A dystrophin gén de novo mutációjának kimutatása és jelentősége az orvosi genetikai tanácsadásban Duchenne izomdisztrófiában (klinikai megfigyelés). orvosi genetika

16. FEJEZET A REPRODUKTÍV RENDSZER ONTOGENESISE ÉS ZAVARAI

17. FEJEZET EGÉSZSÉG, GENETIKAI TERHELÉS ÉS ÖRÖKLETES PATOLÓGIA

18. FEJEZET AZ ÖRÖKLETES PATOLÓGIA ELSŐ SZAKASZ DIAGNOSZTIKAI MÓDSZEREI

19. FEJEZET AZ ÖRÖKLETES PATOLÓGIA MÁSODIK SZAKASZ DIAGNÓZISÁNAK MÓDSZEREI

3. RÉSZ. MOLEKULÁRIS BETEGSÉGEK HAGYOMÁNYOS ÉS NEM TRADICIONÁLIS ÖRÖKSÉGVEL. KÜLÖN OSZTÁLYOK ÉS NOZOLÓGIÁK. ÖRÖKLETES PATOLÓGIA MEGELŐZÉSE 21. FEJEZET MONOGÉN BETEGSÉGEK

27. FEJEZET

5. FEJEZET A SZERVEZET VÁLTOZTATÁSA

5. FEJEZET A SZERVEZET VÁLTOZTATÁSA

közös adatok

Egy szervezet variabilitása genomjának változatossága, amely meghatározza az ember genotípus- és fenotípusbeli különbségeit, és előidézi genotípusainak és fenotípusainak evolúciós sokféleségét (lásd 2. és 3. fejezet).

Az embrió, embrió, magzat méhen belüli fejlődése, az emberi szervezet további posztnatális fejlődése (csecsemőkor, gyermekkor, serdülőkor, serdülőkor, felnőttkor, öregedés és halálozás) az egybeolvadás során kialakult ontogenezis genetikai programjának megfelelően történik. az anyai és apai genom (lásd 2. és 12. fejezet).

Az ontogenezis során az egyén szervezetének genomja és a benne kódolt információ folyamatos átalakuláson megy keresztül a környezeti tényezők hatására. A genomban bekövetkezett változások nemzedékről nemzedékre továbbíthatók, ami a szervezet jellemzőinek és fenotípusának változékonyságát okozza a leszármazottakban.

A XX. század elején. W. Hacker német zoológus a genetika azon irányát emelte ki, amely a genotípusok és fenotípusok közötti kapcsolatok és kapcsolatok tanulmányozására, változékonyságuk elemzésére irányul, és elnevezett. fenogenetika.

Jelenleg a fenogenetika a variabilitás két osztályát különbözteti meg: a nem öröklődőt (vagy módosulást), amely nem terjed nemzedékről nemzedékre, és az örökletes, amely nemzedékről nemzedékre terjed.

Az örökletes variabilitásnak is két osztálya lehet: kombinatív (rekombináció) és mutációs. Az első osztály variabilitását három mechanizmus határozza meg: az ivarsejtek véletlenszerű találkozása a megtermékenyítés során; crossing over vagy meiotikus rekombináció (a homológ kromoszómák közötti egyenlő szakaszok cseréje a meiózis első osztódásának profázisában); a homológ kromoszómák független divergenciája az osztódási pólusokhoz a leánysejtek kialakulása során a mitózis és a meiózis során. A második változékonysága

osztály pont-, kromoszóma- és genomimutációinak köszönhető (lásd alább).

Tekintsük egymás után az organizmusok változatosságának különböző osztályait és típusait egyéni fejlődésének különböző szakaszaiban.

Változékonyság az ivarsejtek megtermékenyülése során és a születő szervezet genomjának működésének kezdete

Az anyai és apai genom nem működhet külön egymástól.

Csak két szülői genom, egyesülve egy zigótában, biztosítja a molekuláris élet kialakulását, egy új minőségi állapot kialakulását - a biológiai anyag egyik tulajdonságát.

ábrán. A 23. ábra két szülői genom kölcsönhatásának eredményeit mutatja be az ivarsejtek megtermékenyülése során.

A megtermékenyítési képlet szerint: zigóta \u003d tojás + spermium, a zigóta fejlődésének kezdete a kettős (diploid) kialakulásának pillanata, amikor a szülői ivarsejtek két haploid csoportja találkozik. Ekkor születik meg a molekuláris élet, és indul be az egymást követő reakciók láncolata, amely először a zigóta genotípusának génjeinek kifejeződése, majd az abból előkerült szomatikus leánysejtek genotípusai alapján történik. Az egyes gének és géncsoportok az összes testsejt genotípusának összetételében elkezdenek „bekapcsolni” és „kikapcsolni” az ontogenezis genetikai programjának végrehajtása során.

A folyamatban lévő eseményekben a főszerep a tojásé, amelynek a sejtmagban és a citoplazmában minden megtalálható, ami a magképződéshez szükséges.

Rizs. 23. Két szülői genom kölcsönhatásának eredményei az ivarsejtek megtermékenyítése során (képek a www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru oldalról)

az élet és az élet folytatása a sejtmag és a citoplazma szerkezeti és funkcionális összetevői (a lényeg biológiai matriarchátus). A spermiumok viszont DNS-t tartalmaznak, és nem tartalmazzák a citoplazma összetevőit. A petesejtbe való behatolás után a hímivarsejt DNS-e érintkezésbe kerül a DNS-ével, így a zigótában „bekapcsolódik” a szervezet egész életében működő fő molekuláris mechanizmus: két szülő DNS-DNS kölcsönhatása. genomok. Szigorúan véve a genotípus aktiválódik, amelyet az anyai és apai eredetű DNS nukleotidszekvenciájának körülbelül egyenlő része képvisel (a citoplazma mtDNS-ének figyelembevétele nélkül). Egyszerűsítsük le az elhangzottakat: a molekuláris élet kezdete a zigótában a tojás belső környezete (homeosztázisa) állandóságának megsértése, a többsejtű szervezet teljes ezt követő molekuláris élete pedig a kitett homeosztázis helyreállításának vágya. környezeti tényezőkre vagy két ellentétes állapot egyensúlyára: a stabilitás az egyik oldalonés változékonyság másikkal. Ezek azok az ok-okozati összefüggések, amelyek az ontogenezis során meghatározzák egy szervezet molekuláris életének létrejöttét és folytonosságát.

Tekintsük most figyelmünket a szervezet genomjának, mint az evolúció termékének változékonyságának eredményeire és jelentőségére. Először is vizsgálja meg a zigóta vagy a test összes sejtje, szövete, szerve és rendszere szülősejtje genotípusának egyediségét.

Maga a megtermékenyítés véletlenül történik: egy női ivarsejtet csak egy hím ivarsejt termékenyít meg a hím ejakulátumban található 200-300 millió spermiumból. Nyilvánvaló, hogy minden tojást és minden spermiumot számos genotípusos és fenotípusos jellemző különböztet meg egymástól: összetételükben és kombinációjukban megváltozott vagy változatlan gének jelenléte (kombinatív variabilitás eredménye), különböző DNS-nukleotidszekvenciák, különböző méretű gének. , formák, funkcionális aktivitás (mobilitás), az ivarsejtek érettsége stb. Ezek a különbségek teszik lehetővé, hogy bármely ivarsejt genomjának egyediségéről, következésképpen a zigóta és az egész szervezet genotípusáról beszéljünk: a véletlenszerűségről az ivarsejtek megtermékenyítése biztosítja az egyed genetikailag egyedi szervezetének megszületését.

Vagyis az ember molekuláris élete (és általában egy biológiai lény élete) „sors ajándéka”, vagy ha úgy tetszik „isteni ajándék”, mert az adott egyén helyett a azonos

valószínűséggel genetikailag eltérően születhettek – a testvérei.

Most folytassuk az okoskodásunkat az örökítőanyag stabilitása és változékonysága közötti egyensúlyról. Tágabb értelemben az ilyen egyensúly fenntartása az örökítőanyag stabilitásának egyidejű megőrzése és megváltoztatása (átalakítása) belső (homeosztázis) és külső környezeti tényezők (reakciósebesség) hatására. A homeosztázis a genotípustól függ, két genom fúziója miatt (lásd 23. ábra). A reakció sebességét a genotípus és a környezeti tényezők kölcsönhatása határozza meg.

Norma és reakciótartomány

Azt a sajátos módot, ahogyan egy szervezet reagál a környezeti tényezőkre, ún reakció norma. A gének és a genotípus felelősek az egyes tulajdonságok és az egész szervezet fenotípusának kialakulásáért és módosulási köréért. Ugyanakkor a fenotípusban messze nem valósul meg a genotípus minden lehetősége; fenotípus - egy adott (egyéni) eset a genotípus megvalósításának meghatározott környezeti feltételek között. Ezért például a teljesen azonos genotípusú (a közös gének 100%-a) monozigóta ikrek között észrevehető fenotípusos különbségek mutatkoznak, ha az ikrek eltérő környezeti körülmények között nőnek fel.

A reakciósebesség lehet szűk vagy széles. Az első esetben egy egyedi tulajdonság (fenotípus) stabilitása szinte a környezet hatásától függetlenül megmarad. Példák szűk reakciónormájú génekre ill nem plasztikus gének vércsoportok, szemszín, göndör haj stb. antigénjeinek szintézisét kódoló génekként szolgálnak. Hatásuk minden (élettel kompatibilis) külső körülmény között azonos. A második esetben egy egyedi tulajdonság (fenotípus) stabilitása a környezet hatásától függően változik. Példa a széles válaszarányú génekre ill plasztikus gének- gének, amelyek szabályozzák a vörösvértestek számát a vérben (különböző az emelkedőn és a hegyről lefelé haladóknál). A széles reakciósebesség másik példája a bőr színének megváltozása (leégés), amely a test ultraibolya sugárzásának intenzitásával és idejével függ össze.

Apropó reakció tartomány, szem előtt kell tartani az egyénben (genotípusában) megjelenő fenotípusos különbségeket attól függően

„kimerült” vagy „dúsított” környezeti feltételek, amelyek között a szervezet található. Az I.I. meghatározása szerint Schmalhausen (1946) szerint "nem a tulajdonságok öröklődnek, mint olyanok, hanem az élőlények létfeltételeinek változásaira való reakciójuk normája".

Így a reakció normája és tartománya a környezeti feltételek változása esetén a szervezet genotípusos és fenotípusos variabilitásának határai.

Azt is meg kell jegyezni, hogy a gének és a genotípus fenotípusos megnyilvánulását befolyásoló belső tényezők közül az egyed neme és életkora némiképp fontos.

A tulajdonságok és fenotípusok kialakulását meghatározó külső és belső tényezők a fejezetben megjelölt három fő tényezőcsoportba tartoznak, ideértve a géneket és a genotípust, a szülői genomok közötti intermolekuláris (DNS-DNS) és intergenikus kölcsönhatások mechanizmusait, valamint a környezeti tényezőket.

Egy szervezet környezeti feltételekhez való alkalmazkodásának alapja (az ontogenetika alapja) kétségtelenül a genotípusa. Különösen azok a genotípusok, amelyek nem biztosítják a kóros gének és a környezeti tényezők negatív hatásainak visszaszorítását, kevesebb utódot hagynak maguk után, mint azok, akiknél a nemkívánatos hatások elfojtottak.

Valószínű, hogy az életképesebb szervezetek genotípusaiban olyan speciális gének (módosító gének) vannak, amelyek elnyomják a "káros" gének működését oly módon, hogy helyettük a normál típusú allélok válnak dominánssá.

NEM ÖRÖKLETES VARIABILITÁS

Ha a genetikai anyag nem örökletes változatosságáról beszélünk, vegyünk ismét egy példát egy széles reakciónormára - a bőr színének megváltozására ultraibolya sugárzás hatására. A „napégés” nem öröklődik nemzedékről nemzedékre, i.e. nem öröklődik, bár előfordulásában plasztikus gének vesznek részt.

Ugyanígy nem öröklődnek a sérülések, a szövetek és a nyálkahártyák kagylós elváltozásai égési betegség, fagyás, mérgezés esetén, és sok más, pusztán környezeti tényezők hatására kialakuló tünet sem. Ugyanakkor hangsúlyozni kell, hogy a nem örökletes változások vagy módosulások örökletes

egy adott szervezet természetes tulajdonságai, mert egy adott genotípus hátterében, meghatározott környezeti feltételek mellett alakulnak ki.

Örökletes kombinatív változékonyság

Ahogy a fejezet elején elhangzott, a kombinatív variabilitás a megtermékenyítés során az ivarsejtek véletlenszerű találkozásának mechanizmusa mellett magában foglalja a meiózis első osztódásában bekövetkező átkelés mechanizmusait, valamint a kromoszómák önálló divergenciáját az osztódás pólusaihoz a meiózis kialakulása során. leánysejtek a mitózis és a meiózis során (lásd a 9. fejezetet).

Átkelés a meiózis első osztályában

A mechanizmuson keresztül átkelés a gének kromoszómához való kapcsolódása a meiózis első osztódásának profázisában az apai és anyai eredetű gének keveredése (csere) következtében rendszeresen megzavarodik (24. ábra).

A XX. század elején. az átkelő megnyitásakor a T.Kh. Morgan és tanítványai azt javasolták, hogy két gén közötti átkelés nem csak egy, hanem kettő, három (illetve kettős, illetve hármas keresztezés) és több pontban is megtörténhet. A cserepontokkal közvetlenül szomszédos területeken az átkelés elnyomását észlelték; ezt az elnyomást hívják interferencia.

Végül kiszámították: egy férfi meiózishoz 39-64 chiasma vagy rekombináció, egy női meiózis esetében pedig akár 100 chiasma is előfordulhat.

Rizs. 24. Az átkelés sémája a meiózis első osztályában (Sevcsenko V. A. et al., 2004 szerint):

a - homológ kromoszómák testvérkromatidjai a meiózis előtt; b - pachytene alatt vannak (spiralizációjuk látható); c - diplotén és diakinézis alatt vannak (a nyilak jelzik a chiasma átkelés helyét, vagy cserehelyeket)

Ennek eredményeként arra a következtetésre jutottak, hogy a gének kromoszómákkal való kapcsolata folyamatosan megszakad a keresztezés során.

Az átkelést befolyásoló tényezők

A keresztezés a szervezetben az egyik szabályos genetikai folyamat, amelyet számos gén irányít, közvetlenül és a sejtek fiziológiás állapotán keresztül a meiózis, sőt a mitózis során is.

A crossovert befolyásoló tényezők a következők:

Homo- és heterogametikus szex (arról beszélünk mitotikus átkelés hímekben és nőstényekben olyan eukariótákban, mint a Drosophila és a selyemhernyó); így Drosophilában az átkelés normálisan zajlik; a selyemhernyónál - szintén normális vagy hiányzik; embereknél figyelmet kell fordítani a vegyes („harmadik”) nemre, és különösen a nemi fejlődés anomáliáiban a keresztezés szerepére a férfi és női hermafroditizmusban (lásd 16. fejezet);

A kromatin szerkezete; a keresztezés gyakoriságát a kromoszómák különböző részein a heterokromatikus (centromer és telomer régiók) és eukromatikus régiók eloszlása ​​befolyásolja; különösen a pericentromer és telomer régiókban csökken az átkelés gyakorisága, és előfordulhat, hogy a gének közötti, az átkelés gyakorisága által meghatározott távolság nem felel meg a ténylegesnek;

A test funkcionális állapota; az életkor növekedésével a kromoszómaspiralizáció mértéke és a sejtosztódás sebessége változik;

Genotípus; olyan géneket tartalmaz, amelyek növelik vagy csökkentik az átkelés gyakoriságát; Ez utóbbiak „zárhelyei” a kromoszóma-átrendeződések (inverziók és transzlokációk), amelyek akadályozzák a kromoszómák normális konjugációját a zigoténben;

Exogén tényezők: hőmérsékletnek való kitettség, ionizáló sugárzás és koncentrált sóoldatok, kémiai mutagének, gyógyszerek és hormonok általában növelik az átkelés gyakoriságát.

A meiotikus és mitotikus keresztezés gyakoriságát és a CHO-t néha a gyógyszerek, rákkeltő anyagok, antibiotikumok és más kémiai vegyületek mutagén hatásának megítélésére használják.

Egyenlőtlen átkelés

Ritka esetekben az átkelés során a testvérkromatidák aszimmetrikus pontjain törések figyelhetők meg, és ezek kicserélődnek

egyenlőtlen szakaszok választják el egymástól – ez van egyenlőtlen keresztezés.

Ugyanakkor leírtak olyan eseteket, amikor a mitózis során homológ kromoszómák mitotikus konjugációja (mismatch) figyelhető meg, és rekombináció megy végbe a nem testvér kromatidák között. Ezt a jelenséget az ún génátalakítás.

Ennek a mechanizmusnak a jelentőségét nem lehet túlbecsülni. Például a homológ kromoszómák nem megfelelő párosítása a szomszédos ismétlődések mentén a PMP22 gént tartalmazó kromoszóma régió megkettőződése (duplikáció) vagy elvesztése (deléció) fordulhat elő, ami örökletes autoszomális domináns motoros-szenzoros neuropátia kialakulásához vezethet. Charcot-Marie-Tooth.

Az egyenlőtlen keresztezés a mutációk előfordulásának egyik mechanizmusa. Például a perifériás protein mielint a PMP22 gén kódolja, amely a 17. kromoszómán található, és körülbelül 1,5 millió bp hosszúságú. Ezt a gént két körülbelül 30 kb hosszú homológ ismétlődés szegélyezi. (az ismétlődések a gén oldalain találhatók).

Különösen sok mutáció fordul elő az egyenlőtlen keresztezés eredményeként a pszeudogénekben. Ezután vagy az egyik allél fragmense átkerül egy másik allélba, vagy egy pszeudogén fragmentum egy génbe. Például hasonló mutáció figyelhető meg, amikor egy pszeudogén szekvenciát adnak át a 21-hidroxiláz génre (CYP21B) adrenogenitális szindrómában vagy veleszületett mellékvese hiperpláziában (lásd 14. és 22. fejezet).

Ezenkívül az egyenlőtlen keresztezés során bekövetkező rekombinációk következtében a HLA I. osztályú antigéneket kódoló gének több allél formája képződhet.

A homológ kromoszómák független eltérése az osztódási pólusoktól a leánysejtek kialakulása során a mitózis és a meiózis során

A szomatikus sejt mitózisát megelőző replikációs folyamat következtében a DNS nukleotidszekvenciáinak összszáma megduplázódik. Egy pár homológ kromoszóma kialakulása két apai és két anyai kromoszómából származik. Ha ezt a négy kromoszómát két leánysejtre osztják fel, mindegyik sejt egy apai és egy anyai kromoszómát kap (minden egyes kromoszómapárhoz), de a kettő közül melyik, az első vagy a második, nem ismert. Bekövetkezik

a homológ kromoszómák véletlenszerű eloszlása. Könnyű kiszámítani: a 23 pár kromoszóma különféle kombinációinak köszönhetően a leánysejtek száma összesen 2 23 lesz, vagyis több mint 8 millió (8 χ 10 6) kromoszómakombináció-változat és a rajtuk elhelyezkedő gén. Következésképpen a kromoszómák leánysejtekbe való véletlenszerű eloszlásával mindegyiknek saját egyedi kariotípusa és genotípusa lesz (a kromoszómák és a hozzájuk kapcsolódó gének kombinációjának saját változata). Figyelembe kell venni a kromoszómák leánysejtekbe való patológiás eloszlásának lehetőségét is. Például, ha két leánysejt közül az egyiknek csak egy (apai vagy anyai eredetű) X-kromoszómája van, az monoszómiához vezet (Shereshevsky-Turner szindróma, 45-ös kariotípus, XO), három azonos autoszóma elütése triszómiához (Down-szindrómák, 47, XY ,+21; Patau, 47,XX,+13 és Edwads, 47,XX,+18; lásd még a 2. fejezetet).

Ahogy az 5. fejezetben megjegyeztük, két apai vagy két anyai kromoszóma egyidejűleg bejuthat egy leánysejtbe – ez egy meghatározott kromoszómapár uniparentális izodiszómiája: Silver-Russell szindrómák (két anyai kromoszóma 7), Beckwith-Wiedemann (két apai kromoszóma 11) , Angelman (két apai kromoszóma 15), Prader-Willi (két anyai kromoszóma 15). Általában a kromoszóma-eloszlási rendellenességek térfogata eléri az összes kromoszóma-rendellenesség 1%-át az emberben. Ezek a rendellenességek nagy evolúciós jelentőséggel bírnak, mivel az emberi kariotípusok, genotípusok és fenotípusok sokféleségét hozzák létre. Ráadásul minden kóros változat az evolúció egyedi terméke.

A második meiotikus osztódás eredményeként 4 leánysejt képződik. Mindegyikük kap egy anyai vagy apai kromoszómát mind a 23 kromoszómából.

A további számításaink esetleges hibáinak elkerülése végett alapszabálynak tekintjük: a második meiotikus osztódás eredményeként a hím ivarsejtek 8 millió és a női ivarsejtek 8 millió változata is kialakul. Ekkor a válasz arra a kérdésre, hogy két ivarsejt találkozása esetén mennyi a kromoszómák és a rajtuk elhelyezkedő gének kombinációinak variánsainak összmennyisége, a következő: 2 46 vagy 64 χ 10 12 , azaz. 64 billió.

Ilyen (elméletileg lehetséges) számú genotípus kialakulása két ivarsejt találkozásánál egyértelműen megmagyarázza a genotípusok heterogenitásának jelentését.

A kombinatív változékonyság értéke

A kombinációs variabilitás nemcsak az örökítőanyag heterogenitása és egyedisége miatt fontos, hanem a DNS-molekula stabilitásának helyreállítása (javítása) szempontjából is, ha mindkét szála károsodik. Példa erre az egyszálú DNS-rés kialakulása a javítatlan lézióval szemben. Az így keletkező rés nem korrigálható félreérthetetlenül anélkül, hogy egy normál DNS-szálat bevonnánk a javításba.

Mutációs változékonyság

A genotípusok és fenotípusok kombinatív variabilitásból eredő egyedisége és heterogenitása mellett a humán genom és a jelenség variabilitásához nagyban hozzájárul az örökletes mutációs variabilitás és az ebből eredő genetikai heterogenitás.

A DNS-nukleotid szekvenciák variációi mutációkra és genetikai polimorfizmusokra oszthatók (lásd a 2. fejezetet). Ugyanakkor, ha a genotípus heterogenitása a genom variabilitás állandó (normális) jellemzője, akkor mutációs variabilitás- általában ez a patológiája.

A genom kóros változékonysága mellett például az egyenlőtlen keresztezés, a kromoszómák helytelen divergenciája az osztódási pólusokhoz a leánysejtek kialakulása során, genetikai vegyületek és allélsorozatok jelenléte. Más szóval, az örökletes kombinatív és mutációs variabilitás az emberben jelentős genotípusos és fenotípusos diverzitásban nyilvánul meg.

Tisztázzuk a terminológiát, és vizsgáljuk meg a mutációk elméletének általános kérdéseit.

A MUTÁCIÓK ELMÉLETE ÁLTALÁNOS KÉRDÉSEI

Mutáció változás áll be az örökítőanyag és az általa szintetizált fehérjék szerkezeti felépítésében, mennyiségében és/vagy működésében. Ezt a koncepciót először Hugh de Vries javasolta

1901-1903-ban "Mutációs elmélet" című munkájában, ahol a mutációk főbb tulajdonságait írta le. Ők:

Hirtelen felkelni;

Nemzedékről nemzedékre öröklődött;

Domináns típus (heterozigótákban és homozigótákban manifesztálódik) és recesszív típus (homozigótákban manifesztálódik) öröklődik;

Nem irányított („mutál” bármely lókuszt, kisebb változásokat okozva vagy befolyásolja az életjeleket);

Fenotípusos megnyilvánulásuk szerint károsak (a legtöbb mutáció), előnyösek (rendkívül ritkák) vagy közömbösek;

Szomatikus és csírasejtekben fordul elő.

Ezenkívül ugyanazok a mutációk ismétlődően előfordulhatnak.

mutációs folyamat vagy mutagenezis, folyamatosan zajlik a mutációk kialakulásának folyamata mutagének – az örökítőanyagot károsító környezeti tényezők – hatására.

Első folyamatos mutagenezis elmélet 1889-ben javasolta a Szentpétervári Egyetem orosz tudósa, S.I. Korzhinsky "Heterogenezis és evolúció" című könyvében.

A mai közhiedelem szerint a mutációk spontán, külső okok nélkül is megnyilvánulhatnak, de a sejtben és a szervezetben a belső körülmények hatására spontán mutációk, ill. spontán mutagenezis.

A fizikai, kémiai vagy biológiai természetű külső tényezők hatására mesterségesen előidézett mutációk indukált mutációk, ill. indukált mutagenezis.

A leggyakoribb mutációkat ún főbb mutációk(például a Duchenne-Becker myodystrophia, cisztás fibrózis, sarlósejtes vérszegénység, fenilketonuria stb. génjeinek mutációi). Most olyan kereskedelmi készleteket hoztak létre, amelyek lehetővé teszik a legfontosabbak automatikus azonosítását.

Az újonnan előforduló mutációkat új mutációknak vagy mutációknak nevezzük. de novo. Ilyenek például a mutációk, amelyek számos autoszomális domináns betegség hátterében állnak, mint például az achondroplasia (az esetek 10%-a családi formák), a Recklinghausen I-es típusú neurofibromatózis (50-70%-a családi formák), Alzheimer-kór, Huntington-kórea.

A gén (tulajdonság) normál állapotából patológiás állapotba vezető mutációkat nevezzük egyenes.

A gén (tulajdonság) kóros állapotából a normál állapotba történő mutációkat fordított ill reverziók.

A tolatás képességét először 1935-ben N.V. Timofejev-Reszovszkij.

Az elsődleges mutáns fenotípust elnyomó gén későbbi mutációit nevezzük elnyomó. Az elnyomás lehet intragén(helyreállítja a fehérje funkcionális aktivitását; az aminosav nem felel meg az eredetinek, azaz nincs valódi reverzibilitás) ill. extragén(a tRNS szerkezete megváltozik, aminek következtében a mutáns tRNS egy másik aminosavat tartalmaz a polipeptidben a hibás triplet által kódolt aminosav helyett).

A szomatikus sejtekben lévő mutációkat ún szomatikus mutációk. Patológiás sejtklónokat (kóros sejtek halmazát) képeznek, és normál és kóros sejtek egyidejű jelenléte esetén a sejtmozaik kialakulásához vezetnek (például Albright örökletes osteodystrophiájában a betegség expresszivitása attól függ, a kóros sejtek száma).

A szomatikus mutációk lehetnek familiárisak vagy szórványosak (nem családi). Ezek a rosszindulatú daganatok és a korai öregedési folyamatok kialakulásának hátterében állnak.

Korábban axiómának számított, hogy a szomatikus mutációk nem öröklődnek. Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy a rák multifaktoriális formáinak 90%-ának és a monogén formáinak 10%-ának örökletes hajlamának nemzedékről generációra való átadása, amely szomatikus sejtek mutációiban nyilvánul meg.

A csírasejtek mutációit ún csíravonal mutációk.Úgy gondolják, hogy ritkábban fordulnak elő, mint a szomatikus mutációk, minden örökletes és néhány veleszületett betegség hátterében állnak, nemzedékről nemzedékre terjednek, és lehetnek családi és szórványosak is. Az általános mutagenezis leginkább tanulmányozott területe a fizikai és különösen a sugárzási mutagenezis. Az ionizáló sugárzás bármely forrása káros az emberi egészségre, általában erős mutagén, teratogén és rákkeltő hatással bír. Egyetlen dózisú besugárzás mutagén hatása sokkal nagyobb, mint a krónikus besugárzásnál; a 10 rad sugárdózis megkétszerezi az ember mutációs rátáját. Bebizonyosodott, hogy az ionizáló sugárzás mutációkat okozhat, amelyek a

örökletes (veleszületett) és onkológiai betegségekre, és ultraibolya - DNS-replikációs hibák indukálására.

A legnagyobb veszély az kémiai mutagenezis. Körülbelül 7 millió kémiai vegyület van a világon. A nemzetgazdaságban, a termelésben és a mindennapi életben folyamatosan mintegy 50-60 ezer vegyszert használnak fel. Évente körülbelül ezer új vegyületet vezetnek be a gyakorlatba. Ezek 10%-a képes mutációt indukálni. Ezek gyomirtó- és növényvédő szerek (köztük a mutagének aránya eléri az 50%-ot), valamint számos gyógyszer (egyes antibiotikumok, szintetikus hormonok, citosztatikumok stb.).

Még mindig van biológiai mutagenezis. A biológiai mutagének közé tartoznak: oltóanyagok és szérumok idegen fehérjéi, vírusok (bárányhimlő, kanyaró rubeola, gyermekbénulás, herpes simplex, AIDS, encephalitis) és DNS, exogén faktorok (a fehérje táplálkozás hiánya), hisztamin vegyületek és származékai, szteroid hormonok (endogén) tényezők). Fokozza a külső mutagének hatását kommutagének(toxinok).

A genetika történetében számos példa van a gének és a tulajdonságok közötti kapcsolatok fontosságára. Az egyik a mutációk osztályozása fenotípusos hatásuk függvényében.

A mutációk osztályozása fenotípusos hatásuk függvényében

A mutációk ezen osztályozását először 1932-ben G. Möller javasolta. A besorolás szerint a következőket osztották ki:

amorf mutációk. Ez egy olyan állapot, amelyben az abnormális allél által szabályozott tulajdonság nem fordul elő, mert a kóros allél nem aktív a normál allélhoz képest. Ezek a mutációk közé tartozik az albinizmus gén (11q14.1) és körülbelül 3000 autoszomális recesszív betegség;

antimorf mutációk. Ebben az esetben a kóros allél által szabályozott tulajdonság értéke ellentétes a normál allél által szabályozott tulajdonság értékével. Ezek a mutációk mintegy 5-6 ezer autoszomális domináns betegség génjeit foglalják magukban;

hipermorf mutációk. Egy ilyen mutáció esetén a kóros allél által szabályozott tulajdonság kifejezettebb, mint a normál allél által szabályozott tulajdonság. Példa - Goethe-

a genom instabilitási betegség gének rozigóta hordozói (lásd a 10. fejezetet). Számuk a világ népességének körülbelül 3%-a (majdnem 195 millió ember), maguk a betegségek száma pedig eléri a 100 nosológiát. Ezek közül a betegségek: Fanconi vérszegénység, ataxia telangiectasia, pigment xeroderma, Bloom-szindróma, progeroid szindrómák, a rák számos formája stb. Ugyanakkor az ezen betegségek génjeinek heterozigóta hordozóiban a rák gyakorisága 3-5-ször magasabb a normálnál, és magukban a betegekben (e gének homozigótáiban) a rák előfordulása tízszer magasabb a normálisnál.

hipomorf mutációk. Ez egy olyan állapot, amelyben egy patológiás allél által szabályozott tulajdonság kifejeződése gyengül a normál allél által szabályozott tulajdonsághoz képest. Ezek a mutációk magukban foglalják a pigmentszintézis gének mutációit (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), valamint több mint 300 formát. autoszomális recesszív betegségek.

neomorf mutációk. Ilyen mutációról azt mondják, hogy a kóros allél által szabályozott tulajdonság más (új) minőségű, mint a normál allél által szabályozott tulajdonság. Példa: új immunglobulinok szintézise válaszul idegen antigének behatolására a szervezetbe.

G. Möller osztályozásának maradandó jelentőségéről szólva meg kell jegyezni, hogy 60 évvel a megjelenése után a pontmutációk fenotípusos hatásait különböző osztályokba sorolták a fehérjegéntermék szerkezetére és/vagy szintjére gyakorolt ​​hatásuk függvényében. kifejezésének.

A Nobel-díjas Victor McKusick (1992) olyan mutációkat azonosított, amelyek megváltoztatják az aminosavak sorrendjét egy fehérjében. Kiderült, hogy a monogén betegségek 50-60%-ában ezek a felelősek, a fennmaradó mutációk (az esetek 40-50%-a) pedig génexpressziót befolyásoló mutációk.

A fehérje aminosav-összetételének változása kóros fenotípusban nyilvánul meg, például methemoglobinémia vagy sarlósejtes vérszegénység esetén a bétaglobin gén mutációi miatt. A gén normális expresszióját befolyásoló mutációkat viszont izoláltak. Ezek a géntermék mennyiségének megváltozásához vezetnek, és olyan fenotípusokban nyilvánulnak meg, amelyek egyik vagy másik fehérje hiányához kapcsolódnak, pl.

Azokban az esetekben hemolitikus anémia, autoszómákon lokalizált gének mutációi okozzák: 9q34.3 (adenilát kináz hiány); 12p13.1 (trióz-foszfát-izomeráz-hiány); 21q22.2 (foszfofruktokináz-hiány).

A mutációk W. McKusick (1992) osztályozása természetesen az osztályozások új generációja. Ugyanakkor a megjelenés előestéjén széles körben elismerték a mutációk osztályozását az örökítőanyag szervezettségi szintjétől függően.

A mutációk osztályozása az örökítőanyag szerveződési szintjétől függően

Az osztályozás a következőket tartalmazza.

Pontmutációk(a gén szerkezetének megsértése annak különböző pontjain).

Szigorúan véve a pontmutációk egy gén nukleotidjaiban (bázisaiban) bekövetkező változásokat jelentik, amelyek az általuk szintetizált fehérjetermékek mennyiségének és minőségének megváltozásához vezetnek. A bázisok változásai azok szubsztitúciói, inszerciói, eltolódásai vagy deléciói, amelyek a gének szabályozó régióinak (promoter, poliadenilációs hely), valamint a gének kódoló és nem kódoló régióinak (exonok és intronok, splicing) mutációival magyarázhatók. oldalak). A bázisszubsztitúciók háromféle mutáns kodonhoz vezetnek: missense mutációk, semleges mutációk és nonszensz mutációk.

A pontmutációk egyszerű mendeli tulajdonságokként öröklődnek. Gyakoriak: 200-2000 születésből 1 eset primer hemochromatosis, nem polipózisos vastagbélrák, Martin-Bell szindróma és cisztás fibrózis.

Rendkívül ritka (1:1 500 000) pontmutáció a súlyos kombinált immunhiány (SCID), amely adenozin-deamináz-hiányból ered. Néha a pontmutációk nem mutagének hatására jönnek létre, hanem a DNS-replikáció hibájaként. Ugyanakkor gyakoriságuk nem haladja meg az 1:10 5 -1:10 10 értéket, mivel a sejtjavító rendszerek segítségével szinte

Strukturális mutációk vagy kromoszóma-rendellenességek (sértik a kromoszómák szerkezetét és új génkapcsolati csoportok kialakulásához vezetnek). Ezek deléciók (vesztések), duplikációk (kettőzések), transzlokációk (mozgások), inverziók (180°-os elforgatás) vagy beillesztések (inszertek). Az ilyen mutációk a szomatikusra jellemzőek

sejtek (beleértve az őssejteket is). Gyakoriságuk 1/1700 sejtosztódás.

Számos szerkezeti mutáció által okozott szindróma ismert. A leghíresebb példák: "Macska sír" szindróma (kariotípus: 46, XX, 5p-), Wolff-Hirschhorn szindróma (46, XX, 4p-), a Down-szindróma transzlokációs formája (kariotípus: 47, XY, t (14) ; 21) ).

Egy másik példa a leukémia. Amikor előfordulnak, a génexpresszió megsértése következik be az úgynevezett szeparáció (a gén szerkezeti része és promóterrégiója közötti transzlokáció) eredményeként, és ezért a fehérjeszintézis megzavarodik.

Genomiális(számszerű) mutációk- a kromoszómák vagy részeik számának megsértése (új genomok vagy részeik megjelenéséhez vezethet teljes kromoszómák vagy részeik hozzáadásával vagy elvesztésével). Ezeknek a mutációknak az eredete a mitózisban vagy meiózisban előforduló kromoszómák szétválasztásának hiánya.

Az első esetben ezek aneuploidok, osztatlan citoplazmával rendelkező tetraploidok, 6, 8, 10 pár kromoszómával vagy több poliploidok.

A második esetben ez az ivarsejtek képződésében részt vevő páros kromoszómák nem szétválása (monosómia, triszómia), vagy egy petesejt két spermium általi megtermékenyítése (diszpermia vagy triploid embrió).

Tipikus példáikra már nem egyszer hivatkoztak - ezek a Shereshevsky-Turner-szindróma (45, XO), a Klinefelter-szindróma (47, XXY), a Down-szindróma rendszeres triszómiája (47, XX, +21).

E.V. Tozliyan, gyermek endokrinológus, genetikus, az orvostudományok kandidátusa, az SBEI HPE Orosz Nemzeti Kutatóorvosi Orvostudományi Egyetem külön szerkezeti alosztálya, "Gyermekgyógyászati ​​Tudományos Kutatóklinikai Intézet". N.I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva Kulcsszavak Kulcsszavak: gyerekek, Noonan-szindróma, diagnosztika.
kulcsszavak: gyerekek, Noonan szindróma, diagnosztika.

A cikk ismerteti a Noonan-szindrómát (Ulrich-Noonan-szindróma, normál kariotípusú terneroid szindróma) - egy ritka veleszületett patológia, amely autoszomális domináns módon öröklődik, familiáris, de vannak szórványos esetek is. A szindróma a Shereshevsky-Turner-szindrómára jellemző fenotípus jelenlétére utal normál kariotípusú női és férfi egyénekben. Klinikai megfigyelést mutatnak be. Megmutatja a differenciáldiagnosztikai keresés összetettségét, a klinikusok e szindrómával kapcsolatos tudatosságának hiányát, valamint az interdiszciplináris megközelítés fontosságát.

Történelmi tények

O. Kobylinski 1883-ban említett először egy szokatlan szindrómát (1. fotó).

A Noonan-szindróma legrégebbi ismert klinikai esete, amelyet 1883-ban írt le O. Kobylinski

A betegséget 1963-ban írta le Jacqueline Noonan amerikai kardiológus, aki kilenc tüdőbillentyű-szűkületben, alacsony termetben, hypertelorizmusban, enyhe értelmi fogyatékosságban, ptosisban, kriptorchidizmusban és csontrendszeri rendellenességekben szenvedő betegről számolt be. Dr. Noonan, aki gyermekkardiológusként praktizált az Iowai Egyetemen, észrevette, hogy a ritka szívbetegségben, a tüdőszűkületben szenvedő gyermekeknél gyakran előfordulnak tipikus testi anomáliák, például alacsony termet, pterygoid nyak, tágra fektetett szemek. , és mélyen ülő fülek. A fiúk és a lányok egyformán csodálkoztak. Dr. John Opitz, Noonan egykori tanítványa alkotta meg először a "Noonan-szindróma" kifejezést, hogy jellemezze a Noonan által leírtakhoz hasonló tüneteket mutató gyermekek állapotát. Később Noonan megírta a "Hipertelorizmus Turner-fenotípussal" című cikket, és 1971-ben a "Noonan-szindróma" nevet hivatalosan is elismerték a szív- és érrendszeri betegségek szimpóziumon.

Etiológia és patogenezis

A Noonan-szindróma egy autoszomális domináns rendellenesség, változó expresszivitással (1. ábra). A Noonan-szindróma génje a 12-es kromoszóma hosszú karján található. A szindróma genetikai heterogenitása nem zárható ki. Leírták a szindróma szórványos és családi formáit, autoszomális domináns öröklődési formával. Családi esetekben a mutáns gént általában az anyától öröklik, mivel az urogenitális rendszer súlyos rendellenességei miatt a betegségben szenvedő férfiak gyakran terméketlenek. A jelentett esetek többsége szórványos, de novo mutációk okozzák.

. Autoszomális domináns öröklődési minta

A Noonan-szindróma és az I. típusú neurofibromatózis leírt kombinációi több családban a 17. kromoszóma 17q11.2 két független lókuszának lehetséges kapcsolatára utaltak. Néhány betegnél mikrodeléciók vannak a 22. kromoszóma 22q11 lókuszában; ezekben az esetekben a Noonan-szindróma klinikai megnyilvánulásai a csecsemőmirigy alulműködésével és a DiGeorge-szindrómával kombinálódnak. Számos szerző tárgyalja a limfogenezis feltételezett génjeinek szerepét a szindróma patogenezisében, a Turner-szindrómához hasonló arc- és szomatikus anomáliák jelenlétével, valamint a nyirokrendszer patológiáinak magas gyakoriságával összefüggésben.

A Noonan-szindróma leggyakoribb oka a PTPN11 gén mutációja, amely a betegek körülbelül 50%-ában található meg. A PTPN11 gén által kódolt fehérje olyan molekulák családjába tartozik, amelyek szabályozzák az eukarióta sejtek külső jelekre adott válaszát. A Noonan-szindrómában a legtöbb mutáció a PTPN11 gén 3., 7. és 13. exonjában található, amelyek a fehérje aktív állapotba való átmenetéért felelős fehérjedoméneket kódolnak.

A patogenezissel kapcsolatos lehetséges elképzeléseket a következő mechanizmusok képviselik:

A RAS-MAPK útvonal egy nagyon fontos jelátviteli útvonal, amelyen keresztül az extracelluláris ligandumok – bizonyos növekedési faktorok, citokinek és hormonok – serkentik a sejtproliferációt, a differenciálódást, a túlélést és az anyagcserét (2. ábra). A ligandumkötés után a sejtfelszínen lévő receptorok az endoplazmatikus régiójuk helyein foszforilálódnak. Ez a kötődés olyan adapter fehérjéket (pl. GRB2) foglal magában, amelyek konstitutív komplexet alkotnak a guanin nukleotid cserefaktorokkal (pl. SOS), amelyek az inaktív GDP-hez kötött RAS-t az aktív GTP-kötött formává alakítják. Az aktivált RAS fehérjék ezután egy sor foszforilációs reakción keresztül aktiválják a RAF-MEKERK kaszkádot. Ennek eredményeként az aktivált ERK belép a sejtmagba, hogy megváltoztassa a célgének transzkripcióját, és korrigálja az endoplazmatikus célpontok aktivitását, hogy megfelelő rövid és hosszú távú sejtválaszokat indukáljon az ingerre. A Noonan-szindrómában érintett összes gén ennek az útvonalnak az integrált fehérjét kódolja, és a betegséget okozó mutációk jellemzően növelik az ezen az útvonalon áthaladó jelet.

. RAS-MAPK jelátviteli útvonal. A növekedési jeleket az aktivált növekedési faktor receptorok továbbítják a sejtmagba. A PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS és RAF1 mutációi Noonan-szindrómával, a SHOC2 és CBL mutációi pedig Noonan-szindrómaszerű fenotípussal járnak.

A Noonan-szindróma klinikai jellemzői

A Noonan-szindrómában szenvedő betegek fenotípusa a Turner-szindrómához hasonlít: rövid nyak pterygoid redővel vagy alacsony szőrnövekedés, alacsony termet, a palpebrális repedések hipertelorizmusa (2. kép). Az arc mikroanomáliái közé tartozik a palpebralis repedések antimongoloid bemetszése, a lelógó külső canthus, a ptosis, az epicanthus, az alacsonyan fekvő fülkagylók, a behajtott fülkagyló, a malocclusion, az uvula hasadéka, a gótikus szájpadlás, a micrognathia és a microgenia. A pajzsmirigy mellkasa hipoplasztikus, szélesen elhelyezkedő mellbimbókkal alakul ki, a szegycsont felső részen kinyúlik, alul lesüllyed. A betegek körülbelül 20% -ánál a csontváz mérsékelten súlyos patológiája van. A leggyakoribb tölcséres mellkas deformitás, kyphosis, scoliosis; ritkábban - a nyaki csigolyák számának csökkenése és összeolvadása, ami a Klippel-Feil szindróma anomáliáihoz hasonlít.

. A Noonan-szindróma fenotípusai

A Noonan-szindrómás betegeknek általában szőke, sűrű göndör haja van, szokatlan növekedéssel a fej búbján, pigmentfoltokkal a bőrön, hypertrichosissal, a körömlemezek degenerációjával, a fogak kitörésének és helyzetének anomáliáival, keloid hegek kialakulásával. , és megnövekedett a bőr nyúlékonysága. A betegek egyharmadának perifériás nyiroködémája van, gyakrabban jelentkezik a kéz és láb nyiroködémája kisgyermekeknél. Gyakori tünet a látás patológiája (myopia, strabismus, mérsékelt exophthalmus stb.). A növekedési retardáció a betegek körülbelül 75%-ánál fordul elő, fiúknál kifejezettebb és általában jelentéktelen. A növekedési retardáció az első életévekben nyilvánul meg, ritkábban van kismértékű növekedési és születési súlyhiány. Az élet első hónapjaitól kezdve az étvágy csökken. A csontkor általában elmarad az útlevél korától.

A szindróma jellemzője az egyoldalú vagy kétoldali kriptorchidizmus, amely a férfi betegek 70-75% -ában fordul elő; felnőtt betegeknél azoospermia, oligospermia és degeneratív herék elváltozások figyelhetők meg. Ennek ellenére a pubertás spontán módon következik be, néha némi késéssel. Lányoknál gyakran késik a menstruáció kialakulása, néha - menstruációs rendellenességek. A termékenység mindkét nemnél normális lehet.

Mentális retardációt a betegek több mint felénél észlelnek, általában kisebb. Viselkedési jellemzőket, gátlástalanságot, figyelemzavart gyakran észlelnek. A beszéd általában jobban fejlett, mint a többi intellektuális szféra. Az intelligencia csökkenésének mértéke nem korrelál a szomatikus rendellenességek súlyosságával [Marincheva G.S., 1988]. Elszigetelt esetekben a központi idegrendszer fejlődési rendellenességeit (hidrocephalus, gerincsérv), agyi thromboemboliás infarktusokat írják le, amelyek esetleg vaszkuláris hypoplasiával társulnak.

A Noonan-szindrómában a belső szervek fejlődési rendellenességei meglehetősen jellemzőek. A legjellemzőbbek a kardiovaszkuláris anomáliák: a pulmonalis artéria billentyűszűkülete (a betegek kb. 60%-a), hypertrophiás kardiomiopátia (20-30%), a mitrális billentyű szerkezeti anomáliái, pitvari septum defektusok, Fallot-tetralógia; az aorta coarctációját csak férfi betegeknél írták le.

A betegek egyharmadánál a húgyúti rendellenességeket rögzítik (vesehipoplázia, a medence megkettőződése, hidronephrosis, megaureter stb.).

A Noonan-szindrómával gyakran fokozott vérzés figyelhető meg, különösen a szájüregben és a nasopharynxben végzett sebészeti beavatkozások során. Különféle koagulációs hibákat találnak: a vérlemezke rendszer elégtelensége, a véralvadási faktorok szintjének csökkenése, különösen a XI és XII, a tromboplasztin idő növekedése. Beszámoltak a Noonan-szindróma leukémiával és rhabdomyosarcomával való kombinációjáról, ami a rosszindulatú daganatok kockázatának enyhe növekedését jelezheti ezeknél a betegeknél.

Az 1. táblázat a Noonan-szindróma fenotípusának jellemzőit mutatja be, amelyek a beteg életkorával változnak. A 2. táblázat a fenotípus és a genotípus közötti összefüggést mutatja Noonan-szindrómában.

Asztal 1. Tipikus arcvonások Noonan-szindrómás betegeknél életkor szerint

	Homlok, arc, haj	Szemek	Fülek	Orr	Száj	Nyak
Újszülött*	Magas homlok, alacsony szőrvonal az occipitalis régióban	Hipertelorizmus, palpebralis repedések, epikantális redő	–	Rövid és széles süllyesztett gyökér, felfelé forduló hegy	Mélyen süllyesztett philtrum, magas, széles csúcsok az ajkak rózsaszín határán, mikrognathia	Túlzott bőr a fej hátsó részén
Mell (2-12 hónap)	Nagy fej, magas és kiálló homlok	Hipertelorizmus, ptosis vagy vastagon lelógó szemhéjak	–	Rövid és széles süllyesztett gyökér	–	–
Gyermek (1-12 éves korig)	Durva vonások, hosszú arc	–	–	–	–	–
Tinédzser (12-18 éves)	Myopathiás arc	–	–	A híd magas és vékony	–	Nyilvánvaló nyakredő kialakulása
Felnőtt (18 év felett)	A jellegzetes arcvonások kifinomultabbak, a bőr vékonynak és áttetszőnek tűnik	–	–	Kiálló nasolabialis redő	–	–
Minden korosztály	–	Kék és zöld íriszek, rombusz alakú szemöldök	Alacsony, hátrafelé forgatható fülek vastag redőkkel	–	–	–

* A funkciók enyhék vagy hiányozhatnak.

2. táblázat. A genotípus és a fenotípus közötti összefüggések Noonan-szindrómában*

	A szív- és érrendszer	Növekedés	Fejlődés	Bőr és haj	Egyéb
PTPN11 (kb. 50%)	A pulmonalis törzs szűkülete kifejezettebb; kevésbé - hipertrófiás kardiomiopátia és pitvari septum defektus	Alacsony növekedés; alacsonyabb IGF1 koncentráció	Az N308D-ben és N308S-ben szenvedő betegek intelligenciája enyhén hanyatlik vagy normális	–	Kifejezettebb hemorrhagiás diathesis és juvenilis myelomonocytás leukémia
SOS1 (kb. 10%)	Kevesebb pitvari septum defektus	Magasabb növekedés	Kevesebb intelligenciacsökkenés, késleltetett beszédfejlődés	Hasonló a cardiocutan arc szindrómához	–
RAF1 (kb. 10%)	Súlyosabb hipertrófiás kardiomiopátia	–	–	Több anyajegy, lentigo, cafe au lait foltok	–
KRAS (<2%)	–	–	Súlyosabb kognitív késés	Hasonló a kardio-kután-arc szindrómához	–
NRAS (<1%)	–	–	–	–	–

* A zárójelben lévő százalékos értékek azon Noonan-szindrómás betegek arányát jelentik, akiknek mutációi vannak.

Laboratóriumi és funkcionális vizsgálatokból származó adatok

Nincsenek specifikus biokémiai markerek a Noonan-szindróma diagnosztizálására. Egyes betegeknél a növekedési hormon spontán éjszakai szekréciójának csökkenése a farmakológiai stimulációs tesztekre (klofelin és arginin) adott normális válasz mellett, a szomatomedin-C szintjének csökkenése és a szomatomedinek növekedési hormon bevezetésére adott válaszának csökkenése észlelik.

Diagnózis kritériumai

A "Noonan-szindróma" diagnózisa klinikai tünetek alapján történik, bizonyos esetekben a diagnózist molekuláris genetikai vizsgálat eredményei erősítik meg. A szindróma diagnosztizálásának kritériumai közé tartozik a jellegzetes arc jelenléte (normál kariotípussal) a következő jellemzők egyikével kombinálva: szívbetegség, alacsony termet vagy kriptorchidizmus (fiúknál), késleltetett pubertás (lányoknál). A szív- és érrendszeri patológia kimutatásához a szív ultrahangvizsgálatát kell végezni az üregek méretének és a kamrák falának dinamikus meghatározásával. A betegség prenatális diagnosztizálása ultrahangos monitorozás segítségével lehetséges, amely lehetővé teszi a szívhibák és a nyak szerkezetének anomáliáinak kimutatását.

Megkülönböztető diagnózis

Lányoknál a differenciáldiagnózis elsősorban Turner-szindrómával történik; A diagnózis citogenetikai vizsgálattal tisztázható. A Noonan-szindróma fenotípusos jelei számos más betegségben is megtalálhatók: Williams-szindróma, LEOPARD-szindróma, Dubovitz, cardiofacio-kután szindróma, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi stb. Ezeknek a betegségeknek a pontos azonosítása csak a vizsgálat során lehetséges. az egyes szindrómák molekuláris genetikai vizsgálata jelentős klinikai anyaggal, amelyet jelenleg aktívan fejlesztenek.

Kezelés

A Noonan-szindrómás betegek kezelése a szív- és érrendszer hibáinak megszüntetésére, a mentális funkciók normalizálására, a növekedés és a szexuális fejlődés serkentésére irányul. A pulmonalis artéria szelepeinek diszpláziájában szenvedő betegek kezelésére többek között a ballonos valvuloplasztikát sikeresen alkalmazzák. A szellemi fejlődés serkentése érdekében nootrop és vaszkuláris szereket használnak. A szexuális fejlődést serkentő gyógyszerek főként kriptorchidizmusban szenvedő betegek számára javasoltak. A korionos gonadotropin készítményeket korabeli dózisokban alkalmazzák. Idősebb korban - hipogonadizmus jelenlétében - tesztoszteron készítmények. Az elmúlt években az emberi növekedési hormon rekombináns formáit használták a Noonan-szindrómás betegek kezelésére. A klinikai adatokat megerősíti a szomatomedin-C és a specifikus kötőfehérje szintjének növekedése a terápia során. A hosszú távú növekedési hormon kezelésben részesülő betegek végső testmagassága egyes esetekben meghaladja a családtagok átlagos testmagasságát.

Előrejelzés életre a szív- és érrendszeri patológia súlyossága határozza meg.

Megelőzés betegség orvosi genetikai tanácsadás adatain alapul.

Orvosi genetikai tanácsadás

Az orvosi genetikai tanácsadás során az autoszomális domináns öröklődési típusból kell kiindulni, és az öröklött formájú családban magas (50%) a betegség kiújulásának kockázata. Az öröklődés típusának azonosítása érdekében alaposan meg kell vizsgálni a szülőket, mivel a szindróma minimális klinikai tünetekkel nyilvánulhat meg. Jelenleg a betegség molekuláris genetikai diagnosztikáját fejlesztették ki, és a következő gének mutációinak tipizálásával javítják: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS stb. A betegség prenatális diagnosztizálására szolgáló módszerek fejlesztés alatt állnak.

Klinikai megfigyelés

A 9 éves G. fiút (3. kép) a genetikus a lakóhelyén figyelte meg kromoszómapatológiával?, Williams-szindrómával (sajátos fenotípus, a mitrális billentyű csücskeinek megvastagodása, hiperkalcémia 3 évente egyszer) ?.

. A Noonan-szindrómás gyermek fenotípusának sajátosságai (megnyúlt arccsont „pufók pofával”, rövid nyak, pterigoid redők a nyakon, rövidített orr előre nyitott orrlyukakkal, puffadt ajkak, ferde áll, anti-mongoloid palpebrális repedések bemetszése, elzáródás, macrostomia)

Panaszok csökkent memória, fáradtság, csökkent növekedési ütem esetén.

Családi történelem : a szülők nemzetiségüket tekintve oroszok, nem vér szerinti rokonok és nem rendelkeznek foglalkozási veszélyekkel, egészségesek. Az apa magassága 192 cm, az anya magassága 172 cm A mentális betegségek, epilepszia esetek törzskönyvében fejlődési lemaradás nem szerepel.

Az élet és a betegségek története : egy fiú a 2. terhességből (1. terhesség - m / a), amely mindvégig a megszakítás veszélyével zajlott, polihidramnion kíséretében. A szülés első volt, időben, gyorsan, születési súly - 3400 g, hossza - 50 cm. Azonnal felsikoltott, Apgar pontszám - 7/9 pont. Születésekor a neonatológus felhívta a figyelmet a gyermek szokatlan fenotípusára, javasolta a kariotípus vizsgálatát, az eredmény 46, XY (normál férfi kariotípus). Veleszületett pajzsmirigy alulműködésre gyanakodtak, pajzsmirigy profil vizsgálatot végeztek, az eredmény normális pajzsmirigy állapot lett. Továbbá a gyermeket egy genetikus figyelte meg, akinél feltételezett "Williams-szindróma" volt. Korai posztnatális időszak - jellemzők nélkül. Motorfejlődés életkor szerint, az első szavak - évenként, frazális beszéd - 2 éves 3 hónapos korban.

8 éves korában endokrinológus konzultált vele a növekedési ütem csökkenése, a fáradtság és a memória romlása miatt. A kezek röntgenvizsgálata mérsékelt csontkorú (BC) elmaradást mutatott ki az útlevélhez képest (BC 6 évnek felelt meg). A pajzsmirigyprofil vizsgálata a pajzsmirigy-stimuláló hormon mérsékelt növekedését tárta fel normál szabad T4 szint mellett és egyéb mutatók mellett; A pajzsmirigy ultrahangja - patológia nélkül. Hormonterápiát írtak elő, majd dinamikus megfigyelést.

Figyelembe véve a lakóhelyi diagnózis bizonytalanságát, a genetikus a gyermeket a Moszkvai Regionális Gyermekgyógyászati ​​Konzultatív és Diagnosztikai Központba utalta a diagnózis tisztázása érdekében.

Objektív kutatási adatok:

Magasság - 126 cm, súly - 21 kg.

Fizikai fejlettsége átlag alatti, harmonikus. A növekedési Sds -1-nek felel meg (normál -2 + 2). A fenotípus jellemzői (3. fotó): megnyúlt arcváz "pufók pofával", rövid nyak, pterigoid redők a nyakon, alacsony szőrnövekedés a nyakon, rövid orr előre nyitott orrlyukakkal, puffadt ajkak, ferde áll, anti-mongoloid palpebrális repedések bemetszése, macrostomia, mellbimbó hipertelorizmusa, mellkasi aszimmetria, a 2. vagy 3. ujj hiányos bőrszindaktiliája a lábon, az interphalangealis ízületek kifejezett hipermobilitása, törékeny, száraz körmök. A belső szerveken - jellemzők nélkül. Szexuális fejlődés - Tanner I (amely a pubertás előtti időszaknak felel meg).

Laboratóriumi és funkcionális vizsgálatokból származó adatok:

A vér és a vizelet klinikai elemzése a norma.

A vér biokémiai elemzése - indikátorok a normál tartományon belül.

Pajzsmirigy profil (TSH) - 7,5 μIU / ml (normál - 0,4-4,0), más mutatók normálisak.

Szomatotrop hormon (STH) - 7 ng / ml (normál - 7-10), somatomedin-C - 250 ng / ml (normál - 88-360).

A pajzsmirigy ultrahangja - patológia nélkül.

A belső szervek ultrahangja - jellemzők nélkül.

EKG - sinus tachycardia, a szív elektromos tengelyének normál helyzete.

EchoCG - 1. fokú MVP minimális regurgitációval, a mitrális billentyű csücskeinek myxomatózus megvastagodása, egy további húr a bal kamra üregében.

A gerinc R-grafikája - a mellkasi gerinc jobb oldali scoliosisa, I fok.

A kezek R-grafikája az alkar rögzítésével - csontkor 7-8 év.

Az epilepsziás aktivitás EEG-mintázatát nem regisztrálták.

Az agy MRI-je - kóros elváltozások nélkül.

Audiogram - patológia nélkül.

DNS-diagnosztika: molekuláris genetikai vizsgálat - a 7. kromoszóma kritikus régiójában nem észleltek deléciót a vizsgált lokuszokban; Gly434Ary (1230G>A) mutációt találtak az SOS1 gén 11. exonjában (PTPN11 génanalízis - mutációt nem találtunk), ami a Noonan-szindrómára jellemző.

Szakértői tanács:

Endokrinológus- szubklinikai hypothyreosis, hiányos gyógyszerkompenzáció.

Optometrista- asztigmatizmus.

Neurológus- vegetatív dystonia. neurotikus reakciók.

Kardiológus- funkcionális kardiopátia.

Ortopéd sebészet- a testtartás megsértése. Mellkasi deformitás.

Genetikus Noonan szindróma.

Figyelembe véve a gyermek fenotípusát, a kórelőzmény adatait, további vizsgálatok eredményeit, a Noonan-szindróma diagnózisát felállítottuk, amit egy molekuláris genetikai vizsgálat eredménye igazolt.

Így a bemutatott klinikai megfigyelés bizonyítja a differenciáldiagnosztikai keresés összetettségét, az egyedi jelek integrálásának szükségességét egy adott kóros állapot általános fenotípusába az örökletes betegségek bizonyos formáinak célzott időben történő diagnosztizálása érdekében, valamint a molekuláris genetikai módszerek fontosságát a betegség tisztázása érdekében. diagnózis. Különösen fontos az időben történő diagnózis, az egyes szindrómák genezisének tisztázása, mivel ezek lehetővé teszik, hogy megtalálja a legjobb megközelítést ezen állapotok kezelésére, a lehetséges szövődmények megelőzésére (a gyermek fogyatékosságáig); örökletes betegségek kiújulásának megelőzése az érintett családokban (orvosi genetikai tanácsadás). Ez azt diktálja, hogy a különböző szakterületek orvosai egyértelműen eligazodjanak az örökletes patológia áramlásában.

Bibliográfia:

1. Baird P., De Jong B. Noonan-szindróma (XX és XY Turner fenotípus) egy család három generációjában // J. Pediatr., 1972, vol. 80. o. 110–114.
2. Hasegawa T., Ogata T. et al. Az aorta és a vese hupoplázia koarktációja Turner/Noonan felszíni anomáliákkal és 46, XY kariotípussal rendelkező fiúban: klinikai modell egy feltételezett limfogén gén(ek) lehetséges károsodásához Turner szomatikus stigma esetén // Hum. Genet., 1996, vol. 97. o. 564–567.
3. Fedotova T.V., Kadnikova V.A. et al. A Noonan-szindróma klinikai-molekuláris-genetikai elemzése. Az Orosz Orvosi Genetikai Társaság VI. Kongresszusának anyagai. Orvosi genetika, 2010. 5. sz. melléklet, 184. o.
4. Ward K.A., Moss C., McKeown C. A cardio-facio-cutan syndroma: a Noonan-szindróma megnyilvánulása? Br. J. Dermatol., 1994, vol. 131. o. 270–274.
5. Municchi G., Pasquino A.M. et al. Növekedési hormon kezelés Noonan-szindrómában: jelentés négy olyan esetről, akik elérték a végső magasságot // Horm. Res., 1995, vol. 44. o. 164–167.

A skizofrénia az egyik legtitokzatosabb és legösszetettebb betegség, és sok szempontból. Nehéz diagnosztizálni - még mindig nincs konszenzus abban, hogy ez a betegség egy vagy több hasonló-e. Nehéz kezelni – ma már csak olyan gyógyszerek vannak, amelyek elnyomják az ún. pozitív tünetek (például delírium), de nem segítik vissza az embert a teljes élethez. A skizofréniát nehéz tanulmányozni – az emberen kívül egyetlen állat sem szenved tőle, ezért szinte nincs is modell a tanulmányozására. A skizofrénia nagyon nehezen érthető genetikai és evolúciós szempontból – tele van ellentmondásokkal, amelyeket a biológusok még nem tudnak feloldani. A jó hír azonban az, hogy az elmúlt években a dolgok végre elindulni látszottak. A skizofrénia felfedezésének történetéről és neurofiziológiai módszerekkel történő vizsgálatának első eredményeiről már szóltunk. Ezúttal arról lesz szó, hogyan keresik a tudósok a betegség genetikai okait.

Ennek a munkának nem is az a jelentősége, hogy a bolygón szinte minden századik ember skizofréniában szenved, és az ezen a területen elért előrelépésnek legalább radikálisan le kell egyszerűsítenie a diagnózist, még akkor is, ha nem lehet azonnal jó gyógyszert létrehozni. A genetikai kutatások jelentősége abban rejlik, hogy már most megváltoztatják az összetett tulajdonságok öröklődésének alapvető mechanizmusairól alkotott ismereteinket. Ha a tudósoknak sikerül megérteniük, hogy egy ilyen összetett betegség, mint a skizofrénia, hogyan „bújhat el” DNS-ünkben, az radikális áttörést jelent a genom szerveződésének megértésében. És az ilyen munka jelentősége messze túlmutat a klinikai pszichiátrián.

Először is néhány nyers tény. A skizofrénia súlyos, krónikus, fogyatékosságot okozó mentális betegség, amely általában fiatal korban érinti az embereket. Világszerte körülbelül 50 millió embert érint (a lakosság valamivel kevesebb, mint 1%-át). A betegséget apátia, akarathiány, gyakran hallucinációk, delírium, gondolkodás és beszéd dezorganizációja, motorikus zavarok kísérik. A tünetek általában társadalmi elszigeteltséget és csökkent teljesítményt okoznak. A skizofrén betegek öngyilkosságának megnövekedett kockázata, valamint az egyidejű szomatikus betegségek azt a tényt eredményezik, hogy a teljes várható élettartamuk 10-15 évvel csökken. Ezenkívül a skizofrén betegeknek kevesebb gyermekük van: a férfiak átlagosan 75 százaléka, a nőké 50 százalék.

Az elmúlt fél évszázad az orvostudomány számos területén a gyors fejlődés időszaka volt, de ez a fejlődés alig érintette a skizofrénia megelőzését és kezelését. Végül, de nem utolsósorban ennek az az oka, hogy még mindig nincs világos elképzelésünk arról, hogy mely biológiai folyamatok megsértése okozza a betegség kialakulását. Ez a meg nem értés azt jelentette, hogy az első antipszichotikus gyógyszer, a klórpromazin (kereskedelmi név: Aminazine) több mint 60 évvel ezelőtti piaci bevezetése óta nem történt minőségi változás a betegség kezelésében. A skizofrénia kezelésére jelenleg engedélyezett antipszichotikumok mindegyike (mind a tipikus, mind a klórpromazin, mind az atípusos antipszichotikumok) ugyanazzal a fő hatásmechanizmussal rendelkezik: csökkentik a dopaminreceptorok aktivitását, ami kiküszöböli a hallucinációkat és téveszméket, de sajnos kevés hatással van a negatívra. tünetek, mint az apátia, az akarathiány, a gondolkodási zavarok stb. A mellékhatásokat nem is említjük. A skizofréniakutatásban általános csalódás, hogy a gyógyszergyártó cégek régóta csökkentik az antipszichotikumok finanszírozását, még akkor is, ha a klinikai vizsgálatok száma folyamatosan növekszik. A skizofrénia okainak tisztázására irányuló remény azonban meglehetősen váratlan irányból érkezett – ez a molekuláris genetika példátlan előrehaladásával függ össze.

Kollektív felelősség

Már a skizofrénia első kutatói is észrevették, hogy a megbetegedés kockázata szorosan összefügg a beteg hozzátartozók jelenlétével. A skizofrénia öröklődési mechanizmusának megállapítására szinte közvetlenül a Mendel-törvények újrafelfedezése után, a XX. század legelején történtek kísérletek. Sok más betegséggel ellentétben azonban a skizofrénia nem akart beilleszkedni az egyszerű mendeli modellek keretei közé. A nagy örökölhetőség ellenére nem lehetett egy vagy több génnel összekapcsolni, ezért a század közepére egyre népszerűbbé váltak az úgynevezett "szintézisek". a betegségek kialakulásának pszichogén elméletei. A század közepére rendkívül népszerű pszichoanalízissel egyetértésben ezek az elméletek a skizofrénia látszólagos öröklődését nem a genetikával, hanem a nevelés sajátosságaival és a családon belüli egészségtelen légkörrel magyarázták. Még olyan is volt, hogy "skizofrenogén szülők".

Ez az elmélet azonban népszerűsége ellenére nem tartott sokáig. Arra a kérdésre, hogy a skizofrénia örökletes betegség-e, a végső pontot már a 60-70-es években végzett pszichogenetikai vizsgálatok tették fel. Ezek elsősorban ikertanulmányok, valamint örökbefogadott gyermekek vizsgálatai voltak. Az ikervizsgálatok lényege, hogy összehasonlítják valamely jel - jelen esetben a betegség kialakulásának - megnyilvánulásának valószínűségét egypetéjű és testvérikreknél. Mivel a környezet ikrekre gyakorolt ​​hatásának különbsége nem függ attól, hogy egypetéjűek vagy testvériek, ezek a valószínűségek különbségei elsősorban abból adódnak, hogy az egypetéjű ikrek genetikailag azonosak, míg az ikreké átlagosan csak a fele. a gének gyakori változatai.

A skizofrénia esetében kiderült, hogy az egypetéjű ikrek konkordanciája több mint 3-szor magasabb, mint a testvérikrek konkordanciája: az elsőnél körülbelül 50 százalék, a másodiknál ​​pedig kevesebb, mint 15 százalék. Ezeket a szavakat a következőképpen kell érteni: ha egy azonos ikertestvére skizofréniában szenved, akkor 50 százalékos valószínűséggel maga is megbetegszik. Ha te és a testvéred ikrek vagytok, akkor a megbetegedések kockázata nem több, mint 15 százalék. Az elméleti számítások, amelyek emellett figyelembe veszik a skizofrénia lakossági prevalenciáját is, az öröklődésnek a betegség kialakulásához való hozzájárulását 70-80 százalékra becsülik. Összehasonlításképpen: a magasság és a testtömeg-index nagyjából ugyanúgy öröklődik – ezeket a tulajdonságokat mindig is a genetikához szorosan kapcsolódónak tekintették. Egyébként, mint utóbb kiderült, a négy másik nagy mentális betegség közül háromra is ugyanez a magas öröklődés jellemző: a figyelemhiányos hiperaktivitás, a bipoláris zavar és az autizmus.

Az ikervizsgálatok eredményeit teljes mértékben megerősítették olyan gyermekek vizsgálata során, akik skizofrén betegektől születtek, és korai csecsemőkorukban örökbe fogadtak egészséges örökbefogadó szülőktől. Kiderült, hogy náluk a skizofrénia kialakulásának kockázata nem csökken a skizofréniás szüleik által felnevelt gyerekekhez képest, ami egyértelműen jelzi a gének kulcsszerepét az etiológiában.

És itt elérkeztünk a skizofrénia egyik legtitokzatosabb jellemzőjéhez. A helyzet az, hogy ha ilyen erősen öröklődik, és ugyanakkor nagyon negatív hatással van a hordozó alkalmasságára (emlékezzünk arra, hogy a skizofrén betegek legalább feleannyi utódot hagynak maguk után, mint az egészségesek), akkor hogyan sikerül legalább a lakosságban marad ? Ezt az ellentmondást, amely körül sok tekintetben a különböző elméletek közötti fő harc folyik, „a skizofrénia evolúciós paradoxonának” nevezték.

Egészen a közelmúltig teljesen homályos volt a tudósok számára, hogy a skizofrén betegek genomjának milyen sajátosságai határozzák meg a betegség kialakulását. Évtizedek óta heves vita nem is arról szól, hogy mely géneket változtatják meg a skizofrén betegekben, hanem arról, hogy mi a betegség általános genetikai "architektúrája".

A következőket jelenti. Az egyes emberek genomja nagyon hasonlít egymásra, a különbségek átlagosan a nukleotidok kevesebb mint 0,1 százalékát teszik ki. A genom e megkülönböztető jegyei közül néhány meglehetősen elterjedt a lakosság körében. Hagyományosan úgy gondolják, hogy ha az emberek több mint egy százalékában fordulnak elő, akkor általános változatoknak vagy polimorfizmusoknak nevezhetők. Úgy gondolják, hogy ezek a gyakori változatok több mint 100 000 évvel ezelőtt jelentek meg az emberi genomban, még a modern ember őseinek Afrikából való első migrációja előtt, ezért általában megtalálhatók a legtöbb emberi alpopulációban. Természetesen ahhoz, hogy a populáció jelentős részében több ezer nemzedéken át létezzen, a legtöbb polimorfizmus nem lehet túlságosan káros a hordozóira.

Azonban minden egyes ember genomjában vannak más genetikai jellemzők - fiatalabbak és ritkábbak. Legtöbbjük semmilyen előnyt nem biztosít a fuvarozóknak, így gyakoriságuk a populációban, még ha rögzített is, elenyésző marad. Sok ilyen tulajdonság (vagy mutáció) többé-kevésbé kifejezett negatív hatással van az alkalmasságra, ezért a negatív szelekció fokozatosan eltávolítja őket. Ehelyett egy folyamatos mutációs folyamat eredményeként újabb, káros változatok jelennek meg. Összefoglalva, az új mutációk gyakorisága szinte soha nem haladja meg a 0,1 százalékot, és az ilyen változatokat ritkaságnak nevezik.

Egy betegség architektúrája tehát azt jelenti, hogy pontosan mely genetikai variánsok – gyakori vagy ritka, erős fenotípusos hatású, vagy csak kis mértékben növelik a betegség kialakulásának kockázatát – előre meghatározzák annak előfordulását. Egészen a közelmúltig ez a téma körül zajlott a skizofrénia genetikájával kapcsolatos fő vita.

Az egyetlen tény, amelyet molekuláris genetikai módszerekkel vitathatatlanul megállapítottak a skizofrénia genetikájával kapcsolatban a 20. század utolsó harmadában, az a hihetetlen összetettség. Ma már nyilvánvaló, hogy a betegségre való hajlamot több tucat gén változása határozza meg. Ugyanakkor a skizofrénia ez idő alatt javasolt összes „genetikai architektúrája” két csoportba sorolható: a „közös betegség – gyakori változatok” (CV) modellbe és a „gyakori betegség – ritka változatok” modellbe (közös betegség – ritka változatok", RV). Mindegyik modell saját magyarázatot adott a „skizofrénia evolúciós paradoxonára”.

RV vs. önéletrajz

A CV-modell szerint a skizofrénia genetikai szubsztrátja genetikai tulajdonságok összessége, egy poligén, amely rokon azzal, ami meghatározza a mennyiségi tulajdonságok, például a magasság vagy a testsúly öröklődését. Az ilyen poligén polimorfizmusok halmaza, amelyek mindegyike csak kismértékben befolyásolja a fiziológiát (ezeket "okságinak" nevezik, mert bár nem egyedül, de a betegség kialakulásához vezetnek). A skizofréniára jellemző meglehetősen magas előfordulási arány fenntartásához szükséges, hogy ez a poligén közös változatokból álljon - elvégre nagyon nehéz sok ritka változatot összegyűjteni egy genomban. Ennek megfelelően minden ember genomjában több tucat ilyen kockázatos változat található. Összefoglalva, minden ok-okozati variáns meghatározza az egyes egyének genetikai hajlamát (felelősségét) a betegségre. Feltételezhető, hogy a kvalitatív komplex jellemzők esetében, mint például a skizofrénia, van egy bizonyos küszöbérték a hajlamnak, és csak azoknál az embereknél alakul ki a betegség, akiknél a hajlam meghaladja ezt a küszöbértéket.

A betegségre való hajlam küszöbmodellje. A vízszintes tengelyen ábrázolt hajlam normál eloszlása ​​látható. Azoknál az embereknél alakul ki a betegség, akiknél a hajlam meghaladja a küszöbértéket.

Először 1967-ben javasolta a skizofrénia ilyen poligénes modelljét a modern pszichiátriai genetika egyik megalapítója, Irving Gottesman, aki szintén jelentős mértékben hozzájárult a betegség örökletes természetének bizonyításához. A CV-modell hívei szempontjából a skizofrénia ok-okozati változatainak sok generáción át tartó, nagy gyakoriságú fennmaradása a populációban több magyarázattal is szolgálhat. Először is, minden egyes ilyen variáns meglehetősen csekély hatással van a fenotípusra, az ilyen „kvázi-semleges” változatok láthatatlanok lehetnek a szelekció számára, és gyakoriak maradnak a populációkban. Ez különösen igaz az alacsony effektív méretű populációkra, ahol a véletlen befolyása nem kevésbé fontos, mint a szelekciós nyomás – ide tartozik fajunk populációja is.

Másrészt feltételezések születtek a skizofrénia esetében az ún. kiegyensúlyozó szelekció, azaz a "skizofrén polimorfizmusok" pozitív hatása az egészséges hordozókra. Nem olyan nehéz elképzelni. Ismeretes például, hogy a skizofréniára nagy genetikai hajlamú skizoid egyéneket (amelyek a betegek közeli hozzátartozói között sok van) a kreatív képességek megnövekedett szintje jellemzi, ami kismértékben fokozhatja alkalmazkodásukat (ezt már meg is határozták). több műben is látható). A populációgenetika lehetővé teszi azt a helyzetet, hogy az ok-okozati variánsok pozitív hatása az egészséges hordozókban meghaladhatja a negatív következményeket azoknál az embereknél, akiknél túl sok ilyen "jó mutáció" van, ami a betegség kialakulásához vezetett.

A skizofrénia genetikai architektúrájának második alapmodellje az RV-modell. Azt sugallja, hogy a skizofrénia egy gyűjtőfogalom, és hogy a betegség minden egyes esete vagy családi anamnézise egy különálló kvázi-mendeli betegség, amely minden egyes esetben egyedi genomváltozással társul. Ebben a modellben az ok-okozati genetikai változatok nagyon erős szelekciós nyomás alatt állnak, és gyorsan eltávolítják őket a populációból. De mivel minden generációban kisszámú új mutáció fordul elő, bizonyos egyensúly jön létre a szelekció és az ok-okozati variánsok megjelenése között.

Egyrészt az RV-modell megmagyarázhatja, hogy a skizofrénia miért öröklődik nagyon jól, de univerzális génjeit még nem találták meg: elvégre minden család örökli a saját ok-okozati mutációit, és egyszerűen nincsenek univerzálisak. Másrészt, ha ez a modell vezérel bennünket, akkor el kell ismernünk, hogy több száz különböző gén mutációja vezethet ugyanahhoz a fenotípushoz. Végül is a skizofrénia gyakori betegség, és ritka az új mutációk előfordulása. Például az apa-anya-gyermek hármasok szekvenálására vonatkozó adatok azt mutatják, hogy minden generációban a diploid genom 6 milliárd nukleotidján csak 70 új egynukleotidos szubsztitúció történik, amelyek közül elméletileg csak néhánynak van hatása. a fenotípusról és más típusok mutációiról - még ritkább előfordulás.

Néhány empirikus bizonyíték azonban közvetve alátámasztja a skizofrénia genetikai felépítésének ezt a modelljét. Például az 1990-es évek elején felfedezték, hogy az összes skizofréniás beteg körülbelül egy százalékában volt mikrodeléció a 22. kromoszóma valamelyik régiójában. Az esetek túlnyomó többségében ez a mutáció nem a szülőktől öröklődik, hanem előfordul de novo gametogenezis során. 2000 emberből egy születik ezzel a mikrodelécióval, amely a szervezetben számos rendellenességhez, úgynevezett "DiGeorge-szindrómához" vezet. Az ebben a szindrómában szenvedőket a kognitív funkciók és az immunitás súlyos károsodása jellemzi, gyakran kíséri hipokalcémia, valamint szív- és veseproblémák. A DiGeorge-szindrómában szenvedők negyedében alakul ki skizofrénia. Csábító lenne azt sugallni, hogy a skizofrénia más esetei hasonló, katasztrofális következményekkel járó genetikai rendellenességek következményei.

Egy másik empirikus megfigyelés, amely közvetve alátámasztja a szerepet de novo A skizofrénia etiológiájában fellépő mutációk a megbetegedési kockázat és az apa életkorának kapcsolata. Egyes adatok szerint tehát azok között, akiknek édesapja 50 év feletti volt a születéskor, háromszor több skizofrén beteg van, mint azok között, akiknek apja 30 év alatti volt. de novo mutációk. Ilyen összefüggést például régóta megállapítottak egy másik (monogén) örökletes betegség - achondroplasia - szórványos eseteinél. Ezt a korrelációt legutóbb a fent említett triplet szekvenálási adatok erősítették meg: de novo a mutációk az apa életkorához kapcsolódnak, de nem az anya életkorához. A tudósok számításai szerint egy gyermek átlagosan 15 mutációt kap az anyától, életkorától függetlenül, és az apától - 25, ha 20 éves, 55, ha 35 éves, és több mint 85, ha több mint 50. Vagyis a szám de novo A mutációk száma a gyermek genomjában kettővel nő az apa életének minden évével.

Úgy tűnt, ezek az adatok együttesen egyértelműen jelzik a kulcsszerepet de novo mutációk a skizofrénia etiológiájában. A helyzet azonban valójában sokkal bonyolultabbnak bizonyult. A skizofrénia genetikája évtizedekig a két fő elmélet szétválása után is stagnált. Szinte semmilyen megbízható, megismételhető bizonyítékot nem szereztek egyikük javára. Sem a betegség általános genetikai felépítéséről, sem a betegség kialakulásának kockázatát befolyásoló konkrét változatokról. Éles ugrás történt az elmúlt 7 évben, és ez elsősorban a technológiai áttörésekhez kapcsolódik.

Gének keresése

Az első emberi genom szekvenálása, a szekvenálási technológiák ezt követő fejlesztése, majd a nagy áteresztőképességű szekvenálás megjelenése és széles körű bevezetése végül lehetővé tette az emberi populáció genetikai variabilitás szerkezetének többé-kevésbé teljes megértését. Ezt az új információt azonnal elkezdték használni bizonyos betegségekre, köztük a skizofréniára való hajlam genetikai meghatározóinak teljes körű kutatására.

Hasonló tanulmányok a következőképpen épülnek fel. Először egy mintát gyűjtünk össze nem rokon beteg emberekből (esetekből) és egy körülbelül azonos méretű, nem rokon egészséges egyénekből (kontroll). Mindezeket az embereket bizonyos genetikai változatok jelenléte határozza meg – éppen az elmúlt 10 évben a kutatóknak lehetőségük nyílt arra, hogy teljes genom szintjén határozzák meg őket. Ezután az egyes azonosított változatok előfordulási gyakoriságát összehasonlítják a betegek csoportjai és a kontrollcsoport között. Ha ugyanakkor a hordozókban egy vagy másik változat statisztikailag szignifikáns feldúsulását találjuk, azt asszociációnak nevezzük. Így a nagyszámú létező genetikai változat között vannak olyanok is, amelyek a betegség kialakulásához kapcsolódnak.

A betegséggel összefüggő variáns hatását jellemző fontos mérőszám az OD (odds ratio), amelyet úgy definiálnak, hogy az e változat hordozóinak megbetegedési esélyei hányadosak azokhoz képest, akiknél nem. Ha egy változat OD értéke 10, ez a következőket jelenti. Ha a variáns hordozóinak egy véletlenszerű csoportját vesszük, és egy egyenlő csoportot, akik nem rendelkeznek ezzel a változattal, akkor kiderül, hogy az első csoportban 10-szer több beteg lesz, mint a másodikban. Ugyanakkor minél közelebb van az OD egy adott variánshoz, annál nagyobb mintára van szükség ahhoz, hogy megbízhatóan megbizonyosodjunk arról, hogy az összefüggés valóban létezik - hogy ez a genetikai változat valóban befolyásolja a betegség kialakulását.

Az ilyen munkák mára több mint egy tucat, skizofréniával összefüggő szubmikroszkópos deléció és duplikáció kimutatását tette lehetővé az egész genomban (ezeket CNV-nek hívják – kópiaszám-variációk, az egyik CNV éppen a nálunk már ismert DiGeorge-szindrómát okozza). A skizofréniát okozó CNV-k esetében az OD 4 és 60 között van. Ezek magas értékek, de rendkívül ritkaságuk miatt, még összességében is, mind csak egy nagyon kis részét magyarázzák a skizofrénia öröklődésének. népesség. Mi a felelős a betegség kialakulásáért mindenki másnál?

Viszonylag sikertelen kísérletek után olyan CNV-k felkutatására, amelyek nem néhány ritka esetben, hanem a lakosság jelentős részében okoznák a betegség kialakulását, a „mutációs” modell hívei nagy reményeket fűztek egy másik típusú kísérlethez. A skizofrén betegek és az egészséges kontrollok esetében nem a masszív genetikai átrendeződések jelenlétét hasonlítják össze, hanem a genomok vagy exomák teljes szekvenciáját (az összes fehérjét kódoló szekvencia összességét). Az ilyen, nagy áteresztőképességű szekvenálás segítségével nyert adatok lehetővé teszik olyan ritka és egyedi genetikai jellemzők felkutatását, amelyeket más módszerekkel nem lehet kimutatni.

A szekvenálás olcsóbbá válása lehetővé tette az elmúlt években, hogy ilyen jellegű kísérleteket végezzenek meglehetősen nagy mintákon, több ezer beteget és ugyanennyi egészséges kontrollt is magában foglaló legújabb vizsgálatok során. Mi az eredmény? Sajnos eddig csak egy gént találtak, amelyben a ritka mutációk megbízhatóan kapcsolódnak a skizofréniához - ez a gén SETD1A, amely a transzkripció szabályozásában szerepet játszó egyik fontos fehérjét kódolja. Mint a CNV esetében, itt is ugyanaz a probléma: a gén mutációi SETD1A nem tudja megmagyarázni a skizofrénia öröklődésének jelentős részét, mivel egyszerűen nagyon ritkák.

Kapcsolat a társult genetikai változatok (vízszintes tengely) előfordulása és a skizofrénia (OR) kialakulásának kockázatára gyakorolt ​​hatása között. A fő diagramon a piros háromszögek az eddig azonosított betegségekhez kapcsolódó CNV-k egy részét, a kék körök pedig a GWAS-ból származó SNP-ket mutatják. A bemetszés a ritka és gyakori genetikai változatok területeit mutatja ugyanazon a koordinátán.

Vannak arra utaló jelek, hogy vannak más ritka és egyedi változatok is, amelyek befolyásolják a skizofrénia iránti fogékonyságot. És a minták további növelése a szekvenálást alkalmazó kísérletekben segíthet megtalálni néhányat. Bár a ritka változatok tanulmányozása továbbra is nyújthat értékes információkat (különösen ez az információ lesz fontos a skizofrénia sejtes és állati modelljeinek megalkotásához), a legtöbb tudós egyetért abban, hogy a ritka változatok csak csekély szerepet játszanak az öröklődésben. skizofrénia A CV-modell sokkal jobban leírja a betegség genetikai felépítését. A CV-modell helyességébe vetett bizalom mindenekelőtt a GWAS-típusú vizsgálatok kidolgozásával jött létre, amelyekről a második részben részletesen is kitérünk. Röviden, az ilyen típusú tanulmányok feltárták azt a nagyon gyakori genetikai variabilitást, amely a skizofrénia örökölhetőségének nagy részét írja le, és amelynek létezését a CV-modell előre jelezte.

A skizofrénia CV-modelljének további alátámasztása a skizofrénia genetikai hajlamának szintje és az úgynevezett skizofrénia spektrum zavarai közötti kapcsolat. Már a szkizofrénia korai kutatói is észrevették, hogy a skizofrén betegek hozzátartozói között gyakran nemcsak más skizofrén betegek vannak, hanem „különc” személyiségek is, akiknek jellembeli furcsaságai és tünetei hasonlóak a skizofréniához, de kevésbé kifejezettek. Később az ilyen megfigyelések arra az elképzelésre vezettek, hogy létezik egy egész sor olyan betegség, amelyet a valóság észlelésének többé-kevésbé kifejezett zavarai jellemeznek. Ezt a betegségcsoportot skizofrénia spektrumzavarnak nevezik. A skizofrénia különféle formái mellett ezek közé tartoznak a téveszmés rendellenességek, a skizotipikus, paranoid és skizoid személyiségzavarok, a skizoaffektív rendellenességek és néhány egyéb patológia. Gottesman a skizofrénia poligénes modelljét javasolva azt javasolta, hogy a betegségre való hajlam küszöbérték alatti értékeivel rendelkező embereknél a skizofrénia spektrumának egyéb patológiái alakulhatnak ki, és a betegség súlyossága korrelál a hajlam szintjével.

Ha ez a hipotézis igaz, logikus lenne azt feltételezni, hogy a skizofréniával összefüggésbe hozható genetikai változatok a skizofrénia spektrumzavarban szenvedők körében is gazdagodnának. Az egyes egyedek genetikai hajlamának felmérésére egy speciális értéket használnak, amelyet poligén kockázati szintnek (poligén kockázati pontszám) neveznek. A poligén kockázat szintje figyelembe veszi a GWAS-ban azonosított összes gyakori kockázati változatnak az adott személy genomjában jelenlévő összesített hozzájárulását a betegségre való hajlamhoz. Kiderült, hogy a CV modell előrejelzése szerint a poligén kockázati szint értékei nemcsak magával a skizofréniával (ami triviális), hanem a skizofrénia spektrum más betegségeivel is korrelálnak, és a poligén kockázat magasabb szintje is megfelel. súlyos típusú rendellenességekre.

Egy probléma azonban továbbra is fennáll – az „öreg apák” jelensége. Ha az empirikus bizonyítékok nagy része a skizofrénia poligénikus modelljét támasztja alá, hogyan lehet összeegyeztetni vele az apai életkor és a gyermekek skizofrénia kialakulásának kockázata között régóta fennálló összefüggést?

Ennek a jelenségnek egy elegáns magyarázatát egykor az önéletrajz-modell kapcsán terjesztették elő. Feltételezik, hogy a késői apaság és a skizofrénia nem ok és okozat, hanem egy közös ok két következménye, nevezetesen a késői apák skizofréniára való genetikai hajlamának. Egyrészt a skizofréniára való magas fokú hajlam összefüggésbe hozható az egészséges férfiaknál a későbbi apasággal. Másrészt egyértelmű, hogy az apa nagy hajlama előre meghatározza annak nagyobb valószínűségét, hogy gyermekei skizofréniában szenvednek. Kiderült, hogy két független összefüggéssel számolhatunk, ami azt jelenti, hogy a hím spermiumok prekurzoraiban előforduló mutációk felhalmozódása szinte semmilyen hatással lehet az utódaik skizofrénia kialakulására. Friss modellezési eredmények epidemiológiai adatok, valamint a gyakoriságra vonatkozó friss molekuláris adatok figyelembevételével de novo A mutációk jól egyeznek az „öreg apák” jelenségének ezzel a magyarázatával.

Így jelenleg azt feltételezhetjük, hogy szinte nincs meggyőző érv a skizofrénia "mutációs" RV modellje mellett. Tehát a betegség etiológiájának kulcsa abban rejlik, hogy a gyakori polimorfizmusok egy bizonyos halmaza okozza a skizofréniát a CV-modellnek megfelelően. Az, hogy a genetikusok hogyan keresik ezt a készletet, és mit fedeztek fel már, történetünk második részének témája lesz.

Arkagyij Golov

Minden testfehérje a sejt DNS-ébe van írva. Csak 4 féle nukleinbázis – és számtalan aminosav-kombináció. A természet gondoskodott arról, hogy minden hiba ne legyen kritikus, és feleslegessé tette. De néha mégis bekúszik a torzítás. Mutációnak hívják. Ez sérti a DNS-kód rögzítését.

Hasznos - ritka

Ezeknek a torzulásoknak a többsége (több mint 99%) negatív a szervezetre nézve, ami tarthatatlanná teszi az evolúciós elméletet. A fennmaradó egy százalék nem tud előnyt nyújtani, hiszen nem minden mutáns szervezet ad utódokat. Valójában a természetben nem mindenkinek van joga a szaporodáshoz. A sejtmutáció gyakrabban fordul elő hímeknél – és a hímek, mint tudják, gyakrabban halnak meg a természetben anélkül, hogy utódokat adnának.

A nők a hibásak

Az ember azonban kivétel. Fajunknál legtöbbször a nőstények felelőtlen viselkedése váltja ki. Dohányzás, alkohol, kábítószer, STD-k – és korlátozott mennyiségű tojás, kora gyermekkoruktól kezdve negatív hatásoknak kitéve. Ha férfiaknál létezik, akkor a nőknél még egy kis pohár is megsértheti a tojások megfelelő képződését. Míg az európai nők élvezik a szabadságot, az arab nők tartózkodnak – és egészséges gyermekeket szülnek.

Nincs helyesen írva

A mutáció a DNS állandó változása. A kromoszóma kis területét vagy egész blokkját érintheti. De még egy minimális megsértés is eltolja a DNS-kódot, teljesen más aminosavak szintézisére kényszerítve - ezért az ezen a helyen kódolt teljes fehérje inaktív lesz.

Három fajta

A mutáció az egyik típus megsértése – akár öröklött, akár de novo mutáció, akár lokális mutáció. Az első esetben ez, a második esetben a spermium vagy a petesejt szintjén bekövetkező megsértés, valamint a megtermékenyítés utáni veszélyes tényezőknek való kitettség következménye. A veszélyes tényezők nemcsak a rossz szokások, hanem a kedvezőtlen környezeti feltételek is (beleértve a sugárzást is). A de novo mutáció a szervezet összes sejtjében fellépő zavar, mivel abnormális forrásból származik. A harmadik esetben lokális, vagy nem a korai stádiumban fordul elő, és nem érinti a szervezet minden sejtjét, nagy valószínűséggel nem továbbítódik az utódokra, ellentétben az első és a második típusú rendellenességekkel.

Ha problémák merültek fel a terhesség korai szakaszában, akkor mozaikzavar lép fel. Ebben az esetben a sejtek egy részét érinti a betegség, néhányat nem. Ennél a fajnál nagy a valószínűsége annak, hogy a gyermek élve születik. A genetikai rendellenességek nagy része nem látható, mert ilyenkor gyakran előfordulnak vetélések. Az anya gyakran észre sem veszi a terhességet, késleltetett menstruációnak tűnik. Ha a mutáció ártalmatlan és gyakran előfordul, polimorfizmusnak nevezzük. Így keletkeztek az írisz vércsoportjai és színei. A polimorfizmus azonban növelheti bizonyos betegségek valószínűségét.

A neurológiai és mentális rendellenességek a globális betegségteher 13%-át teszik ki, és világszerte több mint 450 millió embert érintenek közvetlenül. Ezeknek a betegségeknek a prevalenciája a lakosság várható élettartamának növekedése következtében valószínűleg tovább fog növekedni. Sajnos a skizofréniában szenvedő betegek közel fele jelenleg nem részesül megfelelő orvosi ellátásban, részben azért, mert a skizofrénia korai tüneteit gyakran összetévesztik más pszichiátriai rendellenességek (például pszichotikus depresszió vagy bipoláris zavar) tüneteivel. Más betegségek, mint például a Rett-szindróma (RTT) és a II-es típusú neurofibromatózis (NF2) multidiszciplináris megközelítést és speciális orvosi központokban történő kezelést igényelnek. Ráadásul ezeknek a rendellenességeknek a többsége összetett, genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásából ered.

A kettős vizsgálatok adatai alapján egyes pszichiátriai zavarok örökölhetősége magas. Ez vonatkozik az autizmusra és a skizofréniára, ahol az öröklött tényezők 90%-a, illetve 80%-a. Azonban ezek a betegségek is gyakran előfordulnak elszigetelt esetként, csak egy érintett gyermek születik olyan szülőktől, akiknek a családjában nem fordult elő a betegség. Ennek a jelenségnek az egyik lehetséges magyarázata a mutációk megjelenése de de novo ahol a mutációk a spermatogenezis vagy az oogenezis (csíravonal-mutációk) során fordulnak elő, és ezért jelen vannak a betegben, de nem mutathatók ki a nem érintett szülőben. Ez a genetikai mechanizmus a közelmúltban a figyelem középpontjába került az idegrendszeri fejlődési rendellenességek genetikai alapjainak egy részének magyarázata során.

Tekintettel arra, hogy az emberi genom becslések szerint körülbelül 22 333 gént tartalmaz, több mint 17 800 gén expresszálódik az emberi agyban. A szinte bármelyik gént érintő mutációk környezeti tényezőkkel kombinálva neurológiai és pszichiátriai agyi rendellenességekhez vezethetnek. A legújabb tanulmányok számos ok-okozati mutációt azonosítottak a génekben, és kimutatták, hogy a genetika jelentős szerepet játszik a neurológiai és pszichiátriai rendellenességekben. Ezek a vizsgálatok kimutatták a ritka (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 kb-tól több Mb-ig), amelyek génmentes régiókban keletkezhetnek, vagy egyetlen gént érinthetnek, vagy egy összefüggő génkészletet tartalmaznak az autizmus, skizofrénia, értelmi fogyatékosság, figyelemzavar és más neuropszichiátriai rendellenességek genetikai etiológiájában .

Régóta ismert, hogy a neurológiai és pszichiátriai rendellenességek ugyanabban a családban fordulnak elő, ami a betegség egyik fő genetikai összetevőjével való öröklődésre utal. Egyes neurológiai rendellenességek, például az NF2 vagy az RTT esetében genetikai okot azonosítottak. Azonban a neurológiai és pszichiátriai rendellenességek túlnyomó többségénél, mint például a skizofrénia, az autizmus, a bipoláris zavar és a nyugtalan láb szindróma, a genetikai okok nagyrészt ismeretlenek maradnak. A DNS-szekvenálási technológiák legújabb fejleményei új lehetőségeket nyitottak meg az e rendellenességek hátterében álló genetikai mechanizmusok megértésében. Hatalmas párhuzamos DNS-szekvenáló platformok (más néven „következő generáció”) segítségével egyetlen minta (kísérlet) mutációkat tud keresni az emberi genom összes génjében.

Ismert érték De Novo mutációk (az utódokban szerzett mutációk) olyan mentális zavarokban, mint a mentális retardáció (ID), az autizmus és a skizofrénia. Valójában számos újabb genomvizsgálatban az érintett egyének genomjának elemzése és a szüleik genomjának összehasonlítása kimutatta, hogy ritka kódoló és nem kódoló variációk. de novo szignifikánsan összefügg az autizmus és a skizofrénia kockázatával. Feltételezik, hogy ezeknek a rendellenességeknek az új eseteinek nagy része részben mutációknak tudható be de novo, amely kompenzálhatja a súlyosan csökkent szaporodási kapacitás miatti allélveszteségeket, ezáltal fenntartva e betegségek magas arányát. Meglepő módon a mutációk de novo meglehetősen gyakori (nagyságrendileg 100 új mutáció gyermekenként), csak néhány (gyermekenként egy nagyságrendű) található a kódoló régiókban.

Mutációk de novo a kódoló régiókon kívül, mint például a promoter-, intron- vagy intergenikus régiókban, szintén összefüggésbe hozható betegséggel. A kihívás azonban annak meghatározása, hogy ezek közül a mutációk közül melyik patogén.

A megfigyelt patogenitásának értékelésekor számos fő bizonyítékot kell figyelembe venni De Novo mutációk: De Novo mutációs ráta, génfunkció, mutáció hatása és klinikai összefüggései. A fő kérdések most a következőképpen fogalmazhatók meg: hány gén vesz részt a neurológiai és mentális zavarokban? Milyen konkrét génpályákról van szó? Milyen következményei vannak a mutációknak de novo genetikai tanácsadásra? Ezekre a kérdésekre választ kell adni a diagnózis javítása és a kezelések kidolgozása érdekében.

A mutációk szerepe de novo Az emberi betegségekben jól ismert, különösen az onkológiai genetika és a domináns mendeli rendellenességek, például a Kabuki és Schinzel-Giedon szindrómák területén. Mindkét szindrómát súlyos értelmi fogyatékosság és veleszületett arcrendellenességek jellemzik, és a közelmúltban kiderült, hogy mutációk okozzák. de novo ban ben MLL2 génekés SETBP1, ill. Nemrég Sanders kutatása et al., Neale et al., Ó "Roak et al. megerősítette a hozzájárulást De Novo mutációk az autizmus etiológiájában. Mindegyik tanulmány azonosította a mutációk listáját de novo, jelen van a próbákban, de csak néhány gént azonosítottak többel de novo (CHD8, SCN2A, KATNAL2és NTNG1). Az ezekből a vizsgálatokból származó fehérje-kölcsönhatás és útvonal-alapú elemzések szignifikáns kapcsolatot és közös biológiai utat mutattak a mutációkat hordozó gének között. de novo autizmus esetén. A kromatin-átalakításban, az ubiquitinációban és a neuronok fejlődésében részt vevő fehérjehálózatokat az autizmusra való hajlam gének potenciális célpontjaként azonosították. Végül ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy 1000 vagy több gén értelmezhető úgy, mint amelyekben előfordulhatnak beszűrődő mutációk, amelyek hozzájárulnak az autizmushoz.

A DNS-szekvenálás technológiai fejlődése alapvetően forradalmasította az emberi genom genetikai variációinak tanulmányozását, és lehetővé tette számos mutáció azonosítását, beleértve az egybázispáros szubsztitúciókat, inszerciókat/deléciókat, CNV-ket, inverziókat és re-expanziókat, valamint szomatikus és csíravonali mutációknak tekintettek. Az összes ilyen típusú mutációról kimutatták, hogy szerepet játszanak az emberi betegségekben. Úgy tűnik, hogy az egynukleotidos mutációk főként "apai eredetűek", míg a deléciók főként "anyai eredetűek". Ez a férfi és női gametogenezis közötti különbségekkel magyarázható. Például egy neurofibromatózis vizsgálatban 21 mutációból 16 anyai eredetű delécióból állt, és 11 pontmutációból 9 apai eredetű.

A mutációk különféle típusai átadhatók szülőről gyermekre, vagy spontán módon szerezhetők meg. Az utóbbit mozgató mechanizmus az utóbbi években figyelmet kapott, mivel az ilyen típusú mutációk fontosak olyan betegségekben, mint a skizofrénia és az autizmus. Mutációs ráta de novo,úgy tűnik, hogy dominál az apa korával. Az arány itt növekszik az apai életkor előrehaladtával, valószínűleg a csökkent DNS-replikációs hatékonyság vagy a kor előrehaladtával várhatóan romló helyreállító mechanizmusok hatásai miatt. Ezért a betegség kockázatának növekednie kell az apa életkorának növekedésével. Ezt számos esetben észlelték, beleértve a Crouzon-szindrómát, a II-es típusú többszörös endokrin neopláziát és az I-es típusú neurofibromatózist. A közelmúltban O'Roak et al. 51 mutáció markáns apai komponensét figyelték meg de novo, 188 sporadikus autizmusban szenvedő szülő-gyerek bevonásával végzett szekvenálási vizsgálatban. Ezek az eredmények hasonlóak a legutóbbi jelentésekben megfigyeltekhez CNN n novoértelmi fogyatékossággal. Ez a korreláció azzal magyarázható, hogy a hímek élete során a csírasejtekben vagy a spermatocitákban szignifikánsan magasabb a mitotikus sejtosztódások száma a meiózist megelőzően, mint a nőstényekben az oogenezis során.

James F. Crow (James F. Crow) az oogenezisben (születéstől menopauzáig) előforduló sejtosztódások megállapított száma alapján a spermatogenezishez viszonyítva (a pubertástól az élet végéig) kiszámolta, hogy 30 éves korában a kromoszóma ismétlődések átlagos száma a zigótától a spermiumtermelésig 16,5-szer nagyobb, mint a zigótától a tojástermelésig.

A genetikai mozaikosság az előfordulásnak köszönhető de novo mitotikus mutációk, az embrió fejlődésének korai szakaszában nyilvánulnak meg, és több, bizonyos genotípusú sejtklón jelenléteként határozzák meg ugyanabban a személyben. Létezik szomatikus és csíravonal-mozaikizmus, de a csíravonal-mozaikizmus elősegítheti annak átvitelét, ami mutációval továbbadható de novo utódok.

A szomatikus sejtekben (mitózis során, megtermékenyítés után) fellépő spontán mutációk is szerepet játszhatnak a fejlődési rendellenességekkel járó betegségek keletkezésében.