Immunosoppressione dei farmaci. Farmaci immunosoppressori

L'immunosoppressione si riferisce alla soppressione della risposta immunitaria da parte del normale sistema immunitario alla sfida dell'antigene, intenzionalmente o come effetto negativo di un agente terapeutico come la chemioterapia antitumorale. In questo articolo, vedremo cos'è l'immunosoppressione.

Può anche accadere quando il sistema immunitario è compromesso, come il lupus eritematoso sistemico o il diabete.

Cos'è l'immunosoppressione

Molte persone che ricevono trapianti di organi assumono farmaci per sopprimere il sistema immunitario in modo che il corpo non rifiuti l'organo. Questi "immunosoppressori" rendono il sistema immunitario meno in grado di trovare e distruggere le cellule tumorali o combattere le infezioni che causano il cancro. L'infezione da HIV indebolisce anche il sistema immunitario e aumenta il rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro.

La ricerca ha dimostrato che i trapiantati sono maggiormente a rischio per un gran numero di diversi tipi di cancro. Alcuni di questi tumori possono essere causati da agenti infettivi, mentre altri no. I quattro tumori più comuni tra i trapiantati, che sono più comuni in queste persone rispetto alla popolazione generale, sono il linfoma non Hodgkin e i tumori del polmone, del rene e del fegato. Può essere causato dall'infezione da virus di Epstein-Barr e dal cancro del fegato nell'infezione cronica con i virus dell'epatite B e dell'epatite C. I tumori del polmone e del rene sono solitamente associati all'infezione.

Cause di immunosoppressione

Le cause della soppressione immunitaria possono essere classificate in:

Malattie sistemiche:

• Diabete.
• Alcolismo cronico.
• Insufficienza renale o epatica.
• Disturbi autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico o l'artrite reumatoide.
• Infezione al SNC.

trattamento immunosoppressivo.

• Corticosteroidi.
• Immunoglobuline policlonali come globulina anti-linfocita e immunoglobuline monoclonali come daclizumab (sia le immunoglobuline monoclonali che policlonali prendono di mira solo l'immunità cellulare esaurendo i linfociti).
• Antimetaboliti:

1. Inibitori della calcineurina, che impediscono la trascrizione dei linfociti T, come la ciclosporina.
2. Rapamicine, che bloccano la via della chinasi mTOR nei linfociti, come everolimus.
3. Inibitori della mitosi che bloccano il metabolismo delle purine, come l'azatioprina.

• Radiazione ionizzante.
• Agenti alchilanti biologici come ciclofosfamide e clorambucile.

Indicazioni per l'immunosoppressione

L'immunosoppressione è clinicamente indicata in tre diverse situazioni:

• Periodo post-trapianto per prevenire il rigetto del trapianto e la malattia del trapianto contro l'ospite.
• La presenza di un disturbo autoimmune o di ipersensibilità che fa sì che gli autoantigeni siano identificati come bersagli estranei di un attacco immunitario, con conseguente danno ai tessuti e agli organi e
• Presenza di disordini linfoproliferativi.

Gli immunosoppressori sono farmaci che vengono utilizzati per sopprimere deliberatamente la produzione e l'attività delle cellule immunitarie. Tuttavia, questi farmaci sopprimono anche la normale risposta immunitaria agli agenti infettivi e persino alla comparsa di alterazioni maligne o premaligne nelle cellule.

I farmaci chemioterapici riducono anche la normale risposta immunitaria.

Normale risposta immunitaria

La risposta immunitaria ha due fasi, una induttiva e una produttiva. Nella fase induttiva, i piccoli linfociti interagiscono con un antigene estraneo. Nella fase produttiva, le cellule stimolate proliferano e stimolano anche più cellule e producono anche anticorpi dalle plasmacellule, a seconda della natura delle cellule stimolate.

La maggior parte dei farmaci immunosoppressori agisce prevenendo la diffusione delle cellule immunocompetenti. Pertanto, bloccano la risposta immunitaria primaria. La risposta secondaria o anamnestica, che dipende da cellule di memoria già formate, è più difficile da bloccare.

Sintomi e segni di immunosoppressione

In generale, i pazienti immunocompromessi hanno un'associazione alterata con antigeni estranei, compresi i microbi patogeni. Ciò porta ai seguenti cambiamenti clinicamente significativi:

• Infezioni opportunistiche da altri organismi innocui. Questi includono:
• Infezioni virali come infezioni da herpes, tigna,
• Infezioni batteriche come Staphylococcus aureus,
• infezioni fungine come l'aspergillosi,
• Il rapido progresso delle infezioni,
• Cambiamenti nei normali segni e sintomi di infezione, compresi i parametri di laboratorio che portano a una presentazione atipica dell'infezione, e
• Neoplasie maligne, come tumori nei trapiantati o neoplasie secondarie in pazienti che ricevono chemioterapia per la leucemia.

Oltre all'infezione sistemica, la salute generale di questi pazienti è indebolita da molti fattori quali:

• malattia di base,
• reazioni avverse ai farmaci,
• Malnutrizione e
• Effetti collaterali di varie procedure mediche.

Diagnosi e trattamento

La diagnosi di immunosoppressione viene effettuata utilizzando test di funzione immunitaria come:

Test di immunità cellulare, tra cui:

1. Test funzionali fagocitici come la riduzione della nitrobulina tetrazolio.
2. Test cutanei per ritardare una reazione di ipersensibilità,
3. Test di attivazione delle cellule T come la trasformazione dopo l'esposizione al mitogeno, test di linfochine come il fattore di inibizione della migrazione.

Test di immunità umorale come:

1. Saggi di immunoglobuline sieriche come l'immunodiffusione radiale e l'elettroforesi sierica,
2. Anticorpi specifici come agglutinazione, test radioimmunologico o test immunoenzimatico e
3. Quantificazione dei linfociti B.

Il trattamento mira a prevenire e curare le infezioni il più presto e in modo aggressivo possibile.

Agenti utilizzati per l'ipersensibilità allergica non dovuta alle IgE

1. Immunosoppressori -sopprimere le fasi immunologiche e fisiopatologiche delle reazioni allergiche

2. Farmaci antinfiammatori -sopprimere lo stadio fisiopatologico delle reazioni allergiche - le effettive manifestazioni cliniche

Immunosoppressori (immunosoppressori) - farmaci che sopprimono la risposta immunitaria del corpo.

Gli immunosoppressori sono usati:

1) con malattie autoimmuni,

2) prevenire il rigetto del trapianto (RT) durante il trapianto di organi e tessuti.

Malattie autoimmuni - malattie causate da autoanticorpi (AT contro antigeni self) e linfociti T citotossici diretti contro antigeni self. Per esempio, malattie reumatiche (RB), che includono i reumatismi; artrite reumatoide (RA); lupus eritematoso sistemico (LES), vasculite sistemica; la malattia di Sjögren; spondilite anchilosante, ecc. La base patogenetica di RB è la lesione predominante del tessuto connettivo. Le malattie autoimmuni includono anche la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la glomerulonefrite, ecc.

Gli immunosoppressori nelle malattie autoimmuni lo sono mezzi di terapia di base (patogenetica), questo è agenti che rallentano la progressione della malattia.Meccanismo d-I: sopprimere l'attivazione patologica del sistema immunitario, che previene i danni ai tessuti e lo sviluppo dell'infiammazione.

Secondo la forza della soppressione delle reazioni immunitarie, gli immunosoppressori sono divisi in "grandi" e "piccoli".

Classificazione degli immunosoppressori

I. Immunosoppressori "grandi".

1. Citostatici:

a) agenti alchilanti: ciclofosfamide

b) antimetaboliti: azatioprina

metotrexato

2. Glucocorticoidi: prednisolone, ecc.

3. Mezzi che inibiscono la formazione o l'azione di IL-2:

a) antibiotici: ciclosporina

tacrolimus, rapamicina

b) Preparazioni MAT ai recettori IL-2:

basiliximab, daclizumab.

4. Preparazioni di anticorpi:

a) Anticorpi policlonali - immunoglobuline antitimocita

b) da MAT a TNF-alfa - infliximab e così via.

II. Immunosoppressori "piccoli".

1. Derivati ​​della 4-aminochinolina

2. D-penicillamina ,

3. Preparazioni d'oro

Immunosoppressori "grandi".

È usato per prevenire il rigetto del trapianto, così come nelle malattie autoimmuni.

Citostatici

I citostatici hanno un effetto inibitorio particolarmente pronunciato sulle cellule in rapida divisione: cellule del midollo osseo, epitelio gastrointestinale, cellule gonadiche, cellule tumorali. I citostatici sono usati principalmente per le malattie tumorali, alcuni come immunosoppressori.

Vengono presentati i citostatici usati come immunosoppressori 1) agenti alchilanti e 2) antimetaboliti.

Agenti alchilanti formare un legame alchilico covalente (reticolazione) tra i filamenti di DNA e quindi interrompere la divisione cellulare.

Dei farmaci di questo gruppo, come immunosoppressori, ciclofosfamide(ciclofosfamide). Il farmaco viene somministrato per via endovenosa. Il metabolita attivo della ciclofosfamide inibisce l'emopoiesi linfoide e mieloide. Sopprime la proliferazione dei linfociti B e T e dei loro precursori.

La ciclofosfamide è usata per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc.).

A causa dell'inibizione dell'immunità cellulare, la ciclofosfamide previene efficacemente il rigetto del trapianto durante il trapianto di organi e tessuti. Tuttavia, sopprimendo l'ematopoiesi mieloide e l'immunità umorale, la ciclofosfamide può causare leucopenia, anemia e trombocitopenia. Riduce significativamente la resistenza del corpo alle infezioni.

Come agente antitumorale, la ciclofosfamide è usata per cancro ai polmoni, cancro al seno, linfogranulomatosi, leucemia linfocitica.

Effetti collaterali della ciclofosfamide: depressione midollare (leucopenia, anemia, trombocitopenia), fibrosi polmonare interstiziale, cistite emorragica, amenorrea, azoospermia, nausea, vomito, alopecia.

Agli antimetaboliti includono azatioprina e metotrexato.

Azatioprina nel corpo si trasforma in 6-mercaptopurina, che interrompe il metabolismo delle purine e quindi impedisce la sintesi del DNA. Poiché questa trasformazione si verifica in larga misura nel sistema linfoide, il farmaco inibisce più ematopoiesi linfoide e meno mieloide. Sotto l'azione dell'azatioprina, l'immunità cellulare è soppressa in misura maggiore rispetto a quella umorale. Oltre alle proprietà immunosoppressive, l'azatioprina ha proprietà antinfiammatorie.

Per prevenire il rigetto del trapianto, il farmaco viene somministrato per via endovenosa e quindi continua ad essere somministrato per via orale. L'azatioprina è utilizzata anche nelle malattie autoimmuni (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, miastenia grave). Nell'artrite reumatoide, l'effetto terapeutico dell'azatioprina compare dopo 2-3 mesi di somministrazione sistematica.

Effetti collaterali dell'azatioprina: leucopenia, trombocitopenia, ridotta resistenza alle infezioni, dispepsia, disfunzione epatica, eruzioni cutanee.

metotrexato interferisce con il metabolismo dell'acido folico (inibisce la diidrofolato reduttasi) e interrompe la formazione delle basi puriniche e pirimidiniche e, di conseguenza, la sintesi del DNA. Ha proprietà immunosoppressive, antinfiammatorie e antiblastoma. È usato per l'artrite reumatoide e le malattie tumorali.

Riduce la proliferazione e l'attività dei linfociti T, l'attività dei macrofagi, il rilascio di IL-1 e TNF-α (fattore di necrosi tumorale - alfa).

A piccole dosi, il metotrexato ha un effetto antinfiammatorio, che si spiega con il rilascio di adenosina nel focolaio dell'infiammazione, che riduce i livelli di IL-1 e TNF-α, una diminuzione della produzione di collagenasi, stromelisina e radicali tossici dell'ossigeno

L'azione del metotrexato si sviluppa poche settimane dopo l'inizio del trattamento e raggiunge un massimo dopo 4 mesi.

Glucocorticoidi

Glucocorticoidi - idrocortisone, prednisone, desametasone e altri (vedi la sezione "Preparati a base di glucocorticosteroidi") inibiscono l'espressione dei geni delle citochine. Il principale "bersaglio" dell'azione immunosoppressiva dei glucocorticoidi sono i macrofagi. I glucocorticoidi riducono l'attività fagocitica dei macrofagi, la loro capacità di elaborare e presentare l'antigene, la produzione di IL-1 e IL-2, TNF-α (fattore di necrosi tumorale), l'interferone-γ, riducono l'attività di Th, interrompono la proliferazione dei linfociti T e B (Fig. 3.5 e la sezione "Il concetto di risposta immunitaria ...").

Come immunosoppressori, i glucocorticoidi sono usati nelle malattie autoimmuni (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiosite, morbo di Bechterew, eczema), nonché come adiuvanti nei trapianti di organi e tessuti.

Principale effetti collaterali dei glucocorticoidi: effetto ulcerogeno, osteoporosi, infezioni secondarie (batteriche, virali, fungine), cataratta, ecc.

Fig.3.5. Elementi di risposta immunitaria cellulare e umorale.

Nota: APC - cellula presentante l'antigene, B - linfocita B, T - linfocita T, P - plasmacellule, Th - T-helper, Tc - T-killer, IFN-γ - gamma-interferone, MPH - macrofago, TNF- α - fattore di necrosi tumorale, IL 1, 2, 4 - interleuchine 1, 2, 4.

Mezzi che inibiscono la formazione o l'azione dell'interleuchina-2

L'interleuchina-2 (IL-2) è prodotta da Th1 e stimola la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T. Sotto l'azione di IL-2, aumenta la formazione di linfociti Tc, che sopprimono l'attività vitale delle cellule infettate da virus, cellule tumorali e cellule di tessuto estraneo trapiantato. L'inibizione della formazione o dell'azione di IL-2 riduce l'immunità cellulare e, in particolare, previene la reazione di rigetto del tessuto trapiantato. Allo stesso tempo, l'ematopoiesi mieloide praticamente non cambia, l'immunità umorale è leggermente soppressa e non ci sono problemi con le infezioni secondarie.

Ciclosporina(sandimmune) interagisce con la ciclofillina della proteina Th1 intracellulare. Il complesso ciclosporina-ciclofillina inibisce l'enzima calcineurina, che attiva la produzione di IL-2. Di conseguenza, la proliferazione dei linfociti T e la formazione dei linfociti T sono inibiti.

Il farmaco viene somministrato per via endovenosa e quindi somministrato per via orale per prevenire il rigetto del trapianto nei trapianti di rene, cuore e fegato. Inoltre, la ciclosporina viene utilizzata per le malattie autoimmuni (artrite reumatoide, psoriasi, miastenia grave, colite ulcerosa, ecc.).

Effetti collaterali ciclosporina: disfunzione renale pronunciata con un leggero eccesso della concentrazione terapeutica di ciclosporina nel plasma sanguigno (è necessario un monitoraggio costante della concentrazione del farmaco), disfunzione epatica, aumento della pressione sanguigna, iperkaliemia, iperuricemia, dispepsia, anoressia, ecc.

Tacrolimo(FK-506), come la ciclosporina, riduce l'attività della calcineurina in Th1. Di conseguenza, diminuisce la formazione di IL-2 e, di conseguenza, la proliferazione dei linfociti T.

Il farmaco viene utilizzato nei trapianti di fegato, cuore, reni. Effetti collaterali simile agli effetti collaterali della ciclosporina.

Rapamicina(sirolimus) interrompe l'azione di IL-2. Effetto relativamente scarso sulla funzione renale e sulla pressione sanguigna. È usato nei trapianti di organi e tessuti.

Basiliximab(simultaneo) e daclizumab- preparazioni di MAT chimerici topo-umano (anticorpi monoclonali) contro i recettori dell'IL-2. Sopprimono la proliferazione IL-2-dipendente dei linfociti T, inibiscono la sintesi degli anticorpi e la risposta immunitaria agli antigeni.

Somministrato per via endovenosa per prevenire il rigetto del trapianto. È prescritto in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi. Può causare quanto segue effetti collaterali: difficoltà respiratorie, febbre, ipertensione o ipotensione, tachicardia, edema alle gambe, edema polmonare, tremore, nausea, complicanze infettive, iperglicemia, artralgia, mialgia, mal di testa, insonnia, dispepsia, diarrea.

Preparazioni di anticorpi

Immunoglobuline antitimocita(IgG) si ottiene immunizzando cavalli o conigli con linfociti T umani. Sotto l'azione di tali farmaci, l'attività dei linfociti T diminuisce e quindi l'immunità cellulare viene inibita selettivamente. I farmaci vengono somministrati per via endovenosa o intramuscolare per prevenire il rigetto durante il trapianto di cuore, reni, fegato. Effetti collaterali: reazioni allergiche, neutropenia, trombocitopenia.

infliximab(Remicade) è una preparazione di anticorpi monoclonali chimerici di topo-umano contro il TNF-α (TNF-alfa - fattore di necrosi tumorale), coinvolti nei processi autoimmuni. Oltre all'artrite reumatoide, il farmaco viene utilizzato per il lupus eritematoso sistemico e il morbo di Bechterew; somministrato per via endovenosa.

etanercept- blocca i recettori del TNF-α. e quindi interferisce con l'azione del TNF-α. Il farmaco viene iniettato sotto la pelle 2 volte a settimana. Dopo 3 mesi si nota un significativo miglioramento delle condizioni dei pazienti con artrite reumatoide.

Quando si utilizzano farmaci che interrompono l'attività o l'azione del TNF-α, la resistenza alle malattie infettive diminuisce (possibile coccale, pneumocisti, infezioni fungine).

Immunosoppressori "piccoli" (farmaci antireumatoidi) :

1. Derivati ​​della 4-aminochinolina (clorochina, idrossiclorochina),

2. D-penicillamina ,

3. Preparazioni d'oro (aurotiomalato di sodio, auranofin, ecc.).

4. Altri farmaci( leflunomide, anakinra)

Insieme ai "grandi" immunosoppressori, sono usati come farmaci di base principalmente per l'artrite reumatoide, meno spesso per altre malattie reumatiche.

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune; si sviluppa nell'arco di diversi anni e porta all'artrosi, in cui è interessato non solo il tessuto cartilagineo, ma anche quello osseo delle articolazioni. Nell'AR aumenta il contenuto di interleuchina-1 (IL-1) e di fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) nel tessuto sinoviale delle articolazioni, che stimolano la sintesi di proteinasi (collagenasi, stromelisine) da parte di fibroblasti e condrociti, provocando la degradazione del tessuto cartilagineo delle articolazioni e attivano anche gli osteoclasti.

I FANS e i glucocorticoidi migliorano temporaneamente la qualità della vita dei pazienti con artrite reumatoide (riducono il dolore, il gonfiore delle articolazioni), ma non rallentano lo sviluppo della malattia. I FANS, se usati sistematicamente, accelerano anche lo sviluppo dell'artrite reumatoide (inibiscono la produzione di prostaglandine E e I 2, che riducono la formazione di IL-1).

I primi farmaci che hanno rallentato lo sviluppo dell'artrite reumatoide sono stati i preparati a base di oro, la D-penicillamina e i farmaci antimalarici: clorochina e idrossiclorochina. Questi farmaci divennero noti come farmaci antireumatoidi modificanti la malattia.

Poiché l'effetto terapeutico di questi farmaci, se assunti sistematicamente, non compare immediatamente (dopo alcuni mesi), questi farmaci sono diventati noti come farmaci ad azione lenta. I medici domestici li chiamano mezzi di base

Idrossiclorochina- ha effetti antinfiammatori e immunosoppressivi. Il meccanismo dell'azione antireumatoide non è abbastanza chiaro. Si ritiene che il farmaco riduca la capacità dei macrofagi di rilasciare IL-1 e TNF-α.

Con un appuntamento sistematico all'interno, l'idrossiclorochina inizia ad avere un effetto antireumatoide dopo circa 1-2 mesi. Rispetto ai preparati a base di oro e alla D-penicillamina, sono meno tossici. Sono possibili nausea, mal di testa, disturbi visivi (retinopatia), proteinuria, dermatite.

D-penicillamina- dimetilcisteina (uno dei prodotti di idrolisi della penicillina). Forma composti chelati con Сu, Hg, Pb, Zn. In connessione con la capacità di legare Cu, è usato nella malattia di Wilson-Konovalov (distrofia epatocerebrale). Viene anche usato come antidoto per l'avvelenamento con composti Hg, Pb.

Nell'artrite reumatoide, la D-penicillamina, se somministrata sistematicamente per via orale, ha un pronunciato effetto terapeutico dopo 2-3 mesi di trattamento. Il meccanismo d'azione non è chiaro. È possibile che in connessione con la chelazione del Cu, Zn riduca l'attività delle metalloproteinasi

In connessione con effetti collaterali D-penicillamina circa il 40% dei pazienti interrompe il trattamento prematuramente. Il farmaco provoca nausea, afte, alopecia, dermatite, compromissione della funzionalità renale (proteinuria), depressione del midollo osseo (leucopenia, anemia, trombocitopenia); sono possibili polmonite e fibrosi polmonare.

Sodio aurotiomalato e auranofina- sali d'oro idrosolubili, che nell'artrite reumatoide hanno un pronunciato effetto terapeutico nel 30-60% dei pazienti. Non molto efficace per l'artrite di altre eziologie.

Il sodio aurotiomalato viene somministrato per via intramuscolare. Auranofin è prescritto per via orale. Un miglioramento significativo si verifica dopo 4-6 mesi.

I preparati d'oro vengono depositati nel tessuto sinoviale e assorbiti dai macrofagi. Il meccanismo d'azione dei preparati d'oro è associato a una diminuzione dell'attività dei macrofagi (capacità di presentare un antigene, produzione di IL-1, TNF-α, rilascio di enzimi lisosomiali e radicali tossici dell'ossigeno).

Effetti collaterali preparazioni d'oro:

Lesioni epiteliali - stomatite ulcerosa, tracheite, bronchite, gastrite, colite, vaginite;

Disfunzione renale (proteinuria);

Azione epatotossica;

neuropatia;

encefalopatia;

Disturbi ematopoietici (possibile agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia).

I preparati a base di oro e D-penicillamina provocano gravi effetti collaterali e ora sono usati raramente.

leflunomideè un derivato isossazolo; sintetizzato come agente antireumatoide. Inibisce la diidroorotato deidrogenasi e quindi interrompe la sintesi dei nucleotidi pirimidinici e la sintesi del DNA. Riduce la sintesi del TNF-α, la produzione di anticorpi, riduce l'attività della COX-2, l'espressione delle molecole di adesione. A questo proposito, ha effetti antiproliferativi, immunosoppressivi e antinfiammatori.

Il farmaco è prescritto all'interno. L'effetto antireumatoide inizia in un mese e aumenta entro 4-5 mesi.

Anakinraè una preparazione ricombinante di un bloccante naturale dei recettori IL-1. Nell'artrite reumatoide, le iniezioni sottocutanee giornaliere del farmaco dopo 4-6 settimane causano un miglioramento significativo delle condizioni del paziente. Non vi è stato alcun aumento del rischio di malattie infettive.

Farmaci antinfiammatori

L'infiammazione acuta è una reazione protettiva del corpo. Tuttavia, se questa reazione è eccessiva e interferisce con qualsiasi funzione, o se l'infiammazione diventa cronica, vengono utilizzati farmaci antinfiammatori.

Nell'infiammazione si distinguono le fasi vascolare e cellulare.

A fase vascolare c'è un'espansione delle arteriole e si verifica iperemia; la permeabilità delle venule postcapillari aumenta, si sviluppano essudazione ed edema.

A fase cellulare i neutrofili, e quindi i monociti, per l'interazione delle molecole di adesione, sono collegati all'endotelio e attraverso gli spazi intercellulari penetrano nella lesione, dove i monociti si trasformano in macrofagi.

Macrofagi e neutrofili secernono enzimi lisosomiali (proteinasi) e radicali tossici dell'ossigeno (anione superossido, ecc.), che agiscono sulle particelle estranee e sulle cellule del tessuto circostante. Allo stesso tempo, le cellule dei tessuti, in particolare i mastociti, secernono mediatori dell'infiammazione.

Principali mediatori dell'infiammazione- istamina, bradichinina, prostaglandine E e I leucotrieni, fattore di attivazione piastrinica (PAF).

L'istamina e la bradichinina dilatano le piccole arteriole e aumentano la permeabilità delle venule postcapillari. La bradichinina stimola anche le terminazioni nervose sensoriali (mediatore del dolore).

Le prostaglandine E 2 e I 2 dilatano le arteriole e migliorano l'effetto dell'istamina e della bradichinina sulla permeabilità delle venule postcapillari, nonché l'effetto della bradichinina sulle terminazioni nervose sensibili.

La prostaglandina E 2, inoltre, provoca un aumento della temperatura (agisce sui centri di termoregolazione nell'ipotalamo) e stimola le contrazioni del miometrio.

La prostaglandina I 2 (prostaciclina) previene l'aggregazione piastrinica.

Le prostaglandine E 2 e I 2 hanno un effetto gastroprotettivo: riducono la secrezione di HCl, aumentano la secrezione di muco e bicarbonati, aumentano la resistenza delle cellule della mucosa dello stomaco e del duodeno a fattori dannosi e migliorano la circolazione sanguigna di la mucosa.

I leucotrieni C 4 , D 4 ed E 4 dilatano i vasi sanguigni, ne aumentano la permeabilità, abbassano la pressione sanguigna e aumentano il tono bronchiale.

La PAF dilata i vasi sanguigni, aumenta la permeabilità vascolare, abbassa la pressione sanguigna, aumenta l'aggregazione piastrinica e il tono bronchiale.

Assegna 3 gruppi di farmaci antinfiammatori, riducendo la formazione di mediatori infiammatori:

1) farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): diclofenac, ibuprofene, ecc. - ridurre la formazione di prostaglandine

2) farmaci antinfiammatori steroidei (SPVS): prednisolone, ecc. - ridurre la formazione di prostaglandine, leucotrieni e FAT,

3) preparazioni di acido 5-aminosalicilico: mesalazina, sulfasalazina - ridurre la formazione di prostaglandine e leucotrieni.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) : acido acetilsalicilico, indometacina, diclofenac sodico, ibuprofene, naprossene, piroxicam, meloxicam

I FANS hanno principalmente tre proprietà: antinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Meccanismo azione antinfiammatoria di queste sostanze è associato all'inibizione della ciclossigenasi (Fig. 3.2.6.5.). Allo stesso tempo, la formazione delle prostaglandine proinfiammatorie E e I viene interrotta (vedere la sezione "Analgesici non oppioidi dell'azione periferica").

Riso. cascata di acido arachidonico.

Nota: 5-HPETE - acido 5-idroperossiicosatetraenoico; PGE 2, PP 2, PGF 2a - prostaglandine; TxA 2 - trombossano A 2; LTA 4, LTV 4, LTS 4, LTO 4, LTE 4 - leucotrieni; PAF - fattore di attivazione piastrinica.

Farmaci antinfiammatori steroidei (glucocorticoidi)

I glucocorticosteroidi sono farmaci antinfiammatori altamente efficaci. Il meccanismo della loro azione antinfiammatoria è associato alla stimolazione dell'espressione del gene responsabile della formazione della lipocortina-1, che riduce l'attività della fosfolipasi A 2 . Allo stesso tempo, la formazione di prostaglandine E 2 e 1 2, leucotrieni e FAT viene interrotta.

Inoltre, i glucocorticoidi riducono la formazione del gene responsabile della sintesi della COX-2.

I glucocorticoidi inibiscono l'espressione delle molecole di adesione, impediscono la penetrazione di monociti e neutrofili nel focolaio dell'infiammazione e riducono anche la capacità dei macrofagi e dei neutrofili di secernere enzimi lisosomiali e radicali tossici dell'ossigeno.

I glucocorticoidi prevengono la degranulazione dei mastociti, il rilascio di istamina e altri mediatori dell'infiammazione.

I glucocorticoidi hanno anche proprietà immunosoppressive. Pertanto, sono particolarmente spesso utilizzati per malattie autoimmuni che sono accompagnate da infiammazione (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, eczema, ecc.).

I glucocorticoidi hanno un effetto collaterale pronunciato. Principali effetti collaterali: effetto ulcerogeno, osteoporosi, ridotta resistenza alle infezioni (per altri effetti collaterali, vedere la sezione "Preparati a base di glucocorticosteroidi").

Preparati di acido 5-aminosalicilico

Mesalazina(salofalk) - acido 5-aminosalicilico. Inibisce le vie della ciclossigenasi e della 5-lipossigenasi per la conversione dell'acido arachidonico e, di conseguenza, interrompe la sintesi delle prostaglandine e dei leucotrieni. Inoltre, sotto l'azione della mesalazina, diminuisce la produzione di interleuchina-1 e immunoglobuline, diminuisce la formazione di radicali liberi dell'ossigeno e diminuisce la migrazione dei neutrofili. A questo proposito, la mesalazina ha non solo proprietà antinfiammatorie, ma anche immunosoppressive.

Il farmaco è usato per la colite ulcerosa aspecifica. Assegnare in compresse che rilasciano acido 5-aminosalicilico solo nell'intestino crasso.

Sulfasalazina- una preparazione combinata di acido 5-aminosalicilico e sulfapiridina. Viene scisso nell'intestino crasso sotto l'influenza della microflora intestinale con il rilascio di acido 5-aminosalicilico. Il farmaco è usato per la colite ulcerosa aspecifica e per l'artrite reumatoide.

Assegna all'interno; circa il 20-30% viene assorbito nell'intestino tenue. L'effetto antireumatoide compare dopo circa 2 mesi.

Domande di prova:

1. Dare le definizioni di immunosoppressori, farmaci antinfiammatori, malattie autoimmuni?

2. Classificazione degli immunosoppressori?

3. Immunosoppressori "grandi", farmaci citostatici, loro proprietà farmacologiche, indicazioni per l'uso, effetti collaterali?

4. Immunosoppressori "grandi", preparati glucocorticoidi, loro proprietà farmacologiche, indicazioni per l'uso, effetti collaterali?

5. Immunosoppressori "grandi", farmaci che inibiscono la formazione o l'azione dell'interleuchina-2, loro proprietà farmacologiche, indicazioni per l'uso, effetti collaterali?

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4.13.3 Immunostimolanti .

Immunostimolanti - questo è significa che aumentano l'attività del sistema immunitario, cioè potenziano la risposta immunitaria.

L'uso di immunostimolanti a scopo terapeutico o profilattico è chiamato rispettivamente "immunoterapia" e "immunoprofilassi".

Indicazioni per l'immunoterapia: stati di immunodeficienza accompagnato da complicazioni infettive. La presenza di immunodeficienza deve essere confermata da un immunogramma.

Immunodeficienze(ID) sono divisi in:

1. Primario immunodeficienze - congenite, geneticamente determinate

2. Secondario immunodeficienze - acquisite.

Probabilmente, ogni persona ha sentito parlare di quanto sia importante l'immunità per il normale funzionamento di tutti gli organi e sistemi umani. Dopotutto, è grazie all'attività delle forze protettive che il nostro organismo può resistere agli attacchi di virus, infezioni e altre particelle aggressive. Ogni anno, molte persone si rivolgono ai medici lamentando una ridotta immunità e fanno del loro meglio per aumentarla. Tuttavia, a volte la normale attività di questo sistema corporeo può essere dannosa. In questo caso, i medici devono prescrivere immunosoppressori al paziente: diamo un'occhiata a tali farmaci sul sito www.site. Inoltre, la loro azione, applicazione per esempio, e anche la risposta alla domanda su quali benefici e danni possono avere gli immunosoppressori per l'organismo dal loro consumo.

Gli immunosoppressori o immunosoppressori sono farmaci che possono sopprimere artificialmente l'immunità umana. Molto spesso, tali fondi vengono utilizzati negli interventi chirurgici per il trapianto di organi, poiché sono in grado di prevenire il rigetto di nuovi tessuti. Inoltre, gli immunosoppressori possono diventare i farmaci di scelta per le malattie autoimmuni.

L'azione degli immunosoppressori

Esistono diversi gruppi di farmaci caratterizzati da qualità immunosoppressive. Hanno effetti diversi sul corpo.

Quindi i citostatici hanno proprietà immunosoppressive pronunciate, che si spiegano con il loro effetto inibitorio sui processi di divisione dei linfociti. Tuttavia, questi farmaci non possono agire in modo selettivo e spesso causano effetti collaterali. I citostatici inibiscono i processi di emopoiesi e possono provocare lo sviluppo di leucopenia, trombocitopenia, anemia, infezioni secondarie, ecc. L'azatioprina è considerata il farmaco più popolare in questo gruppo.

I glucocorticoidi, che inibiscono la produzione di interleuchine e la proliferazione dei linfociti T, sono anche detti immunosoppressori. Tali farmaci hanno un effetto selettivo, includono Prednisolone, Metioprednisolone, Triamcinolone, Betametasone, ecc.

Tra gli immunosoppressori ci sono anche alcuni antibiotici: ciclosporina e tacrolimus e il farmaco degli anticorpi monoclonali - Daclizumab.

L'uso di immunosoppressori

Azatioprina

Questo farmaco viene solitamente prescritto al paziente nella quantità di quattro milligrammi per chilogrammo di peso corporeo, l'assunzione viene effettuata 1-7 giorni prima dell'intervento chirurgico, dopodiché il dosaggio viene ridotto a due o tre milligrammi per chilogrammo. Per altri disturbi, la quantità raccomandata di consumo di droga è di un milligrammo e mezzo per chilogrammo al giorno.

Ciclosporina

Tale medicinale viene somministrato per via endovenosa, la dose giornaliera è divisa in due dosi. Il concentrato viene diluito con una soluzione di glucosio al cinque percento e somministrato in un periodo da due a sei ore. La dose giornaliera iniziale è considerata da tre a cinque milligrammi per chilogrammo. Tale somministrazione endovenosa è indicata per i pazienti che saranno sottoposti a trapianto di midollo osseo.

La soluzione interna viene diluita con latte, succo di frutta o una bevanda fredda al cioccolato e bevuta immediatamente. E le capsule vengono ingerite intere.

Se il paziente sta subendo un trapianto d'organo, gli vengono prescritti 10-15 mg / kg da quattro a dodici ore prima dell'intervento chirurgico. Inoltre, lo stesso dosaggio viene utilizzato per una o due settimane, dopodiché viene ridotto al mantenimento, che è di circa 2-6 mg / kg. Per la correzione delle malattie autoimmuni, al paziente viene mostrato l'assunzione di 2,5-5 mg / kg di ciclosporina al giorno.

Daclizumab

Il farmaco è destinato alla somministrazione endovenosa, viene iniettato lentamente in una vena periferica o centrale. Solitamente utilizzare 1 mg/kg di farmaco al giorno, diluendolo con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. La prima iniezione viene eseguita il giorno prima del trapianto, la successiva somministrazione viene eseguita a intervalli di due settimane.

I benefici degli immunosoppressori per il corpo umano

Gli immunosoppressori nel trapianto di organi aiutano a prevenire il rigetto di tessuto estraneo. Come dimostra la pratica, l'uso di tali agenti (accompagnato dalla soppressione dell'attività dei linfociti) aiuta a prolungare la vita dell'organo trapiantato.

Quando si trattano malattie del sistema immunitario, gli immunosoppressori aiutano a fermare i processi patologici di tali malattie (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso, ecc.) O rallentano il loro decorso di un ordine di grandezza.

Danno degli immunosoppressori per il corpo umano

Ogni farmaco che ha proprietà immunosoppressive può danneggiare il corpo a causa di un'ampia gamma di effetti collaterali. Soprattutto molti di loro nei citostatici. Ad esempio, l'azatioprina può provocare nausea, vomito, perdita di appetito, ecc. E in alcuni casi, il suo consumo provoca lo sviluppo di epatite tossica.

Inoltre, va notato che l'uso di immunosoppressori provoca una naturale soppressione dell'immunità. Di conseguenza, i pazienti trattati con immunosoppressori non sono resistenti agli agenti patogeni e ad altre sostanze aggressive, comprese quelle resistenti agli antibiotici. Ci sono anche prove che la soppressione immunitaria può aumentare la probabilità di sviluppare il cancro di un ordine di grandezza.

Gli immunosoppressori sono farmaci piuttosto seri che possono essere utilizzati solo per determinate indicazioni per un periodo di tempo limitato e solo sotto la stretta supervisione di uno specialista qualificato.

L'immunosoppressione artificiale come metodo trattamento si applica principalmente a trapianti corpi e tessuti, come reni , cuore , fegato , polmoni , Midollo osseo.

Inoltre, nel trattamento viene utilizzata l'immunosoppressione artificiale (ma meno profonda). Malattie autoimmuni e malattie, presumibilmente (ma non ancora provate) aventi o possono avere natura autoimmune.

Tipi di farmaci

La classe dei farmaci immunosoppressori è eterogenea e contiene farmaci con differenti meccanismi d'azione e differenti profili di effetti collaterali. Anche il profilo dell'effetto immunosoppressivo è diverso: alcuni farmaci sopprimono più o meno uniformemente tutti i tipi di immunità, altri hanno una selettività speciale in relazione all'immunità e all'autoimmunità dei trapianti, con un effetto relativamente minore sull'immunità antibatterica, antivirale e antitumorale. Esempi di tali agenti immunosoppressori relativamente selettivi sono ciclosporina A e tacrolimo. I farmaci immunosoppressori differiscono anche per il loro effetto predominante sull'immunità cellulare o umorale.

Va notato che il successo allotrapianto organi e tessuti, una forte diminuzione della percentuale di rigetto del trapianto e di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti trapiantati è diventata possibile solo dopo la scoperta e l'introduzione nella pratica ampia trapiantologia ciclosporina A. Prima della sua comparsa, non esistevano metodi soddisfacenti di immunosoppressione che potessero fornire il grado necessario di soppressione dell'immunità al trapianto senza effetti collaterali gravi e pericolosi per la vita e una profonda diminuzione dell'immunità anti-infettiva.

La fase successiva nello sviluppo della teoria e della pratica della terapia immunosoppressiva nei trapianti è stata l'introduzione di protocolli per l'immunosoppressione combinata a tre o quattro componenti nel trapianto di organi. La tripla immunosoppressione standard fino ad oggi consiste in una combinazione di ciclosporina A, glucocorticoide e citostatici ( metotrexato o azatioprina, o micofenolato mofetile). Nei pazienti ad alto rischio di rigetto del trapianto (alto grado di non omologia del trapianto, precedenti trapianti non riusciti, ecc.), viene solitamente utilizzata un'immunosoppressione quadrupla, comprendente anche globulina antilinfocitaria o antitimocitaria. Pazienti che non possono tollerare uno o più componenti di un regime di immunosoppressione standard o che sono ad alto rischio contagioso complicazioni o tumore maligno, prescrivere l'immunosoppressione a due componenti o, meno comunemente, la monoterapia.

Una nuova svolta nel trapianto è associata all'emergere di un nuovo citostatico fludarabina fosfato(Fludara), che ha una forte attività citostatica selettiva contro linfociti e con lo sviluppo di un metodo di terapia del polso ad alte dosi a breve termine (diversi giorni) con glucocorticoidi utilizzando metilprednisolone in dosi 100 volte superiori a quelle fisiologiche. L'uso combinato di fludarabina fosfato e dosi ultra elevate di metilprednisolone ha permesso, nel giro di pochi giorni e persino ore, di fermare le reazioni di rigetto del trapianto che si verificavano in modo acuto sullo sfondo della terapia immunosoppressiva standard, che era un compito molto difficile prima dell'avvento di Fludara e glucocorticoidi ad alto dosaggio.

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