Széles gyógyszerrezisztencia. A gyógyszerrezisztens tuberkulózis típusai és terápiájuk

A gyógyszerrezisztens tuberkulózist, akárcsak a közönséges tuberkulózist, a Koch-bacillus okozza. De vannak különbségek a betegségben, és sok van belőlük. Például a gyógyszerrezisztens tuberkulózis erősebb és ellenállóbb formája, mint a szokásos betegség. Ez a kezelés szakaszában is kifejeződik, amikor a közönséges tuberkulózisra szánt gyógyszerek hatástalanok a LUT előtt. Maga a betegség súlyos és évről évre súlyosbodik.

Az utóbbi időben jelentős számú LUT forma jelent meg, amelyek akadálytalanul növekszenek. Ha korábban ez a fajta betegség a gyógyszerekkel való visszaélés és a kezelés következetlensége miatt alakult ki, most egy ilyen diagnózis szó szerint minden második olyan beteget kísért, aki először keres fel egy ftiziáteret.

Veszélyben lévő betegek

A betegségeket az alábbi fertőzésekben és betegségekben szenvedők tapasztalhatják:

• olyan személyek, akiknél AIDS-fertőzés szindrómát diagnosztizáltak;
• kábítószer- és alkoholfüggők;
• a lakosság immunhiányos és csökkent immunitással küzdő tagjai;
• állandó lakhellyel nem rendelkező emberek, akik teljes vagy részleges egészségtelen állapotú övezetekben élnek;
• börtönökben és előzetes letartóztatásban elzárt személyek. A különböző emberek nagyszámú felhalmozódása a betegség terjedéséhez vezethet. Ezenkívül fontos szerepet játszik a rossz kezelési módszer az akaratfosztott helyeken.
• olyan emberek, akik korábban megbetegedtek és kezelés alatt állnak, de a gyógyulási folyamatban nincs valódi eredmény.

A betegség fő tünetei a következő megnyilvánulások:

• a betegség krónikus lefolyása, amelyek gyakran súlyosbodnak;
• ha a röntgen nem kis tuberkulózisos gócokat, hanem nagy csíkokat mutat;
• A tuberkulózis könnyen kölcsönhatásba léphet bakteriális vagy magánbetegségekkel és fertőzésekkel, mivel a köpet hatalmas mennyiségű mikrobaktériumot tartalmaz.

A gyógyszerrezisztens tuberkulózis okai

A gyógyszerrezisztens tuberkulózissal való fertőzés első oka annak tudható be, hogy az egyik személy megfertőződött egy másik személytől, aki ebben a betegségben szenved. A második csoportba tartozik a fertőzés a kezelés során. Ez azt jelenti, hogy azok, akik a tuberkulózis szokásos formájával rendelkeznek, valamilyen mutációt kaphatnak a gyógyszerek helytelen használata vagy a betegségre és annak fókuszára gyakorolt ​​hatástalansága miatt.

A kezelés hatására megváltozhat a baktériumok összetétele, amelyek mutációt hoznak létre, és nem folytatják a megelőzés szokásos formáit. De a közönséges baktériumok mellett mindig lesznek olyanok, amelyeknek hibái vannak, és nem érzékelik a gyógyszereket fenyegetésként. Ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy legalább százmillió baktérium egyidejűleg csak a tuberkulózis egyik fókuszában található, akkor a fertőző baktériumok mutációs formái is szükségszerűen megtalálhatók bennük. Ők lesznek rezisztensek a világon ismert összes gyógyszerrel szemben.

Ha a gyógyulási folyamat jó irányba halad, és nem megengedett a hiba, akkor a mutációs baktériumok nem játszanak szerepet. Ismételten nem megfelelő kezelés esetén, ha: a kúrákat idő előtt befejezték, a gyógyszereket kis adagokban kapták meg, a gyógyszereket rosszul választották ki, vagy a gyógyszerkombináció nem felelt meg az előírásoknak, több a nem megfelelő tartalmú baktérium közönséges, nem túl veszélyes baktériumokkal kapcsolatban. Ennek eredményeként a betegség sokkal gyorsabban fejlődik, és a baktériumok formái életképes megjelenést kapnak, ami elősegíti a gyors szaporodást.

A LUT jelei a kezelés során

A beteg köhögni kezd váladékkal. Vérszivárgással, túlzott izzadással, éles súlycsökkenéssel, gyengeségérzettel járó köptetés is lehet. Az orvos még a bakteriális érzékenységi teszt elvégzése előtt képes lesz különbséget tenni a LUT között.

Érdemes megérteni, hogy az egyszerű tuberkulózis kezelésére szolgáló hagyományos gyógyszerek nem gyógyulnak meg, mivel a mutáns baktériumok már nem érzékenyek a gyógyszerekre. A további kezelést az orvos egyénileg határozza meg. Mivel a szakembernek meg kell találnia a páciens egyéni felépítését, valamint látnia kell a gyógyszerekkel szembeni érzékenységének küszöbét. A kezelés időtartama hat hónapos vizsgálattól két éves terápiaig tarthat. Az esélye, hogy megszabaduljon egy ilyen betegségtől, körülbelül 50-80%, a beteg állapotától függően.

Ne feledje, hogy a legtöbb tartalék gyógyszer mérgező, ezért olyan mellékhatásokat válthat ki, amelyek hosszú távú fájdalmat okoznak a betegnek. Néha az orvosok műtéthez is folyamodnak a kezelés során, vagyis kivágják a fertőzött tüdő egy részét.

De a kezelés alapelvei ugyanazok maradnak:

1. a kezelés folytonossága
2. időtartama,
3. különböző típusú gyógyszer-kombinációk alkalmazása.
4. egészségügyi szakemberek által végzett ellenőrzés.

Annak ellenére, hogy ma áttörés van az orvostudományban, és új gyógyszerek jelennek meg, az orvosok nem tudják teljesen kigyógyítani az MDR TB-t, mivel számos gyógyszerrel szemben ellenálló. Általában konzervatív módszerekkel kezelik. Ez a betegség a második helyen áll a betegek halálozási arányában. Ezenkívül idővel új típusok jelennek meg. Ezeket a típusokat az a tény különbözteti meg, hogy szinte minden ma létező gyógyszerrel szemben ellenállóak, és a tuberkulózis leküzdésére szolgálnak.

A tuberkulózis kezelése ma már csak modern, a szervezetre erősen ható gyógyszerek alkalmazásával lehetséges. De az ilyen gyógyszerek megjelenésével a fokális tüdőtuberkulózis is kezdett alkalmazkodni hozzájuk és rezisztenssé vált. Ezt a formát multirezisztens tuberkulózisnak nevezik.

Annak érdekében, hogy megszabaduljunk az ilyen tuberkulózistól, számos gyógyszer létezik. Ezek egyike a rifampicin. Más eszközöket is alkalmaznak, amelyek már a második csoportba tartoznak. Ezek a Cycloserin vagy Prothionamid és mások.

A betegség bizonyos típusú gyógyszerekkel szembeni immunitásától függően a következő csoportokra osztották:

• egyfajta gyógyszerrel szemben rezisztens betegség;
• két vagy több típusú gyógyszerrel szembeni rezisztencia. Ez a forma a betegek 80% -ánál gyakori;
• patológia rezisztens minden típusú gyógyszerrel, amelyet ma használnak.

Az MDR-betegség előfordulása

Ma még mindig nincs teljes körű információ arról, hogy hány beteg szenved fokális tüdőtuberkulózisban. Az elmúlt években körülbelül 500 000 ember szenvedett tőle. Úgy néz ki, mint a közönséges tuberkulózis, de gyakorlatilag gyógyíthatatlan. Csak keveseknek van szerencséjük kigyógyulni a tuberkulózis e formájából. Az egyidejűleg gyógyult betegnek továbbra is a tablettákon kell ülnie, hogy a tünetek ne súlyosbodjanak. A legtöbb ilyen formájú beteg Indiában és Oroszországban él.

Mivel meglehetősen nehéz diagnosztizálni a fokális tüdőtuberkulózist a kezdeti szakaszban, kevés a gyógyulási eset. Nagyon sok ilyen beteg van, ezért a tudósok továbbra is más módszereket keresnek a betegség e súlyos formájának gyógyítására.

Azt is meg kell jegyezni, hogy ennek a típusnak számos oka van, amelyek mind társadalmi, mind orvosi vonatkozásban állnak:

• a betegség meghatározása annak késői szakaszában. Ez lehetővé teszi a tuberkulózis hosszú távú kialakulását és mások megfertőzését;
• rossz minőségű elemzés a laboratóriumokban;
• a gyógyszerek rendszertelen bevitele;
• helytelenül meghatározott terápia;
• a kezelés minősége alacsony (lejárt gyógyszerek használata, helytelen adagolás);
• a gyógyszerek rossz adaptációja a beteg szervezetében;
• hiányos kezelési folyamat.

Mivel ezzel a formával a fertőzések rohamosan fordulnak elő, nehezebbé válik a kezelése. A fertőzés kórokozója folyamatosan mutálódik, ezért nehezebb azonosítani. Ezenkívül nehéz kezdetben kiválasztani a megfelelő gyógyszereket az időben történő kezeléshez. Meg kell jegyezni, hogy a betegséget levegőben lévő cseppecskék is továbbíthatják, amelyek bizonyos gyógyszerekkel szemben már rezisztensek.

Az orvosok szerint a fokális tüdőtuberkulózis nem kritikus a beteg számára. A gyógyulás lehetséges. Az eltávolítás sikere sok tényezőtől függ. Először is, ezek a helyesen kiválasztott gyógyszerek.

Fontos, hogy azonnal kezdjük el az agresszívabb gyógyszerek alkalmazását, amelyek hatása a kemoterápiának felel meg. Annak ellenére, hogy számos mellékhatást okozhatnak, és drágábbak, mint a hagyományos gyógymódok, hatékonyak. De mivel nem minden szervezet képes elviselni a mellékhatásokat, és nem mindenki tud ilyen drága gyógyszert vásárolni, ritkán használják.

A betegség jelei és kialakulása

Az MDR tuberkulózis tünetei szinte ugyanazok, mint általában:

• a test gyors fáradtsága;
• magas hőmérsékletű;
• köhögés váladékkal;
• izzadó;
• fogyás;
• nehézlégzés;
• nehézség a mellkas területén.

De az ilyen tünetek nem mindig utalhatnak tuberkulózisra. Csak okot kell adniuk arra, hogy orvoshoz forduljanak és vizsgálatot végezzenek. A fertőzés típusának meghatározásához laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni. Az MDR-betegség jelenléte a következő szempontok alapján ítélhető meg:

• a kezelés után a tesztek hosszú ideig pozitívak maradnak;
• a beteg állapota a terápia ellenére folyamatosan romlik;
• a röntgensugarak megerősítik a patológia kialakulását.

Ezenkívül az MDR megnyilvánulásának oka a kezdeti terápia helytelen végrehajtása lehet. A vizsgálat során elemzést végeznek a betegség bizonyos gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájáról. Az ilyen diagnosztikát nem hajtják végre gyorsan, és körülbelül 6-7 napig tarthat.

Veszélyezett csoportok

A statisztikák megerősítik, hogy ezt a típust a világ számos országában nehéz kezelni. Ha Koch pálcája bejut az emberi testbe, akkor az immunitástól és az általános egészségtől függ, hogy milyen gyorsan kezd kifejlődni. A környezet is fontos szerepet játszik.

Az MDR-tuberkulózis kockázatának a következő kategóriái vannak (azok, akik):

• sokat érintkezik ilyen betegekkel, különösen zárt helyiségben;
• HIV-fertőzött emberekkel él együtt;
• börtönben vagy kórházban van;
• akinek gyomorproblémái vannak;
• tuberkulózisban szenved, és nem kezelték teljesen.

Kezelés és jellemzők

Az ilyen formában szenvedő betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a kezelés bizonyos esetekben hosszú és nehézkes lehet. Ez akár két évig is eltarthat. Ebben az időszakban fontos szigorúan betartani az orvos összes előírását és ajánlását.

Fontos, hogy a terápiát csak kórházban végezzék. De ezt az orvos minden esetben egyedileg határozza meg. A kötelező tesztelés után egy személyhez személyes terápiás rendszert rendelnek. Ennek alapja a kórokozó típusa és más betegségek jelenléte a szervezetben.
Az intenzív kezelés 6 hónapig tarthat. Ebben az időszakban a beteg injekciókat kap és gyógyszert szed. Ezután a kezelési rend megváltozik. A kezelés következő szakasza már körülbelül másfél évig tarthat.

Itt érdemes megjegyezni, hogy a betegség kezelésére alkalmazott gyógyszerek mérgezőek, ezért súlyos mellékhatásokkal járhatnak a szervezetben. Egyes gyógyszerek általában kellemetlenek lehetnek a beteg számára, és veszélyesek az életére. A beteg csak akkor gyógyul meg egy ilyen patológiából, ha vitathatatlanul teljesíti az orvos összes követelményét.

Megelőzés

A betegség bármely formájának megelőzése érdekében fontos betartani az alábbi pontokat:

• megtagadni a rossz szokásokat;
• enni rendesen;
• fenntartani az immunitást a megfelelő szinten;
• gyakran legyen friss levegőn;
• Rendszeres testmozgás.

Az MDR tuberkulózis kialakulásának megelőzése érdekében érdemes a kezdeti szakaszban teljes körű kezelést végezni. Ehhez időben fel kell vennie a kapcsolatot az orvossal, és követnie kell az összes ajánlását, figyelembe véve a szükséges pénzeszközöket. A kezelésben nem lehetnek hiányosságok. És az is fontos, hogy a végére vigyük.

Ha az orvos által felírt bármely eszköz nem hozza meg a várt eredményt, fontos, hogy erről azonnal értesítse orvosát. Minél előbb tudja felülvizsgálni a terápiát, annál jobb lesz a kezelés eredménye. Ez is megakadályozza a betegség kialakulását.

RIA AMI

Irina Vasziljeva az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának ftiziáter főorvosa, a Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény, a Tuberkulózis Központi Kutatóintézetének ftiziológiai osztályának vezetője a tuberkulózis gyógyszerrezisztens formáinak megjelenésének okairól és a kezelés módjáról beszél. őket:

A gyógyszerrezisztencia akkor alakul ki, ha a kezelést nem megfelelően vagy nem elég hosszú ideig végzik el. A tuberkulózis kezelése hosszú - legalább 6 hónap. Ha 4 hónap elteltével a beteg abbahagyja a kezelést, akkor néhány bot túléli. Mutálódnak, megerősödnek, és új baktériumpopulációkat hoznak létre, amelyek ellenállnak ezeknek a gyógyszereknek. A gyógyszerek helytelen kombinációja vagy a rossz minőségű gyógyszerek szintén gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezethetnek.

A 2012-es adatok szerint az új esetek mintegy 20%-a fertőződött meg multirezisztens mikobaktériumokkal. A korábban kezeltek körében ez az arány eléri a 39%-ot. És évről évre egyre több ilyen eset van a megbetegedések szerkezetében.

Ha a beteg visszaesik, akkor nagy valószínűséggel gyógyszerrezisztens formáról van szó, mivel a visszaesés általában azoknál jelentkezik, akiket nem jól kezeltek. Az ilyen kezelés eredményeként életben maradt Koch-rudak ellenállóvá válnak a gyógyszerekkel szemben, ezért az ilyen esetek kezeléséhez különleges erőfeszítésekre van szükség. Minden olyan betegség, amely csökkenti az immunitást, szintén visszaeséshez vezet.

A multirezisztens formák mellett léteznek olyan nagymértékben gyógyszerrezisztens formák is, amelyeket rendkívül nehéz kezelni. Ebben az esetben mind az első vonalbeli, mind a részben a második vonalbeli gyógyszerek tehetetlenek. Itt a tuberkulózis elleni és az antibakteriális gyógyszerek masszív kombinációjára van szükség, amelyek hatékonyak a Mycobacterium tuberculosis ellen, a kezelés hosszabb és költségesebb.

A tuberkulózis kezelésére szolgáló gyógyszerek több csoportra oszthatók. Az első vonalbeli gyógyszerek a leghatékonyabbak az összes gyógyszerre érzékeny mikrobaktériumok elnyomásában. Jelenleg 4 gyógyszer kombinációját alkalmazzák a tuberkulózis kezelésére.

Ha a legfontosabb első vonalbeli gyógyszerek közül legalább kettővel szemben rezisztencia alakul ki, akkor a kevésbé hatékony és mérgezőbb másodvonalbeli gyógyszert kell felírni. Ennek ellenére ezek is működnek, de a kezelés menete meghosszabbodik, bonyolultabb, hatékonysága csökken. Ha nem segítenek, akkor a harmadik vonalbeli gyógyszereket használják.

Európában a multirezisztens tbc kezelésének sikerességi aránya jelenleg 49%. Klinikánkon - a Központi Tuberkulózis Kutatóintézetben - a multirezisztens tuberkulózis kezelésének sikeressége eléri a 96%-ot.

Ez nagyon magas százalék. Ha az országra vonatkozó adatokról beszélünk, akkor a gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésének hatékonysága nem túl magas. Általában ezt befolyásolják azok az esetek, amikor a beteg visszavonult a kezeléstől, ha idő előtt hazaengedték, jogosulatlanul vették őrizetbe, más területre távoztak...

Klinikánkon olyan emberek érkeznek, akiknek általában van tapasztalata a terepen végzett sikertelen kezelésről. És biztosan nem jönnek le. Gyakorlatilag nincs "leszakadásunk" (kevesebb, mint 1%). Intézetünkben ezen kívül komplex kezelés is folyik. A terápiás kezelés mellett más módszereket is alkalmaznak: sebészeti, hörgőblokkolási és patogenetikai kezelési módszereket, amelyek növelik a szervezet fertőzésekkel szembeni ellenálló képességét. Olyan régi, de valódi módszereket is alkalmaznak, mint a kollapsoterápia.

Ami a gyógyszeres kezelést illeti, mindenhol ugyanaz. A gyógyszerek ugyanazok. Nincs olyan, hogy nálunk vannak ezek a gyógyszerek, míg másoknak nincs. Az egyes esetek egyéni megközelítése egyszerűen fontos.

20 éve senki sem dolgozik új gyógyszerek létrehozásán a tuberkulózis kezelésére. A 90-es évek eleji tuberkulózis többszöri kitörése után azonban mind a külföldi, mind a hazai gyógyszergyárak megkezdték az ilyen irányú kutatásokat. De ez egy hosszú folyamat: általában több évtized telik el a tudományos kutatás kezdetétől az eredmények gyakorlati megvalósításáig.

Az Egészségügyi Világszervezet azonban 2013-ban engedélyezte az egyik új, alapvetően új hatásmechanizmusú TB-ellenes gyógyszer - a Bedaquiline - alkalmazását. Ez Janssen külföldi fejlesztése. Nálunk is regisztrálva van. Az orosz gyártók átvették a technológiát, és idén már hazánkban is gyártják a gyógyszert.

A szer világszerte sok éves kutatáson esett át (hazánkban több központ is részt vett a kísérletekben), és nagy hatékonyságot mutatott. De egy gyógyszer nem menti meg a tuberkulózistól, ezek kombinációjára van szükség. Ha új gyógyszert adunk egy régi, nem hatékony kezelési rendhez, akkor csak ártunk a betegnek. A sémában legalább 4 olyan gyógyszert kell alkalmazni, amelyek reagálnak a Koch-botra, és általában 5-6 gyógyszer kombinációját írjuk fel.

A megfelelő kezeléshez jó mikrobiológiai diagnózisra van szükség, amelynek célja a Mycobacterium tuberculosis tulajdonságainak meghatározása, amelyet a gyógyszerek befolyásolnak. Csak miután egy adott mycobacterium érzékenységét vagy rezisztenciáját meghatározták egy adott betegben, írható elő a megfelelő kezelés.

Jelenleg a Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának gyors meghatározására modern technológiákat vezettünk be, amelyek lehetővé teszik a fertőzés célba juttatását úgy, hogy pontosan azt a gyógyszerkombinációt írjuk fel, amely egy adott betegnél sikeresen működik.

A gyógyszerrezisztencia kimutatásának hagyományos módszerei meglehetősen hosszadalmasak. Három hónapot vesz igénybe a bacilus növekedése és az ellenállás meghatározása. Vagyis mind ez ideig kezelhető a beteg, de kiderül, hogy ez a kezelés nem működik, mert a bot ellenáll az alkalmazott gyógyszereknek.

Új, gyorsított molekuláris genetikai diagnosztikai módszerek néhány órán (legalább két napon belül) meghatározzák a rezisztenciát egy-két legfontosabb gyógyszerrel szemben. Létezik egy gyorsított tenyésztési vizsgálati módszer is az első és második vonalbeli gyógyszerek teljes spektrumával szembeni rezisztencia azonosítására.

Ehhez egy "Baktek" automatizált rendszert használnak, amely lehetővé teszi a mikobaktériumok gyors növekedését - 2 hónap helyett 2 hét alatt. A gyógyszerrezisztencia megállapításához még néhány napig tart. Vagyis 3 hét elteltével már tudjuk, hogy mely gyógyszerekre van érzékenység, és melyikre - rezisztencia, és csak azokból a gyógyszerekből írunk fel egyedi kombinációt, amelyekre a mycobacterium reagál.

Ez természetesen nagy előrelépés. Most igyekszünk ezeket a technológiákat az ország minden régiójában bevezetni. Ma már minden regionális központ alkalmaz egy-egy új technológiát a mikobaktériumok érzékenységének és rezisztenciájának gyorsított meghatározására. De ha a régió nagy, ez nem elég.

Jelenleg a betegek 93,6%-ára kiterjed a gyógyszerrezisztencia vizsgálata ilyen vagy olyan módszerrel. De a gyorsított diagnosztikát még nem használják mindenhol. Jelenleg azon dolgozunk, hogy minden beteg számára elérhetővé tegyük a gyorsított diagnosztikai módszereket, függetlenül attól, hogy hol élnek. Ezután a megfelelő kezelést írják elő.

V.Yu. Mishin

Kábítószer-rezisztencia a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szemben az MBT variabilitás egyik legjelentősebb megnyilvánulása.

WHO osztályozás (1998) hivatal lehet: monorezisztens- egy tuberkulózis elleni gyógyszerre; multirezisztens- két vagy több tuberkulózis elleni gyógyszerre, de nem az izoniazid és a rifampicin kombinációjára (a leghatékonyabb gyógyszerek, amelyek baktericid hatással vannak az MBT-re); multidrog rezisztens- legalább izoniazid és rifampicin kombinációja;

A V.Yu klinikai besorolása szerint. Mishin (2000) szerint az MBT-t kiválasztó betegeket négy csoportra osztják:

• MBT-t kiválasztó betegek, akik érzékenyek minden tuberkulózis elleni gyógyszerre;
• olyan betegek, akik egy tuberkulózis elleni gyógyszerre rezisztens MBT-t választanak ki;
• az MBT-t választó betegek két vagy több TB-ellenes gyógyszerre rezisztensek, de nem az izoniazid és rifampicin kombinációjára;
• a multirezisztens MBT-t legalább izoniaziddal és rifampicinnel izoláló betegek, amelyek két alcsoportra oszthatók:

1. az izoniazidra és rifampicinre rezisztens MBT-t kiválasztó betegek más fő tuberkulózis elleni gyógyszerekkel kombinálva: pirazinamid, etambutol és/vagy sztreptomicin;
2. izoniazidra és rifampicinre rezisztens MBT-t választó betegek más fő és tartalék tuberkulózis elleni gyógyszerekkel: kanamicinnel, etionamiddal, cikloszerinnel, PAS-szal és/vagy fluorokinolonokkal kombinálva.

A tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni MBT-rezisztencia kialakulásának fő mechanizmusai a gyógyszer célfehérje szintéziséért felelős gén mutációi, vagy a hatóanyagot inaktiváló metabolitok túltermelése.

Egy nagy és aktívan szaporodó mikobaktérium populációban mindig van kis számú gyógyszerrezisztens spontán mutáns aránya: 1 sejtmutáns 10 8 rifampicinre rezisztens sejtenként; 1 sejtmutáns 105-enként - izoniazidra, etambutolra, sztreptomicinre, kanamicinre, fluorokinolonokra és PAS-ra; 1 mutáns 10 3-onként - pirazinamidra, etionamidra, kacreomicinre és cikloszerinre.

Figyelembe véve, hogy az üregben a mycobacterium populáció mérete 10 8, ott minden tuberkulózis elleni gyógyszer mutánsa található, míg a gócokban és a kapszulázott kazeózus gócokban - 10 5 . Mivel a legtöbb mutáció egyedi gyógyszerre jellemző, a spontán mutánsok általában csak egy gyógyszerrel szemben rezisztensek. Ezt a jelenséget endogén (spontán) MBT gyógyszerrezisztenciának nevezik.

A mutánsoknak nincs gyakorlati jelentősége a megfelelő kemoterápia során, de a nem megfelelő kezelés eredményeként, amikor a betegeknek nem megfelelő kezelési rendet és tuberkulózis elleni gyógyszerek kombinációját írják fel, és nem adnak optimális dózist a beteg testtömegének mg/kg kiszámításakor a gyógyszerrezisztens és a fogékony MBT-változások száma között.

A nem megfelelő kemoterápiával rendelkező tuberkulózis elleni gyógyszerek gyógyszerrezisztens mutánsainak természetes szelekciója létezik, amely hosszan tartó expozíció esetén az MBT-sejt genomjában az érzékenység visszafordíthatósága nélkül megváltozhat. Ilyen körülmények között főleg gyógyszerrezisztens MBT szaporodik, a baktériumpopuláció ezen része megnő. Ezt a jelenséget exogén (indukált) gyógyszerrezisztenciának nevezik.

A mai napig szinte minden olyan MBT gént tanulmányoztak, amely szabályozza a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát:

Rifampicin a DNS-függő RNS polimerázra (groB gén) hat. A rifampicinnel szembeni rezisztencia az esetek túlnyomó többségében (a törzsek több mint 95%-ában) egy viszonylag kis fragmentum mutációihoz kapcsolódik. Ennek a fragmentumnak a mérete 81 bázispár (27 kodon). Az egyes kodonok mutációi jelentésükben különböznek. Tehát az 526-os és 531-es kodon mutációival a rifampicinnel szembeni rezisztencia magas szintje található. Az 511-es, 516-os, 518-as és 522-es kodon mutációi a rifampicin rezisztencia alacsony szintjével járnak.

Izoniazid lényegében egy prodrug. Az antibakteriális hatás megnyilvánulásához a gyógyszermolekulát aktiválni kell a mikrobasejt belsejében, azonban az izoniazid aktív formájának kémiai szerkezete még nem derült ki véglegesen. Az aktiválás a kataláz/peroxidáz enzim (katG gén) hatására megy végbe. Ennek a génnek a mutációi (általában a 315. pozícióban), amelyek az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez vezetnek, az izoniazid-rezisztens MBT törzsek körülbelül felében találhatók.

Az izoniaziddal szembeni MBT-rezisztencia kialakulásának második mechanizmusa a hatóanyag aktív formáinak hatásának célpontjainak hiperprodukciója. E célpontok közé tartoznak a mikolsav prekurzorok szállításában és bioszintézisében részt vevő fehérjék: a hordozó fehérje acetilált hordozófehérje (aspM gén), szintetáz (kasA gén) és reduktáz (inhA gén).

A mikolsav az MBT sejtfal fő összetevője. A mutációk általában a felsorolt ​​gének promoter régióiban találhatók. A rezisztencia szintje a célpontok túltermeléséhez kapcsolódik, és általában alacsonyabb, mint a kataláz-peroxidáz gének mutációinál.

Ethionamid (protionamid) mutációkat is okoz az inhA génben. Ennek az az oka, hogy az izoniazid és az etionamil közös prekurzora a nikotinamiddal, és az etionamid-rezisztencia néha az izoniazid-rezisztenciával együtt alakul ki. Az etionamid egy prodrug, és egy még nem azonosított enzim aktiválását igényli.

Pirazinamid Az izoniazidhoz hasonlóan egy prodrug, mivel közös prekurzoruk is a nikotinamid. A mikrobiális sejtbe történő passzív diffúzió után a pirazinamid a pirazinamidáz enzim (pncA gén) hatására pirazinsavvá alakul. A pirazinsav pedig gátolja a zsírsav-bioszintézis enzimjeit. A pirazinamiddal szemben rezisztens mikobaktériumok 70-90%-ában mutációk találhatók a pirazinamid szerkezeti vagy promoter régióiban.

Sztreptomicin kétféle mutációt okoz, ami az antibiotikum-kötőhely módosulásához vezet a riboszóma kis alegységével (I2S): a 16S rRNS-t (rrs) és a 12S riboszomális fehérjét (rspL) kódoló gének mutációi. A riboszóma génmutációknak van egy ritkább csoportja is, amelyek annyira megnövelik az MBT-rezisztenciát a sztreptomicinnel szemben, hogy ezeket a mutánsokat streptomycin-függőnek nevezik, mert addig gyengén nőnek, amíg sztreptomicint nem adnak a táptalajhoz.

Kanamycin (amikacin) az rrs genomot kódoló mutációkat okoz, amikor az adenint guanin helyettesíti az rRNS 1400/6S pozíciójában.

Etambutol az etbB fehérjére (arabinoziltranszferáz) hat, amely részt vesz az MBT sejtfal komponenseinek bioszintézisében. Az etambutollal szembeni rezisztencia az esetek túlnyomó többségében a 306-os kodon pontmutációjához kapcsolódik.

Fluorokinolonok mutációkat okoznak a DNS giráz génekben (gyrA gén).

Ezért a klinikai gyakorlatban szükséges a gyógyszerérzékenység tanulmányozása, és ezen adatok eredményei alapján a megfelelő kemoterápiás séma kiválasztása és annak hatékonyságának összehasonlítása a tuberkulózis folyamatának dinamikájával.

Ezen kívül kiemelkedik elsődleges gyógyszerrezisztencia MBT rezisztenciaként, olyan betegeknél határozzák meg, akik nem szednek tuberkulózis elleni gyógyszereket. Ebben az esetben feltételezzük, hogy a páciens ezzel az MBT-törzzsel fertőződött.

Az MBT elsődleges multidrog rezisztenciája Az adott területen keringő mikobaktérium populáció állapota jellemzi, mutatói fontosak a járványhelyzet intenzitási fokának felméréséhez és a standard kemoterápiás sémák kidolgozásához. Oroszországban az elsődleges multidrog rezisztencia gyakorisága egyes régiókban jelenleg 5-15%.

Másodlagos (szerzett) gyógyszerrezisztencia A kemoterápia során kialakuló MBT rezisztenciaként definiálják. A szerzett gyógyszerrezisztenciát mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén MBT volt fogékony, és 3-6 hónap után rezisztencia alakult ki.

Az MBT másodlagos multidrog rezisztenciája az eredménytelen kemoterápia objektív klinikai kritériuma; Oroszországban 20-40%.

A gyógyszerrezisztencia kialakulásának mechanizmusai.

~ az antibiotikum enzimatikus inaktiválása

~ az antibiotikum célpontjának szerkezetének megváltozása

~ a célpont hiperprodukciója (az ügynök-cél arány változása)

~ az antibiotikum aktív felszabadulása a mikrobiális sejtből

~ sejtfal permeabilitásának változása

~ "Metabolikus sönt" (csere bypass) engedélyezése

Az MBT gyógyszerrezisztencia változatai.

monorezisztencia– rezisztencia egy tuberkulózis elleni gyógyszerrel (ATD) szemben.

Polirezisztencia az MBT rezisztencia bármely két vagy több anti-TB gyógyszerrel szemben, anélkül, hogy egyidejűleg rezisztens lenne izoniaziddal és rifampicinnel szemben.

Multidrog rezisztencia (MDR, MDR) rezisztencia az izoniazid és a rifampicin hatásával szemben egyidejűleg, más anti-TB gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával vagy anélkül. Ezek a mycobacterium tuberculosis törzsek kiemelt figyelmet kapnak, mivel azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél a folyamatot ilyen törzsek okozzák, nagy nehézségekbe ütközik. Hosszú, drága, és kiegészítő gyógyszereket igényel, amelyek közül sok drága és súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezenkívül a multirezisztens törzsek a betegség súlyos, progresszív formáit okozzák, amelyek gyakran rossz kimenetelhez vezetnek.

Kiterjedt gyógyszerrezisztencia (XDR, XDR, extrém DR) az MBT izoniaziddal, rifampicinnel, injekciózható aminoglikozidokkal és fluorokinolonokkal szembeni egyidejű rezisztenciája.

Teljes gyógyszerrezisztencia- rezisztencia minden tuberkulózis elleni gyógyszerrel szemben.

Kereszt gyógyszerrezisztencia olyan helyzet, amikor egy gyógyszerrel szembeni rezisztencia más gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát is magában foglal. Különösen gyakran az aminoglikozid-csoporton belül észlelik a kereszt-LU-t.

Az LU MBT meghatározásának módszerei.

A mikobaktériumok tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának spektrumának és mértékének meghatározása fontos a betegek kemoterápiájának taktikájában, a kezelés hatékonyságának nyomon követésében, a betegség prognózisának meghatározásában és a mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának epidemiológiai monitorozásában egy adott területen. , ország és világközösség. A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának mértékét a megállapított kritériumok szerint határozzák meg, amelyek mind a gyógyszer tuberkulózisellenes aktivitásától, mind a lézióban való koncentrációjától, a maximális terápiás dózistól, a gyógyszer farmakokinetikájától és sok más tényezőtől függenek.

A tenyésztési módszer lehetővé teszi az MBT tuberkulózis elleni antibiotikumokkal szembeni érzékenységének és rezisztenciájának meghatározását. A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának meghatározásának legáltalánosabb módszere Lowenstein-Jensen sűrű táptalajon történő elvégzése.

A gyógyszerrezisztencia meghatározására szolgáló összes módszer két csoportra osztható:

Jelenleg a nemzetközi gyakorlatban a következő módszereket alkalmazzák a mikobaktériumok tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni érzékenységének meghatározására:

- arányos módszer Levenshtein-Jensen táptalajon vagy Middlebrook 7H10 táptalajon

- a Levenshtein-Jensen sűrű tojástápközegen végzett abszolút koncentrációk módszere

- ellenállási együttható módszer

- radiometriás módszer Bactec 460/960, valamint egyéb automata és félautomata rendszerek

- molekuláris genetikai módszerek mutációk kimutatására (TB biochip, GeneXpert)

Abszolút koncentrációs módszer legtöbb esetben a gyógyszerrezisztencia közvetett meghatározására használják. A gyógyszerrezisztencia ezzel a módszerrel történő meghatározásának eredményeit Levenshtein-Jensen táptalajon általában legkorábban 2-2,5 hónappal az anyag elvetése után kapják meg. Az „Új” tápközeg használata jelentősen csökkentheti ezeket a kifejezéseket.

Az abszolút koncentrációk módszeréhez a megjelenés több mint 20 cfu a hatóanyagot kritikus koncentrációban tartalmazó táptalajon lévő mikobaktériumok azt jelzik, hogy ez a mikobaktérium törzs gyógyszer-rezisztencia.

Egy tenyészet akkor tekinthető érzékenynek a gyógyszer adott koncentrációjára, ha a kémcsőben kevesebb mint 20 kis telep nőtt a hatóanyagot tartalmazó tápközeggel, míg a kontroll csőben bőséges növekedés tapasztalható.

Egy tenyészet akkor tekinthető rezisztensnek az ebben a csőben lévő gyógyszerkoncentrációval szemben, ha több mint 20 telep nőtt a csőben a tápközeggel („konfluens növekedés”), a kontrollban bőséges növekedés mellett.

arányos módszer. A módszer az izolált tenyészet mikobaktériumai számának összehasonlításán alapul, amelyeket a gyógyszer hiányában és annak kritikus koncentrációinak jelenlétében termesztettek. Ehhez az elkészített mikobaktérium-szuszpenziót 10 -4 és 10 -6 koncentrációra hígítjuk. A szuszpenzió mindkét hígítását gyógyszert nem tartalmazó táptalajra és különböző gyógyszerekkel rendelkező táptalajokra oltjuk be. Ha a hatóanyag nélküli táptalajon nőtt telepek több mint 1%-a a gyógyszert tartalmazó táptalajon nő, a tenyészet rezisztensnek tekinthető ezzel a gyógyszerrel szemben. Ha az ezzel a gyógyszerrel szemben rezisztens CFU-k száma kevesebb, mint 1%, a tenyészet fogékonynak tekinthető.

Ellenállási együttható módszer. Ez a módszer egy adott beteg adott törzsére meghatározott minimális gátló koncentráció (MIC) és egy gyógyszerre érzékeny standard törzs MIC arányának meghatározásán alapul. H 37 Rv ugyanabban a kísérletben tesztelték. Ebben az esetben a törzs H 37 Rv nem az élmény ellenőrzésére szolgál, hanem a teszt beállításának lehetséges eltéréseinek meghatározására. Ebből a szempontból ez a módszer a legpontosabb a fenti három közül, de a tápközeggel ellátott nagyszámú kémcső használata miatt a legdrágább is. Ez utóbbi körülmény élesen korlátozza alkalmazását.

VASTES rendszer. Ehhez a módszerhez a kész folyékony tápközegben lévő gyógyszerek abszolút koncentrációját használjuk. Az eredményeket a rendszer automatikusan rögzíti.