Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy. Oznaczanie aktywności inhibitora czynnika dopełniacza C1 (C1INH)

– choroba genetyczna, w której występuje niedobór inhibitora składnika C1 dopełniacza. Objawy to nawracający obrzęk skóry, błon śluzowych i narządów jamy brzusznej, któremu może towarzyszyć uduszenie (z obrzękiem krtani), wymioty i ból brzucha (z uszkodzeniem jamy brzusznej). Rozpoznanie stawia się na podstawie badania, badania historii dziedzicznej, oznaczenia inhibitora C1, składników C4 i C2 w osoczu krwi oraz badań genetyki molekularnej. Leczenie polega na kompensowaniu bezwzględnego lub funkcjonalnego niedoboru inhibitora C1 za pomocą blokerów bradykininy i kalikreiny oraz za pomocą świeżo mrożonego osocza dawcy.

Informacje ogólne

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) jest odmianą pierwotnego niedoboru odporności spowodowanego upośledzeniem hamowania układu dopełniacza, a dokładniej jego głównej frakcji C1. Schorzenie to po raz pierwszy opisał w 1888 roku W. Osier, który zidentyfikował nawracające obrzęki u młodej kobiety, a także ustalił, że na podobną chorobę cierpiało co najmniej pięć pokoleń jej rodziny. Warto zauważyć, że sam obrzęk naczynioruchowy odkrył I. Quincke zaledwie 6 lat przed odkryciem dziedzicznej postaci tej patologii - w 1882 roku. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy ma autosomalny dominujący sposób przenoszenia i dotyka z równą częstością zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Według niektórych doniesień u kobiet choroba ma cięższy przebieg i występuje wcześniej, jednak nie przeprowadzono wiarygodnych badań na ten temat. Częstość występowania dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego wydaje się znacznie różnić w zależności od grupy etnicznej, co powoduje bardzo zmienną częstość występowania w zakresie od 1:10 000 do 1:200 000.

Przyczyny dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Bezpośrednią przyczyną rozwoju dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego jest pierwotny niedobór odporności, który polega na niedoborze lub gorszej czynności funkcjonalnej inhibitora esterazy jednego ze składników dopełniacza – C1. W efekcie dochodzi do zaburzenia hamowania aktywacji innych składników tego układu – C4 i C2, co prowadzi do jeszcze większego zaburzenia funkcjonowania tego mechanizmu odpornościowego. Genetykom udało się zidentyfikować gen odpowiedzialny za 98% postaci dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego – jest to C1NH, zlokalizowany na chromosomie 11 i kodujący wspomniany inhibitor esterazy C1. Różne mutacje mogą prowadzić do postaci choroby o różnym przebiegu, które mają dość podobne objawy kliniczne, ale różnią się przy przeprowadzaniu szeregu badań diagnostycznych.

W przypadku niektórych typów mutacji genu C1NH następuje całkowite ustanie syntezy białka inhibitora C1, w wyniku czego jest ono nieobecne w osoczu krwi, a układ dopełniacza zostaje zatrzymany przez nieefektywne szlaki boczne. W innych przypadkach dziedziczny obrzęk naczynioruchowy występuje na tle prawidłowego poziomu inhibitora we krwi, podczas gdy defekt genetyczny C1NH prowadzi do zakłócenia struktury aktywnego centrum tego enzymu. W rezultacie inhibitor C1 staje się gorszy funkcjonalnie, co jest przyczyną rozwoju patologii. Występują także rzadkie postacie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, w którym nie występują zmiany w ilości ani aktywności inhibitora esterazy C1, czy też mutacje w genie C1NH – etiologia i patogeneza tych chorób nie jest obecnie poznana.

Zatrzymanie hamowania aktywności składników dopełniacza (C1, C2, C4) prowadzi do zapoczątkowania reakcji immunologicznej, podobnej w swoim przebiegu do reakcji alergicznej, zwłaszcza pokrzywki. Składniki dopełniacza są w stanie rozszerzyć naczynia krwionośne głębokich warstw skóry właściwej, zwiększyć przepuszczalność ich ścian, co powoduje dyfuzję składników osocza krwi do przestrzeni międzykomórkowej tkanek skóry i błon śluzowych i prowadzi do ich obrzęku. Ponadto ważną rolę w patogenezie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego odgrywają polipeptydy wazoaktywne - bradykinina i kalikreina, które dodatkowo zwiększają stopień obrzęku, a także mogą powodować skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego. Procesy te powodują różnorodne objawy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego: obrzęk skóry (w okolicy kończyn, twarzy, szyi) i błon śluzowych (jamy ustnej, krtani, gardła), bóle brzucha i zaburzenia dyspeptyczne wywołane połączenie obrzęków i skurczów.

Klasyfikacja dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

W sumie dotychczas zidentyfikowano trzy główne typy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Różnice w przebiegu klinicznym patologii są bardzo nieznaczne; w celu określenia postaci choroby stosuje się specjalne techniki diagnostyczne. Dla immunologa niezwykle ważne jest ustalenie rodzaju dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, ponieważ taktyka leczenia tej patologii w dużej mierze zależy od tego:

1. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu 1 (HAE-1)– jest najczęstszą postacią choroby, stwierdzaną u 80-85% pacjentów z tą patologią. Przyczyną tego typu HAE jest brak genu C1NH lub mutacja nonsensowna w nim, w wyniku czego inhibitor C1 nie jest wytwarzany w organizmie.
2. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu 2 (HAE-2)– rzadsza postać patologii, wykrywana tylko u 15% pacjentów. Jest to również spowodowane defektem genetycznym w C1NH, jednak ekspresja białka inhibitora C1 nie zatrzymuje się, a sam enzym ma zmienioną strukturę swojego centrum aktywnego. Prowadzi to do jego niższości i niemożności prawidłowego wykonywania swoich funkcji.
3. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy typu 3– stosunkowo niedawno odkryta postać choroby o praktycznie niezbadanej etiologii i patogenezie. Wiarygodnie ustalono, że przy tego typu obrzęku nie ma mutacji genu C1NH, zachowana jest normalna ilość inhibitora esterazy składnika dopełniacza C1 i jego aktywność funkcjonalna. Brak dalszych danych na temat tej postaci (lub ich połączenia) dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Objawy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Z reguły w chwili urodzenia i dzieciństwa (z wyjątkiem rzadkich przypadków) dziedziczny obrzęk naczynioruchowy nie objawia się w żaden sposób. Dość często pierwsze oznaki choroby pojawiają się w okresie dojrzewania, ponieważ są wywoływane przez stres i zmiany hormonalne zachodzące w organizmie w tym czasie. Jednak dziedziczny obrzęk naczynioruchowy często pojawia się później – w wieku 20-30 lat lub nawet u osób starszych. Najczęściej rozwój pierwszego ataku poprzedza jakieś prowokujące zjawisko: silny stres emocjonalny, poważna choroba, operacja lub przyjmowanie niektórych leków. Następnie zmniejsza się „próg wrażliwości” w odniesieniu do czynników prowokujących, ataki występują częściej - dziedziczny obrzęk naczynioruchowy staje się nawracający.

Główną manifestacją choroby u większości pacjentów jest obrzęk skóry i tkanki podskórnej na dłoniach, stopach, a czasami także na twarzy i szyi. W cięższych przypadkach obrzęk występuje na błonach śluzowych jamy ustnej, krtani i gardła - może rozwinąć się uduszenie (uduszenie), które jest najczęstszą przyczyną śmierci z powodu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. W innych przypadkach na pierwszy plan wysuwają się objawy ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, ból i skurcze brzucha, czasami taki obraz kliniczny nabiera cech „ostrego brzucha”. W niektórych przypadkach dziedziczny obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje się połączeniem obrzęku skóry, błon śluzowych i uszkodzenia przewodu żołądkowo-jelitowego.

Diagnostyka dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Aby zidentyfikować dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, wykorzystuje się dane z badania fizykalnego pacjenta, badania jego historii dziedzicznej, oznaczania ilości inhibitora C1 we krwi, a także składników dopełniacza C1, C2, C4 i badań genetyki molekularnej. Badanie w ostrej fazie choroby ujawnia obrzęk skóry lub błon śluzowych; pacjenci mogą skarżyć się na bóle brzucha, wymioty i biegunkę. We krwi w obecności dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego typu 1 inhibitor esterazy C1 jest całkowicie nieobecny, a stężenia składników wskaźnikowych dopełniacza są znacznie zmniejszone. W typie 2 choroby w osoczu krwi można wykryć niewielką ilość inhibitora C1, w rzadkich przypadkach jego poziom jest prawidłowy, ale związek ma zmniejszoną aktywność funkcjonalną. We wszystkich trzech wariantach dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego poziom C1, C2 i C4 nie przekracza 30-40% normy, dlatego ten wskaźnik jest kluczowy w diagnozowaniu tego schorzenia.

Badanie historii dziedzicznej pacjenta często ujawnia obecność podobnej choroby u co najmniej kilku pokoleń jego przodków i innych krewnych. Jednak brak cech patologii rodzinnej nie jest jednoznacznym kryterium wykluczenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego – u około jednej czwartej pacjentów schorzenie to jest spowodowane spontanicznymi mutacjami i jest wykrywane po raz pierwszy w rodzinie. Molekularną diagnostykę genetyczną przeprowadza się poprzez automatyczne sekwencjonowanie genu C1NH w celu identyfikacji mutacji. Należy przeprowadzić diagnostykę różnicową z obrzękiem naczynioruchowym pochodzenia alergicznego i nabytymi postaciami niedoboru inhibitora C1.

Leczenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Terapia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego dzieli się na dwa rodzaje - leczenie mające na celu zatrzymanie ostrego ataku choroby oraz leki profilaktyczne zapobiegające jej rozwojowi. W przypadku ostrego obrzęku naczynioruchowego spowodowanego HAE tradycyjne leki przeciwanafilaktyczne (adrenalina, steroidy) są nieskuteczne; konieczne jest zastosowanie natywnego lub rekombinowanego inhibitora C1, antagonistów bradykininy i kalikreiny; w przypadku ich braku stosuje się transfuzję świeżo mrożonego osocza wskazany. Leczenie takie należy rozpocząć jak najwcześniej, najlepiej już w momencie pierwszych ataków dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Długoterminową profilaktykę choroby prowadzi się w przypadkach, gdy napady występują zbyt często (częściej niż raz w miesiącu), jeśli w przeszłości występował obrzęk lub uduszenie krtani, a także hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii. Zapobieganie obejmuje stosowanie androgenów, egzogennych (rekombinowanych lub natywnych) form inhibitora C1 esterazy i leków antyfibrynolitycznych. W przypadku łagodnego przebiegu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego - rzadkich ataków i ich stosunkowo szybkiego zaniku - takie leczenie może nie zostać przepisane. Jednakże w przededniu zabiegów chirurgicznych lub stomatologicznych, stresu fizycznego i psychicznego zaleca się krótkotrwałe przyjmowanie powyższych środków, aby zmniejszyć ryzyko ataku.

Prognozowanie i zapobieganie dziedzicznemu obrzękowi naczynioruchowemu

W większości przypadków rokowanie w przypadku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego jest stosunkowo korzystne pod względem przeżycia – przy rozsądnym leczeniu i profilaktyce ataki zdarzają się niezwykle rzadko i nie zagrażają życiu pacjenta. W takim przypadku zawsze istnieje ryzyko obrzęku krtani, który może prowadzić do uduszenia i śmierci. Pacjenci tacy powinni nie tylko unikać znacznego stresu fizycznego i emocjonalnego, ale warto mieć przy sobie kartkę lub medalion wskazujący diagnozę. Ogromna liczba zgonów z powodu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego wynikała z nieprawidłowych działań lekarzy, którzy nie znali diagnozy i dlatego stosowali tradycyjne leki na alergiczny obrzęk naczynioruchowy, które są nieskuteczne w przypadku HAE.

Inhibitor C1 to inhibitor, którego główną funkcją jest hamowanie układu dopełniacza, aby zapobiec spontanicznej aktywacji. Jest to białko ostrej fazy krążące we krwi. Hamuje także szlaki fibrynolityczne, kininowe i kaskadę reakcji w układzie krzepnięcia krwi. Zwiększona lub zmniejszona aktywność inhibitora czynnika dopełniacza C1 może wskazywać na szereg chorób układu odpornościowego.

Synonimy rosyjski

Inhibitor C1, test C1-INH.

Synonimy angielskie

C1-inh, inhibitor C1 esterazy.

Metoda badawcza

Test immunoenzymatyczny (ELISA).

Jednostki miary

cu/ml (dowolne jednostki w mililitrach).

Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?

Krew żylna.

Jak prawidłowo przygotować się do badań?

• Wyeliminuj tłuste potrawy ze swojej diety na 24 godziny przed badaniem.
• Unikaj stresu fizycznego i emocjonalnego na 30 minut przed badaniem.
• Nie pal przez 30 minut przed badaniem.

Ogólne informacje o badaniu

Układ dopełniacza jest częścią wrodzonego układu odpornościowego. Składa się z dziewięciu białek - od C1 do C9. Pomagają organizmowi rozpoznać obce komórki, które mogą powodować chorobę. Niektóre problemy zdrowotne mogą powodować niedobory tych białek. Aby sprawdzić poziom białka dopełniacza, potrzebne są badania krwi. Jednym z takich testów jest test aktywności inhibitora C1INH. Pomoże to określić, czy masz wystarczającą ilość białka C1-INH w organizmie.

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy to rzadka choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, spowodowana mutacjami w genie inhibitora C1 (C1INH), prowadząca do obniżenia poziomu inhibitora C1 w osoczu lub upośledzenia funkcji białek. Przyczyną choroby jako defektu biochemicznego jest niedobór inhibitora C1-esterazy. Jest to reakcja naczyniowa głębokich warstw skóry i błon śluzowych, której towarzyszy miejscowe rozszerzenie i zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych, co skutkuje obrzękiem tkanek. Obrzęk jest asymetryczny; po naciśnięciu nie pozostaje na nim ślad; znika bez śladu. Jest to spowodowane przejściowym wzrostem przepuszczalności naczyń krwionośnych, w którym pośredniczy uwolnienie jednego lub większej liczby neuroprzekaźników. Inhibitor C1 zakłóca wiązanie C1q z C1r2s2, ograniczając w ten sposób czas, w którym C1s katalizuje rozszczepienie aktywacyjne C4 i C2. Ponadto C1inh ogranicza spontaniczną aktywację C1 w osoczu krwi. W przypadku wady genetycznej rozwija się dziedziczny obrzęk naczynioruchowy. Na jego patogenezę składa się przewlekle wzmożona samoistna aktywacja układu dopełniacza i nadmierna kumulacja leków anafilaktycznych (C3a i C5a), powodująca obrzęk.

Test aktywności C1INH można wykorzystać do badania przesiewowego w kierunku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Objawy:

• obrzęk nóg, twarzy, ramion, dróg oddechowych i ścian przewodu pokarmowego;
• ból brzucha;
• nudności i wymioty.

Badanie może pomóc Ci dowiedzieć się, jak dana osoba reaguje na leczenie chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE).

Kiedy zaplanowano badanie?

• W obecności obrzęku naczynioruchowego;
• w przypadku podejrzenia obecności układowej choroby autoimmunologicznej, w szczególności tocznia rumieniowatego układowego (choć samo badanie, określające aktywność inhibitora czynnika dopełniacza C1, nie pozwala na jednoznaczne zweryfikowanie konkretnego rozpoznania; wymagane są dodatkowe badania laboratoryjne i instrumentalne) ).

Co oznaczają wyniki?

Wartości referencyjne: 0,7 - 1,3 cu/ml.

Przyczyny zwiększonej aktywności inhibitora czynnika dopełniacza C1:

• choroby zakaźne.

Przyczyny zmniejszonej aktywności inhibitora czynnika dopełniacza C1:

• toczeń rumieniowaty układowy;
• nawracające infekcje bakteryjne;
• obrzęk naczynioruchowy;
• posocznica.



Ważne uwagi

• Zwiększoną aktywność inhibitora czynnika dopełniacza C1 można zaobserwować w przypadku choroby zakaźnej. Test ten nie jest jednak rutynowo wykonywany w celu wykrycia infekcji.
• Zmiana aktywności inhibitora czynnika dopełniacza C1 nie jest diagnozą. Wymagany jest szereg badań laboratoryjnych, instrumentalnych i konsultacji specjalistycznych.

• Czynnik przeciwjądrowy na komórkach Hep2
• Test immunologiczny do oznaczania aglutynin monoswoistych w niedokrwistości hemolitycznej

Kto zleca badanie?

Lekarz pierwszego kontaktu, internista, specjalista chorób zakaźnych, hematolog, reumatolog, immunolog, alergolog, neurolog, dermatolog.

Literatura

• Davis AE (wrzesień 2004). „Biologiczne skutki inhibitora C1”. Perspektywa wiadomości o narkotykach. 17 (7): 439–46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (listopad 2005). „Inhibitor C1: aspekty molekularne i kliniczne”. Springera Semina. Immunopatol. 27 (3): 286–98.
• Davis AE (styczeń 2008). „Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy: aktualny, najnowocześniejszy przegląd, III: mechanizmy dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego”. Anna. Alergia Astma Immunol. 100 (1 dodatek 2): S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy i obrzęk naczynioruchowy zależny od bradykininy. Alergia Middletona: zasady i praktyka, 37, 588-601.

Opis

Metoda oznaczania Metoda immunochemiczna (test funkcjonalny).

Materiał w trakcie badań Osocze (cytrynian)

Badanie ma zastosowanie w diagnostyce dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitor C1-esterazy (C1-INH) to białko regulatorowe, które działa jako inhibitor wielu proteaz serynowych, w tym proteaz dopełniacza C1r i C1s, a także proteaz biorących udział w aktywacji kalikreiny w układzie kalikreina-kinina, czynnik XIa, XIIa i plazmina w układzie krzepnięcia krwi. Niedobór funkcji inhibitora C1, powiązany z niedoborem ilościowym lub zmniejszoną aktywnością, jest jedną z najczęstszych wrodzonych wad układu dopełniacza. Powoduje dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, który objawia się powtarzającymi się epizodami obrzęków naczyniowych, obejmujących warstwę podśluzówkową dróg oddechowych, przewodu pokarmowego i tkankę podskórną. Najbardziej niebezpieczny jest obrzęk krtani. W większości przypadków choroba objawia się w dzieciństwie, rzadziej w wieku dorosłym.

Jedną z przyczyn leżących u podstaw tych zaburzeń we wrodzonym niedoborze C1-INH jest niewłaściwa nadmierna aktywacja układu dopełniacza na drodze klasycznej, która prowadzi do wytwarzania peptydów anafilaktycznych, chemotaktycznych i wazoaktywnych. Inną przyczyną jest wzrost przepuszczalności naczyń pod wpływem nadmiaru bradykininy, która powstaje w wyniku wzrostu poziomu kalikreiny (w warunkach niedoboru inhibitora reakcji przekształcania prekalikreiny w kalikreinę).

Wskazane jest jednoczesne oznaczanie aktywności inhibitora C1 z badaniem czynników dopełniacza C3 i C4 (). Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje się niedoborem C1-INH i niskim poziomem C4 (poniżej 30%).

Literatura

1. Alergologia i immunologia. Przewodnik krajowy (wydanie zwięzłe). - M.: Wydawnictwo. „GEOTAR-Media”. 2013:640.
2. Gomples M.M. i in. Niedobór inhibitora C1: dokument konsensusowy. Immunologia kliniczna i eksperymentalna. 2005; 139:379-394.
3. Instrukcje dotyczące zestawu odczynników.

Przygotowanie

Badanie przeprowadza się bez terapii (po konsultacji z lekarzem prowadzącym w sprawie ewentualnego odstawienia leków). Pobieranie krwi odbywa się nie wcześniej niż 4 godziny po ostatnim posiłku.

Wskazania do stosowania

badania przesiewowe w kierunku niedoborów białek układu dopełniacza w diagnostyce niedoborów odporności, które objawiają się nawracającymi infekcjami ropnymi i septycznymi; monitorowanie chorób kompleksów immunologicznych.

Interpretacja wyników

Interpretacja wyników badań zawiera informację dla lekarza prowadzącego i nie stanowi diagnozy. Informacje zawarte w tej sekcji nie powinny być wykorzystywane do samodzielnej diagnozy lub leczenia. Lekarz stawia trafną diagnozę, korzystając zarówno z wyników tego badania, jak i niezbędnych informacji z innych źródeł: wywiadu, wyników innych badań itp.

Jednostki miary

Niedobór inhibitora Cl (CI) prowadzi do charakterystycznego zespołu klinicznego – dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE). Główną manifestacją kliniczną dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego są obrzęki nawracające, które mogą zagrażać życiu pacjenta, jeśli rozwiną się w ważnych miejscach.

Patogeneza niedoboru inhibitora Cl

Przyczyną niedoboru jest mutacja w genie inhibitora Cl – proteazy serynowej, która inaktywuje składniki C1r i Cls dopełniacza, a także układ kalikreina-kinina i aktywowane czynniki XI i XII kaskady krzepnięcia. Chociaż inhibitor C1 nie jest znaczącym inhibitorem plazminy, jest on zużywany przez plazminę, a w przypadku jego braku aktywacja plazminy jest jednym z najważniejszych czynników wyzwalających epizody obrzęku. Główną przyczyną zwiększonej przepuszczalności naczyń w HAE jest nadmiar bradykininy, będący konsekwencją nadmiernej proteolizy wielkocząsteczkowego kininogenu przez kalikreinę.

Wrodzony niedobór C1I jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, występującą w jednakowym rozkładzie rasowym i płciowym i jest najczęstszą ze wszystkich wad dopełniacza. U pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym wyróżnia się trzy główne typy defektów: w 85% przypadków występuje zmniejszenie lub brak inhibitora Cl z powodu upośledzonej transkrypcji; w obecności mutacji zmiany sensu w miejscu aktywnym stężenie inhibitora Cl może być normalne lub nawet zwiększone, ale białko jest niefunkcjonalne. Typ 3 HAE jest spowodowany obecnością autoprzeciwciał przeciwko inhibitorowi C1.

Objawy niedoboru inhibitora Cl

Objawy choroby u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym obserwuje się głównie w pierwszych latach życia. W większości przypadków opisywanych w literaturze manifestacja choroby wystąpiła przed ukończeniem 18. roku życia, choć zdarzają się przypadki pierwotnego wykrycia choroby już w wieku 52. roku życia. Klinicznie dziedziczny obrzęk naczynioruchowy charakteryzuje się obrzękiem różnych części ciała. Obrzęk pojawia się szybko, osiąga maksimum w ciągu 1-2 dni i ustępuje samoistnie po 3-4 dniach. Obrzękowi zwykle nie towarzyszy wysypka, swędzenie, przebarwienie skóry ani objawy bólowe. Jednak obrzęk ściany jelita może objawiać się silnym bólem brzucha. W związku z tym pacjenci z tego typu objawami dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego są częstymi podmiotami interwencji chirurgicznych. U niektórych pacjentów utrata apetytu, wymioty i kurczowy ból brzucha są jedynymi objawami klinicznymi dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, przy całkowitym braku obrzęku tkanki podskórnej. Obrzęk krtani jest często śmiertelny, szczególnie u małych dzieci. Czynniki wywołujące obrzęki nie zostały określone, chociaż pacjenci często kojarzą ataki ze stresem lub drobnym urazem, zwykle z obrzękiem kończyn. Po ekstrakcji zęba lub wycięciu migdałków może wystąpić obrzęk twarzy i dróg oddechowych.

Diagnostyka niedoboru inhibitora Cl

Normalny poziom Cl-I wynosi 0,15-0,33 g/l dla dorosłych i 0,11-0,22 g/l dla dzieci. Aktywność funkcjonalna Cl-I u dzieci w pierwszym roku życia wynosi 47-85% aktywności u dorosłych. Diagnostyka ma spadek stężenia C1I lub znaczny spadek aktywności funkcjonalnej C1I. Podczas ostrego ataku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego następuje znaczny spadek mian hemolitycznych C4 i C2 i, w przeciwieństwie do pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i innymi chorobami kompleksów immunologicznych, poziom C3 pozostaje prawidłowy. Ze względu na autosomalny dominujący sposób dziedziczenia, u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym często występuje dodatni wywiad rodzinny.

Leczenie niedoboru inhibitora Cl

Zaproponowano różne rodzaje leków do leczenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Można je podzielić na następujące grupy:

Androgeny. W 1960 roku po raz pierwszy wykazał, że metylotestosteron ma uderzający wpływ zapobiegawczy na nasilenie i częstotliwość ataków HAE. W 1963 roku uzyskano syntetyczny analog metynylotestosteronu, Danazol. Podstawowe działania farmakologiczne leku to hamowanie gonadotropin, hamowanie syntezy hormonów płciowych, konkurencyjne wiązanie z receptorami progesteronu i androgenów. Danazol stosuje się w leczeniu endometriozy, ginekomastii, zwiększonej utraty krwi związanej z miesiączką, hemofilii A i B w celu zmniejszenia krwawienia oraz w idiopatycznej trombocytopenii, gdzie lek może pomóc w zwiększeniu liczby płytek krwi. Wykazano, że danazol zwiększa stężenie Cl-I u większości pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Choć danazol jest jednym z najczęściej stosowanych środków w profilaktyce dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, mechanizm jego działania pozostaje nieznany. Niestety przy długotrwałym stosowaniu profilaktycznym obserwuje się działania niepożądane typowe dla leków takich jak androgeny. Występuje tendencja do otyłości, braku miesiączki, obniżonego libido, zwiększonej aktywności aminotransferaz i cholesterolu, skurczów mięśni, bólów mięśni, zwiększonego zmęczenia, bólów głowy. Szczególnie ograniczone jest stosowanie leku u dzieci i kobiet w ciąży.

Leki antyfibrynolityczne. Pierwsze skuteczne zastosowanie leków antyfibrynolitycznych w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego opisali szwedzcy lekarze. Kwas alfa-aminokapronowy będący inhibitorem plazminy, a także kwas traneksamowy można stosować z częściowym sukcesem w zapobieganiu napadom dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, zwłaszcza jeśli nie można zastosować danazolu. W ostrych atakach dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego terapia tymi lekami jest nieskuteczna. Kwas alfa-aminokapronowy ma następujące skutki uboczne: nudności, bóle głowy, biegunka, zapalenie mięśni i skłonność do rozwoju zakrzepicy.

Transfuzja świeżego osocza i oczyszczonego Cl-I. Z reguły podczas ataku dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego transfuzja świeżo mrożonego osocza zmniejsza intensywność obrzęku w ciągu kilku minut. Jednakże świeżo mrożone osocze zawierające C1-I zawiera także wszystkie inne składniki dopełniacza, których obecność w przetaczanym leku może pogorszyć stan pacjenta. Ponadto świeżo mrożone osocze jest możliwym źródłem infekcji wirusowych, takich jak HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. W ostatnich latach krioprecypitat Cl-I jest z powodzeniem stosowany w wielu krajach. Ze wszystkich względów C1-I jest lekiem idealnym dla pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia obrzęku górnych dróg oddechowych oraz dla pacjentów, u których stosowanie Danazolu nie powoduje wzrostu stężenia C1-I lub jest przeciwwskazane.

Podsumowując powyższe, należy uwzględnić trójfazowe podejście do leczenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego: długoterminową terapię profilaktyczną, krótkotrwałą terapię profilaktyczną przed planowaną interwencją oraz terapię ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Obecnie prowadzona jest długoterminowa terapia profilaktyczna androgenami i lekami antyfibrynolitycznymi. Terapię profilaktyczną w krótkich cyklach, głównie u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym poddawanych zabiegom stomatologicznym i chirurgicznym, a także terapię obrzęków zagrażających życiu, prowadzi się za pomocą świeżo mrożonego osocza i, jeśli jest to możliwe, kriokoncentratu C1-I.

Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej!

1. Koncentrat inhibitora C1 (INHIBITOR C1).
   A) rodzinny Inhibitor C1 (izolowany z osocza): Berinert, Cinryze(u młodzieży i dorosłych), Cetor;
   B) rekombinowany Inhibitor C1 (otrzymywany z mleka królików modyfikowanych genetycznie): Rhucin.
2. Antagoniści receptora bradykininy: Firazyr (Ikatybant) .
   Tylko dla dorosłych. W pediatrii badania są kontynuowane.
3. Inhibitor kalikreiny: Kalbitor (Ekallantyd)
4. Świeżo mrożone osocze, jeśli nie można zastosować leków będących inhibitorami C1 i innych nowoczesnych leków.

*wg Konsensusu NAO 2010

Długotrwała profilaktyka dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Według Craiga i in. (2009) długoterminowa profilaktyka jest wymagana u pacjentów, jeśli:

• częstotliwość zaostrzeń HAE więcej niż jedno zaostrzenie w miesiącu;
• kiedykolwiek wystąpił obrzęk krtani;
• kiedykolwiek wymagana była intubacja dotchawicza lub przyjęcie na oddział intensywnej terapii;
• napadom HAE towarzyszy przejściowa niepełnosprawność lub nieobecność na zajęciach przez ponad 10 dni w roku;
• z powodu ataków HAE następuje znaczny spadek jakości życia;
• pacjent ma jakiekolwiek uzależnienie od narkotyków;
• kontakt pacjenta z ośrodkami zdrowia jest ograniczony;
• pacjent doświadcza gwałtownego rozwoju zaostrzeń HAE;
• jeśli tzw. jest nieskuteczne Terapia na żądanie(terapia na żądanie).

W ramach profilaktyki długoterminowej eksperci Międzynarodowego Konsensusu w sprawie Leczenia HAE (2010) zalecają następujące grupy leków:

1. T.N. „lekki” androgeny: Stanozolol, Danazol, Oxandrolon.
   Ta grupa leków jest dość skuteczna, ale ma wiele poważnych skutków ubocznych. A jeśli do uzyskania efektu klinicznego (stanu kontrolowanego) wymagana jest dawka większa niż 200 mg/dobę (wg Danazolu), to należy porównać oczekiwane korzyści z możliwym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.
2. Inhibitory fibrynolizy (leki przeciwfibrynolityczne): ε-aminokapronowy I Traneksamiczny kwasy.
   Leki te mogą być skuteczne w długoterminowej profilaktyce, ale mają liczne skutki uboczne, dlatego eksperci wolą stosowanie androgenów od tej grupy, ponieważ są one bardziej skuteczne.
3. Inhibitor C-1
   a) natywny (plazma): Cinryze(u młodzieży i dorosłych), Berinert, Cetor,
   b) rekombinowane: Rhucin, Ruconest– obecnie przechodzi badania kliniczne, aby umożliwić stosowanie jako środek profilaktyczny). Jego skuteczność została potwierdzona w badaniach wieloośrodkowych.

Krótkoterminowa profilaktyka dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego

Stosuje się leki stosowane w leczeniu zaostrzeń HAE. W przypadku objawów prodromalnych (prekursorowych) może być skuteczny Kwas traneksamowy Lub Danazol przez 2-3 dni, aby zapobiec rozwojowi zaostrzeń.

Leki stosowane w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego i zapobieganiu mu

1. „Aminocapronka” najprawdopodobniej nie pomoże. Ogólnie rzecz biorąc, pomaga bardzo niewielu pacjentom z HAE, ale czasami pomaga. Szkoda, że ​​nasi lekarze (ze względu na brak innych skutecznych leków, a także z powodu braku wiedzy na temat HAE) nadal go przepisują.
2. Lepiej zwrócić uwagę na KWAS TRANEXAMOWY. W Rosji i na Ukrainie istnieje taki lek jak TRANEXAM. Jednak niestety ten lek również jest uważany za nieskuteczny. Ale możesz spróbować.
3. Ponadto z dostępnych jest „Danazol” o nazwach handlowych Danoval, Danol, Danazol. Zazwyczaj pacjenci z HAE przyjmują ten lek w dawce 50 mg - 200 mg na dzień i zwiększają dawkę, jeśli istnieje możliwość wystąpienia ataku (a ataki zdarzają się, ale zwykle znacznie rzadziej). Uwaga! Danazol ma całą gamę złych skutków ubocznych, zwłaszcza dla kobiet, zwłaszcza jeśli lek jest przyjmowany w dużych dawkach. Jednak pomimo wszystkich „ale” lek działa na wielu pacjentów z HAE.
4. Istnieje również lek o nazwie Stanozolol. Jest tak samo skuteczny jak Danazol, ale powoduje znacznie mniej skutków ubocznych. Zwróć na niego uwagę. U dzieci, zgodnie z literaturą, preferowane jest leczenie małymi dawkami oxandrolonu.
5. Podczas ostrych ataków obrzęku (krtani, brzucha, twarzy) za granicą (tam, tam) stosuje się następujące leki:
   + koncentrat inhibitora C1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + Koncentrat rekombinowanego inhibitora C1 (Ruconest/Rhucin);
   + Antagoniści receptora B2 (Firazyr).

   Wszystkie te leki są bardzo drogie. Pacjenci rzadko płacą za nie sami. Ludziom pomaga państwo, organizacje ubezpieczeniowe i fundacje charytatywne, które pokrywają pełny koszt leków lub ich część. Bardzo często takie drogie leki są przechowywane w lodówkach i „czekają” na ostre ataki ich właścicieli. Aby leki te stały się dostępne w krajach WNP, pacjenci muszą brać czynny udział w procesie leczenia i diagnozowania. Aby zoptymalizować partnerstwo między pacjentami z HAE a lekarzami, w wielu krajach zachodnich istnieją stowarzyszenia lub grupy pacjentów z HAE.

   Należy pamiętać, że Firazyr jest oficjalnie zarejestrowany w Rosji, co oznacza, że ​​powinien być dostępny dla pacjentów. Przynajmniej w klinikach w dużych miastach w celu łagodzenia ostrych obrzęków.

Jeżeli nie ma żadnej z rzeczy wymienionych w ust. 5 i występuje niebezpieczny obrzęk, konieczna jest pilna hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii (wskazane jest, aby pacjent był tam znany, dlatego należy wcześniej się zgodzić) i wprowadzenie świeżo mrożone osocze bogate w inhibitor C1 (lepiej samemu wybrać wcześniej i przechowywać je np. w lodówce). Uwaga: Ostatnie badania dotyczące leczenia zaostrzeń HAE wykazały, że świeżo mrożone osocze może zawierać kininogeny (prekursory bradykininy), przez co stan pacjenta może się pogorszyć.

Chciałbym wyrazić szczególną wdzięczność Darii Aleksandrovnej Yartsevie (asystent Katedry Pediatrii, kandydat nauk medycznych, Zaporoski Państwowy Uniwersytet Medyczny, Katedra Pediatrii) za pomoc w napisaniu tej sekcji.

Notatka. Instrukcje dotyczące preparatów Berinert P, Cinryze, Ruconest i Icatibant (Firazyr) są przedrukowane ze strony internetowej