Linee guida cliniche per la diagnosi del melanoma. Trattamento del melanoma

Il melanoma occupa un ruolo speciale tra i tumori maligni della pelle, essendo un problema socialmente significativo a causa dell'alto tasso di mortalità, dovuto al notevole potenziale metastatico del tumore e alla bassa efficacia della terapia per le forme tardive della malattia. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti con melanoma avanzato non supera il 18,0% e l'aspettativa di vita mediana è di 7,8 mesi. La diagnosi in una fase precoce della malattia migliora significativamente la prognosi.

Il melanoma può derivare sia dai melanociti di alcune varianti di nevi (nevo displastico, nevo di Reed, melanosi di Dubreuil), sia de novo, cioè su cute immodificata.

In accordo con la norma per l'erogazione dell'assistenza sanitaria di base per le neoplasie maligne della pelle (melanoma, cancro) stadi I-IV (esame per stabilire una diagnosi della malattia e preparare il trattamento antitumorale), approvato con Ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa del 20 dicembre 2012 n. 1143n, vengono utilizzati i seguenti metodi di esame: esame della pelle, dermatoscopia, studi citologici, morfologici (istologico).

Tuttavia, in letteratura, non viene prestata sufficiente attenzione al problema della diagnosi del melanoma nelle fasi iniziali del suo sviluppo, la descrizione dei primi segni diagnostici. Informare attivamente la popolazione e i medici di vari profili sul potenziale pericolo di formazioni cutanee pigmentate aumenta il numero di visite dei pazienti e il rilevamento di questa malattia nelle fasi iniziali a causa della maggiore vigilanza oncologica.

Nel 1994 sono stati proposti tre sistemi di valutazione (WHO Melanoma Program) per la diagnosi differenziale del melanoma, tra cui l'algoritmo ABCD, il sistema di Glasgow a 7 punti e la regola FIGARO.

La regola ABCD è stata sviluppata da R. Friedman (1985) e include una valutazione di una neoplasia cutanea pigmentata in quattro parametri: A (asimmetria) - asimmetria della formazione pigmentata; B (bordo) - contorni irregolari; C (colore) - variazioni di colore; D (diametro) - diametro. Con i cambiamenti emergenti nel nevo melanocitico esistente, gli autori si concentrano sui seguenti sintomi clinici "allarmanti" precoci di possibile malignità (criteri ABCD per il melanoma): A - una metà del focus non è simile all'altra; B - i confini del focus sono frastagliati, sotto forma di una "falsa gamba"; C - vari colori e sfumature; D - il diametro lungo l'asse più lungo del fuoco è superiore a 6 mm. L'accuratezza diagnostica del metodo viene aumentata utilizzando un ulteriore criterio E (evoluzione): valutazione di tali cambiamenti nella neoplasia da parte del paziente e del medico, come la forma, le dimensioni, il colore, l'aspetto di un'ulcera, il sanguinamento durante l'ultimo anno. I cambiamenti clinici oggettivi elencati possono essere accompagnati da segni soggettivi, inclusi reclami sui "sentimenti" del nevo, parestesie, lieve prurito. Gli autori indicano che la sensibilità della diagnosi clinica di melanoma utilizzando la regola ABCD varia dal 57,0% al 90,0%, la specificità varia dal 59,0% al 90,0%. La presenza di tre o più segni testimonia a favore di una neoplasia maligna.

Il sistema di Glasgow a 7 punti, sviluppato dai ricercatori dell'Università di Glasgow (Scozia) nel 1989, prevede lo studio di sette segni di neoplasia, tre dei quali sono i principali, ovvero: 1) un cambiamento di dimensioni, volume; 2) cambiamento di forma, forma; 3) cambio colore; oltre a quelli aggiuntivi, come: 4) infiammazione; 5) formazione di croste o sanguinamento; 6) cambiamento di sensazioni, sensibilità; 7) diametro superiore a 7 mm. Secondo gli studi, la sensibilità del metodo varia dal 79,0% al 100,0%.

La regola FIGARO è stata proposta da T. Fitzpatrick e comprende sei segni di melanoma: Ф — forma convessa — elevata al di sopra del livello della pelle, che è meglio visualizzata con l'illuminazione laterale; I - ridimensionamento; G - bordi irregolari, "bordi frastagliati"; A - asimmetria; P — grandi dimensioni, diametro del tumore che supera il diametro di una matita (6 mm); O - colorazione irregolare, aree marroni, nere, grigie, rosa e bianche posizionate casualmente.

I ricercatori occidentali notano l'efficacia dei programmi per la diagnosi precoce del melanoma cutaneo, compreso l'insegnamento dell'autoesame ai pazienti e il monitoraggio medico regolare delle persone a rischio. Pertanto, l'American Academy of Dermatology (AAD) raccomanda un esame annuale da parte di un dermatologo, che dovrebbe essere integrato da un autoesame mensile. Dal 1999, su iniziativa dei dermatologi belgi, è stata sviluppata la campagna Melanoma Diagnosis Day, che tuttora si tiene regolarmente nei paesi europei, e dal 2004 in Russia. Lo scopo di questo evento è quello di attirare l'attenzione della popolazione sui temi della prevenzione e della diagnosi tempestiva dei tumori della pelle nelle fasi iniziali, esame accessibile di massa della popolazione.

L'ordinanza del Ministero della Salute della Federazione Russa del 3 febbraio 2015 n. 36an "Sull'approvazione della procedura per la visita medica di alcuni gruppi della popolazione adulta" definisce l'obiettivo principale della visita medica: ridurre la mortalità, che nel caso di tumori cutanei maligni (MST) può essere ottenuto mediante una diagnosi precoce. A causa del fatto che con uno spessore del tumore di Breslow inferiore a 1 mm, la neoplasia non ha un quadro clinico caratteristico, come nel caso di una forma non pigmentata, i ricercatori hanno identificato tre gruppi di pazienti a rischio per lo sviluppo di MSC , che dovrebbe essere soggetto all'osservazione del dispensario da parte dei dermatovenerologi. Il gruppo ad altissimo rischio comprende individui con le seguenti caratteristiche: fototipo cutaneo I ed età superiore ai 45 anni, fototipo cutaneo II ed età superiore ai 65 anni, capelli rossi, storia familiare di melanoma, più di 100 nevi melanocitici o più di 10 nevi displastici, storia di melanoma, storia di cancro della pelle o più di 20 cheratosi solari. Il gruppo ad alto rischio comprende individui con le seguenti caratteristiche: fototipo di pelle I ed età da 25 a 45 anni, fototipo di pelle II ed età da 45 a 65 anni, fototipo di pelle III ed età oltre i 65 anni, occhi azzurri, storia familiare di cancro della pelle , storia multipla di episodi di scottature solari. Il gruppo a rischio moderato comprende persone con fototipo di pelle IV-V di età superiore ai 45 anni con una storia di più episodi di scottature solari.

Uno dei metodi di diagnosi non invasiva del melanoma cutaneo è la dermatoscopia. Nell'Ordine del Ministero della Salute della Federazione Russa del 15 novembre 2012 n. 924n "Su approvazione della procedura per fornire assistenza medica alla popolazione nel profilo "dermatovenereologia", il dermatoscopio è incluso nell'elenco delle attrezzature per lo studio di un dermatovenereologo. Il metodo della dermatoscopia consente di sospettare la MOK nelle fasi iniziali sulla base della visualizzazione dell'epidermide, della giunzione dermo-epidermica e del derma papillare con un ingrandimento di 10 volte. Uno degli algoritmi semplici e accessibili per l'esame dermoscopico è un sistema di punteggio a tre punti proposto da S. Chimenti, P. Soyer, G. Argenziano (2001). Secondo questo algoritmo si valutano l'asimmetria della neoplasia, la presenza di una rete pigmentaria atipica e un velo bianco-azzurro.

Nella regione di Sverdlovsk, l'instradamento dei pazienti con sospetti tumori maligni, compresi i tumori maligni della localizzazione visiva (MVL), è determinato dall'ordinanza del Ministero della Sanità della SO n. 91p del 28 gennaio 2016 "Sull'organizzazione di assistenza medica per la popolazione adulta della regione di Sverdlovsk nel campo dell'oncologia”. Secondo il documento normativo, l'individuazione di tumori maligni e malattie precancerose è delegata agli operatori sanitari dallo stadio delle stazioni feldsher-ostetriche, istituzioni mediche che forniscono assistenza sanitaria di base con successivo rinvio a specialisti specializzati.

La diagnosi tempestiva del melanoma precoce curabile è rara, quindi attirare l'attenzione dei medici sui "segni diagnostici minori" del melanoma minimo è di grande importanza per migliorare la prognosi di questa malattia. Presentiamo esempi clinici di pazienti con melanoma diagnosticato in vari stadi della malattia.

Caso clinico n. 1

La paziente Z., 31 anni, è andata a vedere un dermatovenereologo sulla dermatite atopica nel suo bambino, si considerava sana. Il medico ha attirato l'attenzione su una neoplasia marrone sulla pelle della spalla.

Obiettivamente: sulla pelle della superficie anteriore della spalla destra è presente una macula pigmentata di forma irregolare, asimmetrica, con margini indistinti, di vari colori dal marrone chiaro al nero, con iperpigmentazione eccentrica, di 10 mm di diametro (secondo l'ABCD sistema, 5 punti). Alla dermatoscopia, una neoplasia di natura melanocitica, asimmetrica nella struttura e nella struttura, ha una rete pigmentaria atipica, strutture bianco-blu (3 punti secondo un algoritmo a tre punti). È stata indirizzata da un oncologo con una diagnosi preliminare: "C43.6 Melanoma maligno dell'arto superiore, compresa l'area dell'articolazione della spalla (?)". Quando è stata esaminata da un oncologo, è stata eseguita una biopsia escissionale completa della formazione del tumore, rientrata dal bordo del tumore, seguita da uno studio morfologico del materiale.

Descrizione patologica: struttura complessiva asimmetrica, melanociti atipici localizzati nell'epidermide prevalentemente nel derma papillare superiore con solo pleomorfismo nucleare e nidi. Conclusione: melanoma pigmentato, livello di invasione secondo Clark II, spessore inferiore a 1 mm secondo Breslow, senza ulcerazioni (Fig. 1a, b).

Questo caso mostra cambiamenti caratteristici nel quadro clinico, segni dermoscopici di melanoma cutaneo in assenza di lamentele soggettive da parte del paziente.

Caso clinico n. 2

Paziente A., 67 anni, pensionato, residente nel villaggio. Si è rivolto in modo indipendente a un dermatovenereologo nel luogo di residenza. Secondo la paziente, sei mesi fa ha notato sensazioni soggettive come la parestesia del nevo pigmentato nella parte posteriore.

Obiettivamente: sulla pelle del dorso sono presenti numerosi noduli di colore bruno chiaro e bruno, di forma tonda o ovale, con margini netti, di diametro compreso tra 0,3 cm e 2,0 cm, clinicamente corrispondenti a cheratomi seborroici. Nella regione dell'articolazione della spalla sinistra, viene visualizzata una neoplasia che differisce dalle altre: il "sintomo del brutto anatroccolo", l'identificazione di formazioni pigmentate atipiche, diverse nell'aspetto dal resto, nel paziente. Questo elemento è rappresentato da una papula pigmentata di forma irregolare, asimmetrica, con bordi irregolari, di colore policromo, con un eccentrico focolaio di iperpigmentazione, di 14 mm di diametro (secondo il sistema ABCD, 5 punte). Quando valutato da un algoritmo a tre punti, un esame dermatoscopico ha rivelato tre segni, tra cui asimmetria nella struttura e nella struttura, una rete di pigmenti atipica e strutture bianco-blu nella parte superiore della neoplasia. È stata indirizzata da un oncologo con una diagnosi preliminare: "C43.5 Melanoma maligno del tronco (?), (L82) cheratosi seborroica". Quando è stata esaminata da un oncologo, è stata eseguita una biopsia escissionale completa della formazione del tumore, rientrata dal bordo del tumore, seguita da uno studio morfologico del materiale. Conclusione: melanoma pigmentato, livello di invasione secondo Clark II, spessore inferiore a 1 mm secondo Breslow, senza ulcerazioni (Fig. 2a, b, c).

Caso clinico n. 3

Paziente Sh., 71 anni, pensionato, residente nel villaggio. Ho notato una formazione sulla pelle della schiena tre mesi fa, quando la neoplasia ha iniziato a interferire con l'indossare i vestiti. Non ha cercato assistenza medica. La neoplasia aumentò rapidamente di dimensioni, iniziò a sanguinare, ricoperta da una crosta, dopo 1,5 mesi l'unguento Acyclovir è stato applicato esternamente da solo per due settimane senza effetto. Ho fatto domanda al policlinico distrettuale da un oncologo, da dove sono stato mandato a GBUZ SO SOOD. Obiettivamente: sulla pelle del terzo superiore della schiena è presente un nodulo a cupola con ipercheratosi in superficie, di 10 cm di diametro con infiammazione perifocale della pelle. Quando è stata esaminata da un oncologo, è stata eseguita una biopsia escissionale completa della formazione del tumore, rientrata dal bordo del tumore, seguita da uno studio morfologico del materiale. Descrizione patologica del campione: proliferazione nodulare di melanociti atipici, disposizione nidificata delle cellule, pleomorfismo nucleare e citoplasma abbondante. Conclusione: melanoma pigmentato, livello di invasione di Clark II, spessore di Breslow 0,5 cm, con ulcerazione. Richiama l'attenzione che questo paziente è sotto osservazione dispensario da un medico generico per l'asma bronchiale; ha visitato un medico 2-3 volte all'anno, è stato effettuato un esame auscultatorio, tuttavia non è stato inviato a un consulto con un dermatovenereologo o un oncologo per determinare il grado di rischio di sviluppare MSC.

Pertanto, la diagnosi prematura del melanoma è dovuta alla mancanza di sensazioni soggettive nei pazienti nelle prime fasi della malattia, indica un livello insufficiente di propaganda antitumorale tra la popolazione e l'alfabetizzazione oncologica degli operatori sanitari nella rete medica generale. I risultati dello studio confermano la necessità di sviluppare ulteriori tecnologie mediche e organizzative per la prevenzione primaria e secondaria delle MSC.

Letteratura

Demidov L.V., Utyashev I.A., Kharkevich G. Yu. Approcci alla diagnosi e terapia del melanoma cutaneo: l'era della medicina personalizzata // Consilium medicum (appendice). 2013; 2-3:42-47.
Telfer N.R., Colver G.B., Morton C.A. Linee guida per la gestione del carcinoma basocellulare. Dermatology Center, Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust - Manchester: Salford Royal Hospitals NHS Foundation Trust, 2012.
Chervonnaya LV Tumori pigmentati della pelle. M.: GEOTAR-Media, 2014. 224 p.: ill.
Lamotkin I.A. Lesioni cutanee melanocitiche e melanina: libro di testo. Atlante. M.: Casa editrice BINOM, 2014. 248 p.: 299 ill.
Tyulyandin S.A., Perevodchikova N.I., Nosov D.A. Linee guida cliniche della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO). M.: Gruppo editoriale di RONTS im. N. N. Blokhin RAMS, 2010. 436 p.
Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrov G.V. Tumori maligni in Russia nel 2014 (morbilità e mortalità). Mosca: MNIIOI im. P. A. Herzen - filiale dell'istituto di bilancio statale federale "NMIRC" del Ministero della salute della Russia, 2016. 250 p.: ill.
Chissov V. I., Starinsky V. V., Petrov G. V. Tumori maligni in Russia nel 2009 (morbilità e mortalità). M.: FGU "MNIIOI im. P. A. Herzen del Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Russia, 2011. 260 p.: ill.
Shlyakhtunov E. A. Cancro della pelle: lo stato attuale del problema // Bollettino dell'Università medica statale di Vitebsk. 2014. V. 13. N. 3. S. 20-28.
Leiter U., Eigentler, T., Garbe C. Epidemiologia del cancro della pelle. Progressi in Medicina e Biologia Sperimentali. 2014. Vol. 810. N. 120. P 40-43.
Rogers H. W., Weinstock MA, Feldman S. R. et al. Stima dell'incidenza del cancro della pelle non melanoma (carcinomi dei cheratinociti) nella popolazione degli Stati Uniti, 2012. Dermatologia JAMA. 2015, DOI: 10.1001 // Jamadermatolo. 2015. 1187.
Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Screening del melanoma: un piano per migliorare la diagnosi precoce // Ann Med. 25 febbraio 2016: 1-7.
Vecchiato A., Zonta E., Campana L., Dal Bello G., Rastrelli M., Rossi C. R., Alaibac M. Sopravvivenza a lungo termine di pazienti con melanoma cutaneo invasivo ultrasottile: un'analisi retrospettiva a centro singolo // Medicina (Baltimora). gennaio 2016; 95(2): e2452.

M. A. Ufimtseva* , 1 ,Dottore in Scienze Mediche
V. V. Petkau**, candidato di scienze mediche
AS Shubina*
D. E. Emelyanov**, Candidato di scienze mediche
AV Dorofeev**, Dottore in Scienze Mediche
KN Sorokina*, Candidato di scienze mediche

* FGBOU VO FGBOU VO UGMU MZ F, Ekaterinburg
** GBUZ COSÌ MALE, Ekaterinburg

Il tasso di incidenza varia da 3-5 casi ogni 100mila abitanti all'anno nei paesi mediterranei a 12-25 casi ogni 100mila abitanti all'anno nel Nord Europa e continua ad aumentare. L'aumento dell'incidenza negli ultimi decenni è dovuto almeno in parte all'aumento della dose di radiazioni ultraviolette (UV) ricevute dalla popolazione geneticamente predisposta. I rapporti mortalità/morbilità differiscono significativamente tra i paesi dell'Europa occidentale e orientale, suggerendo la necessità di una migliore prevenzione, specialmente nei paesi dell'Europa orientale. Il principale fattore eziologico nel melanoma è la radiazione UV. È stato dimostrato che la prevenzione dell'eccessiva esposizione, compreso l'uso di creme solari, riduce l'incidenza del melanoma cutaneo.

Diagnostica

Le formazioni sospette sono caratterizzate da asimmetria, confini indistinti, colore non uniforme, nonché da un cambiamento di colore, livello e dimensioni negli ultimi mesi (regola ABCD). Attualmente, molte neoplasie primarie hanno un diametro inferiore a 5 mm. Il concetto di "brutto anatroccolo", in cui tutti i nevi sul corpo di una particolare persona sono simili tra loro, mentre il melanoma non corrisponde a questo schema, aumenta le possibilità di una diagnosi precoce.

La dermatoscopia eseguita da un medico esperto aumenta la certezza diagnostica. La diagnosi deve basarsi sui risultati di una biopsia escissionale completa del tumore, rientrata dal bordo del tumore, seguita dall'esame morfologico del materiale in un istituto specializzato.

La conclusione istologica deve essere coerente con la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)

e includere le seguenti informazioni: – spessore massimo del tumore in mm (di Breslow);

– tasso di mitosi, se lo spessore del tumore è inferiore a 1 mm;

- la presenza di ulcerazione;

- la presenza e la gravità dei segni di regressione;

– distanza dai bordi della resezione.

Inoltre è necessario indicare la localizzazione, anche extracutanea (mucosa e congiuntiva), il grado di esposizione ai raggi solari

raggi e tipologia di melanoma (melanoma superficiale, lentigo maligno, melanoma lentiginoso acrale, melanoma nodulare). Raramente, il melanoma può derivare da melanociti dermici (nevo blu maligno).

Nel caso di melanoma superficiale e nodulare, più spesso ci sono BRAF- e NRAS- mutazioni e nel melanoma lentiginoso acrale e nel melanoma

le mucose dell'area genitale sono più comuni c-kit- mutazioni.

Un test di mutazione genetica è obbligatorio nei pazienti in stadio avanzato (III o IV) ed è altamente raccomandato per l'alto

rischio negli stadi resecabili IIC, IIIB-IIIC. Se il tumore è di tipo selvaggio BRAF, puoi considerare di testare le mutazioni in NRAS e c-kit.

Trattamento del melanoma localizzato

0,5 cm per il melanoma sul posto;

1 cm per lo spessore del tumore<2 мм;

2 cm per un tumore di spessore >2 mm.

Le opzioni di resezione modificate per preservare la funzione nel melanoma acrale e localizzare il melanoma al viso devono essere eseguite utilizzando tecniche micrografiche.

La biopsia del linfonodo sentinella è essenziale per un'accurata stadiazione del melanoma di spessore >1 mm. La biopsia viene eseguita anche se il tumore è >0,75 mm e vi sono ulteriori fattori di rischio come l'ulcerazione e un alto tasso di mitosi (pT1b). Se il linfonodo "sentinella" è interessato, è possibile eseguire una linfoadenectomia completa dei linfonodi regionali, questa procedura dovrebbe essere eseguita solo in istituzioni specializzate e non ci sono prove affidabili che migliori la sopravvivenza globale.

La chemioterapia adiuvante con interleuchina, la vaccinazione contro i tumori, l'immunochemioterapia, gli inibitori del BRAF sono terapie sperimentali e devono essere utilizzati solo in studi clinici controllati.

La possibilità di radioterapia dovrebbe essere considerata in caso di resezione inadeguata dei margini tumorali da parte del tipo di lentigo maligno, resezione inadeguata (R1) di metastasi da melanoma, resezione di lesioni occupanti spazio.

Trattamento degli stadi locoregionali del melanoma

Nel caso di una lesione isolata dei linfonodi regionali, viene eseguita una dissezione linfonodale radicale; la rimozione del solo linfonodo interessato non è sufficiente.

Prima di passare a un trattamento chirurgico più aggressivo, è necessario determinare lo stadio del processo tumorale, visualizzare il tumore (TC, risonanza magnetica) ed escludere metastasi a distanza. Se il tumore è inoperabile, devono essere prese in considerazione altre terapie come l'elettrochemioterapia o la viroterapia (Talimogene laherparepvec, T-Vec), ma queste dovrebbero essere preferibilmente eseguite negli studi clinici.

L'asportazione chirurgica o la radioterapia stereotassica è consigliata in caso di singola metastasi negli organi parenchimali, nonché nel sistema nervoso centrale. In presenza di metastasi di transito o di tumori primari inoperabili delle estremità, può essere eseguita una perfusione regionale isolata dell'estremità con melfalan e/o fattore di necrosi tumorale, tale terapia va eseguita solo in istituti specializzati, poiché richiede un intervento chirurgico esteso. Possono essere utilizzate anche radioterapia, elettrochemioterapia e terapia intralesionale con replicazione T-VE.

Trattamento del melanoma metastatico (stadio IV)

Nuove strategie terapeutiche che utilizzano l'immunoterapia con farmaci che agiscono sugli inibitori dell'attivazione dei linfociti T hanno dimostrato un'elevata efficienza. Bloccanti del recettore CTLA‑4 come ipilimumab, inibitori del PD‑1 come nivolumab e pembrolizumab e inibitori selettivi del BRAF come vemurafenib, encorafenib e dabrafenib (da soli o in combinazione con inibitori della chinasi MAPK/ERK – MEK, ad esempio, binimetinib, cobimetinib e trametinib) hanno un'impressionante attività antitumorale. Pertanto, l'immunoterapia e gli inibitori delle chinasi sono i principali nella terapia sistemica del melanoma.

I tessuti tumorali, prevalentemente metastatici, devono essere esaminati per la presenza della mutazione BRAF V600. Se tale mutazione non viene rilevata, si consiglia di esaminare i tessuti per la presenza di mutazioni.

NRAS, c-kit, GNA11 o GNAQ, che facilita l'uso di una terapia mirata specifica o aiuta a indirizzare il paziente a studi clinici appropriati. Ci sono prove precoci da studi clinici di fase II che in pazienti con melanoma metastatico con la mutazione NRAS la terapia con inibitori della MEK può avere successo. Un'ulteriore analisi dell'espressione di PD-L1 aiuterà a identificare i pazienti per i quali la terapia anti-PD-1 sarebbe più efficace.

Allo stesso tempo, l'approccio ottimale alla terapia di 1a linea è l'uso di anticorpi anti-PD-1 e, in caso di mutazione BRAF, combinazioni di inibitori BRAF e MEK. La combinazione di inibitori BRAF e MEK mostra un alto tasso di risposta obiettiva (70%), un'induzione della risposta rapida associata al controllo dei sintomi e una sopravvivenza libera da progressione di circa 12 mesi. Gli anticorpi anti-PD-1 e, in misura minore, ipilimumab mostrano una risposta sostenuta ma hanno un tasso di risposta inferiore.

Ipilimumab era precedentemente considerato lo standard di cura nei pazienti con wild-type BRAF basato su tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni superiori al 10%.

Secondo i risultati di studi randomizzati che hanno confrontato l'efficacia degli anticorpi anti-PD-1 e di ipilimumab, gli anticorpi anti-PD-1 sono preferibili nella prima linea di terapia nei pazienti con wild type BRAF. Gli anticorpi anti-PD-1 hanno anche dimostrato di essere efficaci nei pazienti con altre mutazioni BRAF. Inoltre, l'uso di anticorpi anti-PD-1 è raccomandato come terapia di 2a linea in caso di inefficacia di ipilimumab.

In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco che ha confrontato la terapia anti-PD-1 con nivolumab e la chemioterapia di riferimento con dacarbazina (DTIC) in pazienti wild-type BRAF Il tasso di sopravvivenza a 1 anno nel gruppo nivolumab era superiore al 72,9%, mentre nel gruppo DTIC era del 42,1%. Nivolumab e pembrolizumab hanno un buon profilo di sicurezza.

Entrambi i farmaci sono stati confrontati con agenti chemioterapici standard di 2a linea e hanno mostrato un'efficacia superiore, con conseguente sopravvivenza libera da progressione più lunga.

Sulla base dei risultati di studi randomizzati, pembrolizumab (10 mg/kg ogni 2-3 settimane) ha mostrato risultati migliori rispetto a ipilimumab. Pertanto, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata di 47 contro il 26,5% per ipilimumab, la sopravvivenza a 12 mesi è stata del 70% e la risposta alla terapia è stata del 33% per pembrolizumab, mentre questi indicatori per ipilimumab erano rispettivamente di 58 e 11,9%.

In pazienti con metastasi occupanti spazio sintomatiche derivate da melanoma con una mutazione BRAF V600, accettabile nella terapia di 1a e 2a linea, è una combinazione di inibitori BRAF e MEK. Questa combinazione offre un'elevata possibilità di una risposta rapida e una migliore qualità della vita. Allo stesso tempo, non ci sono dati convincenti sulla base dei quali sia possibile prendere una decisione sulla sequenza di prescrizione di una combinazione di inibitori BRAF e MEK in pazienti con melanoma metastatico con una mutazione BRAF V600. Un numero crescente di prove suggerisce che l'inibizione di BRAF è efficace anche dopo l'immunoterapia. Gli inibitori BRAF hanno dimostrato di essere efficaci nei pazienti che hanno avuto una progressione della malattia in risposta alla terapia con inibitori delle chinasi.

Gli inibitori della chinasi e gli anticorpi ipilimumab e/o anti-PD-1 sono sicuri anche nei pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e hanno dimostrato di essere altamente efficaci.

In vista del continuo miglioramento delle terapie e dello sviluppo di nuove opzioni terapeutiche sperimentali per i pazienti con melanoma metastatico avanzato, inclusa la terapia combinata con anticorpi anti-CTLA-4 e anti-PD-1, si raccomanda di indirizzare i pazienti a specialisti avanzati istituzioni che partecipano a programmi di sperimentazione clinica su larga scala.

Se non è possibile partecipare a studi clinici o non sono disponibili farmaci moderni, al paziente possono essere prescritti farmaci citotossici come DTIC, temozolomide, taxani, fotemustina, derivati del platino, citochine (interferone, interleuchina-2) e loro combinazioni. Il DTIC è ancora considerato il farmaco di riferimento in questa situazione. La polichemioterapia con paclitaxel e carboplatino o cisplatino, vindesina e DTIC nel caso di un processo metastatico aggressivo può fornire una risposta parziale per lo più a breve termine e una stabilizzazione della malattia in un numero significativo di pazienti. Nonostante un tasso di risposta più elevato, la polichemioterapia non migliora i tassi di sopravvivenza rispetto alla monochemioterapia. In alcuni casi, i pazienti con un buono stato funzionale e manifestazioni isolate del processo tumorale possono essere indicati per l'asportazione chirurgica di metastasi viscerali.

Lo scopo dell'operazione è la resezione R0. Deve essere presa in considerazione la radioterapia palliativa, soprattutto per le metastasi cerebrali sintomatiche o per le metastasi ossee localizzate e dolorose. Nelle metastasi cerebrali, l'irradiazione stereotassica è preferibile all'irradiazione dell'intero cervello. L'irradiazione stereotassica è ottimale in caso di metastasi cerebrali progressive, se la terapia sistemica può ottenere un controllo parziale della malattia.

Medicina personalizzata

Biomarcatori di mutazioni in geni come NRAS, c-kit, BRAF, sono già indispensabili nella gestione efficace dei pazienti con melanoma avanzato. Lo studio di ulteriori mutazioni e la determinazione della loro frequenza complessiva potrebbe rivelare ulteriori marcatori prognostici nel prossimo futuro. Sulla base di dati recenti sull'efficacia degli anticorpi anti-PD-1 nei pazienti con melanoma PDL-1-positivo, questo indicatore, determinato dall'immunoistochimica e che riflette la presenza di cellule T nel microambiente tumorale, potrebbe presto diventare un marcatore rilevante. Si presume che gli algoritmi per il trattamento del melanoma avanzato possano essere sviluppati nel paradigma della medicina basata sull'evidenza nell'ambito dell'immunoterapia mirata.

Informazioni sul paziente e follow-up

I pazienti con melanoma devono essere avvertiti di evitare le scottature solari e l'esposizione prolungata a radiazioni UV naturali o artificiali sulla pelle non protetta. Dovrebbero anche esaminare regolarmente la loro pelle e i linfonodi periferici da soli. I pazienti devono essere avvertiti dell'aumento del rischio di melanoma nei loro familiari.

Dopo il trattamento, i pazienti sono sotto controllo per rilevare prima la recidiva o altri tumori della pelle. Il melanoma ricorrente si sviluppa nell'8% dei pazienti entro 2 anni dalla scoperta del tumore primitivo. I pazienti con melanoma hanno un rischio maggiore di sviluppare altri tumori della pelle. I pazienti con lentigo maligno hanno una probabilità del 35% di sviluppare altre lesioni cutanee entro 5 anni. Al momento, non c'è consenso sulla frequenza delle osservazioni e sull'ambito raccomandato degli esami. Quindi, secondo una delle raccomandazioni, i primi tre anni dovrebbero essere esaminati ogni 3 mesi e poi ogni 6-12 mesi. Gli intervalli tra le visite possono essere adattati in base ai rischi e alle esigenze individuali del paziente.

Nei pazienti con spessore del melanoma<2 мм очень низкий риск рецидива, и им достаточно общего клинического осмотра в процессе наблюдения.

L'uso di metodi diagnostici per immagini in modo routinario non è raccomandato.

Nei pazienti ad alto rischio di recidiva, è consigliabile sottoporsi a ecografia linfonodale, TC o PET/PET-TC a corpo intero per la diagnosi precoce della recidiva della malattia.

Se si raccomanda un esame del sangue, si dovrebbe tenere conto del fatto che un aumento dell'S-100 sierico ha una specificità maggiore per la progressione della malattia rispetto alla lattato deidrogenasi.

Raccomandazioni generali per la diagnosi, il trattamento e il follow-up dei pazienti con melanoma

Diagnostica
La diagnosi dovrebbe essere basata sui risultati di una biopsia escissionale completa del tumore rientrato dal bordo del tumore.

La conclusione istologica dovrebbe includere dati sul tipo di melanoma, spessore, tasso di mitosi nel caso di pT1, presenza di ulcerazione, presenza e gravità dei segni di regressione e distanza dai margini di resezione.

È obbligatorio un esame fisico, che presta attenzione ad altre lesioni pigmentate sospette, satelliti tumorali, metastasi di transito, metastasi linfonodali e metastasi a distanza. Nel melanoma a basso rischio di pT1a, non sono necessarie ulteriori indagini, si raccomandano studi di imaging successivi per chiarire lo stadio del melanoma.

Trattamento delle forme localizzate

Ampia escissione del tumore primario con un margine di 0,5 cm per i melanomi sul posto, 1 cm - per tumori con uno spessore<2 мм и 2 см – для опухолей толщиной >2 mm.

La biopsia del linfonodo sentinella viene eseguita per il melanoma di spessore >1 mm e/o l'ulcerazione. Questa procedura dovrebbe essere discussa con un paziente pT1b con un tumore di spessore >0,75 mm.

Nei pazienti con resezione del melanoma in stadio III, deve essere presa in considerazione una terapia adiuvante con interferone.

La rimozione chirurgica o l'irradiazione stereotassica di una recidiva locoregionale o di una metastasi solitaria a distanza dovrebbero essere considerate un'opzione terapeutica per promuovere il controllo della malattia a lungo termine.

Trattamento del melanoma metastatico (stadio IV)

Nei pazienti con melanoma metastatico, è necessario determinare la presenza di una mutazione BRAF V600 nei tessuti metastatici (preferito) o tumore primitivo.

Opzioni di terapia di 1a e 2a linea:

Anticorpi anti-PD‑1 e anticorpi anti-CTLA‑4 per tutti i pazienti;

Combinazione di inibitori BRAF e MEK in pazienti con una mutazione BRAF.

Se la partecipazione a studi clinici non è possibile o non sono disponibili farmaci attuali, è indicato un uso moderato di farmaci citotossici come dacarbazina o temozolomide.

Informazioni sul paziente e follow-up

Al momento, non c'è consenso sulla frequenza delle osservazioni e sull'ambito raccomandato degli esami.

L'articolo è stampato in forma abbreviata.

Melanoma cutaneo: linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi,

trattamento e follow-up, R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt,

G. Pentheroudakis & U. Keilholz, a nome delle Linee guida ESMO

Comitato, 2015. www.annonc.oxfordjournals.org

tradottoInsieme ainglese. Ekaterina Marushko

MINISTERO DELLA SALUTE DELLA FEDERAZIONE RUSSA

ORDINE

In conformità con l'articolo 37 della legge federale del 21 novembre 2011 N 323-FZ "Sui fondamenti della protezione della salute dei cittadini nella Federazione Russa" (Legislazione raccolta della Federazione Russa, 2011, N 48, Art. 6724; 2012, N 26, Art. 3442, 3446)

Ordino:

Approvare lo standard delle cure mediche specialistiche per il melanoma cutaneo, la generalizzazione e la recidiva della malattia (trattamento chemioterapico) secondo l'appendice.

Ministro
VI Skvortsova

Registrato
presso il Ministero della Giustizia
Federazione Russa
24 dicembre 2012
registrazione N 26319

Applicazione. Standard per cure specialistiche per il melanoma cutaneo con generalizzazione o ricaduta della malattia (trattamento chemioterapico)

Applicazione
all'ordine del Ministero
assistenza sanitaria
Federazione Russa
del 24 dicembre 2012 N 604n

Pavimento: qualunque

Fase: processo primario

Palcoscenico: IV

Complicazioni: indipendentemente dalle complicazioni

Tipo di assistenza medica: cure mediche specialistiche

Condizioni per la prestazione di cure mediche: stazionario

Forma di assistenza medica: pianificato

Tempo medio di trattamento (numero di giorni): 10

Codice di ICD X *

________________

* Classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi sanitari correlati, revisione X.

Unità nosologiche

C43 Melanoma maligno della pelle

1. Misure mediche per la diagnosi di una malattia, condizione


Appuntamento (visita, consultazione) con un medico specialista
Codice servizio medico
________________ La probabilità di prestare prestazioni mediche o di prescrivere farmaci per uso medico (dispositivi medici) inclusa nello standard di cura, che può assumere valori da 0 a 1, dove 1 significa che tale evento è svolto dal 100% dei pazienti corrispondente a questo modello, e i numeri sono inferiori a 1 - la percentuale di pazienti specificata nello standard di cura con indicazioni mediche rilevanti.
	Appuntamento primario (esame, consultazione) con un oncologo



Codice servizio medico	Nome del servizio medico	Frequenza media di consegna	Tasso medio di frequenza di applicazione
	Analisi del sangue generale (clinica) dettagliata
	Analisi del sangue biochimica terapeutica generale
	Analisi generale delle urine


Metodi di ricerca strumentale
Codice servizio medico	Nome del servizio medico	Frequenza media di consegna	Tasso medio di frequenza di applicazione
	Esame ecografico dei tessuti molli (una zona anatomica)
	Esame ecografico dei linfonodi (una zona anatomica)
	Esame ecografico degli organi addominali (complesso)
	Esame ecografico dello spazio retroperitoneale
	Risonanza magnetica del cervello con contrasto
	Radiografia della parte interessata dello scheletro
	Tomografia computerizzata degli organi del torace
	Tomografia computerizzata a spirale della cavità toracica
	Tomografia computerizzata della cavità addominale e dello spazio retroperitoneale con bolo endovenoso di contrasto
	Scintigrafia ossea

2. Servizi medici per il trattamento di una malattia, condizione e controllo del trattamento


Accoglienza (visita, consulenza) e supervisione di un medico specialista
Codice servizio medico	Nome del servizio medico	Frequenza media di consegna	Tasso medio di frequenza di applicazione
	Esame quotidiano da parte di un oncologo con supervisione e cura del personale medico medio e junior del reparto ospedaliero


Metodi di ricerca di laboratorio
Codice servizio medico	Nome del servizio medico	Frequenza media di consegna	Tasso medio di frequenza di applicazione
	Esame del sangue generale (clinico).

3. Elenco dei medicinali per uso medico registrati nel territorio della Federazione Russa, con indicazione delle dosi medie giornaliere e del corso


	Anatomia terapeutico classificazione chimica	Nome del medicinale**	Frequenza media di consegna	Unità
________________ Denominazione internazionale non proprietaria o chimica del medicinale e, in caso di loro assenza, denominazione commerciale del medicinale. * Dose media giornaliera. **** Dose media del corso.
	Bloccanti del recettore della serotonina 5HT3
		Granisetron
		Ondansetrone
		Tropisetron
	Altri antiemetici
		Aprepitante
	Altri farmaci antianemici
		Darbepoetina alfa
		Epoetina alfa
		Epoetina beta
	Altre soluzioni di irrigazione
		Destrosio
	Soluzioni elettrolitiche
		Cloruro di sodio
	Sulfamidici
		Furosemide
	Derivati della nitrosourea
		Lomustina
		Fotemustina
	Altri agenti alchilanti
		Dacarbazina
		Temozolomide
	Preparazioni di platino
		Cisplatino
	Colony-stimolante fattori contribuenti
		Filmatim
	Interferoni
		Interferone alfa-2a
		Interferone alfa-2b
	Bifosfonati
		acido zoledronico
		acido ibandronico
		acido clodronico
		acido pamidronico
	Radiopaco nefrotropico solubile in acqua a bassa osmolarità fondi
		Yohexol
		Iopromide
		Iopromide
	Mezzi di contrasto paramagnetici
		Gadodiammide
		acido gadopentetico

4. Tipi di nutrizione terapeutica, compresi prodotti nutrizionali terapeutici specializzati


Nome del tipo di nutrizione medica	Frequenza media di consegna	Quantità
Dieta standard di base

Appunti:

1. I medicinali per uso medico registrati nel territorio della Federazione Russa sono prescritti secondo le istruzioni per l'uso del medicinale per uso medico e il gruppo farmacoterapeutico secondo la classificazione anatomica-terapeutica-chimica raccomandata dall'Organizzazione mondiale della sanità , nonché tenendo conto del metodo di somministrazione e dell'uso del medicinale.

2. La prescrizione e l'uso dei medicinali per uso medico, dei dispositivi medici e dei prodotti medico-nutrizionali specializzati che non rientrano nello standard delle cure mediche sono consentiti se vi sono indicazioni mediche (intolleranza individuale, secondo indicazioni vitali) con decisione del commissione medica (parte 5 dell'articolo 37 della legge federale del 21 novembre 2011 N 323-FZ "Sulle basi della protezione della salute dei cittadini nella Federazione Russa" (Legislazione raccolta della Federazione Russa, 2011, N 48, art. 6724; 2012, N 26, artt. 3442, 3446)).

Testo elettronico del documento
preparato da CJSC "Kodeks" e verificato rispetto a:
sito ufficiale del Ministero della Giustizia della Russia
www.minjust.ru (copia scanner)
dal 01/04/2013

Non esiste un singolo fattore eziologico per lo sviluppo del melanoma. Il fattore di rischio più significativo per forme sporadiche (non ereditarie) di melanoma cutaneo dovrebbe essere considerato l'esposizione della pelle alle radiazioni ultraviolette di tipo B (lunghezza d'onda 290-320 nm) e di tipo A (lunghezza d'onda 320-400 nm). Allo stesso tempo, la sensibilità della pelle all'esposizione ai raggi ultravioletti differisce nelle persone e può essere classificata in 6 tipi, dove 1 e 2 sono i più sensibili (e, di conseguenza, la probabilità di scottature) e 5 e 6 sono i meno . Altri fattori di rischio includono anche la presenza di più di 10 nevi displastici, la presenza di più di 100 nevi acquisiti ordinari, capelli rossi (solitamente associati a 1 fototipo cutaneo), intensa esposizione ripetitiva ai raggi ultravioletti solari (scottature solari) durante l'infanzia. Va inoltre notato fattori di rischio come la presenza di un nevo congenito gigante o grande (un'area di oltre il 5% dell'area corporea), una storia familiare di melanoma cutaneo, una storia personale di melanoma cutaneo, sindrome del nevo displastico, uso della terapia PUVA (per la psoriasi), xeroderma pigmentosa, immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio dopo trapianto d'organo o altre malattie associate alla necessità di assumere immunosoppressori). I fattori di rischio per il melanoma in altre sedi (p. es., melanoma della mucosa, melanoma acrale, melanoma uveale) non sono ben compresi.

Nel 2014, 9493 persone si sono ammalate di melanoma cutaneo nella Federazione Russa. Il tasso di incidenza grezzo (entrambi i sessi) era 6,5 per 100.000 abitanti, il tasso standardizzato era 4,2 per 100.000 abitanti (4,4 e 3,6 rispettivamente nelle donne e negli uomini). Nella struttura della morbilità, il melanoma cutaneo nel 2014 era dell'1,4% negli uomini e dell'1,9% nelle donne. L'incremento di incidenza è stato dell'8,3% negli uomini (4°-5° posto in termini di aumento) e del 10% nelle donne (8° posto in termini di aumento). L'età media dei pazienti era di 61,2 anni. Tasso grezzo di mortalità (entrambi i sessi) 2,5 per 100.000 abitanti, standardizzato 1,5 per 100.000 abitanti (1,3 donne e 1,8 uomini). L'età media dei morti è di 63,5 anni. La mortalità nel primo anno è stata dell'11,9% (rispetto al 13,1% del 2011). La percentuale di pazienti con stadio I e II al momento della diagnosi ha raggiunto il 74,3% nel 2014. Alla fine del 2014, 79.945 pazienti erano sotto osservazione (54,8 per 100.000 abitanti), 45.686 pazienti sono stati osservati dal fondo di 5 anni o più (57,2 %. L'indice di accumulazione dei contingenti era 9,1 (contro 8,4 nel 2011), e il tasso di mortalità era del 4,3% (contro il 4,6% nel 2011).

Melanoma maligno della pelle (C43, C51, C60.9, C63.2):

C43.0 Melanoma maligno del labbro
C43.1 Melanoma maligno della palpebra, inclusa la commessura delle palpebre
C43.2 Melanoma maligno dell'orecchio e del canale uditivo esterno
C43.3 Melanoma maligno di altre e non specificate parti del viso
C43.4 Melanoma maligno del cuoio capelluto e del collo
C43.5 Melanoma maligno del tronco (compresa la cute della regione perianale, la cute dell'ano e della zona marginale, la cute della ghiandola mammaria
C43.6 Melanoma maligno dell'arto superiore, compresa la regione della spalla
C43.7 Melanoma maligno dell'arto inferiore, compresa la regione dell'anca
C43.8 Melanoma maligno della pelle che si estende oltre uno o più dei suddetti siti
C43.9 Melanoma maligno della pelle, non specificato
Tumore maligno del pene, sede non specificata (C60.9)
Tumore maligno dello scroto (C63.2)
Tumore maligno della vulva (C51)

Metastasi del melanoma senza un focus primario identificato:

Tumore maligno secondario e non specificato dei linfonodi (C77.0 - C77.9) (per i casi di melanoma metastasi ai linfonodi di nuova diagnosi senza una lesione primaria identificata)
Tumore maligno secondario degli organi respiratori e digestivi (C78)
Tumore maligno secondario di altre sedi (C79)
Tumore maligno secondario della pelle (C79.2)
Tumore maligno secondario del cervello e delle meningi (C79.3)

Melanoma primario di altre localizzazioni:

Tumore maligno dell'occhio e degli annessi (C69)
Tumori maligni dell'apparato digerente (C15-C26)
Tumori maligni degli organi genitali femminili (C51-C58)

Tipi morfologici

melanoma a diffusione superficiale della pelle
melanoma cutaneo tipo lentigo maligna
melanoma nodulare della pelle
melanoma della pelle subungueale
melanoma lentiginoso acrale della pelle

I tipi morfologici non influenzano indipendentemente la prognosi del decorso della malattia (solo attraverso il rapporto con lo spessore del tumore secondo Breslow e l'ulcerazione del tumore), ma può essere presa coscienza delle varie varianti cliniche dello sviluppo del melanoma cutaneo utile in fase di esame per la diagnosi differenziale con neoplasie cutanee benigne.

Melanoma, a diffusione superficiale

Il tumore maligno di origine melanocitica più comune nella popolazione bianca, caratterizzato nella fase iniziale dello sviluppo da una crescita che si estende lungo la superficie della pelle.Il melanoma a diffusione superficiale rappresenta il 70% dei casi di melanoma nella popolazione bianca e il 60% di tutta la popolazione bianca. tipi di melanoma La malattia si manifesta all'età di 30-50 anni, più spesso nelle donne.

Sulla pelle esternamente inalterata compare una macchia (o papula appiattita) del diametro di 2-3 mm, che aumenta gradualmente. La lesione assume una forma ovale o irregolare, spesso con una o più rientranze ("baie"). Il consolidamento si sviluppa gradualmente, si forma una placca asimmetrica con bordi chiari, uniformemente sollevata sopra il livello della pelle.Il diametro medio è di 8-12 mm, le formazioni precoci vanno da 5 a 8 mm, quelle successive da 10 a 25 mm.

La superficie della lesione man mano che il tumore cresce diventa irregolare, irregolare, ricoperta di croste, facilmente lesionabile, sanguinamenti, possono comparire nodi.Il colore è rappresentato da una combinazione di marrone, marrone scuro, blu, nero e rosso e in aree di regressione - grigio e grigio-bluastro.

Qualsiasi localizzazione Il tumore si verifica più spesso nella parte superiore della schiena in entrambi i sessi, nelle donne è più spesso osservato negli stinchi, negli uomini - sulla superficie anteriore delle cosce e del busto Lo sviluppo del tumore richiede 1-2 anni.

Melanoma lentigo

Tumore maligno di origine melanocitica, che si forma nella sede del lentigo maligno, si manifesta nella metà dei casi di età superiore ai 65 anni. La più alta incidenza tra i rappresentanti della razza caucasica con fotosensibilità dei tipi di pelle I, II e III Rappresenta il 5-10% dei casi di tutti i melanomi cutanei.

Il lentigo maligno, che è un precursore del melanoma del lentigo, è una macchia unica, completamente piatta, di colore non uniforme in varie sfumature di marrone e nero. La comparsa di una papula o nodo sulla superficie della macchia significa invasione di cellule tumorali nella derma e il passaggio della malattia allo stadio successivo - melanoma lentigo Questo processo richiede diversi anni, a volte fino a 10-20.

La lesione ha una forma irregolare, simile a una carta geografica con "baie" e "peninsule", bordi irregolari con dimensioni da 3 a 20 cm o più. Sullo sfondo di una macchia piatta, papule o nodi di colore marrone scuro, nero, a volte con una sfumatura rosa, focolai bianco-grigi di regressione del tumore e aree blu (gruppi di melanociti nel derma).

La neoplasia è più spesso localizzata su aree aperte della pelle: viso, collo, avambracci, superficie posteriore delle mani, parte inferiore delle gambe.

Melanoma nodulare

Un tumore maligno di origine melanocitica, caratterizzato da un nodulo. Rappresenta dal 14 al 20% di tutti i casi di melanoma. Il tumore si verifica principalmente nei caucasici di mezza età. Lo sviluppo di un tumore sulla pelle pulita o da un nevo pigmentato deriva da Da 6 a 18 mesi.

Lo sviluppo del melanoma nodulare inizia immediatamente con una fase di crescita verticale. Il tumore è uniformemente sollevato al di sopra del livello della pelle ed è una placca spessa e con una crescita esofitica - un nodo rotondo sporgente che ricorda un "mirtillo" o un polipo. Il colore è generalmente uniforme, blu scuro o nero-bluastro, le formazioni polipoidi sono talvolta rosa (prive di pigmenti) con un rivestimento marrone.

La lesione nelle prime fasi ha una dimensione di 1-3 cm, in futuro potrebbe aumentare La forma del melanoma è corretta, ovale o rotonda, con confini chiari. Nel tempo, la superficie del tumore può ulcerarsi e ricoprirsi di croste sanguinolente. Non è raro che il melanoma sviluppi noduli neri (lesioni metastatiche).

È localizzato principalmente in aree del corpo esposte relativamente raramente alla luce solare. Nelle donne, si trovano spesso nella parte inferiore delle gambe

Melanoma plantare palmare

Melanoma subungueale

Melanoma lentigginoso acrale nell'area del letto ungueale, che si sviluppa dalla matrice ungueale. Si verifica tra i 20 e gli 80 anni (età media 55 anni). La percentuale di melanomi cutanei va dal 2,5 al 3,5% dei casi. Rischio fattori - trauma, sindrome nevi displastici.

Le dita sono colpite 2 volte più spesso delle gambe, mentre nell'80% dei casi soffre il primo dito, probabilmente a causa del suo aumento del trauma e dell'esposizione ai raggi ultravioletti. Sui piedi, anche il melanoma subungueale è localizzato prevalentemente sul 1° dito, meno spesso sul 2° e 3° dito.

È caratterizzato da una macchia subungueale o strisce longitudinali di colore marrone o blu scuro associate alla pigmentazione della cuticola adiacente, gradualmente la lamina ungueale nella zona di pigmentazione viene distrutta e respinta. Al suo posto si ha una rapida crescita di granulazioni, talvolta a forma di fungo, di colore nero-bluastro con infiltrazione dei tessuti sottostanti e circostanti. Il segno di Hutchinson (pigmentazione nell'eponichio posteriore) è un segno patognomonico associato al melanoma avanzato.

Il decorso del melanoma sulle dita dei piedi è più benigno che sulle dita.

Melanoma della mucosa orale

melanoma oculare

melanoma del pene

Melanoma della vulva

melanoma anorettale

La frequenza è 1,0 - 1,5% tra tutti i melanomi e 0,25-1,8% tra tutte le neoplasie maligne di questa localizzazione. La malattia si manifesta in diverse fasce di età, ma il più delle volte nelle persone di età compresa tra 40 e 70 anni.Sono interessati la mucosa rettale, la regione perianale e l'ano. macchie, papule di forma irregolare, nodi marrone scuro o neri, raramente viola ciliegia. Spesso sono presenti aree di depigmentazione e forme non pigmentate.È caratterizzato da metastasi linfogene ed ematogene precoci ai linfonodi inguinali, al fegato, ai polmoni, alle ossa e ad aree distanti della pelle del corpo.

Melanoma non pigmentato

Melanoma desmoplastico

Un tumore melanocitico maligno che assomiglia clinicamente al melanoma non pigmentato, con caratteristiche istologiche speciali: marcata proliferazione dei fibroblasti insieme a scarsa (o nessuna) proliferazione di melanociti atipici alla giunzione epidermico-dermica e neurotropismo (che concentra la crescita del tumore attorno alle fibre nervose). Melanoma desmoplastico può svilupparsi da lentigo maligno, meno spesso da melanoma lentiginoso acrale o a diffusione superficiale.

Si manifesta all'età di 30-90 anni (età media 56 anni), più spesso nelle donne con fotosensibilità cutanea di tipo I, II e III. La crescita è lenta Nelle prime fasi - una macchia di colore non uniforme che ricorda un lentigo, contro la quale a volte si possono vedere piccoli noduli blu-grigio. In una fase avanzata, un nodulo duro, solitamente non pigmentato o leggermente pigmentato. Nell'85% dei casi è localizzato sulla testa e sul collo, il più delle volte sul viso, occasionalmente sul tronco, mani e piedi

A causa della mancanza di segni clinici caratteristici e di confini chiari, la diagnosi di melanoma desmoplastico viene solitamente posta tardivamente. Dopo l'escissione del melanoma desmoplastico, la metà dei pazienti sviluppa recidive locali, di solito nei primi 3 anni, e alcuni hanno più tumori ricorrenti. Le metastasi ai linfonodi si verificano meno frequentemente delle recidive, in circa il 20% dei pazienti.

Melanoma neurotropico

melanoma infantile

Il melanoma infantile si divide in infantile (dalla nascita a un anno di età), infantile (dal primo anno all'inizio della pubertà) e adolescenziale (dai 13 ai 16 anni).

Nel 50-92% dei casi, il melanoma nei bambini si sviluppa nella sede dei nevi melanocitici giganti congeniti durante i primi 5 anni di vita, il rischio di sviluppare melanoma durante la vita è stimato al 6-7%. Nei bambini con piccoli nevi congeniti, anche il rischio di melanoma è aumentato di 3-10 volte.

Sulla pelle sana, il melanoma praticamente non si sviluppa nei bambini A volte un tumore può svilupparsi nei bambini con nevi melanocitici displastici, una storia familiare di melanoma, xeroderma pigmentoso e dopo immunosoppressione. Un ruolo importante nell'insorgenza dei melanomi è assegnato all'intensa esposizione alle radiazioni ultraviolette alle radiazioni ultraviolette.

Il melanoma infantile è una malattia rara e si osserva nello 0,3% dei casi tra i bambini con altri tumori maligni. Il melanoma più comune si osserva nei bambini di età compresa tra 4-6 e 11-15 anni. Il rapporto tra maschi e femmine è 1: 1. 5

I melanomi che si sviluppano prima dei 16 anni si verificano più spesso sul tronco (50%), meno spesso sugli arti inferiori (20%), sulla testa, sul collo (15%) e sugli arti superiori (15%). Le dimensioni variano da 0,5 a 7 cm o più nei melanomi che crescono da nevi pigmentati giganti. L'aspetto della neoplasia è vario. Nel 95% dei pazienti, il melanoma ha una base ampia, il colore varia dal nero al colore della pelle normale.

melanoma congenito

Melanoma tipo Spitz

Melanoma polipoide

Melanoma metastatico

Per la procedura di stadiazione del melanoma è obbligatoria la conferma istologica. La valutazione dello stato dei linfonodi per stabilire lo stadio viene eseguita utilizzando un esame clinico e studi strumentali.

Livelli di Clark

Livello I - le cellule di melanoma si trovano all'interno dell'epidermide e la natura dell'invasione corrisponde al melanoma in situ;
II livello: il tumore distrugge la membrana basale e invade le parti superiori del derma papillare;
III livello: le cellule di melanoma riempiono l'intero strato papillare del derma, ma non penetrano nello strato reticolare;
Livello IV - invasione dello strato reticolare del derma;
Livello V - invasione del tessuto adiposo sottostante

Spessore del melanoma di Breslow

La distanza dal bordo superiore del tumore al suo strato più profondo.

Un tumore con uno spessore della componente dermica inferiore a 0,75 mm;
0,75 mm - 1,5 mm;
1,51 mm - 3,0 mm;
3,0 mm - 4,0 mm;
Più di 4,0 mm

Criterio T

Riflette l'estensione del tumore primario. La classificazione secondo il criterio T è possibile solo dopo la rimozione del tumore primario e il suo esame istologico:

pT X - dati insufficienti per valutare il tumore primario (compresi casi di regressione spontanea del tumore, nonché errori nella rimozione chirurgica del tumore).
pT 0 - nessun tumore primitivo
pT i s - melanoma in situ (livello di invasione di Clark I) (iperplasia melanocitica atipica, displasia melanocitica grave, tumore maligno non invasivo).
pT1 - spessore del tumore secondo Breslow< 1 мм
pT 1a - livello di invasione secondo Clark II o III senza ulcerazione tumorale
pT 1b - livello di invasione secondo Clark IV o V o presenza di ulcerazione tumorale
pT 2 - un tumore con uno spessore Breslow di 1 mm e< 2 мм рТ 2а - без изъязвления опухоли рТ 2b - наличие изъязвления опухоли
pT 3 - un tumore con uno spessore Breslow di 2 mm e< 4 мм рТ 3а - без изъязвления опухолирТ 3b - наличие изъязвления опухоли
pT 4 - Tumore con spessore Breslow di 4 mm pT 4a - nessuna ulcerazione tumorale pT 4b - presenza di ulcerazione tumorale

Criterio N

Indica la presenza o l'assenza di metastasi nei linfonodi regionali I linfonodi regionali dovrebbero essere presi in considerazione per i tumori localizzati principalmente su un lato del corpo (sinistro o destro):

Testa, collo: linfonodi parotidei, sottomandibolari, cervicali e sopraclavicolari ipsilaterali
Parete toracica: linfonodi ascellari omolaterali
Arto superiore: linfonodi ulnare e ascellari omolaterali
Addome, zona lombare e glutei: linfonodi inguinali omolaterali
Arto inferiore: linfonodi poplitei e inguinali omolaterali
Il bordo dell'ano e la pelle della regione perianale: linfonodi inguinali omolaterali
Se il tumore si trova nelle zone di confine, i linfonodi su entrambi i lati possono essere considerati regionali.

Rilievi anatomici di zone di confine per la determinazione dei bacini linfatici regionali

le zone	Linea di confine (larghezza 4 cm)
Metà sinistra e destra	linea mediana del corpo
Testa e collo/parete toracica	Clavicola - acromion - bordo superiore spalla
Parete toracica/arto superiore	Spalla - ascella - spalla
Parete toracica/addome, parte bassa della schiena o glutei	Davanti: a metà strada ombelico e arco costale; Dietro: margine inferiore della vertebra toracica (processo trasversale)
Addome, parte bassa della schiena o glutei arto inferiore	Piega inguinale - grande trocantere - solco annuale
Se le metastasi si trovano nei linfonodi all'esterno specifiche zone di metastasi regionali dovrebbero essere classificati come metastasi a distanza.
N x - dati insufficienti per valutare i linfonodi regionali. N 0 - nessun danno ai linfonodi regionali

N 1 - metastasi in 1 linfonodo regionale.
N 1a - micrometastasi in 1 linfonodo regionale (clinicamente, compresi i metodi diagnostici e di imaging strumentali, non rilevati).
N 1b - macrometastasi in 1 linfonodo regionale (determinato clinicamente, compresi i metodi strumentali di diagnosi e imaging).
N 2 - metastasi in 2-3 linfonodi regionali o solo metastasi satellite o di transito
N 2a - micrometastasi in 2-3 linfonodi regionali (clinicamente, compresi i metodi diagnostici e di imaging strumentali, non rilevabili).
N 2b - macrometastasi in 2-3 linfonodi regionali (determinati clinicamente, compresi i metodi diagnostici e di imaging strumentali).
N 3 - metastasi in più di 3 linfonodi regionali, o conglomerati di linfonodi, o metastasi satellite/di transito in presenza di metastasi nei linfonodi regionali.

I satelliti sono chiamati screening tumorali o noduli (macro o microscopici) entro 2 cm dal tumore primario. Le metastasi transitorie sono metastasi alla pelle o al tessuto sottocutaneo a una distanza superiore a 2 cm dal tumore primario ma che non si diffondono oltre i linfonodi regionali.

Criterio M

Caratterizza la presenza o l'assenza di metastasi a distanza

M 0 - nessuna metastasi a distanza.
M 1 - la presenza di metastasi a distanza.
M 1a - metastasi alla pelle, al tessuto sottocutaneo o ai linfonodi (ad eccezione di quelli regionali) con un livello normale di LDH nel sangue;
M 1b metastasi ai polmoni con un livello normale di LDH nel sangue;
M 1s - metastasi a qualsiasi altro organo o qualsiasi localizzazione di metastasi con un livello di LDH superiore al limite superiore dell'intervallo normale.

Le metastasi del melanoma della pelle senza un focus primario identificato nei linfonodi periferici di una regione dovrebbero essere stadiate come stadio III (III Tx)

Fasi del melanoma

Palcoscenico	Criterio T	Criterio N	Criterio M
0	pT io s	N0	M0
io A	RT 1a	N0	M0
io B	RT 1b	N0	M0
io B	RT 2a	N0	M0
II A	RT 2b	N0	M0
II A	RT 3a	N0	M0
II B	pT 3b	N0	M0
II B	T 4a	N0	M0
II C	RT 4b	N0	M0
III A	pT 1a - pT 4a	N1a o N2a	M0
IIIB	pT 1b - pT 4b	N1a o N2a	M0
	pT 1a - pT 4a	N1b o N2b	M0
	pT 1a - pT 4a	N2c	M0
III C	pT 1b - pT 4b	N1b o N2b	M0
	pT 1b - pT 4b	N2c	M0
	RT qualsiasi	N3	M0
IV	RT qualsiasi	qualsiasi N	qualsiasi M1

Esame fisico

Si raccomanda di raccogliere i reclami e l'anamnesi del paziente al fine di identificare i fattori che possono influenzare la scelta delle tattiche terapeutiche, dei metodi diagnostici e della prevenzione secondaria.Quando un paziente si presenta per la prima volta con i reclami di una neoplasia cutanea pigmentata, si raccomanda vivamente di espandere nell'area da esaminare e valutare le condizioni di tutti i tegumenti della pelle (compreso il cuoio capelluto), parte della testa e del piede). Tumori sincroni multipli primari (melanomi e tumori cutanei non melanotici) possono essere trovati nel 5-10% dei pazienti.

Si raccomanda che l'esame del paziente sia effettuato da medici esperti nella diagnosi precoce dei tumori cutanei maligni.L'uso della microscopia a epiluminescenza (dermatoscopia), la tomografia a coerenza ottica può aumentare significativamente l'accuratezza della diagnostica non invasiva e ridurre la necessità per la biopsia, ma può essere raccomandato solo per l'uso da specialisti addestrati in questo metodo. Si raccomanda di includere nell'esame anche una valutazione dello stato dei linfonodi regionali.

Regola ABCD

Sistema di riconoscimento del melanoma a 7 punti

1	Cambio di taglia	Ridimensionamento, volume
2	Cambiare forma	Cambiare forma, forma
3	Cambia colore	Cambio di colore
4	Infiammazione	Infiammazione
5	Croste o sanguinamento	Croste o sanguinamento
6	Cambiamento sensoriale	Cambiamento di sensazioni, sensibilità
7	Diametro	Diametro oltre 7 mm

La regola FIGARO - sei segni di melanoma

F la forma è convessa - sollevata sopra il livello della pelle, che si vede meglio con l'illuminazione laterale. Il melanoma in situ e il melanoma lentigginoso acrale sono piatti
E ridimensionamento, accelerazione della crescita - uno dei segni più importanti del melanoma
G le ferite sono sbagliate - il tumore ha bordi "frastagliati".
MA simmetria: una metà del tumore non è simile all'altra
R Le dimensioni sono grandi: il diametro del tumore di solito supera il diametro di una matita (6 mm)
o vernice irregolare - macchie marroni, nere, grigie, rosa e bianche distanziate casualmente

Sulla base dei risultati dell'analisi dei reclami, dell'anamnesi e dei dati dell'esame fisico all'appuntamento, si raccomanda di prendere una decisione sull'opportunità della diagnosi invasiva (biopsia) della neoplasia.

Dermatoscopia


Rete di pigmenti atipici	Navi atipiche

Velo bianco e blu	pigmentazione irregolare

Punti e globuli irregolari	Pseudopodi

Strutture di ricorso

Diagnostica di laboratorio

Fino alla conferma morfologica della diagnosi, la diagnosi di laboratorio non è raccomandata a meno che la patologia intercorrente o le condizioni generali del paziente non richiedano di eseguire in sicurezza una biopsia. Quando si conferma la diagnosi, si raccomanda di eseguire: esami del sangue clinici e biochimici (compresa la determinazione del livello di lattato deidrogenasi), oncomarker S100b.

Diagnostica strumentale

Se ci sono indicazioni appropriate (sintomi), le misure diagnostiche (compresa la diagnostica delle radiazioni) vengono eseguite per intero, indipendentemente dallo stadio della malattia. In assenza di sintomi, per rilevare le metastasi latenti, si consiglia di eseguire test diagnostici di varia entità a seconda dello stadio della malattia (stabilito in base all'esame clinico e alla conclusione istologica), riflettendo il rischio di rilevare metastasi regionali e a distanza.

Quando la diagnosi di melanoma cutaneo è confermata dalla biopsia, le misure diagnostiche raccomandate sono riassunte nella tabella seguente.

Piano di esame in base ai risultati di una biopsia di una neoplasia cutanea pigmentata e di un esame clinico

Palcoscenico	strumentale diagnostica	laboratorio diagnostica	Biopsia cane da guardia linfonodo	Molecolare genetico prove
0, io, IIA	Ecografia regionale linfonodi Radiazione diagnostica non consigliato altrimenti sintomi	Non	Sì (con spessore tumori di 1,5 mm o più)	Non
IIB, IIC, III	Ecografia regionale dei linfonodi Diagnostica radioattiva in risonanza magnetica completa della testa cervello con IV contrasto (per la fase III)	LDH, S100 Generale e biochimico analisi sangue	Sì (per fasi IIB, IIC)	Test di mutazione BRAF può essere offerto
IV	Ecografia regionale linfonodi Diagnostica delle radiazioni completo volume di risonanza magnetica cerebrale con contrasto alto/basso (per la fase III)	LDH, S100 Totale e analisi biochimiche sangue	Non	Test di mutazione BRAF obbligatorio (a melanoma pelle), in assenza di una mutazione nel gene Prova BRAF per mutazione in gene CKIT

Prima della conferma morfologica della diagnosi, la diagnostica strumentale non è raccomandata, a meno che la patologia intercorrente o le condizioni generali del paziente non richiedano l'esecuzione in sicurezza di una biopsia.Un piano di trattamento e gli esami non devono essere eseguiti fino a quando non si ottengono i dati istologici.

Si consiglia di eseguire la quantità ottimale di diagnostica delle radiazioni: per valutare le condizioni degli organi del torace, della cavità addominale e della piccola pelvi - tomografia computerizzata degli organi del torace, della cavità addominale e della piccola pelvi. Il contrasto endovenoso deve essere eseguito in tutti i casi, a meno che non vi siano controindicazioni all'introduzione di agenti di contrasto contenenti iodio. In questo caso, la TC con contrasto endovenoso può essere sostituita dalla risonanza magnetica con contrasto endovenoso. L'aumento del contrasto endovenoso non è richiesto per escludere o valutare la dinamica della malattia polmonare metastatica. Un'alternativa può essere la PET-CT con FDG in modalità "corpo intero". Per escludere un danno cerebrale metastatico, si raccomanda di utilizzare la risonanza magnetica cerebrale con somministrazione endovenosa miglioramento del contrasto, tranne nei casi in cui la risonanza magnetica è controindicata. In questo caso, lo studio può essere sostituito da una TAC del cervello con contrasto endovenoso. Se è impossibile eseguire una risonanza magnetica cerebrale con contrasto endovenoso (il tempo di attesa per lo studio è superiore a 1 mese), è consentito eseguire una TC cerebrale con contrasto endovenoso.

L'esecuzione di una TAC del cervello senza contrasto endovenoso non è raccomandata.
Si consiglia di eseguire una risonanza magnetica cerebrale entro 2 mesi. dopo la conferma istologica della diagnosi di "melanoma cutaneo" stadio IIB e superiore.
Si raccomanda di eseguire la scintigrafia ossea se si sospetta una lesione metastatica delle ossa dello scheletro.
Si raccomanda di eseguire una biopsia ecoguidata/TC guidata se si sospettano metastasi alla TC o alla risonanza magnetica nei casi in cui la loro conferma cambia radicalmente la tattica di trattamento.

Biopsia

Per confermare la diagnosi, oltre a redigere un ulteriore piano per gli esami e il trattamento, è possibile in una prima fase utilizzare una biopsia escissionale di una formazione pigmentata sospetta con un trattino non superiore a 5 mm (un trattino accettabile è da 1-3 mm (0,1 - 0,3 cm)). La biopsia a tutto spessore (che sia l'escissione ellittica o la biopsia con punch incisionale) dovrebbe essere sempre preferita alla resezione planare (rasatura), comprese le lesioni esofitiche.

Si consiglia di orientare le incisioni cutanee verso il collettore linfatico più vicino, parallelamente ai vasi linfatici della pelle (piuttosto che alle linee cutanee o alle pieghe naturali), in modo da poter eseguire senza difficoltà la reescissione della cicatrice (se necessaria).

Una biopsia escissionale di una sospetta lesione cutanea pigmentata squamosa può essere eseguita in sicurezza utilizzando l'anestesia per infiltrazione locale. Allo stesso tempo, si raccomanda di evitare danni alla neoplasia rimossa fino a quando non viene asportata.

Se la diagnosi di melanoma cutaneo è confermata, la cicatrice dopo la biopsia viene asportata con una grande rientranza entro 4-8 settimane, a seconda delle caratteristiche istologiche del tumore.

Esame istologico

Caratteristiche obbligatorie:

determinazione dello spessore massimo del tumore in mm secondo Breslow;
determinazione del livello di invasione secondo Clark;
un'indicazione della presenza o assenza di ulcerazione del tumore primitivo;
determinazione dell'indice mitotico (il numero di mitosi per 1 mm 2) con uno spessore del tumore fino a 1 mm compreso;
valutazione dei margini di resezione periferico e profondo per la presenza di cellule tumorali
la presenza di metastasi transitorie o satellitari;

Ulteriori caratteristiche:

localizzazione del tumore
presenza o assenza di regressione spontanea
neurotropismo;
desmoplasia;
infiltrazione linfoide
sottotipo istologico
invasione angiolinfatica

Criteri per la diagnosi istologica del melanoma:

popolazione eterogenea di cellule;
la presenza di aree di pronunciato polimorfismo;
elevata cellularità del tumore con una stretta disposizione delle cellule;
la presenza di mitosi atipiche, nonché di mitosi in aree profonde del tumore;
risposta infiammatoria pronunciata.

Tipi istologici di melanoma:

Il tipo epiteliale è rappresentato da cellule di grandi dimensioni, di forma rotonda o poligonale, sempre con citoplasma abbondante, leggermente rosato, che spesso contiene una grande quantità di pigmento grumoso. I nuclei cellulari sono grandi, irregolarmente arrotondati, con nucleoli distinti, polimorfismo pronunciato e ipercromia. Le cellule sono disposte liberamente in grappoli e spesso contengono granuli brunastri di pigmento di melanina. Le mitosi sono molto caratteristiche.
Il tipo di cellula fusata è rappresentato da cellule allungate con nuclei allungati, che sono polimorfiche per intensità e dimensioni del colore. Il citoplasma è rosa chiaro, contiene piccoli granuli polverosi di pigmento di melanina. Le cellule, formando strutture a fascio sciolte, tendono a dissociarsi, cioè di solito non c'è un accoppiamento stretto l'una con l'altra.
Il tipo non cellulare (a piccole cellule) è caratterizzato da piccole cellule rotonde con un grande nucleo che occupa l'intera cellula, in modo che il citoplasma sia quasi invisibile o possa essere tracciato sotto forma di un bordo stretto. Non c'è quasi nessun pigmento nelle cellule. Le mitosi sono difficili da distinguere. Le celle sembrano non essere correlate tra loro e sono disposte in gruppi ravvicinati, per così dire. I melanomi non cellulari sono difficili da differenziare dal nevo intradermico.
Tipo cellulare misto varie combinazioni di tipi epiteliali, fusiformi e non cellulari.

Caratteristiche istologiche di alcune forme di melanoma:

Melanoma a diffusione superficiale. In una sezione che passa attraverso la parte piatta del tumore, vengono determinati grandi melanociti atipici simili alle cellule di Paget. Si trovano in tutto lo spessore dell'epidermide, singolarmente oa nido (displasia melanocitica di tipo pagetoide). Il nodo è formato da melanociti atipici molto grandi con citoplasma abbondante, in cui sono spesso visibili piccoli granuli di melanina uniformemente distribuiti. A volte nei nodi si trovano melanociti fusiformi e piccoli atipici. I melanociti atipici sono colorati immunoistochimicamente per la proteina S100 e per l'antigene melanocitario HMB 45.
Melanoma lentigo.I melanociti nel tumore, di regola, sono atipici, di varie forme, disposti in una fila lungo lo strato basale dell'epidermide. In alcuni punti, i melanociti atipici penetrano nel derma, formando al suo interno grandi nidi. Caratterizzato da un danno precoce all'epitelio delle aree superficiali delle appendici della pelle, in particolare i follicoli piliferi
Melanoma nodulare. Il tumore ha origine ai margini dell'epidermide e del derma, da dove inizia immediatamente l'invasione delle cellule tumorali nel derma (crescita verticale). La crescita radiale è praticamente assente e la componente intraepidermica del tumore è rappresentata solo da un piccolo gruppo di cellule. In una sezione che si allontana dal nodo, non ci sono melanociti atipici nell'epidermide. Il tumore può contenere grandi cellule epitelioidi, cellule del fuso e piccoli melanociti atipici, o una miscela di questi tre tipi cellulari.I melanociti atipici si colorano immunoistochimicamente per la proteina S100 e per l'antigene melanocitario HMB 45.
Melanoma plantare palmare.Caratteristica è la pronunciata infiltrazione linfocitaria al confine tra derma ed epidermide. I melanociti di grande processo si trovano lungo lo strato basale dell'epidermide e spesso penetrano nel derma lungo i dotti delle ghiandole sudoripare merocrine, formando grandi nidi. I melanociti atipici nel derma sono generalmente fusiformi e quindi assomigliano istologicamente al melanoma desmoplastico.
Melanoma subungueale. Si distingue per un grande spessore (lo spessore medio del tumore dopo la sua rimozione è di 4,8 mm e nel 79% dei casi il livello di invasione secondo Clark è IV).
Melanoma senza pigmenti. Il tumore cresce rapidamente nei tessuti sottostanti (tessuto adiposo), è caratterizzato da uno spessore significativo. Nelle cellule tumorali, anche con la più attenta microscopia ottica, non è possibile rilevare segni di pigmento melaninico. Per verificare la diagnosi sono necessarie colorazioni istochimiche che rivelino precursori della melanina non colorati (reazione DOPA, reazione di Fontan-Masson, ecc.) o studi immunoistochimici.
Melanoma desmoplastico. Proliferazione di melanociti atipici al confine tra epidermide e derma. I melanociti sono disposti casualmente o formano nidi. L'immagine ricorda un lentigo maligno. Il tumore è formato da fasci di cellule allungate simili ai fibroblasti, separate da strati di tessuto connettivo. Il pleomorfismo di elementi cellulari è di solito poco espresso, ci sono poche mitosi. Le aree con differenziazione pronunciata verso le cellule di Schwann sono determinate e sono indistinguibili dallo schwannoma. Il tumore è caratterizzato da una notevole profondità: cellule a forma di fuso sono sparse nella matrice di collagene, che sono colorate immunoistochimicamente per la proteina S100. A volte in queste cellule si trovano melanosomi e premelanosomi liberi. Piccoli gruppi di linfociti si trovano nella parte marginale del tumore.Il neurotropismo è caratteristico del melanoma desmoplastico: le cellule tumorali, simili ai fibroblasti, si trovano all'interno dell'endoneurio e attorno ai piccoli nervi. Lo spessore del tumore, di regola, supera i 2 mm. Di solito si trovano cambiamenti concomitanti caratteristici di gravi danni alla pelle causati dalla luce solare.

pronunciata proliferazione di fibroblasti insieme a poca (o nessuna) proliferazione di melanociti atipici al confine dell'epidermide e del derma;
neurotropismo, cioè la concentrazione della crescita tumorale attorno alle fibre nervose;
la presenza di cellule fusiformi nella matrice di collagene, colorate immunoistochimicamente per la proteina S100 (la colorazione per l'antigene melanocitario HMB 45 può essere negativa).

melanoma neurotropico. Essenzialmente, è un melanoma a cellule fusate o desmoplastico.Oltre a diffondersi attraverso gli spazi perineurali e coinvolgere i nervi nel processo tumorale, ha un'evidente differenziazione neurale.È rappresentato da campi tumorali, dove le cellule fusate hanno nuclei contorti e sono, per così dire, inserito nello stroma fibrosnuk

Altra diagnostica

In caso di melanoma cutaneo e metastasi di melanoma senza un focus primario rilevato, si raccomanda di eseguire un'analisi di una biopsia tumorale (o precedentemente rimosso l / y o tumore primario [se il materiale soddisfa i requisiti di laboratorio per una determinazione affidabile della presenza o assenza di alterazioni genetiche molecolari]) per una mutazione nel gene BRAF (15 esone), se vengono diagnosticate o sospettate metastasi di melanoma a distanza, ciò può influenzare la scelta di un agente mirato nel trattamento di un processo metastatico.

In assenza di una mutazione nel gene BRAF, si raccomanda di eseguire un'analisi della biopsia tumorale per una mutazione nel gene CKIT (esoni 8, 9, 11, 13, 15, 18), se vengono diagnosticate metastasi di melanoma a distanza o sospettato, ciò può influenzare la scelta di un agente mirato nel trattamento di un processo metastatico.

Nel melanoma della mucosa, si raccomanda di eseguire un'analisi bioptica del tumore per una mutazione nel gene nel gene CKIT (8, 9, 11, 13, 15, 18 esoni), se vengono diagnosticate o sospettate metastasi di melanoma a distanza, ciò può influire la scelta di un agente mirato nel trattamento di un processo metastatico. In assenza di una mutazione nel gene CKIT, si raccomanda di analizzare la biopsia del tumore per una mutazione nel gene BRAF (esone 15).

Melanoma a diffusione superficiale

nevi benigni
Nevi atipici (displastici).
Lentigine solare.

Melanoma lentigo

Diffusione della cheratosi attinica pigmentata
Lentigine solare.
Cheratosi seborroica: il colore può essere altrettanto scuro, ma il tumore è rappresentato solo da papule o placche con una caratteristica superficie verrucosa, su cui sono visibili piccole depressioni e cisti cornee; il peeling si verifica durante la raschiatura.
Il lentigo senile, come il lentigo maligno, è una macchia, ma non è così colorato in modo non uniforme e intenso, i colori nero e marrone scuro sono insoliti.

melanoma nodulare

Nevo non cellulare acquisito
La cheratosi seborroica può essere di colore scuro o nero, facendo sembrare questi tumori epidermici un melanoma. Inoltre, il melanoma può verificarsi sullo sfondo di una forma verrucosa esistente di nevo melanocitico congenito, la cui superficie è punteggiata da crepe, che conferisce anche una somiglianza esterna alla cheratosi seborroica. Il melanoma nodulare è diverso in quanto cresce più velocemente e può anche sanguinare. Nella cheratosi seborroica, c'è un segno patognomonico, che è l'aspetto sulla superficie della formazione di più follicoli piliferi ostruiti - cisti cornee. La più grande difficoltà nella diagnosi differenziale è una tale forma di cheratosi seborroica come il melanoacantoma. Assomiglia al melanoma per la sua forte pigmentazione.
L'emangioma venoso, come il melanoma nodulare, può verificarsi in pazienti di età superiore ai 50 anni. Questo tumore vascolare benigno si trova più spesso sul viso, sulle labbra o sui padiglioni auricolari sotto forma di una formazione simile a un tumore di colore nero e blu. Tuttavia, il melanoma è prevalentemente nero, mentre l'emangioma è blu. Particolarmente difficile è la diagnosi differenziale tra questi due tumori per la localizzazione dell'emangioma venoso non sul viso.
Il granuloma piogenico, come il melanoma nodulare, può avere l'aspetto di una formazione simile a un tumore di colore rosso-marrone. Tuttavia, con il melanoma predominano le sfumature di marrone e nero e con il granuloma piogenico, il rosso. Inoltre, quest'ultimo sanguina facilmente e si sviluppa molto rapidamente (può crescere entro una settimana).
Il sarcoma di Kaposi, come il melanoma nodulare, può essere rappresentato da un singolo nodulo rosso-bruno. Tuttavia, la prima malattia si manifesta raramente con un solo elemento e, dopo un attento esame della pelle, si trovano altre lesioni. Inoltre, con il sarcoma di Kaposi predomina un colore rosso-bluastro, e con il melanoma, marrone e nero.
Emangioma cavernoso danneggiato
Un trombo capillare (trombosi) di un vaso cutaneo localizzato superficialmente, come il melanoma nodulare, è rappresentato da un nodo o nodulo di colore nero o blu scuro uniforme Un trombo capillare ha una superficie liscia, bordi chiari, una consistenza morbida alla palpazione, assomiglia a un emangioma trombizzato. La neoplasia inizialmente aumenta rapidamente entro 1-2 giorni, quindi non cambia di dimensioni. L'infiammazione della pelle attorno alla formazione, di regola, è assente.
Carcinoma basocellulare pigmentato (consistenza più dura)
Nevo blu (appare durante l'infanzia)
L'angiofibroma e l'istiocitoma sono facilmente distinguibili dal melanoma in base alla densità significativa e alle lesioni limitate, al loro sviluppo molto lento (anni). Queste neoplasie hanno una forma arrotondata, raramente sporgono al di sopra del livello della pelle, ma sono, per così dire, saldate in essa. Inoltre, con l'angiofibroma, durante la diascopia, la saturazione del colore del tumore cambia: diventa pallido, cosa che non si osserva con il melanoma.

melanoma subungueale

Melanonichia longitudinale
Nevo melanocitico
Ematoma subungueale - come il melanoma, persiste per un anno o più, tuttavia, man mano che l'unghia cresce, l'area scura si sposta gradualmente verso il bordo libero. La diagnosi differenziale è semplice se si ricorre alla microscopia epiluminescente (l'accuratezza della metodica supera il 95%) Il melanoma è caratterizzato dalla diffusione del pigmento nella lamina ungueale stessa, nella cuticola e sulla superficie dorsale del dito.
Onicomicosi (se la lamina ungueale è distrutta o c'è pigmentazione o emorragia)

Melanoma plantare palmare

Verruca plantare - esaminando il melanoma sotto la lampada di Wood, si può vedere che la zona di iperpigmentazione si estende ben oltre i confini della neoplasia, determinata in condizioni di illuminazione normale.

Melanoma desmoplastico

Schwannoma maligno (neurilemmoma anaplastico)
Nevo blu cellulare
neurofibroma
Cicatrice

Trattamento degli stadi locali della malattia (I-II)

La scelta della rientranza chirurgica si forma sulla base dei risultati di uno studio morfologico, ovvero lo spessore del tumore. Attualmente, quando la fase è già impostata, si consiglia di eseguire i seguenti rientri:

0,5 cm per il melanoma in situ;
1,0 cm allo spessore del tumore di Breslow< 2 мм;
2,0 cm con uno spessore del tumore di 2 mm.

Opzioni di resezione modificate con margini più piccoli sono possibili per preservare la funzione dell'organo nel melanoma della pelle delle dita o della pelle del padiglione auricolare.

Si consiglia di utilizzare una biopsia escissionale della formazione pigmentata con una rientranza non superiore a 0,5 cm per determinare lo spessore del tumore al primo stadio Se la diagnosi di MC è confermata, la cicatrice dopo la biopsia viene asportata con un grande rientranza entro 4-8 settimane.

Se non viene eseguita una biopsia escissionale a causa dell'ovvietà della diagnosi, non è consigliabile espandere le rientranze dei bordi visibili del tumore di oltre 3 cm, poiché senza una conoscenza accurata del microstadio ciò comporterà manipolazioni non necessarie associate con la chiusura della ferita p/o (ad esempio vari tipi di plastiche complesse).

Linfoadenectomia profilattica di routine o radioterapia preoperatoria sia ai linfonodi regionali che all'area del tumore primitivo non è raccomandata Si raccomanda di eseguire una biopsia del linfonodo sentinella (SLN) seguita da linfoadenectomia regionale (se vengono rilevate metastasi nella linfa sentinella nodo) con uno spessore del tumore primario di 0, 75 mm Breslow.

La biopsia del linfonodo sentinella viene eseguita in strutture specializzate dotate di personale qualificato. Se la struttura non è tecnicamente in grado di eseguire SLNB, si raccomanda un esame ecografico approfondito dei linfonodi regionali, una biopsia per aspirazione con ago sottile di aree sospette di metastasi del linfonodo.Linfoadenectomia profilattica o radioterapia non è raccomandata dal/dai linfonodi ) in SLNB: si consiglia vivamente di eseguire il maggior numero di sezioni possibile e, oltre alla colorazione con ematossilina ed eosina, utilizzare la colorazione immunoistochimica per i marcatori specifici del melanoma (Melan A, Tirosinasi, S100, HMB45). La colorazione immunoistochimica è raccomandata di routine, anche in assenza di segni di lesioni metastatiche secondo la colorazione con ematossilina ed eosina.

In assenza della possibilità di eseguire SLNB, si raccomanda di esaminare attentamente i linfonodi regionali, utilizzando gli ultrasuoni per navigare verso il linfonodo sospetto, seguito da puntura con ago sottile ed esame citologico.

Trattamento del melanoma cutaneo stadio III

I pazienti con melanoma cutaneo in stadio III rappresentano un gruppo eterogeneo di pazienti in termini di tattiche di trattamento. Da un punto di vista pratico, è necessario distinguere tra processo resecabile e processo localmente avanzato non resecabile (compresi conglomerati di linfonodi e/o metastasi transitive o satellite - varianti cliniche di stadio IIIB o IIIC). Si raccomanda di eseguire un'adeguata escissione del tumore primitivo (se non precedentemente eseguita).

Nei pazienti le cui metastasi ai linfonodi regionali sono state identificate a seguito di una procedura di biopsia del linfonodo sentinella, si raccomanda di offrire una linfoadenectomia totale nella regione anatomica in cui sono stati trovati i linfonodi sentinella metastatici.

Quando si esegue la linfoadenectomia in pazienti con melanoma cutaneo di stadio III, si raccomanda di eseguire la rimozione più completa del tessuto della regione anatomica, nei linfonodi di cui vengono rilevate metastasi di melanoma (ad esempio, tessuto Ib-V del collo ( Ia - secondo indicazioni), I-III livelli di fibra nella regione ascellare, linfonodi inguinali superficiali e profondi).

Con una lesione clinicamente determinata dei linfonodi inguinali profondi, è necessario prestare grande attenzione ai linfonodi iliaci esterni. Alcuni ricercatori nel caso di una lesione massiccia dei linfonodi inguinali profondi (più di 3) o di una lesione del nodo Pirogov-Rosenmuller-Kloke consigliano di ampliare l'ambito dell'operazione alla rimozione dei linfonodi iliaci esterni omolaterali, poiché il la frequenza del loro coinvolgimento può raggiungere il 20-24%.

il numero di linfonodi rimossi;
il numero di linfonodi colpiti;
la natura della lesione dei linfonodi:
S lesione parziale (numero di linfonodi);
S lesione completa (numero di linfonodi);
S germinazione della capsula (numero di linfonodi).

Si raccomanda di offrire l'immunoterapia adiuvante ai pazienti dopo linfoadenectomia radicale in assenza di controindicazioni, informando il paziente sui potenziali vantaggi e limiti di questo metodo di trattamento.

Si raccomanda di offrire ai pazienti ad alto rischio di recidiva regionale della linfoadenectomia post-radicale, in assenza di controindicazioni, radioterapia profilattica postoperatoria nell'area del linfocollettore interessato, informando il paziente sui potenziali vantaggi e limiti di questa metodica di trattamento.

Gli studi hanno dimostrato che la radioterapia postoperatoria riduce il rischio di recidiva regionale nei pazienti ad alto rischio, ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza globale.I fattori ad alto rischio di recidiva regionale includono:

coinvolgimento nel processo tumorale di 4 o più linfonodi;
germinazione delle metastasi oltre la capsula del linfonodo;

Il regime di radioterapia studiato in questo caso era di 48 Gy in 20 frazioni per non più di 30 giorni.

Per determinare le indicazioni per la nomina della terapia adiuvante, si raccomanda di valutare il rischio di progressione e morte per melanoma cutaneo dopo un trattamento chirurgico radicale. Per la valutazione del rischio, si raccomanda di utilizzare la classificazione TNM AJCC/UICC 2009, che include i principali fattori prognostici.

Si raccomanda di offrire pazienti ad alto e intermedio rischio di progressione dopo chirurgia radicale (cioè pazienti con stadi di PV-III, cioè con uno spessore del tumore di Breslow di 2,01-4,0 mm con ulcerazione superficiale o uno spessore di Breslow di 4,01 mm o più, indipendentemente da in presenza di ulcerazione, o in presenza di danno ai linfonodi regionali in assenza di controindicazioni, immunoterapia adiuvante, informando il paziente sui potenziali vantaggi e limiti di questa modalità di trattamento.

Ad oggi, è stato dimostrato che esiste un trattamento adiuvante efficace del melanoma cutaneo con interferone alfa 2a, b (IFN alfa) ricombinante e bloccanti del recettore MCA CTLA4 (ipilimumab). I risultati dell'ultima meta-analisi condotta nel 2013 mostrano un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione con l'uso di interferone alfa (rischio relativo) = 0,83; IC 95% (intervallo di confidenza) da 0,78 a 0,87, p< 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0, 91; 95% ДИ от 0, 85 до0, 97; P = 0, 003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения.Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается.

Nella pratica di routine (al di fuori dell'ambito degli studi clinici) non è raccomandato l'uso di altri farmaci nel regime adiuvante, ad eccezione dei farmaci IFN alfa, incluso ipilimumab.
Per i pazienti operati radicalmente per metastasi a distanza di melanoma della pelle, non è stato ancora sviluppato. Si raccomanda che tali pazienti siano seguiti o offerti per partecipare a studi clinici (se presenti).
Si sconsiglia di effettuare la terapia adiuvante con IFN alfa in pazienti con MK con prognosi favorevole e basso rischio di progressione della malattia (stadi IA, IB, IIA).
Non è raccomandato condurre una terapia adiuvante con IFN alfa in pazienti con MK, nei quali i rischi associati allo sviluppo di eventi avversi durante l'uso di IFN superano i benefici attesi.

Dato che l'immunoterapia con IFN alfa è associata a rischi noti di eventi avversi, deve essere identificato un gruppo di pazienti per i quali questo trattamento è controindicato. Dopo aver analizzato i dati della letteratura, gli esperti hanno concluso che il rischio supera il beneficio della prescrizione di IFN alfa nei seguenti casi (ma non limitati a):

grave depressione
Cirrosi epatica di qualsiasi eziologia
Malattie autoimmuni
Grave insufficienza d'organo (cuore, fegato, reni, ecc.)
Gravidanza o gravidanza programmata
Psoriasi

Incapacità del paziente di adempiere adeguatamente alle prescrizioni del medico A questo proposito, gli esperti raccomandano prima di prescrivere l'immunoterapia adiuvante con interferone di escludere la presenza delle controindicazioni elencate nei pazienti, ricorrendo se necessario al parere di specialisti (terapista, psichiatra, dermatologo, ecc. ). Dovresti anche tenere conto delle controindicazioni alla prescrizione del farmaco, indicate dal produttore nelle istruzioni per l'uso.

I dati sulla sicurezza e l'efficacia dell'uso adiuvante di IFN alfa nel melanoma cutaneo in soggetti di età inferiore ai 18 anni sono limitati a singole osservazioni, quindi gli esperti non raccomandano la prescrizione di IFN in questa categoria di pazienti, tranne nei casi di tiroidite autoimmune con un esito nell'ipotiroidismo primario e nella piena compensazione del farmaco. Se durante il trattamento con interferone non è possibile ottenere un compenso della funzione tiroidea, l'IFN deve essere annullato.

Si raccomanda di iniziare l'immunoterapia adiuvante entro e non oltre 9 settimane dopo il trattamento chirurgico dopo la completa guarigione della ferita postoperatoria. Non è consigliabile iniziare il trattamento adiuvante se sono trascorse più di 9 settimane dall'operazione.

Con una tolleranza soddisfacente (e nessun segno di progressione della malattia di base), la durata massima raccomandata del trattamento è di 12 mesi.

Data la mancanza di dati sull'efficacia di altri regimi di IFN alfa, questi non dovrebbero essere utilizzati nella pratica di routine Vi è anche evidenza di un miglioramento del tempo alla progressione con l'uso di interferone alfa pegilato nel regime di IFN pegilato 6 μg / kg 1 volta a settimana * 4 settimane, poi 3 mcg/kg * una volta a settimana * 23 mesi Anche questo regime non ha vantaggi in termini di sopravvivenza globale o sopravvivenza libera da progressione rispetto al regime a basse dosi, ma ha una tossicità significativa. A questo proposito, il farmaco non è raccomandato per l'uso di routine per la terapia adiuvante del melanoma cutaneo.

Allo stato attuale, non ci sono prove del vantaggio di alte dosi di IFN alfa rispetto a basse dosi, ottenute come risultato del loro confronto diretto. La decisione dovrebbe anche tenere conto dell'opinione del paziente e della disponibilità di preparati di IFN-alfa per il trattamento.Studi randomizzati non hanno mostrato i benefici dei regimi intermittenti di interferone-alfa, pertanto se ne sconsiglia l'uso nella pratica di routine.

Secondo numerosi studi internazionali, l'uso della chemioterapia adiuvante dopo il trattamento radicale del melanoma cutaneo in stadio IIb-III non apporta benefici clinici.Si sconsiglia l'uso della chemioterapia nella pratica di routine per il trattamento adiuvante del melanoma cutaneo.

Non è raccomandato l'uso di induttori di IFN, altri interferoni (beta e gamma) nel regime adiuvante per il melanoma cutaneo. I dati disponibili dagli studi clinici indicano che l'interferone gamma non è efficace nel regime adiuvante; per altri farmaci, i dati scientifici disponibili sono insufficienti per un loro uso sicuro.

Palcoscenico	TNM	Rischio	*1 Trattamento coadiuvante consigliato"
IA	T1a	breve	Il trattamento adiuvante non è raccomandato in relazione al grado di rischio
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 milioni di unità s/c x 3 r/settimana. x 12 mesi B. IFN alfa 20 milioni U/m2 IV nei giorni 1-5 x 4 settimane, ulteriori 10 milioni di unità / m2 s / c 3 r / settimana x 11 mesi.
IIB	T4a	Intermedio
IIC	T4b	Alto	A. IFN alfa 20 milioni U/m2 IV nei giorni 1-5 x 4 settimane, quindi 10 milioni di U / m2 s / c 3 r / settimana. x 11 mesi B. IFN alfa 3-5 milioni di unità s/c x 3 r/settimana . x 12 mesi
IIIA	N1a-N2a a T1-4a	Intermedio	A. IFN alfa 3-5 milioni di unità s/c x 3 r/settimana . x 12 mesi B. IFN alfa 20 milioni U/m2 IV nei giorni 1-5 x 4 settimane, ulteriori 10 milioni di U / m 2 s / c 3 r / settimana. x 11 mesi
IIIB	N1a N2a a T1-4b	Alto	A. IFN alfa 20 milioni U/m 2 IV nei giorni 1-5 x 4 settimane, ulteriori 10 milioni di U / m 2 s / c 3 r / settimana. x 11 mesi B. IFN alfa 3-5 milioni di s / c Unità x 3 r / settimana. x 12 mesi
IIIB	N1b-N2b a T1-4a
IIIC	N1b-N2 a T1-4b
IIIC	N3
IV	M1a-c	Altissimo	Efficacia coadiuvante trattamento non è stato dimostrato

* L'ordine delle modalità (A, B) è dato in base al livello di significatività clinica per questo gruppo di pazienti. La modalità A deve essere sempre selezionata, se non è possibile eseguire la modalità A, è consentito sostituirla con la modalità B.

Ai pazienti di tutte le coorti dovrebbe essere offerta la partecipazione a studi clinici, se disponibili presso la struttura.

Principi generali per la scelta della terapia di prima linea nei pazienti con melanoma cutaneo metastatico o inoperabile

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti con melanoma cutaneo metastatico o inoperabile è influenzata da molti fattori: le caratteristiche biologiche della malattia, le condizioni generali del paziente e le sue comorbidità, la disponibilità di metodi di trattamento - tutti devono essere preso in considerazione per lasciare il piano di trattamento ottimale in ogni caso.

Si raccomanda di condurre una determinazione approfondita della prevalenza della malattia ("stadiazione") della malattia nel volume della risonanza magnetica cerebrale con contrasto IV (non più di 4 settimane dopo la diagnosi); TC del torace o (se non disponibile entro 2 settimane dalla diagnosi) radiografia del torace; TAC dell'addome e del bacino con mezzo di contrasto IV o (se non disponibile entro 2 settimane dalla diagnosi) ecografia dell'addome e del bacino; Ecografia dei linfonodi periferici, aree di cicatrici postoperatorie. In presenza di reazioni al contrasto contenente iodio, è consentito sostituire la TC della cavità addominale e della piccola pelvi con potenziamento del contrasto endovenoso con risonanza magnetica con potenziamento del contrasto endovenoso. La TC o la risonanza magnetica dovrebbero sempre essere preferite all'ecografia o alla radiografia per valutare l'entità della malattia, a meno che ciò non influisca sulla durata del processo di stadiazione. La PET-TC può anche sostituire la TC del torace, dell'addome e del bacino con mezzo di contrasto IV nella valutazione iniziale della prevalenza della malattia.

Non ci sono prove convincenti di un miglioramento della sopravvivenza quando si utilizza la PET-TC invece della TC, né per valutare la prevalenza primaria né per valutare l'effetto del trattamento. A questo proposito, si raccomanda di utilizzare il metodo diagnostico più accessibile.

Si raccomanda di condurre uno studio genetico molecolare del tumore per la presenza di mutazioni nell'esone 15 del gene BRAF. Per lo studio, è possibile utilizzare materiale tumorale d'archivio o materiale fresco che può essere ottenuto mediante biopsia (aperta, ago centrale [biopsia centrale], ecc.) Se ciò influisce sulla scelta di ulteriori tattiche di trattamento.

In assenza di una mutazione nel gene BRAF ("wild type"), si raccomanda di analizzare la biopsia del tumore per una mutazione nel gene CKIT (esoni 8, 9, 11, 13, 15, 18) se questa può influenzare la scelta di un agente mirato nel trattamento di un processo metastatico.

Se non è possibile eseguire uno studio genetico molecolare del tumore per la presenza di una mutazione nel gene BRAF (o CKIT) entro 4 settimane dalla diagnosi di melanoma metastatico (non c'è materiale per analisi, non c'è attrezzatura adeguata nell'istituto, ecc.), in assenza di altre controindicazioni, si raccomanda di iniziare la terapia per il paziente secondo il paragrafo di queste raccomandazioni.

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti con melanoma cutaneo metastatico o inoperabile con mutazione del gene BRAF

Nei pazienti con una mutazione nel gene BRAF V600, si raccomanda di utilizzare la monoterapia anti-PD1 o una combinazione di inibitori BRAF e MEK nella prima linea di terapia.sviluppo di pronunciati effetti tossici intrattabili.

Nei pazienti con un'ampia massa tumorale e un alto tasso di progressione della malattia, dovrebbe essere preferita una combinazione di inibitori BRAF e MEK.

Non è consigliabile eseguire la terapia con inibitori BRAF o una combinazione di inibitori BRAF e MEK in pazienti con stato tumorale sconosciuto in relazione a una mutazione nel gene BRAF, poiché vi è evidenza della possibilità di attivazione paradossale della via di segnalazione ERK e crescita tumorale accelerata quando si utilizzano inibitori BRAF su linee cellulari senza una mutazione nel gene BRAF.
La combinazione di un inibitore BRAF e un inibitore MEK di diversi produttori non è raccomandata, poiché tali combinazioni non sono state ben studiate.

Dato lo specifico profilo di eventi avversi dermatologici di questi farmaci, in particolare il rischio di sviluppare carcinoma a cellule squamose e altri tumori della pelle, durante il trattamento devono essere eseguiti esami cutanei regolari. Se si sospetta lo sviluppo di carcinoma a cellule squamose o cheratoacantoma, è necessaria la loro rimozione chirurgica, seguita dall'esame istologico, mentre la terapia con inibitori di BRAF o una combinazione di inibitori di BRAF e MEK può essere proseguita senza interruzione dell'attrazione e/o senza riduzione della dose di la droga.

Quando si esegue con inibitori BRAF o una combinazione di inibitori BRAF e MEK, si raccomanda di valutare l'effetto del trattamento ogni 8-10 settimane senza consentire interruzioni nell'assunzione del farmaco per il periodo di valutazione dell'effetto del trattamento. Per valutare l'effetto della terapia, si raccomanda di utilizzare una valutazione delle condizioni generali del paziente e dei metodi di radiodiagnostica, nonché criteri standard per la risposta alla terapia citostatica (RECIST 1.1 o OMS).

Regimi inibitori BRAF e MEK

Regime terapeutico	Una droga	Dose	Giorni di accoglienza	Durata
Combinato	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 volte al giorno 60 mg una volta al giorno giorno	quotidiano	per molto tempo
Combinato	Vemurafenib Cobimetinib	960 mg 2 volte al giorno 60 mg una volta al giorno giorno	da 1 a 21 giorno, 7 giorni rompere	per molto tempo
Combinato	Dabrafenib	150 mg 2 volte al giorno	quotidiano	per molto tempo
Combinato	trametinib	2 mg 1 volta al giorno	quotidiano	per molto tempo
Monoterapia	Vemurafenib	960 mg 2 volte in un giorno	quotidiano	per molto tempo
Monoterapia	Dabrafenib	150 mg 2 volte in un giorno	quotidiano	per molto tempo

Se ci sono segni di progressione della malattia sullo sfondo dell'uso di inibitori BRAF o una combinazione di inibitori BRAF e MEK, o se ci sono segni di intolleranza a tale terapia, pur mantenendo una condizione generale soddisfacente del paziente (ECOG 0-2 ) e un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi. si raccomanda di trasferire il paziente in terapia con modulatori immunologici della sinapsi - bloccanti del recettore PD1.

Regimi bloccanti del recettore PD1

schema terapia	Una droga	Dose	Sentiero introduzioni	giorni introduzioni	Durata
Monoterapia	nivolumab	3 mg/kg di peso corporeo corpo (ma non più 240 mg)	iv gocciolare 60 min	1 volta per 14 giorni	per molto tempo
Monoterapia	pembrolizumab	2 mg/kg di peso corporeo corpo (ma non più 200 mg)	iv gocciolare 30 minuti	1 volta per 21 giorno	per molto tempo

Se ci sono segni di progressione della malattia sullo sfondo dell'uso degli inibitori BRAF, non è raccomandato il passaggio dei pazienti alla terapia di combinazione, poiché la probabilità di una risposta al trattamento rimane bassa e il tempo mediano di progressione non supera i 3 mesi.

Se vi sono segni di progressione della malattia sullo sfondo dell'uso di uno degli inibitori BRAF o di una delle combinazioni di un inibitore BRAF e MEK, non è consigliabile passare i pazienti a un altro inibitore BRAF o a un'altra combinazione di un inibitore BRAF e MEK. I dati preclinici disponibili suggeriscono meccanismi d'azione e resistenza simili a vemurafenib/cobimetinib e dabrafenib/trametinib. Mancano anche informazioni sulla presenza dell'efficacia clinica di tale passaggio.

Con melanoma metastatico e/o localmente avanzato a progressione lenta (III stadio non resecabile - IV stadio) in pazienti con un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi. in assenza di controindicazioni, indipendentemente dallo stato di mutazione di BRAF, l'uso di ipilimumab è raccomandato dopo la progressione della malattia in un contesto di terapia standard (bloccanti del recettore PD1, inibitori di BRAF, una combinazione di inibitori di BRAF e MEK) o in caso di intolleranza.

Ipilimumab è un inibitore dell'antigene citotossico dei linfociti T 4 (CTLA 4) e appartiene alla categoria dei farmaci immuno-oncologici. Ipilimumab è usato alla dose di 3 mg/kg EV in infusione di 90 minuti ogni 3 settimane (settimane 1, 4, 7 e 10) per un totale di 4 iniezioni (i dati aggregati hanno mostrato una sopravvivenza globale a 7 anni del 17% tasso tra tutti i pazienti con melanoma metastatico e/o localmente avanzato trattati con ipilimumab). Il primo esame di follow-up è raccomandato alla settimana 12 dall'inizio del trattamento (in assenza di segni clinici di pronunciata progressione). Data la possibilità di sviluppare eventi avversi autoimmuni (diarrea, colite, epatite, endocrinopatie, dermatiti), è necessario il loro tempestivo rilevamento e trattamento attivo secondo algoritmi generalmente accettati.

Regime di blocco del recettore CTLA4 per il melanoma cutaneo

Se è impossibile condurre la terapia (o il tempo di attesa per iniziare tale terapia per più di 1 mese) con inibitori BRAF o una combinazione di inibitori BRAF e MEK o inibitori del recettore PD1 o CTLA4 in prima o seconda linea in pazienti con metastasi o non resecabili melanoma e una mutazione del gene BRAF nel tumore pur mantenendo condizioni generali soddisfacenti del paziente (ECOG 0-2) e aspettativa di vita superiore a 3 mesi. si raccomanda la chemioterapia citotossica.

Questo tipo di trattamento è meno efficace in termini di aumento dell'aspettativa di vita complessiva, tempo alla progressione, frequenza delle risposte obiettive al trattamento e, nella maggior parte dei casi, è associato a reazioni avverse più gravi rispetto agli inibitori BRAF o a una combinazione di BRAF e MEK inibitori o inibitori del recettore PD1 o CTLA4. A questo proposito, l'uso della chemioterapia nella prima linea di trattamento di pazienti con melanoma metastatico o non resecabile e una mutazione nel gene BRAF dovrebbe essere evitato quando possibile.

Regimi di chemioterapia comuni nel melanoma metastatico della pelle

Regime terapeutico	Una droga	Dose	Sentiero introduzioni	giorni ricezione	Durata ciclo, giorni, modalità
Monoterapia	Dacarbazina	1000 mg/mq	iv	1°	21 -28
Monoterapia	Dacarbazina	250 mg/mq	iv	1°-5°	21 -28
Monoterapia	Temozolomide	200 mg/mq	dentro o i/v	1°-5°	28
Combinazione	Cisplatino	20 mg/mq	iv	1-4
	Vinblastina	2 mg/mq		1-4	28
	Dakabazin	800 mg/mq		1
Combinazione	Paclitaxel	175 mg/m2	iv	1	21
Combinazione	carboplatino	225 mg/m2		1
Monoterapia	Arabinopyran- ozilmetile itrosourea	1000 mg	iv lentamente	giorno 1-3	28-35

Quando si esegue la chemioterapia, si raccomanda di valutare l'effetto del trattamento dopo ogni 2-3° ciclo (ogni 7-12 settimane). Per valutare l'effetto della terapia, si raccomanda di utilizzare una valutazione delle condizioni generali del paziente e dei metodi di radiodiagnostica, nonché criteri standard per la risposta alla terapia citostatica (RECIST 1.1 o OMS).

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti con melanoma cutaneo metastatico o inoperabile con mutazione del gene CKIT

Nei pazienti con una mutazione CKIT, come terapia di prima linea è raccomandata la monoterapia anti-PDl o l'inibitore della CKIT imatinib. Il trattamento con imatinib viene effettuato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di gravi effetti tossici che non possono essere curati mediante la riduzione della dose.

Regime Imatinib per il melanoma cutaneo

Regime terapeutico	Una droga	Dose	Sentiero introduzioni	giorni introduzioni
Monoterapia	imatinib	400 mg 2 r/die	dentro	quotidiano

Si raccomanda di valutare l'effetto della terapia almeno una volta ogni 8-10 settimane di terapia, evitando interruzioni nell'assunzione del farmaco per il periodo di valutazione dell'effetto.Per valutare l'effetto della terapia, si raccomanda di utilizzare una valutazione del condizioni generali del paziente e metodi di radiodiagnostica, nonché criteri standard per la risposta alla terapia citostatica (RECIST 1.1 o OMS).

La terapia con imatinib non è raccomandata nei pazienti con stato tumorale sconosciuto per una mutazione CKIT, poiché non vi è evidenza di beneficio clinico da imatinib nei pazienti senza una mutazione CKIT attivante.

Se ci sono segni di progressione della malattia durante l'uso di imatinib, pur mantenendo una condizione generale soddisfacente del paziente (ECOG 0-2) e un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi. si raccomanda di effettuare la terapia con modulatori immunologici della sinapsi - bloccanti del recettore PD1.

Imatinib o inibitori del recettore PD1 o CTLA4 in prima o seconda linea in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile con una mutazione nel gene CKIT nel tumore, pur mantenendo una condizione generale soddisfacente del paziente (ECOG 0-2) e un'aspettativa di vita di più di 3 mesi. possibile chemioterapia citotossica.

Questo tipo di trattamento è meno efficace in termini di aumento dell'aspettativa di vita complessiva, tempo alla progressione, tasso di risposte obiettive al trattamento e, nella maggior parte dei casi, è accompagnato da reazioni avverse più pronunciate rispetto agli inibitori della CKIT o agli inibitori del recettore PD1 o CTLA4. Pertanto, la chemioterapia di prima linea dovrebbe essere evitata nei pazienti con melanoma metastatico o non resecabile e una mutazione CKIT quando possibile.

La scelta della terapia di prima linea nei pazienti senza mutazioni nei geni BRAF o CKIT

In pazienti senza mutazioni nei geni BRAF o CKIT, pur mantenendo una condizione generale soddisfacente del paziente (ECOG 0-2) e un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi. L'opzione terapeutica ottimale dovrebbe essere considerata modulatori immunologici della sinapsi - bloccanti del recettore PD1.

Con evidente progressione della malattia durante la terapia con bloccanti del recettore PD1 in pazienti con un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi. in assenza di controindicazioni, indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF, si raccomanda l'uso di ipilimumab.

Con l'evidente progressione della malattia durante la terapia con uno dei bloccanti del recettore PD1, non vi è alcuna base scientifica per il passaggio dei pazienti a un altro bloccante del recettore PD1. I dati preclinici disponibili suggeriscono meccanismi d'azione e resistenza simili a knivolumab e pembrolizumab. Mancano anche informazioni sulla presenza dell'efficacia clinica di tale passaggio.

Se è impossibile condurre la terapia (o il tempo di attesa per iniziare tale terapia per più di 1 mese) con inibitori del recettore PD1 o CTLA4 in prima o seconda linea in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile senza mutazioni nel gene BRAF o CKIT nel gene tumore pur mantenendo una condizione generale soddisfacente del paziente (ECOG 0-2) e un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi. si raccomanda la chemioterapia citotossica.

Questo tipo di trattamento è meno efficace in termini di aumento dell'aspettativa di vita complessiva, tempo alla progressione, frequenza delle risposte obiettive al trattamento e, nella maggior parte dei casi, è accompagnato da reazioni avverse più pronunciate rispetto agli inibitori del recettore PD1 o CTLA4. A questo proposito, l'uso della chemioterapia nella prima linea di trattamento di pazienti con melanoma metastatico o non resecabile senza mutazioni nei geni BRAF e CKIT dovrebbe essere evitato quando possibile.

Caratteristiche della valutazione della risposta al trattamento con modulatori

I modulatori immunologici della sinapsi (inibitori del recettore PD1 o CTLA4) sono una classe di farmaci fondamentalmente nuova, il cui effetto si sviluppa a seguito dell'esposizione a elementi del sistema immunitario del paziente. I farmaci stessi non hanno un effetto antitumorale e l'eliminazione delle cellule tumorali si ottiene attivando le cellule del sistema immunitario del paziente. Ciò determina le peculiarità dello sviluppo della risposta clinica e radiologica al trattamento.

Si raccomanda di effettuare una prima valutazione radiologica della risposta al trattamento non prima di 12 settimane dall'inizio della terapia (in assenza di deterioramento clinico delle condizioni del paziente). Gli studi ripetuti vengono effettuati dopo 8-12 settimane (in assenza di deterioramento clinico delle condizioni del paziente).

Gli inibitori del recettore PD1 vengono utilizzati continuamente a intervalli di 2 (nivolumab) o 3 (pembrolizumab) settimane fino al verificarsi di progressione o intolleranza, ma non per più di due anni di terapia.

Tuttavia, secondo gli studi, l'interruzione della terapia nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa e parziale al trattamento non porta alla progressione della malattia.A questo proposito, tenuto conto delle difficoltà di accesso a un trattamento efficace, può essere raccomandato di interrompere la terapia con Inibitori del recettore PD1 anche in pazienti con risposta obiettiva confermata al trattamento (2 studi radiologici informativi consecutivi [TC o RM] a distanza di almeno 8 settimane) di durata superiore a 6 mesi.

Trattamento di pazienti con forme cliniche speciali di melanoma cutaneo locale e localmente avanzato

In caso di una forma localmente avanzata di melanoma cutaneo con una lesione isolata di un'estremità, una perfusione ipertermica isolata dell'arto con melfalan. Questa procedura ha un'efficacia limitata e può essere raccomandata come metodo di terapia palliativa per la conservazione degli organi in pazienti con melanoma cutaneo localmente avanzato non resecabile che non hanno risposto alla terapia standard (inibitori BRAF/MEK, modulatori immunologici delle sinapsi).

In caso di estese lesioni cutanee del viso (melanoma lentigo maligno) per i pazienti che non desiderano sottoporsi a chirurgia plastica ricostruttiva del viso, una delle opzioni di trattamento consigliate è l'uso di imiquimod crema come mezzo per ridurre l'area del tumore maligno. lentigo nel postoperatorio in caso di accrescimento tumorale prolungato o margini di resezione positivi o come trattamento autonomo.

Ad oggi, non c'è consenso sulla frequenza e sull'intensità dell'osservazione dei pazienti con melanoma cutaneo.

Si consiglia a tutti i pazienti di evitare le scottature solari, condurre un regolare autoesame della pelle e dei linfonodi periferici e consultare un medico in modo tempestivo se vengono rilevate anomalie. Sulla base dei rischi di progressione della malattia, si raccomanda il seguente programma di esame.

Follow-up di pazienti a rischio molto basso di progressione della malattia (stadio 0) Pazienti a basso rischio di progressione (stadi I-IIA)

Esami fisici consigliati con una valutazione approfondita delle condizioni della pelle e dei linfonodi periferici ogni 6 mesi. per 5 anni, poi annualmente. Condurre esami strumentali solo secondo indicazioni.

Pazienti ad alto rischio di progressione della malattia (stadio IIB-III e stadio IV dopo la rimozione delle metastasi solitarie)

Si raccomanda l'osservazione di questo gruppo di pazienti che non presentano segni clinici della malattia almeno una volta ogni 3 mesi. per 2 anni, poi ogni 6 mesi. per 3 anni, poi annualmente. Il sondaggio comprende:
esami fisici con una valutazione approfondita delle condizioni della pelle e dei linfonodi periferici;
esame strumentale (RG OGK, ecografia degli organi addominali, linfonodi periferici e distanti); secondo indicazioni: TC del torace, TC/RM degli organi addominali;
nei pazienti con metastasi a distanza di nuova diagnosi, si raccomanda la risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto per via endovenosa per escludere metastasi cerebrali.

L'obiettivo del monitoraggio è l'individuazione precoce della progressione della malattia ai fini della chemioterapia o del trattamento chirurgico precoce di focolai metastatici resecabili, tumori ricorrenti, nonché l'individuazione di tumori cutanei metacroni.

Questo è il primo materiale (e si spera l'ultimo) che ho completamente copiato. Il fatto è che per accedere a NCCN è necessario un login con password, che io non ho. E ho il sospetto che lì o devi pagare dei soldi o essere un Esculapio. Non ho nemmeno provato a registrarmi.

Rete nazionale completa contro il cancro degli Stati Uniti (NCCN) raccomandazioni riviste per il trattamento del melanoma. La nuova guida è stata pubblicata sul sito web dell'organizzazione.

Come trattamento di prima linea Per il melanoma non resecabile o avanzato, gli esperti hanno raccomandato l'uso dell'immunoterapia del checkpoint e della terapia mirata al BRAF per i pazienti con una mutazione BRAF.

Immunoterapia si propone di effettuare in modalità mono con il farmaco Keytruda (pembrolizumab) , Opdivo (nivolumab) o una combinazione di nivolumab e Yervoem (ipilimumab) .

Ipilimumab in monoterapia non più raccomandato dal NCCN perché uno studio recente CheckMate 067 ha mostrato una minore efficacia di questa opzione di trattamento rispetto all'uso di inibitori del PD-1 o alla combinazione di nivolumab con ipilimumab.

Terapia mirata BRAF i nella malattia metastatica può includere l'uso combinato di inibitori BRAF/MEK con trametinib/dabrafenib o vemurafenib/cobimetinib, o l'uso di un singolo inibitore BRAF, dabrafenib o vemurafenib.

Terapia di seconda linea, secondo le nuove raccomandazioni, dovrebbe essere selezionato tenendo conto delle condizioni generali del paziente sulla scala ECOG. Ai pazienti in condizioni gravi (3-4 punti secondo ECOG) si raccomanda un trattamento di supporto ottimale.

I pazienti con punteggi da 0 a 2 devono essere trattati in base alla loro storia e allo stato BRAF. Possibile uso di inibitori del PD-1, dabrafenib, vemurafenib, associazioni di nivolumab con ipilimumab, dabrafenib con trametinib o vemurafenib con cobimetinib.

NCCN- una comunità di 25 più grandi centri oncologici negli Stati Uniti. Le sue raccomandazioni per il trattamento di varie malattie maligne sono riconosciute come una delle migliori al mondo. Diverse volte all'anno, il comitato di revisione dell'NCCN esamina gli standard per la terapia farmacologica tenendo conto dei dati di recenti studi clinici.

***********************

Perché l'ho rubato.

Ebbene, in primo luogo, per mostrarvi ancora una volta che la chemioterapia, l'interferone (+ vari derivati come Refnot) e l'interleuchina sono “caduti nell'oblio”. Bene, questa è la fase superata. Sul incontri dei nostri oncologi parlano lo stesso.

Puoi avere un atteggiamento diverso nei confronti degli Stati Uniti (e considero questo paese, beh, almeno la loro élite politica e finanziaria, il generatore di tutti i guai nel nostro piccolo pallone), ma in termini di medicina e sviluppo di nuovi metodi di trattamento, sono ancora in vantaggio rispetto al resto. Non c'è modo di sfuggire a questo, e i nostri medici sono proprio come loro.

È vero, va tenuto presente qui che tutto questo esibizionismo è scarsamente applicabile al nostro paese, perché comunque la stragrande maggioranza non ha l'opportunità di acquistare / ricevere farmaci mirati e Yerva (ipilimumab) e Keytruda con Nivolumab nella Federazione Russa non sono ancora stati stupidamente registrati e un raro cittadino può raccogliere denaro per pagare un acquisto all'estero per un intero corso annuale (ma circa Questo dovrebbe essere considerato da ogni paziente., che almeno un po' comprende la sua prospettiva).

E in secondo luogo, E questo è il punto principale, ancora una volta non ho trovato nelle raccomandazioni NON UNO menzione del termine "virus oncolitico", Sebbene Imlygic, Imlygic o T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) già registrato, applicato e su di esso c'è molta ricerca.

Cioè, non "vivo" Rigvir lettone, né " Virus Nucastle", né " virus sendai“Nonostante le enormi vendite (per lo più semi-sotterranee) per trattamento del melanoma non approvato e testato da NESSUNO nelle condizioni richieste per dimostrare l'efficacia. Per questo, pensa 100 volte prima di dare i tuoi soldi a qualcuno a cui non è chiaro il perché. Dacarbazina e interferone sono migliori.

Spicca " Vaccino NewVax» (NeuVax), che è stato utilizzato per studi su larga scala sul cancro al seno (BC) //clinicaltrials.gov/ct2/results?term=NeuVax&Search=Cerca, ma, secondo i partecipanti a questi stessi studi, è risultato inefficace e le TC vengono sospese.

E al mucchio, chiediti perché tutti i "trattamenti sperimentali" e gli "studi" che menzionano i "virus" comportano sempre una sorta di pagamento. Presto aggiungerò un post su questo argomento (scolpo da una settimana con successo variabile)

Non essere malato.

SUPPLEMENTO(su richiesta dei compagni di cella)

Melanoma stadio III. Per la terapia di prima linea in presenza di metastasi transitorie consigliato anche Imlygic, Imlygic o T-VECׁׁ (talimogene laherparepvec) . Quelli. Puoi rimuoverlo con un bisturi o puoi iniettare Imligik. Qui il dottore decide tutto.

*** Le metastasi transitorie sono definite come tumori intralinfatici della pelle o del tessuto sottocutaneo a più di 2 cm dal tumore primitivo, ma non al di fuori del più vicino pool di linfonodi regionali.

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