Antihipoksičko djelovanje - što je to? Antihipoksanti: popis lijekova. Antioksidansi (lijekovi)

Antihipoksanti su lijekovi koji mogu spriječiti, smanjiti ili eliminirati manifestacije hipoksije održavanjem energetskog metabolizma u stanju dovoljnom za održavanje strukture i funkcionalne aktivnosti stanice barem na razini prihvatljivog minimuma.

Jedan od univerzalnih patoloških procesa na razini stanice u svim kritičnim stanjima je hipoksični sindrom. U kliničkim uvjetima "čista" hipoksija je rijetka, najčešće komplicira tijek osnovne bolesti (šok, masivan gubitak krvi, respiratorno zatajenje različite prirode, zatajenje srca, koma, kolaptoidne reakcije, fetalna hipoksija tijekom trudnoće, poroda, anemija , kirurške intervencije itd.).

Pojam "hipoksija" odnosi se na stanja u kojima je unos O2 u stanicu ili njegova upotreba u njoj nedostatna za održavanje optimalne proizvodnje energije.

Nedostatak energije koji je u osnovi bilo kojeg oblika hipoksije dovodi do kvalitativno sličnih metaboličkih i strukturnih promjena u različitim organima i tkivima. Ireverzibilne promjene i stanična smrt tijekom hipoksije uzrokovane su poremećajem mnogih metaboličkih putova u citoplazmi i mitohondrijima, pojavom acidoze, aktivacijom oksidacije slobodnih radikala, oštećenjem bioloških membrana, zahvaćajući i lipidni dvosloj i membranske proteine, uključujući enzime. Istodobno, nedovoljna proizvodnja energije u mitohondrijima tijekom hipoksije uzrokuje razvoj različitih nepovoljnih pomaka, koji pak remete funkcije mitohondrija i dovode do još većeg manjka energije, što u konačnici može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanice.

Kršenje energetske homeostaze stanice kao ključne karike u nastanku hipoksičnog sindroma postavlja zadatak farmakologije da razvije sredstva koja normaliziraju energetski metabolizam.

, , ,

Što su antihipoksanti?

Prvi visoko učinkoviti antihipoksansi stvoreni su 60-ih godina prošlog stoljeća. Prvi lijek ove vrste bio je gutimin (gvaniltiourea). Modifikacija molekule gutimina pokazala je osobitu važnost prisutnosti sumpora u njegovom sastavu, budući da je njegova zamjena s O2 ili selenom u potpunosti uklonila zaštitni učinak gutimina tijekom hipoksije. Stoga je daljnja potraga išla prema stvaranju spojeva koji sadrže sumpor i dovela do sinteze još aktivnijeg antihipoksanta amtizola (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazola).

Imenovanje amtizola u prvih 15-20 minuta nakon velikog gubitka krvi u eksperimentu dovelo je do smanjenja količine kisika i prilično učinkovite aktivacije zaštitnih kompenzacijskih mehanizama, što je pridonijelo boljoj toleranciji gubitka krvi u pozadini kritično smanjenje volumena cirkulirajuće krvi.

Primjena amtizola u kliničkim uvjetima dovela je do sličnog zaključka o važnosti njegove rane primjene za povećanje učinkovitosti transfuzijske terapije kod masivnog gubitka krvi i sprječavanje teških poremećaja vitalnih organa. U takvih pacijenata, nakon uporabe amtizola, motorička aktivnost se rano povećala, kratkoća daha i tahikardija su se smanjili, protok krvi se vratio u normalu. Značajno je da niti jedan bolesnik nije imao gnojne komplikacije nakon kirurških zahvata. To je zbog sposobnosti amtizola da ograniči nastanak posttraumatske imunosupresije i smanji rizik od zaraznih komplikacija teških mehaničkih ozljeda.

Amtizol i gutimin uzrokuju izražene protektivne učinke aspiracijske hipoksije. Amtizol smanjuje opskrbu tkiva kisikom i time poboljšava stanje operiranih bolesnika, povećava njihovu motoričku aktivnost u ranom postoperativnom razdoblju.

Gutimin pokazuje jasan nefroprotektivni učinak kod bubrežne ishemije u eksperimentu i klinici.

Stoga će eksperimentalni i klinički materijal pružiti temelj za sljedeće generalizirane zaključke.

Lijekovi kao što su gutimin i amtizol imaju pravi zaštitni učinak u uvjetima nedostatka kisika različitog podrijetla, što stvara osnovu za uspješnu provedbu drugih vrsta terapije, čija se učinkovitost povećava u pozadini upotrebe antihipoksanata, što je često ključni za spašavanje života bolesnika u kritičnim situacijama.
Antihipoksanti djeluju na staničnoj, a ne sistemskoj razini. To se izražava u mogućnosti održavanja funkcija i strukture različitih organa u uvjetima regionalne hipoksije, utječući samo na pojedine organe.
Klinička primjena antihipoksanata zahtijeva temeljito proučavanje mehanizama njihovog zaštitnog djelovanja u svrhu pojašnjenja i proširenja indikacija za primjenu, razvoja novih aktivnijih lijekova i mogućih kombinacija.

Mehanizam djelovanja gutimina i amtizola je složen i nije u potpunosti razjašnjen. U provedbi antihipoksičnog djelovanja ovih lijekova važno je nekoliko točaka:

Smanjenje potrebe za kisikom u tijelu (organu), koje se, očito, temelji na ekonomičnoj upotrebi kisika. To može biti posljedica inhibicije nefosforilirajućih oksidacijskih vrsta; posebno je utvrđeno da gutimin i amtizol mogu suzbiti procese mikrosomalne oksidacije u jetri. Ovi antihipoksanti također inhibiraju reakcije oksidacije slobodnih radikala u različitim organima i tkivima. Ekonomizacija O2 također se može dogoditi kao rezultat potpunog smanjenja respiratorne kontrole u svim stanicama.
Održavanje glikolize u uvjetima njezinog brzog samoograničenja tijekom hipoksije zbog nakupljanja viška laktata, razvoja acidoze i iscrpljivanja rezerve NAD.
Održavanje strukture i funkcije mitohondrija tijekom hipoksije.
Zaštita bioloških membrana.

Svi antihipoksansi u određenoj mjeri utječu na procese oksidacije slobodnih radikala i endogeni antioksidativni sustav. Taj se utjecaj sastoji u izravnom ili neizravnom antioksidativnom djelovanju. Neizravno djelovanje je svojstveno svim antihipoksantima, dok izravno djelovanje može izostati. Neizravni, sekundarni antioksidativni učinak proizlazi iz glavnog djelovanja antihipoksanata - održavanja dovoljno visokog energetskog potencijala stanica u nedostatku O2, čime se sprječavaju negativni metabolički pomaci koji u konačnici dovode do aktivacije procesa oksidacije slobodnih radikala i inhibicije antioksidansa. sustav. Amtizol ima neizravno i izravno antioksidativno djelovanje, dok je izravno djelovanje gutimina znatno manje izraženo.

Određeni doprinos antioksidativnom učinku daje i sposobnost gutimina i amtizola da inhibiraju lipolizu i time smanje količinu slobodnih masnih kiselina koje bi mogle biti podvrgnute peroksidaciji.

Ukupni antioksidativni učinak ovih antihipoksanata očituje se smanjenjem nakupljanja lipidnih hidroperoksida, dienskih konjugata i malondialdehida u tkivima; smanjenje sadržaja reduciranog glutationa i aktivnosti superoksid cismutaze i katalaze su također inhibirane.

Dakle, rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na izglede za razvoj antihipoksanata. Trenutno je stvoren novi oblik doziranja amtizola u obliku liofiliziranog lijeka u bočicama. Do sada je u cijelom svijetu poznato samo nekoliko lijekova koji se koriste u medicinskoj praksi s antihipoksičnim učinkom. Na primjer, lijek trimetazidin (preductal iz Serviera) opisuje se kao jedini antihipoksant koji dosljedno pokazuje protektivna svojstva kod svih oblika koronarne bolesti, koji nije inferioran ili superioran u djelovanju najučinkovitijim poznatim antiginalnim lijekovima prve linije (nitratima). , ß-blokatori i antagonisti kalcija).

Drugi poznati antihipoksant je prirodni prijenosnik elektrona u dišnom lancu, citokrom c. Egzogeni citokrom c može stupiti u interakciju s mitohondrijima s nedostatkom citokroma c i stimulirati njihovu funkcionalnu aktivnost. Sposobnost citokroma c da prodre kroz oštećene biološke membrane i stimulira procese proizvodnje energije u stanici čvrsto je utvrđena činjenica.

Važno je napomenuti da su biološke membrane u normalnim fiziološkim uvjetima slabo propusne za egzogeni citokrom c.

Još jedna prirodna komponenta respiratornog mitohondrijskog lanca, ubikinon (ubinon), također se počinje koristiti u medicinskoj praksi.

Sada se u praksu uvodi i antihipoksant olifen, koji je sintetski polikinon. Olifen je učinkovit u patološkim stanjima s hipoksičnim sindromom, no usporedna studija olivena i amtizola pokazala je veću terapijsku aktivnost i sigurnost amtizola. Stvoren je antihipoksant meksidol, koji je sukcinat antioksidansa emoksipina.

Pojedini predstavnici skupine takozvanih spojeva koji daju energiju, prvenstveno kreatin fosfat, koji osigurava anaerobnu resintezu ATP tijekom hipoksije, imaju izraženo antihipoksičko djelovanje. Pripravci kreatin fosfata (neoton) u visokim dozama (oko 10-15 g po 1 infuziji) pokazali su se korisnima kod infarkta miokarda, kritičnih poremećaja srčanog ritma i ishemijskog moždanog udara.

ATP i drugi fosforilirani spojevi (fruktoza-1,6-difosfat, glukoza-1-fosfat) pokazuju slabo antihipoksično djelovanje zbog gotovo potpune defosforilacije u krvi i ulaska u stanice u energetski obezvrijeđenom obliku.

Antihipoksičko djelovanje, naravno, pridonosi terapijskim učincima piracetama (nootropila), koji se koristi kao sredstvo metaboličke terapije, gotovo bez toksičnosti.

Broj novih antihipoksanata predloženih za proučavanje brzo raste. N. Yu. Semigolovsky (1998) proveo je komparativnu studiju učinkovitosti 12 antihipoksanata domaće i strane proizvodnje u kombinaciji s intenzivnom njegom za infarkt miokarda.

Antihipoksičko djelovanje lijekova

Procesi tkiva koji troše kisik smatraju se metom djelovanja antihipoksanata. Autor ističe da se suvremene metode medikamentozne prevencije i liječenja primarne i sekundarne hipoksije temelje na primjeni antihipoksanata koji stimuliraju transport kisika u tkivo i kompenziraju negativne metaboličke pomake koji nastaju tijekom nedostatka kisika. Obećavajući pristup temelji se na uporabi farmakoloških pripravaka koji mogu promijeniti intenzitet oksidativnog metabolizma, što otvara mogućnost kontrole procesa iskorištavanja kisika u tkivima. Antihipoksanti - benzopamin i azamopin nemaju inhibicijski učinak na fosforilacijske sustave mitohondrija. Prisutnost inhibitornog učinka proučavanih tvari na LPO procese različite prirode omogućuje nam pretpostaviti utjecaj spojeva ove skupine na zajedničke veze u lancu stvaranja radikala. Također je moguće da je antioksidativni učinak povezan s izravnom reakcijom ispitivanih tvari sa slobodnim radikalima. U konceptu farmakološke zaštite membrana tijekom hipoksije i ishemije, inhibicija procesa LPO nedvojbeno igra pozitivnu ulogu. Prije svega, očuvanje rezerve antioksidansa u stanici sprječava raspad membranskih struktura. Posljedica toga je očuvanje funkcionalne aktivnosti mitohondrijskog aparata, što je jedan od najvažnijih uvjeta za održavanje vitalnosti stanica i tkiva u uvjetima teških, deenergizirajućih učinaka. Očuvanjem membranske organizacije stvorit će se povoljni uvjeti za difuzijski protok kisika u smjeru intersticijska tekućina – stanična citoplazma – mitohondriji, što je neophodno za održavanje optimalne koncentracije O2 u zoni njegove interakcije s cigokromom. Primjena antihipoksanata benzomopina i gutimina povećala je preživljenje životinja nakon kliničke smrti za 50%, odnosno 30%. Pripravci su osigurali stabilniju hemodinamiku u postreanimacijskom razdoblju, pridonijeli su smanjenju sadržaja mliječne kiseline u krvi. Gutimin je imao pozitivan učinak na početnu razinu i dinamiku ispitivanih parametara u razdoblju oporavka, ali manje izražen od benzomopina. Dobiveni rezultati pokazuju da benzomopin i gutimin imaju profilaktički zaštitni učinak kod uginuća od gubitka krvi te doprinose povećanju preživljenja životinja nakon 8-minutne kliničke smrti. Pri proučavanju teratogenog i embriotoksičnog djelovanja sintetskog antihipoksanta benzomopina, doza od 208,9 mg/kg tjelesne težine od 1. do 17. dana trudnoće pokazala se djelomično fatalnom za gravidne ženke. Kašnjenje u embrionalnom razvoju očito je povezano s općim toksičnim učinkom visoke doze antihipoksanta na majku. Stoga, kada se oralno primjenjuje gravidnim štakorima u dozi od 209,0 mg/kg tijekom razdoblja od 1. do 17. ili od 7. do 15. dana trudnoće, benzomopin ne dovodi do teratogenog učinka, ali ima slab potencijal embriotoksični učinak..

Radovi pokazuju antihipoksičko djelovanje agonista benzodiazepinskih receptora. Naknadna klinička primjena benzodiazepina potvrdila je njihovu visoku učinkovitost kao antihipoksanta, iako mehanizam tog učinka nije razjašnjen. Eksperiment je pokazao prisutnost receptora za egzogene benzodiazepine u mozgu iu nekim perifernim organima. U pokusima na miševima, diazepam je jasno odgodio razvoj poremećaja respiratornog ritma, pojavu hipoksičnih konvulzija i produžio životni vijek životinja (u dozama od 3; 5; 10 mg/kg - očekivani životni vijek u glavnoj skupini bio je 32 ± 4,2). ; 58 ± 7, redom).,1 i 65 ± 8,2 min, u kontroli 20 ± 1,2 min). Vjeruje se da je antihipoksični učinak benzodiazepina povezan sa sustavom benzodiazepinskih receptora koji su neovisni o GABAergičkoj kontroli, barem od receptora tipa GABA.

Brojni suvremeni radovi uvjerljivo pokazuju visoku učinkovitost antihipoksanata u liječenju hipoksično-ishemičnih lezija mozga u nizu komplikacija trudnoće (teška preeklampsija, fetoplacentalna insuficijencija, itd.), Kao iu neurološkoj praksi.

Regulatori s izraženim antihapoksičnim učinkom uključuju tvari kao što su:

inhibitori fosfolipaze (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
inhibitori ciklooksigenaze (koji pretvaraju arahidonsku kiselinu u međuprodukte) - ketoprofen;
inhibitor sinteze tromboksana - imidazol;
aktivator sinteze prostaglandina PC12-cinarizin.

Korekciju hipoksijskih poremećaja treba provoditi kompleksno uz uključivanje antihipoksanata koji djeluju na različite dijelove patološkog procesa, prvenstveno na početne faze oksidativne fosforilacije, koje u velikoj mjeri pate od nedostatka visokoenergetskih supstrata. kao što je ATP.

Posebno značajno postaje održavanje koncentracije ATP-a na razini neurona u uvjetima hipoksije.

Procesi u koje je uključen ATP mogu se podijeliti u tri uzastopne faze:

depolarizacija membrane, praćena inaktivacijom Na, K-ATPaze i lokalnim povećanjem sadržaja ATP;
izlučivanje medijatora, pri čemu se opaža aktivacija ATP-aze i povećana potrošnja ATP-a;
rasipanje ATP-a, kompenzacijsko uključivanje sustava njegove resinteze, potrebno za repolarizaciju membrana, uklanjanje Ca iz neuronskih završetaka, procese oporavka u sinapsama.

Dakle, odgovarajući sadržaj ATP-a u neuronskim strukturama osigurava ne samo odgovarajući tijek svih faza oksidativne fosforilacije, osiguravajući energetsku ravnotežu stanica i odgovarajuće funkcioniranje receptora, već u konačnici omogućuje održavanje integrativne i neurotrofne aktivnosti mozga, što je zadatak od najveće važnosti u svim kritičnim stanjima.

U svakom kritičnom stanju, učinci hipoksije, ishemije, poremećaja mikrocirkulacije i endotoksemije utječu na sve sfere održavanja života organizma. Svaka fiziološka funkcija tijela ili patološki proces rezultat je integrativnih procesa, pri čemu je živčana regulacija od odlučujuće važnosti. Održavanje homeostaze provode viši kortikalni i vegetativni centri, retikularna formacija trupa, talamus, specifične i nespecifične jezgre hipotalamusa i neurohipofiza.

Ove neuronske strukture kontroliraju aktivnost glavnih "radnih blokova" tijela, kao što su dišni sustav, krvotok, probava itd., putem receptorsko-sinaptičkog aparata.

Homeostatski procesi središnjeg živčanog sustava, čije je održavanje posebno važno u patološkim stanjima, uključuju usklađene adaptacijske reakcije.

Adaptivno-trofička uloga živčanog sustava u ovom slučaju očituje se promjenama u neuronskoj aktivnosti, neurokemijskim procesima i metaboličkim pomacima. Simpatički živčani sustav u patološkim stanjima mijenja funkcionalnu spremnost organa i tkiva.

U samom živčanom tkivu, u patološkim uvjetima, mogu se odvijati procesi koji su u određenoj mjeri slični adaptivno-trofičkim promjenama na periferiji. Provode se kroz monaminergičke sustave mozga koji potječu iz stanica moždanog debla.

Na mnogo načina, funkcioniranje vegetativnih centara određuje tijek patoloških procesa u kritičnim stanjima u razdoblju nakon reanimacije. Održavanje odgovarajućeg cerebralnog metabolizma omogućuje očuvanje adaptivno-trofičkih utjecaja živčanog sustava i sprječavanje razvoja i progresije sindroma višestrukog zatajenja organa.

Actovegin i instenon

U vezi s gore navedenim, među antihipoksansima koji aktivno utječu na sadržaj cikličkih nukleotida u stanici, dakle, cerebralni metabolizam, integrativnu aktivnost živčanog sustava, postoje višekomponentni pripravci "Actovegin" i "Instenon".

Mogućnosti farmakološke korekcije hipoksije uz pomoć actovegina proučavaju se dugo vremena, ali iz niza razloga njegova upotreba kao izravnog antihipoksanta u liječenju terminalnih i kritičnih stanja očito nije dovoljna.

Deproteinizirani hemoderivat aktovegina iz krvnog seruma mlade teladi sadrži kompleks oligopeptida niske molekulske mase i derivata aminokiselina.

Actovegin potiče energetske procese funkcionalnog metabolizma i anabolizma na staničnoj razini, neovisno o stanju organizma, uglavnom u uvjetima hipoksije i ishemije povećanjem nakupljanja glukoze i kisika. Povećanje transporta glukoze i kisika u stanicu i povećanje unutarstanične upotrebe ubrzavaju metabolizam ATP-a. U uvjetima primjene Actovegina, put anaerobne oksidacije najkarakterističniji za stanja hipoksije, koji dovodi do stvaranja samo dvije molekule ATP, zamijenjen je aerobnim putem, tijekom kojeg nastaje 36 molekula ATP. Dakle, uporaba actovegina omogućuje povećanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije za 18 puta i povećanje prinosa ATP-a, osiguravajući njegov odgovarajući sadržaj.

Svi razmatrani mehanizmi antihipoksičnog djelovanja supstrata oksidativne fosforilacije, a prvenstveno ATP-a, ostvaruju se u uvjetima primjene aktovegina, osobito u visokim dozama.

Primjena velikih doza aktovegina (do 4 g suhe tvari dnevno intravenozno) omogućuje postizanje poboljšanja stanja bolesnika, smanjenje trajanja mehaničke ventilacije, smanjenje incidencije zatajenja više organa. sindrom nakon kritičnih stanja, smanjenje mortaliteta i smanjenje duljine boravka u jedinicama intenzivnog liječenja.

U uvjetima hipoksije i ishemije, osobito cerebralne, kombinirana primjena aktovegina i instenona (višekomponentnog aktivatora neurometabolizma), koji ima svojstva stimulatora limbičko-retikularnog kompleksa zbog aktivacije anaerobne oksidacije i pentoznih ciklusa, iznimno je korisna. djelotvoran. Stimulacija anaerobne oksidacije osigurat će energetski supstrat za sintezu i metabolizam neurotransmitera te obnovu sinaptičkog prijenosa, čija je depresija vodeći patogenetski mehanizam za poremećaje svijesti i neurološki deficit tijekom hipoksije i ishemije.

S kompleksnom primjenom aktovegina i instenona također je moguće postići aktivaciju svijesti pacijenata koji su bili podvrgnuti akutnoj teškoj hipoksiji, što ukazuje na očuvanje integrativnih i regulatorno-trofičkih mehanizama CNS-a.

To također dokazuje smanjenje učestalosti razvoja cerebralnih poremećaja i sindroma zatajenja više organa s kompleksnom antihipoksičkom terapijom.

Probucol

Probukol je trenutno jedan od rijetkih dostupnih i jeftinih domaćih antihipoksanata koji uzrokuju umjereno, au nekim slučajevima i značajno smanjenje razine kolesterola (Kolesterola) u serumu. Probukol uzrokuje smanjenje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) zbog obrnutog transporta kolesterola. Promjena obrnutog transporta tijekom terapije probukolom prosuđuje se uglavnom prema aktivnosti prijenosa estera kolesterola (PECHS) iz HDL-a u lipoproteine vrlo niske i niske gustoće (VLDL i LPN P, respektivno). Tu je i još jedan faktor - apoprotsin E. Pokazalo se da se pri korištenju probukola tijekom tri mjeseca razina kolesterola smanjuje za 14,3%, a nakon 6 mjeseci - za 19,7%. Prema M. G. Tvorogova i sur. (1998) kada se koristi probukol, učinkovitost učinka snižavanja lipida ovisi uglavnom o karakteristikama kršenja metabolizma lipoproteina u pacijenta, a ne određuje se koncentracijom probukola u krvi; povećanje doze probukola u većini slučajeva ne snižava dodatno razinu kolesterola. Otkrivena su izražena antioksidacijska svojstva probukola, dok je povećana stabilnost membrana eritrocita (smanjenje peroksidacije lipida), također je otkriveno umjereno snižavanje lipida, koje je postupno nestalo nakon liječenja. Kada koriste probukol, neki pacijenti imaju smanjenje apetita, nadutost.

Obećavajuća je primjena antioksidansa koenzima Q10 koji utječe na oksidabilnost lipoproteina u krvnoj plazmi i antiperoksidnu rezistenciju plazme u bolesnika s koronarnom bolesti srca. U nizu suvremenih radova otkriveno je da uzimanje velikih doza vitamina E i C dovodi do poboljšanja kliničkih parametara, smanjenja rizika od razvoja koronarne arterijske bolesti i stope smrtnosti od ove bolesti.

Važno je napomenuti da je proučavanje dinamike pokazatelja LPO i AOS tijekom liječenja IHD različitim antianginalnim lijekovima pokazalo da ishod liječenja izravno ovisi o razini LPO: što je veći sadržaj LPO proizvoda i niži je aktivnost AOS, to je učinak terapije manji. Međutim, antioksidansi za sada još nisu dobili široku primjenu u svakodnevnoj terapiji i prevenciji niza bolesti.

Melatonin

Važno je napomenuti da antioksidativna svojstva melatonina nisu posredovana preko njegovih receptora. U eksperimentalnim istraživanjima pomoću tehnike određivanja prisutnosti jednog od najaktivnijih slobodnih OH slobodnih radikala u ispitivanom mediju, utvrđeno je da melatonin ima znatno izraženiju aktivnost u smislu inaktivacije OH od tako snažnih intracelularnih AO kao što su glutation i manitol. . Također je u in vitro uvjetima pokazano da melatonin ima snažnije antioksidativno djelovanje protiv peroksilnog radikala ROO od dobro poznatog antioksidansa vitamina E. Dodatno, prioritetnu ulogu melatonina kao zaštitnika DNK pokazali su Starak (1996.), te identificirali fenomen koji ukazuje na dominantnu ulogu melatonina (endogenog) u mehanizmima zaštite od AO.

Uloga melatonina u zaštiti makromolekula od oksidativnog stresa nije ograničena na nuklearnu DNA. Zaštitni učinci melatonina na proteine usporedivi su s onima glutationa (jednog od najjačih endogenih antioksidansa).

Stoga melatonin također ima zaštitna svojstva protiv oštećenja proteina slobodnim radikalima. Naravno, od velikog su interesa studije koje pokazuju ulogu melatonina u prekidu LPO. Donedavno se vitamin E (a-tokoferol) smatrao jednim od najsnažnijih lipidnih AO. U eksperimentima in vitro i in vivo, pri usporedbi učinkovitosti vitamina E i melatonina, pokazalo se da je melatonin 2 puta aktivniji u smislu inaktivacije ROO radikala od vitamina E. Ovako visoka AO učinkovitost melatonina ne može se objasniti samo sposobnošću melatonina da prekine proces peroksidacije lipida inaktivacijom ROO, već uključuje i inaktivaciju OH radikala koji je jedan od pokretača procesa LPO. Osim visoke AO aktivnosti samog melatonina, in vitro pokusima utvrđeno je da njegov metabolit 6-hidroksimelatonin, koji nastaje tijekom metabolizma melatonina u jetri, daje puno izraženiji učinak na peroksidaciju lipida. Stoga u tijelu obrambeni mehanizmi protiv oštećenja slobodnih radikala uključuju ne samo učinke melatonina, već i barem jednog od njegovih metabolita.

Za opstetričku praksu također je važno da je jedan od čimbenika koji dovode do toksičnih učinaka bakterija na ljudsko tijelo stimulacija LPO procesa bakterijskim lipopolisaharidima.

U pokusima na životinjama pokazalo se da je melatonin vrlo učinkovit u zaštiti od oksidativnog stresa uzrokovanog bakterijskim lipopolisaharidima.

Osim što sam melatonin ima svojstva AO, on je u stanju stimulirati glutation peroksidazu, koja je uključena u pretvorbu reduciranog glutationa u njegov oksidirani oblik. Tijekom ove reakcije, molekula H2O2, koja je aktivna u smislu proizvodnje izuzetno toksičnog OH radikala, pretvara se u molekulu vode, a ion kisika se veže na glutation, stvarajući oksidirani glutation. Također je pokazano da melatonin može inaktivirati enzim (dušikov oksid sintetazu) koji aktivira procese proizvodnje dušikovog oksida.

Gore navedeni učinci melatonina omogućuju nam da ga smatramo jednim od najsnažnijih endogenih antioksidansa.

Antihipoksičko djelovanje nesteroidnih protuupalnih lijekova

U radu Nikolova i sur. (1983) u pokusima na miševima proučavali su učinak indometacina, acetilsalicilne kiseline, ibuprofena itd. na vrijeme preživljavanja životinja tijekom anoksične i hipobarične hipoksije. Indometacin je korišten u dozi od 1-10 mg/kg tjelesne težine oralno, a ostali antihipoksansi u dozama od 25 do 200 mg/kg. Utvrđeno je da indometacin povećava vrijeme preživljavanja od 9 do 120%, acetilsalicilna kiselina od 3 do 98%, a ibuprofen od 3 do 163%. Proučavane tvari bile su najučinkovitije u hipobaričnoj hipoksiji. Autori smatraju obećavajućim potragu za antihipoksansima među inhibitorima ciklooksigenaze. Pri proučavanju antihipoksičnog učinka indometacina, voltarena i ibuprofena, A. I. Bersznyakova i V. M. Kuznetsova (1988.) otkrili su da ove tvari u dozama od 5 mg / kg, redom; 25 mg/kg i 62 mg/kg imaju antihipoksična svojstva bez obzira na vrstu gladovanja kisikom. Mehanizam antihipoksičnog djelovanja indometacina i voltarena povezan je s poboljšanjem isporuke kisika tkivima u uvjetima njegovog nedostatka, nema realizacije produkata metaboličke acidoze, smanjenja sadržaja mliječne kiseline i povećanja sinteze hemoglobina. . Voltaren, osim toga, može povećati broj crvenih krvnih stanica.

Također je prikazan zaštitni i restorativni učinak antihipoksanata tijekom posthipoksične inhibicije otpuštanja dopamina. Eksperiment je pokazao da antihipoksanti poboljšavaju pamćenje, a uporaba gutimina u kompleksu reanimacijske terapije olakšala je i ubrzala oporavak tjelesnih funkcija nakon terminalnog stanja umjerene težine.

, , , , ,

Antihipoksična svojstva endorfina, enkefalina i njihovih analoga

Nalokson, specifični antagonist opijata i opioida, dokazano skraćuje životni vijek životinja u uvjetima hipoksične hipoksije. Pretpostavlja se da endogene tvari slične morfiju (osobito enkefalini i endorfini) mogu imati zaštitnu ulogu u akutnoj hipoksiji, ostvarujući antihipoksični učinak preko opioidnih receptora. Pokusi na mužjacima miševa pokazali su da su leuenxfalin i endorfin endogeni antihipoksanti. Najvjerojatniji način zaštite tijela od akutne hipoksije opioidnim peptidima i morfinom povezan je s njihovom sposobnošću da smanje potrebu tkiva za kisikom. Osim toga, antistresna komponenta u spektru farmakološkog djelovanja endogenih i egzogenih opioida također ima određeno značenje. Stoga je mobilizacija endogenih opioidnih peptida na snažan hipoksični podražaj biološki svrsishodna i ima zaštitni karakter. Antagonisti narkotičkih analgetika (nalokson, nalorfin i dr.) blokiraju opioidne receptore i time sprječavaju zaštitni učinak endogenih i egzogenih opioida protiv akutne hipoksične hipoksije.

Pokazalo se da visoke doze askorbinske kiseline (500 mg/kg) mogu smanjiti učinak prekomjernog nakupljanja bakra u hipotalamusu, sadržaj kateholamina.

Antihipoksičko djelovanje kateholamina, adenozina i njihovih analoga

Opće je prihvaćeno da odgovarajuća regulacija energetskog metabolizma uvelike određuje otpornost organizma na ekstremne uvjete, a ciljani farmakološki učinak na ključne karike u prirodnom adaptacijskom procesu obećava za razvoj učinkovitih zaštitnih tvari. Stimulacija oksidativnog metabolizma (kalorični učinak) opažena tijekom stresne reakcije, čiji je integralni pokazatelj intenzitet potrošnje kisika u tijelu, uglavnom je povezana s aktivacijom simpatičko-nadbubrežnog sustava i mobilizacijom kateholamina. Pokazana je važna adaptivna vrijednost adenozina, koji djeluje kao neuromodulator i "metabolit odgovora" stanica. Kao što je prikazano u radu I. A. Olkhovsky (1989), različiti adrenoagonisti - adenozin i njegovi analozi uzrokuju smanjenje potrošnje kisika u tijelu ovisno o dozi. Antikalorgeni učinak klonidina (klofelina) i adenozina povećava otpornost organizma na hipobarične, hemičke, hiperkapničke i citotoksične oblike akutne hipoksije; lijek klonidin povećava otpornost bolesnika na operativni stres. Antihipoksična učinkovitost spojeva posljedica je relativno neovisnih mehanizama: metaboličkog i hipotermijskog djelovanja. Ti su učinci posredovani a2-adrenergičkim i A-adenozinskim receptorima.Stimulansi ovih receptora razlikuju se od gutimina po nižim učinkovitim dozama i višim zaštitnim indeksima.

Smanjenje potrebe za kisikom i razvoj hipotermije ukazuju na moguće povećanje otpornosti životinja na akutnu hipoksiju. Antihipoksični učinak klonidida (klofelina) omogućio je autoru da predloži upotrebu ovog spoja u kirurškim intervencijama. U bolesnika liječenih klonidinom dosljednije se održavaju osnovni hemodinamski parametri, a značajno se poboljšavaju parametri mikrocirkulacije.

Dakle, tvari koje mogu stimulirati (a2-adrenergičke receptore i A-receptore kada se primjenjuju parenteralno) povećavaju otpornost tijela na akutnu hipoksiju različite geneze, kao i na druge ekstremne situacije, uključujući razvoj hipoksičnih stanja.Vjerojatno smanjenje u oksidativni metabolizam pod utjecajem analoga endogenih tvari može odražavati reprodukciju prirodnih hipobiotičkih adaptivnih reakcija organizma, korisnih u uvjetima pretjeranog djelovanja štetnih čimbenika.

Dakle, u povećanju tolerancije organizma na akutnu hipoksiju pod utjecajem a2-adrenergičkih receptora i A-receptora, primarna poveznica su metabolički pomaci koji uzrokuju ekonomizaciju potrošnje kisika i smanjenje proizvodnje topline. To je popraćeno razvojem hipotermije, koja potencira stanje smanjene potrebe za kisikom. Vjerojatno su metabolički pomaci korisni u uvjetima hipoksije povezani s promjenama posredovanim receptorima u tkivnom bazenu cAMP i naknadnim regulatornim restrukturiranjem oksidativnih procesa. Receptorska specifičnost zaštitnih učinaka omogućuje autoru korištenje novog receptorskog pristupa u potrazi za zaštitnim tvarima koji se temelji na probiru agonista α2-adrenergičkih i A-receptorskih agonista.

U skladu s genezom bioenergetskih poremećaja, u cilju poboljšanja metabolizma, a time i povećanja otpornosti organizma na hipoksiju, koristi se:

optimizacija zaštitnih i adaptivnih reakcija tijela (postiže se, na primjer, zahvaljujući srčanim i vazoaktivnim tvarima u šoku i umjerenim stupnjevima atmosferske razrijeđenosti);
smanjenje tjelesne potrebe za kisikom i potrošnje energije (većina sredstava koja se koriste u tim slučajevima - opći anestetici, antipsihotici, centralni relaksanti - povećavaju samo pasivnu otpornost, smanjujući rad tijela). Aktivna otpornost na hipoksiju može biti samo ako antihipoksantni lijek osigurava ekonomizaciju oksidativnih procesa u tkivima uz istovremeno povećanje konjugacije oksidativne fosforilacije i proizvodnje energije tijekom glikolize, inhibiciju nefosforilirajuće oksidacije;
poboljšanje međuorganske izmjene metabolita (energije). To se može postići, primjerice, aktivacijom glukoneogeneze u jetri i bubrezima. Tako se održava opskrba ovih tkiva glavnim i najkorisnijim energetskim supstratom u hipoksiji, glukozom, smanjuje se količina laktata, piruvata i drugih metaboličkih proizvoda koji uzrokuju acidozu i intoksikaciju, a smanjuje se i autoinhibicija glikolize;
stabilizacija strukture i svojstava staničnih membrana i substaničnih organela (podržava se sposobnost mitohondrija da koriste kisik i provode oksidativnu fosforilaciju, smanjuju fenomene disocijacije i uspostavljaju respiracijsku kontrolu).

Stabilizacijom membrane održava se sposobnost stanica da iskoriste makroergičku energiju – najvažniji čimbenik u održavanju aktivnog transporta elektrona (K/Na-ATPaza) membrana, te kontrakcija mišićnih proteina (miozin ATPaze, očuvanje aktomiozinskih konformacijskih prijelaza). Ovi mehanizmi se u određenoj mjeri ostvaruju u protektivnom djelovanju antihipoksanata.

Prema istraživanjima pod utjecajem gutimina smanjuje se potrošnja kisika za 25 - 30 %, a tjelesna temperatura za 1,5 - 2 °C bez poremećaja više živčane aktivnosti i fizičke izdržljivosti. Lijek u dozi od 100 mg/kg tjelesne težine prepolovio je postotak smrti kod štakora nakon obostranog povezivanja karotidnih arterija i osigurao obnovu disanja u 60% slučajeva kod kunića podvrgnutih 15-minutnoj anoksiji mozga. U posthipoksijskom razdoblju životinje su pokazale nižu potrebu za kisikom, smanjenje udjela slobodnih masnih kiselina u krvnom serumu i mliječnu acidemiju. Mehanizam djelovanja gutimina i njegovih analoga složen je i na staničnoj i na sistemskoj razini. U provedbi antihipoksičnog djelovanja antihipoksanata važno je nekoliko točaka:

smanjenje potrebe za kisikom u tijelu (organu), koje se, očito, temelji na ekonomizaciji korištenja kisika s preraspodjelom njegovog protoka u organe koji intenzivno rade;

Antihipoksansi i način njihove primjene

Antihipoksični lijekovi, redoslijed njihove primjene u bolesnika u akutnom razdoblju infarkta miokarda.

Antihipoksant	Obrazac za otpuštanje	Uvod	Doza mg/kg dan	Broj aplikacija po danu
	ampule, 1,5% 5 ml	intravenozno, kap po kap
	ampule, 7% 2 ml	intravenozno, kap po kap
Riboksin	ampule, 2% 10 ml	intravenski, drip, jet
Citokrom C	bočica, 4 ml (10 mg)	intravenozno, kap po kap, intramuskularno
midronate	ampule, 10% 5 ml	intravenozno, mlaznica
Pirocetam	ampule, 20% 5 ml	intravenozno, kap po kap	10-15 (do 150)
	tab., 200 mg	oralno
Natrijev oksibutirat	ampule, 20% 2 ml	intramuskularno
	ampule, 1 g	intravenozno, mlaznica
Solcoseryl	ampule, 2 ml	intramuskularno
Actovegin	bočica, 10% 250 ml	intravenozno, kap po kap
Ubikinon (koenzim Q-10)		oralno
	tab., 250 mg	oralno
trimetazidin	tab., 20 mg	oralno

Prema N. Yu. Semigolovskom (1998), antihipoksanti su učinkovito sredstvo metaboličke korekcije u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Njihova primjena uz tradicionalna sredstva intenzivnog liječenja prati poboljšanje kliničkog tijeka, smanjenje učestalosti komplikacija i smrtnosti te normalizaciju laboratorijskih parametara.

Amtizol, piracetam, litijev oksibutirat i ubikinon imaju najizraženija protektivna svojstva u bolesnika u akutnom razdoblju infarkta miokarda, citokrom C, riboksin, mildronat i oliven su nešto manje aktivni, solkoseril, bemitil, trimetazidin i aspisol nisu aktivni. Zaštitne mogućnosti hiperbarične terapije kisikom primijenjene prema standardnoj metodi su krajnje beznačajne.

Ovi klinički podaci potvrđeni su u eksperimentalnom radu N. A. Sysolyatina, V. V. Artamonova (1998.) kada su proučavali učinak natrijevog hidroksibutirata i emoksipina na funkcionalno stanje miokarda oštećenog adrenalinom u eksperimentu. Uvođenje natrijevog oksibutirata i emoksipina povoljno je utjecalo na tijek patološkog procesa izazvanog kateholaminima u miokardu. Najučinkovitije je bilo uvođenje antihipoksanata 30 minuta nakon modeliranja oštećenja: natrijev oksibutirat u dozi od 200 mg/kg i emoksipin u dozi od 4 mg/kg.

Natrijev oksibutirat i emoksipin imaju antihipoksičko i antioksidativno djelovanje, što je popraćeno kardioprotektivnim učinkom, zabilježenim enzimskom dijagnostikom i elektrokardiografijom.

Problem FRO u ljudskom tijelu privukao je pažnju mnogih istraživača. To je zbog činjenice da se kvar u antioksidativnom sustavu i povećani FRO smatraju važnom karikom u razvoju raznih bolesti. Intenzitet FRO procesa određen je djelovanjem sustava koji stvaraju slobodne radikale, s jedne strane, i neenzimskom zaštitom, s druge strane. Adekvatnost zaštite osigurava se koordinacijom djelovanja svih karika ovog složenog lanca. Među čimbenicima koji štite organe i tkiva od prekomjerne prekomjerne oksidacije samo antioksidansi imaju sposobnost izravne reakcije s peroksidnim radikalima, a njihov učinak na ukupnu brzinu FRO značajno premašuje učinkovitost ostalih čimbenika, što određuje posebnu ulogu antioksidansa u regulaciji FRO procesa.

Jedan od najvažnijih bioantioksidansa s izrazito visokom antiradikalnom aktivnošću je vitamin E. Trenutačno se izraz "vitamin E" koristi za kombiniranje prilično velike skupine prirodnih i sintetskih tokoferola koji su topivi samo u mastima i organskim otapalima i imaju različite stupnjeve biološke aktivnosti. Vitamin E sudjeluje u vitalnoj aktivnosti većine organa, sustava i tkiva u tijelu, što je uvelike posljedica njegove uloge najvažnijeg regulatora FRO.

Valja napomenuti da je danas dokazana nužnost uvođenja tzv. antioksidativnog kompleksa vitamina (E, A, C) kako bi se poboljšala antioksidacijska zaštita normalnih stanica u nizu patoloških procesa.

Značajnu ulogu u procesima oksidacije slobodnih radikala ima i selen, koji je esencijalni oligoelement. Nedostatak selena u hrani dovodi do brojnih bolesti, prije svega kardiovaskularnih, smanjuje zaštitna svojstva organizma. Antioksidativni vitamini povećavaju apsorpciju selena u crijevima i pomažu u jačanju antioksidativnog obrambenog procesa.

Važno je koristiti brojne dodatke prehrani. Od potonjih najučinkovitijima su se pokazali riblje ulje, ulje noćurka, ulje sjemenki crnog ribiza, novozelandskih dagnji, ginseng, češnjak i med. Posebno mjesto zauzimaju vitamini i mikroelementi, među kojima se posebno ističu vitamini E, A i C te element u tragovima selen, zbog svoje sposobnosti da utječu na procese oksidacije slobodnih radikala u tkivima.

, , , ,

Važno je znati!

Hipoksija - nedostatak kisika, stanje koje se javlja kada postoji nedovoljna opskrba tkiva kisikom ili kršenje njegove upotrebe u procesu biološke oksidacije, prati mnoga patološka stanja, sastavni je dio njihove patogeneze i klinički se manifestira kao hipoksični sindrom, koji se temelji na hipoksemiji.

Kršenje mitohondrijske oksidacije dovodi do inhibicije fosforilacije povezane s njom i, posljedično, uzrokuje progresivni nedostatak ATP-a, univerzalnog izvora energije u stanici. Nedostatak energije je bit svakog oblika hipoksije i uzrokuje kvalitativno slične metaboličke i strukturne promjene u različitim organima i tkivima. Smanjenje koncentracije ATP-a u stanici dovodi do slabljenja njegovog inhibitornog učinka na jedan od ključnih enzima glikolize - fosfofruktokinazu. Glikoliza, koja se aktivira tijekom hipoksije, djelomično nadoknađuje nedostatak ATP-a, ali brzo uzrokuje nakupljanje laktata i razvoj acidoze s posljedičnom autoinhibicijom glikolize.

Hipoksija dovodi do složene modifikacije funkcija bioloških membrana, utječući i na lipidni dvosloj i na membranske enzime. Oštećena ili modificirana glavna

funkcije membrane: barijerna, receptorska, katalitička. Glavni razlozi za ovu pojavu su nedostatak energije i aktivacija fosfolipolize i lipidne peroksidacije u pozadini. Razgradnja fosfolipida i inhibicija njihove sinteze dovodi do povećanja koncentracije nezasićenih masnih kiselina i povećanja njihove peroksidacije. Potonji se stimulira kao rezultat supresije aktivnosti antioksidativnih sustava zbog razgradnje i inhibicije sinteze njihovih proteinskih komponenti, a prije svega superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP). ), glutation reduktaza (GR), itd.

Nedostatak energije tijekom hipoksije pridonosi nakupljanju Ca 2+ u citoplazmi stanice, jer su energetski ovisne pumpe koje pumpaju Ca 2+ ione iz stanice ili ih pumpaju u cisterne endoplazmatskog retikuluma blokirane, a nakupljanje Ca 2+ aktivira Ca 2+ ovisne fosfolipaze. Jedan od zaštitnih mehanizama koji sprječava nakupljanje Ca 2+ u citoplazmi je unos Ca 2+ u mitohondrije. Istodobno se povećava metabolička aktivnost mitohondrija, usmjerena na održavanje postojanosti intramitohondrijskog naboja i pumpanje protona, što je popraćeno povećanjem potrošnje ATP-a. Začarani krug se zatvara: nedostatak kisika remeti metabolizam energije i potiče oksidaciju slobodnih radikala, a aktivacija procesa slobodnih radikala, oštećujući membrane mitohondrija i lizosoma, pogoršava nedostatak energije, što u konačnici može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanice. Glavne veze u patogenezi hipoksijskih stanja prikazane su na shemi 8.1.

Shema 8.1.Neke karike u patogenezi hipoksijskih stanja

Kao rezultat toga, nedovoljno oksidirani aktivirani oblici masnih kiselina (acilkarnitin, acilCoA) nakupljaju se u mitohondrijima, koji mogu blokirati translokazu adenin nukleotida, što je popraćeno supresijom transporta ATP-a proizvedenog u mitohondrijima do citosola i oštećuje stanične membrane, i imaju učinak deterdženta.

Za poboljšanje energetskog statusa stanice može se koristiti nekoliko pristupa:

Povećanje učinkovitosti korištenja manjkavog kisika od strane mitohondrija zbog sprječavanja odvajanja oksidacije i fosforilacije, stabilizacije mitohondrijskih membrana;

Slabljenje inhibicije reakcija Krebsovog ciklusa, posebno održavanje aktivnosti veze sukcinat oksidaze;

Nadoknada izgubljenih komponenti dišnog lanca;

Formiranje umjetnih redoks sustava koji ranžiraju dišni lanac preopterećen elektronima;

Ekonomičnije korištenje kisika i smanjenje potrebe tkiva za kisikom ili inhibicija načina njegove potrošnje koji nisu nužni za hitno održavanje života u kritičnim uvjetima (nefosforilirajuća enzimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomalna itd., ne- enzimska oksidacija lipida);

Povećano stvaranje ATP-a tijekom glikolize bez povećanja proizvodnje laktata;

Smanjena potrošnja ATP-a od strane stanice za procese koji ne određuju hitno održavanje života u kritičnim situacijama (razne sintetske reakcije oporavka, funkcioniranje transportnih sustava ovisnih o energiji itd.);

Uvođenje izvana visokoenergetskih spojeva.

Klasifikacija antihipoksanata

Lijekovi s polivalentnim djelovanjem.

Inhibitori oksidacije masnih kiselina.

Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat.

Prirodne komponente dišnog lanca.

Umjetni redoks sustavi.

makroergički spojevi.

8.1. PRIPRAVCI POLIVALENTNOG DJELOVANJA

Gutimin.

Amtizol.

Zavod za farmakologiju Vojnomedicinske akademije postao je pionir u razvoju antihipoksanata ne samo u našoj zemlji. Davnih 1960-ih. na njemu su, pod vodstvom profesora V. M. Vinogradova, stvoreni prvi antihipoksansi: gutimin, a zatim amtizol, koji su kasnije aktivno proučavani pod vodstvom profesora L. V. Pastušenkova, A. E. Aleksandrova, A. V. Smirnova. Ovi lijekovi pokazali su visoku učinkovitost u kliničkim ispitivanjima, ali, nažalost, trenutno se ne proizvode i ne koriste se u medicinskoj praksi.

8.2. INHIBITORI OKSIDACIJE MASNIH KISELINA

Trimetazidin (Preductal).

Perheksilin.

Meldonij (mildronat).

Ranolazin (Ranexa).

Etomoksir.

Karnitin (Carnitene).

Sredstva slična farmakološkim učincima (ali ne i strukturom) gutiminu i amtizolu su lijekovi - inhibitori oksidacije masnih kiselina, koji se trenutno koriste uglavnom u kompleksnoj terapiji koronarne bolesti srca. Među njima su izravni inhibitori karnitin palmitoil transferaze-I (perhekselin, etomoksir), djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina (ranolazin, trimetazidin, meldonij) i neizravni inhibitori oksidacije masnih kiselina (karnitin). Točke primjene nekih lijekova prikazane su na shemi 8.2.

Perhekselin i etomoksir mogu inhibirati aktivnost karnitin palmitoil transferaze-I, čime se ometa prijenos dugolančanih acilnih skupina na karnitin, što dovodi do blokade stvaranja acilkarnitina. Posljedično se smanjuje intramitohondrijska razina acil-CoA i smanjuje omjer NAD-H 2 /NAD, što je popraćeno povećanjem aktivnosti piruvat dehidrogenaze i fosfofruktokinaze, a time i stimulacijom oksidacije glukoze, što je energetski korisnije. u usporedbi s oksidacijom masnih kiselina.

Shema 8.2.β-oksidacija masnih kiselina i neka mjesta djelovanja lijekova (prilagođeno iz Wolff A. A., 2002.)

Perhekselin se daje oralno u dozama od 200-400 mg/dan do 3 mjeseca. Lijek se može kombinirati s β-blokatorima, blokatorima kalcijevih kanala i nitratima. Međutim, njegova je klinička uporaba ograničena nepovoljnim

očiti učinci - razvoj neuropatije i hepatotoksičnosti. Etomoksir se koristi u dozi od 80 mg/dan do 3 mjeseca. No, za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebna su dodatna istraživanja. Pritom se posebna pažnja posvećuje toksičnosti etomoksira s obzirom na to da je ireverzibilni inhibitor karnitin palmitoiltransferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin i meldonij klasificirani su kao djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina. Trimetazidin (Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazu, jedan od ključnih enzima u oksidaciji masnih kiselina. Kao rezultat toga, inhibira se oksidacija u mitohondrijima svih masnih kiselina - i dugolančanih (broj ugljikovih atoma je veći od 8) i kratkolančanih (broj ugljikovih atoma je manji od 8), ali nakupljanje aktiviranih masnih kiselina u mitohondrijima ne mijenja se ni na koji način. Pod utjecajem trimetazidina povećava se oksidacija piruvata i glikolitička proizvodnja ATP-a, smanjuje se koncentracija AMP i ADP, inhibira se nakupljanje laktata i razvoj acidoze, a oksidacija slobodnih radikala se suzbija.

Trimetazidin smanjuje brzinu prodiranja neutrofilnih granulocita u miokard nakon reperfuzije, što rezultira smanjenjem sekundarnog oštećenja staničnih membrana produktima peroksidacije lipida. Osim toga, ima antiagregacijski učinak i učinkovit je u sprječavanju intrakoronarne agregacije trombocita, dok za razliku od aspirina ne utječe na koagulaciju i vrijeme krvarenja. Prema eksperimentalnim podacima, trimetazidin ima takav učinak ne samo u miokardu, već iu drugim organima, tj. zapravo je tipičan antihipoksant, obećavajući za daljnje proučavanje i upotrebu u različitim kritičnim stanjima.

U europskoj multicentričnoj studiji trimetazidina (TEMS) u bolesnika sa stabilnom anginom, primjena lijeka doprinijela je smanjenju učestalosti i trajanja epizoda ishemije miokarda za 25%, što je bilo popraćeno povećanjem tolerancije bolesnika na tjelesno opterećenje. . Imenovanje trimetazidina u kombinaciji s β-blokatorima, nitratima i blokatorima kalcijevih kanala doprinosi određenom povećanju učinkovitosti antianginalne terapije.

Trenutno se lijek koristi za koronarnu bolest srca, kao i za druge bolesti koje se temelje na ishemiji (na primjer, s vestibulokohlearnom i korioretinalnom patologijom) (tablica 8.1). Dokazi o učinkovitosti pre-

paratha kod refraktorne angine pektoris. U složenom liječenju koronarne arterijske bolesti, lijek se propisuje u obliku doziranja s produljenim otpuštanjem u jednoj dozi od 35 mg 2 puta dnevno, trajanje tečaja može biti do 3 mjeseca.

Rano uključivanje trimetazidina u kompleksnu terapiju akutnog razdoblja infarkta miokarda pomaže u ograničavanju veličine nekroze miokarda, sprječava razvoj rane postinfarktne dilatacije lijeve klijetke, povećava električnu stabilnost srca bez utjecaja na EKG parametre i varijabilnost srčanog ritma. Istodobno, u okviru multicentrične međunarodne dvostruko slijepe randomizirane studije EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), koja je završila 2000. godine, očekivani pozitivni učinak kratkotrajne intravenske primjene lijeka (40 mg intravenozno kao bolus prije, istovremeno ili unutar 15 minuta nakon početka trombolitičke terapije nakon čega slijedi infuzija od 60 mg/dan tijekom 48 sati) na dugotrajnu, bolničku smrtnost i učestalost kombinirane krajnje točke u bolesnika s infarktom miokarda (IM). Međutim, trimetazidin je značajno smanjio učestalost produljenih anginoznih napada i rekurentnog MI u bolesnika koji su podvrgnuti trombolizi.

U maloj randomiziranoj kontroliranoj studiji dobiveni su prvi podaci o učinkovitosti trimetazidina u bolesnika s CHF. Dokazano je da dugotrajna primjena lijeka (u studiji 20 mg 3 puta dnevno tijekom oko 13 mjeseci) poboljšava funkcionalnu klasu i kontraktilnu funkciju lijeve klijetke u bolesnika sa zatajenjem srca.

Nuspojave pri uzimanju lijeka (nelagoda u želucu, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, nesanica) rijetko se razvijaju (tablica 8.2).

Ranolazin (Ranexa) također je inhibitor oksidacije masnih kiselina, iako njegov biokemijski cilj još nije utvrđen. Ima antiishemijski učinak ograničavanjem upotrebe slobodnih masnih kiselina kao energetskog supstrata i povećanjem upotrebe glukoze. To rezultira proizvodnjom više ATP-a za svaki mol potrošenog kisika.

Osim toga, pokazalo se da ranolazin uzrokuje selektivnu inhibiciju kasnog protoka natrija i smanjuje preopterećenje stanice natrijem i kalcijem izazvano ishemijom, poboljšavajući tako perfuziju i funkcionalnost miokarda. U pravilu, jedna doza lijeka je 500 mg 1 puta dnevno, budući da je odobrena

Stol 8.1. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja trimetazidina

Stol 8.2. Nuspojave i kontraindikacije za primjenu nekih antihipoksanata

Nastavak tablice. 8.2

Nastavak tablice 8.2

Kraj stola. 8.2

Klinički dostupan oblik ranolazina je lijek s dugim djelovanjem (ranolazin SR, 500 mg). Međutim, doza se može povećati na 1000 mg/dan.

Ranolazin se obično koristi u kombiniranoj terapiji u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću zajedno s dugodjelujućim nitratima, β-blokatorima i dihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala (npr. amlodipin). Dakle, u randomiziranoj placebom kontroliranoj studiji ERICA je pokazala antianginalnu učinkovitost ranolazina u bolesnika sa stabilnom anginom koji su imali napadaje, unatoč uzimanju maksimalne preporučene doze amlodipina. Dodavanje 1000 mg ranolazina dva puta dnevno tijekom 6 tjedana dovelo je do značajnog smanjenja učestalosti napada angine i doze nitroglicerina. U žena je učinak ranolazina na težinu simptoma angine i toleranciju napora manji nego u muškaraca.

Rezultati studije MERLIN-TIMI 36 za razjašnjavanje učinka ranolazina (IV, zatim PO 1000 mg/dan) na incidenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina ili nepovišeni infarkt miokarda) ST), procjena učinkovitosti i sigurnosti lijeka u liječenju koronarne bolesti srca pokazala je da ranolazin smanjuje težinu kliničkih simptoma, ali ne utječe na dugoročni rizik od smrti i infarkta miokarda u bolesnika s koronarnom bolešću. Prosječno vrijeme praćenja bilo je 348 dana.

Učestalost registracije glavne krajnje točke (kardiovaskularna smrt, MI, rekurentna ishemija miokarda) u ovoj studiji bila je gotovo ista u ranolazinskoj i placebo skupini: 21,8 i 23,5%. Međutim, rizik od ponovne ishemije bio je značajno niži s ranolazinom: 13,9% naspram 16,1%. Rizik od kardiovaskularne smrti ili MI nije se značajno razlikovao između skupina.

Analiza dodatnih krajnjih točaka potvrdila je antianginalnu učinkovitost ranolazina. Dakle, u pozadini uzimanja lijeka, postojao je 23% manji rizik od pogoršanja simptoma angine i 19% manja vjerojatnost propisivanja dodatnog antianginalnog sredstva. Sigurnost ranolazina i placeba bila je usporediva.

U istoj studiji, antiaritmijsko djelovanje ranolazina nađeno je u bolesnika s ACS-om bez elevacije segmenta. ST tijekom prvog tjedna nakon hospitalizacije (smanjenje broja epizoda ventrikularne tahikardije (više od 8 kompleksa) (5,3% naspram 8,3% u kontroli; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sizme fibrilacije atrija (1,7% prema 2,4%; p = 0,08). Štoviše, u skupini koja je primala ranolazin, pauze >3 s bile su rjeđe nego u kontrolnoj skupini (3,1% naspram 4,3%; p = 0,01). Istraživači nisu zabilježili međugrupne razlike u incidenciji polimorfne ventrikularne tahikardije, kao ni u učestalosti iznenadne smrti.

Pretpostavlja se da je antiaritmijsko djelovanje ranolazina povezano s njegovom sposobnošću da inhibira kasnu fazu protoka natrija u stanicu tijekom repolarizacije (kasna struja I), što uzrokuje smanjenje intracelularne koncentracije natrija i preopterećenje kardiomiocita kalcijem, sprječavajući razvoj i mehaničke disfunkcije miokarda koja prati ishemiju i njegove električne nestabilnosti.

Ranolazin obično ne uzrokuje izražene nuspojave i nema značajan učinak na broj otkucaja srca i krvni tlak, međutim, kada se koriste relativno visoke doze iu kombinaciji s β-blokatorima ili blokatorima kalcijevih kanala, mogu se pojaviti umjereno jake glavobolje, vrtoglavica i astenični fenomeni. može se promatrati. Osim toga, mogućnost povećanja intervala lijeka QT nameće određena ograničenja njegovoj kliničkoj uporabi (vidi tablicu 8.2).

Meldonij (mildronat) reverzibilno ograničava brzinu biosinteze karnitina iz njegovog prekursora, γ-butirobetaina. Kao rezultat toga, karnitinom posredovani transport dugolančanih masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane je oslabljen bez utjecaja na metabolizam kratkolančanih masnih kiselina. To znači da meldonij praktički ne može toksično djelovati na disanje mitohondrija, jer ne može u potpunosti blokirati oksidaciju svih masnih kiselina. Djelomična blokada oksidacije masnih kiselina uključuje alternativni sustav proizvodnje energije - oksidaciju glukoze, koja je puno učinkovitija (12%) korištenjem kisika za sintezu ATP-a. Osim toga, pod utjecajem meldonija povećava se koncentracija γ-butirobetaina koji može inducirati stvaranje NO, što dovodi do smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora (OPVR).

Meldonij, kao i trimetazidin, kod stabilne angine smanjuje učestalost napadaja angine, povećava toleranciju bolesnika na tjelesno opterećenje i smanjuje prosječni dnevni unos nitroglicerina (tablica 8.3). Lijek ima nisku toksičnost i ne uzrokuje značajne nuspojave.

Karnitin (vitamin B T) je endogeni spoj i nastaje iz lizina i metionina u jetri i bubrezima. Ima važnu ulogu u

Stol 8.3. Glavne indikacije za uporabu i sheme za propisivanje meldonija

Stol 8.4. Glavne indikacije za uporabu i sheme za propisivanje karnitina

prijenos dugolančanih masnih kiselina kroz unutarnju membranu mitohondrija, dok se aktivacija i prodiranje nižih masnih kiselina događa bez kartinitina. Osim toga, karnitin ima ključnu ulogu u formiranju i regulaciji razine acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imaju zasićeni učinak na karnitin palmitoil transferazu-I, a povećanje doze lijeka ne povećava transport acilnih skupina masnih kiselina u mitohondrije uz sudjelovanje ovog enzima. Međutim, to dovodi do aktivacije karnitin acilkarnitin translokaze (koja nije zasićena fiziološkim koncentracijama karnitina) i smanjenja intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, koji se prenosi u citosol (putem stvaranja acetilkarnitina). U citosolu, višak acetil-CoA je izložen acetil-CoA karboksilazi da nastane malonil-CoA, koji ima svojstva neizravnog inhibitora karnitin palmitoil transferaze-I. Smanjenje intramitohondrijske acetil-CoA korelira s povećanjem razine piruvat dehidrogenaze, koja osigurava oksidaciju piruvata i ograničava proizvodnju laktata. Dakle, antihipoksični učinak karnitina povezan je s blokadom transporta masnih kiselina u mitohondrije, ovisan je o dozi i očituje se pri propisivanju visokih doza lijeka, dok niske doze imaju samo specifičan vitaminski učinak.

Jedna od najvećih studija koja koristi karnitin je CEDIM. Prilikom provođenja pokazalo se da dugotrajna terapija karnitinom u dovoljno visokim dozama kod bolesnika s infarktom miokarda ograničava dilataciju lijeve klijetke. Osim toga, pozitivan učinak od uporabe lijeka dobiven je kod teških traumatskih ozljeda mozga, hipoksije fetusa, trovanja ugljičnim monoksidom itd., Međutim, velika varijabilnost u tijekovima uporabe i ne uvijek odgovarajuća politika doziranja otežavaju interpretirati rezultate takvih studija. Neke indikacije za uporabu karnitina prikazane su u tablici. 8.4.

8.3. SREDSTVA KOJA SADRŽE I SUKCINATE TVORBE

Proizvodi koji sadrže sukcinat

Reamberin.

Oksimetiletilpiridin sukcinat (Mexidol, Mexicor).

Kombinirano:

Citoflavin (jantarna kiselina + nikotinamid + riboflavin mononukleotid + inozin).

Praktična upotreba kao antihipoksanata počela je pronalaziti lijekove koji podržavaju aktivnost veze sukcinat oksidaze tijekom hipoksije. Ova veza Krebsovog ciklusa ovisna o FAD-u, koja je kasnije inhibirana tijekom hipoksije u usporedbi s oksidazama ovisnim o NAD-u, može održavati proizvodnju energije u stanici određeno vrijeme, pod uvjetom da mitohondriji sadrže oksidacijski supstrat u ovoj vezi, sukcinat (sukcinat kiselina).

Jedan od pripravaka stvorenih na bazi jantarne kiseline je Reamberin - 1,5% otopina za infuziju, koja je uravnotežena poliionska otopina s dodatkom miješane natrijeve N-metilglukamin soli jantarne kiseline (do 15 g / l). Osmolarnost ove otopine je slična onoj ljudske plazme. Studija farmakokinetike reamberina pokazala je da se kod intravenske primjene u dozi od 5 mg/kg maksimalna razina lijeka (u smislu sukcinata) opaža unutar 1 minute nakon primjene, nakon čega slijedi brzi pad do razine od 9-10 μg/ml. 40 minuta nakon primjene, koncentracija sukcinata u krvi vraća se na vrijednosti blizu pozadine (1-6 μg / ml), što zahtijeva intravensko kapanje lijeka.

Infuziju reamberina prati povećanje pH i puferskog kapaciteta krvi, kao i alkalizacija urina. Osim antihipoksantnog djelovanja, Reamberin ima detoksikacijsko i antioksidativno (zbog aktivacije enzimske jedinice antioksidativnog sustava) djelovanje. Glavne indikacije za uporabu lijeka prikazane su u tablici. 8.5.

Primjena Reamberina (400 ml 1,5% otopine) u bolesnika s višežilnom koronarnom arterijskom bolešću tijekom aorto-mamarne koronarne premosnice s plastikom lijevog ventrikula i/ili zamjenom valvule i primjenom izvantjelesne cirkulacije u intraoperativnom razdoblju može smanjiti učestalost raznih komplikacija u ranom postoperativnom razdoblju (uključujući reinfarkt, moždani udar, encefalopatiju). Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebno je provesti velika kontrolirana klinička ispitivanja.

Nuspojava lijeka je malo, uglavnom kratkotrajni osjećaj vrućine i crvenilo gornjeg dijela tijela. Kontraindicirano

Stol8.5. Glavne indikacije za uporabu i sheme za propisivanje Reamberina kao antihipoksanta

Bilješka:* - daje se jedna doza u smislu sukcinata; APK - aparat srce-pluća.

Reamberin u slučaju individualne netolerancije, stanja nakon kraniocerebralnih ozljeda, popraćena cerebralnim edemom (vidi tablicu 8.2).

Kombinirani antihipoksični učinak ostvaruje lijek citoflavin (jantarna kiselina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinak jantarne kiseline u ovoj formulaciji nadopunjen je riboflavinom, koji zbog svojih koenzimskih svojstava može povećati aktivnost sukcinat dehidrogenaze i ima neizravan antioksidativni učinak (zbog redukcije oksidiranog glutationa). Pretpostavlja se da nikotinamid, koji je dio sastava, aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u, ali je taj učinak manje izražen od učinka NAD-a. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog fonda purinskih nukleotida, što je neophodno ne samo za resintezu makroerga (ATP i GTP), već i sekundarnih glasnika (cAMP i cGMP), kao i nukleinskih kiselina. . Sposobnost inozina da donekle potisne aktivnost ksantin oksidaze, čime se smanjuje proizvodnja visoko aktivnih oblika i spojeva kisika, može igrati određenu ulogu. Međutim, u usporedbi s drugim komponentama lijeka, učinci inozina su vremenski odgođeni. Citoflavin je svoju glavnu primjenu pronašao u hipoksičnim i ishemijskim ozljedama središnjeg živčanog sustava (tablica 8.6). Lijek ima najveći učinak u prva 24 sata nakon pojave hipoksičnog poremećaja.

U prilično velikom multicentričnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 600 pacijenata s kroničnom cerebralnom ishemijom, Cytoflavin je pokazao sposobnost smanjenja kognitivno-mnestičkih poremećaja i neuroloških poremećaja; vratiti kvalitetu sna i poboljšati kvalitetu života. No, za donošenje konačnog suda o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebna su velika kontrolirana klinička ispitivanja.

Nuspojave citoflavina prikazane su u tablici. 8.2.

Pri uporabi pripravaka koji sadrže egzogeni sukcinat, mora se uzeti u obzir da on vrlo slabo prodire kroz biološke membrane. Ovdje više obećava oksimetiletilpiridin sukcinat (mexidol, mexicor), koji je kompleks sukcinata s antioksidansom emoksipinom, koji ima relativno slabo antihipoksično djelovanje, ali olakšava transport sukcinata kroz membrane. Poput emoksipina, hidroksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) je inhibitor

Stol 8.6. Glavne indikacije za uporabu i režimi za imenovanje Cytoflavina

slobodnoradikalske procese, ali ima izraženiji antihipoksični učinak. Glavni farmakološki učinci OMEP-a mogu se sažeti kako slijedi:

Aktivno reagira s peroksidnim radikalima proteina i lipida;

Optimizira funkcije mitohondrija za sintezu energije u uvjetima hipoksije;

Ima modulirajući učinak na neke enzime vezane na membranu (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, poboljšava sinaptički prijenos;

Ima hipolipidemijski učinak, smanjuje razinu peroksidne modifikacije lipoproteina, smanjuje viskoznost lipidnog sloja staničnih membrana;

Blokira sintezu određenih prostaglandina, tromboksana i leukotriena;

Poboljšava reološka svojstva krvi, inhibira agregaciju trombocita.

Glavna klinička ispitivanja OMEPS-a provedena su radi proučavanja njegove učinkovitosti u poremećajima ishemijskog podrijetla: u akutnom razdoblju infarkta miokarda, bolesti koronarnih arterija, akutnih cerebrovaskularnih inzulta, discirkulacijske encefalopatije, vegetovaskularne distonije, aterosklerotskih poremećaja mozga i drugih popratnih stanja. hipoksijom tkiva. Glavne indikacije za imenovanje i sheme za uporabu lijeka dane su u tablici. 8.7.

Trajanje primjene i izbor pojedinačne doze ovise o težini stanja bolesnika i učinkovitosti terapije OMEPS-om. Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebno je provesti velika kontrolirana klinička ispitivanja.

Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 800 mg, jednokratna - 250 mg. OMEPS se općenito dobro podnosi. Neki bolesnici mogu osjetiti mučninu i suha usta (vidjeti tablicu 8.2). Lijek je kontraindiciran u teškim poremećajima jetre i bubrega, alergijama na piridoksin.

Sredstva za stvaranje sukcinata

Natrijev/litijev oksibutirat.

Lijekovi koji sadrže fumarat (Polyoxyfumarin, Confumin). Sa sposobnošću pretvaranja u sukcinat u Robertsovom ciklusu

(γ-aminobutirat shunt), antihipoksični učinak natrij/litij oksibutirata očito je također povezan, iako nije jako izražen. Transaminacija γ-aminomaslačne kiseline (GABA) s α-ketogluta-

Stol 8.7. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja OMEPS-a kao antihipoksanta

Kraj stola. 8.7

Ritična kiselina je glavni put za metaboličku razgradnju GABA. Semialdehid jantarne kiseline koji nastaje tijekom neurokemijske reakcije oksidira se u tkivu mozga uz pomoć sukcinat semialdehid dehidrogenaze uz sudjelovanje NAD u jantarnu kiselinu, koja je uključena u ciklus trikarboksilnih kiselina (Shema 8.3).

Ovo dodatno djelovanje je vrlo korisno kada se koristi natrijev oksibutirat kao opći anestetik (u visokim dozama). U uvjetima teške cirkulatorne hipoksije, oksibutirat u vrlo kratkom vremenu uspijeva pokrenuti ne samo mehanizme stanične prilagodbe, već ih i ojačati restrukturiranjem energetskog metabolizma u vitalnim organima. Stoga ne treba očekivati nikakav zamjetan učinak od uvođenja malih doza anestetika.

Prosječne doze za natrijevu sol oksibutirata su 70-120 mg / kg (do 250-300 mg / kg, u kojem će slučaju antihipoksični učinak biti maksimalno izražen), za litijevu sol - 10-15 mg / kg 1 -2 puta dnevno. Djelovanje prethodno uvedenog hidroksibutirata sprječava aktivaciju peroksidacije lipida u živčanom sustavu i miokardu, sprječava razvoj njihovog oštećenja tijekom intenzivnog emocionalnog i bolnog stresa.

Osim toga, povoljan učinak natrijevog oksibutirata tijekom hipoksije posljedica je činjenice da aktivira energetski povoljniji pentozni put metabolizma glukoze s njegovom orijentacijom prema putu izravne oksidacije i stvaranja pentoza koje su dio ATP-a. Osim toga, aktivacija pentozo-glukoznog oksidacijskog puta stvara povećanu razinu NADPH, kao neophodnog kofaktora u sintezi hormona, što je posebno važno za rad nadbubrežnih žlijezda. Promjena hormonske pozadine tijekom primjene lijeka popraćena je povećanjem sadržaja glukoze u krvi, što daje maksimalni prinos ATP-a po jedinici utrošenog kisika i može održati proizvodnju energije u uvjetima nedostatka kisika. Litijev oksibutirat dodatno može potisnuti aktivnost štitnjače (čak i pri niskim dozama do 400 mg).

Natrijev hidroksibutirat neutralizira promjene kiselinsko-bazne ravnoteže, smanjuje količinu nedovoljno oksidiranih produkata u krvi, poboljšava mikrocirkulaciju, povećava brzinu protoka krvi kroz kapilare, arteriole i venule, uklanja stazu u kapilarama.

Mononarkoza s natrijevim oksibutiratom je minimalno toksična vrsta opće anestezije i stoga ima najveću vrijednost u bolesnika u stanju hipoksije različitih etiologija (teška akutna plućna insuficijencija, gubitak krvi, hipoksija

Shema 8.3.Metabolizam γ-aminobutirata (Rodwell V. W., 2003.)

i toksično oštećenje miokarda). Također je indiciran u bolesnika s različitim vrstama endogenih intoksikacija praćenih oksidativnim stresom (septički procesi, difuzni peritonitis, zatajenje jetre i bubrega).

Odvojene indikacije za primjenu natrij/litij oksibutirata kao antihipoksanta prikazane su u tablici. 8.8.

Primjena litijeva hidroksibutirata tijekom operacija na plućima prati lakši postoperativni tijek, ublažavanje febrilnih reakcija i smanjenje potrebe za lijekovima protiv bolova. Postoji optimizacija respiratorne funkcije i manje izražena hipoksemija, stabilnost parametara cirkulacije krvi.

i srčanog ritma, ubrzani oporavak razine serumskih transaminaza i sadržaja limfocita periferne krvi. Natrijev hidroksibutirat uzrokuje preraspodjelu elektrolita (Na + i K +) između tjelesnih tekućina, povećavajući koncentraciju K + u stanicama pojedinih organa (mozak, srce, skeletni mišići) s razvojem umjerene hipokalijemije i hipernatrijemije.

Nuspojave pri uporabi lijekova su rijetke, uglavnom kod intravenske primjene (motorna ekscitacija, konvulzivno trzanje udova, povraćanje) (vidi tablicu 8.2). Ove nuspojave primjenom oksibutirata mogu se spriječiti tijekom premedikacije metoklopramidom ili zaustaviti diprazinom.

Izmjena sukcinata također je djelomično povezana s antihipoksičnim učinkom polioksifumarina, koji je koloidna otopina za intravensku primjenu (1,5% polietilen glikol molekulske mase 17 000-26 000 Da s dodatkom NaCl (6 g / l), MgCl (0,12 g/l), KI (0,5 g/l), kao i natrijev fumarat (14 g/l).Polioksifumarin sadrži jednu od komponenti Krebsovog ciklusa - fumarat, koji dobro prodire kroz membrane i lako se iskorištava u mitohondrija. Tijekom najjače hipoksije, terminalne reakcije Krebsovog ciklusa, tj. počinju se odvijati u suprotnom smjeru, a fumarat se pretvara u sukcinat s akumulacijom potonjeg. S smanjenjem dubine hipoksije, smjer terminalnih reakcija Krebsovog ciklusa mijenja se u uobičajeni, dok se akumulirani sukcinat aktivno oksidira kao učinkovit izvor energije. Pod ovim uvjetima, fumarat se također pretežno oksidira nakon pretvorbe u malat.

Solna komponenta krvnog nadomjestaka se u potpunosti metabolizira, dok se koloidna baza (polietilenglikol-20000) ne metabolizira. Nakon jednokratne infuzije lijeka, 80-85% polimera izlučuje se iz krvotoka prvog dana putem bubrega, a potpuno izlučivanje koloidne komponente događa se 5-7. Ponovljena primjena polioksifumarina ne dovodi do nakupljanja polietilen glikola-20000 u organima i tkivima, a tijelo se iz njega oslobađa za 8-14 dana.

Uvođenje polioksifumarina dovodi ne samo do postinfuzijske hemodilucije, zbog čega se smanjuje viskoznost krvi i poboljšavaju njezina reološka svojstva, već i do povećanja

Stol 8.8. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja natrij/litij oksibutirata kao antihipoksanta

Kraj tablice 8.8

diureza i ispoljavanje detoksikacijskog djelovanja. Natrijev fumarat, koji je dio sastava, ima antihipoksični učinak. Neke indikacije za primjenu polioksifumarina prikazane su u tablici. 8.9.

Tablica 8.9.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja polioksifumarina

Bilješka:* - u smislu fumarata.

Osim toga, polioksifumarin se koristi kao komponenta perfuzijskog medija za primarno punjenje AIC kruga (150-400 ml, što je 11%-30% volumena) tijekom operacija ispravljanja urođenih i stečenih srčanih mana na kardiopulmonalnoj premosnici. Istodobno, uključivanje polioksifumarina u sastav perfuzata pozitivno utječe na stabilnost hemodinamike u postperfuzijskom razdoblju, te smanjuje potrebu za inotropnom potporom. Nuspojave lijeka prikazane su u tablici. 8.2.

Confumin je 15% otopina natrijevog fumarata za infuziju koja daje izražen antihipoksični učinak. Ima određeni kardiotonični i kardioprotektivni učinak. Koristi se u raznim hipoksičnim stanjima, uključujući i one slučajeve kada

Da, uvođenje velikih količina tekućine je kontraindicirano i ne mogu se koristiti drugi infuzijski lijekovi s antihipoksičnim djelovanjem (tablica 8.10).

Tablica 8.10.Glavne indikacije za uporabu i režimi za imenovanje konfumina

Primjena drugog lijeka koji sadrži fumarat, mafuzola, sada je prekinuta.

8.4. PRIRODNE KOMPONENTE DIŠNOG LANCA

Citokrom C (Cytomac).

Ubikinon (Ubinon, koenzim Q 10).

Idebenon (Noben). Kombinirano:

Energostim (citokrom C + NAD + inozin).

Antihipoksanti, koji su prirodne komponente dišnog lanca mitohondrija uključenih u prijenos elektrona, također su našli praktičnu primjenu. Tu spadaju citokrom C i ubikinon (Ubinon). Ovi lijekovi, u biti, obavljaju funkciju nadomjesne terapije, budući da tijekom hipoksije, zbog strukturnih poremećaja, mitohondriji gube neke od svojih komponenti, uključujući prijenosnike elektrona (Shema 8.4).

Eksperimentalne studije su pokazale da egzogeni citokrom C tijekom hipoksije prodire u stanicu i mitohondrije, integrira se u dišni lanac i pridonosi normalizaciji oksidativne fosforilacije koja stvara energiju.

Citokrom C može biti korisna kombinirana terapija za kritične bolesti. Lijek se pokazao vrlo učinkovit kod trovanja hipnoticima, ugljičnim monoksidom, toksičnih, infektivnih i ishemijskih ozljeda miokarda, upale pluća, poremećaja cerebralne i periferne cirkulacije. Također se koristi za asfiksiju novorođenčadi i zarazni hepatitis. Uobičajena doza lijeka je 10-15 mg intravenski, intramuskularno ili oralno (1-2 puta dnevno).

U bolesnika s infarktom miokarda koji primaju citokrom C povećava se kontraktilna i pumpna funkcija srca, a hemodinamika se stabilizira. To poboljšava prognozu infarkta miokarda, smanjuje učestalost i težinu zatajenja lijeve klijetke. Glavne indikacije za uporabu citokroma C prikazane su u tablici. 8.11.

Kombinirani pripravak koji sadrži citokrom C je Energostim. Uz citokrom C (10 mg) sadrži nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) i inozin (80 mg). Ova kombinacija daje aditivni učinak, pri čemu učinci NAD-a i inozina nadopunjuju antihipoksični učinak citokroma C. Istodobno, egzogeno primijenjen NAD donekle smanjuje manjak citosolnog NAD-a i obnavlja aktivnost dehidrogenaza ovisnih o NAD-u uključenih u sintezu ATP-a. , doprinosi intenziviranju respiratornog

Shema 8.4.Komponente dišnog lanca mitohondrija i mjesta primjene nekih antihipoksanata: kompleks I - NADH: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks II - sukcinat: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks III - ubikinon: fericitokrom C-oksidoreduktaza; kompleks IV - ferocitokrom C: kisikova oksidoreduktaza; FeS - željezo-sumporni protein; FMN - flavin mononukleotid; FAD - flavin adenin dinukleotid

lanci. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog bazena purinskih nukleotida. Lijek se predlaže za uporabu u infarktu miokarda, kao iu stanjima praćenim razvojem hipoksije (tablica 8.12), međutim, baza dokaza trenutno je prilično slaba.

Nuspojave lijeka prikazane su u tablici. 8.2.

Ubikinon (koenzim Q 10) je koenzim široko rasprostranjen u stanicama tijela, kemijski derivat benzokinona. Glavni dio intracelularnog

Stol 8.11. Glavne indikacije za uporabu i režimi za imenovanje citokroma C

Stol 8.12. Glavne indikacije za uporabu i sheme za imenovanje energetske stimulacije

Kraj tablice 8.12

Tablica 8.13. Glavne indikacije za uporabu i režimi za ubikinon

Kraj stola. 8.13

ubikinon je koncentriran u mitohondrijima u oksidiranom (CoQ), reduciranom (CoH 2 , QH 2) i polureduciranom obliku (semikinon, CoH, QH). U maloj količini prisutan je u jezgrama, endoplazmatskom retikulumu, lizosomima, Golgijevom aparatu. Kao i tokoferol, ubikinon se u najvećim količinama nalazi u organima s velikom brzinom metabolizma – srcu, jetri i bubrezima.

Prijenosnik je elektrona i protona s unutarnje na vanjsku stranu mitohondrijske membrane, komponente dišnog lanca (vidi shemu 8.4). Osim toga, osim specifične redoks funkcije, ubikinon može djelovati i kao antioksidans (vidi predavanje "Klinička farmakologija antioksidansa").

Ubikinon se uglavnom koristi u kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolesti srca, s infarktom miokarda, kao iu bolesnika s CHF (tablica 8.13). Prosječne profilaktičke doze lijeka su 15 mg / dan, a terapeutske doze kreću se od 30-150 do 300 mg / dan. Maksimalna razina ubikinona u krvi uočena je nakon otprilike 1 mjeseca redovnog uzimanja, nakon čega se stabilizira.

Kada se koristi lijek u bolesnika s IHD-om, klinički tijek bolesti se poboljšava (uglavnom u bolesnika s FC I-II), smanjuje se učestalost napadaja; povećana tolerancija na tjelesnu aktivnost; u krvi se povećava sadržaj prostaciklina, a smanjuje tromboksan. Međutim, treba uzeti u obzir da sam lijek ne dovodi do povećanja koronarnog protoka krvi i ne doprinosi smanjenju potrebe miokarda za kisikom (iako može imati blagi bradikardijski učinak). Kao rezultat toga, antianginalni učinak lijeka pojavljuje se nakon nekog vremena, ponekad prilično dugo (do 3 mjeseca).

U kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolesti srca ubikinon se može kombinirati s β-blokatorima i inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Time se smanjuje rizik od razvoja zatajenja srca lijeve klijetke, srčanih aritmija. Lijek je neučinkovit u bolesnika s naglim smanjenjem tolerancije vježbanja, kao iu prisutnosti visokog stupnja sklerotične stenoze koronarnih arterija.

Kod CHF-a primjena ubikinona u kombinaciji s doziranom tjelesnom aktivnošću (osobito u visokim dozama, do 300 mg/

dana) omogućuje vam povećanje snage kontrakcija lijeve klijetke i poboljšanje funkcije endotela. Istodobno dolazi do značajnog smanjenja razine mokraćne kiseline u plazmi i značajnog povećanja sadržaja lipoproteina visoke gustoće (HDL).

Treba napomenuti da učinkovitost ubikinona u CHF-u uvelike ovisi o njegovoj razini u plazmi, koja je pak određena metaboličkim potrebama različitih tkiva. Pretpostavlja se da se gore navedeni pozitivni učinci lijeka pojavljuju tek kada koncentracija koenzima Q 10 u plazmi prijeđe 2,5 μg/ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg/ml). Ta se razina postiže pri propisivanju visokih doza lijeka: uzimanje 300 mg koenzima Q 10 dnevno povećava njegovu razinu u krvi 4 puta u odnosu na izvornu, ali ne i kada se koriste niske doze (do 100 mg dnevno). Stoga, iako je niz studija u CHF-u provedeno s imenovanjem bolesnika s ubikinonom u dozama od 90-120 mg / dan, očito, korištenje terapije s visokim dozama treba smatrati najoptimalnijim za ovu patologiju.

U maloj pilot studiji, liječenje ubikinonom smanjilo je miopatske simptome kod pacijenata liječenih statinima, smanjilo bolove u mišićima (40%) i poboljšalo dnevnu aktivnost (38%), za razliku od tokoferola, koji se pokazao neučinkovitim.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebno je provesti velika kontrolirana klinička ispitivanja.

Lijek se obično dobro podnosi. Ponekad su mogući mučnina i poremećaji stolice, tjeskoba i nesanica (vidi tablicu 8.2), u kojem slučaju se lijek prekida.

Kao derivat ubikinona može se smatrati idebenon, koji u usporedbi s koenzimom Q 10 ima manju veličinu (5 puta), manju hidrofobnost i veće antioksidativno djelovanje. Lijek prodire kroz krvno-moždanu barijeru i u značajnim količinama se distribuira u moždanom tkivu. Mehanizam djelovanja idebenona sličan je mehanizmu djelovanja ubikinona (vidi shemu 8.4). Uz antihipoksične i antioksidativne učinke, ima mnemotropni i nootropni učinak koji se razvija nakon 20-25 dana liječenja. Glavne indikacije za uporabu idebenona prikazane su u tablici. 8.14.

Tablica 8.14.Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja idebenona

Najčešća nuspojava lijeka (do 35%) je poremećaj spavanja (vidi tablicu 8.2), zbog njegovog aktivirajućeg učinka, pa je posljednju dozu idebenona potrebno uzeti najkasnije 17 sati.

8.5. UMJETNI REDOX SUSTAVI

Olifen (Gypoxen).

Stvaranje antihipoksanata sa svojstvima povlačenja elektrona koji tvore umjetne redoks sustave ima za cilj nadoknaditi u određenoj mjeri nedostatak prirodnog akceptora elektrona, kisika, koji se razvija tijekom hipoksije. Takvi bi lijekovi trebali zaobići karike dišnog lanca, preopterećene elektronima u uvjetima hipoksije, „ukloniti“ elektrone iz tih karika i time u određenoj mjeri obnoviti funkciju dišnog lanca i povezanu fosforilaciju. Osim toga, umjetni akceptori elektrona mogu osigurati oksidaciju

sinteza piridin nukleotida (NADH) u citosolu stanice, sprječavajući, kao rezultat, inhibiciju glikolize i prekomjerno nakupljanje laktata.

Pripravci koji mogu stvarati umjetne redoks sustave moraju ispunjavati sljedeće osnovne zahtjeve:

Imaju optimalan redoks potencijal;

Imati konformacijsku dostupnost za interakciju s respiratornim enzimima;

Imati sposobnost prijenosa i jednog i dva elektrona.

Od sredstava koja tvore umjetne redoks sustave u medicinsku praksu uveden je natrijev (olifen, hipoksen), koji je sintetski polikinon. U intersticijalnoj tekućini lijek se očito disocira na polikinonski kation i tiolni anion. Antihipoksični učinak lijeka povezan je prvenstveno s prisutnošću u njegovoj strukturi polifenolne kinonske komponente koja je uključena u prijenos elektrona duž respiratornog lanca.

Olifen ima visok kapacitet volumena elektrona povezan s polimerizacijom fenolnih jezgri u orto položaju, a antihipoksični učinak lijeka posljedica je ranžiranja transporta elektrona u respiratornom lancu mitohondrija (od kompleksa I do III) (vidi shemu 8.4). U posthipoksijskom razdoblju lijek dovodi do brze oksidacije akumuliranih reduciranih ekvivalenata (NADP H 2 , FADH). Sposobnost lakog stvaranja semikinona daje mu zamjetan antioksidativni učinak neophodan za neutralizaciju proizvoda peroksidacije lipida.

Kada se uzima oralno, lijek ima visoku bioraspoloživost i prilično se ravnomjerno raspoređuje u tijelu, a nešto više se nakuplja u tkivu mozga. Poluživot olifene je približno 6 sati.Minimalna pojedinačna doza koja uzrokuje izrazit klinički učinak kod ljudi kada se uzima oralno je oko 250 mg.

Primjena lijeka dopuštena je za teške traumatske lezije, šok, gubitak krvi i velike kirurške intervencije. U bolesnika s IHD-om smanjuje ishemijske manifestacije, normalizira hemodinamiku, smanjuje zgrušavanje krvi i ukupnu potrošnju kisika. Kliničke studije su to pokazale

s uključivanjem uljana u kompleks terapijskih mjera, smanjuje se smrtnost bolesnika s traumatskim šokom, dolazi do brže stabilizacije hemodinamskih parametara u postoperativnom razdoblju.

U bolesnika s CHF-om, manifestacije hipoksije tkiva smanjuju se tijekom uzimanja olifene, ali nema posebnog poboljšanja u pumpnoj funkciji srca, što ograničava upotrebu lijeka u akutnom zatajenju srca. Odsutnost pozitivnog učinka na stanje oslabljene središnje i intrakardijske hemodinamike kod infarkta miokarda ne dopušta stvaranje nedvosmislenog mišljenja o učinkovitosti lijeka u ovoj patologiji. Osim toga, maslina ne daje izravan antianginalni učinak i ne uklanja poremećaje ritma koji se javljaju tijekom infarkta miokarda.

Tijek primjene lijeka nakon operacije prati brža stabilizacija glavnih hemodinamskih parametara i obnova volumena cirkulirajuće krvi u postoperativnom razdoblju. Osim toga, otkriven je antiagregacijski učinak lijeka.

Olifen se koristi u kompleksnoj terapiji akutnog destruktivnog pankreatitisa (ADP). S ovom patologijom, učinkovitost lijeka je veća, što je ranije započeto liječenje. Kod propisivanja Olifena regionalno (intraaortalno) u ranoj fazi ADP-a potrebno je pažljivo odrediti trenutak početka bolesti, budući da je nakon razdoblja kontrole i prisutnosti već formirane nekroze gušterače primjena lijeka kontraindicirana. . To je zbog činjenice da olifen, poboljšavajući mikrocirkulaciju oko zone masivne destrukcije, doprinosi razvoju reperfuzijskog sindroma, a ishemijsko tkivo kroz koje se obnavlja protok krvi postaje dodatni izvor toksina, što može izazvati razvoj šoka. . Regionalna terapija olivenom u ADP-u je kontraindicirana: 1) s jasnim anamnestičkim pokazateljima da je trajanje bolesti dulje od 24 sata; 2) s endotoksičnim šokom ili pojavom njegovih prekursora (hemodinamska nestabilnost); 3) u prisutnosti hemolize i fibrinolize.

Lokalna primjena suhog ulja kod pacijenata s generaliziranim parodontitisom uklanja krvarenje i upalu zubnog mesa, normalizira funkcionalnu otpornost kapilara.

Pitanje učinkovitosti olifena u akutnom razdoblju cerebrovaskularnih bolesti (dekompenzacija discirkulacijske encefalopatije, ishemijski moždani udar) ostaje otvoreno. Prikazana je odsutnost učinka lijeka na stanje glavnog cerebralnog i dinamiku sustavnog protoka krvi.

Lijek se primjenjuje oralno (prije obroka ili tijekom obroka s malom količinom vode), intravenski drip ili intraaortalno (nakon transfemoralne kateterizacije abdominalne aorte do razine celijakalnog trupa. Prosječne pojedinačne doze za odrasle su 0,5 -1,0 g, dnevno - 1,5-3,0 g. Za djecu, jednokratna doza od 0,25 g, dnevna doza od 0,75 g. Neke indikacije za upotrebu ulja za sušenje dane su u tablici 8.15.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebno je provesti velika kontrolirana klinička ispitivanja.

Među nuspojavama maslina mogu se uočiti nepoželjne vegetativne promjene, uključujući dugotrajno povišenje krvnog tlaka ili kolaps u nekih bolesnika, alergijske reakcije i flebitis; rijetko kratkotrajni osjećaj pospanosti, suha usta; s infarktom miokarda, razdoblje sinusne tahikardije može biti nešto produljeno (vidi tablicu 8.2). Uz dugotrajnu primjenu maslina, prevladavaju dvije glavne nuspojave - akutni flebitis (u 6% pacijenata) i alergijske reakcije u obliku hiperemije dlanova i pruritusa (u 4% pacijenata), crijevni poremećaji su rjeđi (u 1% pacijenata).

8.6. MAKROERGIJSKI SPOJEVI

Kreatin fosfat (Neoton).

Neoton je antihipoksant stvoren na bazi makroergičkog spoja prirodnog za tijelo - kreatin fosfata. U miokardu i skeletnim mišićima kreatin fosfat djeluje kao rezerva kemijske energije i koristi se za resintezu ATP-a čijom se hidrolizom dobiva energija potrebna za kontrakciju aktomiozina. Djelovanje i endogenog i egzogeno primijenjenog kreatin fosfata je izravno fosforiliranje ADP-a i time povećanje količine ATP-a u stanici. Osim toga, pod utjecajem lijeka stabilizira se sarkolemalna membrana ishemijskih kardiomiocita, smanjuje se agregacija trombocita i povećava plazma.

Tablica 8.15. Glavne indikacije za uporabu i sheme za imenovanje olifena

Kraj stola. 8.15

nost membrana eritrocita. Najviše je proučavan normalizirajući učinak neotona na metabolizam i funkcije miokarda, jer u slučaju oštećenja miokarda postoji bliska povezanost između sadržaja visokoenergetskih fosforilirajućih spojeva u stanici, preživljavanja stanice i sposobnosti obnavljanja kontrakcije. funkcija.

Glavne indikacije za upotrebu kreatin fosfata su infarkt miokarda (akutno razdoblje), intraoperativna ishemija miokarda ili ekstremiteta, kronično zatajenje srca (tablica 8.16). Treba napomenuti da jednokratna infuzija lijeka ne utječe na klinički status i stanje kontraktilne funkcije lijeve klijetke.

Pokazana je učinkovitost lijeka u bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom. Osim toga, lijek se može koristiti u sportskoj medicini za sprječavanje štetnih učinaka tjelesnog prenaprezanja. Doze intravenoznog kapanja lijeka variraju ovisno o vrsti patologije. Uključivanje neotona u kompleksnu terapiju CHF omogućuje, u pravilu, smanjenje doze srčanih glikozida i diuretika.

Za konačan sud o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebno je provesti velika kontrolirana klinička ispitivanja. Ekonomska isplativost korištenja kreatin fosfata također zahtijeva dodatna istraživanja, s obzirom na njegovu visoku cijenu.

Nuspojave su rijetke (vidi tablicu 8.2), ponekad je moguće kratkotrajno smanjenje krvnog tlaka s brzom intravenskom injekcijom u dozi većoj od 1 g.

Ponekad se ATP (adenozin trifosforna kiselina) smatra makroergičkim antihipoksantom. Rezultati primjene ATP-a kao antihipoksanta bili su kontradiktorni, a klinička perspektiva dvojbena, što se objašnjava izrazito slabim prodiranjem egzogenog ATP-a kroz intaktne membrane i njegovom defosforilacijom u krvi.

U isto vrijeme, lijek i dalje ima određeni terapeutski učinak, koji nije povezan s izravnim antihipoksičnim učinkom, što je zbog njegovih svojstava neurotransmitera (utjecaj na adreno-, kolin-, purinske receptore) i učinka na metabolizam i stanične membrane proizvoda za detoksikaciju.

Tablica 8.16. Glavne indikacije za uporabu i režimi propisivanja kreatin fosfata

gradacije ATP-AMP, cAMP, adenozin, inozin. U uvjetima nedostatka kisika mogu se pojaviti nova svojstva adenin nukleotida kao endogenih intracelularnih regulatora metabolizma, čija je funkcija usmjerena na zaštitu stanice od hipoksije.

Defosforilacija ATP-a dovodi do nakupljanja adenozina koji ima vazodilatacijski, antiaritmijski, antianginalni i antiagregacijski učinak, a svoje učinke ostvaruje putem P 1 -P 2 -purinergičkih (adenozinskih) receptora u različitim tkivima. Glavne indikacije za uporabu ATP-a prikazane su u tablici. 8.17.

Tablica 8.17.Glavne indikacije za uporabu i sheme za imenovanje ATP-a

Zaključujući karakterizaciju antihipoksanata, potrebno je još jednom naglasiti da uporaba ovih lijekova ima najšire izglede, budući da antihipoksanti normaliziraju samu osnovu vitalne aktivnosti stanice - njezinu energiju, koja određuje sve ostale funkcije. Stoga primjena antihipoksičkih sredstava u kritičnim stanjima može spriječiti razvoj ireverzibilnih promjena u organima i dati odlučujući doprinos spašavanju bolesnika.

Praktična uporaba lijekova ove klase trebala bi se temeljiti na otkrivanju njihovih mehanizama antihipoksičnog djelovanja, uzimajući u obzir farmakokinetičke značajke (tablica 8.18), rezultate velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja i ekonomsku izvedivost.

Stol 8.18. Farmakokinetika nekih antihipoksanata

Kraj tablice 8.18

KNJIŽEVNOST

Aleksandrova A.E. Antihipoksična aktivnost i mehanizam djelovanja oleifena / A. E. Aleksandrova, S. F. Enohin, Yu. V. Medvedev // Hipoksija: mehanizmi, prilagodba, korekcija // Proceedings of the Second All-Russian Conference. - M., 1999. - S. 5.

Andriadze N. A.Energostim izravni antihipoksant u liječenju akutnog infarkta miokarda / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili i dr. // Ross. med. voditi. - 2001. - ? 2. - S. 31-42.

Andrianov V.P.Primjena antihipoksanata oleifen i amtizol za liječenje bolesnika s kroničnim cirkulacijskim zatajenjem stadija 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov i dr. // Terapeutski arhiv. - 1996. - ? 5. - S. 74-78.

Antihipoksanti: sat. djela / prir. L. D. Lukyanova // Rezultati znanosti i tehnologije. VINITI. - Ser. Farmakologija. Kemoterapijska sredstva. - M., 1991. - T. 27. - 196 str.

Afanasiev V.V.Citoflavin u intenzivnoj njezi: priručnik za liječnike /

V. V. Afanasjev. - St. Petersburg: B. i., 2006. - 36 str.

Berezovski V. A. Patogeni i sanogeni učinci hipoksije na ljudsko tijelo / V. A. Berezovsky // Izgladnjivanje kisikom i metode ispravljanja hipoksije: Sat. znanstveni djela. - Kijev: Naukova Dumka, 1990. - S. 3-11.

hipoksena. Primjena u kliničkoj praksi (glavni učinci, mehanizam djelovanja, primjena). - M.: B. i., 2006. - 16 str.

Gurevich K. G.Primjena trimetazidina u suvremenoj kliničkoj praksi / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - S. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronat. Mehanizam djelovanja i izgledi za njegovu primjenu / I. Ya. Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 str.

Koptsov S.V.Koptsov S. V., Vakhrushev A. E., Pavlov Yu V. Moderni aspekti upotrebe antihipoksanata u intenzivnoj medicini // New St. Petersburg Medical Vedomosti. - 2002. - ? 2. - S. 54-56.

Kostjučenko A. L.Primjena antihipoksanata u intenzivnoj njezi / Intenzivna njega postoperativnih komplikacija: vodič za liječnike / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - St. Petersburg: SpetsLit,

2000. - S. 87-92.

Kostjučenko A. L.Moderna stvarnost kliničke primjene antihipoksanata / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // FARMindex: PRAKSA. - 2002. - Br. 3. - S. 102-122.

Koenzim Q10 (ubikinon) u kliničkoj praksi / ur. L. P. Grinio. -

M.: Medicina, 2006. - 120 str.

Kulikov K.G.Sekundarna mitohondrijska disfunkcija u akutnom koronarnom sindromu: mogućnosti korekcije citoprotektorima miokarda / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov i dr. // Klinička farmakologija i terapija. - 2007. - T 16,? 3. - S. 80-85.

Levitina E.V.Utjecaj meksidola na kliničke i biokemijske manifestacije perinatalne hipoksije u novorođenčadi / E. V. Levitina // Eksperim. i klinički farmakol. - 2001. - T. 64,? 5. - S. 34-36.

Lukyanova L. D.Molekularni mehanizmi hipoksije i suvremeni pristupi: farmakološka korekcija hipoksijskih poremećaja / L. D. Lukyanova // Farmakoterapija hipoksije i njezine posljedice u kritičnim stanjima // Zbornik radova Sveruske znanstvene konferencije. - St. Petersburg, 2004. - S. 36-39.

Magomedov N. M.Peroksidacija lipida u strukturnim i funkcionalnim poremećajima različitih membrana tijekom hipoksije i ishemije: dr. sc. diss. ... dr. biol. Znanosti / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 str.

Neverov I.V.Mjesto antioksidansa u kompleksnoj terapiji starijih bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9,? 18. - http://speclit. med-lib. ru/kartica/104. shtml.

Okovity S.V.Antihipoksanti / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Eksperiment. i klinički farmakol. - 2001. - T. 64,? 3. - S. 76-80.

Okovity S.V.Klinička farmakologija antihipoksanata (I) / S. V. Oko-

upletena // PHARMindex: PRAKTIČAR. - 2004. - Br. 6. - S. 30-39.

Okovity S.V.Klinička farmakologija antihipoksanata (II) / S. V. Oko-

upletena // PHARMindex: PRAKTIČAR. - 2005. - Br. 7. - S. 48-63.

Perepech N. B.Neoton (mehanizam djelovanja i klinička primjena). - 2. izd. / N. B. Pretisak. - St. Petersburg: B. i., 2001. - 96 str.

Perepech N. B.Olifen u liječenju koronarne bolesti srca - rezultati i izgledi za kliničku primjenu / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin i dr. // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 328-333.

Popova T.E.Značajke razvoja i korekcije hipoksije u bolesnika s ishemijskim moždanim udarom: autor. diss. . kand. med. Znanosti / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 str.

Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki i medicinski aspekti / ur. L. D. Lukjanova, I. B. Ušakova. - M.; Voronjež: Porijeklo,

2004. - 590 str.

Reamberin: stvarnost i izgledi: sub. znanstveni članci. - St. Petersburg: B. i.,

2002. - 168 str.

Remezova O. V.Remezova O. V., Ryzhenkov V. E., Belyakov N. A. Upotreba antihipoksanta olifena kao sredstva za prevenciju i liječenje ateroskleroze // International Medical Reviews. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 324-327.

Rysev A.V.Iskustvo u primjeni citoprotektora u akutnom koronarnom sindromu i infarktu miokarda / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Rjabov G. A.Hipoksija kritičnih stanja / G. A. Ryabov. - M.: Medicina, 1988. - 287 str.

Sariev A.K.Odnos glukuronokonjugacije meksidola i značajke njegovog terapijskog djelovanja u bolesnika s organskim oštećenjem CNS-a / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov i dr. // Eksperiment. i klinički farmakol. - 2001. - T 64,? 3. - S. 17-21.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoksanti u anesteziologiji i reanimatologiji: dr. sc. diss. ... dr. med. Znanosti / N. Yu. Semigolovsky. - St. Petersburg, 1997. - 42 str.

Semigolovsky N. Yu. Primjena antihipoksanata u akutnom razdoblju infarkta miokarda / N. Yu. Semigolovsky // Anesteziologija i reanimacija. - 1998. - ? 2. - S. 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Semigolovsky N. Yu., Shperling K. M., Kostyuchenko A. L. Kontroverzno iskustvo s upotrebom ulja za sušenje u intenzivnoj njezi bolesnika s akutnim infarktom miokarda // Farmakoterapija hipoksije i njezine posljedice u kritičnim stanjima // Zbornik radova Sveruske znanstvene konferencije. - St. Petersburg, 2004. - S. 106-108.

Sidorenko G.I.Iskustvo u korištenju aktoprotektora reamberina u klinici za kardiokirurgiju / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova i dr. // Klinička farmakologija i terapija. - 2007. - T 16,? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoksanti u hitnoj medicini / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anesteziologija i reanimacija. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Antioksidativni učinci amtizola i trimetazidina / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Eksperiment. i klinički farmakol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Korekcija hipoksičnih i ishemijskih stanja uz pomoć antihipoksanata / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Voen.-med. časopis - 1992. - ? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Oštećenje i farmako-hladna zaštita miokarda tijekom ishemije: sažetak disertacije. diss. ... dr. med. Znanosti / V. P. Smirnov. - St. Petersburg, 1993. - 38 str.

Smirnov V.S.Hypoxen / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - St. Petersburg: FARMindex, 2001. - 104 str.

Fedin A.Klinička učinkovitost citoflavina u bolesnika s kroničnom cerebralnom ishemijom (multicentrična placebom kontrolirana randomizirana studija) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov et al. //

Liječnik. - 2006. - ? 13. - S. 1-5.

Šah B.N.Izvješće o kliničkom ispitivanju lijeka Polyoxyfumarin / B. N. Shakh, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A. M.Antihipoksanti i antioksidansi u kardiološkoj praksi / AM Shilov. - http://www. srčani udar. net/katalog/članci/269.

Belardinelli R.Koenzim Q10 i vježbanje u kroničnom zatajenju srca / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi i sur. // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27,? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D.R.Inhibicija aktivnosti karnitin palmitoil-CoA transferaze i oksidacije masnih kiselina laktatom i okfenicinom u srčanom mišiću / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. ćelija. kardiol. - 1985. - Vol. 17. - Str. 619-625.

Caso G.Učinak koenzima q10 na miopatske simptome u bolesnika liječenih statinima / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99,? 10. - 1409-1412.

Predsjedavajući B.R.Antiishemijski učinci i dugoročno preživljenje tijekom monoterapije ranolazinom u bolesnika s kroničnom teškom anginom / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker i sur. // J. Am. Coll. kardiol. - 2004. - Vol. 43, ? 8. - Str. 1375-1382.

Predsjedavajući B.R.Učinkovitost i sigurnost lijeka metaboličkog modulatora u kroničnoj stabilnoj angini: pregled dokaza iz kliničkih ispitivanja / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Kreatin fosfat (Neoton) kao dodatak St. Thomas "Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Rezultati kliničke studije / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5,? 2. - P 74-81 (prikaz, ostalo).

Cole P.L.Učinkovitost i sigurnost perheksilin maleata u refraktornoj angini. Dvostruko slijepo placebom kontrolirano kliničko ispitivanje novog antianginalnog sredstva / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan i sur. // Cirkulacija. - 1990. - Vol. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P.Infarkt miokarda i remodeliranje lijeve klijetke: rezultati

suđenja CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - R. 124-S130.

Džerve V.Mildronat poboljšava perifernu cirkulaciju u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca: rezultati kliničkog ispitivanja (prvo izvješće) / V. Dzerve, D. Matison, I. Kukulis i sur. // Seminari iz kardiologije. - 2005. - Vol. jedanaest, ? 2. - Str. 56-64.

Učinak 48. intravenskog trimetazidina na kratkoročne i dugoročne ishode bolesnika s akutnim infarktom miokarda, sa i bez trombolitičke terapije; Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje. Grupa EMIP-FR. Europski projekt infarkta miokarda - slobodni radikali // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G.A.randomizirano kliničko ispitivanje trimetazidina, djelomičnog inhibitora oksidacije slobodnih masnih kiselina, u bolesnika sa zatajenjem srca / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti i sur. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48,? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koenzim Q i idebenon u terapiji bolesti respiratornog lanca: obrazloženje i komparativne prednosti / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit i sur. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Vol. 77. - Str. 21-30.

GrynbergA..Studija EMIP-FR: evolucija znanstvene pozadine kao nekontroliranog parametra / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - Str. 975-977.

Hermann H.P.Energetska stimulacija srca / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Vol. petnaest, ? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Oksfenicin preusmjerava metabolizam mišića štakora s oksidacije masnih kiselina na ugljikohidrate i štiti ishemijsko srce štakora / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - Vol. 27. - Str. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Izravni dokazi da perhekselin modificira korištenje supstrata miokarda s masnih kiselina na laktat / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku i sur. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Vol. 25. - Str. 469-472.

Kantor P.F.Antianginozni lijek trimetazidin pomiče metabolizam srčane energije s oksidacije masnih kiselina na oksidaciju glukoze inhibicijom mitohondrijske dugolančane 3-keto-acil koenzim A tiolaze / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Vol. 86,? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibicija karnitin palmitoiltransferaze-1 u srcu i jetri štakora perheksilinom i amiodaronom / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 52. - Str. 273-280.

Killalea S.M.Sustavni pregled učinkovitosti i sigurnosti perheksilina u liječenju ishemijske bolesti srca / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. droge. - 2001. - Vol. jedan, ? 3. - Str. 193-204.

Lopaschuk G.D.Optimiziranje metabolizma srčane energije: kako se može manipulirati metabolizmom masnih kiselina i ugljikohidrata? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1. - R. S8-S11.

Marty Masso J.F.Parkinsonizam izazvan trimetazidinom / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Vol. 19, ? 7. - Str. 392-395.

Marzilli M.Kardioprotektivni učinci trimetazidina: pregled / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Vol. 19, ? 7. - Str. 661-672.

McClella K J.trimetazidin. Pregled njegove primjene u stabilnoj angini pektoris i drugim koronarnim stanjima / K. J. McClella, G. L. Plosker // Lijekovi. - 1999. - Vol. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Karnitin palmitoiltransferaza-I, nova meta za liječenje zatajenja srca: perspektive promjene u metabolizmu miokarda kao terapeutske intervencije / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. droge. - 2004. - Vol. četiri, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Sanacija staničnog hipoksičnog oštećenja farmakološkim sredstvima /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. des. - 2005. - Vol. jedanaest, ? 24.-str. 3185-3199 (prikaz, ostalo).

Morrow D.A.Učinci ranolazina na rekurentne kardiovaskularne događaje u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST-elevacije. Randomizirano ispitivanje MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Mirmel T.Novi aspekti potrošnje kisika miokarda. Pozvana recenzija / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. OhTrimetazidin u prevenciji nefropatije izazvane kontrastom nakon koronarnih zahvata / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu i sur. // Srce. - 2007. -

Vol. 93,? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Razvoj režima za brzo započinjanje terapije perheksilinom u akutnim koronarnim sindromima / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Vol. 34, ? 6. - Str. 361-363.

Rodwell V. W.Pretvorba aminokiselina u specijalizirane proizvode / Harper's Illustrated Biochemistry (26. izdanje) / V. W. Rodwell, ur. R. K. Murray. - N. Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 str.

Rousseau M.F.Usporedna učinkovitost ranolazina u odnosu na atenolol za kroničnu anginu pektoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95,? 3. - R. 311-316.

Ruda M.Y.Smanjenje ventrikularnih aritmija fosfokreatinom (Neoton) u bolesnika s akutnim infarktom miokarda / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H.H.Djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina: potencijalno nova klasa lijekova

za zatajenje srca / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Srce. iznevjeriti. - 2002. -

Vol. četiri, ? 1. - R. 3-6.

Šandor P.S.Učinkovitost koenzima Q10 u profilaksi migrene: randomizirano kontrolirano ispitivanje / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola i sur. // Neurologija. -

2005. - Vol. 64,? 4. - Str. 713-715.

Schofield R.S.Uloga metabolički aktivnih lijekova u liječenju ishemijske bolesti srca / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. droge. - 2001. - Vol. jedan, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: djelovanje blokiranja ionskih kanala i in vivo elektrofiziološki učinci / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan i sur. // Br. J Pharmacol. - 2004. - Vol. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Šćirica B.M.Učinak ranolazina, antianginalnog sredstva s novim elektrofiziološkim svojstvima, na učestalost aritmija u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta. Rezultati metaboličke učinkovitosti s ranolazinom za smanjenje ishemije u akutnom koronarnom sindromu bez ST-elevacije-tromboliza kod infarkta miokarda 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizirano kontrolirano ispitivanje / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Cirkulacija. - 2007. - Vol. 116,? 15. - Str. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazin: novi lijek i nova paradigma za liječenje ishemije miokarda i angine / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Vol. 5, ? 3. - R. 186-188.

Schmidt-Schweda S.Prvo kliničko ispitivanje etomoksira u bolesnika s kroničnim kongestivnim zatajenjem srca / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. sci. - 2000. -

Vol. 99. - Str. 27-35.

Sjakte N.Endotel i vazorelaksirajuće aktivnosti estera gama-butirobetaina ovisne o dušikovom oksidu: moguća veza s antiishemijskim djelovanjem mildronata / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Europ. J Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, ? 1. - Str. 67-73.

Stanley W.C.Energetski metabolizam u normalnom i zatajenom srcu: potencijal za terapijske intervencije? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - Str. 115-130.

Stanley W.C.Djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina za stabilnu anginu / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. jedanaest, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: novi pristup liječenju stabilne angine pektoris / W. C. Stanley // Expert. vlč. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Vol. 3,? 5. - R. 821-829.

Stone P.H.Antianginalna učinkovitost ranolazina kada se doda liječenju amlodipinom. Ispitivanje ERICA (učinkovitost ranolazina u kroničnoj angini) / P H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - R 566-575.

Szwed H.Antiishemijska učinkovitost i podnošljivost trimetazidina primijenjenog u bolesnika s anginom pektoris: rezultati triju studija / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Arterija Dis. - 2001. - Vol. 12, Suppl. 1.-Str. S25-S28.

Veter R.Inhibicija CPT-1 etomoksirom ima djelovanje povezano s komorom na srčani sarkoplazmatski retikulum i izomiozine / R. Vetter, H. Rupp // Am. J Physiol. - 1994. - Vol. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.Metabolički pristupi liječenju ishemijske bolesti srca: perspektiva kliničara / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Srce

pregledi neuspjeha. - 2002. - Vol. 7, ? 2. - Str. 187-203.

S.V.Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Sankt-Peterburška državna kemijsko-farmaceutska akademija
2 Sjeverozapadno državno medicinsko sveučilište nazvano po N.N. I. I. Mečnikova
3 St. Petersburg State Medical University nazvan po akad. I.P. Pavlova

Hipoksija je univerzalni patološki proces koji prati i određuje razvoj širokog spektra patologija. U najopćenitijem obliku, hipoksija se može definirati kao nesklad između energetskih potreba stanice i proizvodnje energije u sustavu mitohondrijske oksidativne fosforilacije. Razlozi za kršenje proizvodnje energije u hipoksičnoj stanici su dvosmisleni: poremećaji vanjskog disanja, cirkulacija krvi u plućima, funkcija transporta kisika u krvi, poremećaji sistemske, regionalne cirkulacije krvi i mikrocirkulacije, endotoksemija. Istovremeno, nedostatak vodećeg staničnog sustava za proizvodnju energije, mitohondrijske oksidativne fosforilacije, u podlozi je poremećaja karakterističnih za sve oblike hipoksije. Neposredni uzrok ovog nedostatka u velikoj većini patoloških stanja je smanjena opskrba mitohondrija kisikom. Kao rezultat, razvija se inhibicija mitohondrijske oksidacije. Prije svega, potisnuta je aktivnost NAD-ovisnih oksidaza (dehidrogenaza) Krebsovog ciklusa, dok je aktivnost FAD-ovisne sukcinat-oksidaze, koja je inhibirana tijekom izraženije hipoksije, inicijalno očuvana.
Kršenje mitohondrijske oksidacije dovodi do inhibicije fosforilacije povezane s njom i, posljedično, uzrokuje progresivni nedostatak ATP-a, univerzalnog izvora energije u stanici. Nedostatak energije je bit svakog oblika hipoksije i uzrokuje kvalitativno slične metaboličke i strukturne promjene u različitim organima i tkivima. Smanjenje koncentracije ATP-a u stanici dovodi do slabljenja njegovog inhibitornog učinka na jedan od ključnih enzima glikolize, fosfofruktokinazu. Glikoliza, koja se aktivira tijekom hipoksije, djelomično nadoknađuje nedostatak ATP-a, ali brzo uzrokuje nakupljanje laktata i razvoj acidoze s posljedičnom autoinhibicijom glikolize.

Hipoksija dovodi do složene modifikacije funkcija bioloških membrana, utječući i na lipidni dvosloj i na membranske enzime. Glavne funkcije membrana su oštećene ili modificirane: barijerna, receptorska, katalitička. Glavni razlozi za ovu pojavu su nedostatak energije i aktivacija fosfolipolize i lipidne peroksidacije (LPO) u pozadini. Razgradnja fosfolipida i inhibicija njihove sinteze dovodi do povećanja koncentracije nezasićenih masnih kiselina i povećanja njihove peroksidacije. Potonji se stimulira kao rezultat supresije aktivnosti antioksidativnih sustava zbog razgradnje i inhibicije sinteze njihovih proteinskih komponenti, a prije svega superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP). ), glutation reduktaza (GR), itd.

Nedostatak energije tijekom hipoksije pridonosi nakupljanju Ca 2+ u citoplazmi stanice, jer su energetski ovisne pumpe koje pumpaju Ca 2+ ione iz stanice ili ih pumpaju u cisterne endoplazmatskog retikuluma blokirane, a nakupljanje Ca 2+ aktivira Ca 2+ ovisne fosfolipaze. Jedan od zaštitnih mehanizama koji sprječava nakupljanje Ca 2+ u citoplazmi je unos Ca 2+ u mitohondrije. Istodobno se povećava metabolička aktivnost mitohondrija, usmjerena na održavanje postojanosti intramitohondrijskog naboja i pumpanje protona, što je popraćeno povećanjem potrošnje ATP-a. Začarani krug se zatvara: nedostatak kisika remeti metabolizam energije i potiče oksidaciju slobodnih radikala, a aktivacija procesa slobodnih radikala, oštećujući membrane mitohondrija i lizosoma, pogoršava nedostatak energije, što kao rezultat može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanica.

U nedostatku hipoksije, neke stanice (primjerice, kardiomiociti) dobivaju ATP razgradnjom acetil-CoA u Krebsovom ciklusu, a glavni izvori energije su glukoza i slobodne masne kiseline (FFA). Uz odgovarajuću opskrbu krvlju, 60-90% acetil-CoA nastaje oksidacijom slobodnih masnih kiselina, a preostalih 10-40% nastaje dekarboksilacijom pirogrožđane kiseline (PVA). Otprilike polovica PVC-a unutar stanice nastaje glikolizom, a druga polovica nastaje iz laktata koji u stanicu ulazi iz krvi. Za katabolizam slobodnih masnih kiselina potrebno je više kisika nego za glikolizu za proizvodnju ekvivalentne količine ATP-a. Uz dostatnu opskrbu stanice kisikom, sustavi opskrbe energijom glukoze i masnih kiselina nalaze se u stanju dinamičke ravnoteže. U uvjetima hipoksije, količina ulaznog kisika je nedovoljna za oksidaciju masnih kiselina. Kao rezultat toga, nedovoljno oksidirani aktivirani oblici masnih kiselina (acilkarnitin, acil-CoA) nakupljaju se u mitohondrijima, koji mogu blokirati translokazu adenin nukleotida, što je popraćeno supresijom transporta ATP-a proizvedenog u mitohondrijima u citosol i oštećuje stanične membrane. , imajući učinak deterdženta.

Za poboljšanje energetskog statusa stanice može se koristiti nekoliko pristupa:

povećanje učinkovitosti korištenja manjkavog kisika od strane mitohondrija zbog sprječavanja odvajanja oksidacije i fosforilacije, stabilizacija mitohondrijskih membrana
slabljenje inhibicije reakcija Krebsovog ciklusa, posebno održavanje aktivnosti veze sukcinat oksidaze
zamjena izgubljenih komponenti dišnog lanca
stvaranje umjetnih redoks sustava koji šuntuju dišni lanac preopterećen elektronima
ekonomiziranje korištenja kisika i smanjenje potrebe tkiva za kisikom, odnosno inhibicija načina njegove potrošnje koji nisu nužni za hitno održavanje života u kritičnim stanjima (nefosforilirajuća enzimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomalna i dr., neenzimska lipidna oksidacija)
povećana proizvodnja ATP-a tijekom glikolize bez povećanja proizvodnje laktata
smanjenje potrošnje ATP-a za procese koji ne određuju hitno održavanje života u kritičnim situacijama (razne sintetičke redukcijske reakcije, funkcioniranje energetski ovisnih transportnih sustava, itd.)
vanjsko unošenje visokoenergetskih spojeva

Trenutno, jedan od načina provedbe ovih pristupa je uporaba lijekova - antihipoksanata.

Klasifikacija antihipoksanata(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005.)

Inhibitori oksidacije masnih kiselina
Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat
Prirodne komponente dišnog lanca
Umjetni redoks sustavi
makroergički spojevi

Pionir u razvoju antihipoksanata u našoj zemlji bio je Zavod za farmakologiju Vojnomedicinske akademije. Davnih 60-ih godina, pod vodstvom profesora V. M. Vinogradova, na njemu su stvoreni prvi antihipoksanti s polivalentnim učinkom: gutimin, a zatim amtizol, koji su kasnije aktivno proučavani pod vodstvom profesora L. V. Pastushenkov, A. E. Aleksandrova, A. V. Smirnova. Ovi lijekovi su pokazali visoku učinkovitost, ali, nažalost, trenutno se ne proizvode i ne koriste se u medicinskoj praksi.

1. Inhibitori oksidacije masnih kiselina

Sredstva slična farmakološkim učincima (ali ne i strukturom) gutiminu i amtizolu su lijekovi - inhibitori oksidacije masnih kiselina, koji se trenutno koriste uglavnom u kompleksnoj terapiji koronarne bolesti srca. Među njima su izravni inhibitori karnitin palmitoiltransferaze-I (perhekselin, etomoksir), djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina (ranolazin, trimetazidin, meldonij) i neizravni inhibitori oksidacije masnih kiselina (karnitin).

Perhekselin i etomoksir sposobni inhibirati aktivnost karnitin palmitoiltransferaze-I, na taj način ometajući prijenos dugolančanih acilnih skupina na karnitin, što dovodi do blokade stvaranja acilkarnitina. Kao rezultat toga, smanjuje se intramitohondrijska razina acil-CoA i smanjuje se omjer NAD H 2 /NAD, što je popraćeno povećanjem aktivnosti piruvat dehidrogenaze i fosfofruktokinaze, a time i stimulacijom oksidacije glukoze, što je energetski povoljnije u usporedbi s do oksidacije masnih kiselina.

Perhekselin se daje oralno u dozama od 200-400 mg dnevno do 3 mjeseca. Lijek se može kombinirati s antianginalnim lijekovima, ali njegova je klinička primjena ograničena nuspojavama - razvojem neuropatije i hepatotoksičnosti. Etomoxir se koristi u dozi od 80 mg dnevno do 3 mjeseca, međutim pitanje sigurnosti lijeka nije konačno riješeno, s obzirom da je riječ o ireverzibilnom inhibitoru karnitin palmitoil transferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin i meldonij klasificirani su kao djelomični inhibitori oksidacije masnih kiselina. trimetazidin(Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazu, jedan od ključnih enzima u oksidaciji masnih kiselina. Zbog toga je inhibirana oksidacija svih masnih kiselina u mitohondrijima - i dugolančanih (broj atoma ugljika je veći od 8) i kratkolančanih (broj atoma ugljika je manji od 8), međutim, akumulacija aktiviranih masnih kiselina u mitohondrijima se ni na koji način ne mijenja. Pod utjecajem trimetazidina povećava se oksidacija piruvata i glikolitička proizvodnja ATP-a, smanjuje se koncentracija AMP i ADP, inhibira se nakupljanje laktata i razvoj acidoze, a oksidacija slobodnih radikala se suzbija.

Trenutno se lijek koristi za ishemijsku bolest srca, kao i druge bolesti koje se temelje na ishemiji (na primjer, s vestibulokohlearnom i korioretinalnom patologijom). Dobiveni su dokazi o učinkovitosti lijeka u refrakternoj angini pektoris. U složenom liječenju koronarne arterijske bolesti, lijek se propisuje u obliku doziranja s produljenim otpuštanjem u jednoj dozi od 35 mg 2 puta dnevno, trajanje tečaja može biti do 3 mjeseca.

U europskom randomiziranom kliničkom ispitivanju (RCT) trimetazidina (TEMS) u bolesnika sa stabilnom anginom, primjena lijeka doprinijela je smanjenju učestalosti i trajanja epizoda ishemije miokarda za 25%, što je bilo popraćeno povećanjem pacijentova tolerancija na tjelesno opterećenje. Imenovanje lijeka u kombinaciji s β-blokatorima (BAB), nitratima i blokatorima kalcijevih kanala (CCB) pomaže u povećanju učinkovitosti antianginalne terapije.

Rano uključivanje trimetazidina u kompleksnu terapiju akutnog razdoblja infarkta miokarda (IM) pomaže u ograničavanju veličine nekroze miokarda, sprječava razvoj rane postinfarktne dilatacije lijeve klijetke, povećava električnu stabilnost srca bez utjecaja na EKG parametre i broj otkucaja srca. varijabilnost. U isto vrijeme, u okviru velikog RCT EMIR-FR, očekivani pozitivni učinak kratkotrajne intravenske primjene lijeka na dugotrajnu, bolničku smrtnost i učestalost kombinirane krajnje točke u bolesnika s MI nije potvrđen. Međutim, trimetazidin je značajno smanjio incidenciju produljenih anginoznih napada i ponovnog MI u bolesnika koji su podvrgnuti trombolizi.

U bolesnika nakon IM dodatnim uključivanjem trimetazidina s modificiranim otpuštanjem u standardnu terapiju može se postići smanjenje broja napadaja angine, smanjenje upotrebe kratkodjelujućih nitrata i povećanje kvalitete života (PRIMA studija) .

Mali RCT dao je prve podatke o učinkovitosti trimetazidina u bolesnika s CHF-om. Dokazano je da dugotrajna primjena lijeka (20 mg 3 puta dnevno tijekom približno 13 mjeseci) poboljšava funkcionalnu klasu i kontraktilnu funkciju lijeve klijetke u bolesnika sa zatajenjem srca. U ruskoj studiji PREAMBULA u bolesnika s komorbiditetima (IHD + CHF II-III FC), trimetazidin (35 mg 2 puta na dan) pokazao je sposobnost blagog smanjenja CHF FC, poboljšanja kliničkih simptoma i tolerancije tjelesne aktivnosti kod takvih bolesnika. Međutim, kako bi se konačno odredilo mjesto trimetazidina u liječenju bolesnika s CHF-om, potrebna su dodatna istraživanja.

Nuspojave pri uzimanju lijeka su rijetke (nelagoda u želucu, mučnina, glavobolja, vrtoglavica, nesanica).

Ranolazin(Ranexa) također je inhibitor oksidacije masnih kiselina, iako njegov biokemijski cilj još nije utvrđen. Ima antiishemijski učinak ograničavanjem upotrebe FFA kao energetskog supstrata i povećanjem upotrebe glukoze. To dovodi do proizvodnje više ATP-a po jedinici utrošenog kisika.

Ranolazin se obično koristi u kombiniranoj terapiji u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću zajedno s antianginoznim lijekovima. Tako je RCT ERICA pokazao antianginalnu učinkovitost ranolazina u bolesnika sa stabilnom anginom koji su imali napadaje, unatoč uzimanju maksimalne preporučene doze amlodipina. U žena je učinak ranolazina na težinu simptoma angine i toleranciju napora manji nego u muškaraca.
Rezultati RCT MERLIN-TIMI 36 provedenog kako bi se razjasnio učinak ranolazina (intravenozno, zatim oralno 1 g dnevno) na incidenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom pokazali su da ranolazin smanjuje težinu kliničkih simptoma, ali ne utječu na dugoročni rizik od smrti i MI u bolesnika s KB.

U istoj studiji, antiaritmijsko djelovanje ranolazina nađeno je u bolesnika s ACS bez ST elevacije tijekom prvog tjedna nakon njihove hospitalizacije (smanjenje broja epizoda ventrikularne i supraventrikularne tahikardije). Pretpostavlja se da je ovaj učinak ranolazina povezan s njegovom sposobnošću da inhibira kasnu fazu protoka natrija u stanicu tijekom repolarizacije (kasna I Na struja), što uzrokuje smanjenje intracelularne koncentracije Na + i Ca 2+ preopterećenje kardiomiocita, sprječavanje razvoja kako mehaničke disfunkcije miokarda koja prati ishemiju, tako i njegove električne nestabilnosti.

Ranolazin obično ne uzrokuje izražene nuspojave i nema značajan učinak na broj otkucaja srca i krvni tlak, međutim, kada se koriste relativno visoke doze iu kombinaciji s BAB ili BCC kanalima, mogu se primijetiti umjereno jake glavobolje, vrtoglavica i astenični fenomeni. . Osim toga, mogućnost povećanja QT intervala lijekom nameće određena ograničenja njegovoj kliničkoj uporabi.

Meldonij(mildronat) reverzibilno ograničava brzinu biosinteze karnitina iz njegovog prekursora, γ-butirobetaina. Kao rezultat toga, karnitinom posredovani transport dugolančanih masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane je oslabljen bez utjecaja na metabolizam kratkolančanih masnih kiselina. To znači da meldonij praktički ne može toksično djelovati na disanje mitohondrija, jer ne može u potpunosti blokirati oksidaciju svih masnih kiselina. Djelomična blokada oksidacije masnih kiselina uključuje alternativni sustav proizvodnje energije - oksidaciju glukoze, koja je puno učinkovitija (12%) korištenjem kisika za sintezu ATP-a. Osim toga, pod utjecajem meldonija povećava se koncentracija γ-butirobetaina koji može inducirati stvaranje NO, što dovodi do smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora (OPVR).

Meldonij i trimetazidin, sa stabilnom anginom, smanjuju učestalost napadaja angine, povećavaju toleranciju bolesnika na tjelesno opterećenje i smanjuju potrošnju kratkodjelujućeg nitroglicerina. Lijek ima nisku toksičnost, ne uzrokuje značajne nuspojave, međutim, kada se koristi, mogu se pojaviti svrbež kože, osip, tahikardija, dispeptički simptomi, psihomotorna agitacija i pad krvnog tlaka.

karnitin(vitamin B t) je endogeni spoj, a nastaje iz lizina i metionina u jetri i bubrezima. Ima važnu ulogu u transportu dugolančanih masnih kiselina kroz unutarnju membranu mitohondrija, dok se aktivacija i prodiranje nižih masnih kiselina događa bez kartinitina. Osim toga, karnitin ima ključnu ulogu u formiranju i regulaciji razine acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imaju zasićeni učinak na karnitin palmitoiltransferazu I, a povećanje doze lijeka ne povećava transport acilnih skupina masnih kiselina u mitohondrije uz sudjelovanje ovog enzima. Međutim, to dovodi do aktivacije karnitin acilkarnitin translokaze (koja nije zasićena fiziološkim koncentracijama karnitina) i pada intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, koji se prenosi u citosol (putem stvaranja acetilkarnitina). U citosolu, višak acetil-CoA je izložen acetil-CoA karboksilazi kako bi se formirao malonil-CoA, koji ima svojstva neizravnog inhibitora karnitin palmitoiltransferaze I. Smanjenje intramitohondrijske acetil-CoA korelira s povećanjem razine piruvata dehidrogenaza, koja osigurava oksidaciju piruvata i ograničava proizvodnju laktata. Dakle, antihipoksični učinak karnitina povezan je s blokadom transporta masnih kiselina u mitohondrije, ovisan je o dozi i očituje se pri propisivanju visokih doza lijeka, dok niske doze imaju samo specifičan vitaminski učinak.

Jedan od najvećih RCT-ova koji koriste karnitin je CEDIM. Pokazalo se da dugotrajna terapija karnitinom u dovoljno visokim dozama (9 g 1 puta dnevno tijekom 5 dana, nakon čega slijedi prijelaz na oralnu primjenu 2 g 3 puta dnevno tijekom 12 mjeseci) u bolesnika s MI ograničava dilataciju lijevoj klijetki. Osim toga, pozitivan učinak od uporabe lijeka dobiven je kod teških traumatskih ozljeda mozga, hipoksije fetusa, trovanja ugljičnim monoksidom itd., Međutim, velika varijabilnost u tijekovima uporabe i ne uvijek odgovarajuća politika doziranja otežavaju interpretirati rezultate takvih studija.

2. Sredstva koja sadrže i tvore sukcinat

2.1. Proizvodi koji sadrže sukcinat
Praktična upotreba kao antihipoksanta nalazi se u lijekovima koji podržavaju aktivnost veze sukcinat oksidaze tijekom hipoksije. Ova veza Krebsovog ciklusa ovisna o FAD-u, koja je kasnije inhibirana tijekom hipoksije u usporedbi s oksidazama ovisnim o NAD-u, može održavati proizvodnju energije u stanici određeno vrijeme, pod uvjetom da mitohondriji sadrže oksidacijski supstrat u ovoj vezi, sukcinat (sukcinat kiselina). Usporedni sastav pripravaka dat je u tablici.1.

Stol 1.
Usporedni sastav pripravaka koji sadrže sukcinat

Komponenta lijeka	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Citoflavin (10 ml)	Hidroksimetiletilpiridin sukcinat (5 ml)
parenteralni oblici
jantarna kiselina	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglukamin	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
nikotinamid	-	100 mg	100 mg	-
Inozin	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionin	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
usmene forme
jantarna kiselina	-	-	300 mg	100-150 mg
Hidroksimetiletilpiridin sukcinat	-	-	-	-
nikotinamid	-		25 mg	-
Inozin	-		50 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-		5 mg	-

Posljednjih godina utvrđeno je da sukcinatna kiselina ostvaruje svoje učinke ne samo kao intermedijer u različitim biokemijskim ciklusima, već i kao ligand orphan receptora (SUCNR1, GPR91) koji se nalaze na citoplazmatskoj membrani stanica i povezani su s G-proteinima (G i /G o i G q). Ti se receptori nalaze u mnogim tkivima, prvenstveno u bubrezima (epitel proksimalnih tubula, stanice jukstaglomerularnog aparata), kao i u jetri, slezeni i krvnim žilama. Aktivacija ovih receptora sukcinatom prisutnim u vaskularnom sloju povećava reapsorpciju fosfata i glukoze, stimulira glukoneogenezu i povećava krvni tlak (kroz neizravno povećanje stvaranja renina). Neki učinci jantarne kiseline prikazani su na slici 1.

Jedan od lijekova stvorenih na bazi sukcinske kiseline je reamberin- što je uravnotežena poliionska otopina s dodatkom miješane natrijeve N-metilglukamin soli jantarne kiseline (do 15 g/l).

Infuziju reamberina prati povećanje pH i puferskog kapaciteta krvi, kao i alkalizacija urina. Osim antihipoksičnog djelovanja, Reamberin ima detoksikacijsko (s različitim intoksikacijama, posebno alkoholom, lijekovima protiv tuberkuloze) i antioksidativno (zbog aktivacije enzimske veze antioksidativnog sustava) djelovanje. Prerat se koristi za difuzni peritonitis sa sindromom višestrukog zatajenja organa, teške popratne traume, akutne cerebrovaskularne inzultate (ishemijskog i hemoragičnog tipa), izravne revaskularizacijske operacije na srcu.

Primjena Reamberina u bolesnika s višežilnim lezijama koronarnih arterija tijekom aorto-mamarne koronarne premosnice s plastikom lijevog ventrikula i/ili zamjenom valvule i primjenom ekstrakorporalne cirkulacije u intraoperativnom razdoblju može smanjiti učestalost različitih komplikacija u ranom razdoblju. postoperativno razdoblje (uključujući reinfarkt, moždani udar, encefalopatiju).

Primjena Reamberina u fazi izlaska iz anestezije dovodi do skraćivanja razdoblja buđenja bolesnika, smanjenja vremena oporavka motoričke aktivnosti i adekvatnog disanja te ubrzanja oporavka moždanih funkcija.

Reamberin se pokazao učinkovitim (smanjuje trajanje i ozbiljnost glavnih kliničkih manifestacija bolesti) u zaraznim bolestima (gripa i SARS komplicirani upalom pluća, akutne crijevne infekcije), zbog visokog detoksikacijskog i neizravnog antioksidativnog učinka.
Nuspojava lijeka je malo, uglavnom kratkotrajni osjećaj vrućine i crvenilo gornjeg dijela tijela. Reamberin je kontraindiciran u stanjima nakon traumatske ozljede mozga, praćene cerebralnim edemom.

Lijek ima kombinirani antihipoksični učinak citoflavin(jantarna kiselina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinak jantarne kiseline u ovoj formulaciji nadopunjen je riboflavinom, koji zbog svojih koenzimskih svojstava može povećati aktivnost sukcinat dehidrogenaze i ima neizravan antioksidativni učinak (zbog redukcije oksidiranog glutationa). Pretpostavlja se da nikotinamid, koji je dio sastava, aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u, ali je taj učinak manje izražen od učinka NAD-a. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog fonda purinskih nukleotida, što je neophodno ne samo za resintezu makroerga (ATP i GTP), već i sekundarnih glasnika (cAMP i cGMP), kao i nukleinskih kiselina. . Sposobnost inozina da donekle potisne aktivnost ksantin oksidaze, čime se smanjuje proizvodnja visoko aktivnih oblika i spojeva kisika, može igrati određenu ulogu. Međutim, u usporedbi s drugim komponentama lijeka, učinci inozina su vremenski odgođeni.

Citoflavin je pronašao svoju glavnu primjenu u hipoksičnim i ishemijskim ozljedama središnjeg živčanog sustava (ishemijski moždani udar, toksična, hipoksična i discirkulacijska encefalopatija), kao iu liječenju različitih patoloških stanja, uključujući u kompleksnom liječenju kritično bolesnih pacijenata. Dakle, primjena lijeka osigurava smanjenje smrtnosti u bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom na 4,8-9,6%, u odnosu na 11,7-17,1% u bolesnika koji nisu primali lijek.

U prilično velikom RCT-u koji je uključivao 600 bolesnika s kroničnom cerebralnom ishemijom, citoflavin je pokazao sposobnost smanjenja kognitivno-mnestičkih poremećaja i neuroloških poremećaja; vratiti kvalitetu sna i poboljšati kvalitetu života.

Klinička uporaba citoflavina za prevenciju i liječenje posthipoksičnih lezija središnjeg živčanog sustava u nedonoščadi s cerebralnom hipoksijom/ishemijom može smanjiti učestalost i ozbiljnost neuroloških komplikacija (teška periventrikularna i intraventrikularna krvarenja, periventrikularna leukomalacija). Primjena citoflavina u akutnom razdoblju perinatalnog oštećenja CNS-a omogućuje postizanje viših indeksa mentalnog i motoričkog razvoja djece u prvoj godini života. Pokazana je učinkovitost lijeka u djece s gnojnim bakterijskim meningitisom i virusnim encefalitisom.

Nuspojave Cytoflavina uključuju hipoglikemiju, hiperurikemiju, hipertenzivne reakcije, reakcije na infuziju s brzom infuzijom (osjećaj vrućine, suha usta).

Remaxol- originalni lijek koji kombinira svojstva uravnotežene poliionske otopine (u kojoj se dodatno uvode metionin, riboksin, nikotinamid i jantarna kiselina), antihipoksanta i hepatotropnog sredstva.

Antihipoksični učinak Remaxola sličan je Reamberinu. Jantarna kiselina djeluje antihipoksično (održava aktivnost veze sukcinat oksidaze) i neizravno antioksidativno (čuva bazen reduciranog glutationa), dok nikotinamid aktivira enzimske sustave ovisne o NAD-u. Zbog toga dolazi do aktivacije sintetskih procesa u hepatocitima i održavanja njihove opskrbe energijom. Osim toga, pretpostavlja se da jantarna kiselina može djelovati kao parakrino sredstvo koje oslobađaju oštećeni hepatociti (na primjer, tijekom ishemije), utječući na pericite (Ito stanice) u jetri preko SUCNR1 receptora. To uzrokuje aktivaciju pericita, koji osiguravaju sintezu komponenti izvanstaničnog matriksa uključenih u metabolizam i regeneraciju stanica jetrenog parenhima.

Metionin aktivno sudjeluje u sintezi kolina, lecitina i drugih fosfolipida. Osim toga, pod utjecajem metionin adenoziltransferaze iz metionina i ATP-a u tijelu nastaje S-adenozilmetionin (SAM).
O učinku inozina raspravljalo se gore, međutim, vrijedi spomenuti da on također ima svojstva nesteroidnog anabolika koji ubrzava reparativnu regeneraciju hepatocita.

Remaxol ima najuočljiviji učinak na manifestacije toksemije, kao i na citolizu i kolestazu, što mu omogućuje da se koristi kao univerzalni hepatotropni lijek za različite lezije jetre u terapijskim i preventivnim režimima liječenja. Djelotvornost lijeka je utvrđena kod virusnih (CVHC), medikamentoznih (antituberkulotika) i toksičnih (etanol) oštećenja jetre.

Kao i egzogeno primijenjen SAM, remaxol ima blagi antidepresivni i antiastenični učinak. Osim toga, kod akutne intoksikacije alkoholom, lijek smanjuje učestalost i trajanje alkoholnog delirija, smanjuje duljinu boravka bolesnika u JIL-u i ukupno trajanje liječenja.

Može se uzeti u obzir kao kombinirani lijek koji sadrži sukcinat hidroksimetiletilpiridin sukcinat(mexidol, mexicor) - koji je kompleks sukcinata s antioksidansom emoksipinom, koji ima relativno slabo antihipoksično djelovanje, ali povećava transport sukcinata kroz membrane. Kao i emoksipin, hidroksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) je inhibitor slobodnih radikalskih procesa, ali ima izraženije antihipoksičko djelovanje. Glavni farmakološki učinci OMEP-a mogu se sažeti kako slijedi:

aktivno reagira s peroksidnim radikalima proteina i lipida, smanjuje viskoznost lipidnog sloja staničnih membrana
optimizira funkcije mitohondrija za sintezu energije u uvjetima hipoksije
ima modulirajući učinak na neke membranske enzime (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, poboljšava sinaptički prijenos
blokira sintezu određenih prostaglandina, tromboksana i leukotriena
poboljšava reološka svojstva krvi, inhibira agregaciju trombocita

Glavna klinička ispitivanja OMEPS-a provedena su radi proučavanja njegove učinkovitosti u poremećajima ishemijskog podrijetla: u akutnom razdoblju infarkta miokarda, bolesti koronarnih arterija, akutnog cerebrovaskularnog inzulta, discirkulacijske encefalopatije, vegetovaskularne distonije, aterosklerotskih poremećaja mozga i drugih popratnih stanja. hipoksijom tkiva.

Maksimalna dnevna doza ne smije prelaziti 800 mg, jednokratna doza - 250 mg. OMEPS se općenito dobro podnosi. Neki pacijenti mogu osjetiti mučninu i suha usta.

Trajanje primjene i izbor pojedinačne doze ovise o težini stanja bolesnika i učinkovitosti terapije OMEPS-om. Za donošenje konačnog suda o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebni su veliki RCT-ovi.

2.2. Sredstva za stvaranje sukcinata

Sposobnost pretvorbe u sukcinat u Robertsovom ciklusu (γ-aminobutiratni shunt) također je povezana s antihipoksičnim učinkom natrijevog hidroksibutirata, iako nije jako izražen. Transaminacija γ-aminomaslačne kiseline (GABA) s α-ketoglutarnom kiselinom je glavni put za metaboličku razgradnju GABA. Semialdehid jantarne kiseline koji nastaje tijekom neurokemijske reakcije oksidira se uz pomoć sukcinat semialdehid dehidrogenaze uz sudjelovanje NAD u jantarnu kiselinu, koja je uključena u ciklus trikarboksilne kiseline. Taj se proces pretežno odvija u živčanom tkivu, no u uvjetima hipoksije može se odvijati iu drugim tkivima.

Ovo dodatno djelovanje je vrlo korisno kada se koristi natrijev oksibutirat (OH) kao opći anestetik. U uvjetima teške cirkulatorne hipoksije, hidroksibutirat (u visokim dozama) u vrlo kratkom vremenu uspijeva pokrenuti ne samo stanične adaptacijske mehanizme, već ih i ojačati restrukturiranjem energetskog metabolizma u vitalnim organima. Stoga ne treba očekivati nikakav zamjetan učinak od uvođenja malih doza anestetika.

Povoljan učinak OH tijekom hipoksije posljedica je činjenice da aktivira energetski povoljniji pentozni put metabolizma glukoze s njegovom orijentacijom prema putu izravne oksidacije i stvaranja pentoza koje ulaze u sastav ATP-a. Osim toga, aktivacija pentoznog puta oksidacije glukoze stvara povećanu razinu NADP H, kao nužnog kofaktora u sintezi hormona, što je posebno važno za rad nadbubrežnih žlijezda. Promjena hormonske pozadine tijekom primjene lijeka popraćena je povećanjem sadržaja glukoze u krvi, što daje maksimalni prinos ATP-a po jedinici utrošenog kisika i može održati proizvodnju energije u uvjetima nedostatka kisika.

OH mononarcosis je minimalno toksični tip opće anestezije i stoga ima najveću vrijednost u bolesnika u stanju hipoksije različitih etiologija (teška akutna plućna insuficijencija, gubitak krvi, hipoksična i toksična oštećenja miokarda). Također je indiciran u bolesnika s različitim vrstama endogenih intoksikacija praćenih oksidativnim stresom (septički procesi, difuzni peritonitis, zatajenje jetre i bubrega).

Nuspojave pri uporabi lijekova su rijetke, uglavnom kod intravenske primjene (motorna ekscitacija, konvulzivno trzanje udova, povraćanje). Ove nuspojave primjenom hidroksibutirata mogu se spriječiti tijekom premedikacije metoklopramidom ili zaustaviti promethazinom (diprazinom).

Antihipoksični učinak također je djelomično povezan s izmjenom sukcinata. polioksifumarin, koji je koloidna otopina za intravenoznu primjenu (polietilen glikol s dodatkom NaCl, MgCl, KI, kao i natrijev fumarat). Polioksifumarin sadrži jednu od komponenti Krebsovog ciklusa - fumarat, koji dobro prodire kroz membrane i lako se iskorištava u mitohondrijima. Pod najtežom hipoksijom, terminalne reakcije Krebsovog ciklusa su obrnute, odnosno počinju se odvijati u suprotnom smjeru, a fumarat se pretvara u sukcinat s akumulacijom potonjeg. Time se osigurava konjugirana regeneracija oksidiranog NAD-a iz njegovog reduciranog oblika tijekom hipoksije, a posljedično i mogućnost proizvodnje energije u NAD-ovisnoj vezi mitohondrijske oksidacije. Sa smanjenjem dubine hipoksije, smjer terminalnih reakcija Krebsovog ciklusa mijenja se u uobičajeni, dok se akumulirani sukcinat aktivno oksidira kao učinkovit izvor energije. Pod ovim uvjetima, fumarat se također pretežno oksidira nakon pretvorbe u malat.

Uvođenje polioksifumarina dovodi ne samo do postinfuzijske hemodilucije, zbog čega se smanjuje viskoznost krvi i poboljšavaju njezina reološka svojstva, već i do povećanja diureze i manifestacije detoksikacijskog učinka. Natrijev fumarat, koji je dio sastava, ima antihipoksični učinak.

Osim toga, polioksifumarin se koristi kao komponenta perfuzijskog medija za primarno punjenje kruga aparata srce-pluća (11%-30% volumena) tijekom operacija ispravljanja srčanih mana. Istodobno, uključivanje lijeka u sastav perfuzata pozitivno utječe na stabilnost hemodinamike u postperfuzijskom razdoblju i smanjuje potrebu za inotropnom potporom.

Confumin- 15% otopina natrijevog fumarata za infuziju, koja ima izražen antihipoksični učinak. Ima određeni kardiotonični i kardioprotektivni učinak. Koristi se u različitim hipoksičnim stanjima (hipoksija s normovolemijom, šok, teška intoksikacija), uključujući iu slučajevima kada je kontraindicirano davanje velikih količina tekućine i ne mogu se koristiti drugi infuzijski lijekovi s antihipoksičnim djelovanjem.

3. Prirodne komponente dišnog lanca

Antihipoksanti, koji su prirodne komponente dišnog lanca mitohondrija uključenih u prijenos elektrona, također su našli praktičnu primjenu. To uključuje citokrom C (Cytomac) i ubikinon(Ubinon). Ovi lijekovi, u biti, obavljaju funkciju nadomjesne terapije, jer tijekom hipoksije, zbog strukturnih poremećaja, mitohondriji gube neke od svojih komponenti, uključujući prijenosnike elektrona.

Kombinirani lijek koji sadrži citokrom C je energostim. Uz citokrom C (10 mg) sadrži nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) i inozin (80 mg). Ova kombinacija ima aditivni učinak, pri čemu učinci NAD-a i inozina nadopunjuju antihipoksični učinak citokroma C. Istodobno, egzogeno primijenjen NAD donekle smanjuje manjak citosolnog NAD-a i obnavlja aktivnost dehidrogenaza ovisnih o NAD-u uključenih u sintezu ATP-a. , doprinosi intenziviranju respiratornog lanca. Zbog inozina se postiže povećanje sadržaja ukupnog bazena purinskih nukleotida. Lijek se predlaže za uporabu u MI, kao iu uvjetima popraćenim razvojem hipoksije, međutim, baza dokaza trenutno je prilično slaba.

Ubikinon (koenzim Q10) je koenzim široko rasprostranjen u stanicama tijela, koji je derivat benzokinona. Glavnina unutarstaničnog ubikinona koncentrirana je u mitohondrijima u oksidiranom (CoQ), reduciranom (CoH2, QH2) i polureduciranom obliku (semikinon, CoH, QH). U maloj količini prisutan je u jezgrama, endoplazmatskom retikulumu, lizosomima, Golgijevom aparatu. Kao i tokoferol, ubikinon se u najvećim količinama nalazi u organima s velikom brzinom metabolizma – srcu, jetri i bubrezima.

Prijenosnik je elektrona i protona s unutarnje na vanjsku stranu mitohondrijske membrane, komponente dišnog lanca, a sposoban je djelovati i kao antioksidans.

Ubikinon(Ubinon) uglavnom se može koristiti u kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolesti srca, s infarktom miokarda, kao i u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca (CHF).
Kada se koristi lijek u bolesnika s IHD-om, klinički tijek bolesti se poboljšava (uglavnom u bolesnika s funkcionalnom klasom I-II), smanjuje se učestalost napadaja; povećana tolerancija na tjelesnu aktivnost; u krvi se povećava sadržaj prostaciklina, a smanjuje tromboksan. Međutim, treba uzeti u obzir da sam lijek ne dovodi do povećanja koronarnog protoka krvi i ne doprinosi smanjenju potrebe miokarda za kisikom (iako može imati blagi bradikardijski učinak). Kao rezultat toga, antianginalni učinak lijeka pojavljuje se nakon nekog vremena, ponekad prilično dugo (do 3 mjeseca).

U kompleksnoj terapiji bolesnika s koronarnom bolešću ubikinon se može kombinirati s beta-blokatorima i inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Time se smanjuje rizik od razvoja zatajenja srca lijeve klijetke, srčanih aritmija. Lijek je neučinkovit u bolesnika s naglim smanjenjem tolerancije vježbanja, kao iu prisutnosti visokog stupnja sklerotične stenoze koronarnih arterija.

Kod CHF-a primjena ubikinona u kombinaciji s doziranom tjelesnom aktivnošću (osobito u visokim dozama, do 300 mg dnevno) može povećati snagu kontrakcija lijeve klijetke i poboljšati endotelnu funkciju. Lijek ima značajan pozitivan učinak na funkcionalnu klasu bolesnika s CHF i broj hospitalizacija.

Treba napomenuti da učinkovitost ubikinona u CHF-u uvelike ovisi o njegovoj razini u plazmi, koja je pak određena metaboličkim potrebama različitih tkiva. Pretpostavlja se da se gore navedeni pozitivni učinci lijeka pojavljuju tek kada koncentracija koenzima Q10 u plazmi prijeđe 2,5 μg/ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg/ml). Ta se razina postiže propisivanjem visokih doza lijeka: uzimanje 300 mg koenzima Q10 dnevno daje 4 puta povećanje njegove razine u krvi u odnosu na početnu, ali ne i korištenjem niskih doza (do 100 mg dnevno). Stoga, iako je niz studija u CHF-u provedeno s imenovanjem bolesnika s ubikinonom u dozama od 90-120 mg dnevno, čini se da bi se uporaba terapije s visokim dozama trebala smatrati najoptimalnijim za ovu patologiju.

U maloj pilot studiji, liječenje ubikinonom smanjilo je miopatske simptome kod pacijenata liječenih statinima, smanjilo bolove u mišićima (za 40%) i poboljšalo dnevnu aktivnost (za 38%), za razliku od tokoferola, koji se pokazao neučinkovitim.

Lijek se obično dobro podnosi. Ponekad su mogući mučnina i poremećaji stolice, tjeskoba i nesanica, u kojem slučaju se lijek zaustavlja.

Kao derivat ubikinona može se smatrati idebenon, koji u usporedbi s koenzimom Q10 ima manju veličinu (5 puta), manju hidrofobnost i veće antioksidativno djelovanje. Lijek prodire kroz krvno-moždanu barijeru i u značajnim količinama se distribuira u moždanom tkivu. Mehanizam djelovanja idebenona sličan je mehanizmu djelovanja ubikinona. Uz antihipoksične i antioksidativne učinke, ima mnemotropni i nootropni učinak koji se razvija nakon 20-25 dana liječenja. Glavne indikacije za upotrebu idebenona su cerebrovaskularna insuficijencija različitog podrijetla, organske lezije središnjeg živčanog sustava.

Najčešća nuspojava lijeka (do 35%) je poremećaj spavanja zbog njegovog aktivirajućeg učinka, te stoga posljednji unos idebenona treba provesti najkasnije 17 sati.

4. Umjetni redoks sustavi

Od sredstava koja stvaraju umjetne redoks sustave u medicinsku praksu uveden je natrijev - ulje za sušenje(hipoksen), koji je sintetski polikinon. U intersticijalnoj tekućini lijek se očito disocira na polikinonski kation i tiolni anion. Antihipoksični učinak lijeka povezan je, prije svega, s prisutnošću u njegovoj strukturi polifenolne kinonske komponente, koja je uključena u ranžiranje transporta elektrona u respiratornom lancu mitohondrija (od kompleksa I do III). U posthipoksijskom razdoblju lijek dovodi do brze oksidacije akumuliranih reduciranih ekvivalenata (NADP H2, FADH). Sposobnost lakog stvaranja semikinona daje mu zamjetan antioksidativni učinak, neophodan za neutralizaciju produkata LPO.

Primjena lijeka dopuštena je za teške traumatske lezije, šok, gubitak krvi, opsežne kirurške intervencije. U bolesnika s koronarnom bolešću srca smanjuje ishemijske manifestacije, normalizira hemodinamiku, smanjuje zgrušavanje krvi i ukupnu potrošnju kisika. Kliničke studije pokazale su da uključivanje ulja za sušenje u kompleks terapijskih mjera smanjuje smrtnost pacijenata s traumatskim šokom, dolazi do brže stabilizacije hemodinamskih parametara u postoperativnom razdoblju.

U bolesnika sa zatajenjem srca na pozadini Olifena, manifestacije hipoksije tkiva su smanjene, ali nema posebnog poboljšanja u pumpnoj funkciji srca, što ograničava upotrebu lijeka u akutnom zatajenju srca. Odsutnost pozitivnog učinka na stanje oslabljene središnje i intrakardijske hemodinamike u MI ne dopušta stvaranje nedvosmislenog mišljenja o učinkovitosti lijeka u ovoj patologiji. Osim toga, maslina ne daje izravan antianginalni učinak i ne uklanja poremećaje ritma koji se javljaju tijekom MI.

Olifen se koristi u kompleksnoj terapiji akutnog destruktivnog pankreatitisa (ADP). S ovom patologijom, učinkovitost lijeka je veća, što je ranije započeto liječenje. Kada se olifen propisuje regionalno (intraaortalno) u ranoj fazi ADP-a, potrebno je pažljivo odrediti trenutak početka bolesti, jer nakon razdoblja kontrole i prisutnosti već formirane pankreasne nekroze, primjena lijeka je kontraindicirano.

Među nuspojavama maslina mogu se uočiti nepoželjne vegetativne promjene, uključujući dugotrajno povišenje krvnog tlaka ili kolaps u nekih bolesnika, alergijske reakcije i flebitis; rijetko kratkotrajni osjećaj pospanosti, suha usta; s MI, razdoblje sinusne tahikardije može biti nešto produljeno. Uz dugotrajnu primjenu masline prevladavaju dvije glavne nuspojave - akutni flebitis (u 6% pacijenata) i alergijske reakcije u obliku hiperemije dlanova i pruritusa (u 4% pacijenata), crijevni poremećaji su rjeđi (u 1% ljudi).

5. Makroergički spojevi

Antihipoksant, stvoren na bazi makroergičkog spoja prirodnog za tijelo - kreatin fosfata, je Neoton. U miokardu i skeletnim mišićima kreatin fosfat djeluje kao rezerva kemijske energije i koristi se za resintezu ATP-a čijom se hidrolizom dobiva energija potrebna za kontrakciju aktomiozina. Djelovanje i endogenog i egzogeno primijenjenog kreatin fosfata je izravno fosforiliranje ADP-a i time povećanje količine ATP-a u stanici. Osim toga, pod utjecajem lijeka stabilizira se sarkolemalna membrana ishemijskih kardiomiocita, smanjuje se agregacija trombocita i povećava plastičnost membrana eritrocita. Najviše je proučavan normalizirajući učinak neotona na metabolizam i funkcije miokarda, jer u slučaju oštećenja miokarda postoji bliska povezanost između sadržaja visokoenergetskih fosforilirajućih spojeva u stanici, preživljavanja stanice i sposobnosti obnavljanja kontrakcije. funkcija.

Glavne indikacije za upotrebu kreatin fosfata su MI (akutno razdoblje), intraoperativna ishemija miokarda ili ekstremiteta, CHF. Treba napomenuti da jednokratna infuzija lijeka ne utječe na klinički status i stanje kontraktilne funkcije lijeve klijetke.

Pokazana je učinkovitost lijeka u bolesnika s akutnim cerebrovaskularnim inzultom. Osim toga, lijek se može koristiti u sportskoj medicini za sprječavanje štetnih učinaka tjelesnog prenaprezanja. Uključivanje neotona u kompleksnu terapiju CHF omogućuje, u pravilu, smanjenje doze srčanih glikozida i diuretika. Doze intravenoznog kapanja lijeka variraju ovisno o vrsti patologije.

Za donošenje konačnog suda o učinkovitosti i sigurnosti lijeka potrebni su veliki RCT-ovi. Ekonomska isplativost korištenja kreatin fosfata također zahtijeva dodatna istraživanja, s obzirom na njegovu visoku cijenu.

Nuspojave su rijetke, ponekad je moguće kratkotrajno smanjenje krvnog tlaka brzom intravenskom injekcijom u dozi većoj od 1 g.

U isto vrijeme, lijek još uvijek ima određeni terapeutski učinak koji nije povezan s izravnim antihipoksičnim učinkom, što je zbog njegovih svojstava neurotransmitera (modulirajući učinak na adreno-, kolin-, purinske receptore) i učinka na metabolizam i stanične membrane produkata razgradnje ATP-a - AMP, cAMP, adenozin, inozin. Potonji ima vazodilatacijski, antiaritmijski, antianginalni i antiagregacijski učinak i provodi svoje učinke putem P1-P2-purinergičkih (adenozinskih) receptora u različitim tkivima. Glavna indikacija za primjenu ATP-a trenutno je ublažavanje paroksizama supraventrikularne tahikardije.

Praktična uporaba lijekova ove klase trebala bi se temeljiti na otkrivanju njihovih mehanizama antihipoksičnog djelovanja, uzimajući u obzir farmakokinetičke značajke, rezultate velikih randomiziranih kliničkih ispitivanja i ekonomsku izvedivost.

Opis lijeka

Znači "Trimetazidin" upute za uporabu odnosi se na farmakološku skupinu antihipoksičnih lijekova s karakterističnim antianginalnim i citoprotektivnim učincima. Djelovanje ovog lijeka temelji se na optimizaciji metabolizma neurona i kardiomiocita mozga, aktivaciji oksidativne dekarboksilacije, zaustavljanju procesa oksidacije masnih kiselina i stimulaciji aerobne glikolize. Dugotrajna uporaba lijeka "Trimetazidin", upute za uporabu koje su uvijek priložene, sprječava aktivaciju neutrofila i smanjenje sadržaja fosfokreatinina i ATP-a, omogućuje vam normalizaciju funkcioniranja ionskih kanala i smanjenje intracelularne acidoze. Osim toga, ovaj alat održava integritet staničnih membrana, smanjuje otpuštanje kreatin fosfokinaze i težinu ishemijskog oštećenja. S obzirom na farmakokinetiku ovog antihipoksika, vrijeme postizanja najviše koncentracije u plazmi je oko dva sata, a poluvrijeme eliminacije varira od četiri do pet sati.

Značajke oblika doziranja

Lijek "Trimetazidin" proizvodi se u obliku okruglih tableta, koje sadrže dvadeset miligrama trimetazidin hidroklorida kao aktivnog sastojka.

Glavne indikacije za imenovanje

Liječnici preporučuju uzimanje ovog lijeka uglavnom za liječenje koronarne bolesti i prevenciju napada angine. Uz korioretinalne vaskularne poremećaje, također je indicirano imenovanje tableta Trimetazidin. Upute za uporabu savjetuju njihovu upotrebu za liječenje vrtoglavice vaskularnog podrijetla. Osim toga, ovaj antihipoksik se često propisuje za liječenje kohleovestibularnih poremećaja praćenih gubitkom sluha i tinitusom.

Značajke upotrebe lijeka

Uzmi lijek "Trimetazidin", u pravilu, trebao bi biti dva, najviše tri puta dnevno, jedna do dvije tablete. Trajanje liječenja određuje isključivo liječnik na temelju određenih pretraga.

Popis medicinskih kontraindikacija

Upute za uporabu strogo ne preporučuju korištenje antihipoksičnog sredstva "Trimetazidin" za osobe koje imaju alergijsku reakciju na trimetazidin hidroklorid, kao i osobe s teškom insuficijencijom bubrega. Tijekom trudnoće, slično, ne biste trebali početi uzimati ovaj lijek. Osim toga, popis strogih kontraindikacija uključuje laktaciju i prisutnost značajnih kršenja u jetri. Zbog nedostatka dovoljnog iskustva u kliničkim ispitivanjima, Trimetazidin također ne smiju uzimati osobe mlađe od osamnaest godina.

Nuspojave

Dugotrajna uporaba ovog lijeka može uzrokovati povraćanje, mučninu, glavobolju, svrbež kože i ubrzan rad srca. Gastralgija se također može primijetiti kao rezultat dugotrajne primjene trimetazidin tableta.

Do Sada se pretpostavlja ključna uloga tromboze arterija srca u nastanku akutnog koronarnog sindroma, sve do razvoja akutnog infarkta miokarda (AIM). Da bi se zamijenila tradicionalno uspostavljena konzervativna terapija koronarne patologije, usmjerena na sprječavanje komplikacija: opasne aritmije, akutno zatajenje srca (AZS), ograničavanje zone oštećenja miokarda (povećanjem kolateralnog protoka krvi), u kliničku praksu uvedene su radikalne metode liječenja. - rekanalizacija ogranaka koronarnih arterija farmakološkim djelovanjem (trombotici), te invazivnom intervencijom - perkutana transluminalna balonska ili laserska angioplastika sa ili bez ugradnje stenta(ova).

Akumulirano kliničko i eksperimentalno iskustvo pokazuje da je obnova koronarnog krvotoka "mač s dvije oštrice", tj. u 30% ili više, razvija se "reperfuzijski sindrom", manifestirajući dodatno oštećenje miokarda, zbog nemogućnosti energetskog sustava kardiomiocita da iskoristi "naglo" opskrbu kisikom. Kao rezultat toga, povećava se stvaranje slobodnih radikala, reaktivnih kisikovih vrsta (AA), što pridonosi oštećenju membranskih lipida - lipidna peroksidacija (LPO), dodatno oštećenje funkcionalno važnih proteina, posebno respiratornog lanca citokroma i mioglobina, nukleinske kiseline. kiseline i druge strukture kardiomiocita. Ovo je pojednostavljeni model postperfuzijskog metaboličkog ciklusa razvoja i progresije ishemijskog oštećenja miokarda. U tom smislu, razvijeni su i aktivno se uvode u kliničku praksu farmakološki pripravci antiishemijske (antihipoksanti) i antioksidativne (antioksidansi) zaštite miokarda.

Antihipoksanti - lijekovi koji poboljšavaju korištenje kisika u tijelu i smanjuju potrebu za njim u organima i tkivima, ukupno povećavajući otpornost na hipoksiju. Trenutačno je u kliničkoj praksi najviše proučavana antihipoksična i antioksidativna uloga Actovegina (Nycomed) za liječenje raznih hitnih stanja kardiovaskularnog sustava.

Actovegin - visokopročišćeni hemodijalizat dobiven ultrafiltracijom iz krvi teladi, koji sadrži aminokiseline, oligopeptide, nukleozide, intermedijarne produkte metabolizma ugljikohidrata i masti (oligosaharide, glikolipide), elektrolite (Mg, Na, Ca, P, K), mikroelemente (Si , Cu).

Osnova farmakološkog djelovanja Actovegina je poboljšanje transporta, iskorištavanja glukoze i unosa kisika:

Povećava razmjenu visokoenergetskih fosfata (ATP);

Aktiviraju se enzimi oksidativne fosforilacije (piruvat i sukcinat dehidrogenaze, citokrom C-oksidaza);

Povećava se aktivnost alkalne fosfataze, ubrzava se sinteza ugljikohidrata i proteina;

Povećava se dotok iona K+ u stanicu, što je popraćeno aktivacijom enzima ovisnih o kaliju (katalaze, sukraze, glukozidaze);

Ubrzava se razgradnja produkata anaerobne glikolize (laktat, b-hidroksibutirat).

Aktivne komponente koje čine Actovegin imaju učinak sličan inzulinu. Actovegin oligosaharidi aktiviraju transport glukoze u stanicu, zaobilazeći inzulinske receptore. Istodobno, Actovegin modulira aktivnost unutarstaničnih nosača glukoze, što je popraćeno intenziviranjem lipolize. Ono što je iznimno važno - djelovanje Actovegina je neovisno o inzulinu i traje u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu, pomaže usporiti napredovanje dijabetičke angiopatije i obnoviti kapilarnu mrežu zbog neovaskularizacije.

Poboljšanje mikrocirkulacije, koje se opaža pod djelovanjem Actovegina, očito je povezano s poboljšanjem aerobnog metabolizma vaskularnog endotela, što potiče oslobađanje prostaciklina i dušikovog oksida (biološki vazodilatatori). Vazodilatacija i smanjenje perifernog vaskularnog otpora sekundarni su u odnosu na aktivaciju metabolizma kisika u vaskularnoj stijenci.

Stoga je antihipoksični učinak Actovegina sažet u poboljšanoj upotrebi glukoze, unosu kisika i smanjenju potrošnje kisika u miokardu kao rezultat smanjenja perifernog otpora.

Antioksidativni učinak Actovegina posljedica je prisutnosti u ovom lijeku visoke aktivnosti superoksid dismutaze, potvrđene atomskom emisijskom spektrometrijom, prisutnosti magnezijevih pripravaka i mikroelemenata uključenih u prostetičku skupinu superoksid dismutaze. Magnezij je obavezan sudionik u sintezi staničnih peptida, dio je 13 metaloproteina, više od 300 enzima, uključujući glutation sintetazu, koja pretvara glutamat u glutamin.

Akumulirano kliničko iskustvo jedinica intenzivne njege dopušta nam da preporučimo uvođenje visokih doza Actovegina: od 800-1200 mg do 2-4 g. Intravenska primjena Actovegina je preporučljiva:

Za prevenciju reperfuzijskog sindroma u bolesnika s AIM, nakon trombolitičke terapije ili balon angioplastike;

Bolesnici u liječenju raznih vrsta šoka;

Pacijenti koji pate od zastoja cirkulacije i asfiksije;

Bolesnici s teškim zatajenjem srca;

Bolesnici s metaboličkim sindromom X.

Antioksidansi - blokiraju aktivaciju procesa slobodnih radikala (stvaranje AK) i lipidne peroksidacije (LPO) staničnih membrana koji se javljaju tijekom razvoja AMI, ishemijskih i hemoragijskih moždanih udara, akutnih poremećaja regionalne i opće cirkulacije. Njihovo djelovanje ostvaruje se redukcijom slobodnih radikala u stabilan molekularni oblik koji nije u stanju sudjelovati u autooksidacijskom lancu. Antioksidansi izravno vežu slobodne radikale (izravni antioksidansi) ili stimuliraju antioksidativni sustav tkiva (indirektni antioksidansi).

Energostim - kombinirani pripravak koji sadrži nikotinamid adenin dinukleotid (NAD), citokrom C i inozin u omjeru: 0,5, 10 odnosno 80 mg.

U AIM dolazi do poremećaja u sustavu opskrbe energijom kao posljedica gubitka NAD kardiomiocita - koenzima glikolize dehidrogenaze i Krebsovog ciklusa, citokroma C - enzima transportnog lanca elektrona, koji se u mitohondrijima (Mx) povezan sa sintezom ATP-a putem oksidativne fosforilacije. S druge strane, otpuštanje citokroma C iz Mx dovodi ne samo do razvoja nedostatka energije, već također pridonosi stvaranju slobodnih radikala i napredovanju oksidativnog stresa, što završava smrću stanice apoptozom. Nakon intravenske primjene, egzogeni NAD, prodirući kroz membrane sarkoleme i Mx, uklanja nedostatak citosolnog NAD, obnavlja aktivnost NAD-ovisnih dehidrogenaza uključenih u sintezu ATP-a glikolitičkim putem i potiče intenziviranje transporta citosolnog NAD-a. protona i elektrona u dišnom lancu Mx. S druge strane, egzogeni citokrom C u Mx normalizira prijenos elektrona i protona u citokrom oksidazu, što ukupno stimulira funkciju sinteze ATP-a oksidativne fosforilacije Mx. Međutim, uklanjanje nedostatka NAD i citokroma C ne normalizira u potpunosti "transporter" sinteze ATP-a kardiomiocita, jer ne utječe značajno na sadržaj pojedinih komponenti adenilnih nukleotida uključenih u respiratorni lanac stanica. Obnavljanje ukupnog sadržaja adenilnih nukleotida događa se uvođenjem inozina, metabolita koji stimulira sintezu adenilnih nukleotida. Istodobno, inozin pojačava koronarni protok krvi, pospješuje dostavu i korištenje kisika u području mikrocirkulacije.

Na ovaj način, preporučljivo je kombinirati uvođenje NAD, citokroma C i inozina za učinkovit učinak na metaboličke procese u kardiomiocitima podvrgnutim ishemijskom stresu.

Energostim, prema mehanizmu farmakološkog djelovanja na stanični metabolizam, ima kombinirani učinak na organe i tkiva: antioksidativni i antihipoksični. Zbog kompozitnog sastava Energostim, prema različitim autorima, u pogledu učinkovitosti liječenja MI u sklopu tradicionalnog liječenja, višestruko je veći od učinka drugih antihipoksanata priznatih u svijetu: 2-2,5 puta litijev oksibutirat, riboksin (inozin) i amitazol, 3-4 puta - karnitin (mildronat), piracetam, oliven i solkozeril, 5-6 puta - citokrom C, aspisol, ubikinon i trimetazidin. Preporučene doze Energostima u kompleksnoj terapiji MI: 110 mg (1 bočica) u 100 ml 5% glukoze 2-3 puta dnevno tijekom 4-5 dana. Sve navedeno omogućuje nam da Energostim smatramo lijekom izbora u kompleksnoj terapiji MI, za prevenciju komplikacija koje su posljedica metaboličkih poremećaja u kardiomiocitima.

Koenzim Q10 - tvar slična vitaminu, prvi je izolirao 1957. godine iz mitohondrija goveđeg srca američki znanstvenik F. Crane. K. Folkers je 1958. odredio njegovu strukturu. Drugi službeni naziv za koenzim Q10 je ubikinon (sveprisutni kinon), jer se u različitim koncentracijama nalazi u gotovo svim tkivima životinjskog podrijetla. Šezdesetih godina prošlog stoljeća prikazana je uloga Q10 kao prijenosnika elektrona u respiratornom lancu Mx. Godine 1978. P. Mitchell predložio je shemu koja objašnjava sudjelovanje koenzima Q10 u transportu elektrona u mitohondrijima iu povezivanju transporta elektrona i procesa oksidativne fosforilacije, za što je dobio Nobelovu nagradu.

Koenzim Q10 učinkovito štiti lipide bioloških membrana i lipoproteinske čestice krvi (fosfolipide - "membransko ljepilo") od destruktivnih procesa peroksidacije, štiti DNA i tjelesne proteine od oksidativne modifikacije kao posljedice nakupljanja reaktivnih kisikovih vrsta (AA). Koenzim Q10 sintetizira se u tijelu iz aminokiseline tirozina uz sudjelovanje vitamina B i C, folne i pantotenske kiseline i niza elemenata u tragovima. S godinama se biosinteza koenzima Q10 progresivno smanjuje, a povećava njegova potrošnja tijekom tjelesnog, emocionalnog stresa, u patogenezi raznih bolesti i oksidativnog stresa.

Više od 20 godina iskustva u kliničkim studijama primjene koenzima Q10 na tisućama pacijenata uvjerljivo dokazuje ulogu njegovog nedostatka u patologiji kardiovaskularnog sustava, što nije iznenađujuće, budući da se nalazi u stanicama srčanog mišića. potrebe za energijom su najveće. Zaštitna uloga koenzima Q10 posljedica je njegovog sudjelovanja u procesima energetskog metabolizma kardiomiocita i antioksidativnih svojstava. Jedinstvenost lijeka o kojem se raspravlja je njegova regenerativna sposobnost pod djelovanjem enzimskih sustava tijela. To razlikuje koenzim Q10 od ostalih antioksidansa, koji se tijekom obavljanja svoje funkcije nepovratno oksidiraju, što zahtijeva dodatnu primjenu.

Prva pozitivna klinička iskustva u kardiologiji o primjeni koenzima Q10 dobivena su u liječenju bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom i prolapsom mitralne valvule: dobiveni su uvjerljivi podaci u poboljšanju dijastoličke funkcije miokarda. Dijastolička funkcija kardiomiocita je energetski intenzivan proces i, u različitim patološkim stanjima, CCC troši do 50% ili više sve energije sadržane u ATP sintetiziranom u stanici, što određuje njegovu jaku ovisnost o razini koenzima. P10.

Kliničke studije posljednjih desetljeća pokazale su Terapijska učinkovitost koenzima Q10 u kompleksnom liječenju koronarne arterijske bolesti , arterijska hipertenzija, ateroskleroza i sindrom kroničnog umora. Prikupljeno kliničko iskustvo dopušta nam da preporučimo upotrebu Q10 ne samo kao učinkovit lijek u kompleksnoj terapiji KV bolesti, već i kao sredstvo za njihovu prevenciju.

Profilaktička doza Q10 za odrasle je 15 mg/dan, terapijska 30-150 mg/dan, au slučajevima intenzivne njege do 300-500 mg/dan. Treba uzeti u obzir da su visoke terapijske doze s oralnim unosom koenzima Q10 povezane s poteškoćama u apsorpciji tvari topivih u mastima, stoga je sada stvoren oblik ubikinona topljiv u vodi za poboljšanje bioraspoloživosti.

Eksperimentalne studije su pokazale preventivni i terapeutski učinak koenzima Q10 u reperfuzijskom sindromu, dokumentiran očuvanjem substaničnih struktura kardiomiocita podvrgnutih ishemijskom stresu, te funkcijom oksidativne fosforilacije Mx.

Kliničko iskustvo s primjenom koenzima Q10 do sada je ograničeno na liječenje djece s kroničnim tahiaritmijama, sindromom produljenog QT intervala, kardiomiopatijama i sindromom bolesnog sinusa.

Dakle, jasno razumijevanje patofizioloških mehanizama oštećenja stanica tkiva i organa podvrgnutih ishemijskom stresu, koji se temelje na metaboličkim poremećajima - peroksidaciji lipida, koji se javljaju u različitim CV bolestima, diktira potrebu uključivanja antioksidansa i antihipoksanata u kompleksnu terapiju. hitnih stanja.

Književnost:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O. i dr. Antihipoksant izravnog djelovanja energostim u liječenju AMI. Ross. Med. Vesti, 2001, broj 2, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Metabolički učinci neurotropnog djelovanja aktovegina u uvjetima hipoksije. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim u liječenju kroničnih oblika koronarne arterijske bolesti. Ross. Kartica. J., 1988, broj 5, 14-19.

4. Zakirova A.N. Korelacije lipidne peroksidacije, antioksidativne zaštite i mikroreoloških poremećaja u razvoju koronarne arterijske bolesti. Ter.arhiva, 1966, br.3, 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Proučavanje djelovanja koenzima Q10 (ubikinona) kod ishemije i reperfuzije srca. Primjena antioksidativnog pripravka kudesan (koenzim Q 10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Istraživanja djelovanja Kudesana kod oštećenja srčanog mišića izazvanih stresom. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. Slobodni radikalni peroksidni mehanizmi patogeneze ishemije i MI i njihova farmakološka regulacija. Patofiziologija, 1992, br. 2, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. Primjena koenzima Q10 u prevenciji i liječenju. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Mehanizam djelovanja i klinička primjena Actovegina. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Farmakološka svojstva i mehanizam djelovanja aktovegina. Actovegin. Novi aspekti kliničke primjene. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Akutna ishemija organa i rani postishemijski poremećaji. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoručka B.I. Antihipoksanti u hitnoj medicini. Gnijezdo. I reanimatol., 1998, br. 2, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. Zaštita kardiomiocita. Trenutno stanje i izgledi. Kardiologija, 1999, br. 3, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Izvješće Udruge pedijatrijskih kardiologa Rusije o korištenju Kudesana. Primjena antioksidansa kudesan (koenzim Q10 s vitaminom E) u kardiologiji. M., 2002, 23.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

ultrazvuk abdomena

ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Deset znakova muškarčeve ljubavi prema ženi - Ponašanje ljubavnika
	Četiri faze života i smrti u Ayurvedi
	Najromantičniji i najljubazniji znakovi zodijaka
	Kako razumjeti da vas žena ne voli (oznake da je vrijeme da potražite novu)?
	"Bijeli šum" i pregovori sa svijetom mrtvih

2022 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa