Smjernice za medicinsko osoblje o sigurnom rukovanju lijekovima protiv raka. SLE: liječenje citotoksičnim lijekovima

U posljednjih 20-25 godina citostatici su postali važan dio liječenja velikog broja autoimunih bolesti. Zbog svog djelovanja takvi lijekovi našli su svoju primjenu ne samo u liječenju raka, već iu dermatologiji, stomatologiji, dermatovenerologiji i drugim područjima. Citostatici - što su i kakvo je njihovo djelovanje? O tome možete naučiti iz ovog članka.

O citostaticima

Citostatici ili citostatici su skupina lijekova koji mogu poremetiti rast, razvoj i diobu stanica, uključujući maligne vrste, kada uđu u ljudski organizam. Terapija neoplazmi s lijekovima ove vrste propisuje samo kvalificirani liječnik. Lijekovi se mogu proizvoditi u obliku tableta, kapsula ili se daju pacijentima intravenski kapaljkom ili injekcijama.

Doslovno svi citostatici su kemikalije s visokom biološkom aktivnošću. Slični lijekovi također imaju sposobnost:

• inhibirati proliferaciju stanica;
• napadaju stanice koje imaju visok miotički indeks.

Gdje se primjenjuju?

Citostatici su naširoko korišteni u liječenju onkoloških bolesti različite složenosti i različitih dijelova tijela. Lijekovi se propisuju za liječenje malignih tumora kod raka, leukemije, monoklonske gamopatije itd. Osim toga, citostatici sprječavaju brzu diobu stanica:

• koštana srž;
• koža;
• sluznice;
• epitel gastrointestinalnog trakta;
• dlaka;
• limfoidne i mijeloične geneze.

Osim navedenog, citostatici se aktivno koriste u liječenju bolesti probavnog sustava, kao što su rak želuca, jednjaka, jetre, gušterače, rektuma. Lijekovi se koriste tamo gdje kemoterapija ne daje željene pozitivne rezultate.

Razmotrivši detaljne upute za uzimanje lijeka, postaje jasno kako citostatici djeluju, što su iu kojim slučajevima ih treba koristiti. Ova vrsta lijekova najčešće se propisuje u obliku autoimune terapije. Citostatici imaju izravan učinak na stanice koštane srži, istovremeno smanjujući aktivnost imunološkog sustava, što rezultira stabilnom remisijom.

Vrste citostatika

Kompetentna klasifikacija citostatika omogućuje vam da odredite koji su lijekovi potrebni u određenom slučaju. Samo kvalificirani liječnik može propisati terapiju lijekovima nakon primitka rezultata testova. Lijekovi citostatske skupine podijeljeni su u takve vrste kao što su:

1. Alkilirajući lijekovi koji imaju sposobnost oštećenja DNK stanica koje se brzo dijele. Unatoč učinkovitosti, pacijenti teško podnose lijekove, a negativne posljedice terapije su patologije jetre i bubrega.
2. Alkaloidi-citostatici biljnog tipa ("Etopozid", "Rozevin", "Kolhamin", "Vinkristin").
3. Citostatski antimetaboliti su lijekovi koji dovode do nekroze tumorskog tkiva i remisije raka.
4. Citostatski antibiotici su antitumorska sredstva s antimikrobnim svojstvima.
5. Citostatski hormoni su lijekovi koji inhibiraju proizvodnju određenih hormona. Oni mogu smanjiti rast malignih tumora.
6. Monoklonska antitijela su umjetno stvorena antitijela koja su identična pravim imunološkim stanicama.

Mehanizam djelovanja

Citostatici, čiji je mehanizam djelovanja usmjeren na inhibiciju stanične proliferacije i smrt tumorskih stanica, slijede jedan od glavnih ciljeva - to je učinak na različite ciljeve u stanici, naime:

• na DNK;
• za enzime.

Oštećene stanice, odnosno modificirana DNA, remete metaboličke procese u tijelu i sintezu hormona. Naravno, mehanizam postizanja inhibicije rasta tumorskog tkiva kod različitih citostatika može se razlikovati. To je zato što imaju različite kemijske strukture i mogu imati različite učinke na metabolizam. Ovisno o skupini citostatika, stanice mogu djelovati:

• aktivnost timidilat sintetaze;
• timidilat sintetaza;
• aktivnost topoizomeraze I;
• stvaranje mitotskog vretena itd.

Osnovna pravila upisa

Citostatike je preporučljivo uzimati tijekom ili nakon jela. Tijekom razdoblja liječenja citostaticima zabranjeno je piti alkoholna pića. Liječnici ne savjetuju uzimanje takvih lijekova tijekom trudnoće ili dojenja.

Nuspojave

Citostatici - što je to i koje kontraindikacije postoje, liječnik može objasniti u svakom slučaju. Učestalost pojave nuspojava izravno ovisi o nijansama kao što su:

• vrstu lijeka koji uzimate;
• doziranje;
• shema i način primjene;
• terapijski učinak koji je prethodio lijeku;
• opće stanje ljudskog tijela.

U većini slučajeva nuspojave su posljedica svojstava citostatika. Stoga je mehanizam oštećenja tkiva sličan mehanizmu djelovanja na tumor. Najkarakterističnije i svojstvene većini citostatika nuspojave su:

• stomatitis;
• inhibicija hematopoeze;
• mučnina, povraćanje, proljev;
• alopecija različitih vrsta;
• alergije (kožni osip ili svrbež);
• zatajenje srca, anemija;
• nefrotoksičnost ili oštećenje bubrežnih tubula;
• reakcija iz vena (fleboskleroza, flebitis, itd.);
• glavobolje i slabost koja se osjeća u cijelom tijelu;
• zimica ili groznica;
• gubitak apetita;
• astenija.

Predoziranje može uzrokovati mučninu, povraćanje, anoreksiju, proljev, gastroenteritis ili disfunkciju jetre. Negativan učinak medikamentoznog liječenja citostaticima ima na koštanu srž, čije zdrave stanice unose pogrešne elemente i ne mogu se obnavljati istom brzinom. U tom slučaju osoba može doživjeti nedostatak krvnih stanica, što dovodi do poremećaja transporta kisika, a razina hemoglobina se smanjuje. To se vidi po bljedilu kože.

Druga nuspojava uzimanja citostatika je pojava pukotina, upalnih reakcija i čireva na sluznici. Tijekom terapije takva područja u tijelu su osjetljiva na prodor mikroba i gljivica.

Smanjite nuspojave

Zahvaljujući suvremenim lijekovima i vitaminima, moguće je smanjiti negativan učinak citostatika na tijelo, a da se pritom ne smanji terapeutski učinak. Uzimajući posebne pripravke, sasvim je moguće riješiti se refleksa gagiranja i održati učinkovitost i dobrobit cijeli dan.

Preporuča se uzimanje takvih lijekova ujutro, nakon čega tijekom dana ne smijete zaboraviti na ravnotežu vode. Trebali biste piti 1,5 do 2 litre čiste vode dnevno. To se može objasniti činjenicom da doslovno cijeli popis citostatika karakterizira izlučivanje uz pomoć bubrega, odnosno elementi lijekova talože se u mjehuru i iritiraju tkiva. Zahvaljujući vodi popijenoj tijekom dana, tijelo se čisti, a negativni učinci terapije citostaticima znatno su smanjeni. Također, često pijenje u malim porcijama može minimizirati rizik od povećanja prihvatljive stope bakterija u usnoj šupljini.

Kako bi se tijelo očistilo i poboljšao sastav krvi, liječnici preporučuju transfuziju krvi, kao i umjetno obogaćivanje hemoglobinom.

Kontraindikacije

• preosjetljivost na lijek ili njegove komponente;
• ugnjetavanje funkcija koštane srži;
• dijagnosticirane vodene kozice, šindre ili druge zarazne bolesti;
• kršenje normalnog funkcioniranja bubrega i jetre;
• giht;
• bolest bubrega.

Često propisivani citotoksični lijekovi

Pitanje citostatika, što su oni i njihova uloga u liječenju malignih tumora, uvijek je bilo aktualno. Najčešće propisivani lijekovi su:

1. "Azatioprin" je imunosupresiv koji ima djelomični citostatički učinak. Propisuju ga liječnici kada se pojavi negativna reakcija tijekom transplantacije tkiva i organa, s različitim sistemskim bolestima.
2. "Dipin" je citostatski lijek koji suzbija rast tkiva, uključujući i maligne.
3. "Myelosan" je lijek koji može inhibirati rast krvnih elemenata u tijelu.
4. "Busulfan" je anorganski lijek koji ima izražena baktericidna, mutagena i citotoksična svojstva.
5. "Cisplatin" sadrži teške metale i može inhibirati sintezu DNA.
6. "Prospidin" je odličan antitumorski lijek, koji se najčešće uzima za maligne neoplazme koje su nastale u grkljanu i ždrijelu.

Citostatici, čiji je popis gore prikazan, propisuju se samo na recept. Uostalom, to su prilično moćni alati. Prije uzimanja lijekova vrijedi proučiti što su citostatici, što se na njih odnosi i koje su njihove nuspojave. Liječnik će moći odabrati najučinkovitije citostatike, ovisno o stanju pacijenta i njegovoj dijagnozi.

Catad_tema Rak dojke - članci

Nova načela citotoksične sustavne terapije primarnog karcinoma dojke

L. Norton

Weill Medical College, Sveučilište Cornell,
Odjel za kliničku onkologiju, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, SAD

Prije više od četrdeset godina započela su ispitivanja alkilirajućih sredstava, a od tada je učinjen značajan napredak u području sistemske terapije raka dojke (RK). Dva glavna napretka, naime uporaba hormonskih terapija i uporaba trastuzumaba, temelje se na paradigmi ciljanja molekula povezanih s malignim fenotipom. Prvi od ovih pristupa uključuje korištenje lijekova koji se vežu na estrogenski receptor (primjer takvog lijeka je tamoksifen), ili sredstava koja lišavaju receptor sposobnosti interakcije s endogenim estrogenom (npr. inhibitori aromataze). Drugi pristup odnosi se na upotrebu monoklonskog antitijela za inaktivaciju HER-2 receptora, koji je ponekad (u 25% slučajeva) prekomjerno izražen u tumoru dojke. HER-2, član obitelji receptora epidermalnog faktora rasta, uključen je u kaskadu tirozin kinaze koja potječe od stanične membrane i osigurava kontrolu transkripcije različitih molekula za regulaciju rasta. Međutim, postoje brojne druge mete za lijekove protiv raka u biologiji raka, iako je većina tih lijekova također aktivna protiv stanica koje se normalno dijele. Na primjer, TAXOL cilja na mikrotubule, koji su neophodni za mnoge normalne procese u tijelu. Zašto lijekovi koji djeluju na takve univerzalne procese imaju specifično antikancerogeno djelovanje jedna je od velikih misterija moderne biologije.

Opće je prihvaćeno da se, s izuzetkom dva konkretna primjera, hormonske terapije i uporabe trastuzumaba, najveći dio našeg uspjeha u liječenju raka temelji na empirijskom pristupu, a ne na racionalnom dizajnu lijekova. Čini mi se da je takvo stajalište tipičan primjer iskrivljavanja povijesti i nepravedno prema našim prethodnicima u području medicinske onkologije. Pristupi koji se temelje na ekstrapolaciji rezultata dobivenih u drugim područjima znanja nisu novi koncept, unatoč činjenici da je znanstveni arsenal u posljednjih nekoliko godina značajno obogaćen. Ekstrapolativna i klinička istraživanja uvijek pokušavaju koristiti najvišu razinu znanstvenog razumijevanja svog vremena, čak i ako se prema modernim standardima to razumijevanje čini primitivnim. Štoviše, sa sigurnošću se može reći da će se i današnja znanost u bliskoj budućnosti činiti primitivnom, ali to ne znači da smo nerazumni u svojim znanstvenim istraživanjima. Trebala bi nas inspirirati spoznaja da je značajan napredak postignut bez zadovoljavajućeg razumijevanja biologije. Naše će se sposobnosti neprestano širiti, a naš će optimizam rasti kako se bude širilo naše znanje o regulaciji mitoze, apoptoze, stromalnoj i vaskularnoj biologiji, imunološkim mehanizmima i tisućama drugih tema od velike potencijalne važnosti.

Do danas smo utvrdili niz ključnih činjenica u vezi sa sustavnom citotoksičnom terapijom:

• Kemoterapija može ubiti stanice raka
• Većina stanica je otporna na određene lijekove
• Neke su stanice otporne na sve trenutno dostupne lijekove koji se koriste u terapijskim dozama
• Kombinirana kemoterapija produljuje trajanje remisije
• Sekvencijalna kemoterapija poboljšava ukupno trajanje kontrole bolesti
• Ulazak u remisiju znači kontrolu simptoma bolesti i poboljšanje preživljenja
• Primjena adjuvantne terapije povećava razdoblje bez bolesti i ukupno preživljenje
• U uvjetima kliničke primjene lijeka, krivulja doza-odgovor nema nužno striktno uzlazni karakter.

Također smo identificirali brojna područja u kojima moramo poboljšati svoje znanje:

• Kako točno djeluje kemoterapija?
• Kako možemo predvidjeti remisiju?
• Koji je optimalni režim liječenja (doze i raspored primjene)?
• Kako možemo osigurati maksimalnu učinkovitost uz minimalnu toksičnost?
• Kako možemo najbolje primijeniti naše znanje o tumoru i biologiji domaćina da optimiziramo kliničke ishode?

Na temelju kinetičkih modela, jedan od nedostataka citotoksičnog liječenja usmjerenog na mitozu stanica je brzi rast tumorskih stanica nakon supkurativne terapije. Kao što će biti pokazano na temelju računalnih simulacija, ovaj se problem ne može prevladati jednostavnom tehnikom povećanja doze. Nedavni matematički modeli pokazali su da fraktalna geometrija raka može biti izvor ozbiljnih komplikacija u tom pogledu. Ipak, čimbenik fraktalne strukture može se pokušati iskoristiti kao pozitivan ako se uz citotoksičnu terapiju okrenemo terapijama usmjerenim na suzbijanje angiogeneze i djelovanje na izvanstanični matriks. Teorija sugerira da istinski učinkovit oblik liječenja može zahtijevati kombinirano liječenje više komponenti malignog fenotipa. Na primjer, trastuzumab, ljudska varijanta mišjeg monoklonskog protutijela 4D5 (koje se veže na HER-2 receptor i inaktivira ga) veže se na HER-2 s visokim afinitetom. Kada se klinički koristi kao pojedinačni lijek, trastuzumab ima slabo djelovanje protiv raka dojke, ne daje više od 20% remisije u slučajevima s 2+ ili više, prema imunohistokemijskoj analizi, ekspresijom HER-2 (do sada su takva istraživanja provedena samo na takvim pacijentima). Budući da 25% svih primarnih pacijenata ima određeni stupanj prekomjerne ekspresije, bilo je razumno dizajnirati ispitivanje na takav način da se proučava sposobnost trastuzumaba da poveća učinkovitost konvencionalne kemoterapije. U tu je svrhu skupina međunarodnih istraživača započela studiju na pacijenticama s metastatskim rakom dojke koje prethodno nisu primale kemoterapiju i koje su imale prekomjernu ekspresiju HER-2. Bolesnici koji prethodno nisu liječeni antraciklinima prema adjuvantnom protokolu randomizirani su na doksorubicin (ili epirubicin), doksorubicin/ciklofosfamid (AC) ili AC plus trastuzumab. Bolesnici koji su primali adjuvantnu kemoterapiju na bazi antraciklina podijeljeni su u podskupine koje su primale TAXOL jednom svaka tri tjedna ili TAXOL u kombinaciji s trastuzumabom. Kada su pacijenti završili protokolarno liječenje, oni koji nisu primali trastuzumab mogli su biti upućeni na liječenje trastuzumabom plus bilo kojim kemoterapijskim sredstvom u nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju. Bolesnici u skupini liječenoj TAXOLA-om imali su lošiju prognozu od onih u skupini liječenoj AC u pogledu statusa limfnih čvorova pri postavljanju dijagnoze, veći postotak bolesnika koji su primali adjuvantnu terapiju (98% odnosno 47%) (uključujući kemoterapiju u visokim dozama s zaštita krvotvornih matičnih stanica), kao i kraće razdoblje bez znakova bolesti.

Studija je pokazala da je ukupni postotak remisija u skupini AC bio 42%, au skupini AC + trastuzumab 56% (P = 0,0197). U slučaju TAXOL-a, odgovarajuće brojke porasle su sa 17% na 41% (P=0,0002). U bolesnika liječenih AS-om i trastuzumabom (n=143), prosječno (medijan) vrijeme do početka progresije bolesti bilo je 7,8 mjeseci, dok je u bolesnika liječenih samo AS-om bilo 6,1 mjesec (n=138) (P=0,0004). . Za skupinu TAXOL, korist povezana s trastuzumabom bila je još impresivnija: 6,9 mjeseci (n=92) u usporedbi s 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Kratko vrijeme do progresije bolesti u skupini koja je primala samo TAXOL vjerojatno je posljedica vrlo loše prognoze bolesnika u ovoj skupini. To čini rezultate dobivene u skupini bolesnika liječenih TAXOL-om u kombinaciji s trastuzumabom, kod kojih je prognoza bila jednako jadna, još zanimljivija). Vrijeme do neuspjeha liječenja također se povećalo s dodatkom trastuzumaba s 5,6 na 7,2 mjeseca za AC i s 2,9 na 5,8 mjeseci za TAXOL; kako slijedi iz dobivenih podataka, to je dovelo do vrlo značajnog povećanja ukupnog preživljenja od oko 25%. Pri liječenju kombinacijom trastuzumab/doksorubicin/ciklofosfamid, kardiotoksične komplikacije uočene su u 27% bolesnika (u usporedbi sa 7% koji su primali samo AS). Za TAXOL, odgovarajuće brojke bile su 12% u kombinaciji s trastuzumabom i 1% u slučaju monoterapije; treba imati na umu da su gotovo svi pacijenti u ispitivanoj skupini koji su primali TAXOL prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu terapiju. Kardiotoksičnost TAXOL-a u kombinaciji s trastuzumabom, koja je značajno manje izražena od kardiotoksičnosti kombinacije antraciklin + trastuzumab, može odražavati učinak "sjećanja" na prethodnu subkliničku antraciklinsku toksičnost.

Ovi rezultati ukazuju na značajan napredak u liječenju bolesnica s metastatskim karcinomom dojke s prekomjernom ekspresijom HER-2, no njihov značaj nije ograničen na to. Implikacije otkrića važne su za stvaranje boljih oblika liječenja u budućnosti. Ovaj test pokazuje važnost kombiniranog ciljanja, u ovom slučaju mikrotubulina i HER-2. Osim toga, ciljanje tirozin kinaza povezanih s membranom iz obitelji receptora epidermalnog faktora rasta samo je jedan mogući pristup terapeutskom ometanju mitotičke signalizacije. Na primjer, univerzalni mehanizam za kontrolu rasta stanica je put određen ras genom. Da bi ovaj gen funkcionirao, njegov proteinski produkt mora biti prerađen u stanici pomoću enzima koji se zove farnezil transferaza. U mnogim tumorima (otprilike 30%) prisutan je abnormalni Ras gen, koji omogućuje tumorskim stanicama da izmaknu normalnim mehanizmima koji kontroliraju rast. Za liječenje ovih tumora razvijena je klasa lijekova nazvanih inhibitori farnezil transferaze (IFT) koji su izrazito netoksični za normalne stanice. Međutim, tumori dojke samo u nekim slučajevima imaju abnormalni Ras, pa se prethodno pretpostavljalo da u većini slučajeva IPT neće imati antitumorsko djelovanje. Međutim, znanstvenici iz Centra za rak Sloan-Kettering pokazali su da, suprotno očekivanjima, IFT izaziva smrt stanica raka dojke unatoč prisutnosti normalnog Ras, vjerojatno zato što IPT povećava p21 i p53. Od još većeg interesa je izražena sinergija između IFT-a i TAXOL-a te antitijela na HER-2 i receptore epidermalnog faktora rasta. Jasno je da je ovo područje od iznimnog interesa i trenutno se planiraju relevantna klinička ispitivanja.

Iako je regulacija mitoze i dalje glavna meta terapije citotoksičnim lijekovima, nedavni napredak u tehnologiji cjepiva može navijestiti eru učinkovite imunoterapije. U Centru za rak Sloan-Kettering, na primjer, imunizirali smo tri skupine pacijenata s rakom dojke koji pripadaju određenim visokorizičnim skupinama s tri različita peptida MUC1 koji sadrže 30-32 aminokiseline (1_ ponavljanja ponavljanja od 20 aminokiselina MUC1) . Svi su pacijenti pokazali serološki odgovor na peptide korištene za imunizaciju, a protutijela su nađena u visokim titrima, iako su rezultirajući serumi reagirali samo minimalno ili uopće nisu reagirali s MUC1 fiksiranim na stanice raka. Nedavno je postalo jasno da glikozilacija ostataka serina i treonina u MUC1 može promijeniti ili čak povećati antigenost MUC1, te je bilo moguće dobiti glikozilirane MUC1 glikopeptide u dovoljnim količinama za klinička ispitivanja cijepljenja koja su trenutno u tijeku. Postoje mnoge druge mete za sličan imunološki napad na stanice raka dojke, a mi planiramo započeti multicentrično ispitivanje polivalentnog cjepiva prije kraja 2000. godine.

Možemo očekivati ​​da će ciljana imunoterapija biti najvrjednija unutar pristupa temeljenog na citoredukciji koji optimalno koristi najnovije podatke o regulaciji i poremećaju mitoze. U skladu s tim, trenutna klinička onkološka istraživanja ciljaju na neka od najvažnijih "nepoznatih područja" dok istražujemo mehanizme stanice koje su tako rado oštećene starim i novim oblicima liječenja mitotičkim lijekovima. Saznanja stečena ovakvim istraživanjima pomoći će nam ne samo u razvoju učinkovitijih lijekova, već iu odabiru najučinkovitijih oblika liječenja temeljenih na racionalnoj konstrukciji profila stanica raka, kao npr. u slučaju određivanja HER-a. 2 i srodne molekule. Ovi pristupi, u kombinaciji s napretkom u našem razumijevanju kinetike rasta tumora, sigurno će dovesti do poboljšane terapije raka dojke, što je naš krajnji cilj.

Svi citostatici prema podrijetlu i mehanizmu mogu se podijeliti na: Alkilirajuće spojeve. Antimetaboliti.
,3. Antitumorski antibiotici.
> 4. Biljni pripravci.
Alkilacijski spojevi dobili su svoje ime zbog svoje sposobnosti stvaranja kovalentnih veza svojih alkilnih radikala s heterocikličkim atomima purina i pirimidina i, posebno, guanin dušika na položaju 7. Alkiliranje molekula DNA, stvaranje poprečnih veza i prekida dovodi do kršenja njegovih funkcije matriksa u procesu replikacije i transkripcije i, u konačnici, do mitotičkih blokova i smrti tumorskih stanica. Sva alkilirajuća sredstva su ciklonon-specifična, tj. sposobni oštetiti tumorske stanice u različitim fazama životnog ciklusa. Posebno izraženo štetno djelovanje imaju na stanice koje se brzo dijele. Većina alkilirajućih sredstava dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali zbog snažnog lokalnog iritativnog djelovanja mnogi od njih se daju intravenozno.
Ovisno o kemijskoj strukturi razlikuje se nekoliko skupina alkilirajućih tvari: derivati ​​kloretilamina
sarkolizin (melfalan), ciklofosfamid (ciklofosfamid), klorambucil
(Lakeran). Derivati ​​etilenimina
Tiofosfamid. Derivati ​​metansulfonske kiseline
Busulfan (Mielosan).
Derivati ​​nitrozouree
Karmustin, lomustin. Organometalni spojevi
Cisplatin, karboplatin. Derivati ​​triazena i hidrazina
prokarbazin, dakarbazin.
Unatoč zajedničkom mehanizmu djelovanja, većina lijekova iz ove skupine međusobno se razlikuje po spektru antitumorskog djelovanja. Među alkilirajućim tvarima postoje lijekovi (ciklofosfamid, tiofosfamid) koji su učinkoviti i kod hemoblastoza i kod nekih vrsta pravih tumora, na primjer kod raka dojke i jajnika. Istodobno, postoje alkilirajuće tvari užeg spektra antiblastomskog djelovanja (derivati ​​nitrozouree i metansulfonske kiseline). Zbog visoke topivosti u lipidima, derivati ​​nitrozouree prodiru krvno-moždanu barijeru, što dovodi do njihove primjene u liječenju primarnih malignih tumora mozga i moždanih metastaza drugih neoplazmi. Pripravci platine osnovni su u mnogim režimima kemoterapije za prave tumore, ali su vrlo emetogeni i nefrotoksični lijekovi.
Svi alkilirajući spojevi su visoko toksični, potiskuju hematopoezu (neutropenija, trombocitopenija), uzrokuju mučninu i povraćanje, ulceracije oralne sluznice i gastrointestinalnog trakta.
Antimetaboliti su tvari koje su strukturno slične prirodnim produktima metabolizma (metabolitima), ali im nisu identične. Mehanizam djelovanja općenito može se prikazati na sljedeći način: modificirane molekule purina, pirimidina, folne kiseline natječu se s normalnim metabolitima, zamjenjuju ih u biokemijskim reakcijama, ali ne mogu obavljati svoju funkciju. Blokirani su procesi sinteze nukleinskih baza DNA i RNA. Za razliku od alkilirajućih sredstava, oni djeluju samo na stanice raka koje se dijele, tj. su lijekovi specifični za ciklus.
Antimetaboliti koji se koriste u malignim neoplazmama predstavljeni su u tri skupine: Antagonisti folne kiseline Metotreksat. Antagonisti purina Merkaptopurin. Pirimidinski antagonisti
Fluorouracil (Fluorouracil), citarabin (Cytosar).
Antimetaboliti djeluju u različitim fazama sinteze nukleinskih kiselina. Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazu i timidil sintetazu, što dovodi do poremećaja stvaranja purina i timidila i, sukladno tome, inhibicije sinteze DNA. Merkaptopurin sprječava ugradnju purina u polinukleotide. Fluorouracil se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluoro-2-deoksiuridilnu kiselinu, koja inhibira timidil sintetazu. Smanjenje stvaranja timidilne kiseline dovodi do poremećaja sinteze DNA. Citarabin inhibira DNA polimerazu, što također dovodi do poremećaja sinteze DNA. Metotreksat, merkaptopurin i citarabin koriste se za akutnu leukemiju, fluorouracil - za prave tumore (rak želuca, gušterače, debelog crijeva).
Komplikacije uzrokovane antimetabolitima općenito su iste kao i kod lijekova prethodne skupine.
Veliku skupinu antitumorskih lijekova čine antibiotici - otpadni produkti gljivica, koji se prema kemijskoj strukturi dijele u 3 skupine: Antibiotici-aktinomicini Daktinomicin, Mitomicin. Antraciklinski antibiotici
Doksorubicin (adriamicin), rubomicin (daunorubicin). Antibiotici-fleomicini Bleomicin.
Mehanizam citotoksičnog djelovanja antikancerogenih antibiotika uključuje niz komponenti. Prvo, molekule antibiotika uglavljene (interkaliraju) u DNA između susjednih parova baza, što sprječava odmotavanje lanaca DNA s naknadnim prekidom procesa replikacije i transkripcije. Drugo, antibiotici (skupina antraciklina) stvaraju toksične kisikove radikale koji oštećuju makromolekule i stanične membrane tumorskih i normalnih stanica (uključujući stanice miakarda, što dovodi do razvoja kardiotoksičnog učinka). Treće, neki antibiotici (osobito bleomicin) inhibiraju sintezu DNA, uzrokujući stvaranje njegovih pojedinačnih prekida.
Većina antitumorskih antibiotika su lijekovi specifični za ciklus. Poput antimetabolita, antibiotici pokazuju određeni afinitet za određene vrste tumora. Nuspojave: mučnina, povraćanje, teška vrućica s dehidracijom, arterijska hipotenzija, alergijske reakcije, supresija hematopoeze i imuniteta (osim bleomicina), kardiotoksičnost.
U liječenju onkoloških bolesti koriste se citostatici biljnog podrijetla koji su klasificirani prema izvorima proizvodnje. Alkaloidi vinca rosea (vinca alkaloids)
Vinblastin, vinkristin, vinorelbin. Colchicum alkaloidi veličanstveni Kolhamin. Podofilotoksini (kompleks tvari iz rizoma s korijenom podofila štitnjače) Prirodni podofilin. Polusintetika
Etopozid (Vepezid), tenipozid (Vumon). Terpenoidi tise (taksozidi)
Paklitaksel (taksol), docetaksel. Polusintetski analozi kamptotecina Irinotekan (CAMPTO), topotekan.
Mehanizam citostatskog djelovanja vinca alkaloida svodi se na denaturaciju tubulina, proteina mikrotubula, što dovodi do zaustavljanja mitoze. Vinca alkaloidi se razlikuju po spektru antitumorskog djelovanja i nuspojava. Vinblastin se uglavnom koristi za limfogranulomatozu, a vinkristin se koristi za limfome i niz solidnih tumora kao komponenta kombinirane kemoterapije. Toksični učinak vinblastina karakterizira prije svega mijelodepresija, dok avikristin karakteriziraju neurološki poremećaji i oštećenje bubrega. Vinorelbin pripada novim vinka alkaloidima.
Colhamin se primjenjuje lokalno (kao mast) za liječenje raka kože.
Biljni pripravci također uključuju podofilin, koji se lokalno koristi za papilomatozu grkljana i mokraćnog mjehura. Trenutno se koriste polusintetski derivati ​​podofilina, epipodofilotoksini. To uključuje etopozid (Vepezid) i tenipozid (Vumon). Etopozid je učinkovit u raku pluća malih stanica, atenipozid - u hemoblastozama.
Posljednjih godina u liječenju mnogih solidnih tumora naširoko se koriste taksoidi - paklitaksel, docetaksel, dobiveni iz pacifičke i europske tise. Lijekovi se koriste kod raka pluća, rjeđe raka dojke, malignih tumora glave i vrata, tumora jednjaka. Ograničavajuća točka u njihovoj uporabi je teška neutropenija.
Polusintetski analozi kamptotecina - irinotekan, topotekan - predstavljaju temeljno novu skupinu citostatika - inhibitora topoizomeraze odgovornih za topologiju DNA, njenu prostornu strukturu, replikaciju i transkripciju. Lijekovi, koji inhibiraju topoizomerazu tipa I, blokiraju transkripciju u tumorskim stanicama, što dovodi do inhibicije rasta malignih neoplazmi. Irinotekan se koristi za rak debelog crijeva, a topotekan za rak malih stanica pluća i rak jajnika. Nuspojave ove skupine lijekova općenito su iste kao i kod drugih citostatika.

Citotoksično djelovanje je štetno djelovanje na organizam, što rezultira stvaranjem dubokih funkcionalnih i strukturnih promjena u stanicama, što dovodi do njihove lize. Takav učinak mogu imati citotoksične T-stanice, odnosno T-ubojice, kao i medicinski citotoksični lijekovi.

Mehanizam djelovanja citotoksičnih T stanica

Mnogi patogeni nalaze se unutar zahvaćenih stanica i nedostupni su faktorima humoralnog imunološkog odgovora. Za uklanjanje ovih patogena formiran je sustav stečenog imuniteta koji se temelji na funkcioniranju citotoksičnih stanica. Takve stanice imaju jedinstvenu sposobnost otkrivanja određenog antigena i uništavanja stanica isključivo tim stranim agensom. Postoji velika raznolikost klonova T-stanica, od kojih svaki "gađa" određeni antigen.

U slučaju prodiranja odgovarajućeg antigena u tijelo pod utjecajem T-pomagača, T-ubojice se aktiviraju i stanice klona počinju se dijeliti. T-stanice mogu detektirati antigen samo ako je eksprimiran na površini zahvaćene stanice. T-killeri detektiraju antigen zajedno sa staničnim markerom – MHC (major histocompatibility complex) molekulama klase I. Tijekom prepoznavanja stranog agensa citotoksična stanica stupa u interakciju s ciljnom stanicom i uništava je do reduplikacije. Osim toga, T-limfocit proizvodi gama-interferon, zahvaljujući ovoj tvari, patogeni virus ne može prodrijeti u susjedne stanice.

Mete T-ubojica su stanice zahvaćene virusima, bakterijama i stanicama raka.

Citotoksična protutijela sposobna izazvati ireverzibilno oštećenje citoplazmatske membrane ciljne stanice glavni su element antivirusne imunosti.

Većina T stanica ubojica dio je subpopulacije CD8+ i detektira antigen u kompleksu s molekulama MHC klase I. Otprilike 10% citotoksičnih stanica pripada subpopulaciji CD4+ i prepoznaje antigen u kompleksu s molekulama MHC klase II. T-ubojice ne prepoznaju stanice raka kojima nedostaju MHC molekule.

Lizu stanica sa stranim antigenom provode T-limfociti uvođenjem posebnih proteina perforina u njihove membrane i ubrizgavanjem otrovnih tvari u njih.

Stvaranje T-killera

Razvoj citotoksičnih stanica odvija se u timusu. Prethodnici T-ubojica aktiviraju se kompleksom antigen-molekula MHC klase I, njihova reprodukcija i sazrijevanje odvija se uz sudjelovanje interleukina-2 i slabo identificiranih faktora diferencijacije koje proizvode T-pomagači.

Formirane citotoksične stanice slobodno cirkuliraju tijelom, povremeno se mogu vratiti u limfne čvorove, slezenu i druge limfne organe. Nakon primitka aktivacijskog signala od T-pomagača, počinje reprodukcija određenih T-limfocita.

Prema citotoksičnom tipu razvijaju se patologije kao što su autoimuni tiroiditis, anemija i alergije na lijekove. Također, zbog intracelularnih metaboličkih lezija moguć je citotoksični cerebralni edem.

Citotoksični lijekovi

Određeni lijekovi mogu imati citotoksični učinak. Citotoksični oštećuju ili uništavaju tjelesne stanice. Istodobno, stanice koje se brzo množe najosjetljivije su na učinke takvih lijekova. Stoga se ti lijekovi u pravilu koriste za liječenje raka. Također, takva sredstva mogu se koristiti kao imunosupresivi. Proizvođači proizvode ove lijekove u obliku tableta i injekcija. Možda kombinirana uporaba određenih lijekova s ​​različitim vrstama učinaka na tijelo.

Zdrave stanice tijela, posebno stanice koštane srži, također su pod utjecajem citotoksičnih učinaka.

Citotoksični lijekovi negativno utječu na stvaranje krvnih stanica, što rezultira povećanom osjetljivošću na zarazne bolesti, anemiju i krvarenja.

Citotoksikanti uključuju:

• alkilirajući agensi (klorbutin, dopan, mielosan, oksaliplatin, lomustin);
• antimetaboliti (Cytabarin, Fluorouracil);
• antibiotici koji imaju antitumorski učinak (karminomicin, mitomicin, daktinomicin, idarubicin);
• pripravci prirodnog podrijetla (Vinblastin, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
• hormoni i njihovi antagonisti (tetrasteron, tamoksifen, triptorelin, letrozol, prednizolon);
• monoklonska protutijela (Herceptin);
• citokini (Interferon);
• enzimi (L-asparaginaza);
• antitubulini;
• interkalanti;
• inhibitori topoizomeraze I (Irinotecan), topoizomeraze II (Etoposide), tirozin kinaze (Tyverb).

Citotoksični agensi ometaju vitalnu aktivnost bilo koje stanice, ali prvenstveno su pogođene stanice s brzom diobom: tumorske stanice, stanice koštane srži, gonade, epitel gastrointestinalnog trakta.

S tim u vezi, citotoksične tvari, dok inhibiraju rast tumora, istovremeno djeluju depresivno na koštanu srž, spolne žlijezde i gastrointestinalni trakt. Kao antiblastomi, citotoksične tvari najčešće se daju intravenozno.

Alkilirajuća sredstva remete strukturu DNK stvaranjem kovalentnih alkilnih veza između DNK lanaca i na taj način sprječavaju diobu tumorskih stanica.

Sredstva za alkilaciju uključuju:

kloretilamini - ciklofosfamid;

etilenimini - tiotepa;

derivati ​​nitrozoureje - karmustin, lomustin;

spojevi platine ~ cisplatin, karboplatin, oksaliplatin.

Ciklofosfamid (ciklofosfamid) je učinkovit kod raka dojke, pluća, jajnika, limfocitne leukemije, limfogranulomatoze.

Osim toga, ciklofosfamid se koristi kao imunosupresivno sredstvo za reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus i nefrotski sindrom.

Tiotepa (tiofosfamid) se koristi za rak jajnika, dojke, mjehura.

Karmustin i lomustin dobro prodiru u središnji živčani sustav i koriste se kod tumora mozga.

Cisplatin je učinkovit kod raka pluća, želuca, debelog crijeva, mjehura, dojke, jajnika, maternice. Lijek češće od drugih citostatika izaziva povraćanje; moguća arterijska hipotenzija, hematopoetski poremećaji, ototoksični učinak, neuropatija, konvulzivne reakcije.

Bolesnici bolje podnose karboplatin i oksaliplatin.

Antimetaboliti su po kemijskoj strukturi slični nekim metabolitima potrebnim stanicama tumora. Ometajući razmjenu metabolita, ovi antiblastomski lijekovi ometaju sintezu nukleinskih kiselina i rast tumora.

Antimetaboliti uključuju:

1) lijekovi koji utječu na metabolizam folne kiseline - metotreksat;

2) analozi purina - merkaptopurin;

3) antagonisti pirimidina - fluorouracil, citarabin, kapecitabin.

Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazu i time remeti metabolizam folne kiseline, a time i stvaranje purinskih i pirimidinskih baza te sintezu DNA.

Koristi se za akutnu limfocitnu leukemiju, rak pluća, rak dojke.

U relativno malim dozama metotreksat djeluje protuupalno i koristi se kod reumatoidnog artritisa.

Merkaptopurin se propisuje za akutnu leukemiju.

Fluorouracil (5-fluorouracil) se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluoro-2-deoksiuridin-5-fosfat koji inhibira timidin sintetazu i time remeti sintezu DNA. Osim toga, RNA polimeraza je inhibirana i sinteza proteina tumorskih stanica je poremećena.

Fluorouracil je jedan od glavnih lijekova za liječenje raka želuca, debelog crijeva, dojke, jajnika i prostate.

Citarabin se koristi za leukemiju, limfogranulomatozu; kapecitabin za rak dojke.

Antitumorski antibiotici narušavaju strukturu DNA.Na primjer, doksorubicin, bleomicin uzrokuju fragmentaciju (“pucanje”) lanaca DNA i time sprječavaju diobu tumorskih stanica.

U ovu grupu spadaju doksorubicin, daunorubicin, bleomicin, mitomicin itd.

Doksorubicin se koristi za rak pluća, želuca, mjehura, dojke, jajnika, akutnu leukemiju; daunorubicin - za akutnu mijeloičnu leukemiju; bleomicin - za rak pluća, bubrega; mitomicin - za rak debelog crijeva.

Biljni sastojci uključuju:

1) alkaloidi ružičastog zelenika (Vinca rosea) - vinkristin, vin-blastin, vinorelbin;

2) taksani (polusintetski spojevi iz proizvoda prerade tise) - paklitaksel, docetaksel;

3) derivati ​​podofilotoksina (tiroidni alkaloid podofila) - etopozid;

4) alkaloidi kolhikuma - kolhamin.

Vinka alkaloidi - vinkristin i vinblastin remete polimerizaciju tubulina i stvaranje mikrotubula i na taj način sprječavaju diobu tumorskih stanica. Koriste se za limfogranulomatozu, rak pluća, bubrega, mokraćnog mjehura, Kaposijev sarkom. Vinorelbin je učinkovit kod raka pluća i dojke.

Paclitaxel (Taxol) i docetaxel (Taxotere), naprotiv, sprječavaju depolimerizaciju tubulina i također ometaju diobu tumorskih stanica. Koriste se za rak pluća, dojke, jajnika.

Etopozid remeti strukturu DNK, uzrokujući fragmentaciju njezinih niti. Indikacije za uporabu: rak pluća, dojke, jajnika, Hodgkinova bolest.

Colchicum alkaloid colchamine koristi se kao mast za rak kože. Lijek uzrokuje uništavanje stanica raka bez utjecaja na zdrave stanice kože.