Circa 1 bambino su 150 nasce con anomalia cromosomica. Queste anomalie sono causate da errori nel numero o nella struttura dei cromosomi. Molti bambini con problemi cromosomici hanno difetti alla nascita mentali e/o fisici. Alcuni problemi cromosomici alla fine portano ad aborto spontaneo o natimortalità.

I cromosomi sono strutture filiformi che si trovano nelle cellule del nostro corpo e contengono un insieme di geni. Gli esseri umani hanno tra 20.000 e 25.000 geni che determinano tratti come il colore degli occhi e dei capelli e sono responsabili della crescita e dello sviluppo di ogni parte del corpo. Ogni persona ha normalmente 46 cromosomi, disposti in 23 coppie di cromosomi, in cui un cromosoma è ereditato dalla madre e il secondo dal padre.

Cause di anomalie cromosomiche

Le patologie cromosomiche sono solitamente il risultato di un errore che si verifica durante la maturazione dello sperma o dell'uovo. Il motivo per cui si verificano questi errori non è ancora noto.

Le uova e gli spermatozoi normalmente contengono 23 cromosomi. Quando si fondono, formano un uovo fecondato con 46 cromosomi. Ma a volte durante (o prima) la fecondazione, qualcosa va storto. Quindi, ad esempio, un uovo o uno spermatozoo possono svilupparsi in modo anomalo, a causa del quale potrebbero avere cromosomi in più o, al contrario, potrebbero non esserci abbastanza cromosomi.

In questo caso, le cellule con il numero sbagliato di cromosomi si uniscono a un normale uovo o spermatozoo, a causa del quale l'embrione risultante presenta anomalie cromosomiche.

Il tipo più comune anomalia cromosomica chiamata trisomia. Ciò significa che invece di avere due copie di un particolare cromosoma, una persona ne ha tre copie. Ad esempio, hanno tre copie del 21° cromosoma.

Nella maggior parte dei casi, un embrione con il numero sbagliato di cromosomi non sopravvive. In questi casi, una donna ha un aborto spontaneo, di solito nelle prime fasi. Questo accade spesso molto presto durante la gravidanza, prima ancora che una donna possa rendersi conto di essere incinta. Più del 50% degli aborti spontanei nel primo trimestre sono causati da anomalie cromosomiche nell'embrione.

Possono verificarsi altri errori prima della fecondazione. Possono portare a un cambiamento nella struttura di uno o più cromosomi. Le persone con anomalie cromosomiche strutturali di solito hanno un numero normale di cromosomi. Tuttavia, piccoli pezzi di un cromosoma (o un intero cromosoma) possono essere cancellati, copiati, capovolti, smarriti o scambiati con parte di un altro cromosoma. Questi riarrangiamenti strutturali potrebbero non avere alcun effetto su una persona se ha tutti i cromosomi, ma sono semplicemente riorganizzati. In altri casi, tali riorganizzazioni possono portare a una perdita di gravidanza o difetti alla nascita.

Errori nella divisione cellulare possono verificarsi poco dopo la fecondazione. Questo può portare al mosaicismo, una condizione in cui una persona ha cellule con diversi set genetici. Ad esempio, le persone con una forma di mosaicismo, la sindrome di Turner, mancano di un cromosoma X in alcune, ma non in tutte, le cellule.

Diagnosi di anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche possono essere diagnosticate prima della nascita del bambino da test prenatali come l'amniocentesi o la biopsia del corion, o dopo la nascita da un esame del sangue.

Le cellule risultanti da questi test vengono coltivate in laboratorio e quindi i loro cromosomi vengono esaminati al microscopio. Il laboratorio crea un'immagine (cariotipo) di tutti i cromosomi umani, ordinati dal più grande al più piccolo. Un cariotipo mostra il numero, le dimensioni e la forma dei cromosomi e aiuta i medici a identificare eventuali anomalie.

Il primo screening prenatale consiste nel prelievo di sangue materno per l'analisi nel primo trimestre di gravidanza (tra 10 e 13 settimane di gravidanza), nonché in uno speciale esame ecografico della parte posteriore del collo del bambino (il cosiddetto spazio del colletto).

Il secondo screening prenatale viene effettuato nel secondo trimestre di gravidanza e consiste in un esame del sangue materno tra la 16a e la 18a settimana. Questo screening consente di identificare le gravidanze a maggior rischio per la presenza di malattie genetiche.

Tuttavia, i test di screening non possono diagnosticare con precisione la sindrome di Down o altre. I medici suggeriscono che le donne che hanno risultati anormali dei test di screening si sottopongano a ulteriori test, come la biopsia corionica e l'amniocentesi, per diagnosticare o escludere definitivamente questi disturbi.

Le anomalie cromosomiche più comuni

Le prime 22 coppie di cromosomi sono chiamate autosomi o cromosomi somatici (non sessuali). I disturbi più comuni di questi cromosomi includono:

1. Sindrome di Down (trisomia 21 cromosomi) - una delle anomalie cromosomiche più comuni, diagnosticata in circa 1 bambino su 800. Le persone con sindrome di Down hanno vari gradi di sviluppo mentale, tratti caratteristici del viso e spesso anomalie congenite nello sviluppo del cuore e altri problemi.

Le prospettive moderne per lo sviluppo dei bambini con sindrome di Down sono molto più luminose di prima. La maggior parte di loro ha una disabilità intellettiva da lieve a moderata. Con l'intervento precoce e l'educazione speciale, molti di questi bambini imparano a leggere e scrivere e partecipano alle attività fin dall'infanzia.

Il rischio di sindrome di Down e altre trisomie aumenta con l'età materna. Il rischio di avere un figlio con sindrome di Down è approssimativamente:

• 1 su 1300 se la madre ha 25 anni;
• 1 su 1000 se la madre ha 30 anni;
• 1 su 400 se la madre ha 35 anni;
• 1 su 100 se la madre ha 40 anni;
• 1 su 35 se la madre ha 45 anni.

2. Trisomia 13 e 18 cromosomi Queste trisomie sono generalmente più gravi della sindrome di Down, ma fortunatamente sono piuttosto rare. Circa 1 bambino su 16.000 nasce con la trisomia 13 (sindrome di Patau) e 1 bambino su 5.000 nasce con la trisomia 18 (sindrome di Edwards). I bambini con trisomie 13 e 18 tendono ad avere un grave ritardo mentale e molti difetti alla nascita. La maggior parte di questi bambini muore prima dell'età di un anno.

L'ultima, 23a, coppia di cromosomi sono i cromosomi sessuali, chiamati cromosomi X e cromosomi Y. Di norma, le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Le anomalie dei cromosomi sessuali possono causare infertilità, disturbi della crescita e problemi di apprendimento e comportamentali.

Le anomalie dei cromosomi sessuali più comuni includono:

1. sindrome di Turner - Questo disturbo colpisce circa 1 feto femminile su 2500. Una ragazza con la sindrome di Turner ha un cromosoma X normale e manca completamente o parzialmente un secondo cromosoma X. Di norma, queste ragazze sono sterili e non subiscono i cambiamenti della normale pubertà a meno che non assumano ormoni sessuali sintetici.

Le ragazze affette dalla sindrome di Turner sono molto basse, sebbene il trattamento con l'ormone della crescita possa aiutare ad aumentare l'altezza. Inoltre, hanno tutta una serie di problemi di salute, in particolare al cuore e ai reni. La maggior parte delle ragazze con la sindrome di Turner ha un'intelligenza normale, anche se sperimenta alcune difficoltà di apprendimento, specialmente in matematica e ragionamento spaziale.

2. Cromosoma X della trisomia Circa 1 donna su 1000 ha un cromosoma X in più. Queste donne sono molto alte. Generalmente non hanno difetti fisici alla nascita, hanno pubertà normale e sono fertili. Queste donne hanno un intelletto normale, ma potrebbero esserci seri problemi con i loro studi.

Poiché queste ragazze sono sane e hanno un aspetto normale, i loro genitori spesso non sanno che la loro figlia lo ha. Alcuni genitori scoprono che il loro bambino ha una deviazione simile se la madre ha avuto uno dei metodi invasivi di diagnosi prenatale (amniocentesi o coriocentesi) durante la gravidanza.

3. Sindrome di Klinefelter - Questo disturbo colpisce circa 1 su 500 a 1000 ragazzi. I ragazzi con la sindrome di Klinefelter hanno due (o talvolta più) cromosomi X insieme a un cromosoma Y normale. Questi ragazzi di solito hanno un'intelligenza normale, anche se molti hanno problemi di apprendimento. Quando questi ragazzi crescono, hanno una ridotta secrezione di testosterone e sono sterili.

4. Disomia del cromosoma Y (XYY) - Circa 1 maschio su 1.000 nasce con uno o più cromosomi Y in più. Questi uomini hanno pubertà normale e non sono sterili. La maggior parte di loro ha un'intelligenza normale, anche se potrebbero esserci alcuni problemi di apprendimento, comportamentali e di linguaggio e linguaggio. Come con la trisomia X nelle donne, molti uomini e i loro genitori non sanno di avere l'anomalia fino a quando non viene fatta la diagnosi prenatale.

Anomalie cromosomiche meno comuni

Nuovi metodi per l'analisi dei cromosomi consentono di identificare minuscole patologie cromosomiche che non possono essere viste nemmeno sotto un potente microscopio. Di conseguenza, sempre più genitori stanno imparando che il loro bambino ha un'anomalia genetica.

Alcune di queste anomalie insolite e rare includono:

• Eliminazione: l'assenza di una piccola sezione del cromosoma;
• Microdelezione: assenza di un numero molto piccolo di cromosomi, forse manca solo un gene;
• Traslocazione: parte di un cromosoma si unisce a un altro cromosoma;
• Inversione: parte del cromosoma viene omessa e l'ordine dei geni viene invertito;
• Duplicazione (duplicazione): parte del cromosoma viene duplicata, il che porta alla formazione di materiale genetico aggiuntivo;
• Cromosoma ad anello - quando il materiale genetico viene rimosso su entrambe le estremità del cromosoma e le nuove estremità si uniscono e formano un anello.

Alcune patologie cromosomiche sono così rare che solo uno o pochi casi sono noti alla scienza. Alcune anomalie (ad esempio alcune traslocazioni e inversioni) potrebbero non influire in alcun modo sulla salute di una persona se manca del materiale non genetico.

Alcuni disturbi insoliti possono essere causati da piccole delezioni cromosomiche. Esempi sono:

• sindrome del gatto che piange (cancellazione sul cromosoma 5) - i bambini malati durante l'infanzia si distinguono per un grido acuti, come se un gatto stesse urlando. Hanno problemi significativi nello sviluppo fisico e intellettuale. Con una tale malattia nasce circa 1 bambino su 20 - 50 mila;
• Sindrome di Prader-Wille (cancellazione sul cromosoma 15) - i bambini malati hanno difficoltà mentali e di apprendimento, bassa statura e problemi comportamentali. La maggior parte di questi bambini sviluppa un'obesità estrema. Con una tale malattia nasce circa 1 bambino su 10 - 25 mila;
• Sindrome di DiGeorge (delezione sul cromosoma 22 o delezione 22q11) - circa 1 bambino su 4.000 nasce con una delezione in qualche parte del cromosoma 22. Questa delezione causa una serie di problemi che possono includere difetti cardiaci, labioschisi/palatoschisi (palatoschisi e labbro leporino), disturbi del sistema immunitario, caratteristiche facciali anormali e problemi di apprendimento;
• Sindrome di Wolff-Hirshhorn (delezione del cromosoma 4) - questo disturbo è caratterizzato da ritardo mentale, difetti cardiaci, scarso tono muscolare, convulsioni e altri problemi. Questo disturbo colpisce circa 1 bambino su 50.000.

Con l'eccezione delle persone con la sindrome di DiGeorge, le persone con le sindromi di cui sopra sono sterili. Per quanto riguarda le persone con sindrome di DiGeorge, questa patologia viene ereditata del 50% ad ogni gravidanza.

Nuove tecniche per l'analisi dei cromosomi possono talvolta individuare dove manca il materiale genetico o dove è presente un gene in più. Se il dottore sa esattamente dove si trova il colpevole anomalia cromosomica, può valutare l'intera portata della sua influenza sul bambino e fornire una previsione approssimativa dello sviluppo di questo bambino in futuro. Spesso questo aiuta i genitori a prendere la decisione di continuare la gravidanza e prepararsi in anticipo per la nascita di un bambino leggermente diverso.

I cromosomi sono strutture nucleari contenenti una molecola di DNA e progettate per memorizzare e trasmettere informazioni genetiche. Nelle cellule somatiche umane, ciascuna di queste strutture è rappresentata da due copie. La trisomia è un tipo di patologia genetica in cui nelle cellule sono presenti tre cromosomi omologhi anziché due. Tale violazione si verifica durante la fecondazione e porta alla morte del feto o allo sviluppo di gravi sindromi ereditarie. Poiché oggi non esistono metodi efficaci per curare tali malattie, un ruolo estremamente importante è dato alla diagnosi prenatale.

Delle 23 coppie di cromosomi, 22 sono identiche in entrambi i sessi, sono chiamate autosomi. La 23a coppia è rappresentata dai cromosomi sessuali e differisce negli uomini (XY) e nelle donne (XX). La malattia autosomica più comune è la trisomia 21, 13 e 18. Le restanti patologie non sono vitali e portano all'aborto spontaneo nelle prime fasi della gravidanza.

Le ragioni

• Nella maggior parte dei casi, le trisomie si verificano accidentalmente a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi nel processo di divisione cellulare durante la formazione delle cellule germinali dei genitori (l'85% dei casi è associato all'uovo e il 15% agli spermatozoi) . In una delle fasi della meiosi (anafase), entrambi i cromosomi, invece di separarsi, vanno allo stesso polo. Di conseguenza, si forma una cellula germinale contenente un insieme diploide di cromosomi. Tale anomalia porta allo sviluppo di forme complete di aneuploidia, cioè ogni cellula del corpo avrà un cariotipo anormale.
• La seconda causa di trisomia è una mutazione avvenuta dopo la fecondazione, nelle prime fasi dell'embriogenesi. In questo caso, solo una parte delle cellule avrà un insieme anormale di cromosomi. Questa condizione è chiamata mosaicismo e procede in modo più favorevole rispetto alla sindrome da trisomia completa. È difficile diagnosticare questa patologia, soprattutto nell'ambito della diagnosi prenatale.

Lo sviluppo delle trisomie è di natura casuale ed è debolmente associato a fattori ambientali, allo stato di salute umana.

Cosa sono le trisomie?

1. Sindrome della trisomia del 21° cromosoma. La trisomia 21 è chiamata sindrome di Down. Si manifesta con una combinazione di varie patologie, la principale delle quali è una violazione dello sviluppo intellettuale, malformazioni dell'apparato cardiovascolare e digerente, nonché un aspetto specifico.
   Le possibilità della medicina moderna e della pedagogia consentono a queste persone di integrarsi nella società e condurre uno stile di vita attivo. Allo stesso tempo, la loro aspettativa di vita media è di circa 60 anni.
2. Trisomia del 18° cromosoma. La sindrome della trisomia sul cromosoma 18 è chiamata sindrome di Edwards. Questa è una patologia grave, che nella maggior parte dei casi porta a parto prematuro o aborto spontaneo. Anche se un bambino nasce a termine, l'aspettativa di vita raramente supera l'anno.
3. Si manifesta clinicamente con malformazioni del sistema nervoso centrale, dello scheletro e degli organi interni. A questi bambini viene diagnosticato un grave ritardo mentale, microcefalia, labbro leporino, palatoschisi e molti altri disturbi.
4. Sindrome di Patau. La sindrome di Patau è causata dalla trisomia del 13° cromosoma. Si manifesta clinicamente con microcefalia, alterato sviluppo del sistema nervoso centrale, grave ritardo mentale, difetti cardiaci, trasposizione vascolare e malformazioni multiple degli organi interni. L'aspettativa di vita dipende dalla forma della sindrome. In media, non supera un anno, sebbene il 2-3% di questi bambini viva fino a dieci anni.
5. Trisomia dei cromosomi sessuali. Le sindromi della trisomia dei cromosomi sessuali hanno una manifestazione più lieve, senza pericolo di vita e malformazioni invalidanti. Di norma, in tali pazienti la funzione riproduttiva è compromessa e può essere diagnosticata una carenza intellettiva di vario grado. A questo proposito, potrebbero avere problemi di comportamento e di socializzazione.

Diagnostica

Ad oggi, non ci sono metodi per curare le malattie cromosomiche. L'aiuto per tali pazienti consiste nel trattamento sintomatico e nella creazione di condizioni per il loro massimo sviluppo possibile. A questo proposito, sorge la domanda sui metodi di diagnosi precoce (prenatale) delle patologie genetiche in modo che i genitori possano valutare le loro opzioni per la riabilitazione di un tale bambino e prendere una decisione sul suo destino.

In generale, i metodi di diagnosi prenatale possono essere suddivisi in invasivi e non invasivi. I metodi non invasivi includono:

• determinazione di marcatori biochimici;
• Ricerca sul DNA.

Metodi diagnostici invasivi (amniocentesi, biopsia dei villi coriali) consentono di prelevare il materiale genetico del feto per lo studio e infine di determinare la diagnosi. Tali metodi di ricerca comportano determinati rischi, pertanto sono prescritti solo in base alle indicazioni.

Qualche tempo fa, lo studio del cariotipo delle cellule fetali era l'unico metodo per rilevare anomalie cromosomiche. Ora ci sono metodi diagnostici più delicati, ma non meno affidabili, basati sullo studio del DNA fetale che circola liberamente nel sangue della madre. Questo è un test del DNA prenatale non invasivo - NIPT. È caratterizzato da un'elevata sensibilità e specificità, consente di determinare la presenza di patologia nel 99,9% dei casi. Si basa sull'uso di metodi genetici molecolari ad alta tecnologia per isolare il DNA fetale dal sangue della madre ed esaminarlo per la presenza di varie mutazioni. Il test è assolutamente sicuro: è sufficiente che il paziente doni il sangue da una vena.

Vantaggi del NIPT presso il centro di genetica medica "Genomed":

• versatilità. Il test è adatto a un'ampia gamma di pazienti, comprese madri surrogate, gravidanze multiple e gravidanze con una donatrice di ovuli;
• disponibilità. Vengono utilizzati sistemi di test russi. Ciò consente di ridurne il costo senza perdere la qualità dello studio. Il prezzo relativamente basso rispetto agli analoghi consente a un'ampia gamma di clienti di studiare;
• affidabilità - i risultati dei nostri test sono confermati da studi clinici e possono rilevare anomalie genetiche nel 99,9% dei casi;
• velocità di analisi - i termini sono 7-10 giorni. Questo accorcia il periodo di attesa, salva le risorse emotive dei genitori e dà loro più tempo per prendere una decisione sulla gravidanza.

L'importanza di una diagnosi tempestiva delle anomalie cromosomiche attualmente incurabili non può essere sopravvalutata. I genitori dovrebbero avere informazioni complete sulle prospettive di sviluppo di tali bambini, sulle possibilità della loro riabilitazione, integrazione nella società e, sulla base di questi dati, prendere una decisione sul parto o sull'interruzione della gravidanza. Il test NIPT consente di ottenere i dati necessari nel più breve tempo possibile con elevata accuratezza diagnostica senza rischi per la salute della madre e del nascituro.

Oltre a diagnosticare le comuni sindromi da trisomia, la nostra clinica offre la diagnostica di altre patologie genetiche:

• autosomica recessiva - fenilchetonuria, fibrosi cistica, eterocromatosi, ecc.;
• microdelezioni - sindrome di Smith-Magenis, sindrome di Wolf-Hirshhorn, delezione 22q, 1p36;
• aneuploidia per cromosomi sessuali - Turner, Klinefelter, sindrome di Jacobs, sindrome dell'X triploide.

La scelta del pannello necessario viene effettuata dopo aver consultato un genetista.

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari sono altamente informativi e preziosi per risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche risultanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche nei disturbi cromosomici si osservano dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è 5-7 per 1000 neonati. Abbastanza spesso si verificano anomalie dei cromosomi, sia nel sesso che nelle cellule somatiche di una persona.

L'articolo tratta delle sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi della trisomia tAU (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkani, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e le metodiche diagnostiche.

causa manifestazione di trisomia uomo

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

L'aneuploidia (altro prefisso negativo greco ἀν- tAF + εὖ tAF completamente + πλόος tentativo tAF + vista εἶδος tAF) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può essere espresso, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o in mancanza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se, nell'anafase I della meiosi, i cromosomi omologhi di una o più coppie non si disperdono.

In questo caso, entrambi i membri della coppia vengono inviati allo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi più o meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o extra si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi in tale zigote, possono essercene tre o solo uno.

Uno zigote in cui il numero di autosomi è inferiore al normale diploide di solito non si sviluppa, ma a volte sono in grado di svilupparsi zigoti con cromosomi extra. Tuttavia, da tali zigoti, nella maggior parte dei casi, si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia nell'uomo è la sindrome di Turner, che si esprime in presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di una tale persona è X0, il sesso di tAF è femminile. Tali donne mancano delle solite caratteristiche sessuali secondarie, sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli stretti. L'incidenza tra la popolazione dell'Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di un'ampia cancellazione in qualsiasi cromosoma, a volte si parla di monosomia parziale, ad esempio la sindrome del pianto di un gatto.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma in più nel cariotipo. L'esempio più noto di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia 13 provoca la sindrome di Patau e la trisomia 18 provoca la sindrome tAF Edwards. Tutte queste trisomie tAF sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, a quanto pare, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali extra sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di ulteriori cromosomi X o Y possono essere piuttosto lievi.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Trisomia 16 aborto spontaneo

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% ha un ritardo mentale di vario grado, alia. Spesso, sviluppo insufficiente dei follicoli ovarici, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria la supervisione endocrinologica). XXX portatrici sono fertili, anche se il rischio di aborti spontanei e anomalie cromosomiche nella prole sono leggermente aumentate rispetto alla media; la frequenza della manifestazione è 1:700)

XXY, Sindrome di Klinefelter (maschi con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati; peli sul viso scarsi; ghiandole mammarie a volte sviluppate; di solito un ritardo mentale basso)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia nell'insieme diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia nell'uomo sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumentano la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici in vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinate dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nella prima embriogenesi, spesso si rivelano letali e si trovano negli aborti e nei nati morti. La monosomia completa per gli autosomi e la trisomia per i cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte di un embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni sono sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, oligofrenia e una diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stigmi di disembriogenesi o anomalie dello sviluppo minori. Nel caso di cinque o più di questi stigmi, parlano di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stigmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio simile a un sandalo tra il primo e il secondo dito, il diastema (un aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), la scissione della punta del naso e altri.

Per le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi autosomiche, la presenza di un ritardo mentale pronunciato non è caratteristica, alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali sperimenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo in caso di anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. Con anomalie degli autosomi, l'interruzione della gravidanza è spesso dovuta alla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale, o all'eliminazione di zigoti, embrioni e feti che sono sbilanciati in termini di materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, l'inizio della gravidanza e il suo parto sono impossibili a causa di anomalie degli spermatozoi o aplasia o grave ipoplasia, sia degli organi genitali esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali danno luogo a sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per lo studio del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso del neonato durante la gravidanza a termine;

tAv malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

TAV malformazioni congenite di due o più organi e apparati in combinazione con oligofrenia;

TAV oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborto spontaneo abituale;

sAv la presenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLA TRISOMIA

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative sono la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie di 8, 9, 13, 18, 21 e 22 autosomi sono più comuni. Quando la trisomia si verifica in altri augosomi (soprattutto grandi metacentrici e submetacentrici), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie in tutti gli augosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche delle trisomie: traslocazione e regolare. La prima variante agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomie autosomiche. Varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nella progenie di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsonian o reciproche) e si verificano anche de novo.

Il restante 95% dei casi di trisomie autosomiche è rappresentato da trisomie regolari. Esistono due forme principali di trisomie regolari: complete e a mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si trovano forme complete, il cui verificarsi può essere dovuto sia a mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase del cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete) sia alla presenza di riarrangiamenti cromosomici bilanciati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'eredità dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che hanno una forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme a mosaico di trisomia rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto di cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie complete per autosomi nell'uomo.

Di solito, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi entrano in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti entra nella seconda cellula figlia (una tale cellula si chiama nulisomiale). Occasionalmente, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di un difetto nella segregazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici cadono in un gamete, che, se fecondato da spermatozoi normali, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze nei risultati della compromissione della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche si verificano a causa della non disgiunzione dei cromosomi, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non disgiunzione degli autosomi può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non disgiunzione cromosomica può verificarsi anche nelle prime fasi della scissione di un uovo fecondato. In questo caso, nel corpo è presente un clone di cellule mutanti, che può catturare una parte più o meno grande degli organi e dei tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate con la trisomia ordinaria.

Le ragioni della non disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (soprattutto il cromosoma 21) e l'età della madre non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un intervallo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, ad es. abbastanza precoce e con segregazione cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. La conseguenza dell'invecchiamento degli ovociti può essere una ridotta formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. Viene anche considerata una versione sull'assenza di formazione di chiasmi nella meiosi I nei feti femminili, che sono necessari per la successiva normale segregazione dei cromosomi.

Non disgiunzione nella meiosi I Non disgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Non disgiunzione meiotica

CAPITOLO 3

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La trisomia 21, o sindrome di Down, è la più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si verifica in media con una frequenza di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, la frequenza di nascita dei pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono trisomia regolare tAF 95%, traslocazione del cromosoma 21 ad altri cromosomi tAF 3% e mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno rivelato la regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata da una traslocazione Robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, il che non è raro, il risultato può essere uno zigote con trisomia 21, che risulterà in un bambino con la malattia di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un tale figlio è del 13% se la madre è portatrice della traslocazione e del 3% se il padre è portatore di tAF. Va sempre tenuta presente la possibilità di avere un figlio con malattia di Down nei genitori con traslocazione robertsoniana, in cui è coinvolto il cromosoma 2 /, poiché il rischio di rinascita di un bambino malato è diverso con la trisomia 21 regolare per non disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21 associata al portatore a causa della traslocazione Robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione robertsoniana sia il risultato della fusione dei bracci lunghi dei cromosomi 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullo sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la malattia di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Nella traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il padre è il portatore della traslocazione e dal 10 al 15% se la madre è la portatrice della traslocazione. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo con sindrome di Down. La non disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono varie. Tuttavia, la maggior parte (94mAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come risultato della non disgiunzione cromosomica durante la meiosi. Allo stesso tempo, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell'80% e la tAF paterna è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down ha forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3mAF4% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grisomia secondo il tipo di traslocazioni Robertsoniane tra acroientrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione sono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni tAF sono de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, trisomia 21, tAF è la malattia cromosomica più studiata. La frequenza della sindrome di Down tra i neonati è 1:700-AF1:800, non ha alcuna differenza temporale, etnica o geografica nei genitori della stessa età. La frequenza delle nascite dei bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l'età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, all'età di 45 anni, è di circa il 3%. Un'alta frequenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono presto (fino a 18 anni di età). Pertanto, per confrontare la popolazione del tasso di natalità dei bambini con sindrome di Down, dovrebbe essere presa in considerazione la distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo i 30-35 anni di età tra tutte quelle che partoriscono). Questa distribuzione a volte cambia nell'arco di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, quando la situazione economica nel paese cambia drasticamente). A causa di una diminuzione di 2 volte del numero di donne che partoriscono dopo 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia, il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. L'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna è noto, ma allo stesso tempo bisogna capire che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nasce da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto al gruppo più anziano.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza di nascita dei bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive il "Vluchkovnost" della nascita di bambini con sindrome di Down a determinati intervalli in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più da fluttuazioni stocastiche nel livello spontaneo di non disgiunzione dei cromosomi che dall'influenza di fattori eziologici presunti (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono diversi: si tratta di malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso e immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma con ipoplasia prenatale moderatamente grave (8mAF10% sotto la media). Molti dei sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa una diagnosi corretta di sindrome di Down almeno in un ospedale di maternità

Riso. 4 Bambini di diverse età con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, dorso del naso largo, strabismo)

90% dei casi. Dalle dismorfie craniofacciali si nota un'incisione mongoloide degli occhi (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia tonda appiattita, una parte posteriore piatta del naso, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e padiglioni auricolari deformati (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse, e tutte presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

L'ipotensione muscolare è caratteristica in combinazione con la scioltezza delle articolazioni (Fig. 5). Spesso ci sono malattie cardiache congenite, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifici (quattro dita, o VlobezyanyaV, una piega sul palmo del TAF Fig. 5.6, due pieghe cutanee invece di tre sul mignolo, una posizione alta del triradius , eccetera.). I disturbi gastrointestinali sono rari. La frequenza di qualsiasi sintomo nel 100% dei casi, fatta eccezione per la bassa statura, non è stata rilevata. In tavola. 5.2 e 5.3 mostrano la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e le principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi della sindrome di Down si basa sulla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4mAF5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo del viso (90%); 2) nessun riflesso di suzione (85%); 3) ipotensione muscolare (80%); 4) Sezione dell'occhio mongoloide (80%); 5) eccesso di pelle sul collo (80%); 6) giunti allentati (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) padiglioni auricolari displastici (deformati) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Di grande importanza per la diagnosi è la dinamica dello sviluppo fisico e mentale del bambino. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm al di sotto della media. Il ritardo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono applicati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti, pazienti nell'apprendimento. Il QI (10) nei diversi bambini varia ampiamente (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensative di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down soffrono spesso di polmonite e sono difficili da tollerare le infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo, l'avitaminosi è espressa.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con add.)

Tavolo 2. Le principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G. I. Lazyuk con aggiunte)

Malformazioni congenite degli organi interni, ridotta adattabilità dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) sono le leucemie, che si riscontrano spesso nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con ipotiroidismo congenito, altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri bambini dai genitori e dai loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono sfaccettate. Nonostante l'aumento del rischio di avere un figlio con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per la pianificazione della gravidanza nelle donne della fascia di età più avanzata, poiché il rischio di età rimane piuttosto basso, soprattutto considerando le possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione nei pazienti è spesso causata dalla forma di segnalazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche di solito può essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante comunicare ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare completamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. Dovrebbero essere fornite informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e farle andare avanti fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. Le informazioni immediate dovrebbero includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare recriminazioni dei coniugi e una descrizione delle indagini e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe aver luogo non appena i genitori si sono ripresi almeno in parte dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è ancora troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere assorbiti.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Miti antichi come "almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L'assistenza medica per i bambini con sindrome di Down è sfaccettata e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati prontamente. Il trattamento di rafforzamento generale viene costantemente eseguito. Il cibo deve essere completo. È necessaria un'attenta cura per un bambino malato, protezione dall'azione di fattori ambientali dannosi (raffreddori, infezioni). Molti pazienti con trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare semplici professioni, creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS TAU TRISOMIA 18

I test citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come per la sindrome di Down, esiste un'associazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è dovuta a mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, più spesso traslocazioni Robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme di trisomia citogeneticamente distinte.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5000mAF1:7000 neonati. Il rapporto tra maschi e femmine è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Con la sindrome di Edwards, c'è un pronunciato ritardo nello sviluppo prenatale con l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Sulla fig. 8-9 sono presentate le malformazioni caratteristiche di una sindrome di Edwards. Prima di tutto, si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, dell'apparato scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. sindrome di Edwards occipite prominente; la posizione delle dita di Vamicrogenia; posizione della mano flessore (bambino di 2 mesi).

Il cranio è dolicocefalico; mascella inferiore e apertura della bocca piccola; fessure palpebrali strette e corte; padiglioni auricolari deformati e posizionati in basso. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge, si abbassa in modo consolidato), il primo dito è più corto del secondo. L'ernia spinale e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I diversi sintomi della sindrome di Edwards in ciascun paziente compaiono solo parzialmente. La frequenza delle singole malformazioni congenite è riportata nella tabella. 3.

Tabella 3. Le principali malformazioni congenite nella sindrome di Edwards (secondo G. I. Lazyuk)

L'articolo è basato sul lavoro del prof. Bu.

L'arresto dello sviluppo dell'embrione porta ulteriormente all'espulsione dell'uovo fetale, che si manifesta sotto forma di aborto spontaneo. Tuttavia, in molti casi, l'arresto dello sviluppo si verifica in una fase molto precoce e il fatto stesso del concepimento rimane sconosciuto alla donna. In un'ampia percentuale di casi, tali aborti sono associati ad anomalie cromosomiche nel feto.

Aborto spontaneo

Gli aborti spontanei, definiti come "interruzione spontanea della gravidanza tra il termine del concepimento e la vitalità del feto", in molti casi sono molto difficili da diagnosticare: un gran numero di aborti si verifica in date molto precoci: non c'è ritardo nelle mestruazioni, o questo ritardo è così piccolo che la donna non è a conoscenza della gravidanza.

Dati clinici

L'espulsione dell'ovulo può avvenire improvvisamente o può essere preceduta da sintomi clinici. Più spesso rischio di aborto spontaneo manifestato da secrezione sanguinolenta e dolore nell'addome inferiore, trasformandosi in contrazioni. Segue l'espulsione dell'uovo fetale e la scomparsa dei segni di gravidanza.

L'esame clinico può rivelare una discrepanza tra l'età gestazionale stimata e le dimensioni dell'utero. I livelli ormonali nel sangue e nelle urine possono essere drasticamente ridotti, indicando una mancanza di feto vitale. L'ecografia consente di chiarire la diagnosi, rivelando l'assenza di un embrione ("uovo fetale vuoto"), o il ritardo dello sviluppo e la mancanza di battito cardiaco

Le manifestazioni cliniche dell'aborto spontaneo variano considerevolmente. In alcuni casi, un aborto spontaneo passa inosservato, in altri è accompagnato da sanguinamento e può richiedere il curettage della cavità uterina. La cronologia dei sintomi può indicare indirettamente la causa dell'aborto spontaneo: spotting dall'inizio della gravidanza, arresto della crescita uterina, scomparsa dei segni di gravidanza, un periodo "silenzioso" per 4-5 settimane e quindi l'espulsione dell'uovo fetale il più delle volte indicano cromosomico anomalie dell'embrione e la corrispondenza del termine dello sviluppo dell'embrione al termine dell'aborto parla a favore delle cause materne dell'aborto spontaneo.

Dati anatomici

L'analisi del materiale degli aborti spontanei, la cui raccolta è iniziata all'inizio del XX secolo presso la Carnegie Institution, ha rivelato un'enorme percentuale di anomalie dello sviluppo tra gli aborti precoci.

Nel 1943, Hertig e Sheldon pubblicarono uno studio post mortem su 1.000 aborti precoci. Hanno escluso cause materne di aborto spontaneo in 617 casi. I dati attuali indicano che gli embrioni macerati in membrane apparentemente normali possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, che in totale rappresentano circa 3/4 di tutti i casi in questo studio.

Ulteriori studi di Mikamo e Miller e Polland hanno permesso di chiarire la relazione tra il termine di aborto spontaneo e la frequenza dei disturbi dello sviluppo dell'embrione. Si è scoperto che più breve è il periodo di aborto spontaneo, maggiore è la frequenza delle anomalie. Nei materiali degli aborti avvenuti prima della 5a settimana dopo il concepimento, nel 90% dei casi si verificano anomalie morfologiche macroscopiche dell'uovo fetale, con un periodo di aborto spontaneo da 5 a 7 settimane dopo il concepimento - nel 60%, con un periodo superiore a 7 settimane dopo il concepimento - meno del 15-20%.

L'importanza di fermare lo sviluppo dell'embrione nei primi aborti spontanei è stata dimostrata principalmente dalla ricerca fondamentale di Arthur Hertig, che nel 1959 pubblicò i risultati di uno studio sui feti umani fino a 17 giorni dopo il concepimento. Era il frutto dei suoi 25 anni di lavoro.

In 210 donne di età inferiore ai 40 anni sottoposte a isterectomia (asportazione dell'utero), la data dell'operazione è stata confrontata con la data dell'ovulazione (possibile concepimento). Dopo l'operazione, l'utero è stato sottoposto al più approfondito esame istologico per identificare una possibile gravidanza a breve termine. Delle 210 donne, solo 107 sono state mantenute nello studio a causa della scoperta di segni di ovulazione e dell'assenza di gravi violazioni delle tube e delle ovaie, che impediscono l'inizio della gravidanza. Sono stati trovati trentaquattro sacchi gestazionali, di cui 21 sacchi gestazionali esternamente normali e 13 (38%) avevano segni evidenti di anomalie che, secondo Hertig, avrebbero necessariamente portato ad aborto spontaneo nella fase dell'impianto o subito dopo l'impianto. Poiché a quel tempo non era possibile condurre uno studio genetico degli ovuli fetali, le cause dei disturbi dello sviluppo degli embrioni rimanevano sconosciute.

Durante l'esame di donne con fertilità confermata (tutti i pazienti hanno avuto diversi figli), è stato riscontrato che uno dei tre ovuli fetali presenta anomalie ed è soggetto ad aborto spontaneo prima dell'inizio dei segni di gravidanza.

Dati epidemiologici e demografici

I sintomi clinici confusi dei primi aborti spontanei portano al fatto che una percentuale abbastanza grande di aborti a breve termine passa inosservata dalle donne.

Nel caso di gravidanze clinicamente confermate, circa il 15% di tutte le gravidanze termina con un aborto spontaneo. La maggior parte degli aborti spontanei (circa l'80%) si verifica nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, se teniamo conto del fatto che gli aborti spontanei spesso si verificano 4-6 settimane dopo l'interruzione della gravidanza, possiamo dire che oltre il 90% di tutti gli aborti spontanei sono associati al primo trimestre.

Studi demografici speciali hanno permesso di chiarire la frequenza della mortalità intrauterina. Quindi, francese e birmano nel 1953-1956. ha registrato tutte le gravidanze nelle donne Kanai e ha dimostrato che su 1000 gravidanze diagnosticate dopo 5 settimane, 237 non hanno dato vita a un bambino vitale.

L'analisi dei risultati di diversi studi ha permesso a Leridon di compilare una tabella della mortalità intrauterina, che include i fallimenti della fecondazione (rapporti sessuali al momento ottimale - entro un giorno dall'ovulazione).

Tutti questi dati indicano un'enorme frequenza di aborti spontanei e l'importante ruolo dei disturbi dello sviluppo dell'uovo fetale in questa patologia.

Questi dati riflettono la frequenza complessiva dei disturbi dello sviluppo, senza distinguere tra di essi specifici fattori esogeni ed endogeni (immunologici, infettivi, fisici, chimici, ecc.).

È importante notare che, indipendentemente dalla causa dell'effetto dannoso, quando si esamina il materiale degli aborti, una frequenza molto elevata di malattie genetiche (aberrazioni cromosomiche (attualmente meglio studiate) e mutazioni genetiche) e anomalie dello sviluppo, come il tubo neurale difetti, si trova.

Anomalie cromosomiche responsabili dell'arresto dello sviluppo della gravidanza

Gli studi citogenetici sul materiale degli aborti hanno permesso di chiarire la natura e la frequenza di alcune anomalie cromosomiche.

Frequenza comune

Quando si valutano i risultati di un'ampia serie di analisi, è necessario tenere presente quanto segue. I risultati di studi di questo tipo possono essere significativamente influenzati dai seguenti fattori: il metodo di raccolta del materiale, la frequenza relativa degli aborti precoci e successivi, la percentuale di materiale dell'aborto indotto nello studio, che spesso non è suscettibile di una valutazione accurata, il successo della coltura di colture cellulari abortus e l'analisi cromosomica del materiale, metodi sottili di elaborazione del materiale macerato.

La stima complessiva della frequenza delle aberrazioni cromosomiche nell'aborto spontaneo è di circa il 60% e nel primo trimestre di gravidanza - dall'80 al 90%. Come verrà mostrato di seguito, un'analisi basata sulle fasi di sviluppo dell'embrione consente di trarre conclusioni molto più accurate.

Frequenza relativa

Quasi tutti i grandi studi sulle aberrazioni cromosomiche nel materiale degli aborti hanno dato risultati sorprendentemente simili per quanto riguarda la natura delle violazioni. Anomalie quantitative costituiscono il 95% di tutte le aberrazioni e sono distribuite come segue:

Anomalie cromosomiche quantitative

Vari tipi di aberrazioni cromosomiche quantitative possono derivare da:

• fallimento della divisione meiotica: stiamo parlando di casi di "non disgiunzione" (non separazione) di cromosomi appaiati, che porta alla comparsa o della trisomia o della monosomia. La non separazione può verificarsi sia durante la prima che la seconda divisione meiotica e può coinvolgere sia gli ovuli che lo sperma.
• guasti che si verificano durante la fecondazione:: casi di fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia), con conseguente embrione triploide.
• fallimenti che si verificano durante le prime divisioni mitotiche: la tetraploidia completa si verifica quando la prima divisione ha comportato un raddoppio dei cromosomi, ma nessuna separazione del citoplasma. I mosaici sorgono in caso di tali fallimenti nella fase delle successive divisioni.

monosomia

La monosomia X (45,X) è una delle anomalie più comuni nel materiale degli aborti spontanei. Alla nascita corrisponde alla sindrome di Shereshevsky-Turner e alla nascita è meno comune di altre anomalie quantitative dei cromosomi sessuali. Questa sorprendente differenza tra l'incidenza relativamente alta di cromosomi X extra nei neonati e il rilevamento relativamente raro della monosomia X nei neonati indica l'alto tasso di mortalità della monosomia X nel feto. Inoltre, l'altissima frequenza dei mosaici nei pazienti con sindrome di Shereshevsky-Turner attira l'attenzione. Nel materiale degli aborti, invece, i mosaici con monosomia X sono estremamente rari. I dati della ricerca hanno dimostrato che solo meno dell'1% di tutte le monosomie X raggiungono il termine. La monosomia degli autosomi nel materiale degli aborti è piuttosto rara. Ciò contrasta notevolmente con l'alta frequenza delle corrispondenti trisomie.

Trisomia

Nel materiale degli aborti spontanei, la trisomia rappresenta più della metà di tutte le aberrazioni cromosomiche quantitative. È interessante notare che nei casi di monosomia, il cromosoma mancante è solitamente il cromosoma X e, in caso di cromosomi in eccesso, il cromosoma in più è spesso un autosoma.

L'identificazione accurata del cromosoma in più è stata resa possibile dal metodo G-banding. Gli studi hanno dimostrato che tutti gli autosomi possono partecipare alla non disgiunzione (vedi tabella). È interessante notare che i tre cromosomi che si trovano più spesso nelle trisomie neonatali (15, 18 e 21) si trovano più spesso nelle trisomie letali negli embrioni. Le variazioni nelle frequenze relative di varie trisomie negli embrioni riflettono in gran parte il momento in cui si verifica la morte degli embrioni, poiché più letale è la combinazione di cromosomi, prima si interrompe lo sviluppo, meno spesso tale aberrazione sarà rilevata nel materiali di aborti spontanei (più breve è lo sviluppo del periodo di arresto, più difficile è rilevare un tale embrione).

triploidia

Estremamente rara nei nati morti, la triploidia è la quinta anomalia cromosomica più comune nell'aborto spontaneo. A seconda del rapporto tra i cromosomi sessuali, possono esserci 3 varianti di triploidia: 69XYY (la più rara), 69, XXX e 69, XXY (la più frequente). L'analisi della cromatina sessuale mostra che nella configurazione 69, XXX, viene rilevato più spesso un solo grumo di cromatina e nella configurazione 69, XXY, la cromatina sessuale molto spesso non viene rilevata.

La figura seguente illustra i vari meccanismi che portano allo sviluppo della triploidia (diandry, digyny, dispermia). Utilizzando metodi speciali (marcatori cromosomici, antigeni di compatibilità tissutale), è stato possibile stabilire il ruolo relativo di ciascuno di questi meccanismi nello sviluppo della triploidia nell'embrione. Si è scoperto che su 50 casi di osservazione, la triploidia era il risultato di diginia in 11 casi (22%), deandria o dispermia in 20 casi (40%), dispermia in 18 casi (36%).

tetraploidia

La tetraploidia si verifica in circa il 5% dei casi di aberrazioni cromosomiche quantitative. La tetraploidia più comune 92, XXXX. Tali cellule contengono sempre 2 ciuffi di cromatina sessuale. Le cellule con tetraploidia 92,XXYY non mostrano mai la cromatina sessuale, ma hanno 2 cromosomi Y fluorescenti.

doppie aberrazioni

L'elevata frequenza di anomalie cromosomiche nel materiale degli aborti spiega l'alta frequenza di anomalie combinate nello stesso feto. Al contrario, nei neonati, le anomalie combinate sono estremamente rare. Di solito in questi casi ci sono combinazioni di anomalie del cromosoma sessuale e anomalie dell'autosoma.

A causa della maggiore frequenza di trisomie autosomiche nel materiale degli aborti, con anomalie cromosomiche combinate negli aborti, le doppie trisomie autosomiche sono le più comuni. È difficile dire se tali trisomie siano dovute alla doppia non disgiunzione nello stesso gamete o all'incontro di due gameti anormali.

La frequenza delle combinazioni di diverse trisomie nello stesso zigote è casuale, il che suggerisce che il verificarsi di doppie trisomie è indipendente l'una dall'altra.

La combinazione di due meccanismi che portano alla comparsa di doppie anomalie può spiegare la comparsa di altre anomalie del cariotipo che si verificano negli aborti spontanei. La "non disgiunzione" nella formazione di uno dei gameti in combinazione con i meccanismi di formazione della poliploidia spiega la comparsa di zigoti con 68 o 70 cromosomi. Il fallimento della prima divisione mitotica in uno zigote trisomico può causare cariotipi come 94,XXXX,16+,16+.

Anomalie cromosomiche strutturali

Secondo gli studi classici, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche strutturali nel materiale degli aborti è del 4-5%. Tuttavia, molti studi sono stati condotti prima dell'uso diffuso del metodo G-banding. La ricerca moderna indica una maggiore frequenza di anomalie cromosomiche strutturali negli aborti. Si riscontrano diverse anomalie strutturali. In circa la metà dei casi, queste anomalie sono ereditate dai genitori, in circa la metà dei casi si verificano de novo.

L'influenza delle anomalie cromosomiche sullo sviluppo dello zigote

Le anomalie cromosomiche dello zigote di solito compaiono già nelle prime settimane di sviluppo. Scoprire le manifestazioni specifiche di ciascuna anomalia è associato a una serie di difficoltà.

In molti casi, è estremamente difficile determinare l'età gestazionale quando si analizza il materiale degli aborti spontanei. Di solito, il 14° giorno del ciclo è considerato il termine del concepimento, ma le donne con aborto spontaneo hanno spesso ritardi del ciclo. Inoltre, è molto difficile stabilire la data di "morte" dell'uovo fetale, poiché dal momento della morte all'aborto spontaneo può passare molto tempo. In caso di triploidia, questo periodo può essere di 10-15 settimane. L'uso di farmaci ormonali può allungare ulteriormente questo tempo.

Fatte queste riserve, possiamo dire che minore è l'età gestazionale al momento della morte dell'uovo fetale, maggiore è la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Secondo gli studi di Creasy e Loritsen, con aborti prima delle 15 settimane di gestazione, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa il 50%, con un periodo di 18-21 settimane - circa il 15%, con un periodo di oltre 21 settimane - circa 5 -8%, che corrisponde approssimativamente alla frequenza delle aberrazioni cromosomiche negli studi sulla mortalità perinatale.

Manifestazioni fenotipiche di alcune aberrazioni cromosomiche letali

Monosomia X di solito smettono di svilupparsi entro 6 settimane dal concepimento. In due terzi dei casi, la vescica fetale, di 5-8 cm di dimensione, non contiene un embrione, ma c'è una formazione simile a un cordone con elementi di tessuto embrionale, resti del sacco vitellino e la placenta contiene sangue subamniotico coaguli. In un terzo dei casi la placenta presenta le stesse alterazioni, ma si riscontra un embrione morfologicamente inalterato morto all'età di 40-45 giorni dopo il concepimento.

Con tetraploidia lo sviluppo si interrompe entro 2-3 settimane dal concepimento; morfologicamente questa anomalia è caratterizzata da un "sacco fetale vuoto".

Con trisomia si osservano diversi tipi di anomalie dello sviluppo, a seconda di quale cromosoma è superfluo. Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, lo sviluppo si interrompe in una fase molto precoce e non vengono trovati elementi dell'embrione. Questo è un classico caso di "sacco gestazionale vuoto" (anembrionia).

La trisomia 16, anomalia molto comune, è caratterizzata dalla presenza di un piccolo uovo fetale del diametro di circa 2,5 cm, nella cavità del corion è presente una piccola vescicola amniotica di circa 5 mm di diametro e un germe embrionale 1–2 di dimensioni mm. Molto spesso, lo sviluppo si interrompe nella fase del disco embrionale.

Con alcune trisomie, ad esempio, con le trisomie 13 e 14, è possibile lo sviluppo dell'embrione fino a un periodo di circa 6 settimane. Gli embrioni sono caratterizzati da una forma della testa ciclocefalica con difetti nella chiusura delle collinette mascellari. Le placente sono ipoplasiche.

Gli embrioni con trisomia 21 (sindrome di Down nei neonati) non sempre presentano anomalie dello sviluppo e, se lo fanno, sono minori, che non possono causare la loro morte. Le placente in questi casi sono povere di cellule e sembrano aver interrotto lo sviluppo in una fase iniziale. La morte dell'embrione in questi casi sembra essere una conseguenza dell'insufficienza placentare.

derive. L'analisi comparativa dei dati citogenetici e morfologici permette di distinguere due tipi di nei: mola idatiforme classica e mola triploide embrionale.

Gli aborti in triploidia hanno un chiaro quadro morfologico. Ciò si esprime in una combinazione di degenerazione vescicolare completa o (più spesso) parziale della placenta e di una vescicola amniotica con un embrione, la cui dimensione (l'embrione) è molto piccola rispetto alla vescicola amniotica relativamente grande. L'esame istologico mostra non ipertrofia, ma ipotrofia del trofoblasto vescicolosamente alterato, che forma microcisti a seguito di numerose intussuscezioni.

Contro, classico scivolo a bolle non colpisce né il sacco amniotico né il feto. Nelle vescicole si riscontra un'eccessiva formazione di sinciziotrofoblasto con vascolarizzazione pronunciata. Citogeneticamente, la maggior parte delle talpe idatiformi classiche hanno un cariotipo 46,XX. Gli studi condotti ci hanno permesso di stabilire alterazioni cromosomiche coinvolte nella formazione della talpa idatiforme. I cromosomi 2 X nella classica talpa idatiforme hanno dimostrato di essere identici e di derivazione paterna. Il meccanismo più probabile per lo sviluppo della talpa idatiforme è la vera androgenesi, che si verifica a seguito della fecondazione dell'uovo da parte di uno spermatozoo diploide, risultante da un fallimento della seconda divisione meiotica e dalla successiva completa esclusione del materiale cromosomico dell'uovo. Dal punto di vista della patogenesi, tali disturbi cromosomici sono vicini ai disturbi della triploidia.

Valutazione della frequenza delle malattie cromosomiche al momento del concepimento

Puoi provare a calcolare il numero di zigoti con anomalie cromosomiche al momento del concepimento, in base alla frequenza delle anomalie cromosomiche riscontrate nel materiale degli aborti spontanei. Tuttavia, prima di tutto, va notato che la sorprendente somiglianza dei risultati degli studi sul materiale dell'aborto, condotti in diverse parti del mondo, suggerisce che le interruzioni cromosomiche al momento del concepimento sono un fenomeno molto caratteristico nella riproduzione umana. Inoltre, si può affermare che le anomalie meno comuni (ad esempio le trisomie A, B e F) sono associate all'arresto dello sviluppo in stadi molto precoci.

Un'analisi della frequenza relativa di varie anomalie che si verificano quando i cromosomi non si separano durante la meiosi ci consente di trarre le seguenti importanti conclusioni:

1. L'unica monosomia trovata nel materiale degli aborti spontanei è la monosomia X (15% di tutte le aberrazioni). Al contrario, le monosomie autosomiche non si trovano praticamente nel materiale degli aborti spontanei, anche se teoricamente dovrebbero essercene tante quante le trisomie autosomiche.

2. Nel gruppo delle trisomie autosomiche, la frequenza delle trisomie di diversi cromosomi varia in modo significativo. Gli studi eseguiti utilizzando il metodo della banda G hanno dimostrato che tutti i cromosomi possono essere coinvolti nella trisomia, ma alcune trisomie sono molto più comuni, ad esempio la trisomia 16 si verifica nel 15% di tutte le trisomie.

Da queste osservazioni, possiamo concludere che, molto probabilmente, la frequenza di non disgiunzione di diversi cromosomi è approssimativamente la stessa e la diversa frequenza di anomalie nel materiale degli aborti è dovuta al fatto che le aberrazioni cromosomiche individuali portano a un arresto dello sviluppo in fasi molto precoci e quindi sono difficili da rilevare.

Queste considerazioni ci consentono di calcolare approssimativamente la frequenza effettiva delle anomalie cromosomiche al momento del concepimento. I calcoli di Bue lo hanno mostrato ogni secondo concepimento dà uno zigote con aberrazioni cromosomiche.

Queste cifre riflettono la frequenza media delle aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento nella popolazione. Tuttavia, queste cifre possono variare in modo significativo tra le coppie. Alcune coppie hanno maggiori probabilità di sperimentare aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento rispetto al rischio medio nella popolazione. In tali coppie, l'aborto spontaneo a breve termine si verifica molto più spesso che in altre coppie.

Questi calcoli sono confermati da altri studi condotti con altri metodi:

1. Gli studi classici di Hertig
2. Determinazione del livello di ormone corionico (CH) nel sangue delle donne dopo 10 anni dal concepimento. Spesso questo test risulta positivo, sebbene le mestruazioni arrivino in tempo o con un leggero ritardo e la donna non si accorga soggettivamente dell'inizio della gravidanza ("gravidanza biochimica")
3. L'analisi cromosomica del materiale ottenuto durante gli aborti artificiali ha mostrato che durante gli aborti in un periodo di 6–9 settimane (4–7 settimane dopo il concepimento), la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa l'8% e durante gli aborti artificiali in un periodo di 5 settimane (3 settimane dopo il concepimento), questa frequenza aumenta al 25%.
4. È stato dimostrato che la non disgiunzione cromosomica durante la spermatogenesi è un evento molto comune. Quindi Pearson et al. ha scoperto che la probabilità di non disgiunzione nel processo di spermatogenesi per il 1° cromosoma è del 3,5%, per il 9° cromosoma - 5%, per il cromosoma Y - 2%. Se altri cromosomi hanno una probabilità di non disgiunzione più o meno dello stesso ordine, solo il 40% di tutti gli spermatozoi ha un set cromosomico normale.

Modelli sperimentali e patologia comparata

Frequenza di arresto dello sviluppo

Sebbene le differenze nel tipo di placentazione e nel numero di feti rendano difficile confrontare il rischio di aborto spontaneo negli animali domestici e nell'uomo, si possono vedere alcune analogie. Negli animali domestici, la percentuale di concepimenti letali oscilla tra il 20 e il 60%.

Uno studio sulle mutazioni letali nei primati ha prodotto cifre paragonabili a quelle negli esseri umani. Di 23 blastocisti isolate dai macachi prima del concepimento, 10 presentavano anomalie morfologiche grossolane.

Frequenza delle anomalie cromosomiche

Solo studi sperimentali consentono di effettuare un'analisi cromosomica di zigoti a diversi stadi di sviluppo e di stimare la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Gli studi classici di Ford hanno rivelato aberrazioni cromosomiche nel 2% dei feti di topo tra gli 8 e gli 11 giorni di età dopo il concepimento. Ulteriori studi hanno dimostrato che questo è uno stadio troppo avanzato dello sviluppo embrionale e che la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è molto più alta (vedi sotto).

L'impatto delle aberrazioni cromosomiche sullo sviluppo

Un grande contributo a chiarire la portata del problema è stato dato dagli studi di Alfred Gropp di Lubecca e di Charles Ford di Oxford, condotti sui cosiddetti "topi del tabacco" ( Mus poschiavinus). L'incrocio di tali topi con topi normali fornisce un'ampia gamma di triploidie e monosomie, che consente di valutare l'influenza di entrambi i tipi di aberrazioni sullo sviluppo.

I dati del professor Gropp (1973) sono riportati nella tabella.

Questi studi hanno permesso di confermare l'ipotesi che le monosomie e le trisomie siano ugualmente probabili durante il concepimento: le monosomie autosomiche si verificano con la stessa frequenza delle trisomie, ma gli zigoti con monosomie autosomiche muoiono anche prima dell'impianto e non si trovano nel materiale degli aborti spontanei.

Nelle trisomie, la morte degli embrioni si verifica in fasi successive, ma nessun embrione nelle trisomie autosomiche nei topi sopravvive al parto.

La ricerca del gruppo Gropp ha mostrato che, a seconda del tipo di trisomia, gli embrioni muoiono in tempi diversi: con le trisomie 8, 11, 15, 17 - fino a 12 giorni dopo il concepimento, con le trisomie 19 - più vicine alla data di nascita.

La patogenesi dell'arresto dello sviluppo nelle anomalie cromosomiche

Uno studio sul materiale degli aborti spontanei mostra che in molti casi di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è bruscamente interrotta, in modo che gli elementi dell'embrione non vengano affatto rilevati ("uova fetali vuote", anembrionia) (lo sviluppo si interrompe prima di 2-3 settimane dopo il concepimento). In altri casi, è possibile rilevare elementi dell'embrione, spesso non formati (arresto dello sviluppo fino a 3-4 settimane dopo il concepimento). In presenza di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è spesso o completamente impossibile, o è gravemente disturbata fin dalle prime fasi dello sviluppo. Le manifestazioni di tali disturbi sono molto più pronunciate nel caso delle monosomie autosomiche, quando lo sviluppo dello zigote si interrompe nei primi giorni dopo il concepimento, ma nel caso delle trisomie dei cromosomi, che sono di fondamentale importanza per l'embriogenesi, si interrompe anche lo sviluppo nei primi giorni dopo il concepimento. Quindi, ad esempio, la trisomia 17 si trova solo negli zigoti che hanno interrotto lo sviluppo nelle prime fasi. Inoltre, molte anomalie cromosomiche sono generalmente associate a una ridotta capacità di dividere le cellule, come dimostrato dallo studio delle colture di tali cellule. in vitro.

In altri casi, lo sviluppo può continuare fino a 5-6-7 settimane dopo il concepimento, in rari casi più a lungo. Come hanno dimostrato gli studi di Filippo, in questi casi la morte del feto è dovuta non a una violazione dello sviluppo embrionale (difetti rilevabili di per sé non possono essere la causa della morte dell'embrione), ma a una violazione della formazione e del funzionamento della placenta (lo stadio di sviluppo del feto precede lo stadio di formazione della placenta.

Studi su colture cellulari placentari con varie anomalie cromosomiche hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi la divisione delle cellule placentari avviene molto più lentamente rispetto a un normale cariotipo. Questo spiega in gran parte perché i neonati con anomalie cromosomiche di solito hanno un peso corporeo ridotto e una massa placentare ridotta.

Si può presumere che molti disturbi dello sviluppo nelle aberrazioni cromosomiche siano associati proprio a una ridotta capacità delle cellule di dividersi. In questo caso, c'è una forte dissincronizzazione dei processi di sviluppo dell'embrione, sviluppo della placenta e induzione della differenziazione e migrazione cellulare.

La formazione insufficiente e ritardata della placenta può portare alla malnutrizione e all'ipossia del feto, nonché a una diminuzione della produzione ormonale della placenta, che può essere un ulteriore motivo per lo sviluppo di aborti spontanei.

Studi sulle linee cellulari nelle trisomie 13, 18 e 21 nei neonati hanno dimostrato che le cellule si dividono più lentamente rispetto a un cariotipo normale, che si manifesta con una diminuzione della densità cellulare nella maggior parte degli organi.

È un mistero il motivo per cui, con l'unica trisomia autosomica compatibile con la vita (trisomia 21, sindrome di Down), in alcuni casi vi sia un ritardo nello sviluppo dell'embrione nelle prime fasi e aborto spontaneo, mentre in altri - sviluppo intatto di gravidanza e la nascita di un figlio vitale. Il confronto di colture cellulari di materiale da aborti spontanei e neonati a termine con trisomia 21 ha mostrato che le differenze nella capacità delle cellule di dividersi nel primo e nel secondo caso sono nettamente diverse, il che potrebbe spiegare il diverso destino di tali zigoti.

Cause di aberrazioni cromosomiche quantitative

Lo studio delle cause delle aberrazioni cromosomiche è estremamente difficile, soprattutto a causa dell'elevata frequenza, si potrebbe dire, dell'universalità di questo fenomeno. È molto difficile raccogliere correttamente un gruppo di controllo di donne in gravidanza, con grande difficoltà si prestano allo studio dei disturbi della spermatogenesi e dell'oogenesi. Nonostante ciò, sono stati identificati alcuni fattori eziologici che aumentano il rischio di aberrazioni cromosomiche.

Fattori direttamente correlati ai genitori

L'effetto dell'età materna sulla probabilità di avere un figlio con trisomia 21 suggerisce un possibile effetto dell'età materna sulla probabilità di aberrazioni cromosomiche letali nel feto. La tabella seguente mostra la relazione tra l'età della madre e il cariotipo del materiale dell'aborto spontaneo.

Come si può vedere dalla tabella, non è stata trovata alcuna relazione tra l'età materna e gli aborti spontanei associati a monosomia X, triploidia o tetraploidia. È stato notato un aumento dell'età media della madre per le trisomie autosomiche in generale, ma sono stati ottenuti numeri diversi per diversi gruppi di cromosomi. Tuttavia, il numero totale di osservazioni nei gruppi non è sufficiente per giudicare con sicurezza alcun modello.

L'età materna è più associata a un aumentato rischio di aborti spontanei con trisomie di cromosomi acrocentrici dei gruppi D (13, 14, 15) e G (21, 22), che coincide anche con le statistiche delle aberrazioni cromosomiche nei nati morti.

Per alcuni casi di trisomie (16, 21) è stata determinata l'origine del cromosoma in più. Si è scoperto che l'età materna è associata ad un aumentato rischio di trisomia solo nel caso di origine materna del cromosoma in più. Non è stata trovata alcuna relazione tra l'età paterna e un aumentato rischio di trisomia.

Alla luce degli studi sugli animali, sono stati avanzati suggerimenti su un possibile legame tra l'invecchiamento dei gameti e la ritardata fecondazione e il rischio di aberrazioni cromosomiche. L'invecchiamento dei gameti è inteso come l'invecchiamento degli spermatozoi nel tratto genitale femminile, l'invecchiamento dell'uovo, sia come conseguenza della sovramaturità all'interno del follicolo o come risultato di un ritardo nel rilascio dell'uovo dal follicolo, oppure come un risultato di sovramaturità tubarica (fecondazione tardiva nel tubo). Molto probabilmente, leggi simili operano negli esseri umani, ma non sono state ancora ricevute prove affidabili di ciò.

fattori ambientali

È stato dimostrato che la probabilità di aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento è aumentata nelle donne esposte a radiazioni ionizzanti. Si presume che esista una connessione tra il rischio di aberrazioni cromosomiche e l'azione di altri fattori, in particolare quelli chimici.

Conclusione

1. Non tutte le gravidanze possono essere salvate per brevi periodi. In un'ampia percentuale di casi, gli aborti sono dovuti ad anomalie cromosomiche nel feto ed è impossibile dare alla luce un bambino vivo. Il trattamento ormonale può ritardare il momento dell'aborto spontaneo, ma non può aiutare il feto a sopravvivere.

2. L'aumento dell'instabilità del genoma dei coniugi è uno dei fattori causali di infertilità e aborto spontaneo. L'esame citogenetico con l'analisi delle aberrazioni cromosomiche aiuta a identificare tali coppie sposate. In alcuni casi di maggiore instabilità genomica, una terapia antimutagena specifica può aiutare ad aumentare le possibilità di concepire un bambino sano. In altri casi, si raccomanda l'inseminazione da donatore o l'uso di un ovulo da donatore.

3. In caso di aborto spontaneo dovuto a fattori cromosomici, il corpo di una donna può "ricordare" una risposta immunologica sfavorevole a un uovo fetale (imprinting immunologico). In questi casi, è possibile sviluppare una reazione di rigetto agli embrioni concepiti dopo l'inseminazione da donatore o utilizzando un ovulo donatore. In questi casi, si raccomanda uno speciale esame immunologico.