Fasi di sviluppo di nuovi farmaci. Modi per creare un nuovo farmaco

Lo sviluppo di nuovi farmaci prevede una serie di successivi fasi.

Primo stadio teso a ricerca di composti promettenti possibilmente avere un effetto medicinale. I percorsi principali sono descritti sopra.

Seconda fase- questo è studio preclinico dell'attività biologica sostanze designate per ulteriori indagini. Lo studio preclinico di una sostanza si divide in: farmacologico e tossicologico.

Obbiettivo ricerca farmacologica- determinazione non solo dell'efficacia terapeutica del farmaco e del suo effetto sui sistemi corporei, ma anche di eventuali reazioni avverse associate all'attività farmacologica.

In studi tossicologici stabilire la natura e i possibili effetti dannosi sul corpo degli animali da esperimento. Assegna tre fasi studi tossicologici: 1) studio della tossicità del farmaco con una singola iniezione; 2) determinazione della tossicità cronica di una sostanza dopo somministrazione ripetuta per 1 anno o più; 3) stabilire l'effetto specifico del composto (oncogenicità, mutagenicità, effetti sul feto, ecc.).

La terza fase - studi clinici nuova sostanza medicinale. Tenuto valutazione dell'efficacia terapeutica o profilattica, tollerabilità, stabilendo dosi e regimi per l'uso del farmaco, nonché caratteristiche comparative con altri farmaci. Durante gli studi clinici, quattro fasi.

A fase I determinare la tollerabilità e l'effetto terapeutico del farmaco in studio numero limitato di pazienti (5-10 persone), così come nei volontari sani.

A fase II vengono effettuati studi clinici su un gruppo di pazienti (100-200 persone), così come nel gruppo di controllo. Per ottenere dati affidabili, utilizzare metodo "doppio cieco". quando né il paziente né il medico, ma solo il capo del processo, sanno quale farmaco viene utilizzato. Efficacia e tollerabilità di un nuovo farmaco farmacologico rispetto a quelli di un placebo o di un farmaco di azione simile.

scopo fase III il test serve per ottenere ulteriori informazioni sull'agente farmacologico in studio. Allo stesso tempo, la ricerca è in corso centinaia o addirittura migliaia di pazienti sia in regime di ricovero che ambulatoriale. Dopo studi clinici completi, il comitato farmacologico fornisce una raccomandazione per l'uso pratico.

Fase IV la ricerca studia l'effetto pratico di un medicinale in una varietà di situazioni, con particolare attenzione alla raccolta e all'analisi dei dati sugli effetti collaterali dei medicinali sperimentali.

Visto: 12173 | Aggiunto: 24 marzo 2013

Le fonti dei farmaci possono essere:

• Prodotti di sintesi chimica. Attualmente, la maggior parte dei farmaci si ottiene in questo modo. Esistono diversi modi per trovare farmaci tra i prodotti della sintesi chimica:
• screening farmacologico. aschermo- setacciare). Un metodo per cercare sostanze con un certo tipo di attività farmacologica tra una varietà di composti chimici sintetizzati dai chimici su un ordine speciale. Per la prima volta, lo screening farmacologico è stato utilizzato dallo scienziato tedesco Domagk, che ha lavorato nell'azienda chimica IG-FI e ha cercato agenti antimicrobici tra i composti sintetizzati per la tintura dei tessuti. Uno di questi coloranti, lo streptocida rosso, ha un effetto antimicrobico. È così che sono stati scoperti i sulfamidici. Lo screening è un processo estremamente lungo e costoso: per rilevare un singolo farmaco, un ricercatore deve testare diverse centinaia o migliaia di composti. Quindi, Paul Ehrlich, alla ricerca di farmaci antisifilitici, ha studiato circa 1000 composti organici di arsenico e bismuto e solo il 606esimo farmaco, salvarsan, si è rivelato abbastanza efficace. Attualmente, per lo screening è necessario sintetizzare almeno 10.000 composti progenitori per credere con maggiore sicurezza che esista un (!) farmaco potenzialmente efficace tra di loro.
• Progettazione molecolare dei farmaci. La creazione della tomografia a scansione e dell'analisi della diffrazione dei raggi X, lo sviluppo di tecnologie informatiche ha permesso di ottenere immagini tridimensionali dei centri attivi di recettori ed enzimi e di selezionare molecole per loro, la cui configurazione corrisponde esattamente alla loro forma. L'ingegneria molecolare non richiede la sintesi di migliaia di composti e il loro test. Il ricercatore crea immediatamente diverse molecole ideali per il substrato biologico. Tuttavia, in termini di costo economico, questo metodo non è inferiore allo screening. Gli inibitori della neuraminidasi, un nuovo gruppo di farmaci antivirali, sono stati ottenuti con il metodo del disegno molecolare.
• Riproduzione dei nutrienti. Pertanto, sono stati ottenuti agenti mediatori: adrenalina, norepinefrina, prostaglandine; agenti con l'attività degli ormoni ipofisari (ossitocina, vasopressina), tiroide, ghiandole surrenali.
• Modifica mirata di molecole con attività già nota. Ad esempio, è stato riscontrato che l'introduzione di atomi di fluoro nelle molecole di farmaci, di regola, aumenta la loro attività. Dalla fluorurazione del cortisolo sono stati creati potenti preparati glucocorticoidi; dalla fluorurazione dei chinoloni sono stati ottenuti gli agenti antimicrobici più attivi, i fluorochinoloni.
• Sintesi di metaboliti farmacologicamente attivi. Studiando il metabolismo del tranquillante diazepam, è stato riscontrato che nel fegato si forma una sostanza con attività tranquillante, l'oxazepam. Attualmente, l'oxazepam viene sintetizzato e prodotto come farmaco separato.
• Il caso trova (metodo "serendipity"). Il metodo prende il nome dal racconto di Horace Walpole "Le tre principesse di Serendipi". Queste sorelle spesso facevano scoperte di successo e trovavano soluzioni ai problemi da sole senza intenzionalmente. Un esempio di "serendipità" nell'ottenere un farmaco è la creazione della penicillina, in gran parte dovuta al fatto che A. Fleming ha attirato accidentalmente l'attenzione sul fatto che i microrganismi erano morti in una tazza ammuffita, dimenticata nel termostato a Natale. A volte le scoperte accidentali vengono fatte a causa di un errore. Ad esempio, credendo erroneamente che l'effetto anticonvulsivante della fenitoina sia dovuto al fatto che si tratta di un antagonista dell'acido folico, i dipendenti della Glaxo Wellcome hanno sintetizzato la lamotrigina, un nuovo anticonvulsivante. Tuttavia, si è scoperto che, in primo luogo, l'azione della fenitoina non è associata all'acido folico e, in secondo luogo, la stessa lamotrigina non interferisce con il metabolismo dei folati.
• Componenti di materie prime vegetali. Molte piante contengono sostanze con utili proprietà farmacologiche e la scoperta di sempre più nuovi composti continua ancora oggi. Esempi ampiamente noti di farmaci derivati ​​da materiali vegetali medicinali sono la morfina isolata dal papavero da oppio ( Papaverosonnifero), atropina derivata dalla belladonna ( Atropabelladonna).
• Tessuti animali. Alcuni preparati ormonali sono ottenuti da tessuti animali: insulina dai tessuti del pancreas dei maiali, estrogeni dalle urine degli stalloni, FSH dalle urine delle donne.
• I prodotti dell'attività vitale di microrganismi. Un certo numero di antibiotici, farmaci per il trattamento dell'aterosclerosi dal gruppo di statine sono ottenuti dal fluido di coltura di vari funghi e batteri.
• Materie prime minerali. La vaselina si ottiene dai sottoprodotti della raffinazione del petrolio, che viene utilizzata come base di unguento.

Ogni farmaco, prima di essere utilizzato nella medicina pratica, deve essere sottoposto ad una certa procedura di studio e registrazione, che garantisca, da un lato, l'efficacia del farmaco nel trattamento di questa patologia, e, dall'altro, la sua sicurezza . L'introduzione dei medicinali è suddivisa in più fasi (vedi tabella 1).

Lo schema 2 mostra le fasi principali del movimento della droga nel processo del suo sviluppo e studio. Dopo il completamento delle sperimentazioni cliniche di fase III, la documentazione viene nuovamente sottoposta al Comitato Farmacologico (il volume di un dossier completo può arrivare fino a 1 milione di pagine) e viene iscritta nel Registro statale dei medicinali e dei dispositivi medici entro 1-2 anni . Solo successivamente, l'impresa farmacologica ha il diritto di avviare la produzione industriale del medicinale e la sua distribuzione attraverso la rete delle farmacie.
Tabella 1. Breve descrizione delle principali fasi di sviluppo di nuovi farmaci.

Palcoscenico	una breve descrizione di
Studi preclinici (»4 anni) Dopo il completamento, i materiali vengono sottoposti all'esame del Comitato Farmacologico, che autorizza lo svolgimento delle sperimentazioni cliniche.	Ricerca in vitro e creazione di una sostanza medicinale; Studi sugli animali (almeno 2 specie, di cui una non roditore). Programma di ricerca: Profilo farmacologico del farmaco (meccanismo d'azione, effetti farmacologici e loro selettività); Tossicità acuta e cronica da farmaci; Effetto teratogeno (difetti non ereditari nella prole); Azione mutagena (difetti ereditari nella prole); Effetto cancerogeno (trasformazione delle cellule tumorali).
Studi clinici (» 8-9 anni) Include 3 fasi. L'esame della documentazione da parte del Comitato Farmacologico viene effettuato al termine di ogni fase. Il medicinale può essere ritirato in qualsiasi momento.	FASE I. LA SOSTANZA È SICURA? La farmacocinetica e la dipendenza dell'effetto del farmaco dalla sua dose sono studiate in un piccolo numero (20-50 persone) di volontari sani. FASE II. LA SOSTANZA HA EFFETTI SUL CORPO DEL PAZIENTE? Eseguire su un numero limitato di pazienti (100-300 persone). Determinare la tollerabilità delle dosi terapeutiche da parte di una persona malata e gli effetti indesiderati attesi. FASE III. LA SOSTANZA È EFFICACE? Eseguire su un gran numero di pazienti (almeno 1.000-5.000 persone). Viene determinato il grado di gravità dell'effetto, chiariti gli effetti indesiderati.

Schema 2. Le fasi principali della ricerca e dell'introduzione del farmaco nella pratica medica.
Tuttavia, parallelamente alla vendita del farmaco, l'azienda farmaceutica organizza studi clinici di Fase IV (studi post-marketing). Lo scopo di questa fase è identificare gli effetti collaterali rari ma potenzialmente pericolosi del farmaco. I partecipanti a questa fase sono tutti i medici che prescrivono il farmaco e il paziente che lo utilizza. Se vengono riscontrate gravi carenze, il medicinale può essere ritirato dalla preoccupazione. Ad esempio, dopo che il nuovo fluorochinolone grepafloxacina di terza generazione ha superato con successo tutte le fasi dei test ed è stato messo in vendita, il produttore ha ritirato il farmaco in meno di un anno. Negli studi post-marketing, la grepafloxacina è risultata essere una causa di aritmie fatali.
Quando si organizzano e si svolgono studi clinici, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

• Lo studio deve essere controllato, ad es. Parallelamente al gruppo del farmaco in studio, dovrebbe essere reclutato un gruppo che riceva un farmaco di confronto standard (controllo positivo) o un farmaco inattivo che simula l'aspetto del farmaco in studio (controllo placebo). Ciò è necessario per eliminare l'elemento dell'autoipnosi nel trattamento di questo medicinale. A seconda del tipo di controllo, ci sono:
• Semplice studio alla cieca: il paziente non sa se sta assumendo un nuovo farmaco o un farmaco di controllo (placebo).
• Studio in doppio cieco: sia il paziente che il medico che dispensa i farmaci e ne valuta l'effetto non sanno se il paziente sta ricevendo un nuovo farmaco o un farmaco di controllo. Solo il capo dello studio ha queste informazioni.
• Studio in triplo cieco: né il paziente né il medico e il direttore dello studio sanno quale gruppo è in trattamento con il nuovo farmaco e quale con gli agenti di controllo. Le informazioni su questo sono con un osservatore indipendente.
• Lo studio deve essere randomizzato, ad es. un gruppo omogeneo di pazienti dovrebbe essere suddiviso casualmente in gruppi sperimentali e di controllo.
• Lo studio deve essere organizzato in conformità con tutte le norme e i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki.

Le fonti dei farmaci possono essere:

Prodotti di sintesi chimica. Attualmente, la maggior parte dei farmaci si ottiene in questo modo. Esistono diversi modi per trovare farmaci tra i prodotti della sintesi chimica:

screening farmacologico. a schermo- setacciare). Un metodo per cercare sostanze con un certo tipo di attività farmacologica tra una varietà di composti chimici sintetizzati dai chimici su un ordine speciale. Per la prima volta, lo screening farmacologico è stato utilizzato dallo scienziato tedesco Domagk, che ha lavorato nell'azienda chimica IG-FI e ha cercato agenti antimicrobici tra i composti sintetizzati per la tintura dei tessuti. Uno di questi coloranti, lo streptocida rosso, ha un effetto antimicrobico. È così che sono stati scoperti i sulfamidici. Lo screening è un processo estremamente lungo e costoso: per rilevare un singolo farmaco, un ricercatore deve testare diverse centinaia o migliaia di composti. Quindi, Paul Ehrlich, alla ricerca di farmaci antisifilitici, ha studiato circa 1000 composti organici di arsenico e bismuto e solo il 606esimo farmaco, salvarsan, si è rivelato abbastanza efficace. Attualmente, per lo screening è necessario sintetizzare almeno 10.000 composti progenitori per credere con maggiore sicurezza che esista un (!) farmaco potenzialmente efficace tra di loro.

Progettazione molecolare dei farmaci. La creazione della tomografia a scansione e dell'analisi della diffrazione dei raggi X, lo sviluppo di tecnologie informatiche ha permesso di ottenere immagini tridimensionali dei centri attivi di recettori ed enzimi e di selezionare molecole per loro, la cui configurazione corrisponde esattamente alla loro forma. L'ingegneria molecolare non richiede la sintesi di migliaia di composti e il loro test. Il ricercatore crea immediatamente diverse molecole ideali per il substrato biologico. Tuttavia, in termini di costo economico, questo metodo non è inferiore allo screening. Gli inibitori della neuraminidasi, un nuovo gruppo di farmaci antivirali, sono stati ottenuti con il metodo del disegno molecolare.

Riproduzione dei nutrienti. Pertanto, sono stati ottenuti agenti mediatori: adrenalina, norepinefrina, prostaglandine; agenti con l'attività degli ormoni ipofisari (ossitocina, vasopressina), tiroide, ghiandole surrenali.

Modifica mirata di molecole con attività già nota. Ad esempio, è stato riscontrato che l'introduzione di atomi di fluoro nelle molecole di farmaci, di regola, aumenta la loro attività. Dalla fluorurazione del cortisolo sono stati creati potenti preparati glucocorticoidi; dalla fluorurazione dei chinoloni sono stati ottenuti gli agenti antimicrobici più attivi, i fluorochinoloni.

Sintesi di metaboliti farmacologicamente attivi. Studiando il metabolismo del tranquillante diazepam, è stato riscontrato che nel fegato si forma una sostanza con attività tranquillante, l'oxazepam. Attualmente, l'oxazepam viene sintetizzato e prodotto come farmaco separato.

Il caso trova (metodo "serendipity"). Il metodo prende il nome dal racconto di Horace Walpole "Le tre principesse di Serendipi". Queste sorelle spesso facevano scoperte di successo e trovavano soluzioni ai problemi da sole senza intenzionalmente. Un esempio di "serendipità" nell'ottenere un farmaco è la creazione della penicillina, in gran parte dovuta al fatto che A. Fleming ha attirato accidentalmente l'attenzione sul fatto che i microrganismi sono morti in una tazza ammuffita, dimenticata nel termostato a Natale. A volte le scoperte accidentali vengono fatte a causa di un errore. Ad esempio, credendo erroneamente che l'effetto anticonvulsivante della fenitoina sia dovuto al fatto che si tratta di un antagonista dell'acido folico, i dipendenti di GlaxoWellcome hanno sintetizzato la lamotrigina, un nuovo anticonvulsivante. Tuttavia, si è scoperto che, in primo luogo, l'azione della fenitoina non è associata all'acido folico e, in secondo luogo, la stessa lamotrigina non interferisce con il metabolismo dei folati.

Componenti di materie prime vegetali. Molte piante contengono sostanze con utili proprietà farmacologiche e la scoperta di sempre più nuovi composti continua ancora oggi. Esempi ampiamente noti di farmaci derivati ​​da materiali vegetali medicinali sono la morfina isolata dal papavero da oppio ( Papavero sonnifero), atropina derivata dalla belladonna ( Atropa belladonna).

Tessuti animali. Alcuni preparati ormonali sono ottenuti da tessuti animali: insulina dai tessuti del pancreas dei maiali, estrogeni dalle urine degli stalloni, FSH dalle urine delle donne.

I prodotti dell'attività vitale di microrganismi. Un certo numero di antibiotici, farmaci per il trattamento dell'aterosclerosi dal gruppo di statine sono ottenuti dal fluido di coltura di vari funghi e batteri.

Materie prime minerali. La vaselina si ottiene dai sottoprodotti della raffinazione del petrolio, che viene utilizzata come base di unguento.

Ogni farmaco, prima di essere utilizzato nella medicina pratica, deve essere sottoposto ad una certa procedura di studio e registrazione, che garantirebbe, da un lato, l'efficacia del farmaco nel trattamento di questa patologia, e dall'altro, la sua sicurezza. L'introduzione dei medicinali è suddivisa in più fasi (vedi tabella 1).

Lo schema 2 mostra le fasi principali del movimento della droga nel processo del suo sviluppo e studio. Dopo il completamento della III fase delle sperimentazioni cliniche, la documentazione viene nuovamente sottoposta al Comitato Farmacologico (il volume di un fascicolo completo può arrivare fino a 1 milione di pagine) e viene iscritta all'Albo statale dei medicinali e dei dispositivi medici entro 1- 2 anni. Solo successivamente, l'impresa farmacologica ha il diritto di avviare la produzione industriale del medicinale e la sua distribuzione attraverso la rete delle farmacie.

Tabella 1. Breve descrizione delle principali fasi di sviluppo di nuovi farmaci.

Palcoscenico	una breve descrizione di
Studi preclinici (4 anni) Dopo il completamento, i materiali vengono sottoposti all'esame del Comitato Farmacologico, che autorizza lo svolgimento delle sperimentazioni cliniche.	Ricerca in vitro e creazione di una sostanza medicinale; Studi sugli animali (almeno 2 specie, di cui una non roditore). Programma di ricerca: Profilo farmacologico del farmaco (meccanismo d'azione, effetti farmacologici e loro selettività); Tossicità acuta e cronica da farmaci; Effetto teratogeno (difetti non ereditari nella prole); Azione mutagena (difetti ereditari nella prole); Effetto cancerogeno (trasformazione delle cellule tumorali).
Studi clinici (8-9 anni) Include 3 fasi. L'esame della documentazione da parte del Comitato Farmacologico viene effettuato al termine di ogni fase. Il medicinale può essere ritirato in qualsiasi momento.	FASE I. LA SOSTANZA È SICURA? La farmacocinetica e la dipendenza dell'effetto del farmaco dalla sua dose sono studiate in un piccolo numero (20-50 persone) di volontari sani. FASE II. LA SOSTANZA HA EFFETTI SUL CORPO DEL PAZIENTE? Eseguire su un numero limitato di pazienti (100-300 persone). Determinare la tollerabilità delle dosi terapeutiche da parte di una persona malata e gli effetti indesiderati attesi. FASE III. LA SOSTANZA È EFFICACE? Eseguire su un gran numero di pazienti (almeno 1.000-5.000 persone). Viene determinato il grado di gravità dell'effetto, chiariti gli effetti indesiderati.

Schema 2. Le fasi principali della ricerca e dell'introduzione del farmaco nella pratica medica.

Tuttavia, parallelamente alla vendita del farmaco, l'azienda farmaceutica organizza la IV fase degli studi clinici (studi post-marketing). Lo scopo di questa fase è identificare gli effetti collaterali rari ma potenzialmente pericolosi del farmaco. I partecipanti a questa fase sono tutti i medici che prescrivono il farmaco e il paziente che lo utilizza. Se vengono riscontrate gravi carenze, il medicinale può essere ritirato dalla preoccupazione. Ad esempio, dopo che il nuovo fluorochinolone grepafloxacina di terza generazione ha superato con successo tutte le fasi dei test ed è stato messo in vendita, il produttore ha ritirato il farmaco in meno di un anno. Negli studi post-marketing, la grepafloxacina è risultata essere una causa di aritmie fatali.

Quando si organizzano e si svolgono studi clinici, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

Lo studio deve essere controllato, ad es. Parallelamente al gruppo del farmaco in studio, dovrebbe essere reclutato un gruppo che riceva un farmaco di confronto standard (controllo positivo) o un farmaco inattivo che simula l'aspetto del farmaco in studio (controllo placebo). Ciò è necessario per eliminare l'elemento dell'autoipnosi nel trattamento di questo medicinale. A seconda del tipo di controllo, ci sono:

Semplice studio alla cieca: il paziente non sa se sta assumendo un nuovo farmaco o un farmaco di controllo (placebo).

Studio in doppio cieco: sia il paziente che il medico che dispensa i farmaci e ne valuta l'effetto non sanno se il paziente sta ricevendo un nuovo farmaco o un farmaco di controllo. Solo il capo dello studio ha queste informazioni.

Studio in triplo cieco: né il paziente né il medico e il direttore dello studio sanno quale gruppo è in trattamento con il nuovo farmaco e quale con gli agenti di controllo. Le informazioni su questo sono con un osservatore indipendente.

Lo studio deve essere randomizzato, ovvero un gruppo omogeneo di pazienti dovrebbe essere suddiviso casualmente in gruppi sperimentali e di controllo.

Lo studio deve essere organizzato in conformità con tutte le norme e i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki.

È noto che nel processo di creazione di nuovi farmaci, di regola, ci sono due fattori determinanti principali: oggettivi e soggettivi. Ognuno di questi fattori è importante a modo suo, ma solo se i loro vettori di forza sono unidirezionali, è possibile raggiungere l'obiettivo finale di qualsiasi ricerca farmaceutica: ottenere un nuovo farmaco.

Il fattore soggettivo è determinato principalmente dal desiderio del ricercatore di affrontare un problema scientifico, dalla sua erudizione, qualifica ed esperienza scientifica. L'aspetto oggettivo del processo è associato alla selezione di aree di ricerca prioritarie e promettenti che possono influenzare il livello di qualità della vita (cioè l'indice QoL), nonché all'attrattiva commerciale.

Un esame dettagliato del fattore soggettivo si riduce in definitiva a trovare una risposta a una delle domande filosofiche più intriganti: quale posto è stato dato a Sua Maestà il Caso in quanto questo particolare ricercatore (o gruppo di ricercatori) si trovava al momento giusto e in il posto giusto per essere rilevante per lo sviluppo di un particolare farmaco? Uno degli esempi storici eclatanti del significato di questo fattore è la storia della scoperta degli antibiotici e del lisozima da parte di A. Fleming. A tal proposito, il responsabile del laboratorio in cui lavorava Fleming ha scritto: “Nonostante tutto il rispetto per il padre degli antibiotici inglesi, devo dire che non un solo assistente di laboratorio che si rispetti, e ancor più un batteriologo, non permetterebbe mai stesso per fare esperimenti su una capsula Petri di tale purezza che la muffa potrebbe crescere in essa. E se teniamo conto del fatto che la creazione della penicillina è avvenuta nel 1942, cioè al culmine della seconda guerra mondiale e, di conseguenza, al culmine delle complicazioni infettive dovute alle ferite da arma da fuoco negli ospedali, quando l'umanità aveva più che mai bisogno di un farmaco antibatterico altamente efficace, il pensiero della provvidenza emerge involontariamente.

Per quanto riguarda il fattore oggettivo, la sua comprensione è più suscettibile all'analisi logica di causa ed effetto. E questo significa che nella fase di sviluppo di un nuovo farmaco vengono in primo piano i criteri che determinano la direzione della ricerca scientifica. Il fattore fondamentale in questo processo è un'esigenza medica acuta o l'opportunità di sviluppare nuovi o migliorare i vecchi trattamenti, che alla fine possono influire sulla qualità della vita. Un buon esempio è lo sviluppo di nuovi efficaci farmaci antitumorali, cardiovascolari, ormonali e mezzi per combattere l'infezione da HIV. Sarà il momento di ricordarlo un indicatore del livello di qualità della vita è lo stato fisico ed emotivo di una persona, l'attività intellettuale, un senso di benessere e soddisfazione per la vita, l'attività sociale e il grado della sua soddisfazione. Va notato che l'indice QoL è direttamente correlato alla gravità della malattia, che determina i costi finanziari della società per il ricovero, la cura del paziente, il costo di un corso di terapia e il trattamento della patologia cronica.

L'attrattiva commerciale del farmaco è dovuta all'incidenza di una particolare patologia, alla sua gravità, all'importo dei costi di trattamento, alla dimensione del campione dei pazienti affetti da questa malattia, alla durata del corso della terapia, all'età dei pazienti, ecc. Inoltre, ci sono una serie di sfumature associate alle capacità logistiche e finanziarie dello sviluppatore e del futuro produttore. Ciò è determinato dal fatto che, in primo luogo, lo sviluppatore spende la maggior parte dei fondi stanziati per la ricerca scientifica per mantenere le posizioni conquistate e più forti nel mercato (dove è già, di regola, il leader); in secondo luogo, in prima linea nello sviluppo di un nuovo farmaco c'è il rapporto tra i costi stimati e le cifre reali del profitto che lo sviluppatore si aspetta di ricevere dalla vendita del farmaco, nonché il rapporto temporale di questi due parametri. Quindi, se nel 1976 le aziende farmaceutiche hanno speso in media circa 54 milioni di dollari per la ricerca e il rilascio di un nuovo farmaco, già nel 1998 - quasi 597 milioni di dollari.

Il processo di sviluppo e commercializzazione di un nuovo farmaco richiede in media 12-15 anni. L'aumento dei costi per lo sviluppo di nuovi farmaci è associato all'inasprimento dei requisiti della società per la qualità e la sicurezza dei farmaci. Inoltre, se confrontiamo i costi di ricerca e sviluppo nell'industria farmaceutica con altri tipi di attività redditizie, in particolare con la radioelettronica, si scopre che sono 2 volte di più e, rispetto ad altri settori, 6 volte.

Metodologia per la scoperta di nuovi farmaci

Nel recente passato, il metodo principale per scoprire nuovi farmaci era uno screening empirico elementare di composti chimici esistenti o di nuova sintesi. Naturalmente, in natura non può esistere uno screening empirico "puro", poiché qualsiasi studio è in definitiva basato su materiale fattuale, sperimentale e clinico precedentemente accumulato. Un esempio storico eclatante di tale screening è la ricerca di farmaci antisifilitici condotta da P. Ehrlich tra 10mila composti di arsenico e terminata con la creazione del farmaco salvarsan.

I moderni approcci high-tech prevedono l'uso del metodo HTS (High Through-put Screening), ovvero metodo di progettazione empirica di un nuovo composto farmacologico altamente efficace. Nella prima fase, utilizzando la tecnologia informatica ad alta velocità, centinaia di migliaia di sostanze vengono testate per l'attività relativa alla molecola in studio (il più delle volte questo significa la struttura molecolare del recettore). Nella seconda fase, l'attività strutturale viene modellata direttamente utilizzando programmi speciali come QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Il risultato finale di questo processo è la creazione di una sostanza con il più alto livello di attività con effetti collaterali e costi dei materiali minimi. La modellazione può procedere in due direzioni. La prima è la costruzione di una "chiave" ideale (cioè mediatore), adatta ad una naturale "serratura" (cioè recettore). La seconda è la costruzione di una "serratura" sotto la "chiave" naturale esistente. Gli approcci scientifici utilizzati per questi scopi si basano su una varietà di tecnologie, che vanno dalla genetica molecolare e metodi NMR alla simulazione diretta al computer della molecola attiva in tre dimensioni utilizzando programmi CAD (Computer Assisted Design). Tuttavia, alla fine, il processo di progettazione e sintesi di potenziali sostanze biologicamente attive è ancora basato sull'intuizione e sull'esperienza del ricercatore.

Non appena viene sintetizzato un composto chimico promettente e ne vengono stabilite la struttura e le proprietà, procedere fase preclinica test sugli animali. Comprende una descrizione del processo di sintesi chimica (vengono forniti i dati sulla struttura e la purezza del farmaco), la farmacologia sperimentale (cioè la farmacodinamica), lo studio della farmacocinetica, del metabolismo e della tossicità.

Evidenziamo le principali priorità della fase preclinica. Per farmacodinamicaè uno studio dell'attività farmacologica specifica del farmaco e dei suoi metaboliti (compresa la determinazione della velocità, durata, reversibilità e dose-dipendenza degli effetti in esperimenti modello in vivo, interazioni ligando-recettore, influenza sui principali sistemi fisiologici: nervoso, muscolo-scheletrico, genitourinario e cardiovascolare); per farmacocinetica e metabolismo- questo è lo studio dell'assorbimento, della distribuzione, del legame proteico, della biotrasformazione e dell'escrezione (compresi i calcoli delle costanti di velocità di eliminazione (Kel), assorbimento (Ka), escrezione (Kex), clearance del farmaco, area sotto la curva concentrazione-tempo, eccetera.); per tossicologia- questa è la definizione di tossicità acuta e cronica (almeno in due tipi di animali da esperimento), cancerogenicità, mutagenicità, teratogenicità.

L'esperienza mostra che durante i test, circa la metà delle sostanze candidate viene rifiutata proprio a causa della bassa stabilità, dell'elevata mutagenicità, della teratogenicità, ecc. Gli studi preclinici, così come gli studi clinici, possono essere suddivisi condizionatamente in quattro fasi (fasi):

Studi preclinici (I stage) (Selezione di sostanze promettenti)

1.Valutare le opportunità di brevetto e richiedere un brevetto.

2.Screening farmacologico e biochimico di base.

3.Studio analitico del principio attivo.

4.Studi tossicologici per determinare le dosi massime tollerate.

Studi preclinici (stadio II) (Farmacodinamica/cinetica negli animali)

1.Studi farmacologici dettagliati (effetto principale, reazioni avverse, durata dell'azione).

2.Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione).

Studi preclinici (Fase III) (Classificazione di sicurezza)

1.Tossicità acuta (somministrazione singola a due specie animali).

2.Tossicità cronica (somministrazione ripetuta a due specie animali).

3.Studio di tossicità sull'effetto sul sistema riproduttivo (fertilità, teratogenicità, tossicità peri e postnatale).

4.Studio sulla mutagenicità.

5.Impatto sul sistema immunitario.

6.Reazioni allergiche alla pelle.

Studi preclinici (stadio IV) (Sviluppo tecnico iniziale)

1.Sintesi in condizioni di produzione.

2.Sviluppo di metodi analitici per la determinazione del farmaco, dei prodotti di degradazione e della possibile contaminazione.

3.Sintesi di un farmaco marcato con isotopi radioattivi per analisi farmacocinetiche.

4.Studio di stabilità.

5.Produzione di forme farmaceutiche per studi clinici.

Dopo che l'evidenza della sicurezza e dell'efficacia terapeutica del farmaco, nonché della possibilità di controllo di qualità, è stata ottenuta sulla base dei necessari studi preclinici, gli sviluppatori redigono e inviano una domanda alle autorità autorizzative e regolatorie per il diritto di condurre studi clinici. In ogni caso, prima che lo sviluppatore riceva l'autorizzazione a condurre sperimentazioni cliniche, deve presentare alle autorità di rilascio delle licenze una domanda contenente le seguenti informazioni: 1) dati sulla composizione chimica del medicinale; 2) una relazione sui risultati degli studi preclinici; 3) procedure per l'ottenimento della sostanza e controllo di qualità in produzione; 4) ogni altra informazione disponibile (compresi i dati clinici di altri paesi, se disponibili); 5) descrizione del programma (protocollo) delle sperimentazioni cliniche proposte.

Pertanto, le sperimentazioni sull'uomo possono essere avviate solo se sono soddisfatti i seguenti requisiti di base: le informazioni provenienti da studi preclinici mostrano in modo convincente che il farmaco può essere utilizzato nel trattamento di questa particolare patologia; il piano di sperimentazione clinica è adeguatamente progettato e, pertanto, le sperimentazioni cliniche possono fornire informazioni affidabili sull'efficacia e la sicurezza del farmaco; il farmaco è abbastanza sicuro da essere testato sull'uomo e i soggetti non saranno esposti a rischi indebiti.

Schematicamente, la fase di transizione dagli studi preclinici a quelli clinici può essere rappresentata come segue:

Il programma di sperimentazioni cliniche di un nuovo farmaco nell'uomo si compone di quattro fasi. I primi tre vengono eseguiti prima della registrazione del farmaco e il quarto, chiamato post-registrazione o post-marketing, viene eseguito dopo che il farmaco è stato registrato e approvato per l'uso.

1a fase di studi clinici. Spesso questa fase è anche chiamata biomedica, o clinica farmacologica, che riflette più adeguatamente i suoi scopi e obiettivi: stabilire le caratteristiche di tollerabilità e farmacocinetica del farmaco nell'uomo. Di norma, alla prima fase degli studi clinici (CT) partecipano volontari sani nella misura da 80 a 100 persone (di solito 10-15 giovani uomini sani nelle nostre condizioni). L'eccezione sono le sperimentazioni di farmaci antitumorali e di farmaci per l'AIDS a causa della loro elevata tossicità (in questi casi, le sperimentazioni vengono eseguite immediatamente su pazienti con queste malattie). Si noti che, in media, circa 1/3 delle sostanze in esame viene escluso nella prima fase dell'IC. Infatti, la TC di Fase 1 dovrebbe rispondere alla domanda principale: vale la pena continuare a lavorare su un nuovo farmaco e, in caso affermativo, quali saranno le dosi terapeutiche e le vie di somministrazione preferite?

Studi clinici di fase 2 - la prima esperienza di utilizzo di un nuovo farmaco per il trattamento di una specifica patologia. Questa fase è spesso indicata come studi pilota o di avvistamento perché i risultati ottenuti da queste prove consentono di pianificare studi più costosi ed estesi. La 2a fase comprende uomini e donne per un numero compreso tra 200 e 600 persone (comprese le donne in età fertile, se sono protette dalla gravidanza e sono stati effettuati test di gravidanza di controllo). Convenzionalmente, questa fase è suddivisa in 2a e 2b. Nella prima fase della fase viene risolto il problema della determinazione del livello di sicurezza del farmaco in gruppi selezionati di pazienti con una specifica malattia o sindrome da trattare, mentre nella seconda fase viene definito il livello di dose ottimale del farmaco selezionato per la successiva 3a fase. Naturalmente, gli studi di fase 2 sono controllati e implicano la presenza di un gruppo di controllo. pp, che non dovrebbe differire in modo significativo da quello sperimentale (di base) né per sesso, né per età, né per il trattamento di base iniziale. Va sottolineato che il trattamento di base (se possibile) deve essere interrotto 2-4 settimane prima dell'inizio dello studio. Inoltre, i gruppi dovrebbero essere formati utilizzando la randomizzazione, ad es. metodo di distribuzione casuale utilizzando tabelle di numeri casuali.

Studi clinici di fase 3 - si tratta di studi clinici sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco in condizioni simili a quelle in cui verrà utilizzato se approvato per uso medico. Cioè, durante la 3a fase, vengono studiate le interazioni significative tra il farmaco in studio e altri farmaci, nonché l'influenza dell'età, del sesso, delle comorbidità, ecc. Di solito si tratta di studi in cieco, controllati con placebo. durante il quale i cicli di trattamento vengono confrontati con i farmaci standard. Naturalmente, un gran numero di pazienti (fino a 10.000 persone) partecipa a questa fase della TC, che consente di chiarire le caratteristiche dell'azione del farmaco e determinare reazioni collaterali relativamente rare con il suo uso a lungo termine. Durante la 3a fase della TC vengono analizzati anche gli indicatori farmacoeconomici, che vengono utilizzati successivamente per valutare il livello di qualità della vita dei pazienti e la loro fornitura di cure mediche. Le informazioni ottenute a seguito degli studi di Fase 3 sono fondamentali per prendere una decisione sulla registrazione di un farmaco e sulla possibilità del suo uso medico.

Pertanto, la raccomandazione di un farmaco per uso clinico è considerata ragionevole se è più efficace; è meglio tollerato rispetto ai farmaci conosciuti; più economicamente vantaggioso; ha un metodo di trattamento più semplice e conveniente; aumenta l'efficacia dei farmaci esistenti nel trattamento combinato. Tuttavia, l'esperienza dello sviluppo di farmaci mostra che solo l'8% circa dei farmaci che ricevono l'approvazione allo sviluppo sono consentiti per uso medico.

Studi clinici di fase 4 - si tratta degli studi cosiddetti post-marketing, o post-registrazione, condotti dopo aver ottenuto l'approvazione regolatoria per l'uso medico del farmaco. Di norma, CI va in due direzioni principali. Il primo è il miglioramento dei regimi posologici, la tempistica del trattamento, lo studio delle interazioni con alimenti e altri farmaci, la valutazione dell'efficacia nei vari gruppi di età, la raccolta di dati aggiuntivi sugli indicatori economici, lo studio degli effetti a lungo termine ( che incidono principalmente sulla diminuzione o sull'aumento del tasso di mortalità dei pazienti che assumono questo farmaco). Il secondo è lo studio di nuove indicazioni (non registrate) per la prescrizione del farmaco, le modalità del suo utilizzo e gli effetti clinici in caso di associazione con altri farmaci. Va notato che la seconda direzione della 4a fase è considerata come testare un nuovo farmaco nelle prime fasi dello studio.

Schematicamente, tutto quanto sopra è mostrato nella figura.

Tipi e tipologie di sperimentazioni cliniche: piano, disegno e struttura

Il criterio principale nella determinazione del tipo di sperimentazioni cliniche è la presenza o assenza di controllo. A questo proposito, tutti i CT possono essere suddivisi in non controllati (non comparativi) e controllati (con controllo comparativo). Allo stesso tempo, una relazione causale tra qualsiasi effetto sull'organismo e la risposta può essere giudicata solo sulla base di un confronto con i risultati ottenuti nel gruppo di controllo.

Naturalmente, i risultati degli studi non controllati e controllati sono qualitativamente diversi. Tuttavia, ciò non significa che non siano necessari studi non controllati. In genere, sono progettati per identificare connessioni e modelli, che vengono poi dimostrati da studi controllati. A loro volta, gli studi non controllati sono giustificati nella 1a e 2a fase delle prove, quando si studia la tossicità umana, si determinano le dosi sicure, si effettuano studi "pilota", puramente farmacocinetici, nonché studi post-marketing a lungo termine volti a identificare rari effetti collaterali.

Allo stesso tempo, gli studi di fase 2 e 3, volti a dimostrare un certo effetto clinico e ad analizzare l'efficacia comparativa di diversi trattamenti, per definizione dovrebbero essere comparativi (cioè avere gruppi di controllo). Pertanto, la presenza di un gruppo di controllo è fondamentale per uno studio comparativo (controllato). A loro volta, i gruppi di controllo sono classificati in base al tipo di trattamento prescritto e al metodo di selezione. A seconda del tipo di trattamento prescritto, i gruppi sono divisi in sottogruppi che ricevono placebo, non ricevono trattamento, ricevono dosi diverse del farmaco o regimi di trattamento diversi e ricevono un farmaco attivo diverso. Secondo il metodo di selezione dei pazienti nel gruppo di controllo, la selezione viene effettuata con randomizzazione dalla stessa popolazione ed "esterna" ("storica"), quando la popolazione differisce dalla popolazione di questo studio. Per ridurre al minimo gli errori nella formazione dei gruppi, vengono utilizzati anche il metodo della ricerca alla cieca e della randomizzazione con stratificazione.

Randomizzazione è il metodo di assegnazione dei soggetti a gruppi mediante campionamento casuale (preferibilmente utilizzando codici informatici basati su una sequenza di numeri casuali), mentre stratificazione - si tratta di un processo che garantisce una distribuzione omogenea dei soggetti nei gruppi, tenendo conto dei fattori che incidono significativamente sull'esito della malattia (età, sovrappeso, anamnesi, ecc.).

studio alla cieca presuppone che il soggetto non conosca il metodo di trattamento. In metodo in doppio cieco il ricercatore non sa del trattamento in corso, ma il monitor lo sa. Esiste anche il cosiddetto metodo del “triplo cieco”, quando il monitor non conosce il metodo di trattamento, ma solo lo sponsor lo sa. impatto significativo sulla qualità della ricerca conformità , cioè. il rigore di seguire il regime di prova da parte dei soggetti.

In un modo o nell'altro, per la conduzione qualitativa delle sperimentazioni cliniche, è necessario disporre di un piano e di una progettazione della sperimentazione ben congegnati con una chiara definizione dei criteri di inclusione/esclusione nello studio e pertinenza (significato).

Gli elementi progettuali di una sperimentazione clinica standard sono presentati come segue: la presenza di un intervento medico; la presenza di un gruppo di confronto; randomizzazione; stratificazione; uso del travestimento. Tuttavia, sebbene vi siano una serie di punti in comune nel disegno, la sua struttura differirà a seconda degli obiettivi e della fase della sperimentazione clinica. Di seguito è riportata la struttura dei modelli di studio modello più comunemente utilizzati negli studi clinici.

1) Schema del modello di ricerca in un gruppo: tutti i soggetti ricevono lo stesso trattamento, tuttavia, i suoi risultati vengono confrontati non con i risultati del gruppo di controllo, ma con i risultati dello stato iniziale per ciascun paziente o con i risultati del controllo secondo le statistiche d'archivio, ad es. I soggetti non sono randomizzati. Pertanto, questo modello può essere utilizzato negli studi di fase 1 o fungere da complemento ad altri tipi di studi (in particolare, per valutare la terapia antibiotica). Pertanto, lo svantaggio principale del modello è l'assenza di un gruppo di controllo.

2) Schema del modello di ricerca in gruppi paralleli: soggetti di due o più gruppi ricevono diversi cicli di trattamento o diverse dosi di farmaci. Naturalmente, in questo caso, viene effettuata la randomizzazione (più spesso con stratificazione). Questo tipo di modello è considerato il più ottimale per determinare l'efficacia dei regimi di trattamento. Va notato che la maggior parte degli studi clinici sono condotti in gruppi paralleli. Inoltre, questo tipo di TC è favorito dalle autorità di regolamentazione, quindi anche i principali studi di fase 3 vengono condotti in gruppi paralleli. Lo svantaggio di questo tipo di test è che richiede più pazienti e quindi più costi; la durata della ricerca nell'ambito di questo schema è notevolmente aumentata.

3)Schema del modello incrociato: I soggetti sono randomizzati in gruppi che ricevono lo stesso ciclo di trattamento, ma con una sequenza diversa. Di norma, è necessario un periodo di liquidazione (washout, washout) pari a cinque emivite tra i cicli affinché i pazienti tornino al basale. Tipicamente, i "modelli crossover" vengono utilizzati negli studi di farmacocinetica e farmacodinamica perché sono più convenienti (richiedono meno pazienti) e anche nei casi in cui le condizioni cliniche sono relativamente costanti durante il periodo di studio.

Così, durante l'intera fase della sperimentazione clinica, dal momento della pianificazione e terminando con l'interpretazione dei dati ottenuti, uno dei luoghi strategici è occupato dall'analisi statistica. Considerando la varietà di sfumature e specificità della conduzione di studi clinici, è difficile fare a meno di uno specialista in analisi statistiche biologiche specifiche.

Studi clinici bioequivalenti

I medici sanno bene che i farmaci che hanno le stesse sostanze attive ma sono prodotti da produttori diversi (i cosiddetti farmaci generici) differiscono significativamente nel loro effetto terapeutico, nonché nella frequenza e gravità degli effetti collaterali. Un esempio è la situazione con il diazepam parenterale. Quindi, neurologi e rianimatori che hanno lavorato negli anni '70-'90 sanno che per fermare le convulsioni o condurre l'anestesia di induzione, era sufficiente che il paziente si iniettasse 2-4 ml di seduxen (cioè 10-20 mg di diazepam), prodotto da Gedeon Richter (Ungheria), mentre a volte 6-8 ml di Relanium (ovvero 30-40 mg di diazepam), prodotto da Polfa (Polonia), a volte non erano sufficienti per ottenere lo stesso effetto clinico. . Di tutti i "diazepam" per somministrazione parenterale, l'apaurina prodotta da KRKA (Slovenia) era la più adatta per fermare la sindrome da astinenza. Questo tipo di fenomeno, oltre ai notevoli benefici economici associati alla produzione di farmaci generici, ha costituito la base per lo sviluppo e la standardizzazione di studi bioequivalenti e relativi concetti biologici e farmacocinetici.

Dovrebbero essere definiti alcuni termini. Bioequivalenza è una valutazione comparativa dell'efficacia e della sicurezza di due farmaci nelle stesse condizioni di somministrazione e alle stesse dosi. Uno di questi farmaci è il farmaco di riferimento o di confronto (di solito un noto originatore o un farmaco generico) e l'altro è il farmaco sperimentale. Il parametro principale studiato negli studi clinici bioequivalenti è biodisponibilità (biodisponibilità) . Per comprendere il significato di questo fenomeno, possiamo ricordare una situazione abbastanza comune durante la terapia antibiotica. Prima di prescrivere antibiotici, determinare la sensibilità dei microrganismi a loro. in vitro. Ad esempio, la sensibilità alle cefalosporine in vitro può risultare un ordine di grandezza (cioè 10 volte) superiore alla penicillina ordinaria, mentre durante la terapia in vivo l'effetto clinico è maggiore nella stessa penicillina. Pertanto, la biodisponibilità è la velocità e il grado di accumulo del principio attivo nel sito della sua azione prevista nel corpo umano.

Come accennato in precedenza, il problema della bioequivalenza dei farmaci è di grande importanza clinica, farmaceutica ed economica. In primo luogo, lo stesso farmaco viene prodotto da aziende diverse che utilizzano eccipienti diversi, in quantità diverse e secondo tecnologie diverse. In secondo luogo, l'uso di farmaci generici in tutti i paesi è associato a una significativa differenza di costo tra farmaci originator e farmaci generici. Pertanto, il valore totale delle vendite di farmaci generici nel Regno Unito, Danimarca e Paesi Bassi nel mercato dei farmaci da prescrizione nel 2000 ammontava al 50-75% di tutte le vendite. Qui sarebbe opportuno dare una definizione di farmaco generico rispetto al farmaco originario: generico- si tratta di un analogo medicinale del farmaco originale (prodotto da un'altra società che non è titolare di brevetto), la cui protezione brevettuale è già scaduta. È caratteristico che un farmaco generico contenga un principio attivo (principio attivo) identico al farmaco originale, ma differisce per ingredienti ausiliari (inattivi) (riempitivi, conservanti, coloranti, ecc.).

Si sono tenute numerose conferenze per sviluppare e standardizzare documenti per la valutazione della qualità dei farmaci generici. Di conseguenza, sono state adottate le regole per lo svolgimento degli studi di bioequivalenza. In particolare, per l'UE, si tratta delle “Normative statali sui prodotti medicali nell'Unione Europea” (l'ultima edizione è stata adottata nel 2001); per gli Stati Uniti regole simili sono state adottate nell'ultima edizione del 1996; per la Russia - il 10 agosto 2004 è entrata in vigore l'ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa "Sulla conduzione di studi qualitativi sulla bioequivalenza dei farmaci"; per la Repubblica di Bielorussia - questa è l'istruzione n. 73-0501 del 30 maggio 2001 "Sui requisiti di registrazione e sulle regole per condurre l'equivalenza dei medicinali generici".

Tenendo conto di una serie di disposizioni di questi documenti fondamentali, si può affermare che I medicinali sono considerati bioequivalenti se sono farmaceuticamente equivalenti e la loro biodisponibilità (ossia la velocità e il grado di assorbimento del principio attivo) è la stessa e, dopo la somministrazione, possono fornire un'adeguata efficacia e sicurezza alla stessa dose.

Naturalmente, l'esecuzione degli studi di bioequivalenza deve essere conforme ai principi della GCP. Tuttavia, la conduzione di studi clinici sulla bioequivalenza ha una serie di caratteristiche. In primo luogo, gli studi dovrebbero essere condotti su volontari sani, preferibilmente non fumatori, di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 55 anni, con criteri di inclusione/esclusione precisi e un disegno appropriato (studi clinici controllati, randomizzati, incrociati). In secondo luogo, il numero minimo di soggetti è di almeno 12 persone (normalmente 12-24). In terzo luogo, la capacità di partecipare allo studio deve essere confermata da test di laboratorio standard, anamnesi ed esame clinico generale. Inoltre, sia prima che durante il test, possono essere effettuate visite mediche speciali, a seconda delle caratteristiche delle proprietà farmacologiche del farmaco studiato. Quarto, per tutti i soggetti dovrebbero essere create condizioni standard appropriate per il periodo dello studio, tra cui una dieta standard, l'esclusione di altri farmaci, lo stesso regime motorio e quotidiano, un regime di attività fisica, l'esclusione di alcol, caffeina, narcotici sostanze e succhi concentrati, tempo trascorso al centro di studio e tempo di fine della sperimentazione. Inoltre, è necessario studiare la biodisponibilità sia con l'introduzione di una singola dose del farmaco studiato, sia quando si raggiunge uno stato stabile (cioè una concentrazione stabile del farmaco nel sangue).

Dai parametri farmacocinetici utilizzati per valutare la biodisponibilità, viene solitamente determinata la concentrazione massima del farmaco (C max); il tempo per ottenere il massimo effetto (T max riflette il tasso di assorbimento e l'inizio dell'effetto terapeutico); l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC - area sotto concentrazione - riflette la quantità di una sostanza che entra nel flusso sanguigno dopo una singola iniezione del farmaco).

Naturalmente, i metodi utilizzati per determinare la biodisponibilità e la bioequivalenza devono essere accurati, affidabili e riproducibili. Secondo il regolamento dell'OMS (1994, 1996), si stabilisce che due farmaci sono considerati bioequivalenti se hanno parametri farmacocinetici simili e differenze tra loro non superano il 20%.

Pertanto, lo studio della bioequivalenza consente di trarre una conclusione ragionevole sulla qualità, l'efficacia e la sicurezza dei farmaci confrontati sulla base di una minore quantità di informazioni primarie e in un tempo più breve rispetto allo svolgimento di altri tipi di studi clinici.

Quando si eseguono studi per studiare l'equivalenza di due farmaci in ambito clinico, ci sono situazioni in cui un farmaco o il suo metabolita non possono essere quantificati nel plasma o nelle urine. In questo slu il tè è stimato equivalenza farmacodinamica. Allo stesso tempo, le condizioni in cui vengono effettuati questi studi devono essere rigorosamente conformi ai requisiti del GCP. Questo, a sua volta, significa che nella pianificazione, conduzione e valutazione dei risultati devono essere osservati i seguenti requisiti: 1) la risposta misurata deve essere un effetto farmacologico o terapeutico che conferma l'efficacia o la sicurezza del farmaco; 2) il metodo deve essere validato in termini di accuratezza, riproducibilità, specificità e validità; 3) la reazione dovrebbe essere misurata con un metodo quantitativo in doppio cieco e i risultati dovrebbero essere registrati utilizzando uno strumento appropriato con una buona riproduzione (se tali misurazioni non sono possibili, la registrazione dei dati viene eseguita su una scala di analoghi visivi e i dati l'elaborazione richiederà un'analisi statistica non parametrica speciale (ad esempio, utilizzando il test di Mann - Whitney, Wilcoxon, ecc.) 4) con un'alta probabilità di un effetto placebo, si raccomanda di includere un placebo nel regime di trattamento; 5) il disegno dello studio dovrebbe essere trasversale o parallelo.

Strettamente correlati alla bioequivalenza sono concetti come l'equivalenza farmaceutica e terapeutica.

Equivalenza farmaceutica si riferisce a una situazione in cui prodotti comparabili contengono la stessa quantità della stessa sostanza attiva nella stessa forma di dosaggio, soddisfano gli stessi standard comparabili e sono usati nello stesso modo. L'equivalenza farmaceutica non implica necessariamente l'equivalenza terapeutica, poiché le differenze negli eccipienti e nel processo di produzione possono portare a differenze nell'efficacia del farmaco.

Sotto equivalenza terapeutica comprendere una situazione del genere in cui i farmaci sono farmaceuticamente equivalenti e i loro effetti sull'organismo (vale a dire, effetti farmacodinamici, clinici e di laboratorio) sono gli stessi.

Letteratura

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Notizie mediche. - 2009. - N. 2. - S. 23-28.

Attenzione! L'articolo è rivolto a medici specialisti. La ristampa di questo articolo o dei suoi frammenti su Internet senza un collegamento ipertestuale alla fonte originale è considerata una violazione del copyright.

RICETTA GENERALE.»

1. Definizione dell'argomento della farmacologia e dei suoi compiti.

2. Fasi di sviluppo della farmacologia.

3.Metodi per lo studio della farmacologia in Russia.

4. Modi per trovare medicinali.

5. Prospettive per lo sviluppo della farmacologia.

7. Il concetto di farmaci, sostanze medicinali e forme di dosaggio.

8. Classificazione dei farmaci in base alla forza d'azione,

in termini di consistenza e applicazione.

9. Il concetto di galenico e le nuove preparazioni galeniche.

10. Il concetto di farmacologia di stato.

La farmacologia è lo studio degli effetti dei farmaci sul corpo..

1. Trovare nuove medicine e portarle alla medicina pratica.

2. Miglioramento dei farmaci esistenti (ottenimento di farmaci con effetti collaterali meno pronunciati)

3.Cercare farmaci con un nuovo effetto terapeutico.

4. Lo studio della medicina tradizionale.

Il medicinale deve essere: efficace, innocuo e avere un vantaggio rispetto ai farmaci di questo gruppo.

FASI DI SVILUPPO DELLA FARMACOLOGIA.

Fase 1- empirico (comunale primitivo)

Scoperte casuali: scoperte casuali.

2 fasi- emperico-mistico (possesso di schiavi)

L'aspetto delle prime forme di dosaggio

(acque profumate,)

Ippocrate, Paracelso, Galeno.

3 fasi- religioso - scolastico o feudale.

4 fasi- Farmacologia scientifica, fine 111° secolo, inizio 1° secolo.

Fase 1- pre-petrino

Nel 1672 fu aperta una seconda farmacia, dove c'era una tassazione (a pagamento).

Sotto Pietro 1 furono aperte 8 farmacie.

2 fasi- pre-rivoluzionario

3 fasi- moderno

Si sta formando la farmacologia scientifica. La fine del 1111° secolo e questa fase è collegata con l'apertura di facoltà di medicina nelle università.

METODI DI STUDIO.

1. Descrittivo. Nestor Maksimovic

2. Sperimentale: a Tartu viene aperto il primo laboratorio.

Fondatori: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Sperimentale-clinico. Appaiono le prime cliniche.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Sperimentale - clinico Su organi patologicamente alterati.

L'accademico Pavlov e Kravkov, sono anche i fondatori

farmacologia russa.

accademico Pavlov - lo studio della digestione, ANS, CCC.

Kravkov - (studente di Pavlov) - ha pubblicato il primo libro di testo sulla farmacologia,

che è stato ristampato 14 volte.

5. Sperimentale - clinico su organi patologicamente alterati

tenendo conto della dose.

Nikolaev e Likhachev - hanno introdotto il concetto di dose.

Nel 1920 fu aperta la VNIHFI.

Nel 1930 è stata aperta la VILR.

Nel 1954 fu aperto l'Istituto di Ricerca di Farmacologia e Chimica della Terapia nell'AMS.

Dal 1954 inizia il "periodo d'oro" della farmacologia.

Nel 1978, nel nostro stabilimento "Medpreparatov" - NIIA. (biosintesi)

PRINCIPI DI CREAZIONE DI NUOVI FARMACI.

I farmaci risultanti sono simili a quelli che esistono nei vivi

corpo (ad esempio, adrenalina).

2. Creazione di nuovi farmaci a base biologicamente conosciuti

sostanze attive.

3. Modo imperiale. Scoperte accidentali, reperti.

4. Ottenere farmaci dai prodotti di funghi e microrganismi

(antibiotici).

5. Ottenere farmaci dalle piante medicinali.

PROSPETTIVE PER LO SVILUPPO DELLA FARMACOLOGIA.

1. Aumentare il livello e l'efficienza dell'esame clinico.

2. Aumentare il livello e la qualità delle cure mediche.

3.Creare e aumentare la produzione di nuovi farmaci per il trattamento di malati di cancro, pazienti con diabete mellito, CCC.

4. Migliorare la qualità della formazione dei quadri e dei top manager.

Ricetta generale -

Questa è una branca della farmacologia che studia le regole per la prescrizione, la preparazione e la somministrazione di farmaci ai pazienti.

RICETTA- si tratta di una richiesta scritta di un medico, con richiesta di preparazione

e dispensare medicinali al paziente.

Secondo l'ordinanza n. 110 del Ministero della Salute russo del 2007 n. 148-1 U / -88, esistono tre forme di moduli di prescrizione.

MODULO 107/U- Puoi scrivere: uno velenoso o non più di due semplici o potenti.

Per le prescrizioni semplici e potenti, la prescrizione è valida per due mesi, e per le prescrizioni potenti e contenenti alcol, per 10 giorni.

MODULO 148/U- Viene rilasciato in duplice copia con compilazione obbligatoria di copia carbone, per la somministrazione di farmaci a titolo gratuito oa condizioni preferenziali.

La differenza tra il modulo n. 2 e il modulo n. 3

MODULO №1. 1. Timbro o codice della clinica.

2. Data di rilascio della prescrizione.

3.Nome paziente, età.

4.Nome medico.

5. Il farmaco è prescritto.

6.Stampa e firma.

La prescrizione è un atto legale

MODULO №2. 1. Timbro e codice.

2. Specificato: gratuito.

3. Queste ricette hanno il loro numero.

4. Viene indicato il numero del certificato di pensione.

5. È prescritta una sola sostanza medicinale.

MODULO №3. La prescrizione è scritta su forme speciali di carta moiré, rosa, le onde sono visibili alla luce, ad es. Questo modulo non può essere falsificato.

Questo è un modulo account speciale, ha un colore rosa, filigrane e una serie

Differenza dal modulo n. 3 da altre forme dei moduli corrispondenti.

1. Ogni modulo ha la propria serie e numero (ad esempio, HG - n. 5030)

2. Sul modulo di prescrizione, il numero dell'anamnesi o ambulatoriale

3. I moduli sono conservati in casseforti, sono chiusi e timbrati, cioè sono sigillati. I moduli di prescrizione sono registrati in un diario speciale, che è numerato, allacciato e sigillato.

4. Responsabile del deposito effettuato per ordine dell'ospedale o della clinica.

5. Per i farmaci è prescritta una sola sostanza, è prescritta solo dal medico stesso ed è certificata dal primario o primario. Dipartimento.

NORME DI PRESCRIZIONE:

La ricetta si scrive solo con penna a sfera, non sono ammesse correzioni e barrature. Rilasciato solo in latino.

Le sostanze medicinali solide sono prescritte in grammi (ad esempio: 15,0),

le sostanze liquide sono indicate in ml.,

· L'alcol etilico nella sua forma pura viene rilasciato dal magazzino della farmacia angro i.e. a peso. e quindi, per la contabilità, è scritto nelle prescrizioni a peso, cioè in grammi

Sono ammesse abbreviazioni comuni. (vedi ordine)

La firma è scritta in russo o nella lingua nazionale. Viene indicata la modalità di applicazione.

È VIETATO: nella firma scrivi espressioni come:

internamente

o l'applicazione è nota.

Ogni farmacia ha un registro delle prescrizioni errate.

SOSTANZE MEDICINALIè una sostanza usata per trattare

prevenzione e diagnosi delle malattie.

MEDICINALE- si tratta di un farmaco (l.f.) che ha nella sua composizione una o più sostanze medicinali ed è prodotto in una specifica forma di dosaggio.

FORMA FARMACEUTICA - è la forma del farmaco che lo rende comodo da usare.

Argomento: CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI PER

IL POTERE DELL'AZIONE.

1. Velenoso e narcotico. (elenco A. polveri)

Denominato (Venena "A"), conservato in bilancieri, etichetta - nero,

il nome del farmaco è scritto in lettere bianche. Sono conservati secondo l'ordinanza n. 328 del 23/08/1999 in casseforti, sotto serratura e chiave dotate di allarmi sonori o luminosi, sigillate di notte. La chiave è in possesso del responsabile della registrazione delle sostanze stupefacenti.

All'interno della porta della cassaforte è indicato un elenco di farmaci velenosi A, che indica la dose singola più alta e la dose giornaliera più alta All'interno della cassaforte è presente un luogo separato dove sono conservate sostanze particolarmente tossiche (cloruro di mercurio, arsenico).

2. Forte

(Eroica "B")

L'etichetta sui bilancieri è bianca, i nomi delle sostanze sono scritti in lettere rosse, sono conservati in normali armadietti.

3. Preparativi dell'azione generale.

Sono anche collocati in armadi normali.

L'etichetta è bianca, scritta a lettere nere.

CLASSIFICA PER COERENZA.

Si dividono in:

1. Solido.

CLASSIFICAZIONE PER METODO DI APPLICAZIONE:

1. Per uso esterno.

2.Per uso interno.

3. Per iniezione.

Secondo il metodo di produzione di forme di dosaggio liquide isolato in un gruppo speciale di farmaci, che sono chiamati - galenici

PREPARATI GALENICI- si tratta di estratti alcolici di materie prime medicinali, contenenti, insieme a principi attivi, anche sostanze zavorranti. - (le sostanze non hanno un effetto terapeutico e inoltre non sono dannose per l'organismo)

FARMACI NOVOGALENOV:- questi preparati vengono purificati al massimo

da sostanze di zavorra. Nella sua composizione, contengono principalmente principi attivi puri.

PRINCIPI ATTIVI- si tratta di sostanze chimicamente pure di una certa direzione dell'azione terapeutica.

SOSTANZE DI ZAVORRA- ridurre o aumentare l'effetto dell'azione terapeutica senza nuocere alla salute

La FARMACOPIA STATALE è una raccolta di standard statali generali che determinano la qualità, l'efficacia e la sicurezza dei farmaci. Contiene articoli sulla determinazione del contenuto qualitativo e quantitativo delle sostanze nelle forme farmaceutiche.