A remisszió megszilárdítása. Akut limfoblasztos leukémia kezelése gyermekeknél és serdülőknél
Az incidencia 1,5 eset/100 ezer lakos, és megközelítőleg megfelel az USA-ban és az európai országokban tapasztaltaknak. A férfiak valamivel gyakrabban érintettek, mint a nők, aránya 1,2/1,0. A csúcsincidencia 10 év alatti gyermekeknél fordul elő – ebben az életkorban, amikor az akut limfoblasztos leukémia az összes rosszindulatú daganat 30%-át teszi ki. Az incidencia második enyhe növekedése 55 év után figyelhető meg, azonban a természetes népességfogyás miatt az ilyen betegek száma nem olyan nagy. Hazánkban nem állnak rendelkezésre pontos adatok a betegség miatti halálozásról.
Az elmúlt évtizedek fejlődése a gyermekek akut limfoblasztos leukémiájának kezelésében egyrészt azon alapul, hogy az 1950-80-as években számos hatékony, antileukémiás hatású daganatellenes gyógyszert fedeztek fel, másrészt a kockázat-adaptált terápiás protokollok kidolgozása, amelyek szabályozzák kombinált alkalmazásuk optimális dózisát és időtartamát.
Az onkohematológia az orvostudomány azon ágává vált, ahol egy olyan megközelítés, mint a randomizált kontrollált vizsgálat, megmutatta tagadhatatlan előnyét. Az 1940-es években némi aggodalomra ad okot, hogy egy adott beteg esetében nem tudják feladni a „személyes tapasztalat doktrínáját”, és elfogadni a különböző kezelési lehetőségek randomizálásának szükségességét. Azonban már a legelső munkák során kimutatták, hogy a kontrollált vizsgálat keretében végzett protokollterápia objektív előnyökkel jár a beteg számára a nem protokolláris egyéni kezeléshez képest. Az 1990-es években egymást követő kontrollos vizsgálatok sorozata 70-83%-os 5 éves eseménymentes túlélést (EFS) eredményezett a fejlett országokban akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekeknél. Oroszországban a Moszkvától Berlinig tartó multicentrikus vizsgálatok során ez a szám a gyermekeknél elérte a 73%-ot.
Sajnos az akut limfoblasztos leukémia felnőttkori kezelésének eredményei kevésbé biztatóak: kevesebb mint 40%-uk gyógyul meg, még akkor is, ha sok esetben hematopoietikus őssejt-transzplantációt (HSCT) alkalmaznak. Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőttek rossz prognózisa a citosztatikumokkal szembeni rezisztencia nagy számával, a terápia rosszabb tolerálhatóságával és súlyos szövődményekkel jár. Az is lehetséges, hogy maguk a felnőtt protokollok egyszerűen kevésbé hatékonyak a gyermekgyógyászati protokollokhoz képest, mivel számos olyan eltérés van bennük, amelyek alapvető fontosságúak lehetnek.
Az akut limfoblasztos leukémia kockázati csoportjainak meghatározása
A kockázati csoportok modern besorolása könnyen meghatározható klinikai és laboratóriumi paramétereken alapul, amelyek mind a beteg, mind maguk a tumorsejtek jellemzőit jellemzik.
A legtöbb gyermekcsoport a betegeket standard, magas (közepes vagy közepes) és nagyon magas kockázatú csoportokba sorolja. A Children's Oncology Group (CCG, USA) azt javasolja, hogy azonosítsák azokat a betegeket, akiknél nagyon alacsony a visszaesés kockázata. A felnőtt protokollokban a betegeket általában csak standard és magas kockázatú csoportokra osztják.
Klinikai prognosztikai tényezők akut limfoblaszt leukémiában
Fontos prognosztikai tényezők az életkor, az immunfenotípus és a leukocitaszám a betegség kezdetekor. A férfiak nemét gyakran rossz prognózistényezőnek tekintik. A CCG vizsgálatokban a negatív jelentőségének kiegyenlítése érdekében a férfi betegek a teljes kezelés időtartama alatt legfeljebb 3 évig kaptak fenntartó terápiát, szemben a nőbetegek 2 évével. A kezdeti központi idegrendszer károsodása szintén a kedvezőtlen kimenetel előrejelzője, és legalább a közepes kockázatú csoportban kezelést javasol.
A tumorsejtek genetikája
A leukémiás sejtekben kimutatott mennyiségi és szerkezeti kromoszóma-rendellenességek fontos prognosztikai jelentőséggel bírnak. Az olyan változások, mint a hiperdiploidia (több mint 50 kromoszóma) és a TEL-AML1 t(12;21) transzlokáció, a B-vonalú akut limfoblasztos leukémia eseteinek 50%-ában fordulnak elő gyermekeknél és 10%-ában felnőtteknél, és a kedvező prognózis markerei. 3. táblázat). A 4-es, 10-es és 17-es kromoszóma triszómiájának esetei is viszonylag kedvező prognózisúak. A hipodiploiditás (kevesebb, mint 45 kromoszóma) az esetek kevesebb mint 2%-ában fordul elő mind gyermekeknél, mind felnőtteknél, és nagyon rossz prognózishoz kapcsolódik, ami még rosszabb, mint a nagyon alacsony hipodiploiditás (33-39 kromoszóma) vagy közeli esetekben. haploid kromoszómakészlet (23-29 kromoszóma). Rendkívül rossz prognózis jellemző az olyan aberrációkkal járó helyzetekre, mint az MLL-AF4 t(4;11) és a BCR-ABL t(9;22). A T-akut limfoblasztos leukémia esetében az MLL-ENL transzkriptum melletti t(11;19) jelenléte és a HOX11 gén túlzott expressziója kedvező prognosztikai értékű markernek minősül. A T-akut limfoblasztos leukémiás esetek több mint felében mutatkozik a NOTCH1 gén mutációja, de ennek a leletnek a prognosztikai jelentősége még nem tisztázott.
Farmakokinetika és farmakogenetika
A terápia hatékonyságát a beteg egyéni jellemzői befolyásolhatják. Megállapítást nyert, hogy a blastsejtek tumorellenes gyógyszerekkel szembeni érzékenységi profilja in vitro eltér a 10 év alatti gyermekek és a 10 év feletti serdülők esetében. A B-vonalú akut limfoblasztos leukémia eseteinek elemzése azt mutatta, hogy serdülőknél hétszer gyakoribb a prednizolonnal, 4-szer dexametazonnal, 13-szor az L-aszparaginázzal és 2,6-szoros 6-merkaptopurinnal szembeni rezisztencia.
A metotrexát vagy a 6-merkaptopurin azonos dózisa mellett az aktív metabolitok rossz felhalmozódása a tumorsejtekben a magas clearance, inaktiváció vagy egyéb mechanizmusok miatt rossz prognózissal jár. Bizonyos antikonvulzív szerek (pl. fenobarbitál és karbamazepin) egyidejű alkalmazása a citokróm P-450 enzimkomplex aktiválása révén jelentősen növeli a daganatellenes szerek szisztémás clearance-ét, és hátrányosan befolyásolhatja a citotoxikus gyógyszerek aktivitását. Már idősebb serdülőkorban egyes kulcsfontosságú gyógyszerek metabolizmusa eltér a gyermekekétől, ami a túlzott toxicitás kockázatával jár. A C-10403 számú amerikai tanulmányban, amelyben 112, 16 és 39 év közötti fiatal vett részt, megnövekedett az L-aszparagináz pegilált formájának használatához kapcsolódó súlyos nemkívánatos események előfordulása: túlérzékenységi reakciók (11%). , coagulopathia (20%) és hasnyálmirigy-gyulladás (3%).
Azoknál a betegeknél, akiknél a 6-merkaptopurin S-metilációját (inaktiválását) katalizáló tiopurin-metiltranszferáz enzim örökletes homozigóta vagy heterozigóta hiánya van, nagy a hematológiai toxicitás kockázata. Ugyanakkor kezelési eredményeik jobbak az ezen enzimzavarban nem szenvedő betegekhez képest az ezzel a gyógyszerrel végzett intenzívebb kezelés miatt. A metotrexát egyik fő célpontja, a timidilát-szintetáz gén enhanszer régiójának amplifikációja ennek az enzimnek a fokozott expressziójával és a visszaesés nagy kockázatával jár.
Akut limfoblaszt leukémia kezelése
Az új terápiás sémák megjelenése gyakran megszünteti a múltban fontos egyéni tényezők prognosztikai jelentőségét. Így az érett B-sejtes immunfenotípusú (Burkitt leukémia) betegek prognózisa rendkívül kedvezőtlen volt az akut limfoblasztos leukémia standard protokollja szerinti kezelés esetén, míg a B-sejtes non-Hodgkin limfómák (NHL) protokolljai szerinti kezelés esetén. a betegek 70-80%-át gyógyítja. Számos tanulmányban a T-sejtes variáns és a férfi nem veszített kedvezőtlen prognosztikai jelentőségéből.
Nem kevésbé érdekes, hogy retrospektív vizsgálatok kimutatták, hogy a gyermekgyógyászati protokollok szerint kezelt 15-20 éves serdülők EFS-e szignifikánsan magasabb, mint a felnőtt protokollok szerint kezelt, azonos korú betegeknél. Nem ismert, hogy ezek az eredményekben mutatkozó különbségek maguknak a terápiás sémáknak a jellemzőit, a betegek és az orvosok protokolljainak kényelmét, a gyermekhematológusok komplex terápia lefolytatására vonatkozó nagyobb képzettségét vagy más tényezőket tükrözik-e.
Válasz a terápiára
A terápiára adott korai válasz tükrözi a blastsejtek genetikai jellemzőit, a páciens testének farmakogenetikai és farmakodinámiás jellemzőit, és nagyobb prognosztikai értékkel rendelkezik, mint bármely más biológiai vagy klinikai jellemző, amelyet külön vizsgáltak. Ebben a vonatkozásban különösen fontossá válik a minimális reziduális betegség (MRD) mérése áramlási citometriával vagy polimeráz láncreakcióval (PCR) magas érzékenységű és specificitású, amely hagyományos morfológiai diagnosztikával nem érhető el. Különösen azoknál a betegeknél, akiknél az MRB szintje 1% vagy több az indukciós terápia végén, vagy több mint 0,1% a követési időszakban, nagyon magas a visszaesés kockázata.
Az L-aszparagináz egy olyan biokémiai reakciót katalizáló enzim, amely az aszparagin aminosavat aszpartáttá és ammóniává alakítja. A normál sejtekben van egy másik enzim, az aszparagin-szintetáz, amely az ellenkező irányú reakciót katalizálja, helyreállítva az L-aszparagin szintjét. A limfoblasztok L-aszparaginázzal szembeni érzékenysége az aszparagin-szintetáz alacsony aktivitásának köszönhető ezekben a sejtekben.
A terápia alapelvei
Az a felismerés, hogy az akut limfoblasztos leukémia heterogén betegségek csoportja, az immunfenotípustól, a citogenetikai leletektől és a kockázati csoporttól függően differenciált kezelés kidolgozásához vezetett. Jelenleg a Burkitt-leukémia az akut limfoblasztos leukémia egyetlen altípusa, amelyet rövid, intenzív programokkal kezelnek a B-sejtes NHL kezelésére. Minden más lehetőség esetében a specifikus terápiás megközelítések változnak, de szükségszerűen magukban foglalják a remisszió indukálását, majd a konszolidációs (intenzifikáló) terápiát, majd a hosszú távú fenntartó terápiát, amelynek célja a leukémiás sejtek maradékkészletének eltávolítása.
A neuroleukémia megelőzése alapvető fontosságú. A terápia első napjától kezdődik, és az intenzitást és időtartamot a visszaesés kockázatának mértéke, a szisztémás kezelés mennyisége és a koponya-besugárzás alkalmazása határozza meg vagy sem.
Remisszió indukálása akut limfoblaszt leukémiában
A remisszió indukciójának célja a leukémiás sejtek kezdeti tömegének legalább 99%-ának felszámolása, a normális vérképzés és a beteg általános szomatikus állapotának helyreállítása. A terápia ezen fázisában szinte mindig kortikoszteroidok (prednizolon vagy dexametazon), vinkrisztin és legalább egy másik gyógyszer (általában L-aszparagináz és/vagy antraciklin) szerepel. Azok a gyermekek, akiknél magas vagy nagyon magas a visszaesés kockázata, és szinte mindig minden felnőtt kap 4 vagy több gyógyszert. A modern terápia a gyermekek 98%-ánál és a felnőttek 85%-ánál teljes remissziót tesz lehetővé.
A szakirodalom az indukciós terápia intenzifikálására irányuló kísérleteket ír le abban a reményben, hogy a daganat gyorsabb csökkentése megakadályozhatja a gyógyszerrezisztencia kialakulását és javíthatja a végeredményt. Mint kiderült, a standard rizikójú akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermekek esetében az intenzív indukció teljesen szükségtelen, ha megfelelő utókezelésben részesülnek. Ezenkívül a nagyon agresszív indukciós terápia ténylegesen megnövekedett toxikus halálozást eredményezhet a betegekben. Nem világos, hogy ciklofoszfamid, nagy dózisú citarabin vagy antraciklinek hozzáadása megfelelő-e.
Feltételezhető, hogy a dexametazon megnövekedett behatolása a vér-agy gáton és a hosszabb felezési ideje indukciós és posztindukciós terápiában a prednizolonhoz képest jobban szabályozza a neuroleukémiát és a szisztémás hatást. Számos gyermekgyógyászati vizsgálat megbízhatóan kimutatta az EFS javulását, ha dexametazont alkalmaznak prednizolon helyett. Ez az álláspont nem egyértelmű. Az oroszországi ALL-MB-91/ALL-BFM-90 multicentrikus vizsgálat során kimutatták, hogy a 10-18 éves serdülőknél a blastsejtek érzékenysége rosszabb a dexametazonra, mint a prednizolonra, ellentétben az 1-9 éves gyerekekkel. évesek, akik mindkét szteroidhoz hasonló érzékenységgel rendelkeznek.
A szelektív tirozin-kináz inhibitor, az imatinib-mezilát (Gleevec) felfedezése ígéretet jelent a BCR-ABL pozitív akut limfoblaszt leukémia kezelésében, különösen idős betegeknél. Az imatinib monoterápiaként vagy kombinációs kezelés részeként történő alkalmazása meglehetősen sikeres volt, azonban még túl korai lenne végleges következtetéseket levonni.
A remisszió megszilárdítása
A normális hematopoiesis helyreállítása után a remissziót elért betegek konszolidációs terápiát kapnak. Általában 6-merkaptopurin plusz nagy dózisú metotrexát vagy hosszú távú L-aszparagináz terápia és reindukciós terápia használatos gyermekeknél. Az egyik kezelési rend alkalmazása kizárja a másik alkalmazását, és a kettő kombinációját alkalmazzák a magas kockázatú betegeknél.
A metotrexát nagy dózisai javítják a T-akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegek kezelési eredményeit. Ezek az eredmények összhangban vannak a metotrexát-poliglutamátok (aktív metabolitok) csekély felhalmozódásával a blasztsejtekben T-akut limfoblasztos leukémiában a B-akut limfoblasztos leukémiához képest, ezért magasabb gyógyszerkoncentrációk szükségesek a megfelelő terápiás hatás eléréséhez T-akut limfoblasztos leukémiában. leukémia. A kiméra TEL-AML1 vagy E2A-PBX1 géneket tartalmazó blastsejtek a poliglutamátokat rosszabbul halmozzák fel, mint más genetikai hibák esetén, ami megerősíti, hogy ezeknél a genotípusoknál a metotrexát adagjának emelése javasolt.
Minimális reziduális betegség (MRD) szint< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Az akut limfoblasztos leukémia kezelésében egyedülálló gyógyszer az L-aszparagináz (2. ábra). Az L-aszparagináz intenzív alkalmazása a konszolidációban kiváló eredményeket produkál viszonylag alacsony terápiás mortalitás mellett. Ennek az enzimnek a glükokortikoszteroidokkal párhuzamosan történő indukciós alkalmazása kevésbé kívánatos, mivel egyes betegeknél trombotikus szövődményekkel és hiperglikémiával jár. Az L-aszparagináz számos formája elérhető terápiás célokra, mindegyik egyedi farmakokinetikai profillal és eltérő adagolási renddel. A leukémia kontrollja szempontjából az L-aszparagináz terápia dózisintenzitása és időtartama fontosabb, mint az alkalmazott gyógyszer típusa. A Dana Farber 91-01 vizsgálat nem talált különbséget az L-aszparagináz két formája (E. coli vagy Erwinia chrysanthemi) egyikét kapó betegek kezelési eredményei között. Ugyanakkor a prognózis rosszabbodott, amikor az L-aszparagináz kezelés időtartamát 26-30 hét alá csökkentették.
A redukció az indukciós terápia megismétlése a remisszió első néhány hónapjában, amely az akut limfoblasztos leukémia kezelésére vonatkozó számos protokoll kötelező eleme.
Hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) akut limfoblasztos leukémia esetén
Az allogén HSCT szükséges kezelési lehetőség. Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőttek mindössze 30-40%-ának van hosszú távú betegségmentes túlélése standard kemoterápiával, szemben az allogén HSCT-vel 45-75%-kal. Ezen eredmények értelmezését nehezíti a transzplantációs betegek kiválasztása és csekély száma.
Az allogén HSCT hatékony azoknál a gyermekeknél és felnőtteknél, akiknél nagy a relapszus kockázata, például Ph-pozitív akut limfoblasztos leukémiában vagy rossz korai kezelésre adott válaszban. Úgy tűnik, hogy a HSCT javítja az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőttek klinikai kimenetelét a t(4;11) transzlokációval, de továbbra sem világos, hogy az ilyen genotípusú csecsemők számára előnyös a transzplantáció. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy felnőtteknél a nem rokon donorból vagy köldökzsinórvérből származó őssejtek átültetése hasonló eredményeket produkál, mint a kapcsolódó transzplantáció.
Akut limfoblasztos leukémia fenntartó terápiája
Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek általában hosszú távú fenntartó kezelést igényelnek. Megkísérlik az időtartamát 18-ról 12 hónapra csökkenteni. vagy intenzitásának korlátozása gyermekeknél és felnőtteknél is rosszabb eredményeket mutatott. Annak ellenére, hogy legalább? Az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek 12 hónap alatt meggyógyulhatnak. kezelés, jelenleg lehetetlen prospektív módon azonosítani őket. Így minden beteg legalább 2 éves fenntartó terápiában részesül.
A legtöbb fenntartó kezelés alapját a heti egyszeri metotrexát és a napi 6-merkaptopurin kombinációja képezi. A metotrexát és a 6-merkaptopurin adagolását a gyógyszerek hematológiai tolerálhatósága korlátozza. A legtöbb protokoll azt javasolja, hogy a perifériás vér leukocitaszámát 3,0x109/l alatt tartsák a terápia során. A 6-merkaptopurin túlzott használata kontraproduktív, mivel súlyos neutropeniához, a kezelés megszakításához és az általános dózisintenzitás csökkenéséhez vezethet.
A 6-merkaptopurin hatásosabb, ha este használják, nem pedig reggel, és nem adható tejjel vagy tejtermékekkel, amelyek xantin-oxidázt tartalmaznak, mivel ez az enzim lebontja a gyógyszert. A túlzott hematológiai toxicitásban szenvedő betegek veleszületett tiopurin-metiltranszferáz-hiányának azonosítása lehetővé teszi a 6-merkaptopurin adagjának szelektív csökkentését a metotrexát dózisának korlátozása nélkül. Az ALT és AST megnövekedett szintje a vérben, tipikus probléma a fenntartó terápia során, amely a 6-merkaptopurin metilált metabolitjainak felhalmozódásával jár együtt. A szövődmény a terápia befejezése után gyorsan megszűnik, és kedvező prognózissal korrelál. Súlyos májtoxicitásra vagy vírusos hepatitisre utaló jelek hiányában általában nincs szükség a gyógyszeradagok csökkentésére.
A neuroleukémia megelőzése és kezelése
A neurorelapszus kockázatával összefüggő tényezők közé tartoznak a genetikai változások, a T-sejtes immunfenotípus és a leukémiás sejtek jelenléte a cerebrospinális folyadékban (még a traumás lumbálpunkció során a sejtek iatrogén bejutása miatt is). Mivel a koponya besugárzása akut és hosszú távú szövődményeket okozhat, beleértve a másodlagos daganatokat, a hosszú távú neurokognitív problémákat és az endokrinopátiákat, gyakran intratekális és szisztémás kemoterápiával helyettesítik. A legtöbb protokoll szerint a besugárzás továbbra is javasolt a magas kockázatú betegek számára, különösen központi idegrendszeri érintettség vagy T-akut limfoblaszt leukémia esetén, különösen 100 ezer / μl-nél nagyobb kezdeti hyperleukocytosis esetén. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az SOD 12 Gy-re csökkenthető a T-akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegeknél, és 18 Gy-re a neuroleukémiás betegeknél, ami azt jelenti, hogy hatékony szisztémás terápiát kell alkalmazni. Mindazonáltal, függetlenül attól, hogy használnak-e sugárzást vagy sem, optimális intratekális terápia szükséges. Kerülni kell a traumás lumbálpunkciót, különösen az első punkció során, amikor a legtöbb betegnél keringő blastsejtek vannak a perifériás vérben. A heresérülésben szenvedő betegek általában nem esnek át ivarmirigy-besugárzáson.
Az akut limfoblasztos leukémia kezelésére szolgáló gyermekgyógyászati stratégia, amelyet serdülőknél és fiatal felnőtteknél teszteltünk, meglehetősen sikeresnek bizonyult, amit a CR magas előfordulási gyakorisága (87%), a 6 éves általános (73%) és az esemény bizonyít. -mentes túlélés (64%), valamint viszonylag kedvező profilú toxikus szövődmények.
1988-ban az amerikai CCG javasolta a német ALL-BFM-76/79 protokoll módosított változatának használatát, amelyet „fokozott BFM-nek” nevezett el a 16 és 21 év közötti akut limfoblasztos leukémiában szenvedő serdülők kezelésére. Az eredeti protokollhoz képest a kezelés 1. évében a vinkrisztin, az L-aszparagináz és a kortikoszteroidok összdózisa megemelkedett, és a metotrexát egymás után növekvő dózisainak szisztémás adagolásának technológiáját alkalmazták (a toxicitás jeleinek megjelenéséig). ) a leukovarin ellenszere nélkül. A protokoll (CCG-1800) hatékonyságának retrospektív, összehasonlító elemzése a párhuzamos, a CALGB 8811 és 9511 számú amerikai felnőttvizsgálatok eredményeivel a gyermekgyógyászati kezelés egyértelmű előnyét mutatta: 6 éves EFS 64% versus 38% (p< 0,05) .
Szinte egyidejűleg jelentek meg hasonló munkák európai csoportoknál. Franciaországban kimutatták a serdülőkorúak gyermekgyógyászati FRALLE-93 protokollt használó kezelését a felnőtt LALA-94 protokollal összehasonlítva: 5 éves EFS 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
A serdülők és fiatal felnőttek kezelésében a gyermekgyógyászati protokollok alkalmazásának sikeres tapasztalatai alapján az elmúlt években számos releváns prospektív vizsgálat indult. A Dana-Farber Cancer Centerben a DFCI-ALL 00-01 protokoll minden, Ph-negatív akut limfoblasztos leukémiában szenvedő beteget bevont 1-50 éves korig, a francia GRAALL 2003-ban pedig 15-60 éves korig.
Ebben a munkában Oroszországban először tanulmányozták a 18 év feletti akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kezelésére szolgáló gyermekgyógyászati protokollok klinikai hatékonyságát, és tudományos igazolást kaptak e terápiás technológiák alkalmazásának ésszerűségére vonatkozóan. a felnőtt hematológiai szolgálat gyakorlatához. Eredményeink összhangban vannak a felhalmozott nemzetközi tapasztalatokkal, és megerősítik, hogy az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő serdülők és fiatal felnőttek gyermekgyógyászati protokollokkal történő kezelése hatékonyabb, mint a felnőttek protokolljai. Erre a tényre nincs végleges magyarázat. Feltételezhető, hogy a kapott előny az alkalmazott leukémia elleni gyógyszerek nagyobb intenzitásának és választékának köszönhető. A felnőttkori protokollok a különböző életkorú betegek optimális kezelési toleranciájára összpontosítanak, beleértve azokat az idős embereket is, akik potenciálisan intoleránsak az intenzív kemoterápiára. A fiatal betegek egyszerűen nem kapják meg a szükséges mennyiségű kezelést.
Összefoglalva, adataink megerősítik, hogy a Moszkva-Berlin gyermekgyógyászati protokoll hatékony és tolerálható lehetőség fiatal, legalább 40 év alatti betegek számára. Az életkor területén végzett kutatások folytatása szükséges a serdülők és fiatal felnőttek akut limfoblasztos leukémiájának biológiájával kapcsolatos adatok felhalmozásához, valamint a „célzott” kevésbé toxikus terápia módszereinek felkutatásához.
A cikket készítette és szerkesztette: sebészSzinte minden modern protokoll az ALL kezelésére felnőtteknél, ritka kivételekkel, például a HyperCVAD-dal, a BFM csoport (Berlin-Frankfurt-Munster) gyermekgyógyászati protokolljának módosításán alapul. Mindegyik protokoll a kezelés következő szakaszait különbözteti meg: indukció, konszolidáció, fenntartó terápia és a neuroleukémia megelőzése/kezelése. A terápia egyik szakasza, különösen a magas kockázatú betegeknél, a BMT.
Indukció
Az indukciós terápia célja a daganat tömegének csökkentése és a blastsejtek kiirtása. Egy előfázisból és két indukciós fázisból áll. Az előfázis során a vizsgálati folyamat befejeződik, és a tumorsejtek számának fokozatos csökkenése érhető el a gyors tumorlízis szindróma megelőzésére. A prednizolon prefázis egyik célja a tumor e kortikoszteroiddal szembeni érzékenységének felmérése is volt, amely prognosztikai indikátor lehet, de sok protokoll nem alkalmazza ezt a megközelítést.
Az indukció I. fázisa a terápia legkritikusabb szakasza, amely a toxikus és súlyos fertőzéses szövődmények magas kockázatával jár. Ebben a szakaszban a legtöbb kemoterápiás program magában foglalja a vinkrisztint, antraciklinek (általában 2-4 injekció daunorubicint), kortikoszteroidokat (dexametazon vagy prednizolon). A ciklofoszfamid és az aszparagináz alkalmazása az I. fázisú indukcióban változó.
Az indukciós időszak mortalitása felnőtteknél elérheti az 5-10%-ot, ami lényegesen magasabb, mint a gyermekeknél (kevesebb, mint 1%). Az ALL felnőttkori kezelésében fontos kihívás az indukciós terápiával összefüggő mortalitás csökkentése a hatékonyság megőrzése mellett.
Az indukció II. fázisa 6-merkaptopurint, ciklofoszfamidot, citarabint tartalmaz, és az első fázis utáni remisszió elérésétől függetlenül hajtják végre. A második fázis azonban kevésbé toxikus, és ha az indukció első fázisa után nincs remisszió, általában intenzívebb kezelésre van szükség.
Antraciklinek. Az indukciós terápia általában daunorubicint (leggyakrabban) vagy doxorubicint használ. Az antraciklinek optimális adagolási rendjét és adagját az indukció során nem határozták meg. A HyperCVAD módban alkalmazott minimális adag 1 50 mg/m2 doxorubicin injekció. A GMALL 07/2003 protokoll 4 daunorubicin injekciót ír elő 45 mg/m2 dózisban. Egyes vizsgálatokban a daunorubicin egyszeri adagját 60 mg/m2-re emelték. Az antraciklinek intenzív kezelésével (270 mg/m2 3 napon keresztül) magas remissziós arányt (93%) értek el, de ezeket az adatokat nem erősítették meg nagy multicentrikus vizsgálatok. Nagy dózisú antraciklinek alkalmazása növelheti a neutropenia időtartamát és súlyosságát, valamint a fertőző szövődmények gyakoriságát. Az M. D. Anderson Cancer Center tapasztalatai ugyanakkor azt mutatják, hogy a többszeres indukciós kemoterápia részeként alacsony dózisú antraciklinek is magas remissziós arányt eredményezhetnek.
Ciklofoszfamid. A ciklofoszfamid szerepe az indukciós kemoterápiában, különösen az indukció I. fázisában, jelenleg nem tisztázott. A gyógyszer a GMALL csoport HyperCVAD protokolljának és fázis II indukciós protokolljának szerves részét képezi. Ugyanakkor az olasz GIMEMA csoport randomizált vizsgálata, amely egy háromkomponensű indukciós sémát hasonlított össze ciklofoszfamiddal és anélkül, nem mutatott ki különbséget a remissziós arányban (81% és 82%).
Glükokortikoszteroidok. Jelenleg a dexametazont gyakrabban használják az ALL kezelésében. A prednizolont és a dexametazont gyermekeknél összehasonlító randomizált vizsgálatok azt találták, hogy a dexametazon alkalmazása csökkentette az izolált neurorelapszusok arányát és javította az eseménymentes túlélést. Ezek a tulajdonságok a dexametazon jobb behatolásával járnak a cerebrospinális folyadékba. A dexametazon használatának hátránya az indukciós terápia, a myopathia és a neuropszichiátriai események során bekövetkező halálozás fokozott kockázata.
Az ALL-4 randomizált vizsgálata felnőtteken, 325 15 és 71 év közötti beteg részvételével, nem talált előnyt a dexametazon terápiában a prednizon kezeléssel összehasonlítva, beleértve az eseménymentes túlélést, a neurorelapszusok arányát és a korai mortalitást.
L-aszparagináz és PEG-aszparagináz. Ezek a gyógyszerek a legtöbb modern ALL kezelési protokoll szerves részét képezik. Az L-aszparagináz optimális dózisát és adagolási módját azonban még nem határozták meg. A gyógyszerek beadhatók mind az indukciós, mind a konszolidációs fázisban, egyes protokollokban a fenntartó terápia fázisában is alkalmazzák. Az L-aszparagináz bevonása az indukciós terápiás sémákba nem befolyásolja a remisszió arányát. Az L-aszparagináz azonban hatással van az elért remisszió időtartamára és a túlélésre. A CALGB 9511 vizsgálat szerint azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél megfelelő aszparagin-kiürülést értek el, a teljes és a leukémiamentes túlélés mediánja statisztikailag szignifikánsan magasabb volt (2-szer), mint azoknál a betegeknél, akiknél az aszparaginszint nem csökkent.
A megfelelő aszparagin-kiürítés eléréséhez figyelembe kell venni az L-aszparaginázok farmakokinetikai különbségeit. A natív E. coli aszparagináz felezési ideje 1,1 nap, az Erwinia aszparaginázé 18,5 óra, és a PEG aszparaginázé 6 nap.
Konszolidáció
Minden posztremissziós terápia a tumorklón teljes kiirtására irányul. A remisszió megszilárdítása általában egy szakaszban magában foglalja a nagy dózisú kemoterápiát vagy a dózis növelését a kezelés időtartama miatt, és egyes protokollokban intenzifikációnak nevezik. Dieter Helzer szerint a nagy dózisú metotrexát és citozar bevonása a konszolidációs sémákba több mint 40%-kal növelheti a betegségmentes túlélést, ráadásul nagy dózisú gyógyszerek alkalmazásakor fokozódik a vér-agy gáton való behatolásuk, és esetleg a neurorelapszusok gyakorisága csökken.
A modern protokollok jellemzően 6-8 konszolidációs kúrát használnak, amelyek közül 2-4 nagy dózisú metotrexátot, citarabint és L-aszparaginázt tartalmaz, 1-2 pedig reindukciós blokk. Az Ara-C nagy dózisai 4-12 gyógyszer injekciót jelentenek 1-3 g/m2 dózisban, a metotrexát pedig 1-1,5 g/m2 és 3 g/m2 között. Fenotípusosan érett B-ALL esetén a metotrexát nagyobb dózisai (legfeljebb 5 g/m2) alkalmazhatók. A mai napig nem végeztek olyan randomizált vizsgálatokat, amelyek meghatározták volna az ALL-ben szenvedő felnőtt betegek konszolidációs kurzusainak optimális számát.
Ugyanakkor nincs okunk abszolutizálni a nagy dózisú kemoterápia szerepét. A GMALL 01 protokoll e lehetőség nélkül közel 40%-os 5 éves túlélést ért el, annak ellenére, hogy a kísérőterápia lehetősége és a BMT elérhetősége jóval kisebb volt a jelenleginél. Az ALL-kezelésben részesült gyermekek túlélési aránya az ALL-MB-91 és ALL-MB-2002 protokollok szerint nagy dózisú kemoterápia nélkül megfelel a legtöbb modern nyugati protokoll által megállapított szabványoknak.
Fenntartó terápia
A fenntartó terápia célja a betegség visszaesésének megelőzése. A fenntartó terápia alapja a napi merkaptopurin és a heti metotrexát. Egyes protokollok prednizolont és vinkrisztint is hozzáadnak a fenntartó kezeléshez. Ennek a szakasznak az időtartama 2 év vagy több. Fenotípusosan érett B-ALL-ben szenvedő betegeknél fenntartó terápia nem biztosított, az allogén BMT-ben nem szenvedő betegek fenntartó terápia szükségességét meghatározó egyik legfontosabb tényező az MRD perzisztenciája.
A neuroleukémia megelőzése
A kezdeti neuroleukémiát átlagosan az esetek 6% -ában (1-10%) észlelik. A neuroleukémiában szenvedő betegek kezelési eredményei gyengébbek, és magas kockázatú betegeknek minősülnek, akiknél allogén BMT javallat van. Hetente kétszer kapnak intratekális hármast, korai (általában a második indukciós fázisban) 18-30 Gy sugárterápiát és nagy dózisú kemoterápiát.
A neuroleukémia megelőzésének célja azon daganatsejtek elpusztítása, amelyek a vér-agy gát jelenléte miatt a szisztémás kemoterápia számára hozzáférhetetlenek. A megelőzés magában foglalhatja a besugárzást, a metotrexát, citarabin és kortikoszteroidok intratekális beadását és/vagy nagy dózisú szisztémás kemoterápiát (metotrexát, citarabin, merkaptopurin, L-aszparagináz). A neurorelapszusok gyakorisága citosztatikumok intratekális beadása és nagy dózisú konszolidáció esetén kevesebb, mint 5%, szemben a profilaxis nélküli terápia 30%-ával.
Hematopoietikus őssejt-transzplantáció
Autológ HSC transzplantáció. Számos randomizált vizsgálat nem talált szignifikáns különbséget a túlélésben a standard kemoterápia és az autológ HSC-transzplantáció összehasonlításakor. . Az ALL esetén az autológ HSC-transzplantáció fő lehetséges előnye a terápia időtartamának csökkentése. Ez a lehetőség érdekes lehet azoknál a betegeknél, akiknél alacsony az MRB az indukció után, MRD-negatív graft.
Allogén rokon és teljesen kompatibilis, nem rokon HSC transzplantáció. Az EBMT és CIBMTR regiszterek szerint az ALL-ben szenvedő felnőtt betegek teljes túlélése kapcsolódó allogén transzplantáció után az első remisszióban 48-49%, a második remisszióban 29-34%. Az első remisszióban nem kapcsolódó transzplantáció esetén a túlélési arány valamivel alacsonyabb - 42-45%, a második remisszióban - 28%. A transzplantációhoz kapcsolódó mortalitás jelenleg 25-30% a rokon és körülbelül 32% a nem rokon BMT esetében.
Kompatibilis rokon vagy nem rokon donorból származó HSC-k allogén transzplantációja az első remisszióban javasolt Ph-pozitív ALL-ben szenvedő betegek és a magas kockázatú csoportba tartozó betegek számára a diagnózis után 3-4 hónappal, valamint a standard kockázatú csoportba tartozó betegek számára. kitartó MRD. A második remisszióban minden betegnél a HSC transzplantáció az előnyben részesített stratégia, mivel BMT nélkül az eredmények nem kielégítőek, és az 5 éves túlélési arány nem haladja meg a 4%-ot.
Recenziójában RichardA. Larson számos nagy vizsgálatot elemzett, köztük a francia LALA-87 vizsgálat eredményeit, amelyekben a standard kockázati csoportba tartozó betegek 10 éves túlélése a BMT-n átesett betegeknél (49%) nem különbözött szignifikánsan a betegek túlélésétől. standard kemoterápiában részesült betegek (43%). ), és általános következtetésre jutottak - az allogén transzplantáció nem javasolt a standard kockázati csoportba tartozó betegek számára az első remisszióban. Fel kell ismerni, hogy a standard kockázati csoport prognosztikailag heterogén, és a remisszió perzisztenciáját meghatározó fontos tényező a molekuláris genetikai módszerekkel értékelt MRD. A konszolidáció befejezése után molekuláris remisszióval rendelkező betegek 80%-a túléli az 5 éves határt, míg az MRD fennmaradása esetén számuk nem haladja meg a 43%-ot.A standard kockázatú betegek csoportjában a relapszus aránya eléri a 40-50-et % és a kezelési eredmények ebben a csoportban rendkívül rosszak. Ezért a közeljövőben az MRD monitorozás eredményei alapján a standard kockázatú betegek legalább 50%-a valószínűleg első remisszióban allogén HSC-transzplantáció jelöltjének tekinthető.
Haploidentikus transzplantáció és HSC-k átültetése köldökzsinórvérből. Felnőtt betegeknél a haploidentikus transzplantáció kísérleti megközelítés, amelyet általában a betegség előrehaladott stádiumában alkalmaznak a klinikai vizsgálatok során. A köldökzsinórvér-transzplantációt felnőtteknél ritkán alkalmazzák, főként a CD34+ sejtek számával kapcsolatos korlátok miatt.
Prognosztikai tényezők
Az alábbi táblázat az egyesült államokbeli és európai kutatócsoportok által leggyakrabban használt prognosztikai tényezőket foglalja össze. A legfontosabb prognosztikai tényezők az életkor, a leukociták száma a betegség kezdetén, a remisszió eléréséhez szükséges idő és a citogenetikai jellemzők - t(9;22) jelenléte.
11. táblázat: Rossz prognosztikai tényezők ALL-re különböző tanulmányok szerint
Kor. Valószínűleg a legfontosabb prognosztikai tényező. A teljes túlélési arány 30 év alatt 34-57%, 50 éves kor felett pedig 15-17%-ra csökken. Egyes csoportok a 30-35 év feletti életkort a BMT indikációjaként határozzák meg az első remisszióban. De ismert, hogy a HSC-transzplantáció eredményei is romlanak a recipiens életkorának növekedésével.
Leukociták száma. A leukociták magas szintje (több mint 30, 50, 100 x10 9 /l) a relapszusok magas gyakoriságával jár, beleértve a neurorelapszusokat is.
Immunfenotípus. A leghomályosabb prognosztikai tényező az ALL esetében. Különböző kutatócsoportok a B-ALL és a T-ALL egyes típusait egyaránt prognosztikailag kedvezőtlen változatok közé sorolják. Az érett sejt B-ALL más kezelési koncepciót igényel, és ebben az esetben a prognózisa javul. Annak ellenére, hogy a CMALL vizsgálatokban a pro-B-ALL és a korai T-ALL a kedvezőtlen prognosztikai variánsok közé sorolták, allogén HSC transzplantációt követően a legrosszabb eredményeket a gyakori B-ALL és a pre-B-ALL esetében kaptuk magas leukocitózissal. Ez az immunfenotípus meglehetősen feltételes befolyását jelzi a prognózisra.
Jelenleg a posztremissziós terápia két fő stratégiáját alkalmazzák: a kemoterápiát és a kemoterápia kombinációját hematopoietikus őssejt-transzplantációval, az allogén transzplantáció előnye.
A nagyméretű CALGB-vizsgálat kimutatta a 4 HiDAC-kúra (3 g/m2 12 óránként az 1., 3. és 5. napon) előnyeit, összehasonlítva a köztes kezeléssel (400 mg/m2, 1-5. napon, meghosszabbított infúzióval) és a standarddal (100 mg). /m2 m 2 IV az 1-5. napon) CBF gén rendellenességben szenvedő betegeknél és kisebb mértékben normál kariotípusú betegeknél. Az 5 éves betegségmentes túlélés a CBF-eltéréses betegek csoportjában (inv(16); t(8;21) nagy dózisú konszolidáció mellett 78% volt, szemben a standard kezeléssel 16%-kal. Normál kariotípus esetén a különbségek 40%, illetve 20% volt. Ugyanez a csoport 3 HiDAC-kúra felülmúlását mutatta ki egyetlen kúrához képest CBF-rendellenességben szenvedő betegeknél (az angol Corebinding faktorból). Ebben a betegcsoportban nem történt más beavatkozás az intenzív konszolidáció 3-ról 8-ra való meghosszabbítása, más kemoterápiás szerek hozzáadása és az autológ vagy allogén HSC-transzplantáció nem jobb, mint a nagy dózisú Cytosar monoterápia
A CBF csoport azonban heterogén, és egyéb genetikai rendellenességek, például c-kit vagy EVI1 mutációk jelenlétében fennáll a visszaesés veszélye.
Azoknál a betegeknél, akiknek nincs CBF-rendellenessége kompatibilis donor jelenlétében, a posztremissziós terápia optimális módja az allogén HSC transzplantáció, amelyet általában az első konszolidációs kúra után végeznek. Donor hiányában a betegek kemoterápián mennek keresztül, amelynek célja a remisszió megszilárdítása. Jelenleg nincs konszenzus arról, hogy melyik kezelési rend és hány kúra az optimális a 45 év alatti betegek konszolidációjához.
Az AML 8B vizsgálat bebizonyította, hogy a 46-60 éves betegeknél a nagy dózisú konszolidáció nem vezetett a 4 éves túlélés növekedéséhez, ami az intenzív csoportban 32%, a standard csoportban 34% volt (p = 0,29). . Az intenzív csoportban a relapszusok aránya alacsonyabb volt a standard csoporthoz képest (75% vs 55%), de a kezeléssel összefüggő mortalitás magasabb (22% vs 3%). Ez az oka annak, hogy a relapszusok arányának csökkenése nem vezetett a teljes túlélés növekedéséhez az intenzív konszolidációs csoportban.
Fiatal betegeknél, különösen normál kariotípusú és kedvezőtlen molekuláris genetikai markerek nélkül, a legtöbb együttműködő csoport nagy dózisú konszolidációt alkalmaz, különösen nagy dózisú Cytosar alkalmazásával, de ennek eredményei továbbra sem kielégítőek, és továbbra is magas a visszaesés kockázata. .
A nagy dózisú citarabint nem alkalmazó protokollok eredményei meglehetősen összehasonlíthatók azokkal a vizsgálatokkal, amelyek ezt alkalmazzák. Egy japán tanulmány szerint négy normál konszolidációs kúra után fenntartó terápia nélkül az 5 éves teljes túlélési arány 52,4% volt. Egy német tanulmányban, amelyben nagy dózisú konszolidációt alkalmaztak, az 5 éves teljes túlélési arány 44,3% volt. A vizsgálatok eredményét nem annyira a konszolidáció során alkalmazott dózisok és gyógyszerek, illetve a kúrák száma, hanem a transzplantációs aktivitás befolyásolja.
A finn csoport tanulmánya kimutatta, hogy az 5 éves teljes és betegségmentes túlélés összehasonlítható volt két vagy hat intenzív konszolidációs kúra után.
Így a magas és közepes kockázati csoportba tartozó betegeknél a HSC allogén transzplantációjának lehetőségének hiányában a konszolidációt legalább két kúrában végezzük. A legtöbb esetben – a normál kariotípusú fiatal betegek kivételével – a rossz prognózisú további molekuláris markerek nélkül, standard adagolási rend alkalmazható.
A GCS autológ transzplantációja használható a konszolidáció elemeként a közepes citogenetikai kockázati csoportba tartozó betegeknél kompatibilis donor hiányában, vagy mint „híd az allogén transzplantációhoz”. A daganat alacsony kemoszenzitivitása (remisszió hiánya az indukció befejezése után) és kedvezőtlen citogenetikai eltérések esetén az autológ GCS transzplantáció eredményei nem térnek el a standard kemoterápiától.
Érdekes adatokat szereztek az AML96 vizsgálat során. A közepes kockázatú csoportba tartozó betegek túlélése (remisszió utáni kezelési csoportok) autológ transzplantáció után 62% volt, és nemcsak a kemoterápiás csoportot (41%), hanem az allogén HSC-transzplantáción átesett betegek csoportját is szignifikánsan meghaladta (44%).
Idős betegeknél a CancerandLeukemiaGroupB randomizált vizsgálat szerint a Cytosar adagjának növelése nem javítja a választ, és növeli a mellékhatások, különösen a neurotoxikusok előfordulását. Jelenleg nincs konszenzus az idős betegek posztremissziós terápiájáról. A kérdést az általános állapot és a komorbid állapot függvényében főként egyénileg döntik el, a választás a csökkent intenzitású kondicionálású HSC-k allogén transzplantációjától a palliatív terápiáig vagy a specifikus kezelés nélküli megfelelő ellátásig változhat.
Akut betegség esetén a terápia szakaszokra oszlik: remisszió kiváltása, konszolidáció, fenntartó kezelés időszakos aktív terápiás tanfolyamokkal (különösen a központi idegrendszeri elváltozások megelőzése). Számos olyan terápiás program létezik, amelyeket nem lehet tankönyvben leírni, és érdemes további szakirodalomban olvasni.
A modern gyermek-onkohematológia fő elve az AL-ban szenvedő betegek kockázati csoportokba való felosztása, és ebből következően a terápia eltérő intenzitása mind az akut időszakban, mind a remisszió elérésekor. (203. táblázat)
MINDEN. A kemoterápia alapja a remisszió indukciójának szakaszában az L-aszparagináz, kortikoszteroidok (prednizon vagy dexametazon), vinkrisztin, antraciklin antibiotikumok kombinációja különböző „elnyújtott” vagy „blokkoló” sémák formájában. Nagy randomizált vizsgálatok szerint a különböző kezelési rendek az elsődleges remissziók körülbelül 85-95%-át biztosítják.
| 203. táblázat GALGB kemoterápiás program akut limfoblaszt leukémia kezelésére
|
Példaként hozzuk a GALGB programot (USA), amelyet a limfoblasztos sejtek és a kockázati csoportok immunfenotípusának figyelembevétele nélküli terápiára terveztek, bár az ALL-es betegek kezelésének „arany standardja” a német BFM hematológusok programja, amelyek figyelembe veszik ezeket a körülményeket és jól ismertek hazánk gyermekonkohematológusai számára.
OnLL. A kezelési program, amelyet prof. G. A. Shellong az OML-BFM-87-ben, a következőket tartalmazza:
Remisszió előidézése - citozar (citozin-arabinozid) intravénásan 48 órán keresztül, napi 100 mg/m2 dózisban, az 1. nap reggelétől a 3. nap reggelig, majd 12-szeres citozar adagolás 100 mg/m2 naponta 30 percig, a 3. nap reggelétől a 8. nap estjéig; daunorubomicin intravénásan 30 perc alatt, 30 mg/m2 dózisban 12 óránként, 3-5. napon; Vepesid intravénásan, reggel 1 órán keresztül, 150 mg/m2 dózisban, 6-8. nap; endolumbaralis citozar az 1. napon (1 éves korig - 20 mg; 1-2 éves korig - 26 mg; 2-3 évig - 34 mg; 3 év felett - 40 mg). A 15. napon sternális punkciót hajtanak végre, és ha a vérképzés erősen elnyomott (5%-nál kevesebb blast), a kezelést leállítják, amíg a vérképzés helyre nem áll.
Konszolidáció - prednizolon szájon át naponta, 40 mg/m2 dózisban az 1. naptól a 28. napig, majd 9 napig történő megvonás; 6-tioguanin orálisan 60 mg/m2, 1-28. nap; vinkrisztin intravénás bolus 1,5 mg/m2 dózisban az 1., 8., 15-22. napon; adriamicin intravénásan egy órán keresztül 30 mg/m2 dózisban az 1., 8., 15., 22. napon; cytosar intravénás bolus 75 mg/m2 a 3-6., 10-13., 17-20., 24-27. napon; cytosar endolumbaralisan korspecifikus dózisokban az 1. és 15. napon. Ez a konszolidáció I. fázisa, és rövid (néhány napos) szünet után kezdődik a II. fázis - 6-tioguanin 60 mg/m2 dózisban, naponta orálisan a 29. és 43. nap között; cytosar intravénás bolus 75 mg/m2 a 31-41. napon; ciklofoszfamid intravénásan 1 órán át 200 mg/m2 dózisban a 29-43. napon; cytosar korfüggő dózisokban endolumbaralisan a 29. és 43. napon. Az I. és II. erősítés magában foglalja a citozar 3 órás adagolását 3 g/m2 dózisban 12 óránként, az 1. nap reggelétől a 3. nap estjéig; Vepesid intravénásan 1 órán át 125 mg/m2 naponta, 1 órával a citozar beadása előtt a 2-5. napon.
A fenntartó terápia a II. intenzifikációs blokk vége után kezdődik, és a következőket tartalmazza: 6-tioguanin - 40 mg/m2 szájon át naponta, citozar - 40 mg/m2 szubkután 4 hetente 4 egymást követő napon (2000/μl-nél nagyobb leukocitaszámmal - Az adag 100%-a, 1000-től 2000-ig µl-ben - az adag 50%-a, és ha kevesebb, mint 1000 µl-ben, akkor nem írják elő). Ebben az időszakban a csontvelő-transzplantáció kérdését mérlegelik.
A promielocitás mieloid leukémia jelenleg all-transz-retinoinsav adásával gyógyítható, amely elősegíti a blastsejtek érését. Erre persze csak akkor van lehetőség, ha a beteget kihozták a DIC-krízisből (friss fagyasztott plazma, majd kis molekulatömegű heparin transzfúziója, lekaferezis, plazmaferézis, infúziós terápia stb.). Ez óriási eredmény a 90-es évek leukémiájában. A remisszió csak transz-retinsav származékok (ATRA; Oroszországban Vesanoid gyógyszert használnak) alkalmazása esetén 45 mg/m2/nap dózisban körülbelül 3,5 hónapig tart. Ha a kezelés kezdetén a beteg leukocitaszáma > 5x109/ l, majd az ATRA-val párhuzamosan végrehajtja a „7 + 3” programot - egy 7 napos citozar kúrát (100 mg/m2 naponta kétszer i.v.) és egy 3 napos daunorubomicin kúrát (60 mg/m2 i.v.). A remisszió elérése után 2 remissziós konszolidációs kúrát alkalmaznak, majd 2 évig b-merkaptopurin + metotrexát terápiát végeznek (mint az akut limfoblasztos leukémiában) 3 havonta 15 napon át ATRA (45 mg/m2/nap) kúrákkal. .
A citosztatikus terápia szövődményei specifikusak és nem specifikusak. Egyes citosztatikus gyógyszerek jellegzetes szövődményeket okoznak: vinkrisztin - neurotoxicitás (neuritis, bénulás, ataxia, vakság), az antidiuretikus hormon elégtelen szekréciójának szindróma, alopecia; rubomicin - kardiotoxicitás (kardiomiopátia - tachycardia, trofikus EKG-változások, légszomj, vérnyomásesés); aszparagináz - allergiás reakciók anafilaxiás sokkig, májkárosodás (lipidózis), hasnyálmirigy, beleértve a ketoacidózist is; ciklofoszfamid - hemorrhagiás cystitis, toxikus hepatitis, az antidiuretikus hormon elégtelen szekréciójának szindróma.
A citosztatikus terápia nem specifikus szövődményei lehetnek fertőzőek és nem fertőzőek. A nem fertőző szövődményeket a citosztatikus betegség kifejezés alatt kombinálják. Legfontosabb jelei a normál vérképzés gátlása (súlyos granulocitopénia, thrombocytopenia és vérszegénység), a gyomor-bélrendszeri elváltozások (citosztatikumok és gombák, vírusok, baktériumok által okozott szájgyulladás), citotoxikus enteropathia (főleg enteritis vagy colitis), májkárosodás (toxikus). -allergiás hepatitis, májdystrophia), szív (cardiomyopathia), tüdő (citosztatikus pneumopathia, Pneumocystis pneumonia), vesék (intersticiális elváltozások, tubulusok elzáródása húgysavval), idegrendszer (encephalopathia, apátia szindróma formájában nyilvánul meg, kialakulása agyödéma), a rosszindulatú daganatok kialakulásának fokozott kockázata.
A tumor lízis szindróma megelőzésére az intenzív citosztatikus terápia kezdetén folyadékterápiát végeznek (a napi vízterhelés az elfogyasztott folyadék figyelembevételével eléri a másfél életkorigényt) allopurinollal (napi adag 10) kombinálva. mg/kg, három orális adagra osztva) és a nátrium-hidrogén-karbonát kijelölése , mert a húgysav jobban oldódik lúgos közegben.
A koponya besugárzásának hosszú távú következményei lehetnek tanulási nehézségek, endokrin betegségek, beleértve a pajzsmirigy alulműködést, növekedési retardáció, valamint a herék besugárzása – meddőség, amely a jövőben akár tesztoszteron adagolására is szükség lehet.
Tüneti terápia. A vérátömlesztést trombocitopéniával kombinált agranulocitózis esetén alkalmazzák. Ezekben az esetekben naponta vérátömlesztésre kerül sor. Optimális a donor kiválasztása a HLA antigénrendszer alapján.
A 70 g/l-nél kisebb vérszegénységben szenvedő és Hb-értékkel rendelkező gyermekek vörösvértesteket kapnak (körülbelül 4 ml/1 testtömeg-kg). Mély thrombocytopenia (kevesebb, mint 10 x 109/l) és hemorrhagiás szindróma jelenléte esetén thrombocytatömeget transzfundálunk. A promielocitás leukémiában szenvedő gyermekeknek, tekintettel a DIC-re való hajlamra, citosztatikus terápia mellett friss fagyasztott plazma és heparin transzfúziót írnak elő (200 NE/kg naponta, 4 injekcióra osztva; az adagot az indikációknak megfelelően növelik). A mély granulocitopéniában szenvedő és szeptikus szövődmények jelenlétében szenvedő gyermekeket leukocita tömeggel transzfundáljuk (10 leukocitát infundálnak). A donort a HLA antigének alapján választják ki. A leukocitatömeg (valamint általában a teljes vér) transzfúziójának veszélye a graft-versus-host reakció kialakulása. Ebben a tekintetben ajánlatos besugározni egy zsákot leukocita tömeggel, mielőtt egy gyermeknek 1500 rad dózissal adnák be.
A fertőző szövődmények jellemzőek az AL-ben szenvedő betegekre. Optimális esetben a kórházban a gyermekeket külön dobozokba vagy osztályokba kell helyezni, az aszepszis és antiszeptikumok szabályainak legszigorúbb betartásával. A testhőmérséklet bármilyen emelkedése fertőzés jelének minősül. Az antibiotikumokat a kórokozó izolálása előtt írják fel a betegekben széles körben elterjedt opportunista flóra megállapított tényezője alapján. A szisztémás antibiotikumok profilaktikus alkalmazása nem javasolt.
Az MDS-ben szenvedő betegek terápiája szupportív lehet (vörösvértest-transzfúzió anémia, vérlemezke-tömeg thrombocytopenia esetén, kelátok alkalmazása olyan betegeknél, akiknél számos vörösvérsejt-transzfúziót kaptak), alacsony intenzitású (különböző kombinációk - rekombináns eritropoetin vérszegénységre, granulocita telep-stimuláló faktorok neutropenia, IL-11 és danazol thrombocytopenia esetén; immunszuppresszív terápia antitimocita vagy antilimfocita globulinokkal, ciklosporin A, talidomid; valamint további receptek a különböző kezelési rendekhez pentoxiteazin, magas 5-5-azilin. intenzitása (csontvelő-transzplantáció, őssejtek, immunszuppresszív gyógyszerek kombinációja) .
Az AL-ben szenvedő betegek kezelésének új módszerei elsősorban a csontvelő-transzplantáció különböző aspektusaihoz kapcsolódnak, ami különösen fontos az ONLL-ben szenvedő betegek számára, akiknél gyakran alakul ki csontvelő-aplázia a kezelés során. Allogén csontvelő transzplantációja eltávolítva
T-limfociták vagy tisztított autológ csontvelő. A fő HLA antigénekkel kompatibilis allogén csontvelőt az első remisszió elérése után azonnal átültetik. A remisszió elérése után azonnal levesszük a páciens autogén csontvelőjét, immuncitotoxinokat (például ricint) tartalmazó monoklonális antitestekkel és farmakológiai gyógyszerekkel (például hidroperoxiciklofoszfamid) kezeljük, és beadjuk a betegnek.
Módszereket fejlesztenek ki a kemoterápia és a csontvelő vagy hematopoietikus őssejtek transzplantációjának kombinálására telepstimuláló faktorok - granulocita (G-CSF) vagy granulomakrofág (GM-CSF) előzetes beadásával. A kemoterápia megkezdése előtt két nappal, majd a végrehajtásakor beadott GM-CSF segít növelni a remissziók számát és időtartamát ALL-ben. A G-CSF és a GM-CSF hatékony a citosztatikus betegség, az agranulocitózis kezelésében is. A csontvelő-transzplantáció (BMT) során a legnehezebb feladat továbbra is a HLA-kompatibilis donor keresése (a legracionálisabb donor a testvér, vagyis a beteg testvére). A múlt (XX) század végén bebizonyosodott, hogy a csontvelő helyett a vérképző őssejtek (HSC) átültethetők. A csontvelő átlagosan 1 HSC-t tartalmaz 105 sejtenként. Egy HSC-ből körülbelül 1000 progenitor sejt és 106 érett sejt képződik [Novik A. A. és Bogdanov A. N., 2001]. Módszereket fejlesztettek ki HSC-k csontvelőből és perifériás vérből való kinyerésére. A csontvelőben a legtöbb őssejt a magzatban található, és az ember perifériás vérében már születéskor is jelen vannak. A születéskor a placenta véréből nyert HSC mennyisége elegendő a 40 kg-ig terjedő gyermekbe történő transzplantációhoz. Ezért ma már nem ritka, hogy a terhesség megtervezése segít a család legidősebb, BMT-re szoruló gyermekének SCM forrásában.
A. A. Novik és A. N. Bogdanov (2001) szerint a TCM és a TSCT jelentősen javítja a prognózist a leukémia, különösen az AML és a CML kezelésében (204. táblázat). Ugyanezen szerzők szerint évente körülbelül 50 000 TCM-et és TSCC-t gyártanak a világon.
Immunológiai kezelési módszereket is fejlesztenek: a-interferon beadása (csak szőrös sejt AL esetén hatásos), interleukin-2, BCG oltás (a séma szerint!).
Az akut leukémiában szenvedő betegek étrendje magas kalóriatartalmú étrendet igényel, amely az életkori normákhoz képest másfélszer annyi fehérjét tartalmaz, dúsított és ásványi anyagokban gazdag (10a táblázat). A glükokortikoidok felírásakor az étrendet sok kálium- és kalciumsót tartalmazó élelmiszerekkel gazdagítják.
A deontológiai szempontok nagyon fontosak az OA-s gyermek gondozásakor és a szüleivel folytatott beszélgetések során. Soha nem szabad megemlíteni a diagnózist a gyermek előtt. Tekintettel a modern kezelési rendek pszichés és fizikai traumáira, fontos a gyermek és a szülők felkészítése bizonyos eljárásokra.
204. táblázat
Öt éves betegségmentes túlélés BMT és HSCT után AML-ben (Novik A. A. és Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
A szülőket azonnal tájékoztatni kell a diagnózisról, amint az bizonyossá válik, ugyanakkor a modern terápia lehetőségeinek ismertetésével optimizmust kelteni bennük. Nagyon oda kell figyelni a szülőkre, kérdéseikre, kéréseikre. A beteg kezelési rendjét állapota és hematológiai adatai határozzák meg.
A kemoterápiás gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése addig nem lehetséges, amíg az akut leukémia típusát (limfoblasztikus, mieloblasztos) és változatát nem állapítják meg.
Akut limfoblaszt leukémia
Vannak standard és magas kockázatú ALL csoportok (kivéve a B-sejtes ALL változatot, amelyet más program szerint kezelnek).
A standard kockázati csoportba az általános pre-pre-B-, pre-B- és T-sejtes ALL-ben szenvedő, 15 és 35 év közötti, valamint 51 és 65 év közötti betegek tartoznak, akiket korábban nem kezeltek ezzel a betegséggel; 30 109/l-nél kisebb leukocitaszámmal; a kezelést követő 28 napon belüli remisszió megérkezésekor.
A magas kockázatú csoportba azok a betegek tartoznak, akik korai, pre-pre-B-sejtes ALL-ben, bilineáris (limfoblasztos és Ph+) akut limfoblasztos leukémiában szenvednek, 15-50 évesek; általános pre-pre-B-, pre-B- és T-sejt MINDEN 35-50 éves kor között; t(9;22) kimutatásakor mieloid markerek expressziója limfoblasztokon; 30 109/l-nél nagyobb leukocitaszámmal; remisszió hiányában a terápia 28. napján.
Standard kockázat
- Remisszió előidézése.
- A remisszió konszolidációja (konszolidációja) 5 napon keresztül történik a kezelés 13., 17. és az újraindukció után a 31., 35. kezelési héten.
- A remisszió újbóli indukálása a kezelés 21. és 26. hetétől, majd az utolsó konszolidációs kúra után 3 hónappal történik, 3 hónapos intervallumban 2 évig. A gyógyszerek és dózisaik hasonlóak a remisszió kiváltására használtakhoz.
- A fenntartó terápiát metotrexáttal és merkaptopurinnal szájon át végezzük 3-4 héttel az utolsó 2 éves konszolidációs kúra után.
Nagy kockázat
A magas kockázatú csoport kezelése abban különbözik, hogy a remisszió standard indukálása után szigorú konszolidációt hajtanak végre két 7 napos RACOP-kúrával, 4-5 hetes intervallummal. A konszolidáció és az eredmények értékelése után a remisszió beérkezésétől (A) vagy hiányától (B) utókonszolidációs terápiát végeznek, amely magában foglalja:
(A). Standard kockázatkezelési protokoll, amely 6 hetes reindukcióval kezdődik, majd két késői konszolidációs kúra Vepeziddel és citarabinnal, folyamatos fenntartó terápia merkaptopurinnal és metotrexáttal, megszakítva 6 hetes reindukciós kúrákkal, 3 hónapos időközönként 2 éven keresztül. .
(BAN BEN). Forgó tanfolyamok RACOP, COAP és COMP. Fenntartó terápia nem biztosított.
A B-sejtes, pre-B-sejtes, T-sejtes ALL és lymphosarcoma polikemoterápiája abban különbözik, hogy ezen formák kezelése nagy dózisú metotrexátot (1500 mg/m2), ciklofoszfamidot (1000 és 1500 mg/m2), L- aszparagináz (10 000 ME). T-sejtes ALL és lymphosarcoma esetén a mediastinumot 20 Gy összdózissal sugározzák be.
Akut myeloblastos leukémia
A "7+3" program az akut myeloblastos leukémia polikemoterápia "arany standardja".
- Remisszió előidézése. Két tanfolyamot tartanak.
- A remisszió megszilárdítása - két „7+3” tanfolyam.
- Fenntartó terápia „7+3” kúrákkal, 6 hetes időközönként egy éven keresztül, a rubomicin helyettesítése tioguaninnal, napi kétszer 60 mg/m2 dózisban, szájon át.
100-109/l feletti hyperleukocytosis esetén az indukciós kúrák megkezdése előtt a hidroxikarbamid terápia javasolt 100-150 mg/ttkg dózisban, amíg a leukocitaszám 50-109/l alá csökken. Ha a hiperleukocitózis hátterében zavartság és légszomj alakul ki, és a röntgenfelvételen a tüdő vaszkuláris mintázatának növekedése derül ki (a „leukocita stasis” jele), 2-4 leukoferézisre van szükség. .
Teljes remisszióról akkor beszélünk, ha a csontvelő-aspirátumban 5%-nál kevesebb blast sejt található, és a perifériás vérben a neutrofilek száma legalább 1,5-109/l, a vérlemezkék száma pedig legalább 100-109/l. Az első kontrollpunkciót az első indukciós kúra utáni 14-21. napon hajtják végre.
A neuroleukémia megelőzésére csak az akut limfoblasztos, myelomonoblasztos és monoblasztos leukémia, valamint a hiperleukocitózissal járó akut mieloid leukémia minden formájára kerül sor. Ez magában foglalja három gyógyszer időszakos intratekális beadását (lásd fent az ALL kezelési protokollt) és a koponya besugárzását 2,4 Gy összdózissal.
Akut promyeloblastos leukémia. A hematológia egyik legfontosabb vívmánya az elmúlt évtizedben a retinsav-származékok differenciáló hatásának felfedezése az akut promyeloblasztos leukémia blastsejtekre. A kereskedelemben kapható all-transz-retinoinsav (ATRA) megjelenése radikálisan megváltoztatta a myeloblastos leukémia ezen formájában szenvedő betegek sorsát: a legkedvezőtlenebb prognózisból ez vált a leginkább gyógyíthatóvá. Az ATRA-t akut promyeloblastos leukémiában csak a t(15;17) és kisebb mértékben a t(l 1;17) transzlokációk citogenetikai kimutatása esetén alkalmazzák. Ezek hiányában vagy a transzlokációk más változataiban az all-transz-retinsav nem hatékony.
