Około 1 na 150 dzieci rodzi się z anomalia chromosomalna. Te nieprawidłowości są spowodowane błędami w liczbie lub strukturze chromosomów. Wiele dzieci z problemami chromosomowymi ma psychiczne i/lub fizyczne wady wrodzone. Niektóre problemy chromosomowe ostatecznie prowadzą do poronienia lub urodzenia martwego dziecka.

Chromosomy to nitkowate struktury znajdujące się w komórkach naszego ciała i zawierające zestaw genów. Ludzie mają od 20 000 do 25 000 genów, które określają cechy, takie jak kolor oczu i włosów, i są odpowiedzialne za wzrost i rozwój każdej części ciała. Każda osoba normalnie ma 46 chromosomów, ułożonych w 23 pary chromosomów, z których jeden jest dziedziczony po matce, a drugi po ojcu.

Przyczyny nieprawidłowości chromosomalnych

Patologie chromosomowe są zwykle wynikiem błędu, który pojawia się podczas dojrzewania plemnika lub komórki jajowej. Dlaczego występują te błędy, nie jest jeszcze znane.

Jaja i plemniki zwykle zawierają 23 chromosomy. Kiedy się łączą, tworzą zapłodnione jajo z 46 chromosomami. Ale czasami podczas (lub przed) zapłodnienia coś idzie nie tak. Na przykład komórka jajowa lub plemnik może rozwijać się nieprawidłowo, w wyniku czego mogą mieć dodatkowe chromosomy lub odwrotnie, może być ich za mało.

W takim przypadku komórki z niewłaściwą liczbą chromosomów dołączają do normalnej komórki jajowej lub plemnika, w wyniku czego powstały zarodek ma nieprawidłowości chromosomalne.

Najpopularniejszy typ anomalia chromosomalna zwany trisomią. Oznacza to, że zamiast dwóch kopii danego chromosomu, osoba ma trzy kopie. Na przykład mają trzy kopie 21. chromosomu.

W większości przypadków zarodek z niewłaściwą liczbą chromosomów nie przeżywa. W takich przypadkach kobieta poroniła, zwykle we wczesnym stadium. Często zdarza się to na bardzo wczesnym etapie ciąży, zanim kobieta zorientuje się, że jest w ciąży. Ponad 50% poronień w pierwszym trymestrze jest spowodowanych nieprawidłowościami chromosomalnymi w zarodku.

Inne błędy mogą wystąpić przed zapłodnieniem. Mogą prowadzić do zmiany struktury jednego lub więcej chromosomów. Osoby ze strukturalnymi anomaliami chromosomowymi zwykle mają normalną liczbę chromosomów. Jednak małe fragmenty chromosomu (lub całego chromosomu) mogą zostać usunięte, skopiowane, odwrócone, zgubione lub wymienione z częścią innego chromosomu. Te strukturalne rearanżacje mogą nie mieć żadnego wpływu na osobę, która ma wszystkie chromosomy, ale są one po prostu przegrupowane. W innych przypadkach takie zmiany mogą prowadzić do utraty ciąży lub wad wrodzonych.

Błędy w podziale komórek mogą wystąpić wkrótce po zapłodnieniu. Może to prowadzić do mozaikowatości, stanu, w którym dana osoba ma komórki o różnych zestawach genetycznych. Na przykład osoby z formą mozaikowatości, zespołem Turnera, nie mają chromosomu X w niektórych, ale nie we wszystkich komórkach.

Diagnoza nieprawidłowości chromosomalnych

Nieprawidłowości chromosomalne można zdiagnozować przed urodzeniem dziecka za pomocą badań prenatalnych, takich jak amniopunkcja lub biopsja kosmówki, lub po urodzeniu za pomocą badania krwi.

Komórki powstałe w wyniku tych testów są hodowane w laboratorium, a następnie ich chromosomy są badane pod mikroskopem. Laboratorium wykonuje obraz (kariotyp) wszystkich ludzkich chromosomów, ułożonych w kolejności od największego do najmniejszego. Kariotyp pokazuje liczbę, rozmiar i kształt chromosomów i pomaga lekarzom zidentyfikować wszelkie nieprawidłowości.

Pierwsze badanie prenatalne polega na pobraniu krwi matczynej do analizy w pierwszym trymestrze ciąży (między 10. a 13. tygodniem ciąży) oraz specjalnym badaniu ultrasonograficznym tylnej części szyi dziecka (tzw. obroża).

Drugie badanie prenatalne przeprowadza się w drugim trymestrze ciąży i obejmuje badanie krwi matki między 16 a 18 tygodniem. To badanie przesiewowe pozwala zidentyfikować ciąże, które są obarczone wyższym ryzykiem występowania zaburzeń genetycznych.

Jednak testy przesiewowe nie mogą dokładnie zdiagnozować zespołu Downa lub innych. Lekarze sugerują, że kobiety z nieprawidłowymi wynikami badań przesiewowych poddają się dodatkowym badaniom, takim jak biopsja kosmówki i amniopunkcja, w celu ostatecznego zdiagnozowania lub wykluczenia tych zaburzeń.

Najczęstsze nieprawidłowości chromosomalne

Pierwsze 22 pary chromosomów nazywane są autosomami lub chromosomami somatycznymi (niepłciowymi). Do najczęstszych zaburzeń tych chromosomów należą:

1. Zespół Downa (trisomia 21 chromosomów) - jedna z najczęstszych nieprawidłowości chromosomalnych, zdiagnozowana u około 1 na 800 dzieci. Osoby z zespołem Downa mają różny stopień rozwoju umysłowego, charakterystyczne rysy twarzy i często wrodzone anomalie w rozwoju serca i inne problemy.

Współczesne perspektywy rozwoju dzieci z zespołem Downa są znacznie jaśniejsze niż wcześniej. Większość z nich ma niepełnosprawność intelektualną od lekkiego do umiarkowanego. Dzięki wczesnej interwencji i edukacji specjalnej wiele z tych dzieci uczy się czytać i pisać oraz uczestniczy w zajęciach od dzieciństwa.

Ryzyko wystąpienia zespołu Downa i innych trisomii wzrasta wraz z wiekiem matki. Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa wynosi około:

• 1 na 1300, jeśli matka ma 25 lat;
• 1 na 1000, jeśli matka ma 30 lat;
• 1 na 400, jeśli matka ma 35 lat;
• 1 na 100, jeśli matka ma 40 lat;
• 1 na 35, jeśli matka ma 45 lat.

2. Trisomia chromosomów 13 i 18 Te trisomie są zwykle cięższe niż zespół Downa, ale na szczęście są dość rzadkie. Około 1 na 16 000 dzieci rodzi się z trisomią 13 (zespół Patau), a 1 na 5000 dzieci rodzi się z trisomią 18 (zespół Edwardsa). Dzieci z trisomią 13 i 18 mają tendencję do poważnego upośledzenia umysłowego i wielu wad wrodzonych. Większość z tych dzieci umiera przed ukończeniem pierwszego roku życia.

Ostatnia, 23. para chromosomów to chromosomy płci, zwane chromosomami X i Y. Z reguły kobiety mają dwa chromosomy X, podczas gdy mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden Y. Nieprawidłowości chromosomów płci mogą powodować niepłodność, zaburzenia wzrostu oraz problemy z uczeniem się i zachowaniem.

Do najczęstszych nieprawidłowości chromosomów płci należą:

1. zespół Turnera - To zaburzenie dotyka około 1 na 2500 płodów żeńskich. Dziewczyna z zespołem Turnera ma jeden normalny chromosom X i całkowicie lub częściowo brakuje jej drugiego chromosomu X. Z reguły takie dziewczyny są bezpłodne i nie przechodzą zmian związanych z normalnym dojrzewaniem, chyba że przyjmują syntetyczne hormony płciowe.

Dziewczęta dotknięte zespołem Turnera są bardzo niskie, chociaż leczenie hormonem wzrostu może pomóc w zwiększeniu wzrostu. Ponadto mają cały szereg problemów zdrowotnych, zwłaszcza z sercem i nerkami. Większość dziewcząt z zespołem Turnera ma normalną inteligencję, chociaż doświadczają pewnych trudności w nauce, zwłaszcza w matematyce i rozumowaniu przestrzennym.

2. Trisomia chromosomu X Około 1 na 1000 kobiet ma dodatkowy chromosom X. Te kobiety są bardzo wysokie. Na ogół nie mają fizycznych wad wrodzonych, mają normalne dojrzewanie i są płodne. Takie kobiety mają normalny intelekt, ale mogą mieć poważne problemy z ich nauką.

Ponieważ takie dziewczynki są zdrowe i mają normalny wygląd, ich rodzice często nie wiedzą, że ich córka ma. Niektórzy rodzice dowiadują się, że ich dziecko ma podobne odchylenie, jeśli matka miała podczas ciąży jedną z inwazyjnych metod diagnostyki prenatalnej (amniopunkcja lub kosmówki).

3. Zespół Klinefeltera - To zaburzenie dotyka około 1 na 500 do 1000 chłopców. Chłopcy z zespołem Klinefeltera mają dwa (a czasem więcej) chromosomy X wraz z jednym normalnym chromosomem Y. Ci chłopcy zwykle mają normalną inteligencję, chociaż wielu ma problemy z nauką. Kiedy tacy chłopcy dorosną, mają obniżoną sekrecję testosteronu i są bezpłodni.

4. Disomia chromosomu Y (XYY) - Około 1 na 1000 mężczyzn rodzi się z co najmniej jednym dodatkowym chromosomem Y. Ci mężczyźni mają normalne dojrzewanie i nie są bezpłodni. Większość z nich ma normalną inteligencję, chociaż mogą występować pewne problemy z nauką, zachowaniem oraz mową i językiem. Podobnie jak w przypadku trisomii X u kobiet, wielu mężczyzn i ich rodzice nie wiedzą, że mają tę anomalię, dopóki nie zostanie postawiona diagnoza prenatalna.

Mniej powszechne nieprawidłowości chromosomalne

Nowe metody analizy chromosomów umożliwiają identyfikację drobnych patologii chromosomalnych, których nie można zobaczyć nawet pod silnym mikroskopem. W rezultacie coraz więcej rodziców dowiaduje się, że ich dziecko ma anomalię genetyczną.

Niektóre z tych niezwykłych i rzadkich anomalii obejmują:

• Usunięcie - brak małej części chromosomu;
• Mikrodelecja - brak bardzo małej liczby chromosomów, być może brakuje tylko jednego genu;
• Translokacja - część jednego chromosomu łączy się z innym chromosomem;
• Inwersja - część chromosomu jest pominięta, a kolejność genów jest odwrócona;
• Duplikacja (duplikacja) - część chromosomu jest zduplikowana, co prowadzi do powstania dodatkowego materiału genetycznego;
• Chromosom pierścieniowy - gdy materiał genetyczny jest usuwany z obu końców chromosomu, a nowe końce łączą się i tworzą pierścień.

Niektóre patologie chromosomowe są tak rzadkie, że tylko jeden lub kilka przypadków jest znanych nauce. Niektóre anomalie (na przykład niektóre translokacje i inwersje) mogą w żaden sposób nie wpływać na zdrowie osoby, jeśli brakuje materiału niegenetycznego.

Niektóre nietypowe zaburzenia mogą być spowodowane małymi delecjami chromosomów. Przykłady to:

• zespół płaczącego kota (skreślenie na chromosomie 5) - chore dzieci w okresie niemowlęcym wyróżniają się płaczem w wysokich tonach, jakby krzyczał kot. Mają znaczne problemy w rozwoju fizycznym i intelektualnym. Przy takiej chorobie rodzi się około 1 na 20-50 tysięcy dzieci;
• Zespół Pradera i Willaoraz (skreślenie na chromosomie 15) - chore dzieci mają problemy z umysłem i nauką, niski wzrost i problemy behawioralne. Większość z tych dzieci rozwija skrajną otyłość. Przy takiej chorobie rodzi się około 1 na 10-25 tysięcy dzieci;
• Zespół DiGeorge'a (delecja na chromosomie 22 lub delecja 22q11) – około 1 na 4000 dzieci rodzi się z delecją jakiejś części chromosomu 22. Ta delecja powoduje szereg problemów, które mogą obejmować wady serca, rozszczep wargi/podniebienia (rozszczep podniebienia i rozszczep wargi), zaburzenia układu odpornościowego, nieprawidłowe rysy twarzy i problemy z nauką;
• Zespół Wolffa-Hirshhorna (usunięcie chromosomu 4) - zaburzenie to charakteryzuje się upośledzeniem umysłowym, wadami serca, słabym napięciem mięśniowym, drgawkami i innymi problemami. To zaburzenie dotyka około 1 na 50 000 dzieci.

Z wyjątkiem osób z zespołem DiGeorge, osoby z powyższymi zespołami są bezpłodne. Jeśli chodzi o osoby z zespołem DiGeorge, ta patologia jest dziedziczona w 50% z każdą ciążą.

Nowe techniki analizy chromosomów mogą czasami wskazać, gdzie brakuje materiału genetycznego lub gdzie występuje dodatkowy gen. Jeśli lekarz dokładnie wie, gdzie jest winowajca anomalia chromosomalna, potrafi ocenić pełen zakres jej wpływu na dziecko i podać przybliżoną prognozę rozwoju tego dziecka w przyszłości. Często pomaga to rodzicom w podjęciu decyzji o kontynuowaniu ciąży i przygotowaniu się na narodziny nieco innego dziecka.

Chromosomy to struktury jądrowe zawierające cząsteczkę DNA, zaprojektowane do przechowywania i przekazywania informacji genetycznej. W ludzkich komórkach somatycznych każda taka struktura jest reprezentowana przez dwie kopie. Trisomia to rodzaj patologii genetycznej, w której zamiast dwóch, w komórkach obecne są trzy homologiczne chromosomy. Takie naruszenie występuje podczas zapłodnienia i prowadzi do śmierci płodu lub rozwoju ciężkich zespołów dziedzicznych. Ponieważ obecnie nie ma skutecznych metod leczenia takich chorób, niezwykle ważną rolę przypisuje się diagnostyce prenatalnej.

Spośród 23 par chromosomów 22 są identyczne u obu płci, nazywane są autosomami. 23. para jest reprezentowana przez chromosomy płci i różni się u mężczyzn (XY) i kobiet (XX). Najczęstszym zaburzeniem autosomalnym jest trisomia 21, 13 i 18. Pozostałe patologie nie są żywotne i prowadzą do spontanicznej aborcji we wczesnych stadiach ciąży.

Powody

• W większości przypadków trisomie występują przypadkowo w wyniku naruszenia dywergencji chromosomów w procesie podziału komórek podczas tworzenia komórek zarodkowych rodziców (85% przypadków jest związanych z jajem, a 15% z plemnikami) . Na jednym z etapów mejozy (anafazy) oba chromosomy zamiast się rozdzielać, trafiają na ten sam biegun. W rezultacie powstaje komórka zarodkowa zawierająca diploidalny zestaw chromosomów. Taka anomalia prowadzi do rozwoju kompletnych form aneuploidii, czyli każda komórka ciała będzie miała nieprawidłowy kariotyp.
• Drugą przyczyną trisomii jest mutacja, która wystąpiła po zapłodnieniu, we wczesnych stadiach embriogenezy. W takim przypadku tylko część komórek będzie miała nieprawidłowy zestaw chromosomów. Ten stan nazywa się mozaikowatością i przebiega korzystniej niż całkowity zespół trisomii. Trudno jest zdiagnozować tę patologię, zwłaszcza w ramach diagnostyki prenatalnej.

Rozwój trisomii ma charakter losowy i jest słabo związany z czynnikami środowiskowymi, stanem zdrowia człowieka.

Czym jest trisomia?

1. Zespół trisomii 21. chromosomu. Trisomia 21 nazywana jest zespołem Downa. Przejawia się to w połączeniu różnych patologii, z których głównym jest naruszenie rozwoju intelektualnego, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego i pokarmowego, a także specyficzny wygląd.
   Możliwości współczesnej medycyny i pedagogiki pozwalają takim osobom integrować się ze społeczeństwem i prowadzić aktywny tryb życia. Jednocześnie ich średnia długość życia wynosi około 60 lat.
2. Trisomia 18. chromosomu. Zespół trisomii na 18 chromosomie nazywa się zespołem Edwardsa. Jest to poważna patologia, w większości przypadków prowadząca do przedwczesnego porodu lub samoistnej aborcji. Nawet jeśli dziecko urodzi się w terminie, oczekiwana długość życia rzadko przekracza jeden rok.
3. Klinicznie objawia się wadami rozwojowymi ośrodkowego układu nerwowego, szkieletu i narządów wewnętrznych. U tych dzieci diagnozuje się poważne upośledzenie umysłowe, małogłowie, rozszczep wargi, rozszczep podniebienia i wiele innych zaburzeń.
4. Zespół Pataua. Zespół Patau jest spowodowany trisomią 13. chromosomu. Klinicznie objawia się małogłowiem, upośledzeniem rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, ciężkim upośledzeniem umysłowym, wadami serca, transpozycją naczyń i mnogimi wadami rozwojowymi narządów wewnętrznych. Średnia długość życia zależy od postaci zespołu. Średnio nie przekracza jednego roku, choć 2-3% takich dzieci dożywa 10 lat.
5. Trisomia chromosomów płci. Syndromy trisomii chromosomów płci mają łagodniejszą manifestację, bez zagrożenia życia i upośledzających wady rozwojowe. U takich pacjentów z reguły dochodzi do upośledzenia funkcji rozrodczych i można zdiagnozować różnego stopnia upośledzenie umysłowe. W związku z tym mogą mieć problemy z zachowaniem i socjalizacją.

Diagnostyka

Do chwili obecnej nie ma metod leczenia chorób chromosomowych. Pomoc takim pacjentom polega na leczeniu objawowym i stworzeniu warunków do ich maksymalnego możliwego rozwoju. W związku z tym pojawia się pytanie o metody wczesnej (prenatalnej) diagnozy patologii genetycznych, aby rodzice mogli rozważyć swoje opcje rehabilitacji takiego dziecka i podjąć decyzję dotyczącą jego losu.

Ogólnie metody diagnostyki prenatalnej można podzielić na inwazyjne i nieinwazyjne. Metody nieinwazyjne obejmują:

• oznaczanie markerów biochemicznych;
• Badania DNA.

Inwazyjne metody diagnostyczne (amniopunkcja, biopsja kosmówki) pozwalają na pobranie materiału genetycznego płodu do badań i ostateczne ustalenie diagnozy. Takie metody badawcze niosą ze sobą pewne ryzyko, dlatego są przepisywane tylko zgodnie ze wskazaniami.

Jakiś czas temu badanie kariotypu komórek płodowych było jedyną metodą wykrywania nieprawidłowości chromosomalnych. Obecnie istnieją łagodniejsze, ale nie mniej niezawodne metody diagnostyczne oparte na badaniu swobodnie krążącego DNA płodu we krwi matki. Jest to nieinwazyjny prenatalny test DNA - NIPT. Charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością, pozwala określić obecność patologii w 99,9% przypadków. Opiera się na wykorzystaniu zaawansowanych technologicznie metod genetyki molekularnej do izolacji DNA płodowego z krwi matki i zbadania go pod kątem obecności różnych mutacji. Badanie jest całkowicie bezpieczne – wystarczy, że pacjent odda krew z żyły.

Korzyści z NIPT w medycznym centrum genetycznym „Genomed”:

• wszechstronność. Test jest odpowiedni dla szerokiego grona pacjentów, w tym matek zastępczych, ciąż mnogich i ciąż z dawczynią komórek jajowych;
• dostępność. Stosowane są rosyjskie systemy testowe. Pozwala to obniżyć jego koszt bez utraty jakości badania. Stosunkowo niska cena w porównaniu do analogów pozwala na naukę szerokiemu gronu klientów;
• rzetelność – wyniki naszych badań są potwierdzone badaniami klinicznymi i pozwalają na wykrycie nieprawidłowości genetycznych w 99,9% przypadków;
• szybkość analizy - terminy to 7-10 dni. Skraca to okres oczekiwania, oszczędza zasoby emocjonalne rodziców i daje im więcej czasu na podjęcie decyzji o ciąży.

Trudno przecenić znaczenie terminowej diagnozy obecnie nieuleczalnych nieprawidłowości chromosomalnych. Rodzice powinni mieć pełną informację o perspektywach rozwoju takich dzieci, możliwościach ich rehabilitacji, integracji ze społeczeństwem i na podstawie tych danych podjąć decyzję o porodzie lub przerwaniu ciąży. Test NIPT pozwala na uzyskanie niezbędnych danych w możliwie najkrótszym czasie z wysoką dokładnością diagnostyczną bez ryzyka dla zdrowia matki i nienarodzonego dziecka.

Oprócz diagnozowania typowych zespołów trisomii nasza klinika oferuje diagnostykę innych patologii genetycznych:

• autosomalny recesywny - fenyloketonuria, mukowiscydoza, heterochromatoza itp.;
• mikrodelecje - zespół Smitha-Magenisa, zespół Wolfa-Hirshhorna, delecja 22q, 1p36;
• aneuploidia chromosomów płci - Turnera, Klinefeltera, zespół Jacobsa, zespół triploidalny X.

Wybór niezbędnego panelu odbywa się po konsultacji z genetykiem.

Jednym z najpilniejszych problemów współczesnej genetyki medycznej jest określenie etiologii i patogenezy chorób dziedzicznych. Badania cytogenetyczne i molekularne są bardzo pouczające i cenne w rozwiązaniu tego problemu, ponieważ nieprawidłowości chromosomalne występują z częstością od 4 do 34% w różnych zespołach dziedzicznych.

Zespoły chromosomowe tAU to duża grupa stanów patologicznych wynikających z anomalii w liczbie i/lub strukturze ludzkich chromosomów. Objawy kliniczne w zaburzeniach chromosomowych obserwuje się od urodzenia i nie mają postępującego przebiegu, dlatego bardziej słuszne jest nazywanie tych stanów zespołami niż chorobami.

Częstość występowania zespołów chromosomalnych wynosi 5-7 na 1000 noworodków. Dość często występują anomalie chromosomów, zarówno w komórkach płciowych, jak i somatycznych człowieka.

W pracy omówiono zespoły dziedziczne wywołane mutacjami liczbowymi chromosomów trisomii tAU (trisomia 21 tAU zespół Downa, trisomia 18 tAU zespół Edwardsa, trisomia 13 tAU zespół Patau, trisomia 8 tAU zespół Varkani, trisomia X 947, XXX).

Celem pracy jest: zbadanie cytogenetycznych i klinicznych objawów trisomii, możliwych zagrożeń i metod diagnostycznych.

spowodować manifestację trisomii człowieka

ROZDZIAŁ 1 NUMERYCZNE MUTACJA CHROMOSOMALNE

Aneuploidia (inny grecki ἀν- tAF ujemny prefiks + εὖ tAF całkowicie + πλόος próba tAF + εἶδος tAF widok) tAF jest zmianą dziedziczną, w której liczba chromosomów w komórkach nie jest wielokrotnością zbioru głównego. Może być wyrażony np. w obecności dodatkowego chromosomu (n+1, 2n+1 itd.) lub przy braku jakiegokolwiek chromosomu (n tAF 1, 2n tAF 1 itd.). Aneuploidia może wystąpić, jeśli w anafazie I mejozy chromosomy homologiczne jednej lub więcej par nie ulegają rozproszeniu.

W tym przypadku obaj członkowie pary są wysłani do tego samego bieguna komórki, a następnie mejoza prowadzi do powstania gamet zawierających jeden lub więcej chromosomów mniej więcej niż normalnie. Zjawisko to jest znane jako nondisjunction.

Kiedy gameta z brakującym lub dodatkowym chromosomem łączy się z normalną gametą haploidalną, powstaje zygota z nieparzystą liczbą chromosomów: zamiast dowolnych dwóch homologów w takiej zygocie mogą być trzy lub tylko jeden.

Zygota, w której liczba autosomów jest mniejsza niż normalna diploid, zwykle nie rozwija się, ale czasami mogą się rozwijać zygoty z dodatkowymi chromosomami. Jednak z takich zygot w większości przypadków rozwijają się osoby z wyraźnymi anomaliami.

Formy aneuploidii:

Monosomia tAF to obecność tylko jednego z pary homologicznych chromosomów. Przykładem monosomii u ludzi jest zespół Turnera, który wyraża się w obecności tylko jednego chromosomu płci (X). Genotyp takiej osoby to X0, płeć tAF to kobieta. Takie kobiety nie mają typowych drugorzędnych cech płciowych, charakteryzują się niskim wzrostem i ciasnymi sutkami. Występowanie wśród ludności Europy Zachodniej wynosi 0,03%.

W przypadku rozległej delecji w dowolnym chromosomie czasami mówi się o częściowej monosomii, na przykład o zespole płaczu kota.

Trisomia Trisomia tAF to pojawienie się dodatkowego chromosomu w kariotypie. Najbardziej znanym przykładem trisomii jest choroba Downa, często nazywana trisomią 21. Trisomia 13 prowadzi do zespołu Patau, a trisomia 18 do zespołu tAF Edwardsa. Wszystkie te trisomie tAF są autosomalne. Inne autosomalne trisomiki nie są zdolne do życia, umierają w macicy i najwyraźniej giną w postaci spontanicznych aborcji. Osoby z dodatkowymi chromosomami płci są zdolne do życia. Co więcej, kliniczne objawy dodatkowych chromosomów X lub Y mogą być dość niewielkie.

Inne przypadki nierozdzielenia autosomu:

Trisomia 16 poronienie

Trisomia 9 Trisomia 8 (zespół Varkaniego).

Przypadki braku rozdzielenia chromosomów płci:

XXX (kobiety bez cech fenotypowych, 75% ma upośledzenie umysłowe różnego stopnia, alalia. Często niedostateczny rozwój pęcherzyków jajnikowych, przedwczesna niepłodność i wczesna menopauza (konieczny nadzór endokrynologa). Nosicielki XXX są płodne, chociaż istnieje ryzyko samoistnych poronień i nieprawidłowości chromosomalne u potomstwa nieznacznie wzrosły w stosunku do średniej, częstość występowania wynosi 1:700)

XXY, zespół Klinefeltera (mężczyźni z pewnymi drugorzędnymi cechami płci żeńskiej; bezpłodność; jądra słabo rozwinięte; skąpe owłosienie twarzy; czasami rozwinięte gruczoły sutkowe; zwykle niskie upośledzenie umysłowe)

XYY: wysocy mężczyźni o różnym stopniu rozwoju umysłowego.

tetrasomia i pentasomia

Tetrasomia (4 chromosomy homologiczne zamiast pary w zestawie diploidalnym) i pentasomia (5 zamiast 2) są niezwykle rzadkie. Przykładami tetrasomii i pentasomii u ludzi są kariotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. Z reguły wraz ze wzrostem liczby „dodatkowych” chromosomów nasilenie i nasilenie objawów klinicznych wzrasta.

Charakter i nasilenie objawów klinicznych w różnych typach przegrupowań chromosomowych są determinowane stopniem naruszenia równowagi genetycznej, a w konsekwencji homeostazy w organizmie człowieka. Można zauważyć tylko niektóre ogólne wzorce klinicznych objawów zespołów chromosomowych.

Brak materiału chromosomalnego prowadzi do bardziej wyraźnych objawów klinicznych niż jego nadmiar. Częściowym monosomom (delecjom) w niektórych regionach chromosomów towarzyszą cięższe objawy kliniczne niż częściowe trisomie (duplikacje), co jest spowodowane utratą wielu genów niezbędnych do wzrostu i różnicowania komórek. W tym przypadku strukturalne i ilościowe rearanżacje chromosomów, w których zlokalizowane są geny wyrażane we wczesnej embriogenezie, często okazują się śmiertelne i znajdują się w poroniach i martwo urodzonych. Kompletna monosomia dla autosomów, a także trisomia dla chromosomów 1, 5, 6, 11 i 19 prowadzą do śmierci zarodka we wczesnym stadium rozwoju. Najczęstsze trisomie dotyczą chromosomów 8, 13, 18 i 21.

Większość zespołów chromosomowych spowodowanych nieprawidłowościami augosomów charakteryzuje się niedożywieniem prenatalnym (mała waga dziecka w ciąży donoszonej), wadami rozwojowymi dwóch lub więcej narządów i układów, a także opóźnieniem tempa wczesnego rozwoju psychoruchowego, upośledzeniem umysłowym oraz spadek rozwoju fizycznego dziecka. U dzieci z patologią chromosomową często wykrywa się wzrost liczby tak zwanych znamion dysembriogenezy lub drobnych anomalii rozwojowych. W przypadku pięciu lub więcej takich stygmatów mówią one o wzroście progu stygmatyzacji u osoby. Piętnami dysembriogenezy są: obecność sandałowatej szczeliny między pierwszym a drugim palcem stopy, diastema (zwiększenie odległości między przednimi siekaczami), rozdwojenie czubka nosa i inne.

W przypadku anomalii chromosomów płci, w przeciwieństwie do zespołów autosomalnych, obecność wyraźnego deficytu intelektualnego nie jest charakterystyczna, niektórzy pacjenci mają prawidłowy lub nawet ponadprzeciętny rozwój umysłowy. Większość pacjentów z nieprawidłowościami chromosomów płci doświadcza niepłodności i poronienia. Należy zauważyć, że niepłodność i samoistne poronienie w przypadku nieprawidłowości chromosomów płci i augosomów mają różne przyczyny. W przypadku anomalii autosomów przerwanie ciąży jest często spowodowane obecnością rearanżacji chromosomowych, które są niezgodne z normalnym rozwojem embrionalnym lub eliminacją zygot, zarodków i płodów niezrównoważonych pod względem materiału chromosomowego. W przypadku anomalii chromosomów płci, w większości przypadków zajście w ciążę i jej zajście jest niemożliwe z powodu anomalii plemników lub aplazji lub ciężkiej hipoplazji, zarówno zewnętrznych, jak i wewnętrznych narządów płciowych. Ogólnie rzecz biorąc, nieprawidłowości chromosomów płci powodują mniej nasilone objawy kliniczne niż nieprawidłowości autosomalne.

Nasilenie objawów klinicznych zależy od stosunku normalnych i nieprawidłowych klonów komórek.

Kompletne formy anomalii chromosomowych charakteryzują się cięższymi objawami klinicznymi niż formy mozaikowe.

Biorąc więc pod uwagę wszystkie dane kliniczne, genetyczne i genealogiczne pacjentów z zespołami chromosomowymi, wskazania do badania kariotypu u dzieci i dorosłych są następujące:

tAv niska waga noworodka podczas donoszonej ciąży;

tAV wrodzone wady rozwojowe dwóch lub więcej narządów i układów;

TAV wrodzone wady rozwojowe dwóch lub więcej narządów i układów w połączeniu z upośledzeniem umysłowym;

Oligofrenia niezróżnicowana TAV;

niepłodność tAV i poronienie nawykowe;

sAv obecność zrównoważonej rearanżacji chromosomowej u rodziców lub rodzeństwa probantów.

ROZDZIAŁ 2CHARAKTERYSTYKA KLINICZNO-GENETYCZNA TRISOMII

Najczęstszym typem anomalii ilościowych chromosomów są trisomia i tetrasomia jednej z par. W przypadku żywych urodzeń najczęściej występują trisomie 8, 9, 13, 18, 21 i 22 autosomów. Kiedy trisomia występuje w innych augosomach (zwłaszcza dużych metacentrycznych i submetacentrycznych), zarodek nie jest żywotny i umiera we wczesnych stadiach rozwoju wewnątrzmacicznego. Monosomie we wszystkich augosomach mają również śmiertelne działanie.

Istnieją dwa ontogenetyczne warianty trisomii: translokacja i regularna. Pierwszy wariant rzadko działa jako czynnik etiologiczny i stanowi nie więcej niż 5% wszystkich przypadków trisomii autosomalnych. Warianty translokacyjne zespołów trisomii chromosomalnych mogą pojawiać się u potomstwa nosicieli zrównoważonych rearanżacji chromosomowych (najczęściej translokacji i inwersji Robertsonowskich lub wzajemnych), a także występować de novo.

Pozostałe 95% przypadków autosomalnych trisomii jest reprezentowanych przez regularne trisomie. Istnieją dwie główne formy regularnych trisomii: pełna i mozaikowa. W zdecydowanej większości przypadków (do 98%), stwierdza się formy pełne, których występowanie może być spowodowane zarówno mutacjami gamet (niedysjunkcja lub opóźnienie anafazy chromosomu podczas podziału mejotycznego pojedynczej gamety), jak i obecnością zrównoważone rearanżacje chromosomowe we wszystkich komórkach rodziców.

W rzadkich przypadkach dziedziczenie ilościowych rearanżacji chromosomowych występuje od rodziców, którzy mają pełną formę trisomii (na przykład na chromosomie X lub 21).

Formy mozaikowe trisomii stanowią około 2% wszystkich przypadków i charakteryzują się różnym stosunkiem klonów komórek prawidłowych i trisomicznych, co determinuje zmienność objawów klinicznych.

Przedstawiamy główne cechy kliniczne i cytogenetyczne trzech najczęstszych wariantów kompletnych trisomii dla autosomów u ludzi.

Zwykle trisomia występuje z powodu naruszenia rozbieżności chromosomów homologicznych w anafazie mejozy I. W rezultacie oba chromosomy homologiczne dostają się do jednej komórki potomnej, a żaden z dwuwartościowych chromosomów nie dostaje się do drugiej komórki potomnej (taka komórka nazywa się nulisomalną). Czasami jednak trisomia może być wynikiem defektu segregacji chromatyd siostrzanych w mejozie II. W tym przypadku dwa całkowicie identyczne chromosomy wpadają w jedną gametę, która po zapłodnieniu normalnym plemnikiem da trisomiczną zygotę. Ten rodzaj mutacji chromosomowych prowadzący do trisomii nazywa się nierozdzieleniem chromosomów. Różnice w wynikach zaburzonej segregacji chromosomów w mejozie I i II ilustruje ryc. 1. Trisomie autosomalne występują z powodu nierozdzielenia chromosomów, co obserwuje się głównie w oogenezie, ale nierozdzielność autosomów może również wystąpić w spermatogenezie. Brak dysjunkcji chromosomów może również wystąpić we wczesnych stadiach rozszczepiania zapłodnionego jaja. W tym przypadku w organizmie obecny jest klon zmutowanych komórek, który może uchwycić większą lub mniejszą część narządów i tkanek, a czasami dawać objawy kliniczne podobne do tych obserwowanych przy zwykłej trisomii.

Przyczyny braku rozdzielenia chromosomów pozostają niejasne. Dobrze znany fakt związku między nierozdzieleniem chromosomów (zwłaszcza chromosomu 21) a wiekiem matki wciąż nie ma jednoznacznej interpretacji. Niektórzy badacze uważają, że może to wynikać ze znacznego odstępu czasu między koniugacją chromosomów a powstaniem chiasmata, które występują u płodu żeńskiego, tj. dość wcześnie i z segregacją chromosomów w diakinezie obserwowaną u kobiet w wieku rozrodczym. Konsekwencją starzenia się oocytów może być upośledzenie tworzenia wrzeciona i inne zaburzenia w mechanizmach ukończenia mejozy I. Rozważa się również wersję o braku tworzenia się chiasmy w mejozie I u płodów żeńskich, które są niezbędne do późniejszej prawidłowej segregacji chromosomów.

Nondisjunction w mejozie I Nondisjunction w mejozie II

Ryż. 1. Mejotyczna niedysjunkcja

ROZDZIAŁ 3

3.1 Charakterystyka cytogenetyczna zespołu Downa

Trisomia 21, czyli zespół Downa, jest najczęstszą trisomią i ogólnie jedną z najczęstszych chorób dziedzicznych. Cytogenetyczny charakter zespołu Downa ustalił J. Lejeune w 1959 roku. Zespół występuje średnio z częstością 1 na 700 żywych urodzeń, ale częstość zespołu zależy od wieku matek i wzrasta wraz ze wzrostem. U kobiet w wieku powyżej 45 lat częstość urodzeń pacjentów z zespołem Downa sięga 4%.

Cytogenetyczne przyczyny zespołu Downa to regularna trisomia tAF 95%, translokacja chromosomu 21 do innych chromosomów tAF 3% i mozaicyzm tAF 2%. Badania genetyki molekularnej ujawniły krytyczny region chromosomu 21 odpowiedzialny za główne objawy kliniczne zespołu Downa, tAF 21q22.

Zespół Downa może być również spowodowany translokacją Robertsona. Jeśli zaangażowane są chromosomy 21 i 14, co nie jest rzadkością, wynikiem może być zygota z trisomią 21, co spowoduje powstanie dziecka z chorobą Downa. W przypadku translokacji Robertsonowskich z udziałem chromosomu 21 ryzyko urodzenia takiego dziecka wynosi 13%, jeśli nosicielką translokacji jest matka i 3%, jeśli ojciec jest nosicielem tAF. Zawsze należy mieć na uwadze możliwość posiadania dziecka z chorobą Downa u rodziców z translokacją Robertsona, w której zaangażowany jest chromosom 2/, ponieważ ryzyko ponownego urodzenia chorego dziecka jest inne przy regularnej trisomii 21 z powodu brak dysjunkcji chromosomów oraz trisomię 21 związaną z nosicielką z powodu translokacji Robertsona przez jednego z rodziców. W przypadku, gdy translokacja Robertsona jest wynikiem fuzji długich ramion chromosomów 21, wszystkie gamety będą niezrównoważone: 50% będzie miało dwa chromosomy 21, a 50% będzie zerowe na chromosomie 21. W rodzinie, w której jeden rodziców jest nosicielem takiej translokacji, wszystkie dzieci będą miały chorobę Downa.

Ryzyko nawrotu w przypadku regularnej trisomii 21 wynosi około 1:100 i zależy od wieku matki. W przypadku translokacji rodzinnej współczynniki ryzyka wahają się od 1 do 3%, jeśli nosicielem jest ojciec i od 10 do 15%, jeśli nosicielką translokacji jest matka. Jak już wspomniano, w rzadkich przypadkach translokacji 21q21q ryzyko nawrotu wynosi 100%.

Ryż. 2 Schematyczne przedstawienie kariotypu mężczyzny z zespołem Downa. Brak rozłączenia chromosomów G21 w jednej z gamet doprowadził do trisomii tego chromosomu

W związku z tym warianty cytogenetyczne zespołu Downa są zróżnicowane. Jednak większość (94mAF95%) to przypadki prostej całkowitej trisomii 21 w wyniku nierozdzielenia chromosomów podczas mejozy. W tym samym czasie matczyny udział braku dysjunkcji w tych gametycznych postaciach choroby wynosi 80%, a ojcowski tAF tylko 20%. Przyczyny tej różnicy nie są jasne, niewielki (około 2%) odsetek dzieci z zespołem Downa ma formy mozaikowe (47+21/46). Około 3mAF4% pacjentów z zespołem Downa ma translokacyjną postać grysomii zgodnie z typem translokacji Robertsona między akrojentyką (D/21 i G/21). Prawie 50% form translokacji jest dziedziczonych od rodziców nosicieli, a 50% translokacji tAF jest de novo.

Stosunek chłopców i dziewcząt wśród noworodków z zespołem Downa wynosi 1:1.

3.2 Objawy kliniczne zespołu Downa

Zespół Downa, trisomia 21, tAF jest najlepiej zbadaną chorobą chromosomową. Częstość występowania zespołu Downa wśród noworodków wynosi 1:700-AF1:800, nie ma żadnych różnic czasowych, etnicznych ani geograficznych u rodziców w tym samym wieku. Częstość urodzeń dzieci z zespołem Downa zależy od wieku matki iw mniejszym stopniu od wieku ojca (ryc. 3).

Z wiekiem prawdopodobieństwo posiadania dzieci z zespołem Downa znacznie wzrasta. Czyli w wieku 45 lat jest to około 3%. Wysoką częstość dzieci z zespołem Downa (około 2%) obserwuje się u kobiet rodzących wcześnie (do 18 roku życia). Dlatego przy porównaniach populacyjnych wskaźnika urodzeń dzieci z zespołem Downa należy wziąć pod uwagę rozkład kobiet rodzących według wieku (odsetek kobiet rodzących po 30-35 roku życia wśród wszystkich rodzących). Rozkład ten zmienia się czasami w ciągu 2-3 lat dla tej samej populacji (na przykład, gdy sytuacja gospodarcza w kraju zmienia się gwałtownie). Ze względu na dwukrotny spadek liczby kobiet rodzących po 35 latach, w ciągu ostatnich 15 lat na Białorusi iw Rosji liczba dzieci z zespołem Downa zmniejszyła się o 17-20%. Znany jest wzrost częstości występowania wraz z wiekiem matki, ale jednocześnie należy rozumieć, że większość dzieci z zespołem Downa rodzi matki poniżej 30 roku życia. Wynika to z większej liczby ciąż w tej grupie wiekowej w porównaniu do starszej grupy.

Ryż. 3 Zależność częstości urodzeń dzieci z zespołem Downa od wieku matki

Literatura opisuje Vluchkovnost” narodzin dzieci z zespołem Downa w określonych odstępach czasu w niektórych krajach (miasta, prowincje).

Przypadki te można bardziej wytłumaczyć stochastycznymi fluktuacjami spontanicznego poziomu nierozdzielenia chromosomów niż wpływem domniemanych czynników etiologicznych (infekcja wirusowa, niskie dawki promieniowania, chlorofos).

Objawy kliniczne zespołu Downa są zróżnicowane: są to wrodzone wady rozwojowe, zaburzenia poporodowego rozwoju układu nerwowego, wtórny niedobór odporności itp.

Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanie ciężką hipoplazją prenatalną (8mAF10% poniżej średniej). Wiele objawów zespołu Downa jest zauważalnych po urodzeniu i nasila się później. Wykwalifikowany pediatra dokonuje prawidłowej diagnozy zespołu Downa w szpitalu położniczym przez co najmniej

Ryż. 4 Dzieci w różnym wieku z charakterystycznymi cechami zespołu Downa (brachycefalia, makroglosja okrągła twarzy i epicanthus otwartych ust, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, zez)

90% przypadków. Od dysmorfii twarzoczaszki obserwuje się mongoloidalne nacięcie oczu (z tego powodu zespół Downa długo nazywano mongoloidyzmem), okrągłą spłaszczoną twarz, płaski tył nosa, epicanthus, duży (zwykle wystający) język, brachycefalię i zdeformowane małżowiny uszne (ryc. 4).

Trzy ryciny przedstawiają fotografie dzieci w różnym wieku, a wszystkie mają charakterystyczne cechy i oznaki dysembriogenezy.

Niedociśnienie mięśniowe jest charakterystyczne w połączeniu z rozluźnieniem stawów (ryc. 5). Często występują wrodzone wady serca, klinodaktylia, charakterystyczne zmiany w dermatoglifach (czteropalcowy lub VlobezyanyaV, fałd na dłoni TAF Ryc. 5.6, dwa fałdy skórne zamiast trzech na małym palcu, wysoka pozycja trójpromienia itp.). Zaburzenia żołądka i jelit są rzadkie. Częstość występowania jakichkolwiek objawów w 100% przypadków, z wyjątkiem niskiego wzrostu, nie została odnotowana. W tabeli. 5.2 i 5.3 pokazują częstość zewnętrznych objawów zespołu Downa i główne wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych.

Rozpoznanie zespołu Downa opiera się na częstości występowania kombinacji kilku objawów (tab. 1 i 2). Najistotniejsze dla postawienia diagnozy jest 10 następujących znaków, z których obecność 4mAF5 niezawodnie wskazuje na zespół Downa: 1) spłaszczenie profilu twarzy (90%); 2) brak odruchu ssania (85%); 3) niedociśnienie mięśniowe (80%); 4) Sekcja oka mongoloidalnego (80%); 5) nadmiar skóry na szyi (80%); 6) luźne stawy (80%); 7) miednica dysplastyczna (70%); 8) małżowiny uszne dysplastyczne (zdeformowane) (40%); 9) klinodaktylia małego palca (60%); 10) zgięcie zgięcia czterech palców (linia poprzeczna) na dłoni (40%). Duże znaczenie dla diagnozy ma dynamika rozwoju fizycznego i psychicznego dziecka. W przypadku zespołu Downa oba są opóźnione. Wzrost dorosłych pacjentów jest o 20 cm poniżej średniej. Upośledzenie umysłowe osiąga bezsilność, jeśli nie stosuje się specjalnych metod nauczania. Dzieci z zespołem Downa są czułe, uważne, posłuszne, cierpliwe w nauce. IQ (10) u różnych dzieci różni się znacznie (od 25 do 75). Reakcja dzieci z zespołem Downa na czynniki środowiskowe jest często patologiczna ze względu na słabą odporność komórkową i humoralną, zmniejszoną naprawę DNA, niewystarczającą produkcję enzymów trawiennych i ograniczone możliwości kompensacyjne wszystkich układów. Z tego powodu dzieci z zespołem Downa często cierpią na zapalenie płuc i trudno tolerować infekcje wieku dziecięcego. Mają brak masy ciała, wyraża się awitaminoza.

Stół 1. Najczęstsze zewnętrzne objawy zespołu Downa (według GI Lazyuk z dod.)

Tabela 2. Główne wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych w zespole Downa (według G. I. Lazyuka z dodatkami)

Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych, obniżona adaptacyjność dzieci z zespołem Downa często prowadzą do śmierci w ciągu pierwszych 5 lat.

Konsekwencją zmienionej odporności i niewydolności systemów naprawczych (uszkodzonego DNA) są białaczki, które często występują u pacjentów z zespołem Downa.

Diagnozę różnicową przeprowadza się z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, innymi postaciami nieprawidłowości chromosomalnych. Badanie cytogenetyczne u dzieci jest wskazane zarówno w przypadku podejrzenia zespołu Downa, jak i klinicznie ustalonej diagnozy, ponieważ cechy cytogenetyczne pacjenta są niezbędne do przewidywania zdrowia przyszłych dzieci od rodziców i ich krewnych.

Kwestie etyczne w zespole Downa są wieloaspektowe. Pomimo zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa i innymi zespołami chromosomowymi, lekarz powinien unikać bezpośrednich zaleceń dotyczących planowania ciąży u kobiet w starszej grupie wiekowej, ponieważ ryzyko wieku pozostaje dość niskie, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwości diagnostyki prenatalnej.

Niezadowolenie pacjentów jest często spowodowane formą zgłaszania zespołu Downa u dziecka. Rozpoznanie zespołu Downa na podstawie cech fenotypowych można zwykle postawić natychmiast po porodzie. Lekarz, który próbuje odmówić postawienia diagnozy przed badaniem kariotypu, może stracić szacunek bliskich dziecka. Ważne jest, aby jak najszybciej po porodzie poinformować rodziców o swoich podejrzeniach. Niepraktyczne jest pełne informowanie rodziców dziecka z zespołem Downa bezpośrednio po porodzie. Należy podać wystarczająco dużo informacji, aby odpowiedzieć na ich najpilniejsze pytania i kontynuować je do dnia, w którym możliwa będzie bardziej szczegółowa dyskusja. Natychmiastowa informacja powinna zawierać wyjaśnienie etiologii zespołu, aby uniknąć oskarżeń małżonków oraz opis badań i procedur niezbędnych do pełnej oceny stanu zdrowia dziecka.

Pełne omówienie diagnozy powinno nastąpić, gdy tylko rodzice przynajmniej częściowo wyzdrowieją ze stresu porodowego, zwykle w ciągu 1 dnia. Do tego czasu mają zestaw pytań, na które należy dokładnie i zdecydowanie odpowiedzieć. Na to spotkanie zapraszamy oboje rodziców. W tym okresie jest jeszcze za wcześnie, aby obciążać rodziców wszystkimi informacjami na temat choroby, ponieważ te nowe i złożone koncepcje wymagają czasu na przyswojenie.

Nie próbuj przewidywać. Nie ma sensu próbować dokładnie przewidzieć przyszłość jakiegokolwiek dziecka. Starożytne mity, takie jak „przynajmniej zawsze będzie kochał i cieszył się muzyką”, są niewybaczalne. Należy pamiętać, że zdolności każdego dziecka rozwijają się indywidualnie.

Opieka medyczna nad dziećmi z zespołem Downa jest wieloaspektowa i niespecyficzna. Wrodzone wady serca są szybko eliminowane. Ogólny zabieg wzmacniający jest stale przeprowadzany. Jedzenie musi być kompletne. Nad chorym dzieckiem potrzebna jest troska, ochrona przed działaniem szkodliwych czynników środowiskowych (przeziębienia, infekcje). Wielu pacjentów z trisomią 21 jest teraz w stanie prowadzić samodzielne życie, opanować proste zawody, tworzyć rodziny.

ROZDZIAŁ 3. ZESPÓŁ EDWARDA TRISOMIA TAU 18

Badania cytogenetyczne zwykle ujawniają regularną trisomię 18. Podobnie jak w przypadku zespołu Downa, istnieje związek między częstością trisomii 18 a wiekiem matki. W większości przypadków dodatkowy chromosom pochodzi od matki. Około 10% trisomii 18 jest spowodowane mozaicyzmem lub niezrównoważonymi rearanżacjami, częściej translokacjami Robertsona.

Ryż. 7 Trisomia kariotypu 18

Nie ma różnic klinicznych między cytogenetycznie odmiennymi postaciami trisomii.

Częstość występowania zespołu Edwardsa wynosi 1:5000mAF1:7000 noworodków. Stosunek chłopców i dziewcząt wynosi 1:3. Przyczyny przewagi chorych dziewcząt są nadal niejasne.

W przypadku zespołu Edwardsa występuje wyraźne opóźnienie rozwoju prenatalnego przez cały czas trwania ciąży (poród w terminie). Na ryc. 8-9 przedstawiono wady rozwojowe charakterystyczne dla zespołu Edwardsa. Przede wszystkim są to liczne wrodzone wady rozwojowe części twarzowej czaszki, serca, układu kostnego i narządów płciowych.

Ryż. 8 Noworodek z Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Charakterystyka zespołu Edwardsa. Zespół Edwardsa Wystająca potylica; pozycja palców Vamicrogenia; zginacz (dzieci 2 miesiące) ułożenie ręki

Czaszka jest dolichocefaliczna; żuchwa i usta małe; szpary powiekowe wąskie i krótkie; małżowiny uszne zdeformowane i nisko położone. Inne oznaki zewnętrzne to pozycja zginaczy dłoni, nieprawidłowo rozwinięta stopa (pięta wystaje, zwisa w sposób skonsolidowany), pierwszy palec jest krótszy niż drugi. Przepuklina kręgosłupa i rozszczep wargi są rzadkie (5% przypadków zespołu Edwardsa).

Różnorodne objawy zespołu Edwardsa u każdego pacjenta pojawiają się tylko częściowo. Częstość występowania poszczególnych wad wrodzonych podano w tabeli. 3.

Tabela 3. Główne wady wrodzone w zespole Edwardsa (według G. I. Lazyuka)

Artykuł powstał na podstawie pracy prof. Bue.

Zatrzymanie rozwoju zarodka prowadzi dalej do wydalenia komórki jajowej płodu, co objawia się samoistnym poronieniem. Jednak w wielu przypadkach zatrzymanie rozwoju następuje na bardzo wczesnym etapie, a sam fakt poczęcia pozostaje nieznany kobiecie. W dużym odsetku przypadków takie poronienia są związane z nieprawidłowościami chromosomalnymi u płodu.

Samoistne poronienia

Poronienia samoistne, definiowane jako „samoistne przerwanie ciąży między terminem poczęcia a żywotnością płodu”, w wielu przypadkach są bardzo trudne do zdiagnozowania: duża liczba poronień występuje w bardzo wczesnych terminach: nie występuje opóźnienie miesiączki, lub to opóźnienie jest tak małe, że kobieta nie zdaje sobie sprawy z ciąży.

Dane kliniczne

Wydalenie komórki jajowej może nastąpić nagle lub poprzedzone objawami klinicznymi. Najczęściej ryzyko poronienia objawia się krwawym wydzielaniem i bólem w podbrzuszu, zamieniającym się w skurcze. Następnie następuje wydalenie jaja płodowego i zanik oznak ciąży.

Badanie kliniczne może ujawnić rozbieżność między szacowanym wiekiem ciążowym a wielkością macicy. Poziomy hormonów we krwi i moczu mogą być drastycznie zmniejszone, co wskazuje na brak żywotnego płodu. Badanie ultrasonograficzne pozwala wyjaśnić diagnozę, ujawniając brak zarodka („puste jajo płodowe”) lub opóźnienie rozwoju i brak bicia serca

Objawy kliniczne poronienia samoistnego są bardzo zróżnicowane. W niektórych przypadkach poronienie pozostaje niezauważone, w innych towarzyszy mu krwawienie i może wymagać wyłyżeczkowania jamy macicy. Chronologia objawów może pośrednio wskazywać na przyczynę poronienia samoistnego: plamienie od wczesnej ciąży, zatrzymanie wzrostu macicy, zanik oznak ciąży, okres „ciszy” przez 4-5 tygodni, a następnie wydalenie jaja płodowego najczęściej wskazują na chromosom nieprawidłowości zarodka i zgodność terminu rozwoju zarodka z terminem poronienia przemawia na korzyść matczynych przyczyn poronienia.

Dane anatomiczne

Analiza materiału poronień samoistnych, których zbieranie rozpoczęto na początku XX wieku w Carnegie Institution, ujawniła ogromny odsetek anomalii rozwojowych wśród wczesnych aborcji.

W 1943 roku Hertig i Sheldon opublikowali badanie pośmiertne 1000 wczesnych poronień. W 617 przypadkach wykluczyli matczyne przyczyny poronienia. Aktualne dane wskazują, że zmacerowane zarodki w pozornie normalnych błonach mogą być również związane z nieprawidłowościami chromosomalnymi, co w sumie stanowi około 3/4 wszystkich przypadków w tym badaniu.

Dalsze badania Mikamo i Millera oraz Pollanda pozwoliły wyjaśnić związek między pojęciem poronienia a częstością zaburzeń rozwojowych zarodka. Okazało się, że im krótszy okres poronienia, tym wyższa częstotliwość anomalii. W materiale z poronień, które wystąpiły przed 5 tygodniem po zapłodnieniu, makroskopowe nieprawidłowości morfologiczne jaja płodowego występują w 90% przypadków, z okresem poronienia od 5 do 7 tygodni po zapłodnieniu - w 60%, z okresem powyżej 7 tygodni po zapłodnieniu - mniej niż 15-20%.

Znaczenie zatrzymania rozwoju zarodka we wczesnych poronieniach samoistnych wykazały przede wszystkim badania podstawowe Arthura Hertiga, który w 1959 roku opublikował wyniki badań płodów ludzkich do 17 dni po poczęciu. Był to owoc jego 25-letniej pracy.

U 210 kobiet poniżej 40 roku życia poddanych histerektomii (usunięcie macicy) porównywano datę operacji z datą owulacji (możliwe poczęcie). Po operacji macicę poddano najdokładniejszemu badaniu histologicznemu w celu wykrycia ewentualnej ciąży krótkotrwałej. Spośród 210 kobiet tylko 107 zostało w badaniu z powodu wykrycia objawów owulacji i braku poważnych naruszeń jajowodów i jajników, które zapobiegały zajściu w ciążę. Stwierdzono 34 woreczki ciążowe, z których 21 było prawidłowych zewnętrznie, a 13 (38%) miało oczywiste oznaki anomalii, które według Hertiga z konieczności prowadziłyby do poronienia na etapie implantacji lub wkrótce po implantacji. Ponieważ w tym czasie nie było możliwe przeprowadzenie badań genetycznych jaj płodowych, przyczyny zaburzeń rozwojowych zarodków pozostały nieznane.

Badając kobiety z potwierdzoną płodnością (wszystkie pacjentki miały kilkoro dzieci), stwierdzono, że jedno z trzech płodowych komórek jajowych ma anomalie i ulega poronieniu przed wystąpieniem objawów ciąży.

Dane epidemiologiczne i demograficzne

Rozmyte objawy kliniczne wczesnych samoistnych poronień prowadzą do tego, że dość duży odsetek poronień w krótkim okresie jest niezauważany przez kobiety.

W przypadku ciąż potwierdzonych klinicznie około 15% wszystkich ciąż kończy się poronieniem. Większość poronień samoistnych (około 80%) występuje w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli jednak weźmiemy pod uwagę fakt, że poronienia często występują 4-6 tygodni po ustaniu ciąży, to możemy powiedzieć, że ponad 90% wszystkich poronień samoistnych jest związanych z pierwszym trymetrem.

Specjalne badania demograficzne umożliwiły wyjaśnienie częstości śmiertelności wewnątrzmacicznej. Tak więc francuski i birmański w latach 1953-1956. zarejestrował wszystkie ciąże u kobiet z Kanai i wykazał, że na 1000 ciąż zdiagnozowanych po 5 tygodniach 237 nie dało zdolnego do życia dziecka.

Analiza wyników kilku badań pozwoliła Leridonowi sporządzić tabelę śmiertelności wewnątrzmacicznej, która obejmuje niepowodzenia zapłodnienia (stosunek płciowy w optymalnym czasie - w ciągu jednego dnia po owulacji).

Wszystkie te dane wskazują na ogromną częstość samoistnych poronień i istotną rolę zaburzeń rozwojowych jaja płodowego w tej patologii.

Dane te odzwierciedlają ogólną częstotliwość zaburzeń rozwojowych, bez rozróżniania między nimi określonych czynników egzogennych i endogennych (immunologicznych, zakaźnych, fizycznych, chemicznych itp.).

Należy zauważyć, że niezależnie od przyczyny szkodliwego efektu, przy badaniu materiału poronień występuje bardzo wysoka częstość zaburzeń genetycznych (aberracje chromosomowe (obecnie najlepiej zbadane) i mutacje genów) oraz anomalie rozwojowe, takie jak cewa nerwowa wady, zostanie znaleziona.

Nieprawidłowości chromosomalne odpowiedzialne za zatrzymanie rozwoju ciąży

Badania cytogenetyczne materiału poronień pozwoliły wyjaśnić naturę i częstotliwość niektórych nieprawidłowości chromosomalnych.

Wspólna częstotliwość

Oceniając wyniki dużych serii analiz, należy pamiętać o następujących kwestiach. Na wyniki tego typu badań istotny wpływ mogą mieć następujące czynniki: sposób pobierania materiału, względna częstość wcześniejszych i późniejszych poronień, udział materiału wywołanego aborcją w badaniu, który często nie podlega dokładnej ocenie, sukces hodowli kultur komórkowych abortów i analiza chromosomalna materiału, subtelne metody obróbki materiału zmacerowanego.

Ogólna częstość występowania aberracji chromosomowych w poronieniu wynosi około 60%, aw pierwszym trymestrze ciąży od 80 do 90%. Jak zostanie pokazane poniżej, analiza oparta na etapach rozwoju zarodka pozwala na wyciągnięcie znacznie dokładniejszych wniosków.

Względna częstotliwość

Prawie wszystkie duże badania aberracji chromosomowych w materiale poronień dały uderzająco podobne wyniki dotyczące charakteru naruszeń. Anomalie ilościowe stanowią 95% wszystkich aberracji i rozkładają się w następujący sposób:

Ilościowe anomalie chromosomowe

Różne rodzaje ilościowych aberracji chromosomowych mogą wynikać z:

• niepowodzenie podziału mejotycznego: mówimy o przypadkach „nierozdzielenia” (nierozdzielenia) sparowanych chromosomów, co prowadzi do pojawienia się trisomii lub monosomii. Brak separacji może wystąpić zarówno podczas pierwszego, jak i drugiego podziału mejotycznego i może obejmować zarówno komórki jajowe, jak i plemniki.
• awarie, które występują podczas zapłodnienia:: przypadki zapłodnienia komórki jajowej przez dwa plemniki (dyspermia), w wyniku których powstaje zarodek triploidalny.
• awarie występujące podczas pierwszych podziałów mitotycznych: całkowita tetraploidalność występuje, gdy pierwszy podział spowodował podwojenie chromosomów, ale nie oddzielenie cytoplazmy. Mozaiki powstają w przypadku takich awarii na etapie kolejnych podziałów.

monosomia

Monosomia X (45,X) jest jedną z najczęstszych anomalii w materiale poronień samoistnych. Przy urodzeniu odpowiada zespołowi Shereshevsky'ego-Turnera, a przy urodzeniu występuje rzadziej niż inne ilościowe anomalie chromosomów płciowych. Ta uderzająca różnica między stosunkowo wysoką częstością występowania dodatkowych chromosomów X u noworodków a stosunkowo rzadkim wykrywaniem monosomii X u noworodków wskazuje na wysoką śmiertelność monosomii X u płodu. Ponadto zwraca uwagę bardzo wysoka częstotliwość mozaiki u pacjentów z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera. W materiale poronień wręcz przeciwnie, mozaiki z monosomią X są niezwykle rzadkie. Dane badawcze wykazały, że tylko mniej niż 1% wszystkich monosomii X osiąga termin porodu. Monosomia autosomów w materiale poronień jest dość rzadka. To bardzo kontrastuje z wysoką częstotliwością odpowiednich trisomii.

Trisomia

W materiale poronień trisomia stanowi ponad połowę wszystkich ilościowych aberracji chromosomowych. Warto zauważyć, że w przypadku monosomii, brakujący chromosom to zazwyczaj chromosom X, a w przypadku nadmiaru chromosom dodatkowy jest najczęściej autosomem.

Dokładna identyfikacja dodatkowego chromosomu była możliwa dzięki metodzie G-banding. Badania wykazały, że wszystkie autosomy mogą uczestniczyć w braku dysjunkcji (patrz tabela). Warto zauważyć, że trzy chromosomy najczęściej spotykane w trisomii noworodków (15., 18. i 21.) najczęściej znajdują się w trisomii letalnej u embrionów. Różnice we względnych częstotliwościach różnych trisomii w zarodkach w dużej mierze odzwierciedlają moment, w którym następuje śmierć zarodków, ponieważ im bardziej zabójcza jest kombinacja chromosomów, im wcześniej zatrzymuje się rozwój, tym rzadziej takie aberracje będą wykrywane w materiały poronień (im krótszy okres zatrzymania rozwoju, tym trudniej jest wykryć taki zarodek).

triploidia

Niezwykle rzadka u martwych urodzeń triploidia jest piątą najczęstszą nieprawidłowością chromosomową w poronieniu. W zależności od proporcji chromosomów płci mogą występować 3 warianty triploidii: 69XYY (najrzadszy), 69, XXX oraz 69, XXY (najczęstszy). Analiza chromatyny płci pokazuje, że w konfiguracji 69, XXX najczęściej wykrywana jest tylko jedna grudka chromatyny, aw konfiguracji 69, XXY najczęściej nie wykrywa się chromatyny płci.

Poniższy rysunek ilustruje różne mechanizmy prowadzące do rozwoju triploidii (diandry, digyny, dyspermii). Stosując specjalne metody (markery chromosomowe, antygeny zgodności tkankowej) udało się ustalić względną rolę każdego z tych mechanizmów w rozwoju triploidii w zarodku. Okazało się, że na 50 przypadków obserwacji triploidia była wynikiem digyny w 11 przypadkach (22%), deandrii lub dyspermii w 20 przypadkach (40%), dyspermii w 18 przypadkach (36%).

tetraploidalność

Tetraploidalność występuje w około 5% przypadków ilościowych aberracji chromosomowych. Najczęstsza tetraploidalność 92, XXXX. Takie komórki zawsze zawierają 2 grudki chromatyny płciowej. Komórki z tetraploidią 92,XXYY nigdy nie wykazują chromatyny płciowej, ale mają 2 fluorescencyjne chromosomy Y.

podwójne aberracje

Wysoka częstotliwość anomalii chromosomalnych w materiale poronień wyjaśnia wysoką częstotliwość anomalii mieszanych u tego samego płodu. Natomiast u noworodków anomalie łączone są niezwykle rzadkie. Zwykle w takich przypadkach występują kombinacje anomalii chromosomu płci i anomalii autosomu.

Ze względu na większą częstość trisomii autosomalnych w materiale poronień, z połączonymi nieprawidłowościami chromosomalnymi w aborcjach, najczęściej występują trisomie podwójne autosomalne. Trudno powiedzieć, czy takie trisomie wynikają z podwójnego braku rozdzielenia w tej samej gamecie, czy ze spotkania dwóch nieprawidłowych gamet.

Częstość występowania kombinacji różnych trisomii w tej samej zygocie jest losowa, co sugeruje, że występowanie podwójnych trisomii jest od siebie niezależne.

Połączenie dwóch mechanizmów prowadzących do pojawienia się podwójnych anomalii może wyjaśniać pojawienie się innych anomalii kariotypu, które występują w poronieniach. „Niedysjunkcja” w tworzeniu jednej z gamet w połączeniu z mechanizmami powstawania poliploidii wyjaśnia pojawienie się zygot z 68 lub 70 chromosomami. Niepowodzenie pierwszego podziału mitotycznego w takiej trisomii zygoty może skutkować kariotypami takimi jak 94,XXXX,16+,16+.

Strukturalne nieprawidłowości chromosomalne

Według klasycznych badań częstość strukturalnych aberracji chromosomowych w materiale poronień wynosi 4-5%. Jednak wiele badań przeprowadzono przed powszechnym zastosowaniem metody G-banding. Współczesne badania wskazują na większą częstość występowania strukturalnych nieprawidłowości chromosomalnych w aborcjach. Znaleziono różne anomalie strukturalne. W około połowie przypadków anomalie te są dziedziczone po rodzicach, w około połowie przypadków one występują de novo.

Wpływ nieprawidłowości chromosomalnych na rozwój zygoty

Nieprawidłowości chromosomalne zygoty zwykle pojawiają się już w pierwszych tygodniach rozwoju. Odkrycie konkretnych przejawów każdej anomalii wiąże się z szeregiem trudności.

W wielu przypadkach przy analizie materiału poronień niezwykle trudno jest określić wiek ciążowy. Zwykle 14 dzień cyklu uważany jest za termin poczęcia, ale kobiety po poronieniu często mają opóźnienia w cyklu. Ponadto bardzo trudno jest ustalić datę „śmierci” jaja płodowego, ponieważ od momentu śmierci do poronienia może upłynąć dużo czasu. W przypadku triploidii okres ten może wynosić 10-15 tygodni. Stosowanie leków hormonalnych może jeszcze bardziej wydłużyć ten czas.

Biorąc pod uwagę te zastrzeżenia, możemy powiedzieć, że im krótszy wiek ciążowy w momencie śmierci jaja płodowego, tym wyższa częstotliwość aberracji chromosomowych. Według badań Creasy i Loritsen, przy poronieniach przed 15 tygodniem ciąży częstość aberracji chromosomowych wynosi około 50%, przy okresie 18-21 tygodni – około 15%, przy okresie powyżej 21 tygodni – około 5 -8%, co w przybliżeniu odpowiada częstości aberracji chromosomowych w badaniach nad śmiertelnością okołoporodową.

Fenotypowe przejawy niektórych śmiertelnych aberracji chromosomowych

Monosomia X zwykle przestają się rozwijać do 6 tygodni po zapłodnieniu. W dwóch trzecich przypadków pęcherz płodowy o wielkości 5–8 cm nie zawiera zarodka, ale występuje formacja przypominająca sznur z elementami tkanki embrionalnej, pozostałościami woreczka żółtkowego, a łożysko zawiera krew podowodniową skrzepy. W jednej trzeciej przypadków łożysko ma te same zmiany, ale znaleziono morfologicznie niezmieniony zarodek, który zmarł w wieku 40-45 dni po zapłodnieniu.

Z tetraploidalnością rozwój zatrzymuje się po 2-3 tygodniach od zapłodnienia, morfologicznie anomalia ta charakteryzuje się „pustym workiem płodowym”.

Z trisomią obserwuje się różne typy anomalii rozwojowych, w zależności od tego, który chromosom jest zbędny. Jednak w przeważającej większości przypadków rozwój zatrzymuje się na bardzo wczesnym etapie i nie znaleziono żadnych elementów zarodka. Jest to klasyczny przypadek „pustego worka ciążowego” (anembrion).

Trisomia 16, bardzo powszechna anomalia, charakteryzuje się obecnością małego jaja płodowego o średnicy około 2,5 cm, w jamie kosmówki znajduje się mały pęcherzyk owodniowy o średnicy około 5 mm oraz zarodek 1–2 w mm. Najczęściej rozwój zatrzymuje się na etapie krążka embrionalnego.

W przypadku niektórych trisomii, na przykład trisomii 13 i 14, możliwy jest rozwój zarodka do około 6 tygodni. Zarodki charakteryzują się cyklocefalicznym kształtem głowy z wadami zamknięcia wzgórków szczęki. Łożyska są hipoplastyczne.

Zarodki z trisomią 21 (zespół Downa u noworodków) nie zawsze mają anomalie rozwojowe, a jeśli tak, to są one niewielkie, co nie może spowodować ich śmierci. Łożyska w takich przypadkach są ubogie w komórki i wydaje się, że ich rozwój został zatrzymany na wczesnym etapie. Śmierć zarodka w takich przypadkach wydaje się być konsekwencją niewydolności łożyska.

zaspy. Analiza porównawcza danych cytogenetycznych i morfologicznych pozwala rozróżnić dwa typy znamion: klasyczny pieprzyk groniasty i embrionalny pieprzyk triploidalny.

Poronienia w triploidii mają wyraźny obraz morfologiczny. Wyraża się to w połączeniu całkowitego lub (częściej) częściowego zwyrodnienia pęcherzykowego łożyska i pęcherzyka owodniowego z zarodkiem, którego wielkość (embrion) jest bardzo mała w porównaniu do stosunkowo dużego pęcherzyka owodniowego. Badanie histologiczne wykazuje nie hipertrofię, ale hipotrofię pęcherzykowo zmienionego trofoblastu, który w wyniku licznych wgłobień tworzy mikrotorbiele.

Przeciwko, klasyczny poślizg bąbelkowy nie wpływa ani na worek owodniowy, ani na płód. W pęcherzykach stwierdza się nadmierne tworzenie się syncytiotrofoblastu z wyraźnym unaczynieniem. Cytogenetycznie, większość klasycznych pieprzyków gąbczastych ma kariotyp 46,XX. Przeprowadzone badania pozwoliły na ustalenie zaburzeń chromosomalnych związanych z powstawaniem pieprzyka groniastego. Wykazano, że 2 chromosomy X w klasycznym pieprzyku są identyczne i pochodzą od ojca. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem rozwoju pieprzyka bąbelkowego jest prawdziwa androgeneza, która zachodzi w wyniku zapłodnienia komórki jajowej przez diploidalny plemnik, wynikająca z niepowodzenia drugiego podziału mejotycznego i późniejszego całkowitego wykluczenia materiału chromosomowego komórki jajowej. Z punktu widzenia patogenezy takie zaburzenia chromosomalne są bliskie zaburzeniom w triploidii.

Ocena częstości zaburzeń chromosomalnych w momencie poczęcia

Możesz spróbować obliczyć liczbę zygot z nieprawidłowościami chromosomowymi w momencie poczęcia, na podstawie częstości nieprawidłowości chromosomalnych występujących w materiale poronień. Przede wszystkim jednak należy zauważyć, że uderzające podobieństwo wyników badań materiału poronienia, przeprowadzonych w różnych częściach świata, sugeruje, że zaburzenia chromosomalne w momencie poczęcia są bardzo charakterystycznym zjawiskiem w reprodukcji człowieka. Ponadto można stwierdzić, że najmniej powszechne anomalie (np. trisomie A, B i F) są związane z zatrzymaniem rozwoju na bardzo wczesnych etapach.

Analiza względnej częstości różnych anomalii występujących, gdy chromosomy nie rozdzielają się podczas mejozy, pozwala wyciągnąć następujące ważne wnioski:

1. Jedyną monosomią występującą w materiale poronień jest monosomia X (15% wszystkich aberracji). Wręcz przeciwnie, autosomalne monosomie praktycznie nie występują w materiale poronień, chociaż teoretycznie powinno być ich tyle, ile autosomalnych trisomii.

2. W grupie trisomii autosomalnych częstość trisomii różnych chromosomów jest istotnie zróżnicowana. Badania przeprowadzone metodą G-banding wykazały, że wszystkie chromosomy mogą być zaangażowane w trisomię, ale niektóre trisomie są znacznie częstsze, na przykład trisomia 16 występuje w 15% wszystkich trisomii.

Z tych obserwacji możemy wywnioskować, że najprawdopodobniej częstość nierozdzielenia różnych chromosomów jest w przybliżeniu taka sama, a różna częstość anomalii w materiale poronień wynika z faktu, że poszczególne aberracje chromosomowe prowadzą do zatrzymania rozwoju na bardzo wczesnych etapach i dlatego są trudne do wykrycia.

Rozważania te pozwalają nam w przybliżeniu obliczyć rzeczywistą częstotliwość nieprawidłowości chromosomalnych w momencie poczęcia. Obliczenia Bue wykazały, że co drugie poczęcie daje zygotę z aberracjami chromosomowymi.

Liczby te odzwierciedlają średnią częstotliwość aberracji chromosomowych w populacji w momencie poczęcia. Jednak liczby te mogą się znacznie różnić między parami. Niektóre pary częściej doświadczają aberracji chromosomowych w momencie poczęcia niż średnie ryzyko w populacji. W takich parach poronienia w krótkich okresach występują znacznie częściej niż w innych parach.

Obliczenia te potwierdzają inne badania przeprowadzone innymi metodami:

1. Klasyczne studia Hertiga
2. Oznaczanie poziomu hormonu kosmówkowego (CH) we krwi kobiet po 10 latach od poczęcia. Często ten test okazuje się pozytywny, chociaż miesiączka pojawia się na czas lub z niewielkim opóźnieniem, a kobieta subiektywnie nie zauważa początku ciąży („ciąża biochemiczna”)
3. Analiza chromosomów materiału uzyskanego podczas sztucznych aborcji wykazała, że ​​podczas aborcji w okresie 6–9 tygodni (4–7 tygodni po zapłodnieniu) częstość aberracji chromosomowych wynosi około 8%, a podczas sztucznych aborcji w okresie 5 tygodni (3 tygodnie po zapłodnieniu), częstotliwość ta wzrasta do 25%.
4. Wykazano, że brak dysjunkcji chromosomów podczas spermatogenezy jest zjawiskiem bardzo częstym. Tak więc Pearson i in. stwierdzili, że prawdopodobieństwo braku rozdzielenia w procesie spermatogenezy dla 1. chromosomu wynosi 3,5%, dla 9. chromosomu - 5%, dla chromosomu Y - 2%. Jeśli prawdopodobieństwo nierozdzielenia innych chromosomów jest mniej więcej tego samego rzędu, to tylko 40% wszystkich plemników ma prawidłowy zestaw chromosomów.

Modele eksperymentalne i patologia porównawcza

Częstotliwość zatrzymania rozwoju

Chociaż różnice w typie łożyska i liczbie płodów utrudniają porównanie ryzyka poronienia u zwierząt domowych i ludzi, można dostrzec pewne analogie. U zwierząt domowych odsetek śmiertelnych poczęć waha się od 20 do 60%.

Badanie śmiercionośnych mutacji u naczelnych dało liczby porównywalne z tymi u ludzi. Spośród 23 blastocyst izolowanych z makaków przed poczęciem, 10 miało poważne nieprawidłowości morfologiczne.

Częstotliwość nieprawidłowości chromosomalnych

Dopiero badania eksperymentalne umożliwiają przeprowadzenie analizy chromosomalnej zygot na różnych etapach rozwoju oraz oszacowanie częstości aberracji chromosomowych. Klasyczne badania Forda ujawniły aberracje chromosomalne u 2% płodów myszy między 8 a 11 dniem życia po zapłodnieniu. Dalsze badania wykazały, że jest to zbyt zaawansowany etap rozwoju embrionalnego, a częstość aberracji chromosomowych jest znacznie wyższa (patrz niżej).

Wpływ aberracji chromosomowych na rozwój

Duży wkład w wyjaśnienie skali problemu miały badania Alfreda Groppa z Lubeki i Charlesa Forda z Oksfordu, prowadzone na tzw. „myszach tytoniowych” ( Mus poschiavinus). Krzyżowanie takich myszy z myszami normalnymi daje szeroki zakres triploidii i monosomii, co umożliwia ocenę wpływu obu typów aberracji na rozwój.

Dane prof. Groppa (1973) podano w tabeli.

Badania te pozwoliły nam potwierdzić hipotezę, że monosomie i trisomie są jednakowo prawdopodobne podczas poczęcia: monosomie autosomalne występują z taką samą częstotliwością jak trisomie, ale zygoty z monosomią autosomalną umierają jeszcze przed implantacją i nie występują w materiale poronień.

W trisomii śmierć zarodków następuje w późniejszych stadiach, ale ani jeden zarodek w trisomii autosomalnej u myszy nie przeżywa do porodu.

Badania grupy Gropp wykazały, że w zależności od rodzaju trisomii zarodki umierają w różnym czasie: przy trisomii 8, 11, 15, 17 – do 12 dni po zapłodnieniu, przy trisomii 19 – bliżej daty urodzenia.

Patogeneza zatrzymania rozwoju w nieprawidłowościach chromosomowych

Badanie materiału poronień pokazuje, że w wielu przypadkach aberracji chromosomowych embriogeneza jest gwałtownie zaburzona, tak że elementy zarodka w ogóle nie są wykrywane („puste jaja płodowe”, anembrion) (rozwój zatrzymuje się przed 2-3 tygodniem po zapłodnieniu). W innych przypadkach możliwe jest wykrycie elementów zarodka, często nieuformowanego (zatrzymanie rozwoju do 3-4 tygodni po zapłodnieniu). W obecności aberracji chromosomowych embriogeneza jest często lub całkowicie niemożliwa lub jest poważnie zaburzona od najwcześniejszych etapów rozwoju. Objawy takich zaburzeń są znacznie bardziej wyraźne w przypadku autosomalnych monosomii, gdy rozwój zygoty ustaje w pierwszych dniach po zapłodnieniu, ale w przypadku trisomii chromosomów, które mają kluczowe znaczenie dla embriogenezy, rozwój również się zatrzymuje. w pierwszych dniach po poczęciu. Na przykład trisomia 17 występuje tylko w zygotach, które zatrzymały się w rozwoju na najwcześniejszych etapach. Ponadto wiele nieprawidłowości chromosomalnych jest ogólnie związanych ze zmniejszoną zdolnością do dzielenia komórek, jak wykazały badania kultur takich komórek. in vitro.

W innych przypadkach rozwój może trwać do 5-6-7 tygodni po zapłodnieniu, w rzadkich przypadkach dłużej. Jak wykazały badania Filipa, w takich przypadkach śmierć płodu nie jest spowodowana naruszeniem rozwoju embrionalnego (wykrywalne wady same w sobie nie mogą być przyczyną śmierci zarodka), ale naruszeniem formacji i funkcjonowania łożyska (etap rozwoju płodu wyprzedza etap tworzenia łożyska.

Badania hodowli komórek łożyska z różnymi nieprawidłowościami chromosomalnymi wykazały, że w większości przypadków podział komórek łożyska zachodzi znacznie wolniej niż w przypadku prawidłowego kariotypu. To w dużej mierze wyjaśnia, dlaczego noworodki z nieprawidłowościami chromosomowymi zwykle mają niską masę ciała i zmniejszoną masę łożyska.

Można przypuszczać, że wiele zaburzeń rozwojowych w aberracjach chromosomowych jest związanych właśnie ze zmniejszoną zdolnością komórek do podziału. W tym przypadku następuje gwałtowna dezsynchronizacja procesów rozwoju zarodka, rozwoju łożyska oraz indukcji różnicowania i migracji komórek.

Niewystarczające i opóźnione tworzenie łożyska może prowadzić do niedożywienia i niedotlenienia płodu, a także do zmniejszenia produkcji hormonalnej łożyska, co może być dodatkową przyczyną rozwoju poronień.

Badania linii komórkowych w trisomii 13, 18 i 21 u noworodków wykazały, że komórki dzielą się wolniej niż w normalnym kariotypie, co objawia się zmniejszeniem gęstości komórek w większości narządów.

Zagadką jest, dlaczego przy jedynej autosomalnej trisomii zgodnej z życiem (trisomia 21, zespół Downa) w niektórych przypadkach następuje opóźnienie rozwoju zarodka we wczesnych stadiach i samoistne poronienie, a w innych – niezaburzony rozwój ciąża i narodziny zdolnego do życia dziecka. Porównanie kultur komórkowych materiału z poronień i noworodków urodzonych o czasie z trisomią 21 wykazało, że różnice w zdolności komórek do podziału w pierwszym i drugim przypadku są bardzo różne, co może wyjaśniać różne losy takich zygot.

Przyczyny ilościowych aberracji chromosomowych

Badanie przyczyn aberracji chromosomowych jest niezwykle trudne, przede wszystkim ze względu na dużą częstość, można by rzec, powszechność tego zjawiska. Bardzo trudno jest prawidłowo zebrać grupę kontrolną kobiet w ciąży, z dużym trudem poddają się one badaniu zaburzeń spermatogenezy i oogenezy. Mimo to zidentyfikowano pewne czynniki etiologiczne, które zwiększają ryzyko aberracji chromosomowych.

Czynniki bezpośrednio związane z rodzicami

Wpływ wieku matki na prawdopodobieństwo urodzenia dziecka z trisomią 21 sugeruje możliwy wpływ wieku matki na prawdopodobieństwo śmiertelnych aberracji chromosomowych u płodu. Poniższa tabela przedstawia zależność między wiekiem matki a kariotypem materiału poronienia.

Jak widać z tabeli, nie znaleziono związku między wiekiem matki a samoistnymi poronieniami związanymi z monosomią X, triploidią lub tetraploidią. Generalnie w przypadku trisomii autosomalnych odnotowano wzrost średniego wieku matki, ale uzyskano różne liczby dla różnych grup chromosomów. Jednak łączna liczba obserwacji w grupach nie wystarcza, aby pewnie ocenić jakiekolwiek wzorce.

Wiek matki jest bardziej związany ze zwiększonym ryzykiem poronień z trisomią akrocentrycznych chromosomów grup D (13, 14, 15) i G (21, 22), co również pokrywa się ze statystykami aberracji chromosomowych u martwych urodzeń.

W niektórych przypadkach trisomii (16, 21) ustalono pochodzenie dodatkowego chromosomu. Okazało się, że wiek matki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem trisomii tylko w przypadku matczynego pochodzenia dodatkowego chromosomu. Nie stwierdzono związku między wiekiem ojca a zwiększonym ryzykiem trisomii.

W świetle badań na zwierzętach pojawiły się sugestie dotyczące możliwego związku między starzeniem się gamet i opóźnionym zapłodnieniem a ryzykiem aberracji chromosomowych. Przez starzenie gamet rozumie się starzenie się plemników w żeńskich narządach rodnych, starzenie się komórki jajowej, albo w wyniku nadmiernego dojrzewania wewnątrz pęcherzyka, albo w wyniku opóźnienia w uwolnieniu komórki jajowej z pęcherzyka, albo jako wynik nadmiernego dojrzałości jajowodów (późne zapłodnienie w jajowodzie). Najprawdopodobniej podobne prawa działają u ludzi, ale nie otrzymano jeszcze wiarygodnych dowodów na to.

czynniki środowiskowe

Wykazano, że prawdopodobieństwo wystąpienia aberracji chromosomowych w momencie poczęcia jest zwiększone u kobiet narażonych na promieniowanie jonizujące. Przyjmuje się, że istnieje związek między ryzykiem wystąpienia aberracji chromosomowych a działaniem innych czynników, w szczególności chemicznych.

Wniosek

1. Nie każdą ciążę można uratować na krótki okres. W dużym odsetku przypadków poronienia są spowodowane nieprawidłowościami chromosomalnymi u płodu i niemożliwe jest urodzenie żywego dziecka. Leczenie hormonalne może opóźnić moment poronienia, ale nie może pomóc przeżyć płodu.

2. Zwiększona niestabilność genomu małżonków jest jednym z czynników sprawczych niepłodności i poronienia. Badanie cytogenetyczne z analizą pod kątem aberracji chromosomowych pomaga zidentyfikować takie pary małżeńskie. W niektórych przypadkach zwiększonej niestabilności genomowej, specyficzna terapia antymutagenna może pomóc w zwiększeniu szansy na poczęcie zdrowego dziecka. W innych przypadkach zaleca się zapłodnienie dawcy lub użycie komórki jajowej dawcy.

3. W przypadku poronienia spowodowanego czynnikami chromosomowymi organizm kobiety może „zapamiętać” niekorzystną odpowiedź immunologiczną na komórkę jajową płodu (imprint immunologiczny). W takich przypadkach możliwe jest wystąpienie reakcji odrzucenia zarodków poczętych po inseminacji dawcy lub przy użyciu komórki jajowej dawcy. W takich przypadkach zaleca się wykonanie specjalnego badania immunologicznego.