Nasljedne bolesti metabolizma aminokiselina.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978.)

1. Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina, praćeni povećanjem njihove koncentracije u krvi i urinu: fenilketonurija, histidinemija, triptofanurija, bolest javorovog sirupa, ornitinemija, citrulinemija itd. Nasljeđivanje je uglavnom autosomno recesivno. Razvoj bolesti temelji se na kršenju sinteze ili strukture određenih enzima.

2. Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina, popraćeni povećanjem njihovog izlučivanja u urinu bez promjene razine u krvi: homocistinurija, hipofosfatazija, arginosukcinat acidurija, itd. S ovim enzimopatijama, poremećena je reverzna apsorpcija u bubrezima, što dovodi do do povećanja njihovog sadržaja u urinu.

3. Nasljedni poremećaji transportnih sustava aminokiselina: cistinurija, triptofanurija, Hartnepova bolest itd. Ova skupina uključuje enzimopatije, čiji je razvoj posljedica smanjenja reapsorpcije aminokiselina u bubrezima i crijevima.

4. Sekundarna hiperaminocidurija: Fanconijev sindrom, fruktozemija, galaktozemija, Wilson-Konovalovljeva bolest itd. U ovim stanjima nastaje sekundarna generalizirana hiperaminoacidurija kao posljedica sekundarnih tubularnih poremećaja.

fenilketonurija (PKU)

Prvi put opisao Folling 1934. pod nazivom "fenilpiruvična imbecilnost". Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan. Učestalost bolesti je 1:10 000-1:20 000 novorođenčadi. Prenatalna dijagnostika moguća je korištenjem genetskih sondi i biopsije korionskih resica.

Razvoj klasične kliničke slike PKU posljedica je manjka fenilalanin hidroksilaze i nedostatka dihidropterin-2 reduktaze, enzima koji osigurava hidroksilaciju fenilalanina. Njihov nedostatak dovodi do nakupljanja fenilalanina (PA) u tjelesnim tekućinama (Shema 1). Kao što znate, FA je esencijalna aminokiselina. Dolazi s hranom i ne koristi se za sintezu proteina, razgrađuje se putem tirozina. Kod PKU postoji ograničenje u pretvorbi FA u tirozin i, sukladno tome, ubrzanje njezine pretvorbe u fenilpirugrožđanu kiselinu i druge ketonske kiseline.

Shema 1. Varijante poremećaja metabolizma fenilalanina.

Postojanje različitih kliničkih i biokemijskih varijanti PKU objašnjava se činjenicom da je fenilalanin hidroksilaza dio multienzimskog sustava.

Postoje sljedeći oblici PKU:

1. Klasična

2. Skriveno.

3. Atipično.

Razvoj atipičnih i latentnih oblika PKU povezan je s nedostatkom fenilalanin transaminaze, tirozin transaminaze i parahidroksifenilpiruvične kiseline oksidaze. Atipični PKU obično nije popraćen oštećenjem živčanog sustava kao posljedicom kasnog razvoja enzimskog defekta.

U žena s fenilketonurijom moguće je rađanje djece s mikrocefalijom, mentalnom retardacijom, poremećajima u razvoju mokraćnog sustava, stoga je tijekom trudnoće potrebno propisati dijetalnu terapiju.

Klinički simptomi u bolesnika s PKU

Pri rođenju, dijete s fenilketonurijom izgleda zdravo. Bolest se u ove djece manifestira u prvoj godini života.

1. Intelektualni defekt. Neliječeno dijete gubi oko 50 IQ bodova do kraja 1. godine života. U bolesnika ne postoji povezanost između razine FA i stupnja intelektualnog defekta.

2. Konvulzivni sindrom (4 50%), ekcem, hipopigmentacija.

3. Kršenje koordinacije pokreta.

4. Kašnjenje u razvoju statičkih i motoričkih funkcija.

5. Poraz piramidalnih puteva i striopalidarnog sustava. Kliničke manifestacije klasične PKU rijetke su u zemljama s programom neonatalnog probira za ovu bolest.

U djece s fenilketonurijom postoji povećana razina metabolita FA u mokraći. Povećanje sadržaja FA i nedovoljno oksidiranih proizvoda njegovog metabolizma u fiziološkim tekućinama dovodi do oštećenja živčanog sustava. Određenu ulogu u ovim poremećajima ima disbalans aminokiselina (nedostatak tirozina, koji inače aktivno sudjeluje u izgradnji proteinske komponente mijelina). Demijelinizacija je karakterističan patomorfološki znak fenilketonurije. Kršenje omjera aminokiselina u

krvi dovodi do kršenja razine slobodnih aminokiselina u mozgu, što uzrokuje demenciju, hiperkinezu i druge neurološke simptome.

Piramidalni simptomi nastaju zbog kršenja procesa mijelinizacije. Selektivna priroda oštećenja živčanog sustava objašnjava se osobitostima mijelinizacije; zahvaćeni su filogenetski najmlađi odjeli koji obavljaju složene i diferencirane funkcije. Uz nedovoljnu tvorbu melanina iz tirozina, povezane su plave oči i svijetla koža. Miris "plijesni" ("miš", "vuk") je zbog prisutnosti feniloctene kiseline u urinu. Kožne manifestacije (eksudativna dijateza, ekcem) povezane su s otpuštanjem abnormalnih metabolita. Nedostatak stvaranja adrenergičkih hormona iz tirozina dovodi do arterijske hipotenzije.

Treba napomenuti da je kod PKU jetra uključena u patološki proces, ali priroda morfoloških poremećaja nije specifična: postoje znakovi tkivne hipoksije, poremećene oksidativne i proteinske sintetičke funkcije te preopterećenje lipidima. Uz to se uočavaju kompenzacijsko-adaptivne promjene: visok sadržaj glikogena, hiperplazija mitohondrija. Generalizirana hiperaminoacidemija u PKU može se objasniti sekundarnim poremećajem metabolizma aminokiselina zbog oštećenja hepatocita. mnogi enzimi uključeni u metabolizam aminokiselina lokalizirani su u jetri.

U neliječenih bolesnika s klasičnom PKU dolazi do značajnog smanjenja koncentracije kateholamina, serotonina i njihovih derivata u urinu, krvi i cerebrospinalnoj tekućini. Stoga je u složenom liječenju PKU nužna korekcija medijatora, budući da djelomični intelektualni defekt može biti povezan s neurotransmiterskim poremećajima.

Kriteriji za dijagnozu klasičnog oblika fenilketonurije:

1. Razina FA u plazmi iznad 240 mmol/l.

2. Sekundarni nedostatak tirozina.

3. Povišene razine metabolita FA u urinu.

4. Smanjena tolerancija na progutane FA.

Metode dijagnosticiranja fenilketonurije:

1. Fellingov test s FeCl 3 - uz pozitivnu analizu pojavljuje se plavo-zelena boja urina.

2. U krvi, otkrivanje viška fenilalanina moguće je pomoću Goldfarb bakterijskog brzog testa ili Guthrie testa (budući da fenilpirogrožđana kiselina može biti odsutna u urinu tijekom prvih dana života).

Kada se PKU liječi dijetom s ograničenim sadržajem FA (propisuju se uglavnom jela od povrća, med, voće). Tijekom boravka bolesnika s PKU na akutnoj dijeti potrebno je potpuno isključiti proizvode poput mlijeka, mliječnih proizvoda, jaja, ribe. Propisani su posebni pripravci (cymogran, lofenalak) i vitamini.

Optimalno vrijeme za pregled novorođenčadi je 6-14 dan života, početak terapije je najkasnije 21 dan života. Mora se imati na umu da provođenje studije prvog dana ne isključuje lažno pozitivne ili lažno negativne rezultate (ponovni pregled se provodi do 21 dana života). Učinkovitost liječenja procjenjuje se intelektualnom razinom razvoja pacijenta. Treba napomenuti da liječenje započeto nakon godinu dana ne normalizira u potpunosti inteligenciju (možda je to zbog razvoja nepovratnih promjena u mozgu).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Svi polipeptidi i proteini su polimeri od 20 različitih aminokiselina. Osam njih, nazvanih esencijalnim, ne sintetizira se u ljudskom tijelu, pa se moraju unositi hranom. Ostatak nastaje endogeno. Unatoč činjenici da je većina aminokiselina sadržanih u tijelu vezana u proteine, još uvijek postoje mali bazeni slobodnih aminokiselina unutar stanice, koje su u ravnoteži sa svojim izvanstaničnim rezervoarima u plazmi, cerebrospinalnoj tekućini i lumenu crijeva i bubrežnih tubula. S fiziološke točke gledišta, aminokiseline su više od pukog "građevnog materijala". Neki od njih (glicin, y-aminomaslačna kiselina) djeluju kao neurotransmiteri, drugi (fenilalanin, tirozin, triptofan, glicin) služe kao prekursori hormona, koenzima, pigmenata, purina i pirimidina. Svaka se aminokiselina razgrađuje na svoj način, tako da se njezine dušične i ugljikove komponente koriste za sintezu drugih aminokiselina, ugljikohidrata i lipida.

Suvremene ideje o kongenitalnim metaboličkim bolestima uvelike se temelje na rezultatima proučavanja poremećaja metabolizma aminokiselina. Trenutno je poznato više od 70 kongenitalnih aminoacidopatija; broj poremećaja katabolizma aminokiselina (oko 60) daleko premašuje broj kršenja njihovog transporta (oko 10). Svaki od ovih poremećaja je rijedak; njihova se učestalost kreće od 1:10 000 za fenilketonuriju do 1:200 000 za alkaptonuriju. Međutim, njihova ukupna učestalost je vjerojatno 1:500-1:1000 živorođene djece.

U pravilu se ovi poremećaji nazivaju po tvari koja se u najvećim koncentracijama nakuplja u krvi (-emija) ili mokraći (-urija). U mnogim uvjetima utvrđuje se višak aminokiseline prekursora, dok se u drugima nakupljaju njezini produkti raspada. Naravno, priroda poremećaja ovisi o mjestu enzimatskog bloka, reverzibilnosti reakcija koje se događaju iznad oštećene karike i postojanju alternativnih putova za "istjecanje" metabolita. Za neke aminokiseline, kao što su aminokiseline koje sadrže sumpor ili aminokiseline razgranatog lanca, poznati su poremećaji gotovo svakog koraka katabolizma, dok za druge još uvijek postoje mnoge praznine u našem znanju. Aminoacidopatiju karakterizira biokemijska i genetska heterogenost. Dakle, postoje četiri oblika hiperfenilalaninemije, tri varijante homocistinurije i pet tipova metilmalonske acidemije. Sve te varijante nisu samo od kemijskog nego i kliničkog interesa.

Manifestacije aminoacidopatije vrlo su različite. Čini se da neki od njih, poput sarkozina ili hiperprolinemije, nemaju nikakvih kliničkih posljedica. Na suprotnom kraju niza su stanja (potpuni nedostatak ornitin transkarbamilaze ili razgranatog lanca ketokiselinske dehidrogenaze) koja, ako se ne liječe, dovode do neonatalne smrti. U više od polovice slučajeva, funkcija središnjeg živčanog sustava pati od kršenja, što se očituje kašnjenjem u razvoju, napadajima, senzornim poremećajima ili promjenama u ponašanju. Uz mnoge abnormalnosti ciklusa uree, povraćanje, neurološki poremećaji i hiperamonijemija pojavljuju se nakon uzimanja proteinskog obroka. Metabolička ketoacidoza, često praćena hiperamonijemijom, obično se otkriva u kršenju metabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Pojedinačni poremećaji dovode do lokalnog oštećenja tkiva i organa, kao što su jetra, bubrezi (zatajenje), koža ili oči.

Kliničke manifestacije mnogih stanja mogu se spriječiti ili ublažiti ranom dijagnozom i pravovremenim započinjanjem odgovarajućeg liječenja (restrikcija proteina i aminokiselina u prehrani ili vitaminski dodaci). Zbog toga se kod velikih kontingenata novorođenčadi probir na aminoacidopatiju provodi različitim kemijskim i mikrobiološkim metodama analize krvi ili urina. Pretpostavljena dijagnoza može se potvrditi izravnom enzimskom metodom pomoću ekstrakata leukocita, eritrocita, kulture fibroblasta ili jetrenog tkiva, kao i studijama DNA-DNA hibridizacije. Potonji pristup primijenjen je za dijagnosticiranje i karakterizaciju fenilketonurije, nedostatka ornitin transkarbamilaze, citrulinemije i propionske acidemije. Kako se napreduje u kloniranju drugih gena, analiza temeljena na DNK morat će se češće koristiti. Određeni poremećaji (cistinoza, ketoacidurija razgranatog lanca, propionska acidemija, metilmalonska acidemija, fenilketonurija, nedostatak ornitin transkarbamilaze, citrulinemija i arginin sukcinat

Hiperfenilalaninemija

Definicija. Hiperfenilalaninemija je uzrokovana kršenjem pretvorbe fenilalanina u tirozin. Najvažnija od njih je fenilketonurija, koju karakteriziraju povećane koncentracije fenilalanina u krvi, kao i njegovih nusproizvoda (osobito fenilpiruvata, fenilocitata, fenillaktata i fenilacetilglutamina) u mokraći, te teška mentalna retardacija.

Etiologija i patogeneza. Bilo koja od hiperfenilalaninemija posljedica je smanjenja aktivnosti kompleksa enzima zvanog fenilalanin hidroksilaza. U zamjetnim količinama ovaj se kompleks nalazi samo u jetri i bubrezima. Supstrati enzima su fenilalanin i molekularni kisik, a kofaktor reducirani pteridin (tetrahidrobiopterin). Produkti enzimske reakcije su tirozin i dihidrobiopterin. Potonji se ponovno pretvara u tetrahidrobiopterin pomoću drugog enzima, dihidropteridin reduktaze. U klasičnoj fenilketonuriji, aktivnost apoenzima hidroksilaze smanjena je gotovo na nulu, ali je gen za hidroksilazu još uvijek prisutan i ne prolazi kroz značajnu pregradnju ili brisanje. Benigna hiperfenilalaninemija povezana je s manje izraženim nedostatkom enzima, a prolazna hiperfenilalaninemija (koja se ponekad naziva i prolazna fenilketonurija) posljedica je kašnjenja u sazrijevanju apoenzima hidroksilaze. Međutim, u dvije varijante fenilketonurije, trajno kršenje hidroksilacijske aktivnosti nije određeno defektom apohidroksilaze, već nedostatkom tetrahidrobiopterina. Nedostatak tetrahidrobiopterina može biti uzrokovan dvama razlozima: blokadom sinteze bioopterina iz njegovih prekursora i nedostatkom dihidropteridin reduktaze, koja reducira tetrahidrobiopterin iz dihidrobiopterina.

Sve varijante hiperfenilalaninemije općenito se javljaju s učestalošću od otprilike 1:10 000 novorođenčadi. Klasična fenilketonurija, koja čini gotovo polovicu svih slučajeva, autosomno je recesivna osobina i raširena je među bijelcima i istočnjacima. Među predstavnicima negroidne populacije to je rijetko. Aktivnost fenilalanin hidroksilaze u obveznih heterozigota niža je od normalne, ali viša nego u homozigota. Heterozigotni nosioci su klinički zdravi, iako su njihove koncentracije fenilalanina u plazmi obično blago povišene. Čini se da se i druge hiperfenilalaninemije nasljeđuju kao autosomno recesivno svojstvo.

Izravna posljedica poremećene hidroksilacije je nakupljanje fenilalanina u krvi i mokraći te smanjenje stvaranja tirozina. U neliječenih pojedinaca s fenilketonurijom i njezinim varijantama s nedostatkom tetrahidrobiopterina, koncentracije fenilalanina u plazmi dosežu dovoljno visoke razine (više od 200 mg/l) da aktiviraju alternativne metaboličke putove za stvaranje fenilpiruvata, fenilacetata, fenillaktata i drugih derivata koji se brzo podvrgavaju bubrežnom klirensu. i izlučuju se urinom. Razina ostalih aminokiselina u plazmi umjereno je snižena, što je vjerojatno posljedica inhibicije njihove apsorpcije u gastrointestinalnom traktu ili poremećene reapsorpcije iz bubrežnih tubula u uvjetima viška fenilalanina u tjelesnim tekućinama. Teško oštećenje mozga može biti povezano s nizom učinaka viška fenilalanina: uskraćivanje mozga drugih aminokiselina potrebnih za sintezu proteina, poremećeno stvaranje ili stabilizacija poliribosoma, smanjena sinteza mijelina i nedovoljna sinteza norepinefrina i serotonina. Fenilalanin je kompetitivni inhibitor tirozinaze, ključnog enzima u putu sinteze melanina. Blokada ovog puta, uz smanjenje dostupnosti prekursora melanina (tirozina), uzrokuje nedovoljnu pigmentaciju kose i kože.

Kliničke manifestacije. U novorođenčadi nema odstupanja od norme. Međutim, neliječena djeca s klasičnom fenilketonurijom su razvojno retardirana i pokazuju progresivnu disfunkciju mozga. Većina njih, zbog hiperaktivnosti i konvulzija koje prate oštro zaostajanje u mentalnom razvoju, zahtijeva hospitalizaciju u prvih nekoliko godina života. Kliničke znakove nadopunjuju promjene na elektrokardiogramu, "mišji" miris kože, kose i mokraće (zbog nakupljanja fenilalanina) te sklonost hipopigmentaciji i ekcemima. Nasuprot tome, kod djece kod koje je dijagnoza postavljena odmah nakon rođenja i brzo liječena, svi ovi znakovi su odsutni. Djeca s prolaznom hiperfenilalaninemijom ili njezinom benignom varijantom nemaju kliničkih posljedica kao kod klasične fenilketonurije u neliječenih bolesnika. S druge strane, u najnepovoljnijim su uvjetima djeca s nedostatkom tetrahidrobiopterina. Imaju rane napadaje, a zatim progresivnu disfunkciju mozga i bazalnih ganglija (ukočenost mišića, koreja, grčevi, hipotenzija). Unatoč ranoj dijagnozi i standardnom liječenju, svi oni umiru u prvih nekoliko godina života od sekundarne infekcije.

Povremeno, neliječene žene s fenilketonurijom dostignu zrelost i rode. Više od 90% djece u ovom slučaju je mentalno retardirano, mnogi od njih imaju druge kongenitalne anomalije, kao što su mikrocefalija, zastoj u rastu i srčane mane. Budući da su ta djeca heterozigoti, a ne homozigoti za mutaciju koja uzrokuje fenilketonuriju, njihove kliničke manifestacije treba pripisati oštećenju povezanom s povećanim koncentracijama fenilalanina u majke i izloženosti višku ove aminokiseline tijekom prenatalnog razdoblja.

Dijagnostika. U novorođenčadi koncentracija fenilalanina u plazmi može biti u granicama normale kod svih oblika hiperfenilalaninemije, ali nakon početka proteinske prehrane naglo raste i obično prelazi normu do 4. dana. Budući da se dijagnoza i dijetalne intervencije moraju obaviti prije nego beba navrši mjesec dana (u smislu prevencije mentalne retardacije), većina novorođenčadi u Sjevernoj Americi i Europi provjerava se koncentracije fenilalanina u krvi pomoću Guthrie metode (inhibicija rasta bakterija). Djeca čije su razine fenilalanina povišene dalje se procjenjuju korištenjem osjetljivijih kvantitativnih fluorometrijskih ili kromatografskih metoda. S klasičnom fenilketonurijom i nedostatkom tetrahidrobiopterije, koncentracija fenilalanina, u pravilu, prelazi. 200 mg/l. Kod prolazne ili benigne hiperfenilalaninemije obično je niža, iako viša od vrijednosti u kontroli (manje od 10 mg/l). Serijska serijska određivanja koncentracije fenilalanina u plazmi kao funkcije dobi i prehrambenih ograničenja pomažu u razlikovanju klasične fenilketonurije od njezinih benignih varijanti. Uz prolaznu hiperfenilalaninemiju, razina ove aminokiseline normalizira se unutar 3-4 mjeseca. Kod benigne hiperfenilalaninemije, ograničenja u prehrani praćena su izraženijim smanjenjem razine fenilalanina u plazmi nego kod klasične fenilketonurije. Treba posumnjati na nedostatak THF-a u svakog djeteta s hiperfenilalaninemijom koje napreduje s neurološkim znakovima unatoč ranoj dijagnozi i režimu prehrane. Potvrdite dijagnozu ovih varijanti, koje čine 1-5% svih slučajeva fenilketonurije, pomoću enzimske metode pomoću kulture fibroblasta. S terapijskog gledišta, međutim, važnija je činjenica da oralna primjena tetrahidrobiopterina omogućuje razlikovanje djece s klasičnom fenilketonurijom (kod kojih se razina fenilalanina ne smanjuje) od bolesnika s nedostatkom tetrahidrobiopterina (kod kojih je koncentracija fenilalanin u plazmi naglo opada). Trenutno se klasična fenilketonurija može dijagnosticirati prenatalno polimorfizmom dužine restrikcijskih fragmenata identificiranim DNA-DNA blot hibridizacijom.

Liječenje. U klasičnoj fenilketonuriji prvi put je otkriveno da smanjenje nakupljanja "krivog" metabolita sprječava razvoj kliničkih simptoma. To se smanjenje postiže posebnom prehranom u kojoj se većina proteina nadomješta umjetnom mješavinom aminokiselina koja sadrži samo malu količinu fenilalanina. Obogaćujući ovu prehranu određenom količinom prirodnih proizvoda, možete odabrati količinu fenilalanina u njoj, koja će biti dovoljna za normalan rast, ali ne i dovoljna da značajno poveća razinu fenilalanina u krvi. Obično se koncentracija fenilalanina održava između 30-120 mg/l.

Sve dok ne postoji povjerenje u sigurnost prekida dijetetskog tretmana u bilo kojoj dobi, treba nastaviti s dijetalnim ograničenjima. S prolaznim i benignim oblicima hiperfenilalaninemije nisu potrebna dugotrajna ograničenja u prehrani. S druge strane, kao što je već navedeno, stanje djece s nedostatkom tetrahidrobiopterina pogoršava se unatoč prehrambenim ograničenjima fenilalanina. Učinkovitost supstitucije kofaktora pteridina je u fazi ispitivanja.

Homocistinurija

Tri biokemijski i klinički različita poremećaja nazivaju se homocistinurija, ali svaki je karakteriziran povećanjem koncentracije aminokiseline homocistina koja sadrži sumpor u krvi i mokraći. Najčešći oblik bolesti nastaje zbog smanjenja aktivnosti cistationa-R-sintaza, enzim uključen u transsulfonaciju metionina u cistein. Druga dva oblika su posljedica kršenja pretvorbe homocisteina u metionin. Ovu reakciju katalizira homocistein metiltetrahidrofolat metiltransferaza i zahtijeva dva kofaktora, metiltetrahidrofolat i metilkobalamin (metilvitamin B12). Uzrok homocistinurije u nekih bolesnika ovisi o biokemijskom, au nekim slučajevima i kliničkom stanju nakon obogaćivanja prehrane određenim vitaminom (piridoksin, folat ili kobalamin).

Nedostatak cistationina-P-sintaza

Definicija. Nedostatak ovog enzima rezultira povećanjem razine metionina i homocistina u tjelesnim tekućinama i smanjenjem razine cisteina i cistina. Glavni klinički znak je dislokacija očne leće. Često su povezani mentalna retardacija, osteoporoza i vaskularna tromboza.

Etiologija i patogeneza. Atom sumpora esencijalne aminokiseline metionina na kraju se prenosi na molekulu cisteina. To se događa tijekom reakcije transsulfonacije, u čijoj se jednoj fazi homocistein kondenzira sa serinom, tvoreći cistation. Ovu reakciju katalizira enzim cistation ovisan o piridoksal fosfatu-R-sintaza. Zabilježeno je više od 600 pacijenata s nedostatkom ovog enzima. Bolest je česta u Irskoj (1:40 000 rođenih), ali rijetka u drugim regijama (manje od 1:200 000 rođenih).

Homocistein i metionin se nakupljaju u stanicama i tjelesnim tekućinama; sinteza cisteina je poremećena, što dovodi do smanjenja njegove razine i disulfidnog oblika cisteina. Oko polovice bolesnika u jetri, mozgu, leukocitima i kultiviranim fibroblastima ne uspije odrediti aktivnost sintaze. U drugih bolesnika aktivnost enzima u tkivima ne prelazi 1-5% norme, a ta se rezidualna aktivnost često može povećati dodavanjem piridoksina. Heterozigotni nositelji ove autosomno recesivne osobine ne pokazuju trajne kemijske promjene u tjelesnim tekućinama, iako im je aktivnost sintaze smanjena.

Homocistein ometa normalne poprečne veze kolagena, što čini se da igra važnu ulogu u nastanku očnih, koštanih i vaskularnih komplikacija. Abnormalni kolagen u potpornom ligamentu leće i koštanom matriksu može uzrokovati dislokaciju leće i osteoporozu. Slično, kršenje metabolizma bazalne tvari u vaskularnom zidu može predisponirati arterijsku i vensku trombotičku dijatezu. Zaostajanje mentalnog razvoja može se temeljiti na ponavljanim moždanim udarima uzrokovanim trombozom, iako se ne mogu isključiti izravni kemijski učinci na metabolizam moždanih stanica.

Kliničke manifestacije. Više od 80% homozigota s apsolutnim nedostatkom sintaze pati od pomaka očne leće. Ova se patologija obično očituje u 3-4 godini života i često dovodi do akutnog glaukoma i smanjene vidne oštrine. Otprilike polovica pacijenata bilježi zaostajanje u mentalnom razvoju s nejasnim promjenama u reakcijama ponašanja. Osteoporoza se obično otkriva radiološki (u 64% bolesnika do 15. godine života), ali se klinički rijetko očituje. Po život opasne vaskularne komplikacije, vjerojatno zbog oštećenja vaskularnog endotela, glavni su uzrok morbiditeta i mortaliteta. Tromboza koronarnih, renalnih i cerebralnih arterija s popratnim infarktom tkiva može se javiti već u prvih 10 godina života. Gotovo 25% pacijenata umire prije 30. godine života od posljedica vaskularne patologije, koja je vjerojatno izazvana angiografskim postupcima. Važno je naglasiti da su u bolesnika liječenih piridoksinom sve kliničke manifestacije bolesti manje izražene. Heterozigotni nositelji nedostatka sintaze (u populaciji od približno 1:70) mogu biti izloženi riziku od prijevremenog razvoja periferne i cerebralne vaskularne opstrukcije.

Dijagnostika.Jednostavna metoda za otkrivanje povećanog izlučivanja sulfhidrilnih spojeva mokraćom je cijanidni nitroprusid test. Budući da se njegovi pozitivni rezultati također mogu odrediti prisutnošću cistina i S -sulfocisteina, potrebno je isključiti druge poremećaje metabolizma sumpora, što se obično klinički može učiniti. Razlikovati nedostatnost Rβ-sintaze od drugih uzroka homocistinurije obično se postiže određivanjem razine metionina u plazmi, koja ima tendenciju povećanja u bolesnika s nedostatkom sintaze i ostaje unutar normalnog raspona ili se smanjuje u kršenju stvaranja metionina. Za potvrdu dijagnoze potrebno je određivanje aktivnosti sintaze u tkivnim ekstraktima. Heterozigoti se mogu identificirati prema maksimalnim razinama homocistina nakon oralnog unosa metionina i određivanjem aktivnosti tkivne sintaze.

Liječenje. Kao i kod klasične fenilketonurije, učinkovitost liječenja određena je ranom dijagnozom. U nekolicine djece s dijagnozom u neonatalnom razdoblju učinak je bio popraćen prehranom obogaćenom cistinom u pozadini ograničenja metionina. Zasad je njihova bolest benigna u usporedbi s neliječenom bolesnom braćom i sestrama. Približno polovica pacijenata koji uzimaju piridoksin (25-500 mg / dan) prati smanjenje razine metionina i homocistina u plazmi i urinu i povećanje razine cistina u tjelesnim tekućinama. Taj je učinak vjerojatno povezan s umjerenim povećanjem aktivnosti sintaze u stanicama pacijenata kod kojih je enzimski poremećaj karakteriziran ili smanjenjem afiniteta za kofaktor ili ubrzanom razgradnjom mutantnog enzima. Budući da je ovaj vitaminski dodatak jednostavan i naizgled siguran, treba ga davati svim pacijentima. Još uvijek nema dostupnih podataka o učinkovitosti terapije suplementacijom piridoksinom započete ubrzo nakon rođenja. Slično tome, nema dokaza o učinkovitosti suplementacije piridoksinom kod heterozigotnih nositelja bolesti.

Nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze

Definicija. S ovim oblikom homocistinurije, koncentracija metionina u tjelesnim tekućinama je unutar normalnog raspona ili smanjena, budući da nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze uzrokuje kršenje sinteze 5-metiltetrahidrofolata, kofaktora u stvaranju metionina iz homocistein. Većina pacijenata ima disfunkciju središnjeg živčanog sustava.

Etiologija i patogeneza. Enzim 5-metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaza katalizira pretvorbu homocisteina u metionin. Donor metilne skupine koja se prenosi u ovoj reakciji je 5-metiltetrahidrofolat, koji se pak sintetizira iz 5,10-metilentetrahidrofolata djelovanjem enzima 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze. Dakle, aktivnost reduktaze kontrolira i sintezu metionina i stvaranje tetrahidrofolata. Ovaj slijed reakcija ima ključnu ulogu u normalnoj sintezi DNA i RNA. Primarno smanjenje aktivnosti reduktaze sekundarno dovodi do smanjenja aktivnosti metiltransferaze i kršenja pretvorbe homocisteina u metionin. Nedostatak metionina i oštećenje sinteze nukleinske kiseline mogu odrediti disfunkciju središnjeg živčanog sustava. Ova se patologija nasljeđuje, očito, kao autosomno recesivno svojstvo.

Kliničke manifestacije. Do danas su podaci o homocistinuriji zbog nedostatka reduktaze dobiveni pregledom manje od 10 djece. U najtežim slučajevima, već u ranoj dobi, dijete je imalo oštro zaostajanje u razvoju i atrofiju mozga. Ostali bolesnici stariji od 10 godina imali su mentalne poremećaje (katatoniju) ili neki zaostatak u razvoju. Kliničke manifestacije vjerojatno ovise o stupnju nedostatka reduktaze.

Dijagnoza i liječenje. Kombinacija povišene koncentracije homocistina u tjelesnim tekućinama s normalnom ili sniženom razinom metionina trebala bi poslužiti kao osnova za dijagnozu. Neki pacijenti imaju niske razine folata u serumu. Za potvrdu dijagnoze potrebno je izravno određivanje aktivnosti reduktaze u tkivnim ekstraktima (mozak, jetra, kultura fibroblasta). Unatoč činjenici da je iskustvo liječenja ovog stanja malo, jedna adolescentica s katatoničnom psihozom primijetila je značajno poboljšanje stanja i normalizaciju biokemijskih parametara nakon uvođenja folata (5-10 mg / dan). Kad je ukinut, psihički poremećaji su postali teži. Ovo opažanje sugerira da rana dijagnoza praćena terapijom folatom može spriječiti neurološke i psihijatrijske manifestacije.

Nedostatak sinteze koenzima kobalamina (vitamin B 12).

Definicija. Ovaj oblik homocistinurije također je posljedica kršenja pretvorbe homocisteina u metionin. Primarni defekt je lokaliziran u fazi sinteze metilkobalamina - kobalamin (vitamin B 12) koenzima, neophodnog za funkcioniranje metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaze. U isto vrijeme dolazi do nakupljanja metilmalonske kiseline u tjelesnim tekućinama, budući da je poremećena i sinteza drugog koenzima, adenozilkobalamina, koji je neophodan za izomerizaciju metilmalonil enzima A (CoA) u sukcinil-CoA.

Etiologija i patogeneza. Kao i nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze, ovaj defekt dovodi do poremećene remetilacije homocisteina. Temelji se na nedovoljnoj sintezi koenzima kobalamina. Budući da je metilkobalamin potreban za prijenos metilne skupine iz metiltetrahidrofolata u homocistein, poremećeni metabolizam vitamina B12 dovodi do smanjenja aktivnosti metiltransferaze. Sinteza metilkobalamina je poremećena u nekoj ranoj fazi aktivacije prekursora vitamina u lizosomima ili citosolu. Genetske studije na somatskim stanicama ukazuju na mogućnost triju mehanizama poremećene tvorbe koenzima, od kojih se svaki nasljeđuje autosomno recesivno.

Kliničke manifestacije. Prvi pacijent je umro od infekcije u dobi od 6 tjedana. Imao je ozbiljan zastoj u razvoju. Kod ostale djece kliničke manifestacije bile su različite: dvoje je imalo megaloblastičnu anemiju i pancitopeniju, troje imalo teške poremećaje leđne moždine i mozga, a jedno je imalo vrlo slabe kliničke simptome.

Dijagnoza i liječenje. Biokemijski znakovi bolesti su homocistinurija, hipometioninemija i metilmalonska acidurija. Te se promjene također mogu otkriti kod perniciozne anemije juvenilnog ili adultnog tipa, kod koje je poremećena apsorpcija kobalamina u crijevu. Diferencijalnoj dijagnozi pomaže određivanje serumske koncentracije kobalamina: niska kod perniciozne anemije i normalna kod bolesnika s kršenjem pretvorbe kobalamina u koenzime. Konačna dijagnoza zahtijeva dokaz o oštećenoj sintezi koenzima u staničnoj kulturi. Liječenje bolesne djece s dodacima kobalamina (1-2 mg / dan) prilično je obećavajuće: izlučivanje homocistina i metilmalonata gotovo doseže normu; hematološki i neurološki znakovi također su ujednačeni u jednom ili drugom stupnju.

T.P. Harrison. načela interne medicine.Prijevod d.m.s. A. V. Suchkova, dr. sc. N. N. Zavadenko, dr. sc. D. G. Katkovskog

Središnje mjesto u intersticijalnom metabolizmu proteina zauzima reakcija transaminacija, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina. Kršenje transaminacije može nastati kao posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To je zbog činjenice da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopirodoksal aktivna skupina transaminaza - specifičnih enzima za transaminaciju između amino i keto kiselina. Trudnoća, produljena uporaba sulfonamida inhibiraju sintezu vitamina B6 i mogu poslužiti kao osnova za kršenje metabolizma aminokiselina. Konačno, razlog smanjenja aktivnosti transaminacije može biti inhibicija aktivnosti transaminaza zbog kršenja sinteze ovih enzima (tijekom gladovanja proteina) ili kršenja regulacije njihove aktivnosti nizom hormoni.

Procesi transaminacije aminokiselina usko su povezani s procesima oksidativna deaminacija, tijekom kojeg se provodi enzimsko cijepanje amonijaka iz aminokiselina. Deaminacija određuje i stvaranje krajnjih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Do slabljenja deaminacije može doći zbog kršenja oksidativnih procesa u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najteže kršenje deaminacije događa se smanjenjem aktivnosti aminooksidaza, bilo zbog slabljenja njihove sinteze (difuzno oštećenje jetre, nedostatak proteina), ili kao rezultat relativnog nedostatka njihove aktivnosti (povećanje sadržaj slobodnih aminokiselina u krvi). Posljedica kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina bit će slabljenje stvaranja ureje, povećanje koncentracije aminokiselina i povećanje njihovog izlučivanja urinom - aminoacidurija.

Intermedijarna izmjena niza aminokiselina odvija se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i njihovim dekarboksilacija(gubitak CO 2 iz karboksilne skupine) uz stvaranje odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotin itd. Svi ti amini su biološki aktivni i imaju izražen farmakološki učinak na krvne žile.

GIHT- tipičan oblik patologije metabolizma purina, karakteriziran kroničnim povećanjem sadržaja mokraćne kiseline u krvi, taloženjem viška njezinih soli u organima, tkivima, zglobovima, uratnom nefropatijom, nefro- i urolitijazom.

Manifestacije gihta: Stalno povišena koncentracija mokraćne kiseline u krvnoj plazmi i urinu;Upala raznih zglobova (obično monoartritis); Groznica; Jaka bol u području nakupljanja urata (može imati karakter dugih epizoda: do 2-3 dana); Ponovno pojavljivanje tofija; Znakovi zatajenja bubrega; Nefro- i urolitijaza, rekurentni pijelonefritis; Promjene u bubrezima završavaju nefrosklerozom, zatajenjem bubrega i uremijom.

Patogeneza.

Poremećaji metabolizma ugljikohidrata, hipo- i hiperglikemija, njihovi uzroci i vrste. Eksperimentalni modeli nedostatka inzulina.

1. Hipoglikemija - smanjenje razine glukoze u krvi manje od 3,5 mmol/l:

1. Alimentarni (3-5 sati nakon konzumiranja velike količine ugljikohidrata, inzulina).

2. Težak fizički rad.

3. Kod dojilja.

4. Neurogeni (kada je uzbuđen - hiperinzulinemija).

5. Za bolesti:

a) praćeno pojačanom funkcijom gušterače (insulom, adenom, rak);

b) predoziranje inzulinom u liječenju dijabetes melitusa;

c) oštećenje jetre;

d) smanjenje inkrecije kontrainzularnih hormona - glukagona, kortizona, adrenalina, somatotropina (hipofunkcija kore nadbubrežne žlijezde; prednja hipofiza, štitnjača);

e) oštećenje gastrointestinalnog trakta;

e) postiti.

6. S tumorima hipotalamusa, hipofunkcija hipofize, Addisonova bolest.

Hipoglikemijski sindrom(glukoza u krvi manja od 3,3 mmol/l):

Glad

Pospanost, slabost

Kratkotrajni nemir, agresivnost

Tahikardija

Znojenje, drhtanje, konvulzije

Amnezija, afazija

Gubitak svijesti (hipoglikemijska koma, glukoza u krvi manja od 2,5 mmol/l)

Pojačano disanje i otkucaji srca

proširene zjenice

Napete očne jabučice

Nevoljno mokrenje i defekacija.

1. pomoć:

IV 60-80 ml 40% glukoze

Slatki čaj po povratku svijesti

Uz pad razine glukoze u krvi ispod 2,5 mmol / l, može se razviti hipoglikemijska koma.

hiperglikemija - povećanje glukoze u krvi za više od 5,7 mmol / l:

1. Prehrana - 1-1,5 sati nakon uzimanja velike količine ugljikohidrata.

2. Neurogeni - emocionalno uzbuđenje (brzo prolazi).

3. Hormonalni:

a) s apsolutnom ili relativnom insuficijencijom otočnog aparata gušterače:

Apsolutno - zbog smanjenja proizvodnje inzulina

Relativna - zbog smanjenja broja inzulinskih receptora na stanicama

b) kod bolesti hipofize (povećanje hormona rasta i ACTH)

c) tumor srži nadbubrežne žlijezde (feokromocitom) - oslobađanje adrenalina

d) prekomjerne razine glukagona, tiroidina, glukokortikoida, somototropina i kortikotropina u krvi.

Glikokotrikoidi su uključeni u mehanizam hiperglikemije kod dijabetes melitusa i Itsenko-Cushingove bolesti.

4. Izlučivanje - ako je glukoza veća od 8 mmol / l, pojavljuje se u urinu:

S nedovoljnom funkcijom gušterače

S nedostatkom enzima fosforilacije i defosforilacije u bubrezima

Kod zaraznih i živčanih bolesti.

5. Iritacija sivog brežuljka hipotalamusa, lentikularne jezgre i strijatuma bazalnih jezgri mozga.

6. S boli; tijekom epileptičkih napadaja.

Usporenje brzine reakcije heksokinaze, povećana glukoneogeneza i povećana aktivnost glukoza-6-fosfataze glavni su razlozi dijabetička hiperglikemija.

Manifestacije:

Suha koža i sluznice

Svrbež kože

Poliurija.

Značenje:

Kratkotrajna hiperglikemija – adaptivna vrijednost.

Konstanta - gubitak ugljikohidrata i štetne posljedice.

2. Osnovne informacije o etiologiji i patogenezi šećerne bolesti postale su poznate pokusima na životinjama. Prvi eksperimentalni njegov model dobili su Mehring i Minkowski (1889) uklanjanjem cijele ili većine (9/10) gušterače iz pasa.

Ovaj oblik eksperimentalnog dijabetesa karakterizirali su svi znakovi uočeni kod ljudi, ali je bio teži; uvijek komplicirano visokom ketonemijom, masnom jetrom, razvojem dijabetičke kome. Kao rezultat uklanjanja cijele gušterače, tijelo je patilo ne samo od nedostatka inzulina, već i od nedostatka probavnih enzima.Model aloksanskog dijabetesa koji se javlja kada se aloksan daje životinjama postao je široko rasprostranjen. Ova tvar selektivno oštećuje 3-stanice otočića gušterače, u vezi s kojima se razvija nedostatak inzulina različite težine. Druga kemikalija koja uzrokuje dijabetes je ditizon, koji veže cink, koji je uključen u taloženje i lučenje inzulina. Antibiotik streptozotocin oštećuje otočiće gušterače. Dijabetes melitus kod životinja može se dobiti pomoću antitijela na inzulin. Takav se dijabetes javlja i kod aktivne i kod pasivne imunizacije.

Uvođenjem kontrainzularnih hormona razvija se i eksperimentalni dijabetes. Dakle, nakon produljene primjene hormona prednje hipofize (somatotropin, kortikotropin), kao što je gore navedeno, može se razviti hipofizni dijabetes. Uvođenje glikokortikoida može postići razvoj steroidnog dijabetesa.

Dijabetes melitus, njegove vrste. Poremećaji metabolizma ugljikohidrata i drugih vrsta te fizioloških funkcija u dijabetes melitusu. Dijabetička koma (ketoacidotična, hiperosmolarna), njihove patogenetske karakteristike.

DIJABETES- bolest koju karakterizira kršenje svih vrsta metabolizma i poremećaj vitalne aktivnosti tijela; razvija se kao posljedica hipoinzulinizma (tj. Apsolutnog ili relativnog nedostatka inzulina).

Primarni oblici dijabetesa. Primarne oblike dijabetesa karakterizira odsutnost bilo kakvih specifičnih bolesti u bolesnika, sekundarno u odnosu na razvoj dijabetesa. Postoje dvije vrste primarnog DM-a:

Šećerna bolest ovisna o inzulinu (IDDM);

Dijabetes melitus neovisan o inzulinu (NIDDM).

Sekundarni oblici dijabetesa. Sekundarni oblici šećerne bolesti karakterizirani su prisutnošću u bolesnika bilo koje osnovne bolesti ili patološkog stanja koje oštećuje gušteraču, kao i djelovanjem fizičkih ili kemijskih čimbenika na nju. To dovodi do razvoja SD-a. Takve bolesti, patološka stanja i čimbenici uključuju:

Bolesti koje utječu na tkivo gušterače (na primjer, pankreatitis).

Druge bolesti endokrinog sustava (na primjer, obiteljska poliendokrinska adenomatoza).

Izloženost gušterače kemijskim ili fizičkim agensima.

Dijabetes melitus tipa I i II. U ranijim klasifikacijama razlikovali su se tipovi DM I i II. Ove su oznake u početku korištene kao sinonimi za IDDM odnosno NIDDM.

Nedostatak inzulina prati kršenje svih vrsta metabolizma u tijelu, prvenstveno ugljikohidrata, što se očituje hiperglikemijom i glikozurijom.

Glavni razlozi hiperglikemija su: usporavanje reakcije heksokinaze (→ usporavanje stvaranja glukoza-6-fosfata → usporavanje sinteze glikogena, pentozofosfatnog puta i glikolize), pojačana glukoneogeneza (nedostatak G-6-P nadoknađuje se reakcijom glikoneogeneze) i povećanje aktivnosti G-6-P (→ pojačano stvaranje glukoze u jetri i smanjeno stvaranje glikogena).

Hiperglikemija i poremećaj procesa fosforilacije i defosforilacije glukoze u tubulima nefrona dovode do glikozurija. Povećanje osmotskog tlaka urina dovodi do poliurijašto dovodi do dehidracije i pojačane žeđi (polidipsija).

Kršenja metabolizam masti: masna jetra (zbog pojačane lipolize i unosa masnih kiselina u jetru, pojačano stvaranje ketonskih tijela)

Kršenje metabolizam proteina: inhibicija anaboličkih procesa, pojačan katabolizam proteina korištenjem deaminiranih aminokiselina za glukoneogenezu → negativna ravnoteža dušika.

Komplikacije: Dijabetička koma = hiperketonemija = hiperglikemija. (Nastaje zbog intoksikacije tijela ketonskim tijelima.) Karakterizira ga gubitak svijesti, Kussmaulovo disanje i pad krvnog tlaka. Koma se može razviti u nedostatku ketonskih tijela, ali s hiperglikemijom od 50 mmol / l i više.

dijabetička ketoacidoza. Dijabetička ketoacidoza je karakteristična za IDDM. Ketoacidoza i ketoacidotička koma među vodećim su uzrocima smrti dijabetičara.

Razlozi: Nedovoljna razina inzulina u krvi i/ili njegovi učinci i Povećana koncentracija i/ili jačina učinaka kontrainzularnih hormona (glukagon, kateholamini, hormon rasta, kortizol, hormoni štitnjače).

Mehanizam razvoja uključuje nekoliko veza: značajna aktivacija glukoneogeneze koja se javlja u pozadini stimulacije glikogenolize, proteolize i lipolize; kršenje transporta glukoze u stanice, što dovodi do povećanja hiperglikemije; stimulacija ketogeneze s razvojem acidoze.

Hiperosmolarna koma. Hiperosmolarna ne-ketoacidotična (hiperglikemijska) koma je najčešća u starijih bolesnika s NIDDM. Hiperosmolarna koma razvija se puno sporije od ketoacidotične kome. Međutim, njegova smrtnost je veća.

Kršenje transaminacije i oksidativne deaminacije. Procesi transaminacije i deaminacije od univerzalne su važnosti za sve žive organizme: transaminacija potiče sintezu aminokiselina, deaminacija - njihovo uništavanje.

Bit reakcije transaminacije je obrnuti prijenos amino skupine s aminokiseline na α-ketokiselinu bez međutvorbe slobodnog amonijevog iona. Reakciju kataliziraju specifični enzimi aminotransferaze (transaminaze), čiji su kofaktori fosforilirani oblici piridoksina (piridoksal fosfat i piridoksal fosfat).

Poremećaji reakcija transaminacije mogu se pojaviti iz više razloga, prvenstveno kao posljedica nedostatka piridoksina (trudnoća, inhibicija crijevne mikroflore sulfanilamidnim pripravcima, inhibicija sinteze piridoksal fosfata tijekom liječenja ftivazidom). Smanjenje aktivnosti aminotransferaza također se javlja u slučaju inhibicije sinteze proteina (gladovanje, teška patologija jetre). Ako dođe do nekroze u nekim organima (infarkt miokarda ili pluća, pankreatitis, hepatitis itd.), Tada zbog razaranja stanica tkivne aminotransferaze ulaze u krv, a povećanje njihove aktivnosti u krvi u takvoj patologiji jedna je od dijagnostičkih metoda. kriteriji. U promjeni brzine transaminacije važnu ulogu ima kršenje omjera reakcijskih supstrata, kao i utjecaj hormona, osobito glukokortikoida i hormona štitnjače, koji stimuliraju ovaj proces.

Inhibicija procesa oksidativne deaminacije, uslijed koje se neiskorištene aminokiseline razgrađuju, uzrokuje njihovu povećanu koncentraciju u krvi - hiperaminokisemija. Posljedice toga su pojačano izlučivanje aminokiselina putem bubrega ( aminoacidurija) i promjena u omjeru pojedinih aminokiselina u krvi, što stvara nepovoljne uvjete za sintezu proteinskih molekula. Deaminacija je poremećena s nedostatkom komponenti koje su izravno ili neizravno uključene u ovu reakciju (piridoksin, riboflavin, nikotinska kiselina), kao i s hipoksijom, gladovanjem (nedostatak proteina).

poremećaj dekarboksilacije. Ovaj proces važan je, iako ne univerzalan, smjer metabolizma proteina, a odvija se stvaranjem ugljičnog dioksida i biogenih amina. Samo nekoliko aminokiselina prolazi dekarboksilaciju: histidin se pretvara u histamin, tirozin u tiramin, γ-glugamska kiselina u γ-aminomaslačnu kiselinu (GABA), 5-hidroksitriptofan u serotonin, derivate tirozina (3,4-dioksifenilalanin) i cistin (L -cisteinska kiselina - odnosno u 3,4-dioksifeniletilamin (dopamin) i taurin.

Poznato je da biogeni amini imaju specifično biološko djelovanje, a povećanje njihove količine može izazvati određene patološke promjene u organizmu. Velika količina biogenih amina može biti rezultat ne samo pojačane dekarboksilacije odgovarajućih aminokiselina, već i inhibicije oksidacije amina i oslabljenog vezanja proteina. Na primjer, tijekom hipoksije, ishemije i razaranja tkiva (trauma, zračenje, itd.), oksidativni procesi se usporavaju, čime se pridonosi povećanju dekarboksilacije. Višak biogenih amina (osobito histamina i serotonina) u tkivima može uzrokovati značajan poremećaj lokalne cirkulacije krvi, povećanje propusnosti krvožilnog zida i oštećenje živčanog aparata.

Nasljedni metabolički poremećaji određenih aminokiselina

Metabolizam aminokiselina određen je određenom količinom i aktivnošću odgovarajućih enzima. Nasljedni poremećaji sinteze enzima dovode do činjenice da potrebna aminokiselina nije uključena u metabolizam, već se nakuplja u biološkim medijima tijela: krv, urin, izmet, znoj, cerebrospinalna tekućina. Klinička slika u takvim slučajevima posljedica je, prvo, prisutnosti dovoljno velike količine tvari koja se trebala metabolizirati pomoću blokiranog enzima; drugo, nedostatak tvari koja je trebala nastati.

Postoji dosta genetski uvjetovanih poremećaja metabolizma aminokiselina, svi se nasljeđuju autosomno recesivno. Neki od njih dati su u tablici. 2.

Kršenje metabolizma fenilalanina. Normalno, fenilalanin se pretvara u tirozin. Ako je u jetri poremećena sinteza fenilalanin hidroksilaze potrebne za ovaj enzim (Shema 4), tada dolazi do oksidacije fenilalanina stvaranjem fenilpirogrožđane i fenillaktične kiseline - razvija se fenilketonurija. Međutim, ovaj put ima nisku “propusnost” pa se velika količina fenilalanina nakuplja u krvi, tkivima i cerebrospinalnoj tekućini, što se već u prvim mjesecima života novorođenčeta očituje teškim oštećenjem središnjeg živčanog sustava i neizlječivim demencija. Zbog nedovoljne sinteze tirozina dolazi do inhibicije stvaranja melanina, što uzrokuje posvjetljivanje kože i kose. Osim toga, kao rezultat povećanog stvaranja fenilpiruvične kiseline, inhibira se aktivnost enzima dopamin hidroksilaze, koji je neophodan za sintezu kateholamina (adrenalin, norepinefrin). Ozbiljnost nasljedne patologije određena je kompleksom svih ovih poremećaja. Pacijenti umiru u djetinjstvu, osim ako se ne provodi poseban tretman, koji se sastoji u stalnom, ali pažljivom (kontrola aminokiselinskog sastava krvi) ograničenju unosa fenilalanina s hranom. Ranu dijagnozu bolesti treba provesti odmah nakon rođenja djeteta. Za to se koriste različiti biokemijski testni sustavi.

Kršenje metabolizma tirozina. Metabolizam tirozina odvija se na nekoliko načina. U slučaju nedovoljne pretvorbe tirozina u homogentizinsku kiselinu (vidi shemu 4), što može biti posljedica kvara u različitim enzimima, tirozin se nakuplja u krvi i izlučuje urinom. Taj se poremećaj naziva tirozinoza i prati ga zatajenje jetre i bubrega te rana smrt djeteta ili samo zastoj u psihomotornom razvoju. Ako dođe do kršenja metabolizma tirozina u vrijeme oksidacije homogentizinske kiseline (vidi shemu 4), razvija se alkaptonurija. Enzim koji oksidira homogentizinsku kiselinu (homogentizin oksidaza) nastaje u jetri. Normalno, tako brzo razbija svoj hidrokinonski prsten da kiselina "nema vremena" da uđe u krv, a ako i dođe, brzo se izlučuje putem bubrega. U slučaju nasljednog poremećaja ovog enzima, homogentizinska kiselina se nakuplja u velikim količinama u krvi i mokraći. Urin bolesnika s alkaptonurijem na zraku ili nakon dodatka lužine postaje crn. To je zbog oksidacije homogentizinske kiseline atmosferskim kisikom i stvaranja alkaptona u njemu (od latinskog alcaptona - uzbudljiva lužina). Homogentizinska kiselina protokom krvi ulazi u tkiva - hrskavicu, tetive, ligamente, unutarnji sloj stijenke aorte, što rezultira stvaranjem tamnih mrlja u ušima, nosu, obrazima i bjeloočnicama. Alkapton čini hrskavicu i tetive krhkim, što ponekad dovodi do teških promjena na zglobovima.

Također, tirozin je početni proizvod za stvaranje pigmenta melanina koji se nalazi u koži i kosi. Ako je pretvorba tirozina u melanin usporena zbog nasljednog nedostatka tirozinaze (vidi shemu 4), postoji albinizam, što je popraćeno povećanjem osjetljivosti kože na sunčevu svjetlost i oštećenjem vida.

Konačno, tirozin je prekursor tiroksina. U slučaju nedovoljne sinteze enzima koji katalizira interakciju tirozina sa slobodnim jodom, dolazi do poremećaja stvaranja hormona štitnjače.

Poremećaj metabolizma triptofana. Glavni put metabolizma triptofana, kao i nikotinske kiseline, osigurava sintezu nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) i NADP, koji igraju važnu ulogu u životu tijela, budući da su koenzimi mnogih metaboličkih reakcija, a značajan nedostatak te tvari uzrokuju razvoj pelagra. Kršenje metabolizma triptofana također može biti popraćeno promjenom količine serotonina formiranog iz njega.

Opskrbljenost organizma bjelančevinama iz više izvora uvjetuje raznoliku etiologiju poremećaja metabolizma bjelančevina. Ovo posljednje može biti primarno ili sekundarno.

Jedan od najčešćih uzroka općih poremećaja metabolizma proteina je kvantitativni ili kvalitativni nedostatak proteina.primarni (egzogeni) podrijetlo. Nedostaci povezani s tim nastaju zbog ograničenog unosa egzogenih proteina tijekom potpunog ili djelomičnog gladovanja, niske biološke vrijednosti proteina hrane, nedostatka esencijalnih aminokiselina (valina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, treonina, triptofana, fenilalanina, histidina). , arginin).

U nekim bolestima, poremećaji metabolizma proteina mogu se razviti kao posljedica poremećaja probave i apsorpcije proteinskih produkata (s gastroenteritisom, ulceroznim kolitisom), povećane razgradnje proteina u tkivima (sa stresom, zaraznim bolestima), povećanog gubitka endogenih proteina ( s gubitkom krvi, nefrozom, traumom), kršenjem sinteze proteina (u hepatitisu). Ova kršenja često rezultirajusekundarni (endogeni) nedostatak proteina s karakterističnom negativnom ravnotežom dušika.

S produljenim nedostatkom proteina, biosinteza proteina u različitim organima je oštro poremećena, što dovodi do patoloških promjena u metabolizmu u cjelini.

Nedostatak proteina također se može razviti s dovoljnim unosom proteina iz hrane, ali uz kršenje metabolizma proteina.

To može biti zbog:

• kršenje razgradnje i apsorpcije proteina u probavnom traktu;
• usporavanje opskrbe organa i tkiva aminokiselinama;
• kršenje biosinteze proteina; kršenje srednje razmjene aminokiselina;
• promjena u brzini razgradnje proteina;
• patologija stvaranja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Poremećaji probave i apsorpcije proteina.

U probavnom traktu bjelančevine se razgrađuju pod utjecajem proteolitičkih enzima. Pritom, s jedne strane, proteinske tvari i drugi dušični spojevi koji čine hranu gube svoja specifična svojstva, s druge strane, aminokiseline nastaju iz proteina, nukleotidi iz nukleinskih kiselina itd. Apsorbiraju se tvari koje sadrže dušik s malom molekularnom težinom nastale tijekom probave hrane ili sadržane u njoj.

Postoje primarni (s različitim oblicima patologije želuca i crijeva - kronični gastritis, peptički ulkus, rak) i sekundarni (funkcionalni) poremećaji sekretorne i apsorpcijske funkcije epitela kao posljedica edema želučane sluznice. i crijeva, poremećena probava proteina i apsorpcija aminokiselina u gastrointestinalnom traktu.

Glavni uzroci nedovoljne probave proteina sastoje se u kvantitativnom smanjenju izlučivanja klorovodične kiseline i enzima, smanjenju aktivnosti proteolitičkih enzima (pepsin, tripsin, kimotripsin) i nedovoljnom stvaranju aminokiselina povezanih s tim, smanjenju vremena njihove izloženosti (ubrzanje peristaltike). Dakle, sa slabljenjem lučenja klorovodične kiseline, smanjuje se kiselost želučanog soka, što dovodi do smanjenja bubrenja proteina hrane u želucu i slabljenja pretvorbe pepsinogena u njegov aktivni oblik - pepsin. U tim uvjetima dio proteinskih struktura prelazi iz želuca u dvanaesnik u nepromijenjenom stanju, što otežava djelovanje tripsina, kimotripsina i drugih crijevnih proteolitičkih enzima. Nedostatak enzima koji razgrađuju biljne bjelančevine dovodi do intolerancije na bjelančevine žitarica (riža, pšenica i dr.) i razvoja celijakije.

Nedovoljno stvaranje slobodnih aminokiselina iz proteina hrane može se dogoditi ako je unos soka gušterače u crijevo ograničen (s pankreatitisom, kompresijom, začepljenjem kanala). Insuficijencija gušterače dovodi do manjka tripsina, kimotripsina, karboanhidraze A, B i drugih proteaza koje djeluju na duge polipeptidne lance ili cijepaju kratke oligopeptide, što smanjuje intenzitet abdominalne ili parijetalne probave.

Nedovoljno djelovanje probavnih enzima na bjelančevine može nastati zbog ubrzanog prolaska hrane kroz crijeva s pojačanom peristaltikom (s enterokolitisom) ili smanjenjem područja apsorpcije (s brzim uklanjanjem značajnih dijelova tankog crijeva). To dovodi do oštrog smanjenja vremena kontakta sadržaja himusa s apeksnom površinom enterocita, nepotpunosti procesa enzimske razgradnje, kao i aktivne i pasivne apsorpcije.

Uzroci malapsorpcije aminokiselina su oštećenje stijenke tankog crijeva (otok sluznice, upala) ili neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina u vremenu. To dovodi do poremećaja (neravnoteže) omjera aminokiselina u krvi i sinteze proteina općenito, budući da se esencijalne aminokiseline moraju unositi u tijelo u određenim količinama i omjerima. Najčešće postoji manjak metionina, triptofana, lizina i drugih aminokiselina.

Osim općih manifestacija poremećaja metabolizma aminokiselina, mogu postojatispecifičnih poremećaja povezan s nedostatkom određene aminokiseline. Dakle, nedostatak lizina (osobito u organizmu u razvoju) usporava rast i opći razvoj, smanjuje sadržaj hemoglobina i crvenih krvnih stanica u krvi. S nedostatkom triptofana u tijelu javlja se hipokromna anemija. Nedostatak arginina dovodi do poremećene spermatogeneze, a histidina - do razvoja ekcema, usporavanja rasta, inhibicije sinteze hemoglobina.

Osim toga, nedovoljna probava proteina u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta popraćena je povećanjem prijelaza njegovih nepotpunih produkata razgradnje u debelo crijevo i ubrzanjem bakterijske razgradnje aminokiselina. Kao rezultat toga, povećava se stvaranje toksičnih aromatskih spojeva (indol, skatol, fenol, krezol) i razvija se opća intoksikacija tijela tim produktima raspadanja.

Usporavanje opskrbe organa i tkiva aminokiselinama.

Aminokiseline apsorbirane iz crijeva ulaze izravno u krvotok i djelomično u limfni sustav, predstavljajući zalihu raznih dušičnih tvari, koje zatim sudjeluju u svim vrstama metabolizma. Normalno, aminokiseline apsorbirane u krv iz crijeva cirkuliraju u krvi 5-10 minuta i vrlo brzo se apsorbiraju u jetri i djelomično u drugim organima (bubrezi, srce, mišići). Povećanje vremena ove cirkulacije ukazuje na kršenje sposobnosti tkiva i organa (prvenstveno jetre) da apsorbiraju aminokiseline.

Budući da je niz aminokiselina polazni materijal za stvaranje biogenih amina, njihovo zadržavanje u krvi stvara uvjete za nakupljanje odgovarajućih proteinogenih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog patogenog djelovanja na različite organe i sustave. Povećan sadržaj tirozina u krvi pridonosi nakupljanju tiramina koji je uključen u patogenezu maligne hipertenzije. Dugotrajno povećanje sadržaja histidina dovodi do povećanja koncentracije histamina, što pridonosi smanjenoj cirkulaciji krvi i propusnosti kapilara. Osim toga, povećanje sadržaja aminokiselina u krvi očituje se povećanjem njihovog izlučivanja mokraćom i stvaranjem posebnog oblika metaboličkih poremećaja - aminoacidurije. Potonji može biti opći, povezan s povećanjem koncentracije nekoliko aminokiselina u krvi ili selektivan - s povećanjem sadržaja bilo koje aminokiseline u krvi.

Kršenje sinteze proteina.

Sinteza proteinskih struktura u tijelu je središnja karika u metabolizmu proteina. Čak i mala kršenja specifičnosti biosinteze proteina mogu dovesti do dubokih patoloških promjena u tijelu.

Među uzrocima poremećaja sinteze proteina, važno mjesto zauzimaju različite vrste prehrambene insuficijencije (potpuno, nepotpuno gladovanje, nedostatak esencijalnih aminokiselina u hrani, kršenje kvantitativnih omjera između esencijalnih aminokiselina koje ulaze u tijelo). Ako su npr. triptofan, lizin i valin u tkivnom proteinu sadržani u jednakim omjerima (1:1:1), a te aminokiseline unose se s proteinima hrane u omjeru (1:1:0,5), tkivo sinteza proteina bit će osigurana na ovo je samo polovica. U nedostatku barem jedne od 20 esencijalnih aminokiselina u stanicama, sinteza proteina u cjelini prestaje.

Kršenje brzine sinteze proteina može biti posljedica disfunkcije odgovarajućih genetskih struktura na kojima se ta sinteza odvija (transkripcija DNK, translacija, replikacija). Oštećenje genetskog aparata može biti nasljedno i stečeno, nastati pod utjecajem različitih mutagenih čimbenika (ionizirajuće zračenje, ultraljubičasto zračenje itd.). Neki antibiotici mogu uzrokovati kršenje sinteze proteina. Dakle, pogreške u čitanju genetskog koda mogu se pojaviti pod utjecajem streptomicina, neomicina i nekih drugih antibiotika. Tetraciklini inhibiraju dodavanje novih aminokiselina u rastući polipeptidni lanac. Mitomicin inhibira sintezu proteina zbog alkilacije DNA (stvaranje jakih kovalentnih veza između njezinih lanaca), sprječavajući cijepanje lanaca DNA.

Jedan od važnih razloga koji uzrokuju kršenje sinteze proteina može biti kršenje regulacije ovog procesa. Intenzitet i smjer metabolizma proteina reguliran je živčanim i endokrinim sustavom, čije je djelovanje vjerojatno u njihovom utjecaju na različite enzimske sustave. Klinička i eksperimentalna iskustva pokazuju da odvajanje organa i tkiva od SŽS dovodi do lokalnog poremećaja metaboličkih procesa u denerviranim tkivima, a oštećenje SŽS uzrokuje poremećaj metabolizma proteina. Uklanjanje cerebralnog korteksa kod životinja dovodi do smanjenja sinteze proteina.

Hormon rasta hipofize, spolni hormoni i inzulin djeluju stimulativno na sintezu proteina. Konačno, uzrok patologije sinteze proteina može biti promjena u aktivnosti enzimskih sustava stanica uključenih u biosintezu proteina. U ekstremnim slučajevima, riječ je o blokadi metabolizma, što je vrsta molekularnog poremećaja koja je temelj nekih nasljednih bolesti.

Rezultat djelovanja svih ovih čimbenika je prekid ili smanjenje brzine sinteze kako pojedinačnih proteina tako i proteina u cjelini.

Dodijelite kvalitativne i kvantitativne poremećaje biosinteze proteina. Oko. Koje je značenje kvalitativnih promjena u biosintezi proteina u patogenezi raznih bolesti može se prosuditi na primjeru nekih vrsta anemija s pojavom patoloških hemoglobina. Zamjena samo jednog aminokiselinskog ostatka (glutamina) u molekuli hemoglobina valinom dovodi do ozbiljne bolesti – anemije srpastih stanica.

Od posebnog interesa su kvantitativne promjene u biosintezi proteina u organima i krvi, koje dovode do pomaka u omjerima pojedinih frakcija proteina u krvnom serumu - disproteinemije. Postoje dva oblika disproteinemije: hiperproteinemija (povećanje udjela svih ili pojedinih vrsta bjelančevina) i hipoproteinemija (smanjenje udjela svih ili pojedinih bjelančevina). Dakle, brojne bolesti jetre (ciroza, hepatitis), bubrega (nefritis, nefroza) praćene su izraženim smanjenjem sadržaja albumina. Brojne zarazne bolesti praćene opsežnim upalnim procesima dovode do povećanja sadržaja γ-globulina.

Razvoj disproteinemije popraćen je, u pravilu, ozbiljnim promjenama u homeostazi tijela (kršenje onkotskog tlaka, metabolizam vode). Značajno smanjenje sinteze proteina, osobito albumina i γ-globulina, dovodi do oštrog smanjenja otpornosti tijela na infekcije, smanjenja imunološke otpornosti. Značaj hipoproteinemije u obliku hipoalbuminemije također je određen činjenicom da albumin tvori više ili manje stabilne komplekse s različitim tvarima, osiguravajući njihov transport između različitih organa i transport kroz stanične membrane uz sudjelovanje specifičnih receptora. Poznato je da su soli željeza i bakra (izuzetno toksične za organizam) teško topljive pri pH vrijednosti krvnog seruma te je njihov transport moguć samo u obliku kompleksa sa specifičnim proteinima seruma (transferin i ceruloplazmin), čime se sprječava intoksikacija ovim solima. Otprilike polovica kalcija zadržava se u krvi u obliku vezanom za serumski albumin. Istodobno se u krvi uspostavlja određena dinamička ravnoteža između vezanog oblika kalcija i njegovih ioniziranih spojeva.

Kod svih bolesti praćenih smanjenjem sadržaja albumina (bubrežne bolesti) također je oslabljena sposobnost regulacije koncentracije ioniziranog kalcija u krvi. Osim toga, albumini su nositelji nekih komponenti metabolizma ugljikohidrata (glikoproteini) te glavni nositelji slobodnih (neesterificiranih) masnih kiselina i niza hormona.

S oštećenjem jetre i bubrega, nekim akutnim i kroničnim upalnim procesima (reumatizam, infektivni miokarditis, upala pluća), u tijelu se počinju sintetizirati posebni proteini s promijenjenim svojstvima ili neuobičajeni za normu. Klasičan primjer bolesti uzrokovanih prisutnošću patoloških proteina su bolesti povezane s prisutnošću patološkog hemoglobina (hemoglobinoze), poremećaji zgrušavanja krvi s pojavom patoloških fibrinogena. Neobični krvni proteini uključuju krioglobuline koji se mogu taložiti na temperaturama ispod 37 °C, što dovodi do tromboze. Njihova pojava prati nefrozu, cirozu jetre i druge bolesti.

Patologija intermedijarnog metabolizma proteina (kršenje metabolizma aminokiselina).

Glavni putovi intermedijarnog metabolizma proteina su reakcije transaminacije, deaminacije, amidacije, dekarboksilacije, remetilacije i resulfonacije.

Reakcija transaminacije, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina, zauzima središnje mjesto u intermedijarnom metabolizmu proteina.

Povreda transaminacije može nastati kao posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To je zbog činjenice da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopiridoksal - aktivna skupina transaminaza - specifičnih enzima za transaminaciju između amino i keto kiselina. Trudnoća, produljena uporaba sulfonamida inhibiraju sintezu vitamina B6 i mogu uzrokovati kršenje metabolizma aminokiselina.

patološko pojačanje reakcije transaminacije moguće su u stanjima oštećenja jetre i nedostatka inzulina, kada se značajno povećava sadržaj slobodnih aminokiselina. Konačno, smanjenje aktivnosti transaminacije može nastati kao posljedica inhibicije aktivnosti transaminaza zbog kršenja sinteze ovih enzima (tijekom gladovanja proteina) ili kršenja regulacije njihove aktivnosti određenim hormonima. Dakle, tirozin (esencijalna aminokiselina), koji dolazi s proteinima hrane i nastaje iz fenilalanina, djelomično se oksidira u jetri u fumarnu i acetooctenu kiselinu. Međutim, ova oksidacija tirozina događa se tek nakon njegove ponovne amplifikacije s α-ketoglutarnom kiselinom. Uz smanjenje proteina, transaminacija tirozina je osjetno oslabljena, zbog čega je poremećena njegova oksidacija, što dovodi do povećanja sadržaja tirozina u krvi. Nakupljanje tirozina u krvi i njegovo izlučivanje urinom također može biti povezano s nasljednim defektom tirozin aminotransferaze. Kliničko stanje koje je posljedica ovih poremećaja poznato je kao tirozinoza. Bolest karakteriziraju ciroza jetre, rahitisne promjene u kostima, krvarenja, lezije tubula bubrega.

Procesi transaminacije aminokiselina usko su povezani s procesimaoksidativna deaminacija . pri čemu dolazi do enzimskog cijepanja amonijaka od aminokiselina. Deaminacija uvjetuje stvaranje krajnjih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Do slabljenja deaminacije može doći zbog kršenja oksidativnih procesa u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najteže kršenje deaminacije događa se smanjenjem aktivnosti aminooksidaza, bilo zbog slabljenja njihove sinteze (difuzno oštećenje jetre, nedostatak proteina), ili kao rezultat relativnog nedostatka njihove aktivnosti (povećanje sadržaj slobodnih aminokiselina u krvi). Zbog kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina, dolazi do slabljenja stvaranja ureje, povećanja koncentracije aminokiselina i povećanja njihovog izlučivanja urinom (aminoacidurija).

Intermedijarna izmjena niza aminokiselina odvija se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i njihovimdekarboksilacija (gubitak CO 2 iz karboksilne skupine) uz stvaranje odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin itd. Svi ti amini su biološki aktivni i imaju izražen farmakološki učinak na krvne žile. Ako se normalno stvaraju u malim količinama i brzo se uništavaju, onda ako je dekarboksilacija poremećena, stvaraju se uvjeti za nakupljanje odgovarajućih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog toksičnog učinka. Razlozi za kršenje procesa dekarboksilacije mogu biti povećanje aktivnosti dekarboksilaza, inhibicija aktivnosti aminoksidaza i kršenje vezanja amina na proteine.

Promjena u brzini razgradnje proteina.

Proteini tijela stalno su u dinamičnom stanju: u procesu kontinuiranog raspadanja i biosinteze. Povreda uvjeta potrebnih za provedbu ove mobilne ravnoteže također može dovesti do razvoja općeg nedostatka proteina.

Tipično, vrijeme poluraspada različitih proteina varira od nekoliko sati do više dana. Dakle, biološko vrijeme za prepolovljenje ljudskog serumskog albumina je oko 15 dana. Vrijednost ovog razdoblja uvelike ovisi o količini proteina u hrani: sa smanjenjem držeći bjelančevine, povećava se, a s povećanjem se smanjuje.

Značajno povećanje stope razgradnje tkiva i krvnih bjelančevina uočeno je s povećanjem tjelesne temperature, opsežnim upalnim procesima, teškim ozljedama, hipoksijom, malignim tumorima, što je povezano ili s djelovanjem bakterijskih toksina (u slučaju infekcije) ili uz značajno povećanje aktivnosti proteolitičkih enzima krvi (tijekom hipoksije). ), ili toksični učinak produkata razgradnje tkiva (u slučaju ozljeda). U većini slučajeva, ubrzanje razgradnje proteina prati razvoj negativne ravnoteže dušika u tijelu zbog prevlasti procesa razgradnje proteina nad njihovom biosintezom.

Patologija završne faze metabolizma proteina.

Glavni krajnji produkti metabolizma proteina su amonijak i urea. Patologija završne faze metabolizma proteina može se očitovati kršenjem stvaranja krajnjih proizvoda ili kršenjem njihovog izlučivanja.

Riža. 9.3. Shema poremećene sinteze ureje

Vezivanje amonijaka u tkivima tijela od velike je fiziološke važnosti, budući da amonijak ima toksični učinak prvenstveno na središnji živčani sustav, uzrokujući njegovo oštro uzbuđenje. U krvi zdrave osobe njegova koncentracija ne prelazi 517 µmol/L. Vezanje i neutralizacija amonijaka odvija se pomoću dva mehanizma: u jetri putemstvaranje uree, au drugim tkivima - dodavanjem amonijaka glutaminskoj kiselini (putem aminacije) sastvaranje glutamina .

Glavni mehanizam vezanja amonijaka je proces stvaranja uree u ciklusu citrulin-arginin-nornitin (slika 9.3).

Kršenje stvaranja ureje može nastati kao posljedica smanjenja aktivnosti enzimskih sustava uključenih u ovaj proces (u hepatitisu, cirozi jetre), općeg nedostatka proteina. U slučaju kršenja stvaranja ureje u krvi i tkivima, amonijak se nakuplja i povećava koncentracija slobodnih aminokiselina, što je popraćeno razvojemhiperazotemija . U teškim oblicima hepatitisa i ciroze jetre, kada je njezina funkcija stvaranja ureje oštro oštećena, izraženatrovanja amonijakom (poremećena funkcija središnjeg živčanog sustava s razvojem kome).

Temelj kršenja stvaranja ureje mogu biti nasljedni nedostaci u aktivnosti enzima. Stoga povećanje koncentracije amonijaka (amonemija) u krvi može biti povezano s blokiranjem karbamil fosfat sintetaze i ornitin karbomoil transferaze. katalizirajući vezanje amonijaka i stvaranje ornitina. Uz nasljedni defekt arginin sukcinat sintetaze, koncentracija citrulina u krvi naglo raste, kao rezultat toga, citrulin se izlučuje urinom (do 15 g dnevno), tj. razvija secitrulinurija .

U drugim organima i tkivima (mišićima, živčanom tkivu) u reakciji se veže amonijakamidacija uz dodatak slobodnih dikarboksilnih aminokiselina na karboksilnu skupinu. Glavni supstrat je glutaminska kiselina. Kršenje procesa amidacije može se dogoditi smanjenjem aktivnosti enzimskih sustava koji osiguravaju reakciju (glutaminaza) ili kao rezultat intenzivnog stvaranja amonijaka u količinama koje premašuju mogućnosti njegovog vezanja.

Još jedan krajnji proizvod metabolizma proteina, koji nastaje tijekom oksidacije kreatina (mišićne dušične tvari), jekreatinin . Normalni dnevni sadržaj kreatinina u urinu je oko 1-2 g.

Kreatinurija - povećanje razine kreatinina u mokraći - opaženo u trudnica i djece u razdoblju intenzivnog rasta.

Uz gladovanje, avitaminozu E, febrilne zarazne bolesti, tireotoksikozu i druge bolesti u kojima postoje metabolički poremećaji u mišićima, kreatinurija ukazuje na kršenje metabolizma kreatina.

Javlja se još jedan uobičajeni oblik poremećaja završne faze metabolizma proteinau kršenju izlučivanjakrajnji proizvodi metabolizma proteina u patologiji bubrega. S nefritisom, urea i drugi dušikovi proizvodi se zadržavaju u krvi, rezidualni dušik se povećava i razvijahiperazotemija. Ekstremni stupanj poremećenog izlučivanja dušikovih metabolita jeuremija.

Uz istodobno oštećenje jetre i bubrega, dolazi do kršenja stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Uz opće poremećaje metabolizma bjelančevina kod nedostatka bjelančevina može doći i dospecifičnih poremećaja u izmjeni pojedinih aminokiselina. Na primjer, s nedostatkom proteina, funkcija enzima uključenih u oksidaciju histidina je oštro oslabljena, a funkcija histidin dekarboksilaze, zbog čega se histamin formira iz histidina, ne samo da ne pati, već, na naprotiv, povećava. To podrazumijeva značajno povećanje stvaranja i nakupljanja histamina u tijelu. Stanje je karakterizirano lezijama kože, oštećenjem srčane aktivnosti i funkcije gastrointestinalnog trakta.

Od posebnog značaja za medicinsku praksu sunasljedna aminoacidopatija , čiji je broj danas oko 60 različitih nosoloških oblika. Prema vrsti nasljeđivanja, gotovo svi su autosomno recesivni. Patogeneza je uzrokovana nedostatkom jednog ili drugog enzima koji katabolizira i anabolizira aminokiseline. Uobičajeni biokemijski znak aminoaiidopatija je tkivna acidoza i aminoacidurija. Najčešće nasljedne metaboličke greške su četiri vrste enzimopatija, koje su međusobno povezane zajedničkim putem metabolizma aminokiselina: fenilketonurija, tirozinemija, albinizam, alkaptonurija.