Hiperlipoproteinémia kezelése

Gyógyszeres lipidcsökkentő terápia

A lipidcsökkentőknek négy fő csoportja van: HMC-CoA reduktáz gátlók (sztatinok), epesav-megkötők, nikotinsav és fibrátok. A probukolnak is van egy bizonyos hatása, amelynek helye a lipidcsökkentő gyógyszerek körében nem pontosan meghatározott.

Az epesav-megkötő szerek és a sztatinok főként koleszterinszint-csökkentő hatásúak, a fibrátok túlnyomórészt a hipertrigliceridémiát, a nikotinsav pedig a koleszterin- és a TG-szintet egyaránt csökkenti (8. táblázat).

8. táblázat Lipidcsökkentő gyógyszerek hatása a lipidszintekre

A kezelés fő célja az LDL-koleszterinszint csökkentése a koszorúér-betegség (primer prevenció) vagy szövődményei (szekunder prevenció) kockázatának csökkentése érdekében. Ugyanakkor a TG-szint normalizálása is kívánatos, mivel a hipertrigliceridémia a koszorúér-betegség egyik kockázati tényezője (bár kevésbé jelentős, mint a hiperkoleszterinémia). Ebben a tekintetben a lipidcsökkentő gyógyszerek kiválasztásánál az egyik fontos tényező a TG-szintre gyakorolt ​​hatásuk. Ez normálisnak tekinthető (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). A GLP típusától függően a lipidcsökkentő gyógyszerek különböző osztályaira vonatkozó javallatok a táblázatban találhatók. 9.

A TG-norma felső határának (200 mg/dL) túllépése esetén nem írnak fel epesav-megkötő szereket, amelyek nemhogy nem csökkentik, de akár jelentősen növelhetik is a TG szintet. A statinok mérsékelten (8-10%-kal) csökkentik a TG-szintet, ezért általában nem írják fel súlyos hipertrigliceridémiában (>400 mg/dl) szenvedő betegeknek. A nikotinsav csökkenti mind a koleszterin-, mind a TG-szintet. A fibrátok rendelkeznek a legkifejezettebb hipertrigliceridémia korrekciós képességével, de koleszterinszint-csökkentő hatásuk gyengébb, mint a lipidcsökkentő gyógyszerek más osztályaié.

9. táblázat: Lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazási javallatai

Így a legszűkebb felírási javallatokat az epesav-megkötő szerek jellemzik, amelyek kizárólag a IIa típusú HLP-ben szenvedő betegek számára ajánlottak, ami az összes HLP-s beteg legfeljebb 10%-ában fordul elő. A sztatinok mind a IIa, mind a IIb típusú HLP-ben szenvedő betegek számára javasoltak, amelyek a HLP-ben szenvedő betegek legalább felét teszik ki. A nikotinsav bármilyen típusú GLP-ben szenvedő betegek számára felírható. A fibrátok elsősorban a IIa típusú HLP és a rendkívül ritka dysbetalipoproteinémia (III. típusú HLP) korrekciójára szolgálnak. A gyakran előforduló izolált hipertrigliceridémia (HLP IV típusú) gyógyszeres lipotróp terápiájának felírása a modern irányelveknek megfelelően kivétel és nem szabály, és csak nagyon magas (>1000 mg/dL) TG-szintű betegek számára javasolt a kezelés csökkentése érdekében. az akut pancreatitis kialakulásának kockázata, és nem az IHD.

HMG-CoA reduktáz gátlók (sztatinok)

A sztatinok a koleszterinszint-csökkentők új és leghatékonyabb csoportja, amelyek gyökeresen megváltoztatták a koszorúér-betegség és szövődményei megelőzésének szemléletét, háttérbe szorítva a hagyományos lipidcsökkentő szereket - nikotinsavat, fibrátokat és anioncserélő gyantákat. A HMG-CoA reduktáz első inhibitorát, a kompaktint 1976-ban izolálta a japán kutatók egy csoportja, A. Endo vezetésével a Penicillium citrinum penészgomba salakanyagaiból. A Compactint nem használták a klinikán, de a sejtkultúrákon és in vivo végzett vizsgálatok nagy hatékonyságot mutattak, és ösztönzőként szolgáltak más sztatinok keresésére. 1980-ban a talajban található Aspergillus terreus gombás mikroorganizmusból izolálták a HMG-CoA reduktáz erős inhibitorát, 1987-ben. A lovasztatin átfogó értékelése számos tudományos tanulmányban és széles körű klinikai tapasztalat; felhasználása lehetővé teszi számunkra, hogy a sztatinok csoportjának referencia gyógyszerének tekintsük.

A lovasztatin egy lipofil triciklusos laktonvegyület, amely a májban történő részleges hidrolízis eredményeként válik biológiai aktivitásra. A lovasztatin lipofil tulajdonságai fontosak, és szelektíven befolyásolják a koleszterin szintézisét ebben a szervben. A maximális koncentráció a vérben a lovasztatin bevétele után 2-4 órával jön létre, felezési ideje körülbelül 3 óra. A gyógyszer főként az epével ürül ki a szervezetből.

A lovasztatin lipidcsökkentő hatása a koleszterinszintézis kulcsenzimének, a HMG-CoA reduktáznak a gátlásának köszönhető. Az összes rendelkezésre álló lipidcsökkentő gyógyszer közül csak a sztatinok rendelkeznek hasonló hatásmechanizmussal, ami magyarázza más gyógyszerekkel összehasonlítva lényegesen nagyobb hatékonyságukat. A máj koleszterinszintjének kimerülése következtében megnő a hepatociták B/E receptorainak aktivitása, amelyek megragadják a vérből a keringő LDL-t, valamint (kisebb mértékben) a VLDL-t és az LDLP-t. Ez a vér LDL- és koleszterinkoncentrációjának jelentős csökkenéséhez, valamint a VLDL- és TG-tartalom mérsékelt csökkenéséhez vezet. Napi 20 mg lovasztatin kezelés esetén az összkoleszterin koncentrációja átlagosan 20%-kal, az LDL-koleszterinszint 25%-kal, a TG pedig 8-10%-kal csökken. A HDL-koleszterin szintje 7%-kal emelkedik (4. ábra).

A lovasztatin farmakodinámiás hatása nem korlátozódik a lipidprofil paraméterekre gyakorolt ​​hatására. Aktiválja a vér fibrinolitikus rendszerét, gátolja az egyik plazminogén inhibitor aktivitását. Állatkísérletekben és humán aorta sejtkultúrákkal végzett kísérletekben kimutatták, hogy a lovasztatin gátolja az intimasejtek proliferációját, válaszul a különböző szerek által okozott endothel károsodásra.

Rizs. 4. Napi 20 mg lovasztatin hatása a lipidprofilra

A lopastatint naponta egyszer, vacsora közben írják fel, ami biztosítja a koleszterinszintézis gátlását éjszaka, amikor ez a folyamat a legaktívabb. Általában a lovasztatint kezdetben 20 mg-os adagban írják fel. Ezt követően a gyógyszer napi adagja 10 mg-ra csökkenthető, vagy fokozatosan napi 80 mg-ra emelhető. A lovasztatin (valamint más sztatinok) koleszterinszint-csökkentő hatásának dózisfüggését logaritmikus görbe írja le, ezért az éles dózisemelés viszonylag kismértékű hatásnövekedéssel jár. Ezért a nagy dózisok alkalmazása általában indokolatlan. A lovasztatin hipolipidémiás hatása a kezelés első hetében alakul ki, és 3-4 hét után éri el maximumát. majd változatlan marad.

A lovasztatin antiatherogén tulajdonságait meggyőzően igazolták mind az érelmeszesedés kísérleti modelljeiben, mind az emberekben. A hosszú távú lovasztatin-terápia hatását a koszorúér-betegségben szenvedő betegek koszorúereiben bekövetkező atherosclerotikus elváltozásokra kifejezetten a MARS, CCAIT, FATS és UCSF - SCOP vizsgálatokban vizsgálták. Ismételt koszorúér angiográfiás vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy a lovasztatin, mind monoterápiában, mind más lipidcsökkentő gyógyszerekkel kombinálva, jelentősen lelassítja a koszorúér atherosclerosis progresszióját, és egyes betegeknél annak regressziójához vezet. Okkal feltételezhető, hogy a lovasztatin képes megerősíteni a „sérülékeny” atherosclerotikus plakkok vékony membránját is, ezáltal csökkentve azok felszakadásának valószínűségét, valamint a szívinfarktus és az instabil angina kialakulásának kockázatát.

A lovasztatin tolerálhatóságát gondosan értékelték egy kifejezetten ennek a témának szentelt tanulmányban: a Lovastatin átfogó klinikai értékelésében (EXCEL), amelynek eredményeit 1991-ben tették közzé. Több mint 8000 mérsékelt hiperkoleszterinémiában szenvedő beteg vett részt benne, akik különböző dózisokban kaptak lovasztatint. 2 évig. Az EXCEL tanulmány kimutatta, hogy a lovasztatin gyakorlatilag nem különbözik a placebótól a mellékhatások gyakoriságát és profilját tekintve. A betegek kis hányada gyomor-bélrendszeri diszkomfortot tapasztalt. A transzaminázaktivitás háromszoros vagy többszörös növekedését a normál felső határ felett, ami a gyógyszer potenciális hepatotoxikus hatását jelzi, a betegek körülbelül 2%-ánál észlelték a maximális dózisú lovasztatin-kezelés alatt, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál szokásos adagok. A gyógyszer izomszövetre gyakorolt ​​toxikus hatását, amely a különböző izomcsoportok fájdalmában és a kreatin-foszfokináz emelkedett szintjében nyilvánult meg, a betegek kevesebb mint 0,2% -ánál észlelték.

A lovasztatin (Rovacor, Mevacor, Medostatin) mellett a TMG-CoA reduktáz gátlók csoportját más gyógyszerek is képviselik (10. táblázat).

10. táblázat A sztatinok nevei és adagolása

Gyógyszeres lipidcsökkentő terápia. HMG-CoA reduktáz gátlók orvosi alkalmazása és egyidejű koenzim Q10 hiány HMG-CoA reduktáz: 1) növeli a) inzulint 2) csökkenés b) glukagon c) glükokortikoidok d) mevalonát d) koleszterin VÁLASZD A HELYES VÁLASZT. A HMG CoA reduktáz koleszterin általi szabályozásának mechanizmusa: a) alloszterikus aktiválás b) kovalens módosítás c) szintézis indukciója d) a szintézis visszaszorítása e) aktiválás protektorral 18. teszt. VÁLASZD A HELYES VÁLASZT. Koenzim HMG CoA reduktáz(koleszterin szintézis) ez: b) NADPH +H + c) NADH+H+ e) biotin 19. teszt. VÁLASZD A HELYES VÁLASZT. A B 100, az LDL-koleszterin E-receptorainak szintézisének szabályozási mechanizmusa: a) egy szabályozó enzim alloszterikus aktiválása b) kovalens módosítás c) szintézis indukciója d) a szintézis visszaszorítása e) a szabályozó enzim gátlása alloszterikus mechanizmussal 20. teszt. VÁLASZD A HELYES VÁLASZT. Szintézis közbenső termék A szervezet a koleszterint a következő szintézisekhez használja fel: a) purinok b) pirimidinek c) Q koenzim d) ornitin e) tiamin 21. teszt. VÁLASZ HOZZÁADÁSA. Szabályozó enzim a koleszterin átalakításához az epesavakban ________________. 22. teszt. A májban a koleszterinszintézis fokozódik, ha a következő anyagokban gazdag étrendet tartunk: a) fehérjék b) szénhidrátok c) állati zsírok d) növényi olajok d) vitaminok A SZIGORÚ MEGFELELÉS KIALAKÍTÁSA. Enzim: Eljárás: 1) 7a koleszterin-hidroxiláz a) koleszterin-észterek szintézise a sejtben 2) ACHAT b) koleszterin-észterek szintézise a vérben a HDL felszínén 3) 1-koleszterin-hidroxiláz c) epesavak szintézise a májban 4) LCAT d) szteroid hormonok szintézise e) az aktív forma kialakulása D 3 vitamin a vesékben VÁLASZD A HELYES VÁLASZT. A kilomikronok és a VLDL trigliceridjei hidrolizálódnak: a) hasnyálmirigy-lipáz b) triacilglicerid lipáz c) lipoprotein lipáz VÁLASZ HOZZÁADÁSA. VÁLASZ HOZZÁADÁSA. A sztatinok csökkentik a HMG-CoA reduktáz aktivitását a __________________ ____________ gátlási mechanizmus révén. MÉRKŐZÉS (minden kérdésre több helyes válasz van, mindegyik válasz egyszer használható) ÁLLÍTSA MEG A HELYES SORVÁRAT. A koleszterin felszabadulása a májból a perifériás szövetekbe: a) LDL képződés b) Apo C kötődése a VLDL-hez a vérben c) VLDL képződés d) a lipáz lipáz hatása e) lipoproteinek befogása specifikus szöveti receptorok által AZ ÖSSZES HELYES VÁLASZ KIVÁLASZTÁSA. A HDL funkciói a vérben: a) a koleszterin transzportja az extrahepatikus szövetekből a májba b) a vérben lévő egyéb gyógyszerek apoproteinek ellátása c) antioxidáns funkciók a módosított LDL-lel kapcsolatban d) felveszi a szabad koleszterint és átadja a koleszterin-észtereket LP a vérben e) a koleszterin transzportja a májból a perifériás szövetekbe AZ ÖSSZES HELYES VÁLASZ KIVÁLASZTÁSA. Az atherosclerosis kialakulásának kockázati tényezői a következők: a) hiperkoleszterinémia b) dohányzás c) magas vérnyomás d) fogyás e) fizikai inaktivitás Válaszok a témában: „KOLESZTERIN METABOLIZMUS” 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b,c,d 12 . a,b,d,e 13. a,b,d,e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonát, HMGCoA reduktáz 16. 1a 2bvgd 21. 7α-koleszterin-hidroxiláz 22. i.e 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. növeli 26 . versengő visszafordítható 27. 1ad 2bvg 28. vbgad 29. a,b,c,d 30. a,b,c,d 1. 20. téma. Lipid rendellenességek A tanulók önálló munkája az órai órákban Helyszín: Biokémiai Tanszék Az óra időtartama – 180 perc. 2. Az óra célja: tanítsa meg a hallgatókat a javasolt témában a szakirodalommal és a szakirodalommal önállóan dolgozni szituációs problémák megoldásával, ésszerűen beszélni konkrét kérdésekről, megbeszélni kollégáikkal, válaszolni kérdéseire; megszilárdítani tudását a „Kémia és lipidanyagcsere” témában. 3. Konkrét feladatok: 3.1. A tanulónak tudnia kell: 3.1.1. A lipidek szerkezete és tulajdonságai. 3.1.2. A lipidek emésztése a gyomor-bél traktusban. 3.1.3. A zsírsavak szöveti anyagcseréje (oxidáció és szintézis). 3.1.4. A ketontestek anyagcseréje. 3.1.5. Trigliceridek és foszfolipidek szintézise. 3.1.6. Nitrogéntartalmú alkoholok interkonverziója. 3.1.7. Koleszterincsere. Koleszterin-észter csere. 3.1.8. A TCA ciklus a lipidek, szénhidrátok és fehérjék metabolizmusának egyetlen útvonala. 3.2. A tanulónak képesnek kell lennie: 3.2.1. Szakirodalmi anyagok elemzése, összefoglalása és bemutatása. 4. Motiváció: a referenciakönyvekből és folyóiratcikkekből származó anyagok helyes adaptálásának képessége szükséges egy leendő szakember munkájához; A lipidanyagcsere, a ketontestek anyagcseréje, a koleszterin ismerete normál körülmények között és patológiában az orvos gyakorlati munkájához kötelező. 5. Önálló tanulási feladat: A tanulók önismereti kérdések segítségével tanulmányozzák az ajánlott irodalmat. Fő: 5.1.1. Előadásanyag és gyakorlati munka anyagai "Lipidek" témában. 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. "Biológiai kémia". – M., Orvostudomány. – 1998. - P.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biokémia: Tankönyv / Szerk. E.S. Severina. – M.: GEOTAR-Med., 2003. – P.405-409, 417-431, 437-439, 491. További: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. A lipidek és lipoproteinek anyagcseréje és annak zavarai. Útmutató orvosoknak, Szentpétervár. – 1999. – Péter. - 505 s. 5.2. Készüljön fel a teszt ellenőrzésére. 6. Kérdések az önálló felkészüléshez: 6.1. A ketontestek szintézise és a szervezet általi felhasználása normális. 6.2. A ketoacidózis fogalma. A ketózis kialakulásának okai, védő olyan mechanizmusok, amelyek megakadályozzák a szervezetre nézve végzetes következményeket. 6.3. Mi a zsírsavak b-oxidációja. A szükséges feltételek folyamat. 6.4. Foszfolipid szintézis. A szintézis lehetőségei a szervezetben. 6.5. Nitrogéntartalmú alkoholok interkonverziója. 6.6. Szfingolipidózisok, gangliozidózisok. A hozzájuk vezető okok esemény. 6.7. A lipidek emésztése a gyomor-bél traktusban. 6.8. Epesavak. Szerkezete és funkciói a szervezetben. 6.9. Koleszterin. A vér koleszterinszintjének növekedésének okai. A koleszterin szintézise, ​​lebontása és szállítása. 6.10. A lipoproteinek fogalma. 6.11. Az atherosclerosis kialakulásának okai 6.12. Lipid-peroxidáció és bioantioxidánsok. 6.13. Az arachidonsav átalakulása a szervezetben. 28. Ismertesse a HMGCoA reduktáz gátlók (pl. szimvasztatin, atorvasztatin) hatásmechanizmusát! Ezek az anyagok dózisfüggően gátolják a HMG-CoA reduktázt, amely a 3-HMG-CoA koleszterin-prekurzor mevalonáttá történő átalakulásához szükséges (lásd. 37. ábra). Ez csökkenti az LDL-termelést és az ateroszklerotikus plakkok képződését. 29. Beszélje meg a sztatinok (pl. pravasztatin, lovaspmin) hatását a koszorúerek belső és középső tunika vastagságára Kimutatták, hogy az ebbe a csoportba tartozó anyagok hosszú távú használat esetén jelentősen csökkentik az artériák belső és középső bélésének vastagságát. Ennek megfelelően csökken a szélütések és szívinfarktusok gyakorisága, valamint az ezekből eredő halálozás. 30. Beszélje meg a HMG CoA reduktáz gátlók mellékhatásait! A mellékhatások közé tartozik a dyspepsia, székrekedés és puffadás. Súlyosabb szövődményeket is leírtak - a vesetubulusok elzáródását, rabdomiolízist és rövidlátást. Leggyakrabban ez figyelhető meg egyidejű kábítószer-használat, fék *" A HMG-CoA reduktáz inhibitorok (például szisztémás anti-® 0A - gyógyszerek vagy makroszkopikus antibiotikumok) megabolizmusa, valamint a fogyasztás során ev. Előfordulhat a májenzimszintek emelkedése is (pl mer, transzaminázok). 31. Beszélje meg a kalciumcsatorna-blokkolók és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok kölcsönhatását! A citokróm SURZA4-re ható verapamil és diltiazem gátolja a HMG-CoA-reduktáz inhibitorok metabolizmusát a májon való első áthaladás során. 32. Miért ellenjavallt a grapefruit sztatinok használatakor? 33. Ismertesse a pravasztatin hatását a HDL-szintre! Kimutatták, hogy a pravasztatin növeli a HDL-szintet heterozigóta familiáris és nem familiáris hiperkoleszterinémiában és vegyes dyslipidaemiában, valamint 2a és 26 típusú diszlipoproteinémiában (Frederickson osztályozás) Bővebben a HMG-CoA REDUKTÁZ INHIBITOROK témáról: C10. HIPOLIPIDÉMIÁS ÁLLAPOTOK.S10A. A VÉRSZÉRUUMBAN A KOLESZTERIN ÉS A TRIGLICERIDEK KONCENTRÁCIÓJÁT CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK. C10AA. A HMG CoA reduktáz gátlói A zsírsavak mitokondriális béta-oxidációjának zavarai Közepes láncú acil-CoA dehidrogenáz hiány A sztatinok a HMG-CoA reduktáz enzim szerkezeti inhibitorai, amely szabályozza a koleszterin bioszintézisét a májsejtekben. Az első statint (compactint) 1976-ban szintetizálták, de nem kapott klinikai alkalmazást, jóllehet sejttenyészetekben és in vivo is bizonyította nagy hatékonyságát. 1980-ban a lovasztatint, egy erős hidroxi-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) inhibitort izolálták az Aspergillus terreus gombás mikroorganizmusból, és 1987-ben klinikai alkalmazásra találtak. A sztatinok a hipolipidémiás hatás mellett pleiotróp hatást fejtenek ki, javítják az endothel működését, csökkentik a C-reaktív fehérje szintjét, amely a gyulladásos reakció markere az érfalban, gátolja a vérlemezke-aggregációt, gyengíti a simaizom proliferációt. az érfal sejtjei. A sztatinok szignifikánsan (akár 65%-kal) csökkentik az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szintjét, a gyógyszeradag minden megkétszerezése tovább csökkenti az LDL-C szintet 6%-kal. A sztatinok 10-15%-kal csökkentik a trigliceridek (TG) szintjét, a sztatinok pedig 8-10%-kal növelik a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét. Lovastatin gyenge hatással van a lipidekre, így gyakorlatilag kiesett a használatból. Pravasztatinéhgyomorra kell bevenni. A gyógyszert másodlagos megelőzésként írják fel a normál kezdeti koleszterinszintű MI utáni betegeknek. Bebizonyosodott, hogy a pravasztatin napi 40 mg-os rendszeres alkalmazása 5 éven keresztül csökkenti az általános (20%), a kardiovaszkuláris mortalitást (20-30%), a kórházi kezelések számát, a diabetes mellitus kialakulását (30%), lelassítja az érelmeszesedés progresszióját a nyaki és koszorúerekben, csökkenti a nem halálos és halálos stroke kockázatát (22%). szimvasztatin jelenleg a legtöbbet vizsgált gyógyszer a sztatinok csoportjából, csökkentve az általános (30%) és a kardiovaszkuláris (42%) mortalitást azoknál a magas koleszterinszintű betegeknél, akik szívinfarktusban szenvedtek, és 5 éven keresztül napi 20-40 mg-os szomvasztatint kaptak. A szimvasztatint 20 mg/nap kezdő adagban írják fel, majd az adagot napi 40 mg-ra emelik. A szimvasztatint 80 mg/nap dózisban súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknek írják fel, a myopathia kialakulásának magas kockázata miatt óvintézkedések megtételével. A fluvasztatin egy szintetikus gyógyszer, amelynek kifejezett koleszterinszint-csökkentő hatása van, hatékonysága némileg gyengébb, mint más sztatinok hatása. A fluvasztatin jellemzői: a gyógyszer biológiai felszívódása nem függ a táplálékfelvételtől; a legalacsonyabb az izomzati mellékhatások kockázata (5,1%) 80 mg/nap dózis mellett; minimális a fibrátokkal való gyógyszerkölcsönhatás kockázata. Atorvasztatin gombás metabolitokból nyerik. A gyógyszer más sztatinokhoz képest kifejezettebb hatással van a plazma lipidszintjére. Az atorvasztatin 80 mg/nap dózisú, 1,5 évig tartó gyógyszeres terápia végeredményben jobb, mint a koszorúér angioplasztika. A legtöbb esetben az atorvasztatint 10 mg/nap dózisban írják fel, magas az érelmeszesedés kialakulásának kockázata, az adagot 20-80 mg/napra emelik, míg a napi 80 mg-os adagot kapó betegeket a betegek monitorozása szükséges. 3 havonta egyszer, a lehetséges mellékhatások azonosítása mellett. A legerősebb sztatin, amely 63%-kal képes csökkenteni az LDL-koleszterinszintet rosuvastatin, amely primer hiperkoleszterinémiás (IIa típusú) vagy vegyes (IIb típusú), valamint familiáris homozigóta hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek számára javasolt (ajánlott adag 5-40 mg; kezdő adag - 5-10 mg). Javallatok: IIa, IIb típusú hiperkoleszterinémia diétás terápia hatásának hiányában; kombinált hiperkoleszterinémia hipertrigliceridémiával (IIb típusú hiperlipoproteinémia); érelmeszesedés. Ellenjavallatok: túlérzékenység; veseműködési zavar; súlyos májelégtelenség; a transzaminázok szintjének tartós emelkedése a vérplazmában; terhesség, szoptatás; gyermekkor. A sztatinok mellékhatásai: májműködési zavar; megnövekedett transzaminázszint; dyspepsia, hányinger, hányás, gyomorégés, szájszárazság, ízérzési zavarok; anorexia, székrekedés, hasmenés, hepatitis; fejfájás és izomfájdalom, myopathia, rhabdomyolysis; általános gyengeség, mellkasi fájdalom, ízületi fájdalom; álmatlanság, paresztézia, szédülés; mentális zavarok, görcsrohamok; látóideg atrófia, szürkehályog; allergiás reakciók. Gyógyszerkölcsönhatások: az epesavak fokozzák a sztatinok hatását; a ciklosporin növeli a lovasztatin aktív metabolitjainak szintjét; indirekt antikoagulánsok (kumarinok) növelik a vérzés kockázatát; a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát a fibrátok, a niocin, az itrakonazol, az eritromicin és a ciklosporin növelik. FIGYELEM! Az oldalon közölt információk weboldal csak tájékoztató jellegű. Az oldal adminisztrációja nem vállal felelősséget az esetleges negatív következményekért, ha orvosi rendelvény nélkül szed gyógyszert vagy eljárást! A sztatinok a lipidcsökkentő gyógyszerek leghatékonyabb és tanulmányozott csoportja. A sztatinok lipidcsökkentő hatása a koleszterinszintézis kulcsenzimének, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A reduktáznak (HMG-CoA reduktáz) kompetitív gátlásán alapul. A koleszterinszintézis gátlásával és a májban mért mennyiségének csökkenésével megnő a májsejtek LDL-receptorainak aktivitása, amelyek a keringő LDL-t és kisebb mértékben az L-LDL-t és a DILI-t is felfogják a vérből. Ez a vér LDL és koleszterin koncentrációjának csökkenéséhez, valamint a VLDL és a TG szintjének mérsékelt csökkenéséhez vezet. A sztatinok alkalmazásakor a szívizom vérellátásának javulása és a szív utóterhelésének csökkenése is megfigyelhető, ami feltehetően a vérlemezke membránok szerkezeti és funkcionális tulajdonságainak javulásával jár a lipid-peroxidációs folyamatok csökkenése hátterében. . Az érfalban az ateroszklerotikus folyamat visszafejlődését is okozzák. Napi 20 mg lovasztatinnal történő kezelés esetén az összkoleszterinszint 8-10%-kal csökken, a HDL-koleszterinszint pedig 7%-kal nő. A lovasztatin a vér fibrinolitikus rendszerét is aktiválja, gátolva az egyik plazminogén inhibitor aktivitását. A gyógyszer monoterápiaként és más lipidcsökkentő gyógyszerekkel kombinálva is jelentősen lelassítja a koszorúerek atherosclerosisának progresszióját, és néha annak regressziójához vezet. A szimvasztatin hatásában és tolerálhatóságában hasonló a lovasztatinhoz. Szedésekor a koszorúér-elégtelenség okozta mortalitás 42%-os, a teljes mortalitás 30%-os csökkenése volt kimutatható. Amikor 40 mg-os dózisban alkalmazták a szívkoszorúér-betegség elsődleges megelőzésére, kiderült 479 a koleszterinszint 20%-kal, az LDL-koleszterinszint 26%-os csökkenése és a koszorúér-betegség kialakulásának relatív kockázatának 31%-os csökkenése. A fluvasztatin valamivel alacsonyabb lipidcsökkentő hatással rendelkezik, mint más sztatinok. Az atorvastatinnak kifejezettebb lipidcsökkentő hatása van, mint a többi sztatinnak, emellett jelentősen csökkenti a TG szintet. farmakokinetikája A lovasztatin, egy lipofil triciklin-lakton vegyület, egy prodrug, amely a májban történő részleges hidrolízis eredményeként válik biológiai aktivitásra. A lovasztatin lipofil tulajdonságai fontosak abban, hogy szelektíven befolyásolják a koleszterin szintézisét a májban. A lovasztatin maximális koncentrációja a vérben a beadás után 2-4 órával érhető el, felezési ideje 3 óra, és főként az epével ürül. A szimvasztatin egy prodrug is. A pravasztatin és a fluvasztatin kiindulási állapotukban farmakológiailag aktívak. A sztatinok főbb farmakokinetikai paramétereit a táblázat tartalmazza. 22-5. táblázat 22-5. A sztatinok farmakokinetikai mutatói Javallatok és adagolási rend A sztatinokat primer és másodlagos hiperlipidémiákra írják fel, ezek hatástalanok a normál LDL-koleszterinszintű hiperlipidémiákra (például V. típus). 480 -v- Klinikai farmakológia -O- II. rész -O- 22. fejezet A gyógyszereket naponta egyszer vacsora közben írják fel (a koleszterin szintézise gátolt éjszaka, amikor ez a folyamat a legaktívabb). A lovasztatin kezdeti adagja 20 mg, majd szükség esetén fokozatosan 80 mg-ra emelik vagy 10 mg-ra csökkentik. A szimvasztatint 5-40 mg, pravasztatint - 10-20 mg, fluvasztatint - 20-40 mg, atorvasztatint - 10-40 mg dózisban írják fel. A lovasztatint a betegek viszonylag jól tolerálják. Néha diszpepsziás zavarokat okozhat, ha nagyobb dózisban alkalmazzák, a transzamináz aktivitás növekedését okozhatja. A gyógyszer izomszövetre gyakorolt ​​toxikus hatása (myalgia, megnövekedett kreatinin-foszfokináz szint) kevesebb mint 0,2%-ban volt kimutatható A lipidcsökkentő gyógyszerek mellékhatásait a táblázat tartalmazza. 22-6. 22-6. A lipidcsökkentő gyógyszerek mellékhatásai Hasmenés, hasi fájdalom Hasi fájdalom, hasmenés, vérszegénység, leukopenia, eozinofília Arcvörösség, szédülés, étvágytalanság, dyspeptikus zavarok, hasi fájdalom, fokozott májtranszamináz-aktivitás, emelkedett bilirubinszint, száraz bőr, viszketés A máj transzaminázok fokozott aktivitása, hányinger, hányás, izomfájdalom, myopathia, Quincke-ödéma A máj transzaminázok fokozott aktivitása, hasi fájdalom hányás, hányinger, alvászavarok, arcüreggyulladás, hyperesthesia__ Nikotinsav A nikotinsav hagyományos lipidcsökkentő szer; A lipidcsökkentő hatás a vitaminszükségletet meghaladó adagokban nyilvánul meg. Lipidcsökkentő gyógyszerek ♦ 481 Hatásmechanizmus és főbb farmakodinámiás hatások A nikotinsav gátolja a VLDL szintézisét a májban, ami viszont csökkenti az LDL képződését. A gyógyszer szedése a TG (20-50%) és kisebb mértékben a koleszterinszint (10-25%) csökkenéséhez vezet. 30%), ami feltehetően a HDL, különösen az ezek részét képező apoprotein AI katabolizmusának csökkenésével jár. A gyógyszert PA, IB és IV típusú hiperlipoproteinémiára írják fel. pharma coca nem A nikotinsav gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból a táplálékfelvétel nem befolyásolja a felszívódását. A májban a nikotinamid farmakológiailag aktív metabolitjává, majd inaktív metilnikotinamiddá alakul. A nikotinsav adagjának több mint 88%-a a vesén keresztül választódik ki. T egyenlő 45 perccel. A vérplazmában a nikotinsav kevesebb mint 20%-ban kötődik fehérjékhez. Lipidcsökkentőként alkalmazott dózisokban a nikotinsav kismértékben biotranszformáción megy keresztül, és a vesén keresztül többnyire változatlan formában ürül ki. Veseelégtelenség esetén a nikotinsav clearance-e károsodik. Időseknél a gyógyszer felhalmozódása figyelhető meg, ami az artériás magas vérnyomás kialakulásával járhat. Javallatok és adagolási rend A nikotinsavat általában 1,5-3 g / nap dózisban írják fel, ritkábban - legfeljebb 6 g / nap. Az értágító hatással járó mellékhatások megelőzésére, amelyekkel szemben tolerancia alakul ki, a kezelést napi 3-szor 0,25 g-mal javasolt kezdeni, majd 3-4 hét alatt a dózist a terápiás dózisra emelni. A gyógyszer szedésének 1-2 napos szünete után az érzékenység helyreáll, és a dózisok fokozatos növelésének folyamata újra kezdődik. A nikotinsav értágító hatása gyengébb étkezés után, valamint kis adag acetilszalicilsavval kombinálva. 6 -213. sz. 482 -O* Klinikai farmakológia ♦ II rész -O* 22. fejezet Lipidcsökkentő gyógyszerek ♦ 483 A hosszan tartó hatású nikotinsav készítmények (például enduracin) könnyebben adagolhatók és gyengébb értágító hatásuk. Az elhúzódó formák biztonságosságát azonban nem vizsgálták kellőképpen. Mellékhatások és ellenjavallatok A táblázatban bemutatott mellékhatásokon kívül. 22-6, a nikotinsav is okozhat megnövekedett húgysavszintet a vérben (és a köszvény súlyosbodását), valamint gynecomastiát. Ellenjavallatok: gyomor- és nyombélfekély akut stádiumban, köszvény (vagy tünetmentes hiperurikémia), májbetegség, diabetes mellitus, terhesség és szoptatás. Gyógyszerkölcsönhatások A nikotinsav fokozhatja a vérnyomáscsökkentő szerek hatását, ami a vérnyomás hirtelen éles csökkenéséhez vezethet. Fibrinsav-származékok (fibrátok) Hatásmechanizmus és főbb farmakodinámiás hatások A fibrátok növelik a lipoprotein lipáz aktivitását, ami elősegíti a VLDL lebontását, csökkentik az LDL szintézisét a májban és fokozzák a koleszterin felszabadulását az epébe. A fibrátok a VLDL metabolizmusára gyakorolt ​​domináns hatásuk következtében csökkentik a vérplazma TG-tartalmát (20-50%-kal); a koleszterin- és LDL-koleszterin-tartalom 10-15%-kal csökken, a HDL-koleszterin enyhén emelkedik. Ezenkívül fibrátos kezelés esetén a vér fibrinolitikus aktivitása nő, a fibrinogéntartalom és a vérlemezke-aggregáció csökken. Nincs információ a koszorúér-betegségben szenvedő betegek túlélési arányának növelésére fibrátok hosszú távú alkalmazásával, ami korlátozza széles körű alkalmazásukat a koszorúér-betegség elsődleges és másodlagos megelőzésében. farmakokinetikája A gemfibrozil jól felszívódik a gyomor-bél traktusból; biohasznosulása 97%, és nem függ a táplálékfelvételtől. A gyógyszer négy metabolitot képez. T rendszeres használat mellett 1,5 óra. A vérplazmában a gemfibrozil nem kötődik fehérjékhez, és a vesén keresztül választódik ki (70%) konjugátumok és metabolitok formájában, valamint változatlan formában (2%). Az adag 6%-a ürül ki a belekben. Veseelégtelenségben és idős betegekben a gemfibrozil felhalmozódhat. Májműködési zavar esetén a gemfibrozil biotranszformációja korlátozott. A fenofibrát egy prodrug, amely a szövetekben finofibrinsavvá alakul. A ciprofibrát felezési ideje a leghosszabb (különböző források szerint 48-80-120 óra). Az egyensúlyi vérkoncentráció 1 hónapos rendszeres használat után alakul ki. Főleg a vesén keresztül választódik ki glükuronid formájában. A ciprobrát vérkoncentrációja és a lipidcsökkentő hatás között összefüggés volt. Veseelégtelenségben és időseknél T növeli. Javallatok és adagolási rend A fibrátok a III-as típusú hipolipoproteinémia, valamint a magas TG-tartalmú IV-es típusú gyógyszerkészítmények; PA és IV típusú hypolipoproteinémiában a fibrátok tartaléknak számítanak. A gemfibrozilt 600 mg-ot naponta kétszer, bezafibrátot - 200 mg-ot naponta háromszor, fenofibrátot - 200 mg-ot naponta egyszer, ciprofibrátot - 100 mg-ot naponta egyszer. Mellékhatások és ellenjavallatok A fibrátok általában jól tolerálhatók (lásd a 22-6. táblázatot). Ellenjavallatok: vese- és májelégtelenség, szoptatás. Gyógyszerkölcsönhatások A fibrátok esetenként felerősítik az indirekt antikoagulánsok hatását, ezért ez utóbbiak adagját a felére javasolt csökkenteni. 484 ♦ Klinikai farmakológia ■♦ II -f rész - 22. fejezet Lipidcsökkentő szerek 485 GBP Probucol A Probucol kémiai szerkezete közel áll a hidroxitoluolhoz, amely egy erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező vegyület. Hatásmechanizmus és főbb farmakodinámiás hatások A probukol hipolipidémiás hatást fejt ki azáltal, hogy aktiválja az LDL vérből történő kivonására szolgáló nem-receptor útvonalakat. Csökkenti az összkoleszterin tartalmát (10%-kal). Más lipidcsökkentő gyógyszerekkel ellentétben a probukol csökkenti a HDL-szintet Far rm a koki nem A probucol kismértékben felszívódik a gyomor-bél traktusból. A biohasznosulás csak 2-8%, és a táplálékfelvételtől függ. A gyógyszeradag 95%-a vérfehérjékhez kötődik. T 12 és 500 óra között változik. Főleg az epével (belekkel) és részben (2%) a vesén keresztül választódik ki. Ha a májműködés károsodott, a gyógyszer felhalmozódik. Javallatok és adagolási rend A probucol NA és PB típusú hiperlipidémia esetén javasolt. A gyógyszert szájon át naponta kétszer 0,5 g-mal írják fel növényi olajokat tartalmazó étkezés közben vagy után. 1-1,5 hónapos használat után az adag 50% -kal, hosszabb használat esetén pedig 80% -kal csökken. Mellékhatások és ellenjavallatok A probucol általában jól tolerálható. Mellékhatások, lásd a táblázatot. 22-6. Ezenkívül a probucol növelheti az intervallumot Q-i> ami súlyos kamrai aritmiákhoz vezet, ezért alkalmazásakor gondos EKG-ellenőrzés szükséges. Ellenjavallatok - a miokardiális infarktus akut periódusa, kamrai aritmiák, valamint a szívinfarktus növekedése Q-Ton EKG a normálérték felső határának 15 l-jén. Lipidcsökkentő gyógyszerek kombinált alkalmazása A hiperlipoproteinémia kombinált terápiáját a koleszterinszint-csökkentő hatás fokozása érdekében végezzük súlyos hiperkoleszterinémia esetén, valamint a kapcsolódó rendellenességek (emelkedett TG-szint és csökkent HDL-koleszterin) normalizálására. Jellemzően két, eltérő hatásmechanizmusú gyógyszer viszonylag kis dózisának kombinálása nemcsak hatékonyabb, de jobban is tolerálható, mint egyetlen gyógyszer nagy dózisainak bevétele. A táblázatban a lipidcsökkentő gyógyszerek különböző kombinációit mutatjuk be. 22-7. Ha két lipidcsökkentő gyógyszer kombinációja nem elég hatékony, a legsúlyosabb, refrakter esetekben (például heterozigóta hiperkoleszterinémia esetén), három gyógyszer kombinációját írják elő. Több lipidcsökkentő gyógyszer alkalmazása esetén azonban jelentősen megnő a mellékhatások kockázata. Például a sztatinok és a fibrátok kombinálásakor megnő a myopathia kialakulásának kockázata, a sztatinok és a nikotinsav pedig növeli a myopathia és a májkárosodás kockázatát. A koenzim és a folyamat, amelyben részt vesz A tiamin-pirofoszfát egy koenzim, amely katalizálja az ss-keto savak (az aldehidcsoportok aktív transzportere) dekarboxilációs reakcióját. Vitamin és koenzim készítmények Mint tudják, a vitaminok kis molekulatömegű szerves anyagok, amelyek szükségesek a szervezet normális működéséhez. A vitaminkészítményeket a következő csoportokba soroljuk. 1. Egykomponensű. Vízben oldódó. Zsírban oldódó. 2. Többkomponensű. Vízben oldódó vitaminok komplexei. Zsírban oldódó vitaminok komplexei. Vízben és zsírban oldódó vitaminok komplexei. Makro- és/vagy mikroelemeket tartalmazó vitaminkészítmények. Vitamin komplexek makroelemekkel. Vitamin komplexek mikroelemekkel. Vitamin komplexek makro- és mikroelemekkel. Növényi összetevőket tartalmazó vitaminkészítmények eredete. 3. Vízben és zsírban oldódó vitaminok komplexe növényi eredetű összetevőkkel. 4. Vízben és zsírban oldódó vitaminok komplexe mikroelemekkel és növényi eredetű összetevőkkel. 5. Magas vitamintartalmú gyógynövények. Hatásmechanizmus és főbb farmakodinámiás hatások A vitaminok nem szolgálnak plasztikus anyagként vagy energiaforrásként, hiszen kész koenzimek, vagy azokká alakulnak, és különböző biokémiai folyamatokban vesznek részt (23-1. táblázat). Riboflavin (B 2) Nikotinsav (B, PP) Pantoténsav (B5) Piridoxin (B6) Folsav (Bc) Cianokobalamin (B |2), kobamid aszkorbinsav (C) Kalcium pangamát (B 5) Retinol (A) Tokoferolok (E) Yachpoya Key slot A sejtlégzésben részt vevő flavin koenzimek (FAD, FMN) katalizálják az elektrontranszfert a NADH +-ból Nikotin koenzimek (NAD, NADP) - részt vesznek a redox folyamatokban (elektronok hordozói a szubsztrátról 0 2-re) Az acetil-CoA koenzim részt vesz a glikolízis, a TG szintézis, a zsírsavak lebontásában és szintézisében (acetilcsoportok átvitele) A piridoxál-foszfát transzaminázok és más enzimek protetikus csoportja, amelyek katalizálják az a-aminosavak részvételével zajló reakciókat (aminocsoport transzporter) A piruvát-karboxiláz része (részt vesz az oxálacetát képződésében) és más karboxilázok A tetrahidrofolsav részt vesz a nukleinsavak szintézisében (metil-, formilcsoportok hordozója) A kobamid enzimek részt vesznek a dezoxiribóz, timin nukleotidok és más nukleotidok (alkilcsoport hordozók) szintézisében. Részt vesz a hidroxilezési reakciókban, katalizálja a redox folyamatokat, felgyorsítja a DNS és a prokollagén szintézisét Részt vesz a transzmetilációs reakcióban, metilcsoportok donora, növeli a szövetek oxigénfelvételét A Transretinal stimulálja a retina rudakat. Jótékony hatással van a hámsejtek növekedésére Megakadályozza a 0 2 részvételét a többszörösen telítetlen zsírsavak oxidációjában, elősegíti az A-vitamin felhalmozódását, és részt vesz a foszforilációs folyamatokban A dihidrolipoil-transzacetiláz (lipoamid) protéziscsoportja részt vesz a piruvát acetil-CoA-vá és CO-vá történő átalakulásában, 488 ♦ Klinikai farmakológia ♦ II. rész ♦ Fejezet 23 A táblázat vége. 23-1 Vitaminok. Eszközök, amelyek aktiválják és javítják... -0> 489 A táblázat vége. 23-2 karnitin Esszenciális foszfolipidek Metionin, cisztein, kolin Részt vesz a zsírsavmaradékok átvitelében a belsőn keresztül korai mitokondriális membránt a folyamatba való bevonáshoz vki művelt energia ________ Esszenciális lipidek, például foszfotidilinozitok, fiti új savak lépnek be a sejtmembránok szerkezetébe, mi tochondria stb. agyvesszők ______________________ _____ A metionin aktív formája metilcsoportok donora, szükséges az aminosavak szintéziséhez___________ Vas-foszfor Jód Magnézium A B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 vitaminok döntően befolyásolják a fehérjeanyagcserét; a szénhidrát-anyagcseréhez - B p B, C, B 5, A vitaminok és liponsav; a lipid anyagcseréhez - B 6, B PP, B 5 vitaminok, kolin, karnitin és liponsav. A vitaminokra az emberi szervezetnek viszonylag kis mennyiségben van szüksége. Főleg táplálékkal kerülnek a szervezetbe; egyes vitaminok bélmikroflóra általi endogén szintézise nem fedezi a szervezet szükségleteit (23-2. táblázat). 23-2. táblázat. Napi vitamin-, makro- és mikroelem szükséglet te„™,.„„ tt „„ „ és „ Felnőttek és gyermekek Terhesség alatt Vitamin 4 év alatti gyermekek F. v To 4 év felett laktáció 1_________ _____ 2 3 _______ 4 A-vitamin 2500 NE 5000 NE 8000 ME D-vitamin ______________ 400 ME 400 ME 400 ME E-vitamin 10 ME 30 ME 30 ÉN C-vitamin 40 mg 60 mg 60 mg Bj-vitamin 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg B 2 vitamin 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg B 6 vitamin 0,7 mg 2 mg 2,5 mg B 12-vitamin 3 mcg 6 mcg 8 mcg Folsav 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Nikotinsav 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Pantoténsav 5 mg 10 mg 10 mg^___ Biotin 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Kalcium 0,8 g 1 g _JbLL--- Javallatok és adagolási rend Ha a szervezet elégtelen vitaminokkal, specifikus kóros állapotok alakulnak ki - hipo- és avitaminózis (23-3. táblázat). 23-3. táblázat. A hipo- és avitaminózis kialakulásának okai

A szimvasztatin a lovasztatin félszintetikus analógja, amelyet a molekula egyik aktív kémiai csoportjának módosításával állítanak elő. A lovasztatinhoz hasonlóan a szimvasztatin egy lipofil lakton prodrug, amely a májban metabolizálódik aktív hatóanyaggá. A szimvasztatin hatékonyságát a koszorúér-betegség másodlagos megelőzésében a híres Scandinavian Study (4S) tanulmányozta, amelyben 4444 beteg vett részt. Felük 5,5 évig szimvasztatint kapott, másik felük placebót kapott. A vizsgálat fő eredménye a koszorúér-halandóság 42%-os és a teljes mortalitás 30%-os csökkenése volt.

A pravasztatin kémiai szerkezetében nagyon közel áll a lovasztatinhoz és a szimvasztatinhoz, de nem prodrug, hanem aktív farmakológiai gyógyszer. Ezenkívül a pravasztatin hidrofil vegyület, ezért éhgyomorra kell bevenni. A pravasztatin hatékonyságát a koszorúér-betegség elsődleges megelőzésében a West of Scotland Study (WOSCOPS) eredményei igazolták, amelyben 6595, 45-64 év közötti hiperkoleszterinémiás ember vett részt. A napi 40 mg pravasztatin-kezelés 5 éven keresztül a koleszterinszint 20%-os, az LDL-koleszterinszint 26%-os csökkenéséhez és a koszorúér-betegség kialakulásának relatív kockázatának 31%-os csökkenéséhez vezetett a placebót kapó betegek csoportjához képest.

A fluvasztatin, a fenti gyógyszerekkel ellentétben, nem gombás metabolitok származéka. Szintetikus úton nyerik. A fluvasztatin molekula gerince az indolgyűrű. A fluvasztatin biohasznosulása független a táplálékfelvételtől. A fluvasztatin kifejezett koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkezik, amely azonban némileg gyengébb, mint más sztatinok hatása.

A cerivastatin szintetikus gyógyszert kevéssé tanulmányozták, és nem kapott széles körű klinikai alkalmazást.

Az új HMG-CoA reduktáz gátló atorvasztatint a sorozat ismertebb gyógyszereihez, a lovasztatinhoz, a szimvasztatinhoz és a pravasztatinhoz hasonlóan gomba metabolitjaiból nyerik. Valamivel kifejezettebb hatással van a plazma lipidszintjére, mint más sztatinok.

Így a sztatinok csoportját számos olyan gyógyszer képviseli, amelyeket mind a gombaflóra hulladéktermékeiből, mind pedig szintetikusan nyernek. E csoportba tartozó gyógyszerek egy része prodrug, míg mások aktív farmakológiai vegyületek. Néhány eltérés ellenére az összes sztatin lipidcsökkentő hatása az ajánlott adagokban megközelítőleg azonos mértékben fejeződik ki. A sztatinok antiatherogén hatását koszorúér-angiográfiás kontrollal végzett vizsgálatok igazolták. Magas tudományos színvonalon végzett vizsgálatok meggyőzően bizonyították, hogy a sztatinok képesek megakadályozni a szívkoszorúér-betegség kialakulását, csökkenteni a szövődmények kockázatát és növelni a betegek túlélését. A legértékesebb gyógyszerek azok, amelyek hatékonyságát és biztonságosságát sokéves klinikai gyakorlat igazolja.

Epesav-megkötő szerek

Az epesav-megkötő anyagokat (vagy szorbenseket) a kolesztiramin és a kolesztipol több mint 30 éve használják a HLP kezelésére, és olyan anioncserélő gyanták (polimerek), amelyek vízben oldhatatlanok, és nem szívódnak fel a bélben. Az FFA-k fő hatásmechanizmusa a koleszterin és az epesavak megkötése, amelyek a májban koleszterinből szintetizálódnak. Az epesavak körülbelül 97%-a újra felszívódik a bél lumenéből, és a portális vénarendszeren keresztül a májba jut, majd az epével ismét kiválasztódik. Ezt a folyamatot enterohepatikus keringésnek nevezik. Az FFA-k „megtörik” az enterohepatikus keringést, ami további epesavak képződéséhez és a koleszterin kiürüléséhez vezet a májban. Ennek következménye az LDL-t megkötő B/E receptorok aktivitásának kompenzációs növekedése és a vér koleszterinszintjének csökkenése. Az FFA kezelése során az összkoleszterin szintje 10-15%-kal, az LDL-koleszterin szintje pedig 15-20%-kal csökken. Ugyanakkor a HDL-koleszterinszint enyhe (3-5%-os) emelkedése tapasztalható. A TG-tartalom vagy nem változik, vagy növekszik, ami a VLDL-szintézis kompenzációs növekedésével magyarázható. Ez arra késztet bennünket, hogy nagyon óvatosan legyünk, amikor kolesztiramin és kolesztipol írnak fel egyidejű hipertrigliceridémiában szenvedő betegeknek. Az FGS kezelésére ideális jelöltek a „tiszta” hiperkoleszterinémiában, azaz a IIa típusú HLP-ben szenvedő betegek, amelyek ritkán fordulnak elő (a HLP-ben szenvedő betegek körülbelül 10%-ánál). A mérsékelt hipertrigliceridémia (TG>200 mg/dl) relatív, a súlyos hipertrigliceridémia (TG>400 mg/dl) pedig abszolút ellenjavallat a használatukra.

Az FFA-k nem szívódnak fel a bélben, ezért nem okoznak szisztémás toxikus hatásokat. Ez lehetővé teszi fiatal betegek, gyermekek és terhes nők számára történő felírását. Az epesavak és az emésztőenzimek felszívódása miatt az FFA-k mellékhatásokat okozhatnak, például székrekedést, puffadást és elnehezülést az epigasztrikus régióban. A gyomor-bélrendszeri diszkomfort a fő tényező, amely korlátozza az FFA-k nagy dózisban történő bevitelét.

A kolesztiramin és a kolesztipol granulátum formájában kapható, 4, illetve 5 g-os tasakban csomagolva. A gyógyszerek hatékonysága és tolerálhatósága ezekben a dózisokban (és ezek többszörösében) azonos. A tasak tartalmát fel kell oldani egy pohár vízben vagy gyümölcslében, és étkezés közben kell bevenni. A kolesztiramin kezdő adagja 4 g, a kolesztipol pedig 5 g, naponta kétszer bevéve. Ha a hatásosság nem megfelelő, a gyógyszerek adagját növelik, az adagolás gyakoriságát napi háromszorira növelve. Általános szabály, hogy a kolesztiramin adagja nem haladja meg a 24 g-ot (kolesztipol - 30 g) naponta a gyomor-bélrendszeri mellékhatások előfordulása miatt.

Az FFA-k csökkentik a digoxin, az indirekt antikoagulánsok, a tiazid diuretikumok, a béta-blokkolók és sok más gyógyszer, különösen a HMC-CoA reduktáz inhibitorok (lovasztatin, szimvasztatin és mások) felszívódását. Ezért ezeket a gyógyszereket 1 órával az FFA bevétele előtt vagy 4 órával azután írják fel. Az FFA kezelése során csökken a zsírban oldódó vitaminok: A, D, E, K felszívódása, de általában nincs szükség további bevitelükre.

Az FFA-k rossz tolerálhatóságával kapcsolatos problémákat nemcsak a klinikai gyakorlatban, hanem nagy, multicentrikus, hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatokban is kimutatták. Ezek közül a legjelentősebb a Lipid Clinic Study for the Primary Prevention of CHD (LRC – CPRT) volt, amely a 70-es évek közepén kezdődött és a 80-as évek közepén ért véget. 3806, 35-59 éves hiperkoleszterinémiás (CL>265 mg/dl) férfit tartalmazott. A viszonylag enyhe lipidcsökkentő diéta (napi 400 mg-nál nem több koleszterin fogyasztása, többszörösen telítetlen és telített zsírok aránya 0,8) hátterében a betegek 7,5 évig kolesztiramin (főcsoport) vagy placebo (kontrollcsoport) kezelésben részesültek. Napi 24 g kolesztiramin felírását tervezték, aminek az összkoleszterinszintet körülbelül 28%-kal kellett volna csökkentenie. A mellékhatások magas előfordulási gyakorisága miatt azonban a kolesztiramin tényleges adagja átlagosan csak napi 14 g volt.

A kontrollcsoportban az összkoleszterin szintje átlagosan 5%-kal, az LDL-koleszterin szintje 8%-kal, a főcsoportban pedig 13%-kal, illetve 20%-kal csökkent. Így a kolesztiramin terápia lipidcsökkentő diéta mellett az összkoleszterinszint további 8%-os és az LDL-koleszterinszint 12%-os csökkenéséhez vezetett. A betegek fő csoportjában azonban statisztikailag szignifikánsan, 19%-kal csökkent a szívinfarktus előfordulása és a koszorúér-betegség okozta mortalitás. Azonban a betegek egy alcsoportjában (32%), ahol a kolesztiramin lipidcsökkentő hatása maximális volt, és az LDL-koleszterinszint több mint 25%-os csökkenésében fejeződött ki, a koszorúér-betegség okozta mortalitás és a nem halálos kimenetelű esetek előfordulása. szívinfarktus nagyon jelentősen csökkent - 64%-kal.

Az LRC-CPPT volt az a klasszikus vizsgálat, amely először támasztotta alá az atherogenezis lipidhipotézisét. Ez lehetővé tette számunkra, hogy számos fontos következtetésre jussunk, különösen arra, hogy a koleszterinszint 1%-os csökkenése a koszorúér-balesetek kockázatának 2-3%-os csökkenését jelenti. Azt is kimutatta, hogy a koszorúér-kockázat valódi csökkentése csak az összkoleszterin és az LDL-koleszterin szintjének igen jelentős csökkentésével érhető el. A vizsgálat egyik eredménye az volt, hogy az FFA-k csak a betegek kis részénél tudják megoldani a koszorúér-betegség megelőzésének problémáját. A rossz tolerálhatóság miatt az ebbe a sorozatba tartozó gyógyszereket ma már ritkán írják fel, és általában nem monoterápiában, hanem más lipidcsökkentő gyógyszerekkel, különösen sztatinokkal és nikotinsavval kombinálva.

Nikotinsav (NA)

Az epesav-megkötő szerekhez hasonlóan az NC egy hagyományos lipidcsökkentő gyógyszer, és körülbelül 35 éve használják. A mellékhatások nagy gyakorisága is egyesíti őket. Az NA a B-vitaminok közé tartozik. Az NC-hez közel álló nikotinamid nem rendelkezik hipolipidémiás hatással. Az NK hatásmechanizmusa, hogy gátolja a VLDL szintézisét a májban, valamint csökkenti a szabad zsírsavak felszabadulását a zsírsejtekből, amelyekből a VLDL szintetizálódik. Ennek eredményeként az LDL képződés másodlagos csökkenése következik be. Az NC legkifejezettebb hatása a TG-tartalomra van, amely 20-50%-kal csökken. A koleszterinszint csökkenése nem olyan jelentős (10-25%).

Az NC jelentős tulajdonsága, hogy képes 15-30% -kal növelni a HDL-koleszterin szintjét, ami a HDL és az összetételükben szereplő fő apoprotein - apo A-I - katabolizmusának csökkenésével jár. Az NA jótékony hatása a lipidspektrum fő mutatóira lehetővé teszi a IIa, IIb és IV típusú HLP-ben történő alkalmazását.

Az NC szokásos terápiás dózisa 1,5-3 g. Néha nagyobb adagokat alkalmaznak (legfeljebb 6 g naponta). Az NC terápiás dózisban történő alkalmazását azonban nehezíti értágító hatása, amely arc hiperémiával, fejfájással, bőrviszketéssel és tachycardiával nyilvánul meg. Idővel szisztematikus használat mellett az NK értágító hatása csökken (bár nem teljesen) - tolerancia alakul ki vele szemben. Ezért az NK terápiát kis, nyilvánvalóan hatástalan adagok szedésével kell kezdeni, megvárva a tolerancia kialakulását, majd fokozatosan növelve a dózist. Az NC ajánlott kezdő adagja 0,25 g naponta háromszor. Általában 3-4 hétig tart. terápiás szintet elérni. Ha a beteg 1-2 napra megszakítja az NC szedését, az arterioláris receptorok érzékenysége helyreáll a gyógyszerrel szemben, és a dózisok fokozatos emelésének folyamatát újra kell kezdeni. Az NK értágító hatása csökken étkezés közben, valamint a gyakorlatban javasolt kis adag aszpirinnel kombinálva.

Figyelembe kell venni, hogy az NC szedése fokozhatja a vérnyomáscsökkentő szerek hatását, és az artériás hipertóniában szenvedő betegek vérnyomásának hirtelen éles csökkenéséhez vezethet. Az NC gyakran okoz gyomor-bélrendszeri rendellenességeket, például hányingert, puffadást és hasmenést. Sajnos az NK nem mentes számos súlyos mérgező hatástól. Szedése a gyomorfekély súlyosbodásához, a húgysavszint emelkedéséhez és a köszvény súlyosbodásához, hiperglikémiához és toxikus májkárosodáshoz vezethet. Ezért az NC ellenjavallt gyomor- és nyombélfekélyben szenvedő betegeknél, köszvényben vagy tünetmentes, súlyos hyperurikémiában és májbetegségben szenvedő betegeknél.

Az NC használatának fontos ellenjavallata a diabetes mellitus, mivel az NC hiperglikémiás hatással rendelkezik. A hepatitis az NK-terápia során ritkán fordul elő, általában jóindulatú lefolyású, és általában a gyógyszer abbahagyása után teljesen reverzibilis. Kifejlődésük lehetősége azonban megköveteli a transzaminázszintek gondos monitorozását. Ez az ellenőrzés szükséges a terápia megkezdése előtt, 12 hetente. a kezelés első évében, majd ezt követően valamivel ritkábban.

A szokásos kristályos NA mellett ismertek hosszan ható hatású készítményei, például az enduracin is. Előnyük az egyszerű adagolás és az NC értágító tulajdonságaival kapcsolatos mellékhatások kevésbé súlyossága. Azonban az NC elhúzódó formáinak biztonságosságát a hosszú távú használat során nem vizsgálták kellőképpen. Úgy gondolják, hogy gyakrabban okoznak májkárosodást, mint a kristályos NC. Ezért az NC retard formái nem engedélyezettek az Egyesült Államokban.

Az NC hatékonyságát a koszorúér-betegség másodlagos megelőzésében az egyik leghíresebb korai, hosszú távú, randomizált, kontrollos vizsgálatban, a Coronary Drug Projectben tanulmányozták, amely 1975-ben ért véget. Több mint 1000 beteg kapott napi 3 g NC-t 5 napig. év. Az NC-terápia a koleszterinszint 10%-os, a TG-szint 26%-os csökkenésével járt, és statisztikailag szignifikánsan, 27%-kal csökkentette a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus előfordulását a placebót szedő betegek csoportjához képest. A teljes és a koszorúér mortalitásban azonban nem észleltek jelentős csökkenést. Csak amikor 15 évvel a vizsgálat befejezése után újra megvizsgálták a betegeket, akkor derült ki, hogy alacsonyabb mortalitást regisztráltak az NC-t szedők csoportjában.

Az NC tehát hatékony lipidcsökkentő gyógyszer, melynek széleskörű alkalmazását nehezíti a tünetekkel járó mellékhatások magas gyakorisága, az organotoxikus hatások (különösen a hepatotoxicitás) kockázata, valamint a transzaminázszintek gondos laboratóriumi ellenőrzésének szükségessége.

Fibrinsav származékok

Ennek a gyógyszercsoportnak az alapítója a klofibrát, amelyet a 60-70-es években széles körben alkalmaztak az érelmeszesedés megelőzésére és kezelésére. Ezt követően, miután hiányosságai nyilvánvalóvá váltak, gyakorlatilag más fibrátok – gemfibrozil, bezafibrát, ciprofibrát és fenofibrát – váltották fel (11. táblázat). A fibrátok hatásmechanizmusa meglehetősen összetett és nem teljesen ismert. A megnövekedett lipoprotein lipáz aktivitás miatt fokozzák a VLDL katabolizmusát. Ezenkívül gátolja az LDL szintézist, és fokozza a koleszterin kiválasztását az epében. Ezenkívül a fibrátok csökkentik a szabad zsírsavak szintjét a vérplazmában. A fibrátok VLDL-anyagcserére gyakorolt ​​domináns hatása miatt fő hatásuk a TG-szint csökkenése (20-50%-kal). A koleszterin és az LDL-koleszterin szintje 10-15%-kal csökken, a HDL-koleszterin tartalma enyhén emelkedik.

11. táblázat Fibrátok elnevezése és adagolása

Amellett, hogy befolyásolják a gyógyszerek szintjét, a fibrátok megváltoztatják azok minőségi összetételét. Kimutatták, hogy a gemfibrozil és a bezafibrát csökkenti a „kis sűrű” LDL koncentrációját, ezáltal csökkenti ennek a gyógyszercsoportnak a atherogenitását. Ennek a hatásnak a klinikai jelentősége azonban nem tisztázott. Ezenkívül a fibrátokkal végzett terápia során megnő az antikoaguláns és fibrinolitikus aktivitás, különösen a keringő fibrinogén szintje, valamint a vérlemezkék aggregációs képessége. Ezen potenciálisan jótékony hatások jelentősége szintén nem ismert.

Ritka III-as típusú HLP-ben, valamint magas TT-szintű IV-es típusú HLP-ben szenvedő betegeknél a fibrátok a választott gyógyszerek. A IIa és IIb típusú HLP esetében a gyógyszerek tartalék csoportjának tekintendők. A fibrátok általában jól tolerálhatók. A klofibrát legjelentősebb mellékhatása az epe litogenitásának növekedése és a cholelithiasis előfordulási gyakoriságának növekedése, ezért alkalmazása gyakorlatilag megszűnt. A gemfibrozillal, bezafibráttal, ciprofibráttal és fenofibráttal végzett kezelés során az epekőbetegség fokozott kockázata nem bizonyított, de ez a lehetőség nem zárható ki. Ritka esetekben a fibrátok myopathiával járnak, különösen, ha sztatinokkal kombinálják. Az indirekt antikoagulánsok hatása is felerősödhet, ezért ezek adagolását javasolt felére csökkenteni. A tünetekkel járó mellékhatások közül említést érdemel az émelygés, az étvágytalanság, az epigasztrikus régióban jelentkező nehézség érzése, amely a betegek 5-10%-ánál jelentkezik.

Az egyik tényező, amely korlátozza a fibrátok széles körű alkalmazását a koszorúér-betegség elsődleges és másodlagos megelőzésére, a hosszú távú prognózisra gyakorolt ​​hatásukra vonatkozó adatok következetlensége. A fibrátok koszorúér-betegség elsődleges megelőzése céljából történő felhasználásáról az első információkat 1978-ban szerezték meg a WHO együttműködési tanulmányának befejezése után. 10 000 hiperkoleszterinémiás férfit tartalmazott, 30 és 59 év között. Felük napi 1600 mg klofibrátot kapott 5,3 g-ért, fele pedig placebót kapott. A klofibrátos kezelést az összkoleszterinszint 9%-os csökkenése és a koszorúér-betegség előfordulási gyakorisága 20%-kal kísérte. A nem koszorúér halálozás jelentős növekedése következtében azonban a főcsoport összesített halálozása 47%-kal nőtt, ami széles körben ismertté vált, és számos országban a szer betiltásához vezetett. Jelenleg azonban úgy vélik, hogy ez az eredmény a vizsgálat tervezése és a kapott adatok elemzése során elkövetett módszertani hibák következménye.

A hosszú távú klofibrátterápia hatását a koszorúér-betegség másodlagos prevenciós programjában egy jól ismert tanulmány, a Coronary Drug Project értékelte, amelynek eredményeit 1975-ben tették közzé. 1103 betegnek napi 1800 mg klofibrátot adtak be. akik 5 évig szívinfarktust szenvedtek. Az összkoleszterin szintje 6%-kal, a TG pedig 22%-kal csökkent. 9%-kal csökkent a visszatérő szívinfarktus előfordulása és a koszorúér-betegség okozta mortalitás, de ezek a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Az általános halálozási arány nem változott jelentősen.

A következő kísérlet a fibrátok hatásosságának tanulmányozására a hosszú távú terápiában a helsinki tanulmányban történt, amelynek eredményeit 1987-ben tették közzé. Körülbelül 4000, 40-55 éves hiperkoleszterinémiás férfit vontak be. Az 5 évig tartó, napi 1200 mg gemfibrozillal végzett kezelés az összkoleszterinszint 10%-os, az LDL-koleszterinszint 11%-os csökkenéséhez, a HDL-koleszterinszint 11%-os növekedéséhez és a TG-szint 35%-os csökkenéséhez vezetett. A vizsgálat fő eredménye a koszorúér-betegség okozta mortalitás 26%-os csökkenése volt, de a teljes mortalitás nem csökkent a nem szív eredetű mortalitás növekedésének eredményeként. A későbbi elemzés lehetővé tette azoknak az alanyoknak a meghatározását, akiknél a legnagyobb a koszorúér-betegség kockázata, és akiknél a gemfibrozil-terápia volt a leghatékonyabb. Ezek olyan személyek voltak, akiknek TG szintje meghaladja a 200 mg/dl-t, és az LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arány 5-nél nagyobb. Az ilyen betegeknél a koszorúér-betegség szövődményeinek gyakorisága a kezelés során 71%-kal csökkent.

Jelenleg tehát nem áll rendelkezésre olyan adat, amely alapján kijelenthetnénk, hogy a hosszú távú fibrát-terápia a koszorúér-betegségben szenvedő betegek túlélési arányának növekedéséhez vezet (kivéve a betegek egy szelektív csoportját), vagy olyan betegeknél, akiknél megnövekszik a betegség kockázata. annak fejlődését.

Probucol

A probukol a hidroxitoluolhoz hasonló szerkezetű gyógyszer, amely erős antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező vegyület. A probukol tényleges lipidcsökkentő hatása nagyon mérsékelten fejeződik ki, és az összkoleszterinszint 10%-os csökkenése, a HDL-koleszterinszint 5-15%-os csökkenése jellemzi. Érdekes megjegyezni, hogy más lipidcsökkentő gyógyszerekkel ellentétben a probucol nem növeli, hanem csökkenti a HDL-koleszterinszintet. A probucol lipidcsökkentő hatása az LDL vérből történő kivonására szolgáló nem-receptor útvonalak aktiválásának köszönhető. Úgy gondolják, hogy a probukol kifejezett antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, és megakadályozza az LDL oxidációját.

A probukol hatékonyságát főként az atherosclerosis kísérleti modelljein tanulmányozták. Különösen kimutatták, hogy Watanabe nyulakban, amelyek a B/E receptorok hiánya miatt a családi hiperkoleszterinémia modelljei, a probukol az ateroszklerotikus plakkok fordított fejlődését okozza. A probucol hatékonysága emberben nem bizonyított, különösen antioxidáns tulajdonságait nem igazolták. A gyógyszerrel végzett hosszú távú terápia hatását a koszorúér-betegség előfordulására és szövődményeinek gyakoriságára nem vizsgálták.

A gyógyszer általában jól tolerálható. Az emésztőrendszeri mellékhatások néha előfordulnak. A probukol a QT-intervallum időtartamának növekedését okozza, ami súlyos kamrai aritmiákhoz vezethet.

Ezért az ezt a gyógyszert szedő betegeknek gondos EKG-ellenőrzésre van szükségük. A gyógyszert éhgyomorra kell bevenni, mert lipofil, és a zsíros ételek fokozzák a felszívódását. A Probucolt naponta kétszer 500 mg-mal írják fel.

A HLP kombinált gyógyszeres terápiája

Lipidcsökkentő gyógyszerek kombinációját alkalmazzák a koleszterinszint-csökkentő hatás fokozására súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél, valamint a lipidösszetétel egyidejű rendellenességeinek - a TG emelkedett szintjének és a HDL koleszterinszint csökkenésének - normalizálására. Jellemzően két, eltérő hatásmechanizmusú gyógyszer viszonylag kis dózisának kombinálása nemcsak hatékonyabb, de jobban is tolerálható, mint egyetlen gyógyszer nagy dózisainak bevétele. A kombinált terápia ellensúlyozhatja a monoterápia lipidprofilokra gyakorolt ​​potenciálisan káros hatásait. Például a IIb típusú HLP-ben szenvedő betegeknél a fibrátok, miközben normalizálják a TG és a HDL koleszterin szintjét, növelhetik az LDL-tartalmat. Ha ebben a helyzetben fibrátokat nikotinsavval vagy sztatinokkal kombinálnak, ez a nemkívánatos hatás nem lép fel. A nikotinsav és az anioncserélő gyanták klasszikus kombinációja nagyon hatékony, de az ezekkel a gyógyszerekkel végzett monoterápiához hasonlóan a mellékhatások meglehetősen magas gyakorisága jellemzi. Jelenleg a IIa típusú HLP-ben szenvedő betegeknél a sztatinok anioncserélő gyantával vagy nikotinsavval kombinációját alkalmazzák leggyakrabban, míg a IIb típusú HLP-ben szenvedő betegeknél nikotinsavat vagy fibrátokat tartalmazó sztatinokat (12. táblázat).

12. táblázat Lipidcsökkentő gyógyszerek kombinációi

A kombinált lipidcsökkentő terápia azon képességét, hogy megakadályozza a koszorúér atherosclerosis progresszióját, számos, sorozatos koszorúér angiográfiás monitorozással végzett vizsgálatban kifejezetten vizsgálták. A családi ateroszklerózis kezelési vizsgálata (FATS) 120, magas koleszterinémiában szenvedő, emelkedett apoprotein B-szintű, családi anamnézisben szenvedő férfit vont be, és 1-3 koszorúér-ér koszorúér-angiográfiával dokumentált szűkülete volt. 2,5 éven keresztül a betegek napi 30 g epesavkötő kolesztipolt kaptak lovasztatinnal (40-80 mg naponta) vagy nikotinsavval (4-6 g naponta) kombinálva. A lovasztatin és kolesztipol terápia az összkoleszterinszint 34%-os, az LDL-koleszterinszint 46%-os csökkenéséhez vezetett, valamint a betegek többségénél megakadályozta a koszorúerek szűkületi elváltozásainak progresszióját és regresszióját. Valamivel kevésbé kifejezett lipidcsökkentő és angioprotektív hatást figyeltek meg a kolesztipol nikotinsavval kombinált alkalmazásakor. A placebót szedő betegek csoportjában az ateroszklerotikus elváltozások progressziója a betegek 90%-ánál fordult elő.

Ha két lipidcsökkentő gyógyszer kombinációja nem elég hatékony, a legsúlyosabb, nehezen kezelhető esetekben három gyógyszer kombinációját kell alkalmazni, például sztatinokat epesavkötő szerekkel és nikotinsavval. Ez a taktika sikert jelenthet például a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél.

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy lipidcsökkentő gyógyszerek kombinációinak alkalmazásakor jelentősen megnő a toxikus mellékhatások kockázata, ami megfelelő óvintézkedéseket tesz szükségessé. A fibrátokkal kombinált statinterápia a myopathia kialakulásának kockázatával jár, a sztatinok és a nikotinsav együttes alkalmazása pedig a myopathia és a májkárosodás fokozott kockázatával jár. Ezért a lipidcsökkentő gyógyszerek ilyen kombinációi megkövetelik a transzamináz és a kreatin-foszfokináz szintjének meglehetősen gyakori ellenőrzését.

A HLP nem gyógyszeres terápiája

Speciális esetekben sebészeti módszerek és plazmaferézis alkalmazható a jövőben a HLP kezelésében, géntechnológiai módszerek fejlesztése folyik.

1965-ben részleges ileus bypass műtétet javasoltak a hiperkoleszterinémia kezelésére. Ez abból áll, hogy az ileum nagy részét a proximális vége és a vastagbél kezdeti része közötti anasztomózissal kikapcsolják. Ebben az esetben a vékonybél tartalma megkerüli azokat a területeket, ahol az epesók reabszorpciója megtörténik, és kiválasztódásuk többszörösére nő. Ennek eredményeként a koleszterin és az LDL koleszterin szintje jelentősen csökken (akár 40%-kal), ami hasonló súlyosságú, mint a napi 32 g kolesztiramin bevétele esetén. A műtét után néha súlyos hasmenés lép fel, és sikeresen kezelhető kolesztiraminnal. A betegek élethosszig tartó B12-vitamin injekciót igényelnek 1000 mikrogrammban háromhavonta egyszer.

A múltban a részleges ileus bypass műtétet a gyógyszeres terápia komoly alternatívájának tekintették a HLP súlyos, refrakter változataiban szenvedő betegeknél. 1980-ban egy speciális tanulmány indult és 1990-ben fejeződött be - a Szemészeti Sebészeti Ellenőrzési Program (POSCH), amely 838 hiperkoleszterinémiás beteget vont be, akik szívinfarktust szenvedtek el. A 10 éves követés és időszakosan ismételt coronaria angiográfiás vizsgálatok szerint a műtéten átesett betegek csoportjában a koleszterinszint 23%-os csökkenést, az ismételt szívinfarktus és a koszorúér-betegség előfordulási gyakoriságának csökkenését tapasztalták. halálozás 35%-kal, és a koszorúér atherosclerosis progressziójának lassulása a hagyományos kezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest. Jelenleg azzal, hogy a lipidcsökkentő gyógyszerek terápiás arzenáljába sztatinok egy csoportja került, a részleges ileális bypass gyakorlatilag elvesztette jelentőségét.

A rendkívül ritka, homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek radikális kezelési módja a májátültetés. Tekintettel arra, hogy a donormáj normális mennyiségű B/E receptort tartalmaz, amelyek megragadják a koleszterint a vérből, szintje a műtét után néhány nappal a normál értékre csökken. Az első sikeres májátültetést családi hiperkoleszterinémia miatt 1984-ben hajtották végre egy 7 éves kislányon. Azóta ennek a beavatkozásnak több sikeres esetét is leírták.

Az LDL-aferézist olyan homozigóta és heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek kezelésére alkalmazzák, akik diétás terápiára és lipidcsökkentő gyógyszerekre rezisztensek. A módszer lényege, hogy a vérből apo-B-tartalmú gyógyszereket extrakorporális kötéssel vonnak ki immunszorbensekkel vagy dextrán cellulózzal. Közvetlenül az eljárás után az LDL-koleszterin szintje 70-80%-kal csökken. A beavatkozás hatása átmeneti, ezért rendszeres, egész életen át tartó, 2 hetes - 1 hónapos időközönként ismételt kezelésekre van szükség. A kezelési módszer összetettsége és magas költsége miatt nagyon korlátozott számú betegnél alkalmazható.