizmie. Wiadomo na przykład, że parkinsonizm opiera się na niedoborze neuroprzekaźnika dopaminy w układzie pozapiramidowym mózgu. Naturalne byłoby stosowanie egzogennej dopaminy w leczeniu parkinsonizmu, co kompensowałoby brak endogennej dopaminy. Podejmowano takie próby, ale okazało się, że egzogenna dopamina ze względu na swoją budowę chemiczną nie jest w stanie przedostać się przez barierę krew-mózg (barierę pomiędzy krwią a tkanką mózgową). Później zsyntetyzowano lek lewodopę, który w przeciwieństwie do dopaminy z łatwością przenika przez barierę krew-mózg do tkanki mózgowej, gdzie jest metabolizowany (dekarboksylowany) i przekształcany w dopaminę. Innym przykładem takich leków są niektóre inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE) - peryndopryl, ramipril, enalapril itp. Zatem biologicznie nieaktywny enalapryl, metabolizowany (hydrolizowany) w wątrobie, tworzy biologicznie wysoce aktywny metabolit enalaprylat, który ma działanie hipotensyjne (obniżające ciśnienie krwi). Takie leki nazywane są prolekami lub bioprekursory(prekursory metaboliczne). Innym możliwym sposobem tworzenia leków w oparciu o badanie ich metabolizmu jest tworzenie kompleksów „substancji nośnikowej”. - substancja biologicznie czynna.” Wiadomo np., że półsyntetyczny antybiotyk z grupy penicylin, ampicylina, słabo wchłania się w przewodzie pokarmowym (GIT) – nie więcej niż 30-40% przyjętej dawki. Aby zwiększyć wchłanianie (biodostępność) ampicyliny, zsyntetyzowano półsyntetyczną penicylinę trzeciej generacji - bikampicylinę, która nie ma działania przeciwdrobnoustrojowego, ale jest prawie całkowicie wchłaniana w jelicie (90–99%). Po dostaniu się do krwi biampicylina jest metabolizowana (hydrolizowana) w ciągu 30–45 minut do ampicyliny, która ma wyraźne działanie przeciwdrobnoustrojowe. Leki zawierające bioprekursory i substancje nośnikowe są zbiorczo nazywane prolekami. Oprócz badania farmakologicznie aktywnych związków chemicznych otrzymywanych w drodze ukierunkowanej syntezy lub modyfikacji struktury znanych leków, możliwe jest poszukiwanie substancji biologicznie czynnych wśród różnych klas związków chemicznych lub produktów pochodzenia roślinnego i zwierzęcego, które nie były wcześniej badane jako potencjalne leki. W tym przypadku, za pomocą różnych testów, spośród tych związków wybierane są substancje o maksymalnej aktywności biologicznej. Taki empiryczny(z greckiego empeiria - doświadczenie) podejście to nazwano ekranizacja leki farmakologiczne. Projekcja (z języka angielskiego. ekranizacja) - selekcja, selekcja, sortowanie. W przypadku, gdy podczas badania związków ocenia się całe spektrum ich aktywności farmakologicznej, o których mowa badanie przesiewowe na pełną skalę, a w przypadku poszukiwania substancji o określonym działaniu farmakologicznym, np. przeciwdrgawkowych, mówimy o celowanym badaniu przesiewowym substancji leczniczych. Następnie w eksperymentach na zwierzętach (W życie) i/lub eksperymenty przeprowadzane poza organizmem, na przykład w hodowli komórkowej (W in vitro), przejść do systematycznych badań spektrum i charakterystyki działania farmakologicznego nowo syntetyzowanych lub wybranych empirycznie związków. W tym przypadku badanie aktywności biologicznej związków prowadzi się zarówno na zwierzętach zdrowych, jak i w doświadczeniach modelowych. Na przykład badanie spektrum aktywności farmakologicznej substancji o działaniu przeciwarytmicznym przeprowadza się na modelach zaburzeń rytmu serca i związków przeciwnadciśnieniowych (obniżających ciśnienie krwi - BP) - w doświadczeniach na szczurach z samoistnym nadciśnieniem (specjalnie wyhodowana linia szczurów z wrodzonym nadciśnieniem tętniczym - wysokie ciśnienie krwi). Po zidentyfikowaniu wysokiej aktywności właściwej w badanych związkach, która nie ustępuje przynajmniej działaniu znanych już leków (referencyjnych), przystępują do badania cech ich mechanizmu działania, tj. badania cech wpływu związki te na określone procesy biologiczne zachodzące w organizmie, dzięki czemu realizują swoje specyficzne działanie farmakologiczne. Na przykład, miejscowe działanie znieczulające (przeciwbólowe) środków znieczulających miejscowo opiera się na ich zdolności do zmniejszania przepuszczalności błon włókien nerwowych dla jonów Na +, a tym samym blokowania przewodzenia przez nie impulsów odprowadzających, lub działania blokerów beta-adrenergicznych na Mięsień sercowy wynika z ich zdolności do blokowania receptorów b1-adrenergicznych, znajdujących się na błonie komórkowej komórek mięśnia sercowego. Oprócz samych farmakologów w badaniach tych biorą udział biochemicy, morfolodzy, elektrofizjolodzy itp. Po zakończeniu badań farmakologicznych i ustaleniu mechanizmów działania badanych związków rozpoczyna się nowy etap – ocena toksyczności potencjalnych leków. Toksyczność(z greckiego toksyk - trucizna) – działanie leku powodujące uszkodzenie organizmu, które może objawiać się zaburzeniem funkcji fizjologicznych i/lub zaburzeniem morfologii narządów i tkanek, aż do ich śmierci. Toksyczność nowo syntetyzowanych związków bada się w specjalnych laboratoriach toksykologicznych, gdzie oprócz samej toksyczności określa się mutagenność, teratogenność i onkogenność tych związków. Mutagenność(od łac. mutacja - zmień, Greku. geny - generatywny) – rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do wywoływania zmian w spektrum genetycznym komórki, prowadzących do dziedziczenia jej zmienionych właściwości. Teratogenność(z greckiego teras - potwór, dziwak, Grek. geny - wytwarzanie) - rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do szkodliwego wpływu na płód. Onkogenność(z greckiego onkoma - nowotwór, grecki geny - wytwarzanie) - rodzaj toksyczności charakteryzujący zdolność substancji do wywoływania raka. Równolegle z badaniem toksyczności substancji inżynierowie procesu opracowują postać dawkowania badanej substancji, ustalają metody przechowywania postaci dawkowania i wraz z chemikami zajmującymi się syntezą opracowują dokumentację techniczną dotyczącą przemysłowej produkcji substancji. Substancja(substancja czynna, substancja czynna) – składnik produktu leczniczego mający własne działanie lecznicze, zapobiegawcze lub diagnostyczne. Postać dawkowania (stan dogodny do stosowania w praktyce klinicznej i w którym osiąga się pożądany efekt) zawiera także substancje pomocnicze (cukier, kreda, rozpuszczalniki, stabilizatory itp.), które same w sobie nie wykazują działania farmakologicznego. W przypadkach, gdy po badaniach toksykologicznych udowodniono bezpieczeństwo badanej substancji dla organizmu, podsumowano wyniki badań farmakologicznych i toksykologicznych, sporządzono tymczasową monografię farmakopealną, a materiały przesłano do Federalnej Instytucji Państwowej „Centrum Naukowe” ds. Ekspertyzy Produktów Leczniczych” (FGU „NTsESMP”) w ramach Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w celu uzyskania pozwolenia na prowadzenie badań klinicznych I fazy. Artykuł farmakopealny - państwowy standard leku zawierający wykaz wskaźników i metod monitorowania ich jakości. FGU „NTsESMP” jest organem eksperckim Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej, zajmującym się zagadnieniami związanymi z praktycznym stosowaniem krajowych i zagranicznych środków leczniczych, profilaktycznych, diagnostycznych i fizjoterapeutycznych oraz substancji pomocniczych. Główną kwestią, którą zajmuje się Federalna Instytucja Państwowa „NTsESMP”, jest przygotowanie zaleceń dla Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w sprawie zezwolenia na medyczne zastosowanie nowych leków. Po otrzymaniu dokumentów przez Federalną Instytucję Państwową „NTsESMP” wszystkie materiały z przedklinicznych badań leku są szczegółowo sprawdzane przez specjalną radę ekspertów, w skład której wchodzą czołowi specjaliści w kraju (farmakolodzy, toksykolodzy, farmakolodzy kliniczni, klinicyści), a w przypadku pozytywnej oceny nadesłanych materiałów podejmowana jest decyzja o przeprowadzeniu badań klinicznych I fazy. Po uzyskaniu zgody Federalnej Instytucji Państwowej „NTsESMP” lek testowy przekazywany jest farmakologom klinicznym do badań klinicznych I fazy, które przeprowadzane są na ograniczonej liczbie pacjentów. W niektórych krajach badania kliniczne I fazy prowadzone są na zdrowych osobach – ochotnikach (20 – 80 osób). W tym przypadku szczególną uwagę zwraca się na badanie bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczych i wielokrotnych dawek badanego leku oraz charakterystykę jego farmakokinetyki. Badania kliniczne II fazy nowego leku prowadzone są na pacjentach (200 - 600 osób) cierpiących na chorobę, w leczeniu której ma być stosowany badany lek. Głównym celem badań klinicznych II fazy jest wykazanie skuteczności klinicznej badanego leku. W przypadku, gdy badania kliniczne II fazy wykazały skuteczność leku, przechodzą do badań III fazy, które przeprowadzane są na większej liczbie (ponad 2000) pacjentów. Głównym celem badań klinicznych III fazy jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa badanego leku w warunkach jak najbardziej zbliżonych do tych, w jakich będzie on stosowany w przypadku uzyskania zgody na powszechne zastosowanie leku w celach medycznych. Jeżeli ten etap badań klinicznych zakończy się sukcesem, zostanie podsumowana cała dostępna dokumentacja, wyciągnięta zostanie odpowiednia konkluzja, a materiały przekazane zostaną Ministerstwu Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej w celu uzyskania ostatecznej zgody na powszechne zastosowanie kliniczne leku . Ostatni etap (faza IV) badań klinicznych przeprowadzany jest po uzyskaniu zgody Ministerstwa Zdrowia i Rozwoju Społecznego Federacji Rosyjskiej na kliniczne zastosowanie nowego leku; Badania kliniczne fazy IV nazywane są badaniami po wprowadzeniu produktu do obrotu. - postmarketingowe próby). Celem badań klinicznych IV fazy jest:

• poprawa schematów dawkowania leków;
• analiza porównawcza skuteczności leczenia badanymi lekami i lekami referencyjnymi stosowanymi w farmakoterapii tej patologii;
• identyfikowanie różnic pomiędzy badanym lekiem a innymi lekami tej klasy;
• identyfikacja cech interakcji badanego leku z żywnością i/lub innymi lekami;
• identyfikacja cech stosowania badanego leku u pacjentów w różnych grupach wiekowych;
• identyfikacja długoterminowych wyników leczenia itp.

Protokół przeprowadzania badań klinicznych jest dość skomplikowany. Ocenia się skuteczność leków w klinice, w tym w porównaniu z placebo (z łac. placebo - Polubię cię, usatysfakcjonuję cię) - postać dawkowania zawierająca farmakologicznie obojętną (nieaktywną) substancję, która wyglądem i smakiem imituje ten lub inny lek, na przykład tabletka zawierająca mieszaninę cukru i kredy. W farmakologii klinicznej w badaniach klinicznych nowego leku stosuje się placebo: jednej grupie pacjentów przepisuje się badany lek, drugiej podaje się placebo i porównuje się efekty leczenia. Jednocześnie wszyscy pacjenci mają pewność, że otrzymują nowy, skuteczny lek, tj. Placebo służy do określenia prawdziwego działania farmakologicznego leku, a nie psychoterapeutycznego efektu jego podania. Podczas prowadzenia badań klinicznych do określenia aktywności leku stosuje się metody ślepej i podwójnie ślepej próby. W pierwszym przypadku tylko lekarz prowadzący wie, któremu pacjentowi przepisano badany lek, a któremu placebo. Przy metodzie podwójnie ślepej próby ani lekarz prowadzący, ani pacjent nie wiedzą, co otrzymał: prawdziwy lek czy placebo. W metodzie podwójnie ślepej skuteczność leku oceniana jest zazwyczaj przez farmakologów klinicznych prowadzących badanie leku. Znaczenie badań klinicznych nowych leków jest niezwykle ważne: dopiero w warunkach klinicznych można określić charakterystykę działania leku na organizm ludzki, w tym charakterystykę wchłaniania, dystrybucji, wiązania z białkami osocza krwi, metabolizmu i wydalania . Ponadto tylko w warunkach klinicznych można zidentyfikować szereg skutków ubocznych, na przykład wpływ leków na sferę psychiczną, aktywność intelektualną itp. Proces tworzenia i badania nowych leków jest dość długi. Średnio od momentu syntezy do uzyskania pozwolenia na powszechne zastosowanie kliniczne leku mija 8-15 lat, a koszty materiałów wynoszą 500 - 800 milionów dolarów. Same koszty pracy wynoszą w tym przypadku 140–200 osobolat. W rzeczywistości koszty te są znacznie wyższe, gdyż nawet według najbardziej optymistycznych szacunków zaledwie 5–7% nowo syntetyzowanych związków pomyślnie przechodzi wszystkie etapy badań eksperymentalnych i klinicznych i uzyskuje pozwolenie na szerokie zastosowanie kliniczne. Jednak nawet po wprowadzeniu leku do praktyki klinicznej zainteresowanie nim farmakologów i farmaceutów nie słabnie, gdyż powstają nowe, wygodniejsze postacie dawkowania, doprecyzowuje się i optymalizuje wskazania do jego stosowania, a w niektórych przypadkach w przypadkach, w których dokonuje się przeglądu wskazań do jego stosowania, opracowywane są nowe schematy leczenia, ustalane są cechy jego interakcji z innymi lekami, tworzone są leki skojarzone itp. Na przykład kwas acetylosalicylowy został wprowadzony do praktyki klinicznej w 1899 roku jako środek przeciwzapalny, przeciwgorączkowy i nie narkotyczny środek przeciwbólowy. Jest stosowany w tych wskazaniach od ponad 60 lat. Jednakże w latach 70. Wykazano zdolność kwasu acetylosalicylowego do hamowania syntezy tromboksanu i tym samym zmniejszania zdolności płytek krwi do agregacji, tj. Stwierdzono, że lek ma silne działanie przeciwpłytkowe (zdolność leku do zapobiegania adhezji i adhezji płytek krwi w świetle naczyń krwionośnych; stąd nazwa tej grupy leków - „środki przeciwpłytkowe”). Obecnie kwas acetylosalicylowy jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej w celu zapobiegania zakrzepicy w różnych chorobach układu sercowo-naczyniowego. Ponadto, według niektórych naukowców, systematyczne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego i/lub udaru mózgu o ponad 50%. Stopniowo udoskonalano także postać dawkowania kwasu acetylosalicylowego. Obecnie stworzono dużą liczbę rozpuszczalnych w wodzie postaci dawkowania kwasu acetylosalicylowego - rozpuszczalna acylopiryna, upsaryna, aspiryna UPSA itp. Wiadomo, że głównym skutkiem ubocznym kwasu acetylosalicylowego, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu, jest uszkodzenie błona śluzowa żołądka i jelit, co powoduje rozwój nadżerek, owrzodzeń błony śluzowej i ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego gwałtownie wzrasta, a u pacjentów cierpiących na wrzód żołądka możliwa jest perforacja wrzodu. Aby zapobiec tym powikłaniom, opracowano i wprowadzono do powszechnej praktyki klinicznej specjalne postacie dawkowania kwasu acetylosalicylowego z powłoką dojelitową (aspiryna cardio, trombo ACC itp.), których stosowanie w pewnym stopniu zmniejsza ryzyko wystąpienia tych powikłań.

Rozwój nowych leków obejmuje szereg kolejnych gradacja.

Pierwszy etap Celem poszukiwanie obiecujących związków, prawdopodobnie mający działanie lecznicze. Główne ścieżki opisano powyżej.

Druga faza- Ten przedkliniczne badania aktywności biologicznej substancji przeznaczonych do dalszych badań. Badania przedkliniczne substancji dzielą się na: farmakologiczne i toksykologiczne.

Cel badania farmakologiczne- określenie nie tylko skuteczności terapeutycznej leku i jego wpływu na układy organizmu, ale także ewentualnych działań niepożądanych związanych z działaniem farmakologicznym.

Na badania toksykologiczne ustalić charakter i możliwe szkodliwe skutki dla organizmu zwierząt doświadczalnych. Atrakcja trzy etapy badania toksykologiczne: 1) badanie toksyczności leku po jednorazowym podaniu; 2) określenie toksyczności przewlekłej substancji przy wielokrotnym podawaniu przez 1 rok lub dłużej; 3) ustalenie specyficznego działania związku (onkogenność, mutagenność, wpływ na płód itp.).

Etap trzeci – badania kliniczne nowa substancja lecznicza. Trzymany ocena skuteczności terapeutycznej lub profilaktycznej, tolerancja, ustalanie dawek i schematów stosowania leku, a także charakterystyka porównawcza z innymi lekami. Podczas badań klinicznych izolują cztery fazy.

W Faza I ustalić tolerancję i efekt terapeutyczny badanego leku ograniczona liczba pacjentów (5-10 osób), jak również u zdrowych ochotników.

W etap II badania kliniczne prowadzone są jako na grupie pacjentów (100-200 osób), jak i w grupie kontrolnej. Aby uzyskać wiarygodne dane, użyj metodą „podwójnie ślepej próby”., gdy ani pacjent, ani lekarz, a jedynie prowadzący badanie, nie wiedzą, jaki lek jest stosowany. Skuteczność i tolerancja nowego leku farmakologicznego w porównaniu z placebo lub lekiem o podobnym działaniu.

Zamiar faza III prób polega na uzyskaniu dodatkowych informacji na temat badanego środka farmakologicznego. Jednocześnie prowadzone są badania nad setki, a nawet tysiące pacjentów zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Po kompleksowych badaniach klinicznych Komisja Farmakologiczna wydaje rekomendację do praktycznego zastosowania.

Faza IV Badania badają działanie leku w praktyce w różnych sytuacjach, ze szczególnym uwzględnieniem gromadzenia i analizy danych na temat skutków ubocznych badanych leków.

Każdy lek, zanim zacznie być stosowany w medycynie praktycznej, musi przejść pewną procedurę badawczą i rejestracyjną, która z jednej strony zagwarantuje skuteczność leku w leczeniu danej patologii, a z drugiej strony jego bezpieczeństwo.

Badanie leku dzieli się na dwa etapy: przedkliniczny i kliniczny.

Na etapie przedklinicznym tworzona jest substancja lecznicza i lek jest testowany na zwierzętach w celu określenia profilu farmakologicznego leku, określenia toksyczności ostrej i przewlekłej, teratogennej (wady niedziedziczne u potomstwa), mutagennej (wady dziedziczne u potomstwa). potomstwo) i działanie rakotwórcze (transformacja nowotworowa komórki). Badania kliniczne prowadzone są na ochotnikach i dzielą się na trzy fazy. Pierwsza faza przeprowadzana jest na niewielkiej liczbie zdrowych osób i służy określeniu bezpieczeństwa leku. Druga faza przeprowadzana jest na ograniczonej liczbie pacjentów (100-300 osób). Określana jest tolerancja dawek terapeutycznych przez osobę chorą oraz przewidywane działania niepożądane. Trzecia faza przeprowadzana jest na dużej liczbie pacjentów (co najmniej 1000-5000 osób). Określany jest stopień nasilenia efektu terapeutycznego i wyjaśniane są działania niepożądane. W badaniu równoległym z grupą przyjmującą badany lek, rekrutuje się grupę, która otrzymuje standardowy lek porównawczy (kontrola pozytywna) lub lek nieaktywny, który powierzchownie naśladuje badany lek (kontrola placebo). Jest to konieczne, aby wyeliminować element autosugestii podczas leczenia tym lekiem. Co więcej, nie tylko sam pacjent, ale także lekarz, a nawet kierownik badania, może nie wiedzieć, czy pacjent przyjmuje lek kontrolny, czy nowy. Równolegle z rozpoczęciem sprzedaży nowego leku koncern farmaceutyczny organizuje czwartą fazę badań klinicznych (badania postmarketingowe). Celem tej fazy jest identyfikacja rzadkich, ale potencjalnie niebezpiecznych skutków ubocznych leku. Uczestnikami tej fazy są wszyscy lekarze przepisujący lek oraz pacjent, który go stosuje. W przypadku wykrycia poważnych braków lek może zostać wycofany przez koncern. Generalnie proces opracowywania nowego leku trwa od 5 do 15 lat.

W trakcie badań klinicznych wzrosła intensywność komunikacji i współpracy pomiędzy specjalistami z zakresu farmakologii podstawowej i klinicznej, toksykologii, medycyny klinicznej, genetyki, biologii molekularnej, chemii i biotechnologii.

Oznaczenia parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych zaczęto określać zarówno na etapie przedklinicznych badań farmakologicznych i toksykologicznych, jak i na etapie badań klinicznych. Dobór dawek zaczęto opierać na ocenie stężeń leków i ich metabolitów w organizmie. Arsenał toksykologii obejmuje badania in vitro oraz eksperymenty na zwierzętach transgenicznych, które umożliwiły zbliżenie modeli chorób do rzeczywistych chorób ludzkich.

Krajowi naukowcy wnieśli ogromny wkład w rozwój farmakologii. Iwan Pietrowicz Pawłow (1849–1936) kierował laboratorium doświadczalnym w klinice S. P. Botkina (1879–1890), kierował wydziałem farmakologii Wojskowej Akademii Medycznej w Petersburgu (1890–1895). Wcześniej, w 1890 r., został wybrany na kierownika katedry farmakologii na Cesarskim Uniwersytecie Tomskim. Działalność I. P. Pavlova jako farmakologa wyróżniała się szerokim zakresem naukowym, genialnym projektowaniem eksperymentów i głęboką analizą fizjologiczną

dane farmakologiczne. Metody fizjologiczne stworzone przez I. P. Pawłowa umożliwiły zbadanie terapeutycznego wpływu glikozydów nasercowych (konwalia, adonis, ciemiernik) na serce i krążenie krwi, ustalenie mechanizmu antypirynowego działania antypiryny, zbadanie wpływu alkaloidy (pilokarpina, nikotyna, atropina, morfina), kwasy, zasady i gorycz podczas trawienia.

Genialnym zwieńczeniem pracy naukowej I. P. Pavlova była jego praca nad fizjologią i farmakologią wyższej aktywności nerwowej. Metodą odruchów warunkowych po raz pierwszy odkryto mechanizm działania alkoholu etylowego, bromków i kofeiny na ośrodkowy układ nerwowy. W 1904 roku badania I.P. Pavlovej otrzymali Nagrodę Nobla.

Nikołaj Pawłowicz Krawkow (1865–1924) jest powszechnie uznanym twórcą współczesnego etapu rozwoju farmakologii domowej, twórcą dużej szkoły naukowej, kierownikiem katedry Wojskowej Akademii Medycznej (1899–1924). Otworzył nowy eksperymentalny kierunek patologiczny w farmakologii, wprowadził do praktyki eksperymentalnej metodę izolowanych narządów, zaproponował i wraz z chirurgiem S.P. Fiodorowem przeprowadził w klinice znieczulenie dożylne hedonalem. N.P. Kravkov jest twórcą krajowej toksykologii przemysłowej, farmakologii ewolucyjnej i porównawczej i jako pierwszy badał wpływ leków na układ hormonalny. Dwutomowy przewodnik N.P. Krawkowa „Podstawy farmakologii” ukazał się 14 razy. Ku pamięci wybitnego naukowca ustanowiono nagrodę i medal za prace, które wniosły znaczący wkład w rozwój farmakologii.

Uczniowie N.P. Krawkowa Siergiej Wiktorowicz Aniczkow (1892–1981) i Wasilij Wasiljewicz Zakusow (1903–1986) przeprowadzili podstawowe badania nad środkami synaptotropowymi i lekami regulującymi funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Postępowe kierunki w farmakologii stworzyli M. P. Nikołajew (badał wpływ leków na choroby układu sercowo-naczyniowego), V. I. Skvortsov (studiował farmakologię leków synaptotropowych i nasennych), N. V. Vershinin (sugerował preparaty syberyjskich leków dla zakładów praktyki lekarskiej i półsyntetyczna kamfora lewoskrętna), A. I. Cherkes (autor podstawowych prac z zakresu toksykologii i biochemicznej farmakologii glikozydów nasercowych), N. V. Lazarev (opracowany model chorobowy do oceny działania leków, główny specjalista w dziedzinie toksykologii przemysłowej), A. V. Waldman (twórca skutecznych leków psychotropowych), M. D. Mashkovsky (twórca oryginalnych leków przeciwdepresyjnych, autor popularnego poradnika farmakoterapii dla lekarzy), E. M. Dumenova (stworzył skuteczne leki do leczenia padaczki), A. S. Saratikov (polecany do kliniki , preparaty kamforowe, psychostymulanty-adaptogeny, środki hepatotropowe, induktory interferonu).

Algorytm tworzenia nowego leku

Zazwyczaj rozwój nowego leku obejmuje następujące etapy:

1. pomysł;

2. synteza laboratoryjna;

3. bioscreening;

4. badania kliniczne;

Poszukiwania nowych leków rozwijają się w następujących obszarach:

I. Synteza chemiczna leków

A. Synteza kierowana:

1) reprodukcja składników odżywczych;

2) tworzenie antymetabolitów;

3) modyfikacja cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej;

4) badanie struktury substratu, z którym lek oddziałuje;

5) połączenie fragmentów struktur dwóch związków o niezbędnych właściwościach;

6) synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie (proleki; czynniki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).

B. Sposób empiryczny:

1) znaleziska przypadkowe; 2) selekcja.

II. Pozyskiwanie leków z surowców leczniczych i izolowanie poszczególnych substancji:

1) pochodzenie zwierzęce;

2) pochodzenie roślinne;

3) z minerałów.

III. Izolacja substancji leczniczych będących odpadami grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (inżynieria komórkowa i genetyczna)

Obecnie leki produkowane są głównie w drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów syntezy ukierunkowanej jest reprodukcja składników odżywczych powstających w organizmach żywych lub ich antagonistów. Zsyntetyzowano m.in. adrenalinę, noradrenalinę, kwas γ-aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne. Jednym z najczęstszych sposobów poszukiwania nowych leków jest chemiczna modyfikacja związków o znanej aktywności biologicznej. Ostatnio aktywnie wykorzystuje się komputerowe modelowanie interakcji substancji z substratem, takim jak receptory, enzymy itp., ponieważ struktura różnych cząsteczek w organizmie jest dobrze poznana. Komputerowe modelowanie cząsteczek, zastosowanie systemów graficznych i odpowiednich metod statystycznych pozwala uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji na temat substancji fizjologicznie czynnych i substratu powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Oprócz ukierunkowanej syntezy, empiryczna droga otrzymywania leków nadal ma pewne znaczenie. Jednym z rodzajów badań empirycznych jest badanie przesiewowe (dość pracochłonne badanie wpływu leku na szczury, a następnie na ludzi).

W badaniach farmakologicznych potencjalnych leków szczegółowo bada się farmakodynamikę substancji: ich specyficzną aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizację działania. Ważnym aspektem badań jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie, a także drogi eliminacji. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność przy jednorazowym i długotrwałym stosowaniu, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W farmakologicznej ocenie związków stosuje się różnorodne metody badawcze fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.

Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji w odpowiednich stanach patologicznych (farmakoterapia eksperymentalna). W ten sposób testuje się działanie terapeutyczne substancji przeciwdrobnoustrojowych na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, leków przeciwnowotworowych - na zwierzętach z guzami eksperymentalnymi i samoistnymi.

Wyniki badań substancji obiecujących jako leki przekazywane są do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych.

Badanie kliniczne to badanie naukowe dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji produktów medycznych (w tym leków) u ludzi. Istnieje międzynarodowy standard Dobrej Praktyki Klinicznej. Norma Krajowa Federacji Rosyjskiej GOSTR 52379-2005 „Dobra Praktyka Kliniczna” podaje pełny synonim tego terminu – badanie kliniczne, które jest jednak mniej preferowane ze względów etycznych.

Podstawą do prowadzenia badań klinicznych (testów) jest dokument międzynarodowej organizacji „International Conference on Harmonization” (ICH). Dokument ten nosi nazwę „Wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej” („Opis standardu GCP”; Dobra Praktyka Kliniczna jest tłumaczona jako „Dobra Praktyka Kliniczna”).

Zazwyczaj oprócz lekarzy w badaniach klinicznych pracują inni specjaliści ds. badań klinicznych.

Badania kliniczne muszą być prowadzone zgodnie z podstawowymi zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej, standardem GCP oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Przed rozpoczęciem badania klinicznego należy dokonać oceny związku pomiędzy przewidywalnym ryzykiem a oczekiwanymi korzyściami dla uczestnika i społeczeństwa. Na pierwszy plan wysuwa się zasadę pierwszeństwa praw, bezpieczeństwa i zdrowia podmiotu przed interesami nauki i społeczeństwa. Włączenie osoby do badania może nastąpić wyłącznie na podstawie dobrowolnej świadomej zgody (IS), uzyskanej po szczegółowym zapoznaniu się z materiałami badawczymi. Zgoda ta jest poświadczona podpisem pacjenta (badanego, wolontariusza).

Badanie kliniczne musi być uzasadnione naukowo oraz szczegółowo i jasno opisane w protokole badania. Ocena bilansu ryzyka i korzyści, a także weryfikacja i zatwierdzenie protokołu badania oraz innej dokumentacji związanej z prowadzeniem badań klinicznych należą do obowiązków Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej/Niezależnej Komisji Etyki (IRB/IEC). Po uzyskaniu zgody IRB/IEC można rozpocząć badanie kliniczne.

W większości krajów badania kliniczne nowych leków zazwyczaj przechodzą przez 4 fazy.

1. faza. Przeprowadzono na małej grupie zdrowych ochotników. Ustalane są optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są także badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich okresu półtrwania i metabolizmu. Zaleca się, aby badania takie przeprowadzali farmakolodzy kliniczni.

2. faza. Przeprowadza się je na niewielkiej liczbie pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą proponuje się ten lek. Farmakodynamika (w tym placebo) i farmakokinetyka substancji są szczegółowo badane i rejestrowane są wszelkie występujące skutki uboczne. Zaleca się przeprowadzanie tej fazy badań w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.

3. faza. Badanie kliniczne (randomizowane, kontrolowane) na dużej kohorcie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leku. Dokonano porównania z innymi lekami z tej grupy. Jeżeli wyniki badania są pozytywne, materiały przekazywane są oficjalnej organizacji, która wyraża zgodę na rejestrację i dopuszczenie leku do praktycznego zastosowania. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.

4. faza. Obszerne badania leku na jak największej liczbie pacjentów. Najważniejsze dane dotyczą skutków ubocznych i toksyczności, które wymagają szczególnie długotrwałego, dokładnego i szerokiego monitorowania. Dodatkowo oceniane są długoterminowe wyniki leczenia. Uzyskane dane są zestawiane w formie specjalnego raportu, który jest wysyłany do organizacji, która wydała zgodę na wypuszczenie leku. Informacje te są ważne dla przyszłych losów leku (jego zastosowania w powszechnej praktyce medycznej).

Jakość leków wytwarzanych przez przemysł chemiczno-farmaceutyczny ocenia się najczęściej metodami chemicznymi i fizykochemicznymi określonymi w Farmakopei Państwowej. W niektórych przypadkach, jeśli struktura substancji aktywnych jest nieznana lub metody chemiczne nie są wystarczająco czułe, sięga się po standaryzację biologiczną. Dotyczy to określenia działania leków na obiekty biologiczne (w oparciu o najbardziej typowe efekty).

Według uznanego na arenie międzynarodowej źródła informacji Wikipedia, w Rosji obecnie bada się nowe leki głównie w zakresie leczenia nowotworów, na drugim miejscu znajduje się leczenie chorób układu hormonalnego. Zatem w naszych czasach tworzenie nowych narkotyków jest całkowicie kontrolowane przez państwo i kontrolowane przez nie instytucje.

Opracowywaniem nowych leków zajmuje się wspólnie wiele dziedzin nauki, przy czym główną rolę odgrywają specjaliści z zakresu chemii, farmakologii i farmacji. Tworzenie nowego leku to szereg kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i standardy zatwierdzone przez agencje rządowe: Komitet Farmakopealny, Komitet Farmakologiczny oraz Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej ds. Wprowadzania Nowych Leków.

Proces tworzenia nowych leków realizowany jest zgodnie z międzynarodowymi standardami GLP (Dobra Praktyka Laboratoryjna), GMP (Dobra Praktyka Wytwarzania) i GCP (Dobra Praktyka Kliniczna).

Oznaką zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu dalszych badań IND (Investigation New Drug).

Produkcja nowej substancji aktywnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.

Sposoby tworzenia nowych leków I. Chemiczna synteza leków; synteza ukierunkowana; ścieżka empiryczna. II. Pozyskiwanie leków z surowców leczniczych i izolowanie poszczególnych substancji: pochodzenia zwierzęcego; pochodzenia roślinnego; z minerałów. III. Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowego działania mikroorganizmów i grzybów. Biotechnologia.

Chemiczna synteza leków kierowana syntezą Reprodukcja składników odżywczych Adrenalina, norepinefryna, kwas γ-aminomasłowy, hormony, prostaglandyny i inne fizjologicznie aktywne związki. Tworzenie antymetabolitów Synteza strukturalnych analogów naturalnych metabolitów o odwrotnym działaniu. Na przykład środki przeciwbakteryjne, sulfonamidy, mają podobną budowę do kwasu paraaminobenzoesowego, niezbędnego do życia mikroorganizmów i są jego antymetabolitami:

Synteza chemiczna leków kierowana syntezą Chemiczna modyfikacja związków o znanej aktywności Głównym zadaniem jest stworzenie nowych leków, wypadających korzystnie w porównaniu z już znanymi (bardziej aktywnymi, mniej toksycznymi). 1. Na bazie hydrokortyzonu produkowanego przez korę nadnerczy zsyntetyzowano wiele znacznie bardziej aktywnych glukokortykoidów, które w mniejszym stopniu wpływają na gospodarkę wodno-solną. 2. Znane są setki syntetyzowanych sulfonamidów, z których tylko kilka zostało wprowadzonych do praktyki medycznej. Badanie szeregu związków ma na celu wyjaśnienie związku pomiędzy ich strukturą, właściwościami fizykochemicznymi i aktywnością biologiczną. Ustalenie takich wzorców pozwala na bardziej ukierunkowaną syntezę nowych leków. Jednocześnie staje się jasne, które grupy chemiczne i cechy strukturalne determinują główne działanie substancji.

Chemiczna modyfikacja związków o znanym działaniu: modyfikacja substancji pochodzenia roślinnego Tubokuraryna (trucizna kurary) i jej syntetyczne analogi Rozluźnia mięśnie szkieletowe. Istotna jest odległość pomiędzy dwoma centrami kationowymi (N+ - N+).

Synteza chemiczna leków, synteza ukierunkowana. Badanie struktury substratu, z którym lek oddziałuje. Podstawą nie jest substancja biologicznie czynna, ale substrat, z którym oddziałuje: receptor, enzym, kwas nukleinowy. Realizacja tego podejścia opiera się na danych dotyczących trójwymiarowej struktury makrocząsteczek, które są celem leku. Nowoczesne podejście wykorzystujące modelowanie komputerowe; Analiza dyfrakcji promieni rentgenowskich; spektroskopia oparta na jądrowym rezonansie magnetycznym; metody statystyczne; Inżynieria genetyczna.

Synteza chemiczna leków; Synteza ukierunkowana na podstawie badania przemian chemicznych substancji w organizmie. Proleki. 1. Kompleksy „substancja nośnikowa – substancja czynna” Zapewniają ukierunkowany transport do komórek docelowych i selektywność działania. Substancja czynna jest uwalniana w miejscu działania pod wpływem enzymów. Funkcję nośników mogą pełnić białka, peptydy i inne cząsteczki. Nośniki mogą ułatwiać przenikanie barier biologicznych: Ampicylina jest słabo wchłaniana w jelicie (~ 40%). Prolek bakampicylina jest nieaktywna, ale wchłania się w 9899%. W surowicy pod wpływem esterazy aktywna ampicylina ulega rozszczepieniu.

Synteza chemiczna leków; Synteza ukierunkowana na podstawie badania przemian chemicznych substancji w organizmie. Proleki. 2. Bioprekursory Są to pojedyncze substancje chemiczne, które same w sobie są nieaktywne. W organizmie powstają z nich inne substancje – metabolity, które wykazują aktywność biologiczną: prontosil – L-DOPA sulfonamid – dopamina

Synteza chemiczna leków; Synteza ukierunkowana na podstawie badania przemian chemicznych substancji w organizmie. Czynniki wpływające na biotransformację. Bazując na wiedzy o procesach enzymatycznych zapewniających metabolizm substancji, pozwala na tworzenie leków zmieniających aktywność enzymów. Inhibitory acetylocholinoesterazy (prozeryna) wzmacniają i przedłużają działanie naturalnego mediatora acetylocholiny. Induktory syntezy enzymów biorących udział w procesach detoksykacji związków chemicznych (fenobarbital).

Chemiczna synteza leków, metoda empiryczna. Wyniki losowe. Obniżenie poziomu cukru we krwi stwierdzone po zastosowaniu sulfonamidów doprowadziło do powstania ich pochodnych o wyraźnych właściwościach hipoglikemicznych (butamid). Są szeroko stosowane w leczeniu cukrzycy. Przypadkowo odkryto działanie teturamu (antabuse), używanego do produkcji gumy. Stosowany w leczeniu alkoholizmu. Ekranizacja. Badanie związków chemicznych pod kątem wszystkich rodzajów aktywności biologicznej. Sposób pracochłonny i nieefektywny. Jest to jednak nieuniknione w przypadku badania nowej klasy substancji chemicznych, których właściwości są trudne do przewidzenia na podstawie ich struktury.

Preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych Stosuje się różne ekstrakty, nalewki i preparaty mniej lub bardziej oczyszczone. Na przykład laudanum to nalewka z surowego opium.

Preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych Poszczególne substancje: Digoksyna – glikozyd nasercowy z naparstnicy Atropina – środek M-antycholinergiczny z wilczej jagody Kwas salicylowy – substancja przeciwzapalna z wierzby Kolchicyna – alkaloid krokusa, stosowany w leczeniu dny moczanowej.

Etapy rozwoju leku Przygotowanie leku Badania na zwierzętach Źródła naturalne Skuteczność Selektywność Mechanizmy działania Metabolizm Ocena bezpieczeństwa ~ 2 lata Substancja leku (substancja czynna) Synteza chemiczna ~ 2 lata Badania kliniczne Faza 1 czy lek jest bezpieczny? Faza 2: Czy lek jest skuteczny? Faza 3: Czy lek jest skuteczny w warunkach podwójnie ślepej próby? Metabolizm Ocena bezpieczeństwa ~ 4 lata Marketing WPROWADZENIE LEKU 1 rok Faza 4 nadzór po wprowadzeniu do obrotu Wygląd Genetyki 17 lat po zatwierdzeniu do stosowania Wygaśnięcie patentu