ჰიპერლიპოპროტეინემიის მკურნალობა

ლიპიდების შემამცირებელი წამლის თერაპია

არსებობს ლიპიდების დამწევი წამლების ოთხი ძირითადი ჯგუფი: HMC-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები (სტატინები), ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტები, ნიკოტინის მჟავა და ფიბრატები. გარკვეული ეფექტი აქვს პრობუკოლსაც, რომლის ადგილი ლიპიდების დამაქვეითებელი პრეპარატების დიაპაზონში კარგად არ არის განსაზღვრული.

ნაღვლის მჟავას სეკვესტრანტებს და სტატინებს აქვთ ძირითადად ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტი, ფიბრატები უპირატესად ამცირებენ ჰიპერტრიგლიცერიდემიას და ნიკოტინის მჟავა ამცირებს როგორც ქოლესტერინს, ასევე TG-ის დონეს (ცხრილი 8).

ცხრილი 8. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების ეფექტი ლიპიდების დონეზე

მკურნალობის მთავარი მიზანია LDL ქოლესტერინის დონის შემცირება კორონარული არტერიის დაავადების (პირველადი პრევენციის) ან მისი გართულებების (მეორადი პრევენციის) რისკის შესამცირებლად. ამავდროულად, TG დონის ნორმალიზება ასევე სასურველია, რადგან ჰიპერტრიგლიცერიდემია არის კორონარული არტერიის დაავადების ერთ-ერთი რისკ-ფაქტორი (თუმცა ნაკლებად მნიშვნელოვანი ვიდრე ჰიპერქოლესტერინემია). ამასთან დაკავშირებით, ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი ფაქტორი ლიპიდების დამწევი პრეპარატების არჩევისას არის მათი გავლენა TG დონეზე. ნორმალურად ითვლება (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 მგ/დლ). ლიპიდების დამწევი პრეპარატების სხვადასხვა კლასის გამოყენების ჩვენებები GLP-ის ტიპის მიხედვით წარმოდგენილია ცხრილში. 9.

ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტები, რომლებიც არა მხოლოდ არ ამცირებენ TG-ს დონეს, არამედ შეუძლიათ მნიშვნელოვნად გაზარდონ კიდეც, არ ინიშნება TG ნორმის ზედა ზღვარზე (200 მგ/დლ) გადაჭარბებისას. სტატინები ამცირებენ TG-ს დონეს ზომიერად (8-10%-ით) და ამიტომ ისინი ჩვეულებრივ არ ინიშნება მძიმე ჰიპერტრიგლიცერიდემიის მქონე პაციენტებში (>400 მგ/დლ). ნიკოტინის მჟავა ამცირებს როგორც ქოლესტერინს, ასევე TG-ს დონეს. ფიბრატებს აქვთ ჰიპერტრიგლიცერიდემიის კორექტირების ყველაზე გამოხატული უნარი, მაგრამ მათი ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტი ჩამოუვარდება სხვა კლასების ლიპიდების შემამცირებელ პრეპარატებს.

ცხრილი 9. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების გამოყენების ჩვენებები

ამრიგად, რეცეპტის ყველაზე ვიწრო ჩვენება ხასიათდება ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტებით, რომლებიც რეკომენდირებულია ექსკლუზიურად IIa ტიპის HLP-ის მქონე პაციენტებისთვის, რაც გვხვდება HLP-ით ყველა პაციენტის არაუმეტეს 10%-ში. სტატინები ნაჩვენებია HLP-ის ორივე ტიპის IIa და IIb ტიპის პაციენტებისთვის, რომლებიც შეადგენენ HLP-ის მქონე პაციენტების მინიმუმ ნახევარს. ნიკოტინის მჟავა შეიძლება დაინიშნოს ნებისმიერი ტიპის GLP-ის მქონე პაციენტებს. ფიბრატები ძირითადად განკუთვნილია IIa ტიპის HLP და უკიდურესად იშვიათი დისბეტალიპოპროტეინემიის (ტიპი III HLP) კორექციისთვის. მედიკამენტური ლიპოტროპული თერაპიის დანიშვნა ხშირად განვითარებული იზოლირებული ჰიპერტრიგლიცერიდემიისთვის (HLP ტიპი IV) თანამედროვე გაიდლაინების შესაბამისად არის გამონაკლისი და არა წესი და რეკომენდებულია მხოლოდ პაციენტებისთვის ძალიან მაღალი TG (>1000 მგ/დლ) დონის შესამცირებლად. მწვავე პანკრეატიტის განვითარების რისკი და არა IHD.

HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები (სტატინები)

სტატინები ქოლესტერინის დამწევი წამლების ახალი და ყველაზე ეფექტური ჯგუფია, რომლებმაც რადიკალურად შეცვალეს მიდგომა კორონარული არტერიის დაავადებისა და მისი გართულებების პრევენციისადმი, უკანა პლანზე გადასწიეს ტრადიციული ლიპიდების შემამცირებელი პრეპარატები - ნიკოტინის მჟავა, ფიბრატები და ანიონის გაცვლის ფისები. HMG-CoA რედუქტაზას პირველი ინჰიბიტორი, კომპაქტინი, იზოლირებული იქნა 1976 წელს იაპონელი მკვლევართა ჯგუფის მიერ A.Endo-ს ხელმძღვანელობით სოკოვანი ობის Penicillium citrinum-ის ნარჩენებისგან. კომპაქტინი არ გამოიყენებოდა კლინიკაში, მაგრამ კვლევებმა უჯრედულ კულტურებზე და in vivo-ზე აჩვენა მისი მაღალი ეფექტურობა და სხვა სტატინების ძიების სტიმული იყო. 1980 წელს, HMG-CoA რედუქტაზას მძლავრი ინჰიბიტორი, ლოვასტატინი, იზოლირებული იქნა ნიადაგში შემავალი სოკოვანი მიკროორგანიზმიდან, რომელიც შეტანილია კლინიკაში 1987 წელს. მრავალრიცხოვან სამეცნიერო კვლევებში ლოვასტატინის ყოვლისმომცველი შეფასება და კლინიკური გამოცდილება; გამოყენება საშუალებას გვაძლევს მივიჩნიოთ ის, როგორც სტატინების ჯგუფის საცნობარო პრეპარატი.

ლოვასტატინი არის ლიპოფილური ტრიციკლური ლაქტონური ნაერთი, რომელიც იძენს ბიოლოგიურ აქტივობას ღვიძლში ნაწილობრივი ჰიდროლიზის შედეგად. ლოვასტატინის ლიპოფილური თვისებები მნიშვნელოვანია და უზრუნველყოფს შერჩევით ეფექტს ამ ორგანოში ქოლესტერინის სინთეზზე. სისხლში მაქსიმალური კონცენტრაცია იქმნება ლოვასტატინის მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ, მისი ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 3 საათს. პრეპარატი გამოიყოფა ორგანიზმიდან ძირითადად ნაღველთან ერთად.

ლოვასტატინის ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი განპირობებულია ქოლესტერინის სინთეზში ძირითადი ფერმენტის - HMG-CoA რედუქტაზას აქტივობის ინჰიბირებით. ლიპიდების დამაქვეითებელი ყველა არსებული მედიკამენტიდან მხოლოდ სტატინებს აქვთ მოქმედების მსგავსი მექანიზმი, რაც ხსნის მათ მნიშვნელოვნად მაღალ ეფექტურობას სხვა პრეპარატებთან შედარებით. ღვიძლის ქოლესტერინის დაქვეითების შედეგად იზრდება ჰეპატოციტების B/E რეცეპტორების აქტივობა, რომლებიც იჭერენ სისხლის მიმოქცევაში LDL-ს, ასევე (ნაკლებად) VLDL-ს და LDLP-ს. ეს იწვევს სისხლში LDL და ქოლესტერინის კონცენტრაციის მნიშვნელოვან შემცირებას, ასევე VLDL და TG-ის შემცველობის ზომიერ შემცირებას. ლოვასტატინით 20 მგ დღეში მკურნალობისას მთლიანი ქოლესტერინის კონცენტრაცია მცირდება საშუალოდ 20%-ით, LDL ქოლესტერინი 25%-ით და TG 8-10%-ით. HDL ქოლესტერინის დონე იზრდება 7%-ით (სურ. 4).

ლოვასტატინის ფარმაკოდინამიკური ეფექტი არ შემოიფარგლება მისი მოქმედებით ლიპიდური პროფილის პარამეტრებზე. ეს იწვევს სისხლის ფიბრინოლიზური სისტემის გააქტიურებას, თრგუნავს პლაზმინოგენის ერთ-ერთი ინჰიბიტორის აქტივობას. ცხოველებზე და ადამიანის აორტის უჯრედების კულტურებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტებში ნაჩვენები იყო, რომ ლოვასტატინი თრგუნავს ინტიმური უჯრედების პროლიფერაციას სხვადასხვა აგენტის მიერ ენდოთელიუმის დაზიანების საპასუხოდ.

ბრინჯი. 4. ლოვასტატინის 20 მგ დღეში ეფექტი ლიპიდურ პროფილზე

ლოპასტატინი ინიშნება დღეში ერთხელ, ვახშმის დროს, რაც უზრუნველყოფს ქოლესტერინის სინთეზის დათრგუნვას ღამით, როდესაც ეს პროცესი ყველაზე აქტიურია. როგორც წესი, ლოვასტატინი თავდაპირველად ინიშნება 20 მგ დოზით. შემდგომში, პრეპარატის დღიური დოზა შეიძლება შემცირდეს 10 მგ-მდე ან თანდათან გაიზარდოს 80 მგ-მდე დღეში. ლოვასტატინის (ისევე, როგორც სხვა სტატინების) ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტის დოზაზე დამოკიდებულება აღწერილია ლოგარითმული მრუდით და, შესაბამისად, დოზის მკვეთრ ზრდას თან ახლავს ეფექტის შედარებით მცირე მატება. ამიტომ მაღალი დოზების გამოყენება ჩვეულებრივ გაუმართლებელია. ლოვასტატინის ჰიპოლიპიდმული ეფექტი ვითარდება მკურნალობის პირველი კვირის განმავლობაში და მაქსიმუმს აღწევს 3-4 კვირის შემდეგ. და შემდეგ უცვლელი რჩება.

ლოვასტატინის ანტიათეროგენული თვისებები დამაჯერებლად იქნა ნაჩვენები როგორც ათეროსკლეროზის ექსპერიმენტულ მოდელებში, ასევე ადამიანებში. ლოვასტატინით ხანგრძლივი თერაპიის ეფექტი კორონარული არტერიების ათეროსკლეროზულ ცვლილებებზე კორონარული არტერიის დაავადების მქონე პაციენტებში სპეციალურად იყო შესწავლილი MARS, CCAIT, FATS და UCSF - SCOP კვლევებში. განმეორებითი კორონარული ანგიოგრაფიული კვლევების გამოყენებით აჩვენა, რომ ლოვასტატინი, როგორც მონოთერაპიაში, ასევე სხვა ლიპიდების დამწევ საშუალებებთან ერთად, მნიშვნელოვნად ანელებს კორონარული ათეროსკლეროზის პროგრესირებას და იწვევს მის რეგრესიას ზოგიერთ პაციენტში. არსებობს საფუძველი იმის დასაჯერებლად, რომ ლოვასტატინს ასევე აქვს უნარი გააძლიეროს "დაუცველი" ათეროსკლეროზული დაფების თხელი გარსი, რითაც ამცირებს მათი გახეთქვის ალბათობას და მიოკარდიუმის ინფარქტის და არასტაბილური სტენოკარდიის განვითარების რისკს.

ლოვასტატინის ტოლერანტობა საგულდაგულოდ იყო შეფასებული კვლევაში, რომელიც სპეციალურად ეძღვნებოდა ამ საკითხს: ლოვასტატინის ყოვლისმომცველი კლინიკური შეფასება (EXCEL), რომლის შედეგები გამოქვეყნდა 1991 წელს. იგი მოიცავდა 8000-ზე მეტ პაციენტს ზომიერი ჰიპერქოლესტერინემიით, რომლებიც იღებდნენ ლოვასტატინს სხვადასხვა დოზებით. 2 წლის განმავლობაში. EXCEL-ის კვლევამ აჩვენა, რომ ლოვასტატინი პრაქტიკულად არ განსხვავდებოდა პლაცებოსგან გვერდითი ეფექტების სიხშირისა და პროფილის მიხედვით. პაციენტთა მცირე ნაწილი განიცდიდა კუჭ-ნაწლავის დისკომფორტს. ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება სამჯერ ან მეტჯერ აღემატება ნორმის ზედა ზღვარს, რაც მიუთითებს პრეპარატის პოტენციურ ჰეპატოტოქსიურ ეფექტზე, დაფიქსირდა პაციენტების დაახლოებით 2%-ში ლოვასტატინით მაქსიმალური დოზებით თერაპიის დროს და პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში ჩვეულებრივი დოზები. პრეპარატის ტოქსიკური მოქმედება კუნთოვან ქსოვილზე, რომელიც ვლინდება კუნთების სხვადასხვა ჯგუფში ტკივილით და კრეატინ ფოსფოკინაზას დონის მატებით, გამოვლინდა პაციენტების 0,2%-ზე ნაკლებში.

ლოვასტატინთან ერთად (როვაკორი, მევაკორი, მედოსტატინი), TMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების ჯგუფი ასევე წარმოდგენილია სხვა პრეპარატებით (ცხრილი 10).

ცხრილი 10. სტატინების სახელები და დოზები

ლიპიდების შემამცირებელი წამლის თერაპია. HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების სამედიცინო გამოყენება და კოენზიმის Q10 დეფიციტი HMG-CoA რედუქტაზა: 1) გაზრდა ა) ინსულინის 2) შემცირება ბ) გლუკაგონი გ) გლუკოკორტიკოიდები დ) მევალონატი დ) ქოლესტერინი ᲐᲘᲠᲩᲘᲔᲗ ᲡᲬᲝᲠᲘ ᲞᲐᲡᲣᲮᲘ. ქოლესტერინით HMG CoA რედუქტაზას რეგულირების მექანიზმი: ა) ალოსტერული აქტივაცია ბ) კოვალენტური მოდიფიკაცია გ) სინთეზის ინდუქცია დ) სინთეზის რეპრესია ე) პროტექტორით გააქტიურება ტესტი 18. ᲐᲘᲠᲩᲘᲔᲗ ᲡᲬᲝᲠᲘ ᲞᲐᲡᲣᲮᲘ. კოენზიმი HMG CoA რედუქტაზა(ქოლესტერინის სინთეზი) არის: ბ) NADPH +H + გ) NADH +H + ე) ბიოტინი ტესტი 19. ᲐᲘᲠᲩᲘᲔᲗ ᲡᲬᲝᲠᲘ ᲞᲐᲡᲣᲮᲘ. B 100-ის, LDL ქოლესტერინის E-რეცეპტორების სინთეზის რეგულირების მექანიზმი: ა) მარეგულირებელი ფერმენტის ალოსტერული გააქტიურება ბ) კოვალენტური მოდიფიკაცია გ) სინთეზის ინდუქცია დ) სინთეზის რეპრესია ე) მარეგულირებელი ფერმენტის დათრგუნვა ალოსტერული მექანიზმით ტესტი 20. ᲐᲘᲠᲩᲘᲔᲗ ᲡᲬᲝᲠᲘ ᲞᲐᲡᲣᲮᲘ. სინთეზის შუალედურიქოლესტერინი გამოიყენება ორგანიზმის მიერ სინთეზირებისთვის: ა) პურინები ბ) პირიმიდინები გ) კოენზიმ Q დ) ორნიტინი ე) თიამინი ტესტი 21. პასუხის დამატება. მარეგულირებელი ფერმენტი ქოლესტერინის გარდაქმნისთვისნაღვლის მჟავებში არის ________________. ტესტი 22. ღვიძლში ქოლესტერინის სინთეზი იზრდება დიეტის დროს, რომელიც მდიდარია: ა) ცილები ბ) ნახშირწყლები გ) ცხოველური ცხიმები დ) მცენარეული ზეთები დ) ვიტამინები დაამყარეთ მკაცრი შესაბამისობა. ფერმენტი: პროცესი: 1) 7a ქოლესტერინის ჰიდროქსილაზა ა) ქოლესტერინის ეთერების სინთეზი უჯრედში 2) აჩატი ბ) ქოლესტერინის ეთერების სინთეზი სისხლში HDL-ის ზედაპირზე 3) 1ქოლესტერინის ჰიდროქსილაზა გ) ნაღვლის მჟავების სინთეზი ღვიძლში 4) LCAT დ) სტეროიდული ჰორმონების სინთეზი ე) აქტიური ფორმის ფორმირება ვიტამინი D 3 თირკმელებში ᲐᲘᲠᲩᲘᲔᲗ ᲡᲬᲝᲠᲘ ᲞᲐᲡᲣᲮᲘ. ქილომიკრონების და VLDL ტრიგლიცერიდები ჰიდროლიზდება: ა) პანკრეასის ლიპაზა ბ) ტრიაცილგლიცერიდ ლიპაზას გ) ლიპოპროტეინ ლიპაზას პასუხის დამატება. პასუხის დამატება. სტატინები ამცირებენ HMG-CoA რედუქტაზას აქტივობას _____________ ინჰიბიციის მექანიზმით. მატჩი (თითოეულ კითხვაზე არის რამდენიმე სწორი პასუხი, თითოეული პასუხის გამოყენება შესაძლებელია ერთხელ) დაადგინეთ სწორი თანმიმდევრობა. ქოლესტერინის გამოყოფა ღვიძლისგან პერიფერიულ ქსოვილებში: ა) LDL-ის ფორმირება ბ) აპო C-ის მიმაგრება VLDL-ზე სისხლში გ) VLDL-ის ფორმირება დ) ლიპაზა ლიპაზის მოქმედება ე) ქსოვილის სპეციფიკური რეცეპტორების მიერ ლიპოპროტეინების დაჭერა აირჩიეთ ყველა სწორი პასუხი. HDL-ის ფუნქციები სისხლში: ა) ქოლესტერინის ტრანსპორტირება ღვიძლის გარეთა ქსოვილებიდან ღვიძლში ბ) აპოპროტეინების მიწოდება სისხლში სხვა პრეპარატებთან გ) ანტიოქსიდანტური ფუნქციები მოდიფიცირებულ LDL-თან მიმართებაში დ) თავისუფალი ქოლესტერინის მიღება და ქოლესტერინის ეთერების გადატანა LP სისხლში ე) ქოლესტერინის ტრანსპორტირება ღვიძლიდან პერიფერიულ ქსოვილებში აირჩიეთ ყველა სწორი პასუხი. ათეროსკლეროზის განვითარების რისკის ფაქტორებია: ა) ჰიპერქოლესტერინემია ბ) მოწევა გ) მაღალი წნევა დ) წონის დაკლება ე) ფიზიკური უმოქმედობა პასუხები თემაზე: „ქოლესტერინის მეტაბოლიზმი“. 1. დ 2 . ბ 3 . ა 4. ა 5. ბ 6. ვ 7. გ 8 . დ 9. ბ 10 .გ 11 . ბ, გ, დ 12 . ა, ბ, დ, ე 13. ა, ბ, დ, ე 14 . 1c,2a,3d,4b 15. მევალონატი, HMGCoA რედუქტაზა 16. 1a 2bvgd 21. 7α-ქოლესტერინის ჰიდროქსილაზა 22. ბ, გ 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. იზრდება 26 . კონკურენტული შექცევადი 27. 1 რეკლამა 2 bvg 28. ვბგად 29. ა ბ გ დ 30. ა ბ გ დ 1. თემა 20. ლიპიდური დარღვევები სტუდენტების დამოუკიდებელი მუშაობა კლასის დროს ადგილი: ბიოქიმიის დეპარტამენტი გაკვეთილის ხანგრძლივობა – 180 წთ. 2. გაკვეთილის მიზანი:ასწავლოს მოსწავლეებს დამოუკიდებლად იმუშაონ სპეციალურ და საცნობარო ლიტერატურასთან შემოთავაზებულ თემაზე სიტუაციური პრობლემების გადაჭრით, არგუმენტირებულად ისაუბრონ კონკრეტულ საკითხებზე, იმსჯელონ კოლეგებს შორის და უპასუხონ მათ შეკითხვებს; ცოდნის კონსოლიდაცია თემაზე „ქიმია და ლიპიდური მეტაბოლიზმი“. 3. კონკრეტული ამოცანები: 3.1. სტუდენტმა უნდა იცოდეს: 3.1.1. ლიპიდების სტრუქტურა და თვისებები. 3.1.2. ლიპიდების მონელება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში. 3.1.3. ცხიმოვანი მჟავების ქსოვილის მეტაბოლიზმი (დაჟანგვა და სინთეზი). 3.1.4. კეტონის სხეულების მეტაბოლიზმი. 3.1.5. ტრიგლიცერიდების და ფოსფოლიპიდების სინთეზი. 3.1.6. აზოტოვანი სპირტების ურთიერთკონვერსია. 3.1.7. ქოლესტერინის გაცვლა. ქოლესტერინის ეთერების გაცვლა. 3.1.8. TCA ციკლი არის ლიპიდების, ნახშირწყლების და ცილების მეტაბოლიზმის ერთი გზა. 3.2. სტუდენტს უნდა შეეძლოს: 3.2.1. ლიტერატურული მასალის გაანალიზება, შეჯამება და პრეზენტაცია. 4. მოტივაცია:საცნობარო წიგნებიდან და ჟურნალის სტატიებიდან მასალების სწორად ადაპტაციის უნარი აუცილებელია მომავალი სპეციალისტის მუშაობისთვის; ლიპიდური ცვლის, კეტონ სხეულების ცვლის, ქოლესტერინის ნორმალურ პირობებში და პათოლოგიაში ცოდნა სავალდებულოა ექიმის პრაქტიკული მუშაობისთვის. 5. თვითშესწავლის ამოცანა:სტუდენტებმა უნდა შეისწავლონ რეკომენდებული ლიტერატურა თვითშესწავლის კითხვების გამოყენებით. მთავარი: 5.1.1. სალექციო მასალა და პრაქტიკული სამუშაოს მასალები თემაზე „ლიპიდები“. 5.1.2. ბერეზოვი ტ.ტ., კოროვკინი ბ.ფ. "ბიოლოგიური ქიმია". – მ., მედიცინა. – 1998. - გვ.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. ბიოქიმია: სახელმძღვანელო / რედ. E.S. Severina. – მ.: GEOTAR-მედ., 2003. – გვ.405-409, 417-431, 437-439, 491. დამატებითი: 5.1.4. კლიმოვი ა.ნ., ნიკულჩევა ნ.გ. ლიპიდების და ლიპოპროტეინების მეტაბოლიზმი და მისი დარღვევები. გზამკვლევი ექიმებისთვის, პეტერბურგი. – 1999. – პეტრე. - 505 წ. 5.2. მოემზადეთ ტესტის კონტროლისთვის. 6. კითხვები თვითმომზადებისთვის: 6.1. კეტონის სხეულების სინთეზი და მათი გამოყენება ორგანიზმის მიერ ნორმალურია. 6.2. კეტოაციდოზის კონცეფცია. კეტოზის წარმოქმნის მიზეზები, დამცავი მექანიზმები, რომლებიც ხელს უშლიან ორგანიზმისთვის ფატალურ შედეგებს. 6.3. რა არის ცხიმოვანი მჟავების b-დაჟანგვა. აუცილებელი პირობები პროცესი. 6.4. ფოსფოლიპიდების სინთეზი. ორგანიზმში სინთეზის შესაძლებლობები. 6.5. აზოტოვანი სპირტების ურთიერთკონვერსია. 6.6. სფინგოლიპიდოზები, განგლიოზიდოზები. მათკენ მიმავალი მიზეზები კლება. 6.7. ლიპიდების მონელება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში. 6.8. ნაღვლის მჟავები. სტრუქტურა და ფუნქციები სხეულში. 6.9. ქოლესტერინი. სისხლში ქოლესტერინის დონის მომატების მიზეზები. ქოლესტერინის სინთეზი, დაშლა და ტრანსპორტირება. 6.10. ლიპოპროტეინების კონცეფცია. 6.11. ათეროსკლეროზის განვითარების მიზეზები 6.12. ლიპიდური პეროქსიდაცია და ბიოანტიოქსიდანტები. 6.13. არაქიდონის მჟავის ტრანსფორმაციები ორგანიზმში. 28. აღწერეთ HMGCoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მოქმედების მექანიზმი (მაგალითად, სიმვასტატინი, ატორვასტატინი). ეს ნივთიერებები დოზადამოკიდებულად თრგუნავს HMG-CoA რედუქტაზას, რომელიც აუცილებელია 3-HMG-CoA-ს ქოლესტერინის წინამორბედ მევალონატად გარდაქმნისთვის (იხ. სურათი 37). ეს ამცირებს LDL-ის გამომუშავებას და ათეროსკლეროზული დაფების წარმოქმნას. 29. განიხილეთ სტატინების (მაგ., პრავასტატინი, ლოვასპმინი) ეფექტი კორონარული არტერიების შიდა და შუა ტუნიკის სისქეზე. ნაჩვენებია, რომ ამ ჯგუფის ნივთიერებები ხანგრძლივი გამოყენებისას მნიშვნელოვნად ამცირებს არტერიების შიდა და შუა გარსის სისქეს. შესაბამისად, მცირდება ინსულტის და ინფარქტის სიხშირე და მათგან სიკვდილიანობა. 30. განიხილეთ HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების გვერდითი მოვლენები. გვერდითი მოვლენები მოიცავს დისპეფსია, ყაბზობა და მეტეორიზმი. აღწერილია უფრო სერიოზული გართულებებიც - თირკმლის მილაკების ბლოკირება, რაბდომიოლიზი და მიოპია. ყველაზე ხშირად ეს შეინიშნება წამლების ერთდროული გამოყენებისას, brake *" HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მეგაბოლიზმი (მაგალითად, სისტემური ანტი ® 0A - წამლები ან მაკროსკოპული ანტიბიოტიკები), ასევე მოხმარების დროს. ევ. ასევე შეიძლება აღინიშნოს ღვიძლის ფერმენტების დონის მატება (მაგ მერები, ტრანსამინაზები). 31. განიხილეთ კალციუმის არხის ბლოკატორების ურთიერთქმედება HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან. ვერაპამილი და დილთიაზემი, რომლებიც მოქმედებენ ციტოქრომ SURZA4-ზე, თრგუნავენ HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მეტაბოლიზმს ღვიძლში მათი პირველი გავლის დროს. 32. რატომ არის უკუნაჩვენები გრეიფრუტი სტატინების გამოყენებისას? 33. აღწერეთ პრავასტატინის ეფექტი HDL დონეზე. ნაჩვენებია, რომ პრავასტატინი ზრდის HDL დონეს პაციენტებში ჰეტეროზიგოტური ოჯახური და არაოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით და შერეული დისლიპიდემიით, აგრეთვე 2a და 26 ტიპის დისლიპოპროტეინემიით (ფრედერიქსონის კლასიფიკაცია). მეტი თემაზე HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები: C10. ჰიპოლიპიდემიური პირობები.S10A. წამლები, რომლებიც ამცირებენ ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების კონცენტრაციას სისხლის შრატში. C10AA. HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები ცხიმოვანი მჟავების მიტოქონდრიული ბეტა-ჟანგვის დარღვევები საშუალო ჯაჭვის აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი სტატინები წარმოადგენენ ფერმენტ HMG-CoA რედუქტაზას სტრუქტურულ ინჰიბიტორებს, რომლებიც არეგულირებენ ქოლესტერინის ბიოსინთეზს ჰეპატოციტებში. პირველი სტატინი (კომპქტინი) სინთეზირებულია 1976 წელს, მაგრამ არ მიუღია კლინიკური გამოყენება, თუმცა მან აჩვენა მისი მაღალი ეფექტურობა უჯრედულ კულტურაში და in vivo. 1980 წელს ლოვასტატინი, ძლიერი ჰიდროქსიმეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას (HMG-CoA რედუქტაზა) ინჰიბიტორი, იზოლირებული იქნა სოკოვანი მიკროორგანიზმიდან Aspergillus terreus და კლინიკურად გამოიყენებოდა 1987 წელს. ჰიპოლიპიდემიური ეფექტის გარდა, სტატინებს აქვთ პლეიოტროპული მოქმედება, აუმჯობესებენ ენდოთელიუმის ფუნქციას, ამცირებენ C-რეაქტიული ცილის დონეს, რომელიც წარმოადგენს სისხლძარღვთა კედელში ანთებითი რეაქციის მარკერს, თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას და ასუსტებს გლუვი კუნთების პროლიფერაციას. სისხლძარღვთა კედლის უჯრედები. სტატინები მნიშვნელოვნად (65%-მდე) ამცირებს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (LDL-C) დონეს, წამლის დოზის ყოველი გაორმაგება შემდგომ ამცირებს LDL-C დონეს 6%-ით. სტატინები ამცირებენ ტრიგლიცერიდების (TG) დონეს 10-15%-ით, ხოლო სტატინები ზრდის მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (HDL-C) დონეს 8-10%-ით. ლოვასტატინისუსტად მოქმედებს ლიპიდებზე, ამიტომ პრაქტიკულად გამოვიდა ხმარებიდან. პრავასტატინიუნდა მიიღოთ უზმოზე. პრეპარატი ინიშნება როგორც მეორადი პრევენცია პაციენტებში ინტრამუსკულური ინფარქტის შემდეგ ნორმალური საწყისი ქოლესტერინის დონეებით. დადასტურებულია, რომ პრავასტატინის რეგულარული გამოყენება 40 მგ დღიური დოზით 5 წლის განმავლობაში ამცირებს საერთო (20%), გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობას (20-30%), ჰოსპიტალიზაციის რაოდენობას, შაქრიანი დიაბეტის განვითარებას (30%), ანელებს ათეროსკლეროზის პროგრესირებას საძილე და კორონარული სისხლძარღვებში, ამცირებს არალეტალური და ფატალური ინსულტის რისკს (22%). სიმვასტატინიამჟამად არის ყველაზე შესწავლილი პრეპარატი სტატინების კლასიდან, ამცირებს საერთო (30%) და გულ-სისხლძარღვთა (42%) სიკვდილიანობას ქოლესტერინის მაღალი დონის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც განიცადეს MI და იღებდნენ სომვასტატინს დღიურ დოზებში 20-40 მგ 5 წლის განმავლობაში. სიმვასტატინი ინიშნება საწყისი დოზით 20 მგ/დღეში, რასაც მოჰყვება დოზის გაზრდა 40 მგ/დღეში. სიმვასტატინი დოზით 80 მგ/დღეში ინიშნება მძიმე ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, მიოპათიის განვითარების მაღალი რისკის გამო სიფრთხილის ზომების მიღებისას. ფლუვასტატინი არის სინთეზური პრეპარატი, რომელსაც აქვს გამოხატული ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტი, ეფექტურობით გარკვეულწილად ჩამოუვარდება სხვა სტატინების ეფექტს. ფლუვასტატინის მახასიათებლები: პრეპარატის ბიოლოგიური შეწოვა არ არის დამოკიდებული საკვების მიღებაზე; აქვს კუნთების გვერდითი მოვლენების ყველაზე დაბალი რისკი (5.1%) 80 მგ/დღეში დოზით; აქვს ფიბრატებთან წამლისა და წამლის ურთიერთქმედების მინიმალური რისკი. ატორვასტატინიმიღებული სოკოს მეტაბოლიტებისაგან. პრეპარატს აქვს უფრო გამოხატული ეფექტი პლაზმის ლიპიდების დონეზე სხვა სტატინებთან შედარებით. წამლისმიერი თერაპია ატორვასტატინით 80 მგ/დღეში 1,5 წლის განმავლობაში თავისი საბოლოო შედეგებით აღემატება კორონარული ანგიოპლასტიკას. უმეტეს შემთხვევაში, ატორვასტატინი ინიშნება დოზით 10 მგ/დღეში, ათეროსკლეროზის განვითარების მაღალი რისკით, დოზა იზრდება 20-80 მგ/დღეში, ხოლო პაციენტები, რომლებიც იღებენ დოზას 80 მგ/დღეში, უნდა იმყოფებოდნენ მეთვალყურეობის ქვეშ. სპეციალისტები 3 თვეში ერთხელ ექვემდებარება შესაძლო გვერდითი რეაქციების იდენტიფიცირებას. ყველაზე ძლიერი სტატინი, რომელსაც შეუძლია შეამციროს LDL ქოლესტერინის დონე 63%-ით როზუვასტატინი, რომელიც ნაჩვენებია პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიის (IIa ტიპი) ან შერეული (ტიპი IIb) მქონე პაციენტებისთვის, ასევე ოჯახური ჰომოზიგოტური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებისთვის (რეკომენდებული დოზა 5-40 მგ; საწყისი დოზა - 5-10 მგ). ჩვენებები: ჰიპერქოლესტერინემიის ტიპები IIa, IIb დიეტის თერაპიის ეფექტის არარსებობის შემთხვევაში; კომბინირებული ჰიპერქოლესტერინემია ჰიპერტრიგლიცერიდემიასთან (IIb ტიპის ჰიპერლიპოპროტეინემია); ათეროსკლეროზი. უკუჩვენებები: ჰიპერმგრძნობელობა; თირკმლის დისფუნქცია; ღვიძლის მძიმე უკმარისობა; სისხლის პლაზმაში ტრანსამინაზების დონის მუდმივი მატება; ორსულობა, ძუძუთი კვება; ბავშვობა. სტატინების გვერდითი მოვლენები: ღვიძლის დისფუნქცია; ტრანსამინაზების დონის მომატება; დისპეფსია, გულისრევა, ღებინება, გულძმარვა, პირის სიმშრალე, გემოვნების დარღვევა; ანორექსია, ყაბზობა, დიარეა, ჰეპატიტი; თავის ტკივილი და კუნთების ტკივილი, მიოპათია, რაბდომიოლიზი; ზოგადი სისუსტე, გულმკერდის ტკივილი, ართრალგია; უძილობა, პარესთეზია, თავბრუსხვევა; ფსიქიკური დარღვევები, კრუნჩხვები; მხედველობის ნერვის ატროფია, კატარაქტა; ალერგიული რეაქციები. ნარკოტიკების ურთიერთქმედება: ნაღვლის მჟავები აძლიერებენ სტატინების ეფექტს; ციკლოსპორინი ზრდის ლოვასტატინის აქტიური მეტაბოლიტების დონეს; არაპირდაპირი ანტიკოაგულანტები (კუმარინები) ზრდის სისხლდენის რისკს; მიოპათიის და რაბდომიოლიზის განვითარების რისკს ზრდის ფიბრატები, ნიოცინი, იტრაკონაზოლი, ერითრომიცინი და ციკლოსპორინი. ყურადღება! ინფორმაცია განთავსებულია საიტზე ვებგვერდიარის მხოლოდ ცნობისთვის. საიტის ადმინისტრაცია არ არის პასუხისმგებელი შესაძლო ნეგატიურ შედეგებზე, თუ თქვენ მიიღებთ რაიმე მედიკამენტს ან პროცედურას ექიმის დანიშნულების გარეშე! სტატინები ლიპიდების დამწევი პრეპარატების ყველაზე ეფექტური და შესწავლილი ჯგუფია. სტატინების ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი ეფუძნება ქოლესტერინის სინთეზში ძირითადი ფერმენტის - 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზას (HMG-CoA რედუქტაზა) კონკურენტულ ინჰიბიციას. როდესაც ქოლესტერინის სინთეზი ინჰიბირდება და მისი შემცველობა ღვიძლში მცირდება, ჰეპატოციტებში მატულობს LDL რეცეპტორების აქტივობა, რომლებიც იღებენ მოცირკულირე LDL-ს და, უფრო მცირე ზომით, L-LDL და DILI-ს სისხლიდან. ეს იწვევს სისხლში LDL და ქოლესტერინის კონცენტრაციის დაქვეითებას, ასევე VLDL და TG დონის ზომიერ შემცირებას. სტატინების გამოყენებისას ასევე აღინიშნება მიოკარდიუმის სისხლის მიწოდების გაუმჯობესება და გულზე შემდგომი დატვირთვის დაქვეითება, რაც, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია თრომბოციტების მემბრანების სტრუქტურული და ფუნქციური თვისებების გაუმჯობესებასთან, ლიპიდური პეროქსიდაციის პროცესების შემცირების ფონზე. . ისინი ასევე იწვევენ სისხლძარღვთა კედელში ათეროსკლეროზული პროცესის რეგრესიას. ლოვასტატინით 20 მგ/დღეში დოზით მკურნალობისას მთლიანი ქოლესტერინი მცირდება 8-10%-ით, ხოლო HDL ქოლესტერინი იზრდება 7%-ით. ლოვასტატინი ასევე ააქტიურებს სისხლის ფიბრინოლიზურ სისტემას, თრგუნავს პლაზმინოგენის ერთ-ერთი ინჰიბიტორის აქტივობას. პრეპარატი, როგორც მონოთერაპიის სახით, ასევე სხვა ლიპიდების დამაქვეითებელ საშუალებებთან ერთად, მნიშვნელოვნად ანელებს კორონარული სისხლძარღვების ათეროსკლეროზის პროგრესირებას და ზოგჯერ იწვევს მის რეგრესიას. სიმვასტატინი აქტივობით და ტოლერანტობით ლოვასტატინის მსგავსია. მისი მიღებისას გამოვლინდა კორონარული უკმარისობით სიკვდილიანობა 42%-ით და საერთო სიკვდილიანობა 30%-ით. გულის კორონარული დაავადების პირველადი პროფილაქტიკისთვის 40 მგ დოზით გამოყენებისას გამოვლინდა 479 ქოლესტერინის შემცირება 20%-ით, LDL ქოლესტერინის დაქვეითება 26%-ით და კორონარული არტერიის დაავადების განვითარების შედარებითი რისკის შემცირება 31%-ით. ფლუვასტატინს აქვს ოდნავ დაბალი ლიპიდების დამწევი ეფექტი, ვიდრე სხვა სტატინებს. ატორვასტატინს აქვს უფრო გამოხატული ლიპიდების დამამცირებელი ეფექტი, ვიდრე სხვა სტატინები, გარდა ამისა, ის მნიშვნელოვნად ამცირებს TG-ს დონეს. ფარმაკოკინეტიკა ლოვასტატინი, ლიპოფილური ტრიციკლინის ლაქტონური ნაერთი, არის პროწამალი, რომელიც იძენს ბიოლოგიურ აქტივობას ღვიძლში ნაწილობრივი ჰიდროლიზის შედეგად. ლოვასტატინის ლიპოფილური თვისებები მნიშვნელოვანია ღვიძლში ქოლესტერინის სინთეზზე შერჩევითი ეფექტის უზრუნველსაყოფად. სისხლში ლოვასტატინის მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა მიღებიდან 2-4 საათის შემდეგ, ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 3 საათს და გამოიყოფა ძირითადად ნაღველთან ერთად. სიმვასტატინი ასევე არის პრონარკოტიკი. პრავასტატინი და ფლუვასტატინი ფარმაკოლოგიურად აქტიურია თავდაპირველ მდგომარეობაში. სტატინების ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მოცემულია ცხრილში. 22-5. ცხრილი 22-5. სტატინების ფარმაკოკინეტიკის მაჩვენებლები ჩვენებები და დოზირების რეჟიმი სტატინები ინიშნება პირველადი და მეორადი ჰიპერლიპიდემიებისთვის, ისინი არაეფექტურია LDL ქოლესტერინის ნორმალური დონის მქონე ჰიპერლიპიდემიებისთვის (მაგალითად, ტიპი V). 480 -ვ- კლინიკური ფარმაკოლოგია -O- ნაწილი II -O- თავი 22 პრეპარატები ინიშნება დღეში ერთხელ ვახშმის დროს (ქოლესტერინის სინთეზი თრგუნავს ღამით, როცა ეს პროცესი ყველაზე აქტიურია). ლოვასტატინის საწყისი დოზაა 20 მგ, შემდეგ, საჭიროების შემთხვევაში, თანდათან იზრდება 80 მგ-მდე ან მცირდება 10 მგ-მდე. სიმვასტატინი ინიშნება დოზით 5-40 მგ, პრავასტატინი - 10-20 მგ, ფლუვასტატინი - 20-40 მგ, ატორვასტატინი - 10-40 მგ. ლოვასტატინი შედარებით კარგად მოითმენს პაციენტებს. ზოგჯერ მას შეუძლია გამოიწვიოს დისპეფსიური დარღვევები და უფრო მაღალი დოზებით გამოყენებისას შეიძლება გამოიწვიოს ტრანსამინაზების აქტივობის ზრდა. პრეპარატის ტოქსიკური ეფექტი კუნთოვან ქსოვილზე (მიალგია, კრეატინინფოსფოკინაზას დონის მომატება) გამოვლინდა 0,2%-ზე ნაკლებში. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების გვერდითი მოვლენები მოცემულია ცხრილში. 22-6. ცხრილი 22-6. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების გვერდითი მოვლენები დიარეა, მუცლის ტკივილი მუცლის ტკივილი, დიარეა, ანემია, ლეიკოპენია, ეოზინოფილია სახის სიწითლე, თავბრუსხვევა, მადის დაკარგვა, დისპეფსიური დარღვევები, მუცლის ტკივილი, ღვიძლის ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება, ბილირუბინის დონის მომატება, კანის სიმშრალე, ქავილი. ღვიძლის ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება, გულისრევა, ღებინება, კუნთების ტკივილი, მიოპათია, კვინკეს შეშუპება ღვიძლის ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება, მუცლის ტკივილი ღებინება, გულისრევა, ძილის დარღვევა, სინუსიტი, ჰიპერესთეზია__ ნიკოტინის მჟავა ნიკოტინის მჟავა არის ტრადიციული ლიპიდების შემამცირებელი აგენტი; ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი ვლინდება დოზებით, რომლებიც აღემატება მას, როგორც ვიტამინის საჭიროებას. ლიპიდების დამწევი პრეპარატები ♦ 481 მოქმედების მექანიზმი და ძირითადი ფარმაკოდინამიკური ეფექტები ნიკოტინის მჟავა აფერხებს VLDL-ის სინთეზს ღვიძლში, რაც თავის მხრივ ამცირებს LDL-ის წარმოქმნას. პრეპარატის მიღება იწვევს TG-ს (20-50%-ით) და ნაკლებად ქოლესტერინის (10-25%-ით) დაქვეითებას ნიკოტინის მჟავას მიღებისას HDL ქოლესტერინის შემცველობა იზრდება (15-ით). 30%), რაც, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია HDL-ის კატაბოლიზმის დაქვეითებასთან, განსაკუთრებით მათ შემადგენლობაში შემავალ აპოპროტეინ AI-სთან. პრეპარატი ინიშნება PA, IB და IV ტიპის ჰიპერლიპოპროტეინემიისთვის. ფარმა კოკა ნეტიკა ნიკოტინის მჟავა სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან; ღვიძლში ის გარდაიქმნება ფარმაკოლოგიურად აქტიურ მეტაბოლიტ ნიკოტინამიდში, შემდეგ კი არააქტიურ მეთილნიკოტინამიდში. ნიკოტინის მჟავას დოზის 88%-ზე მეტი გამოიყოფა თირკმელებით. T უდრის 45 წუთს. სისხლის პლაზმაში ნიკოტინის მჟავა 20%-ზე ნაკლებია დაკავშირებული ცილებთან. დოზებში, რომლებიც გამოიყენება როგორც ლიპიდების დამწევი საშუალება, ნიკოტინის მჟავა განიცდის ბიოტრანსფორმაციას მცირე ზომით და გამოიყოფა თირკმელებით ძირითადად უცვლელი სახით. ნიკოტინის მჟავას კლირენსი დარღვეულია თირკმლის უკმარისობის დროს. ხანდაზმულებში შეინიშნება პრეპარატის დაგროვება, რასაც შესაძლოა ახლდეს არტერიული ჰიპერტენზიის განვითარება. ჩვენებები და დოზირების რეჟიმი როგორც წესი, ნიკოტინის მჟავა ინიშნება დოზით 1,5-3 გ/დღეში, ნაკლებად ხშირად - 6 გ-მდე დღეში. ვაზოდილატაციურ ეფექტთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტების თავიდან ასაცილებლად, რომლის მიმართაც ვითარდება ტოლერანტობა, რეკომენდებულია მკურნალობის დაწყება 0,25 გ 3-ჯერ დღეში, შემდეგ დოზის გაზრდა თერაპიულ დოზამდე 3-4 კვირის განმავლობაში. პრეპარატის მიღებისას 1-2 დღის შესვენების შემდეგ აღდგება მის მიმართ მგრძნობელობა და კვლავ იწყება დოზების თანდათან გაზრდის პროცესი. ნიკოტინის მჟავას ვაზოდილატაციური მოქმედება სუსტია ჭამის შემდეგ მიღებისას, აგრეთვე აცეტილსალიცილის მჟავას მცირე დოზებთან ერთად მიღებისას. 6 -ბრძანება No213. 482 -O* კლინიკური ფარმაკოლოგია ♦ ნაწილი II -O* თავი 22 ლიპიდების დამწევი პრეპარატები ♦ 483 ხანგრძლივი მოქმედების ნიკოტინის მჟავას პრეპარატები (მაგალითად, ენდურაცინი) უფრო ადვილია დოზირება და აქვთ სუსტი ვაზოდილაციური ეფექტი. თუმცა, ხანგრძლივი ფორმების უსაფრთხოება საკმარისად არ არის შესწავლილი. გვერდითი მოვლენები და უკუჩვენებები ცხრილში წარმოდგენილი გვერდითი ეფექტების გარდა. 22-6, ნიკოტინის მჟავამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს სისხლში შარდმჟავას დონის მომატება (და პოდაგრის გამწვავება), ასევე გინეკომასტია. უკუჩვენებები: კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის პეპტიური წყლული მწვავე სტადიაში, პოდაგრა (ან უსიმპტომო ჰიპერურიკემია), ღვიძლის დაავადება, შაქრიანი დიაბეტი, ორსულობა და ძუძუთი კვება. ნარკოტიკების ურთიერთქმედება ნიკოტინის მჟავას შეუძლია გააძლიეროს ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატების მოქმედება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არტერიული წნევის უეცარი მკვეთრი დაქვეითება. ფიბრის მჟავის წარმოებულები (ფიბრატები) მოქმედების მექანიზმი და ძირითადი ფარმაკოდინამიკური ეფექტები ფიბრატები ზრდის ლიპოპროტეინების ლიპაზას აქტივობას, რაც ხელს უწყობს VLDL-ის კატაბოლიზმს, ამცირებს ღვიძლში LDL-ის სინთეზს და ზრდის ქოლესტერინის გამოყოფას ნაღველში. VLDL-ის მეტაბოლიზმზე მათი უპირატესი ზემოქმედების შედეგად ფიბრატები ამცირებენ TG-ს შემცველობას სისხლის პლაზმაში (20-50%-ით); ქოლესტერინის და LDL ქოლესტერინის შემცველობა მცირდება 10-15%-ით, ხოლო HDL ქოლესტერინი ოდნავ იზრდება. გარდა ამისა, ფიბრატებით მკურნალობისას იზრდება სისხლის ფიბრინოლიზური აქტივობა, მცირდება ფიბრინოგენის შემცველობა და თრომბოციტების აგრეგაცია. არ არსებობს ინფორმაცია კორონარული არტერიის დაავადების მქონე პაციენტების გადარჩენის მაჩვენებლის გაზრდის შესახებ ფიბრატების ხანგრძლივი გამოყენებისას, რაც ზღუდავს მათ ფართო გამოყენებას კორონარული არტერიის დაავადების პირველადი და მეორადი პროფილაქტიკისთვის. ფარმაკოკინეტიკა გემფიბროზილი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან; ბიოშეღწევადობა არის 97% და არ არის დამოკიდებული საკვების მიღებაზე. პრეპარატი აყალიბებს ოთხ მეტაბოლიტს. თუდრის 1,5 საათს რეგულარული გამოყენებით. სისხლის პლაზმაში გემფიბროზილი არ უკავშირდება ცილებს და გამოიყოფა თირკმელებით (70%) კონიუგატებისა და მეტაბოლიტების სახით, ასევე უცვლელი სახით (2%). დოზის 6% გამოიყოფა ნაწლავებით. თირკმლის უკმარისობის დროს და ხანდაზმულ პაციენტებში შეიძლება დაგროვდეს გემფიბროზილი. ღვიძლის დისფუნქციის შემთხვევაში გემფიბროზილის ბიოტრანსფორმაცია შეზღუდულია. ფენოფიბრატი არის პროწამალი, რომელიც ქსოვილებში გარდაიქმნება ფინოფიბრის მჟავად. ციპროფიბრატს აქვს ყველაზე გრძელი ნახევარგამოყოფის პერიოდი (სხვადასხვა წყაროების მიხედვით, 48-80-120 საათი). სისხლში სტაბილური კონცენტრაცია მიიღწევა რეგულარული გამოყენების 1 თვის შემდეგ. გამოიყოფა ძირითადად თირკმელებით გლუკურონიდის სახით. იყო კორელაცია სისხლში ციპრობრატის კონცენტრაციასა და ლიპიდების დაქვეითების ეფექტს შორის. თირკმლის უკმარისობის დროს და ხანდაზმულებში თიზრდება. ჩვენებები და დოზირების რეჟიმი ფიბრატები არის არჩევითი პრეპარატი III ტიპის ჰიპოლიპოპროტეინემიისთვის, ასევე IV ტიპის მაღალი TG შემცველობით; PA და IV ტიპის ჰიპოლიპოპროტეინემიის დროს ფიბრატები განიხილება რეზერვში. გემფიბროზილი ინიშნება 600 მგ 2-ჯერ დღეში, ბეზაფიბრატი - 200 მგ 3-ჯერ დღეში, ფენოფიბრატი - 200 მგ 1-ჯერ დღეში, ციპროფიბრატი - 100 მგ 1-ჯერ დღეში. გვერდითი მოვლენები და უკუჩვენებები ფიბრატები ზოგადად კარგად გადაიტანება (იხ. ცხრილი 22-6). უკუჩვენებები: თირკმლის და ღვიძლის უკმარისობა, ძუძუთი კვება. ნარკოტიკების ურთიერთქმედება ფიბრატები ზოგჯერ აძლიერებენ არაპირდაპირი ანტიკოაგულანტების მოქმედებას, ამიტომ რეკომენდებულია ამ უკანასკნელის დოზის განახევრება. 484 ♦ კლინიკური ფარმაკოლოგია ■♦ ნაწილი II -ვ- თავი 22 ლიპიდების დამწევი საშუალებები £485 პრობუკოლი პრობუკოლის ქიმიური სტრუქტურა ახლოსაა ჰიდროქსიტოლუენთან, ნაერთთან ძლიერი ანტიოქსიდანტური თვისებებით. მოქმედების მექანიზმი და ძირითადი ფარმაკოდინამიკური ეფექტები პრობუკოლს აქვს ჰიპოლიპიდემიური ეფექტი, ააქტიურებს არარეცეპტორული გზების სისხლიდან LDL-ის გამოყოფას. ამცირებს მთლიანი ქოლესტერინის შემცველობას (10%-ით). ლიპიდების დამწევი სხვა პრეპარატებისგან განსხვავებით, პრობუკოლი ამცირებს HDL დონეს (მით შორს ა კოკი ნეტიკა პრობუკოლი ოდნავ შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. ბიოშეღწევადობა არის მხოლოდ 2-8% და დამოკიდებულია საკვების მიღებაზე. პრეპარატის დოზის 95% უკავშირდება სისხლის ცილებს. T მერყეობს 12-დან 500 საათამდე. გამოიყოფა ძირითადად ნაღველთან ერთად (ნაწლავები) და ნაწილობრივ (2%) თირკმელებით. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში პრეპარატი გროვდება. ჩვენებები და დოზირების რეჟიმი პრობუკოლი ნაჩვენებია NA და PB ტიპის ჰიპერლიპიდემიისთვის. პრეპარატი ინიშნება პერორალურად 0,5გრ 2-ჯერ დღეში მცენარეული ზეთების შემცველი ჭამის დროს ან მის შემდეგ. 1-1,5 თვის გამოყენების შემდეგ დოზა მცირდება 50%-ით, ხოლო ხანგრძლივი გამოყენებისას - 80%-ით. გვერდითი მოვლენები და უკუჩვენებები პრობუკოლი ჩვეულებრივ კარგად გადაიტანება. გვერდითი მოვლენები, იხილეთ ცხრილი. 22-6. გარდა ამისა, პრობუკოლმა შეიძლება გაზარდოს ინტერვალი Q-i>რაც იწვევს მძიმე პარკუჭოვანი არითმიას, ამიტომ მისი გამოყენებისას აუცილებელია ეკგ-ს ფრთხილად მონიტორინგი. უკუჩვენებები - მიოკარდიუმის ინფარქტის მწვავე პერიოდი, პარკუჭოვანი არითმიები, ასევე მომატება Q-Tonეკგ ნორმის ზედა ზღვრის 15I-ზე. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების კომბინირებული გამოყენება ჰიპერლიპოპროტეინემიის კომბინირებული თერაპია ტარდება ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტის გასაძლიერებლად მძიმე ჰიპერქოლესტერინემიის შემთხვევაში, ასევე ასოცირებული დარღვევების ნორმალიზებისთვის (TG დონის მომატება და HDL ქოლესტერინის დაქვეითება). როგორც წესი, ორი წამლის შედარებით მცირე დოზების შერწყმა მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმით არა მხოლოდ უფრო ეფექტურია, არამედ უკეთ ასატანია, ვიდრე ერთი წამლის მაღალი დოზების მიღება. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების სხვადასხვა კომბინაცია წარმოდგენილია ცხრილში. 22-7. თუ ლიპიდების დამაქვეითებელი ორი წამლის კომბინაცია არასაკმარისად ეფექტურია, ყველაზე მძიმე, რეფრაქტერულ შემთხვევებში (მაგალითად, ჰეტეროზიგოტური ჰიპერქოლესტერინემიით) ინიშნება სამი წამლის კომბინაცია. თუმცა, ლიპიდების დამწევი რამდენიმე პრეპარატის გამოყენებისას, გვერდითი რეაქციების რისკი მნიშვნელოვნად იზრდება. მაგალითად, სტატინებისა და ფიბრატების შერწყმისას იზრდება მიოპათიის განვითარების რისკი, ხოლო სტატინები და ნიკოტინის მჟავა ზრდის მიოპათიის და ღვიძლის დაზიანების რისკს. კოენზიმი და პროცესი, რომელშიც ის მონაწილეობს თიამინის პიროფოსფატი არის კოენზიმი, რომელიც აკატალიზებს ss-კეტო მჟავების დეკარბოქსილირების რეაქციას (ალდეჰიდის ჯგუფების აქტიური გადამტანი). ვიტამინებისა და კოენზიმის პრეპარატები მოგეხსენებათ, ვიტამინები დაბალი მოლეკულური ორგანული ნივთიერებებია, რომლებიც აუცილებელია ორგანიზმის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის. ვიტამინის პრეპარატები იყოფა შემდეგ ჯგუფებად. 1. მონოკომპონენტი. Წყალში ხსნადი. ცხიმში ხსნადი. 2. მრავალკომპონენტიანი. წყალში ხსნადი ვიტამინების კომპლექსები. ცხიმში ხსნადი ვიტამინების კომპლექსები. წყალში და ცხიმში ხსნადი ვიტამინების კომპლექსები. მაკრო და/ან მიკროელემენტების შემცველი ვიტამინის პრეპარატები. ვიტამინების კომპლექსები მაკროელემენტებით. ვიტამინების კომპლექსები მიკროელემენტებით. ვიტამინების კომპლექსები მაკრო და მიკროელემენტებით. ვიტამინის პრეპარატები მცენარეული კომპონენტებით წარმოშობა. 3. წყალში და ცხიმში ხსნადი ვიტამინების კომპლექსი მცენარეული წარმოშობის კომპონენტებით. 4. წყალში და ცხიმში ხსნადი ვიტამინების კომპლექსი მიკროელემენტებით და მცენარეული წარმოშობის კომპონენტებით. 5. ვიტამინებით მდიდარი მცენარეული მედიკამენტები. მოქმედების მექანიზმი და ძირითადი ფარმაკოდინამიკური ეფექტები ვიტამინები არ ემსახურება როგორც პლასტმასის მასალას ან ენერგიის წყაროს, რადგან ისინი მზა კოენზიმებია ან გარდაიქმნებიან მათში და მონაწილეობენ სხვადასხვა ბიოქიმიურ პროცესებში (ცხრილი 23-1). რიბოფლავინი (B 2) ნიკოტინის მჟავა (B, PP) პანტოტენის მჟავა (B 5) პირიდოქსინი (B 6) ფოლიუმის მჟავა (Bc) ციანოკობალამინი (B |2), კობამიდი ასკორბინის მჟავა (C) კალციუმის პანგამატი (B 5) რეტინოლი (A) ტოკოფეროლი (E) Yachpoya გასაღების სლოტები ფლავინის კოენზიმები (FAD, FMN), რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედულ სუნთქვაში, კატალიზებენ ელექტრონების გადაცემას NADH + ნიკოტინის კოენზიმები (NAD, NADP) - მონაწილეობენ რედოქს პროცესებში (ელექტრონების გადამტანები სუბსტრატიდან 0 2-მდე) კოენზიმი აცეტილ-CoA მონაწილეობს გლიკოლიზის, TG სინთეზის, ცხიმოვანი მჟავების დაშლისა და სინთეზის პროცესებში (აცეტილის ჯგუფების გადატანა) პირიდოქსალ ფოსფატი არის ტრანსამინაზების და სხვა ფერმენტების პროთეზირების ჯგუფი, რომელიც ახდენს ა-ამინომჟავების (ამინო ჯგუფის გადამტანი) რეაქციების კატალიზებას. პირუვატ კარბოქსილაზას ნაწილი (მონაწილეობს ოქსალაცეტატის წარმოქმნაში) და სხვა კარბოქსილაზები ტეტრაჰიდროფოლის მჟავა მონაწილეობს ნუკლეინის მჟავების სინთეზში (მეთილის, ფორმილის ჯგუფების მატარებელი) კობამიდის ფერმენტები მონაწილეობენ დეზოქსირიბოზის, თიმინის ნუკლეოტიდების და სხვა ნუკლეოტიდების სინთეზში (ალკილის ჯგუფის მატარებლები) მონაწილეობს ჰიდროქსილირების რეაქციებში, აკატალიზებს რედოქს პროცესებს, აჩქარებს დნმ-ისა და პროკოლაგენის სინთეზს მონაწილეობს ტრანსმეთილირების რეაქციაში, მეთილის ჯგუფების დონორი, ზრდის ქსოვილების მიერ ჟანგბადის შეწოვას ტრანსრეტინალი უზრუნველყოფს ბადურის ღეროების სტიმულაციას. დადებითად მოქმედებს ეპითელური უჯრედების ზრდაზე ბლოკავს 0 2-ის მონაწილეობას პოლიუჯერი ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვაში, ხელს უწყობს A ვიტამინის დაგროვებას და მონაწილეობს ფოსფორილირების პროცესებში. დიჰიდროლიპოილ ტრანსაცეტილაზას (ლიპოამიდი) პროთეზირების ჯგუფი მონაწილეობს პირუვატის ტრანსფორმაციაში აცეტილ-CoA-მდე და CO-მდე. 488 ♦ კლინიკური ფარმაკოლოგია ♦ ნაწილი II ♦ თავი 23 მაგიდის დასასრული. 23-1 ვიტამინები. ნიშნავს, რომ ააქტიურებს და ასწორებს... -0> 489 მაგიდის დასასრული. 23-2 კარნიტინი ესენციური ფოსფოლიპიდები მეთიონინი, ცისტეინი, ქოლინი მონაწილეობს ცხიმოვანი მჟავების ნარჩენების გადატანაში შინაგანი გზით ადრეული მიტოქონდრიული მემბრანა პროცესში ჩართვისთვის sy განათლებული ენერგია ________ აუცილებელი ლიპიდები, როგორიცაა ფოსფოტიდილინოზიტოლები, ფიტი ახალი მჟავები შედიან უჯრედის მემბრანების სტრუქტურაში, მი ტოქონდრია და ა.შ. ტვინის ხელჯოხები ______________________ _____ მეთიონინის აქტიური ფორმა არის მეთილის ჯგუფების დონორი, აუცილებელია ამინომჟავების სინთეზისთვის ___________ რკინის ფოსფორი იოდის მაგნიუმი ვიტამინები B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 უპირატესად მოქმედებს ცილოვან ცვლაზე; ნახშირწყლების მეტაბოლიზმისთვის - ვიტამინები B p B, C, B 5, A და ლიპოის მჟავა; ლიპიდური მეტაბოლიზმისთვის - ვიტამინები B 6, B PP, B 5, ქოლინი, კარნიტინი და ლიპოის მჟავა. ვიტამინები ადამიანის ორგანიზმს სჭირდება შედარებით მცირე რაოდენობით. ორგანიზმში ძირითადად საკვებით შედიან; ზოგიერთი ვიტამინის ენდოგენური სინთეზი ნაწლავის მიკროფლორით არ ფარავს მათზე ორგანიზმის საჭიროებებს (ცხრილი 23-2). ცხრილი 23-2.ვიტამინების, მაკრო და მიკროელემენტების ყოველდღიური მოთხოვნილება te„™,.„„ tt „„ „ და „ მოზრდილები და ბავშვები ორსულობის დროს ვიტამინი ბავშვები 4 წლამდე F. ვრომ 4 წელზე მეტი ასაკის პერიოდი და ლაქტაცია 1_________ _____ 2 3 _______ 4 ვიტამინი A 2500 სე 5000 სე 8000 მე ვიტამინი D ______________ 400 მე 400 მე 400 მე ვიტამინი E 10 ME 30 ME 30 მე ვიტამინი C 40 მგ 60 მგ 60 მგ ვიტამინი Bj 0,7 მგ 1,5 მგ 1,7 მგ ვიტამინი B 2 0.8 მგ 1.7 მგ 2.0 მგ ვიტამინი B 6 0,7 მგ 2 მგ 2,5 მგ ვიტამინი B 12 3 მკგ 6 მკგ 8 მკგ ფოლიუმის მჟავა 0,2 მგ 0,4 მგ 0,8 მგ ნიკოტინის მჟავა 9 მგ 20 მგ 20 მგ_^_ პანტოტენის მჟავა 5 მგ 10 მგ 10 მგ ^___ ბიოტინი 0,15 მგ 0,3 მგ Q^J ^___^- კალციუმი 0,8 გ 1 გ _JbLL--- ჩვენებები და დოზირების რეჟიმი თუ ორგანიზმი არასაკმარისად არის მომარაგებული ვიტამინებით, ვითარდება სპეციფიკური პათოლოგიური პირობები - ჰიპო- და ავიტამინოზი (ცხრილი 23-3). ცხრილი 23-3. ჰიპო- და ავიტამინოზის განვითარების მიზეზები

სიმვასტატინი არის ლოვასტატინის ნახევრად სინთეზური ანალოგი, რომელიც მიიღება მისი მოლეკულის ერთ-ერთი აქტიური ქიმიური ჯგუფის შეცვლით. ლოვასტატინის მსგავსად, სიმვასტატინი არის ლიპოფილური ლაქტონური პროწამალი, რომელიც მეტაბოლიზდება ღვიძლში მის აქტიურ წამლად. სიმვასტატინის ეფექტურობა კორონარული არტერიის დაავადების მეორადი პროფილაქტიკაში შესწავლილი იყო ცნობილ სკანდინავიურ კვლევაში (4S), რომელშიც მოიცავდა 4444 პაციენტს. მათგან ნახევარი იღებდა სიმვასტატინს 5,5 წლის განმავლობაში, ხოლო მეორე ნახევარი იღებდა პლაცებოს. კვლევის მთავარი შედეგი იყო კორონარული სიკვდილიანობის შემცირება 42%-ით და საერთო სიკვდილიანობა 30%-ით.

პრავასტატინი ქიმიური სტრუქტურით ძალიან ახლოს არის ლოვასტატინთან და სიმვასტატინთან, მაგრამ არის არა პრომედიკამენტი, არამედ აქტიური ფარმაკოლოგიური პრეპარატი. გარდა ამისა, პრავასტატინი არის ჰიდროფილური ნაერთი და ამიტომ უნდა მიიღოთ უზმოზე. პრავასტატინის ეფექტურობა კორონარული არტერიის დაავადების პირველადი პროფილაქტიკისთვის დადასტურდა შოტლანდიის დასავლეთის კვლევის (WOSCOPS) შედეგებით, რომელიც მოიცავდა 45-64 წლის ასაკის 6595 ადამიანს ჰიპერქოლესტერინემიით. პრავასტატინით 40 მგ დღეში 5 წლის განმავლობაში მკურნალობამ გამოიწვია ქოლესტერინის შემცირება 20%-ით, LDL ქოლესტერინის 26%-ით და კორონარული არტერიის დაავადების განვითარების ფარდობითი რისკის შემცირება 31%-ით პაციენტების ჯგუფთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს.

ფლუვასტატინი, ზემოთ ჩამოთვლილი პრეპარატებისგან განსხვავებით, არ არის სოკოვანი მეტაბოლიტების წარმოებული. იგი მიიღება სინთეზურად. ფლუვასტატინის მოლეკულის ხერხემალი არის ინდოლის რგოლი. ფლუვასტატინის ბიოშეღწევადობა არ არის დამოკიდებული საკვების მიღებაზე. ფლუვასტატინს აქვს გამოხატული ქოლესტერინის დაქვეითება, რაც, თუმცა, გარკვეულწილად ჩამოუვარდება სხვა სტატინების ეფექტს.

სინთეზური პრეპარატი ცერივასტატინი ნაკლებად არის შესწავლილი და არ მიუღია ფართო კლინიკური გამოყენება.

ახალი HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორი ატორვასტატინი, ისევე როგორც ამ სერიის უფრო ცნობილი პრეპარატები, ლოვასტატინი, სიმვასტატინი და პრავასტატინი, მიიღება სოკოვანი მეტაბოლიტებიდან. მას აქვს ოდნავ უფრო გამოხატული ეფექტი პლაზმის ლიპიდების დონეზე, ვიდრე სხვა სტატინები.

ამრიგად, სტატინების ჯგუფი წარმოდგენილია მთელი რიგი მედიკამენტებით, რომლებიც მიიღება როგორც სოკოვანი ფლორის ნარჩენებისგან, ასევე სინთეზურად. ამ ჯგუფის ზოგიერთი პრეპარატი არის პრონარკოტიკი, ზოგი კი აქტიური ფარმაკოლოგიური ნაერთებია. გარკვეული განსხვავებების მიუხედავად, ყველა სტატინის ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი რეკომენდებული დოზებით გამოხატულია დაახლოებით იგივე ზომით. სტატინების ანტიათეროგენული მოქმედება დადასტურებულია კვლევებით კორონარული ანგიოგრაფიული კონტროლით. სტატინების უნარი, ხელი შეუშალოს კორონარული არტერიის დაავადების განვითარებას, შეამციროს მისი გართულებების რისკი და გაზარდოს პაციენტის გადარჩენა, დამაჯერებლად აჩვენა მაღალ სამეცნიერო დონეზე ჩატარებულ კვლევებში. ყველაზე ღირებული მედიკამენტებია ის, რომელთა ეფექტურობა და უსაფრთხოება დადასტურებულია მრავალწლიანი კლინიკური პრაქტიკით.

ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტები

ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტები (ან სორბენტები) ქოლესტირამინი და კოლესტიპოლი გამოიყენება HLP-ის სამკურნალოდ 30 წელზე მეტი ხნის განმავლობაში და წარმოადგენენ ანიონის გაცვლის ფისებს (პოლიმერებს), რომლებიც წყალში ხსნადია და არ შეიწოვება ნაწლავში. FFA-ების მოქმედების ძირითადი მექანიზმია ქოლესტერინისა და ნაღვლის მჟავების შეერთება, რომლებიც სინთეზირდება ღვიძლში ქოლესტერინისგან. ნაღვლის მჟავების დაახლოებით 97% ხელახლა შეიწოვება ნაწლავის სანათურიდან და შედის ღვიძლში კარის ვენის სისტემის მეშვეობით და შემდეგ კვლავ გამოიყოფა ნაღველში. ამ პროცესს ენტეროჰეპატურ ცირკულაციას უწოდებენ. FFA-ები "არღვევენ" ენტეროჰეპატურ მიმოქცევას, რაც იწვევს ნაღვლის მჟავების დამატებით წარმოქმნას და ღვიძლში ქოლესტერინის დაქვეითებას. ამის შედეგია B/E რეცეპტორების აქტივობის კომპენსატორული მატება, რომლებიც იჭერენ LDL-ს და სისხლში ქოლესტერინის დონის დაქვეითებას. FFA-ს მკურნალობისას მთლიანი ქოლესტერინის დონე მცირდება 10-15%-ით, ხოლო LDL ქოლესტერინი 15-20%-ით. ამავდროულად, აღინიშნება HDL ქოლესტერინის დონის უმნიშვნელო (3-5%) მატება. TG შემცველობა ან არ იცვლება ან იზრდება, რაც აიხსნება VLDL სინთეზის კომპენსატორული ზრდით. ეს გვაიძულებს ვიყოთ ძალიან ფრთხილად ქოლესტირამინისა და კოლესტიპოლის დანიშვნისას პაციენტებში თანმხლები ჰიპერტრიგლიცერიდემიით. FGS-ის მკურნალობის იდეალური კანდიდატები არიან პაციენტები „სუფთა“ ჰიპერქოლესტერინემიით, ანუ IIa ტიპის HLP, რომელიც იშვიათად გვხვდება (HLP-ით დაავადებულთა დაახლოებით 10%). საშუალო სიმძიმის ჰიპერტრიგლიცერიდემია (TG>200 მგ/დლ) შედარებითია, ხოლო მძიმე (TG>400 მგ/დლ) მათი გამოყენების აბსოლუტური უკუჩვენებაა.

FFA არ შეიწოვება ნაწლავში და ამიტომ არ იწვევენ სისტემურ ტოქსიკურ ეფექტებს. ეს საშუალებას აძლევს მათ დაინიშნოს ახალგაზრდა პაციენტებზე, ბავშვებსა და ორსულ ქალებზე. ნაღვლის მჟავების და საჭმლის მომნელებელი ფერმენტების შეწოვის გამო, FFA-ებმა შეიძლება გამოიწვიოს გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა ყაბზობა, მეტეორიზმი და სიმძიმე ეპიგასტრიკულ რეგიონში. კუჭ-ნაწლავის დისკომფორტი არის მთავარი ფაქტორი, რომელიც ზღუდავს FFA-ების მიღებას მაღალი დოზებით.

ქოლესტირამინი და კოლესტიპოლი ხელმისაწვდომია გრანულების სახით, შეფუთული 4 და 5 გ პაკეტებში, შესაბამისად. წამლების ეფექტურობა და ტოლერანტობა ამ (და მათი მრავალჯერადი) დოზებით იგივეა. პაკეტის შიგთავსს ხსნიან ჭიქა წყალში ან ხილის წვენში და იღებენ საკვებთან ერთად. ქოლესტირამინის საწყისი დოზაა 4 გ და კოლესტიპოლი 5 გ დღეში ორჯერ მიღებისას. არასაკმარისი ეფექტურობის შემთხვევაში, წამლების დოზა იზრდება, მიღების სიხშირე იზრდება დღეში სამჯერ. როგორც წესი, ქოლესტირამინის დოზა არ აღემატება 24 გ-ს (კოლესტიპოლი - 30 გ) დღეში კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტების გამოვლენის გამო.

FFA ამცირებენ დიგოქსინის, არაპირდაპირი ანტიკოაგულანტების, თიაზიდური დიურეზულების, ბეტა-ბლოკატორების და მრავალი სხვა პრეპარატის შეწოვას, კერძოდ, HMC-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებს (ლოვასტატინი, სიმვასტატინი და სხვა). ამიტომ, ეს პრეპარატები ინიშნება FFA-ს მიღებამდე 1 საათით ადრე ან 4 საათის შემდეგ. FFA-ს მკურნალობისას ცხიმში ხსნადი ვიტამინების: A, D, E, K აბსორბცია მცირდება, მაგრამ, როგორც წესი, არ არის საჭირო მათი დამატებითი მიღება.

FFA-ების ცუდ ტოლერანტობასთან დაკავშირებული პრობლემები გამოვლინდა არა მხოლოდ კლინიკურ პრაქტიკაში, არამედ დიდ, მრავალცენტრიან, გრძელვადიან, პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევებში. მათგან ყველაზე მნიშვნელოვანი იყო ლიპიდური კლინიკის კვლევა CHD-ის პირველადი პრევენციისთვის (LRC - CPRT), რომელიც დაიწყო 70-იანი წლების შუა ხანებში და დასრულდა 80-იანი წლების შუა ხანებში. მასში შედიოდა 35-59 წლის 3806 მამაკაცი ჰიპერქოლესტერინემიით (CL>265 მგ/დლ). შედარებით რბილი ლიპიდების შემამცირებელი დიეტის ფონზე (ქოლესტერინის მოხმარება არაუმეტეს 400 მგ დღეში, პოლიუჯერი და გაჯერებული ცხიმების თანაფარდობა 0,8), პაციენტები იღებდნენ ქოლესტირამინს (მთავარი ჯგუფი) ან პლაცებოს (საკონტროლო ჯგუფი) 7,5 წლის განმავლობაში. დაგეგმილი იყო ქოლესტირამინის დანიშვნა 24გრ დღეში, რომელიც უნდა შეამცირებდა საერთო ქოლესტერინის დონეს დაახლოებით 28%-ით. თუმცა, გვერდითი ეფექტების მაღალი სიხშირის გამო, ქოლესტირამინის რეალური დოზა საშუალოდ მხოლოდ 14 გ დღეში იყო.

საკონტროლო ჯგუფში მთლიანი ქოლესტერინის დონე შემცირდა საშუალოდ 5%-ით, LDL ქოლესტერინი 8%-ით, ხოლო ძირითად ჯგუფში 13%-ით და 20%-ით. ამრიგად, ქოლესტირამინით თერაპიამ ლიპიდების დამწევი დიეტის დროს გამოიწვია მთლიანი ქოლესტერინის დონის დამატებითი შემცირება მხოლოდ 8%-ით და LDL ქოლესტერინის 12%-ით. თუმცა, პაციენტთა ძირითად ჯგუფში დაფიქსირდა მიოკარდიუმის ინფარქტის შემთხვევებისა და კორონარული არტერიის დაავადებით სიკვდილიანობის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება 19%-ით. თუმცა, პაციენტთა ქვეჯგუფში (32%), რომლებშიც ქოლესტირამინის ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი იყო მაქსიმალური და გამოხატული იყო LDL ქოლესტერინის დონის დაქვეითებით 25%-ზე მეტით, სიკვდილიანობა კორონარული არტერიის დაავადებით და არალეტალური შემთხვევებით. მიოკარდიუმის ინფარქტი ძალიან საგრძნობლად შემცირდა - 64%-ით.

LRC-CPPT იყო კლასიკური კვლევა, რომელმაც პირველად დაუჭირა მხარი ათეროგენეზის ლიპიდურ ჰიპოთეზას. ამან საშუალება მოგვცა მიგვეტანა არაერთი მნიშვნელოვანი დასკვნა, კერძოდ, რომ ქოლესტერინის დონის შემცირება 1%-ით ნიშნავს კორონარული ავარიების რისკის შემცირებას 2-3%-ით. მან ასევე აჩვენა, რომ კორონარული რისკის რეალური შემცირება მიიღწევა მხოლოდ მთლიანი ქოლესტერინის და LDL ქოლესტერინის დონის ძალიან მნიშვნელოვანი შემცირებით. კვლევის ერთ-ერთი შედეგი იყო დასკვნა, რომ FFA-ს შეუძლია გადაჭრას კორონარული არტერიის დაავადების პრევენციის პრობლემა მხოლოდ პაციენტების მცირე ნაწილში. ცუდი ტოლერანტობის გამო, ამ სერიის პრეპარატები ახლა იშვიათად ინიშნება და, როგორც წესი, არა მონოთერაპიაში, არამედ სხვა ლიპიდების დამაქვეითებელ საშუალებებთან კომბინაციაში, განსაკუთრებით სტატინებთან და ნიკოტინის მჟავასთან.

ნიკოტინის მჟავა (NA)

ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტების მსგავსად, NC არის ლიპიდების დამწევი ტრადიციული პრეპარატი და გამოიყენება დაახლოებით 35 წლის განმავლობაში. მათ ასევე აერთიანებს გვერდითი მოვლენების მაღალი სიხშირე. NA მიეკუთვნება B ვიტამინებს. NA-ს ჰიპოლიპიდემიური ეფექტი ვლინდება დოზებით, რომლებიც მნიშვნელოვნად აღემატება მის, როგორც ვიტამინის საჭიროებას. ნიკოტინამიდს, რომელიც ახლოსაა NC-თან, არ გააჩნია ჰიპოლიპიდემიური ეფექტი. NK-ის მოქმედების მექანიზმი არის ღვიძლში VLDL-ის სინთეზის დათრგუნვა, ასევე ადიპოციტებიდან თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების გამოყოფის შემცირება, საიდანაც სინთეზირდება VLDL. შედეგად, LDL ფორმირების მეორადი შემცირება ხდება. NC-ს ყველაზე გამოხატული ეფექტი აქვს TG-ს შემცველობაზე, რომელიც მცირდება 20-50%-ით. ქოლესტერინის დონის დაქვეითება არც ისე საგრძნობია (10-25%).

NC-ის მნიშვნელოვანი მახასიათებელია მისი უნარი გაზარდოს HDL ქოლესტერინის დონე 15-30%-ით, რაც დაკავშირებულია HDL-ის და მათ შემადგენლობაში შემავალი მთავარი აპოპროტეინის - აპო A-I კატაბოლიზმის დაქვეითებასთან. NA-ს სასარგებლო ეფექტი ლიპიდური სპექტრის ძირითად ინდიკატორებზე იძლევა საშუალებას მისი გამოყენების HLP ტიპის IIa, IIb და IV.

NC-ის დოზების ჩვეულებრივი თერაპიული დიაპაზონი არის 1,5-დან 3 გ-მდე, ზოგჯერ გამოიყენება უფრო მაღალი დოზები (დღეში 6 გ-მდე). თუმცა, NC-ის თერაპიულ დოზებში შეყვანას აფერხებს მისი ვაზოდილატაციური ეფექტი, რომელიც გამოიხატება სახის ჰიპერემიით, თავის ტკივილით, კანის ქავილით და ტაქიკარდიით. დროთა განმავლობაში, სისტემატური გამოყენებისას, NK-ის ვაზოდილაციური ეფექტი მცირდება (თუმცა არა მთლიანად) - ვითარდება მის მიმართ ტოლერანტობა. ამიტომ, NK თერაპია უნდა დაიწყოს მცირე, აშკარად არაეფექტური დოზების მიღებით, ტოლერანტობის განვითარების მოლოდინში და შემდეგ დოზის თანდათან გაზრდით. NC-ის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 0,25 გ 3-ჯერ დღეში. ჩვეულებრივ ამას 3-4 კვირა სჭირდება. მიაღწიოს თერაპიულ დონეს. თუ პაციენტი შეწყვეტს NC-ს მიღებას 1-2 დღის განმავლობაში, არტერიოლარული რეცეპტორების მგრძნობელობა პრეპარატის მიმართ აღდგება და დოზების თანდათან გაზრდის პროცესი ხელახლა უნდა დაიწყოს. ნკ-ის ვაზოდილაციური ეფექტი მცირდება საკვებთან ერთად მიღებისას, ასევე ასპირინის მცირე დოზებთან ერთად, რაც რეკომენდებულია პრაქტიკაში.

გასათვალისწინებელია, რომ NC-ს მიღებამ შეიძლება გააძლიეროს ანტიჰიპერტენზიული პრეპარატების მოქმედება და გამოიწვიოს არტერიული ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში არტერიული წნევის უეცარი მკვეთრი დაქვეითება. NC ხშირად იწვევს კუჭ-ნაწლავის დარღვევებს, როგორიცაა გულისრევა, მეტეორიზმი და დიარეა. სამწუხაროდ, NK არ არის თავისუფალი რიგი სერიოზული ტოქსიკური ეფექტისგან. მისმა მიღებამ შეიძლება გამოიწვიოს პეპტიური წყლულების გამწვავება, შარდმჟავას დონის მომატება და პოდაგრის გამწვავება, ჰიპერგლიკემია და ღვიძლის ტოქსიკური დაზიანება. ამიტომ NC უკუნაჩვენებია პაციენტებში კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულით, პოდაგრით ან უსიმპტომო მძიმე ჰიპერურიკემიით და ღვიძლის დაავადებებით.

NC-ის გამოყენების მნიშვნელოვანი უკუჩვენებაა შაქრიანი დიაბეტი, ვინაიდან NC-ს აქვს ჰიპერგლიკემიური ეფექტი. ნკ თერაპიის დროს ჰეპატიტი იშვიათად გვხვდება, ჩვეულებრივ ხასიათდება კეთილთვისებიანი მიმდინარეობით და, როგორც წესი, სრულიად შექცევადია პრეპარატის შეწყვეტის შემდეგ. თუმცა, მათი განვითარების შესაძლებლობა მოითხოვს ტრანსამინაზების დონის ფრთხილად მონიტორინგს. ეს მონიტორინგი აუცილებელია თერაპიის დაწყებამდე, ყოველ 12 კვირაში. მკურნალობის პირველი წლის განმავლობაში და გარკვეულწილად ნაკლებად ხშირად მას შემდეგ.

ჩვეულებრივი კრისტალური NA-ს გარდა ცნობილია მისი ხანგრძლივი მოქმედების პრეპარატები, მაგალითად, ენდურაცინი. მათი უპირატესობებია დოზირების სიმარტივე და გვერდითი ეფექტების ნაკლები სიმძიმე, რომლებიც დაკავშირებულია NC-ის ვაზოდილატაციურ თვისებებთან. თუმცა, NC-ის გახანგრძლივებული ფორმების უსაფრთხოება ხანგრძლივი გამოყენებისას საკმარისად არ არის შესწავლილი. ითვლება, რომ ისინი იწვევენ ღვიძლის დაზიანებას უფრო ხშირად, ვიდრე კრისტალური NC. ამიტომ, NK-ის რეტარდული ფორმები არ არის დამტკიცებული აშშ-ში გამოსაყენებლად.

NC-ის ეფექტურობა კორონარული არტერიის დაავადების მეორადი პროფილაქტიკაში შესწავლილი იყო ერთ-ერთ ყველაზე ცნობილ ადრეულ გრძელვადიან რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევაში - კორონარული წამლების პროექტი, რომელიც დასრულდა 1975 წელს. 1000-ზე მეტი პაციენტი იღებდა NC 3 გ დღეში 5-ისთვის. წლები. NC თერაპიას თან ახლდა ქოლესტერინის დონის დაქვეითება 10%-ით, TG-ის დონეები 26%-ით და იწვევდა მიოკარდიუმის არალეტალური ინფარქტის სიხშირის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას 27%-ით იმ პაციენტების ჯგუფთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს. თუმცა, საერთო და კორონარული სიკვდილიანობის მნიშვნელოვანი შემცირება არ დაფიქსირებულა. მხოლოდ მაშინ, როდესაც პაციენტები ხელახლა გამოიკვლიეს ამ კვლევის დასრულებიდან 15 წლის შემდეგ, აჩვენეს, რომ სიკვდილიანობის დაბალი მაჩვენებელი დაფიქსირდა იმ ადამიანთა ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ NC.

ამრიგად, NC არის ეფექტური ლიპიდების დამწევი პრეპარატი, რომლის ფართო გამოყენებას აფერხებს სიმპტომატური გვერდითი ეფექტების მაღალი სიხშირე, ორგანოტოქსიური ეფექტების რისკი (განსაკუთრებით ჰეპატოტოქსიურობა) და ტრანსამინაზების დონის ფრთხილად ლაბორატორიული მონიტორინგის საჭიროება.

ფიბრის მჟავას წარმოებულები

ამ ჯგუფის წამლების დამაარსებელია კლოფიბრატი, რომელიც ფართოდ გამოიყენებოდა ათეროსკლეროზის პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის 60-70-იან წლებში. შემდგომში, მას შემდეგ რაც აშკარა გახდა მისი ნაკლოვანებები, იგი პრაქტიკულად შეიცვალა სხვა ფიბრატებით - გემფიბროზილით, ბეზაფიბრატით, ციპროფიბრატით და ფენოფიბრატით (ცხრილი 11). ფიბრატების მოქმედების მექანიზმი საკმაოდ რთულია და ბოლომდე არ არის გასაგები. ისინი აძლიერებენ VLDL-ის კატაბოლიზმს ლიპოპროტეინების ლიპაზის აქტივობის გაზრდის გამო. ასევე აღინიშნება LDL სინთეზის დათრგუნვა და ქოლესტერინის გაზრდილი ექსკრეცია ნაღველში. გარდა ამისა, ფიბრატები ამცირებს თავისუფალი ცხიმოვანი მჟავების დონეს სისხლის პლაზმაში. ფიბრატების უპირატესი ეფექტის გამო VLDL მეტაბოლიზმზე, მათი ძირითადი ეფექტი არის TG დონის შემცირება (20-50%). ქოლესტერინის და LDL ქოლესტერინის დონე მცირდება 10-15%-ით, ხოლო HDL ქოლესტერინის შემცველობა ოდნავ იზრდება.

ცხრილი 11. ფიბრატების სახელები და დოზები

მედიკამენტების დონეზე გავლენის გარდა, ფიბრატები ცვლის მათ ხარისხობრივ შემადგენლობას. გემფიბროზილი და ბეზაფიბრატი ამცირებენ "მცირე მკვრივი" LDL-ის კონცენტრაციას, რითაც ამცირებენ ამ კლასის წამლების ათეროგენულობას. თუმცა, ამ ეფექტის კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. გარდა ამისა, ფიბრატებით თერაპიის დროს აღინიშნება ანტიკოაგულანტული და ფიბრინოლიზური აქტივობის მატება, კერძოდ, ცირკულირებადი ფიბრინოგენის დონის დაქვეითება, აგრეთვე თრომბოციტების აგრეგაციის უნარი. ასევე უცნობია ამ პოტენციურად სასარგებლო ეფექტების მნიშვნელობა.

ფიბრატები არის არჩევის წამლები პაციენტებში იშვიათი ტიპის III HLP, ისევე როგორც IV ტიპის HLP მაღალი TT დონის მქონე პაციენტებში. IIa და IIb HLP ტიპისთვის ისინი განიხილება, როგორც წამლების სარეზერვო ჯგუფი. ფიბრატები ზოგადად კარგად გადაიტანება. კლოფიბრატის ყველაზე მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენაა ნაღვლის ლითოგენურობის მატება და ქოლელითიაზიის სიხშირის ზრდა და, შესაბამისად, მისი გამოყენება პრაქტიკულად შეწყვეტილია. ნაღვლის ბუშტის დაავადების გაზრდილი რისკი გემფიბროზილით, ბეზაფიბრატით, ციპროფიბრატით და ფენოფიბრატით თერაპიის დროს არ არის დადასტურებული, მაგრამ ეს შესაძლებლობა არ არის გამორიცხული. იშვიათ შემთხვევებში, ფიბრატები დაკავშირებულია მიოპათიასთან, განსაკუთრებით სტატინებთან შერწყმისას. შეიძლება ასევე გაძლიერდეს არაპირდაპირი ანტიკოაგულანტების მოქმედება და ამიტომ რეკომენდებულია მათი დოზის განახევრება. სიმპტომატური გვერდითი ეფექტებიდან აღსანიშნავია გულისრევა, ანორექსია და სიმძიმის შეგრძნება ეპიგასტრიკულ რეგიონში, რომელიც ვლინდება პაციენტების 5-10%-ში.

ერთ-ერთი ფაქტორი, რომელიც ზღუდავს ფიბრატების ფართო გამოყენებას კორონარული არტერიის დაავადების პირველადი და მეორადი პროფილაქტიკისთვის, არის მონაცემების შეუსაბამობა მათი გავლენის შესახებ გრძელვადიან პროგნოზზე. პირველი ინფორმაცია ფიბრატების გამოყენების შესახებ კორონარული არტერიის დაავადების პირველადი პროფილაქტიკისთვის მიღებული იქნა 1978 წელს ჯანმო-ს კოოპერატიული კვლევის დასრულების შემდეგ. მასში შედიოდა 30-დან 59 წლამდე ჰიპერქოლესტერინემიით დაავადებული 10000 მამაკაცი. მათგან ნახევარმა მიიღო კლოფიბრატი 1600 მგ დღეში 5.3 გ-ისთვის, ნახევარი კი პლაცებო. კლოფიბრატით თერაპიას თან ახლდა მთლიანი ქოლესტერინის დონის შემცირება 9%-ით და კორონარული არტერიის დაავადების სიხშირე 20%-ით. თუმცა, არაკორონარული სიკვდილიანობის მნიშვნელოვანი ზრდის შედეგად, საერთო სიკვდილიანობა ძირითად ჯგუფში გაიზარდა 47%-ით, რაც ფართოდ გახდა ცნობილი და გამოიწვია წამლის აკრძალვა ბევრ ქვეყანაში. თუმცა, ამჟამად ითვლება, რომ ეს შედეგი იყო კვლევის დაგეგმვისა და მიღებული მონაცემების გაანალიზების მეთოდოლოგიური შეცდომების შედეგი.

კლოფიბრატის გრძელვადიანი თერაპიის გავლენა კორონარული არტერიის დაავადების მეორადი პრევენციის პროგრამაში შეფასებული იყო ცნობილ კვლევაში, Coronary Drug Project, რომლის შედეგები გამოქვეყნდა 1975 წელს. კლოფიბრატი 1800 მგ დღეში შეჰყავდათ 1103 პაციენტს. რომელსაც 5 წლის განმავლობაში ჰქონდა მიოკარდიუმის ინფარქტი. მთლიანი ქოლესტერინის დონე შემცირდა 6%-ით, ხოლო TG - 22%-ით. დაფიქსირდა 9%-ით შემცირება მიოკარდიუმის მორეციდივე ინფარქტისა და კორონარული არტერიის დაავადებით სიკვდილიანობაში, მაგრამ ეს ცვლილებები არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი. სიკვდილიანობის საერთო მაჩვენებელი მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა.

გრძელვადიან თერაპიაში ფიბრატების ეფექტურობის შესწავლის შემდეგი მცდელობა განხორციელდა ჰელსინკის კვლევაში, რომლის შედეგები გამოქვეყნდა 1987 წელს. მასში შედიოდა დაახლოებით 4000 მამაკაცი ჰიპერქოლესტერინემიით 40-დან 55 წლამდე. 5 წლის განმავლობაში თერაპიამ გემფიბროზილით 1200 მგ დღეში გამოიწვია მთლიანი ქოლესტერინის დონის შემცირება 10%-ით, LDL ქოლესტერინის 11%-ით, HDL ქოლესტერინის დონის მატება 11%-ით და TG დონის შემცირება 35%-ით. კვლევის მთავარი შედეგი იყო კორონარული არტერიის დაავადებით სიკვდილიანობის 26%-ით შემცირება, მაგრამ საერთო სიკვდილიანობა არ შემცირებულა არაკარდიული სიკვდილიანობის ზრდის შედეგად. შემდგომმა ანალიზმა შესაძლებელი გახადა სუბიექტების ქვეჯგუფის იდენტიფიცირება, რომლებსაც ახასიათებთ კორონარული არტერიის დაავადების ყველაზე მაღალი რისკი, რომლებშიც ყველაზე ეფექტური იყო გემფიბროზილით თერაპია. ესენი იყვნენ პირები, რომელთა TG დონე 200 მგ/დლ-ზე მეტი იყო და LDL ქოლესტერინის და HDL ქოლესტერინის თანაფარდობა 5-ზე მეტი იყო. ასეთ პაციენტებში კორონარული არტერიის დაავადების გართულებების სიხშირე მკურნალობის დროს შემცირდა 71%-ით.

ამრიგად, დღეისათვის არ არსებობს მონაცემები, რომლებიც საშუალებას მოგვცემს განვაცხადოთ, რომ ფიბრატებით ხანგრძლივი თერაპია იწვევს კორონარული არტერიის დაავადების მქონე პაციენტების გადარჩენის ზრდას (პაციენტთა შერჩევითი ჯგუფის გარდა) ან პაციენტების გაზრდილი რისკის ქვეშ. მისი განვითარება.

პრობუკოლი

პრობუკოლი არის ჰიდროქსიტოლუენის მსგავსი პრეპარატი, ძლიერი ანტიოქსიდანტური თვისებების მქონე ნაერთი. პრობუკოლის ფაქტობრივი ლიპიდების დამაქვეითებელი ეფექტი გამოხატულია ძალიან ზომიერად და ხასიათდება მთლიანი ქოლესტერინის დონის 10%-ით და HDL ქოლესტერინის დაქვეითებით 5-15%-ით. საინტერესოა აღინიშნოს, რომ ლიპიდების დამწევი სხვა პრეპარატებისგან განსხვავებით, პრობუკოლი არ ზრდის, არამედ ამცირებს HDL ქოლესტერინის დონეს. პრობუკოლის ლიპიდების შემამცირებელი ეფექტი განპირობებულია არარეცეპტორული გზების გააქტიურებით სისხლიდან LDL-ის ექსტრაქციისთვის. ითვლება, რომ პრობუკოლს აქვს გამოხატული ანტიოქსიდანტური თვისებები და ხელს უშლის LDL-ის დაჟანგვას.

პრობუკოლის ეფექტურობა ძირითადად შესწავლილია ათეროსკლეროზის ექსპერიმენტულ მოდელებში. კერძოდ, ნაჩვენებია, რომ ვატანაბე კურდღლებში, რომლებიც წარმოადგენენ ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მოდელს B/E რეცეპტორების არარსებობის გამო, პრობუკოლი იწვევს ათეროსკლეროზული დაფების საპირისპირო განვითარებას. პრობუკოლის ეფექტურობა ადამიანებში არ არის დადასტურებული, კერძოდ, მისი ანტიოქსიდანტური თვისებები არ არის დადასტურებული. ამ წამლით ხანგრძლივი თერაპიის ეფექტი კორონარული არტერიის დაავადების სიხშირეზე და მისი გართულებების სიხშირეზე შესწავლილი არ არის.

პრეპარატი ჩვეულებრივ კარგად გადაიტანება. ზოგჯერ ვლინდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გვერდითი მოვლენები. პრობუკოლი იწვევს QT ინტერვალის ხანგრძლივობის ზრდას, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე პარკუჭოვანი არითმია.

ამიტომ პაციენტები, რომლებიც იღებენ ამ პრეპარატს, საჭიროებენ ეკგ-ს ფრთხილად მონიტორინგს. პრეპარატი უნდა იქნას მიღებული უზმოზე, რადგან ის ლიპოფილურია და ცხიმოვანი საკვები ზრდის მის შეწოვას. პრობუკოლი ინიშნება 500 მგ 2-ჯერ დღეში.

კომბინირებული წამლის თერაპია HLP-სთვის

ლიპიდების შემამცირებელი პრეპარატების კომბინაცია გამოიყენება მძიმე ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში ქოლესტერინის შემამცირებელი ეფექტის გასაძლიერებლად, აგრეთვე ლიპიდური შემადგენლობის თანმხლები დარღვევების ნორმალიზებისთვის - TG დონის მომატება და HDL ქოლესტერინის დონის დაქვეითება. როგორც წესი, ორი წამლის შედარებით მცირე დოზების შერწყმა მოქმედების სხვადასხვა მექანიზმით არა მხოლოდ უფრო ეფექტურია, არამედ უკეთ ასატანია, ვიდრე ერთი წამლის მაღალი დოზების მიღება. კომბინირებულმა თერაპიამ შეიძლება შეცვალოს ზოგიერთი წამლის მონოთერაპიის პოტენციური გვერდითი ეფექტები ლიპიდურ პროფილებზე. მაგალითად, IIb ტიპის HLP-ის მქონე პაციენტებში ფიბრატებმა, TG და HDL ქოლესტერინის დონის ნორმალიზებისას, შეიძლება გაზარდონ LDL შემცველობა. როდესაც ფიბრატები შერწყმულია ნიკოტინის მჟავასთან ან სტატინებთან ამ სიტუაციაში, ეს არასასურველი ეფექტი არ ხდება. ნიკოტინის მჟავას კლასიკური კომბინაცია ანიონგაცვლის ფისებთან ძალიან ეფექტურია, მაგრამ, ისევე როგორც ამ პრეპარატებით მონოთერაპია, მას ახასიათებს გვერდითი მოვლენების საკმაოდ მაღალი სიხშირე. ამჟამად, IIa ტიპის HLP-ის მქონე პაციენტებში ყველაზე ხშირად გამოიყენება სტატინების კომბინაცია ანიონის გაცვლის ფისებთან ან ნიკოტინის მჟავასთან, ხოლო IIb ტიპის HLP-ის მქონე პაციენტებში გამოიყენება სტატინები ნიკოტინის მჟავასთან ან ფიბრატებთან (ცხრილი 12).

ცხრილი 12. ლიპიდების დამწევი პრეპარატების კომბინაციები

ლიპიდების შემამცირებელი კომბინირებული თერაპიის უნარი კორონარული ათეროსკლეროზის პროგრესირების თავიდან ასაცილებლად სპეციალურად იქნა შესწავლილი მთელ რიგ კვლევებში სერიული კორონარული ანგიოგრაფიული მონიტორინგით. ათეროსკლეროზის ოჯახური მკურნალობის კვლევა (FATS) მოიცავდა 120 მამაკაცს ჰიპერქოლესტერინემიით, აპოპროტეინის B დონის მომატებით, ოჯახური ანამნეზით და კორონარული ანგიოგრაფიით დადასტურებული 1-3 კორონარული არტერიის სტენოზით. 2,5 წლის განმავლობაში პაციენტები იღებდნენ ნაღვლის მჟავას სეკვესტრანტ კოლესტიპოლს 30 გ დღეში ლოვასტატინთან (40-80 მგ დღეში) ან ნიკოტინის მჟავასთან (4-6 გ დღეში) კომბინაციაში. ლოვასტატინით და კოლესტიპოლით თერაპიამ გამოიწვია მთლიანი ქოლესტერინის დონის დაქვეითება 34%-ით და LDL ქოლესტერინის 46%-ით და პაციენტების უმრავლესობაში კორონარული არტერიების სტენოზური ცვლილებების პროგრესირებისა და რეგრესიის პრევენცია. გარკვეულწილად ნაკლებად გამოხატული ჰიპოლიპიდემიური და ანგიოპროტექტორული ეფექტი დაფიქსირდა კოლესტიპოლის ნიკოტინის მჟავასთან ერთად მიღებისას. პაციენტების ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ პლაცებოს, ათეროსკლეროზული ცვლილებების პროგრესირება აღინიშნა პაციენტების 90%-ში.

თუ ლიპიდების დამაქვეითებელი ორი წამლის კომბინაცია არასაკმარისად ეფექტურია, ყველაზე მძიმე, რეფრაქტერულ შემთხვევებში, საჭიროა მივმართოთ სამი წამლის კომბინაციას, მაგალითად, სტატინებს ნაღვლის მჟავების სეკვესტრანტებთან და ნიკოტინის მჟავასთან. ამ ტაქტიკას შეუძლია წარმატების მიღწევა, მაგალითად, ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში.

გასათვალისწინებელია, რომ ლიპიდების დამწევი პრეპარატების კომბინაციების გამოყენებისას მნიშვნელოვნად იზრდება ტოქსიკური გვერდითი რეაქციების რისკი, რაც საჭიროებს შესაბამის სიფრთხილის ზომებს. სტატინების თერაპია ფიბრატებთან ერთად დაკავშირებულია მიოპათიის განვითარების რისკთან, ხოლო სტატინებისა და ნიკოტინის მჟავას კომბინირებული გამოყენება დაკავშირებულია მიოპათიის და ღვიძლის დაზიანების რისკთან. ამიტომ, ლიპიდების დამწევი პრეპარატების ასეთი კომბინაციები მოითხოვს ტრანსამინაზების და კრეატინფოსფოკინაზას დონის საკმაოდ ხშირ მონიტორინგს.

არანარკოტიკული თერაპია HLP-სთვის

განსაკუთრებულ შემთხვევებში ქირურგიული მეთოდები და პლაზმაფერეზი შეიძლება გამოყენებულ იქნას HLP-ის სამკურნალოდ მომავალში, მუშავდება გენეტიკური ინჟინერიის მეთოდები;

1965 წელს ჰიპერქოლესტერინემიის სამკურნალოდ შემოგვთავაზეს ნაწილობრივი ნაწლავის შემოვლითი ოპერაცია. იგი შედგება ნაწლავის უმეტესი ნაწილის გამორთვაში ანასტომოზით მის პროქსიმალურ ბოლოსა და მსხვილი ნაწლავის საწყის ნაწილს შორის. ამ შემთხვევაში წვრილი ნაწლავის შიგთავსი გვერდს უვლის იმ უბნებს, სადაც ხდება ნაღვლის მარილების რეაბსორბცია და მათი გამოყოფა რამდენჯერმე იზრდება. შედეგად, აღინიშნება ქოლესტერინის და LDL ქოლესტერინის დონის მნიშვნელოვანი შემცირება (40%-მდე), რაც სიმძიმით შედარებულია იმასთან, რაც ხდება დღეში 32 გ ქოლესტირამინის მიღებისას. მძიმე დიარეა ზოგჯერ ჩნდება ოპერაციის შემდეგ და მისი წარმატებით მკურნალობა შესაძლებელია ქოლესტირამინით. პაციენტებს ესაჭიროებათ ვიტამინ B12-ის უწყვეტი ინექციები 1000 მკგ სამ თვეში ერთხელ.

წარსულში, ნაწილობრივი ნაწლავის შემოვლითი ოპერაცია განიხილებოდა, როგორც ფარმაკოლოგიური თერაპიის სერიოზული ალტერნატივა პაციენტებში HLP-ის მძიმე, რეფრაქტერული ვარიანტებით. 1980 წელს დაიწყო და 1990 წელს დასრულდა სპეციალური კვლევა - ოფთალმოლოგიის ქირურგიული კონტროლის პროგრამა (POSCH), რომელშიც მოიცავდა 838 პაციენტს ჰიპერქოლესტერინემიით, რომლებსაც გადატანილი ჰქონდათ მიოკარდიუმის ინფარქტი. 10-წლიანი დაკვირვების და პერიოდულად განმეორებითი კორონარული ანგიოგრაფიული კვლევების მიხედვით, პაციენტების ჯგუფში, რომლებსაც ჩაუტარდათ ოპერაცია, დაფიქსირდა ქოლესტერინის დონის დაქვეითება 23%-ით, მიოკარდიუმის განმეორებითი ინფარქტის და კორონარული სიკვდილის სიხშირის შემცირება. 35%-ით და კორონარული ათეროსკლეროზის პროგრესირების შენელება საკონტროლო ჯგუფის პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ჩვეულებრივ თერაპიას. ამჟამად, ლიპიდების დამწევი პრეპარატების თერაპიულ არსენალში სტატინების ჯგუფის დამატებით, ნაწილობრივი ნაწლავის შემოვლითი მოძრაობა პრაქტიკულად დაკარგა თავისი მნიშვნელობა.

უკიდურესად იშვიათი ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებისთვის რადიკალური მკურნალობის მეთოდია ღვიძლის ტრანსპლანტაცია. იმის გამო, რომ დონორი ღვიძლი შეიცავს B/E რეცეპტორების ნორმალურ რაოდენობას, რომლებიც იღებენ ქოლესტერინს სისხლიდან, მისი დონე იკლებს ნორმამდე ოპერაციიდან რამდენიმე დღეში. პირველი წარმატებული ღვიძლის ტრანსპლანტაცია ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიისთვის 1984 წელს 7 წლის გოგონას ჩაუტარდა. მას შემდეგ აღწერილია ამ ჩარევის კიდევ რამდენიმე წარმატებული შემთხვევა.

LDL აფერეზი გამოიყენება ჰომოზიგოტური და ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებიც რეზისტენტულია დიეტური თერაპიისა და ლიპიდების შემამცირებელი საშუალებების მიმართ. მეთოდის არსი არის აპო-B-შემცველი პრეპარატების სისხლიდან ამოღება იმუნოსორბენტებთან ან დექსტრანის ცელულოზასთან ექსტრაკორპორალური კავშირის გამოყენებით. ამ პროცედურის შემდეგ დაუყოვნებლივ, LDL ქოლესტერინის დონე მცირდება 70-80%-ით. ინტერვენციის ეფექტი დროებითია და ამიტომ საჭიროა რეგულარული უწყვეტი განმეორებითი სესიები 2 კვირა - 1 თვე ინტერვალით. ამ მკურნალობის მეთოდის სირთულისა და მაღალი ღირებულების გამო, ის შეიძლება გამოყენებულ იქნას პაციენტთა ძალიან შეზღუდული რაოდენობით.