Značajke primjene lijekova kod dojilja. Značajke kliničke farmakologije lijekova u trudnica i dojilja Značajke kliničke farmakologije u novorođenčadi i male djece

Lijekovi koje majka uzima tijekom trudnoće mogu imati neželjene učinke na fetus i novorođenče. Nijedan lijek, uključujući i one za lokalnu primjenu, ne može se smatrati apsolutno sigurnim. Prema statistikama, najmanje 5% svih kongenitalnih anomalija povezano je s lijekovima. Prodiranje lijekova kroz placentu ovisi o njihovim fizikalno-kemijskim svojstvima, stanju posteljice i placentarnom krvotoku. Ako je potrebna primjena lijekova, treba uzeti u obzir da većina njih prodire kroz placentarnu barijeru, a stopa njihove inaktivacije i eliminacije u embriju i fetusu nije dovoljno visoka, što povećava rizik od njihovog štetnog djelovanja na fetus.

U intrauterinom razvoju fetusa razlikuju se tri kritična razdoblja koja se razlikuju po osjetljivosti na štetne egzo- i endogene čimbenike:

- 1. tjedan trudnoće– stadij predimplantacijskog razvoja. U to vrijeme toksični učinak ljekovitih faktora najčešće se očituje smrću embrija.

- Faza organogeneze, koji traje oko 8 tjedana. Rizik od oštećenja ploda posebno je visok u prvih 3-6 tjedana nakon začeća. Lijek koji se u ovom trenutku koristi u liječenju trudnice može:

Nemaju vidljiv učinak na fetus;

Izazvati spontani pobačaj;

Izazvati veliku subletalnu anomaliju u razvoju organa koji se najintenzivnije razvijao u vrijeme kada je majka uzimala lijek (pravi teratogeni učinak);

Uzrokuju ne tako značajan, ali nepovratan metabolički ili funkcionalni poremećaj (latentna embriopatija), koji se može manifestirati kasnije u životu.

- 18-22 tjedna trudnoće, kada se bioelektrična aktivnost mozga brzo mijenja u fetusu, hematopoetski i endokrini sustavi se aktivno formiraju

Lijekovi koji se trudnici propisuju neposredno prije poroda mogu utjecati na njihov tijek i uzrokovati razne smetnje kod dojenčadi, osobito nedonoščadi, u prvim satima i danima života. Među učincima lijekova na trudnicu razlikuju se embriotoksični, embrioletalni, teratogeni i fetotoksični.

Ovisno o mogućem riziku od nuspojava, lijekovi se dijele u skupine visokog, značajnog i umjerenog rizika (tablica 5.1).

Tablica 5.1. Podjela lijekova ovisno o stupnju rizika od razvoja nuspojava na fetus.

Lijekovi visokog rizika	Lijekovi srednjeg rizika	Lijekovi umjerenog rizika
Citostatici Antifungalni antibiotici Antitumorski antibiotici Imunosupresivi Spolni hormoni (androgeni, dietilstilbestrol)	Antibiotici Antiprotozoalni lijekovi (derivati ​​aminokinolina) Antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin) Antiparkinsonici Litijeve soli Glukokortikosteroidi (sistemsko djelovanje) NSAIL Oralni hipoglikemici Neuroleptici Etilni alkohol Indirektni antikoagulansi Antitiroidni lijekovi (merkazolil, jodidi) Bupivakain Mep ivakain	Sulfonamidi Metronidazol Trankvilizatori Spolni hormoni (estrogeni) Artikain Lidokain Propranolol Diuretici

U mnogim zemljama lijekovi su podijeljeni u kategorije ovisno o mogućem riziku od štetnih učinaka na fetus, što je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove – FDA (Food and Drug Administration).

Kategorija lijeka	Utjecaj na fetus
A	kao rezultat odgovarajućih i strogo kontroliranih studija, ne postoji rizik od štetnih učinaka na fetus u prvom tromjesečju trudnoće i nema podataka o sličnom riziku u sljedećim trimestrima
U	studije reprodukcije na životinjama nisu otkrile rizik od štetnih učinaka na fetus, a nisu provedena odgovarajuća i strogo kontrolirana ispitivanja na trudnicama
S	studije reprodukcije na životinjama otkrile su štetne učinke na fetus, a adekvatne i strogo kontrolirane studije nisu provedene na trudnicama, ali potencijalne dobrobiti povezane s primjenom lijekova u trudnica mogu opravdati njegovu primjenu, unatoč mogućim rizicima
D	Postoje dokazi o riziku štetnih učinaka lijekova na ljudski fetus, dobiveni iz istraživanja ili prakse, međutim, potencijalne dobrobiti povezane s uporabom lijekova u trudnica mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućem riziku.
x	Pokusi na životinjama ili klinička ispitivanja otkrili su poremećaje fetalnog razvoja i/ili postoje dokazi o riziku od štetnih učinaka lijeka na ljudski fetus dobiveni tijekom istraživanja ili u praksi; rizik povezan s primjenom lijekova u trudnica nadmašuje moguću korist.

Mehanizmi štetnih učinaka na fetus lijekova primljenih od majke tijekom trudnoće:

Izravni učinci na embrij koji uzrokuju smrtonosne, toksične ili teratogene učinke;

Promjene u funkcionalnoj aktivnosti posteljice (vazokonstrikcija) s poremećajem izmjene plinova i izmjene hranjivih tvari između majke i fetusa;

Poremećaj dinamike biokemijskih procesa u majčinskom tijelu, što neizravno utječe na fiziološko stanje fetusa;

Poremećaj ravnoteže hormona, vitamina, ugljikohidrata i minerala u tijelu trudnice, što negativno utječe na fetus.

Prilikom propisivanja lijekova tijekom trudnoće potrebno je uzeti u obzir sljedeće točke:

Utjecaj lijekova na tijek trudnoće;

Utjecaj trudnoće na učinak lijeka.

Većina lijekova može proći kroz placentu. Količina tvari koja ulazi u fetus proporcionalna je koncentraciji u majčinoj krvi i ovisi o stanju posteljice. Propusnost posteljice povećava se do kraja 32-35 tjedna. Lipofilni lijekovi niske molekularne težine bolje prodiru u placentu i brzo se distribuiraju u fetalno tkivo. Teratogeni učinak može biti uzrokovan ne samo izravnim utjecajem lijeka koji ulazi u tijelo embrija, već i poremećajima u metabolizmu i opskrbi maternice krvlju koje je uzrokovao u tijelu majke.

Neki lijekovi se metaboliziraju prolazeći kroz placentu i mogu nastati toksični produkti razgradnje. Nakon što uđu u pupčanu venu, ulaze u fetalnu jetru, gdje se također metaboliziraju. Budući da je aktivnost oksidativnih enzima u fetusu smanjena, metabolizam lijeka je spor.

U slučaju toksikoze trudnica, zbog zadržavanja tekućine u izvanstaničnom prostoru, mijenja se raspodjela lijekova. Glomerularna filtracija se smanjuje, jetreni metabolizam je poremećen, poluživot im se produljuje, što dovodi do povećanja koncentracije u plazmi i mogućeg razvoja toksičnih učinaka (tablica 5.3).

Tablica 5.3. Promjene u farmakokinetici lijekova tijekom trudnoće.

Farmakokinetički parametar	Smjer promjene	Bilješka
Apsorpcija	Smanjenje kasne trudnoće zbog sporije evakuacije iz želuca u crijeva
Komunikacija s proteinima	utječe na brzinu i količinu ulaska lijeka u placentu (što je veza s proteinima majke tješnja, manja količina dolazi do fetusa)	Za visoko lipofilne lijekove to nije značajno
Volumen distribucije	Povećanje prividnog volumena distribucije lijekova zbog povećanja volumena krvi i ukupne tjelesne težine	Nema klinički značaj, jer Istodobno se klirens povećava, a vezani udio lijeka smanjuje
Metabolizam	smanjena konjugacija i oksidacija povećana sulfatizacija Klirens lijekova s ​​visokim jetrenim ekstrakcijskim koeficijentom se ne mijenja
Izbor	povećava se glomerularna filtracija i eliminacija lijekova koji se uglavnom izlučuju putem bubrega. U kasnoj trudnoći bubrežni protok krvi može se usporiti i izlučivanje lijeka može se smanjiti.	U kasnoj trudnoći na izbacivanje lijekova utječe položaj tijela trudnice.

Čimbenici koji predisponiraju rizik od razvoja nuspojava kod majke, fetusa i novorođenčeta tijekom stomatološke obrade trudnice ili dojilje:

I tromjesečje trudnoće;

Ponovljena trudnoća, osobito kod višerotkinja;

Dob trudnice (preko 25 godina);

Složena opstetrička i ginekološka povijest;

Anamneza pogoršana somatskom patologijom, osobito bolestima eliminacijskih organa (jetra, bubrezi, crijeva);

Trudnoća koja se javlja s toksikozom;

Upotreba lijekova koji prolaze kroz placentu i u majčino mlijeko;

Značajna doza lijeka;

Značajke neuropsihičkog statusa pacijentice i negativan stav pacijentice prema trudnoći i nadolazećem porodu.

Potreba za propisivanjem terapije lijekovima dojiljama nije rijetka situacija u naše vrijeme. A ako se u slučaju akutne bolesti blage težine ili kronične patologije u stanju djelomične remisije, možete pokušati nositi bez lijekova, onda se u slučajevima koji ugrožavaju život ili zdravlje majke o toj mogućnosti niti ne govori. Nijedan liječnik neće ostaviti pacijenticu s gnojnim mastitisom i prijetnjom sepse bez antibiotske terapije ili ženu s progresivnim makroprolaktinomom bez bromokriptina. U takvim situacijama ukrajinski liječnici obično preporučuju izbjegavanje dojenja. Je li takva preporuka uvijek opravdana? Ispostavilo se da nije. U razvijenim zemljama, gdje se umjetno hranjenje ne smatra dostojnom alternativom prirodnom hranjenju, takav formalni pristup odavno je napušten. Europski stručnjaci ne samo da dopuštaju, već i snažno preporučuju očuvanje laktacije u većini slučajeva liječenja lijekovima za dojilje. Da biste to učinili, morate znati osnovne principe propisivanja lijekova tijekom dojenja, kao i biti u mogućnosti odabrati optimalni lijek.

Lyudmila Stackelberg (Berlinski centar za farmakovigilanciju) govorila je o tome u svom izvješću na XIV Ruskom nacionalnom kongresu “Čovjek i lijek” (Moskva, 16. travnja).

i embrionalna toksičnost).

Glavni izvori informacija za liječnika pri procjeni sigurnosti lijekova propisanih tijekom dojenja su upute za uporabu lijeka, farmakološki priručnici, priručnici iz kliničke farmakologije i terapije. U većini slučajeva ove informacije nisu dovoljne da liječnik tijekom dojenja pacijentu da potpunu i iscrpnu konzultaciju. Stoga je prije nekoliko godina u Berlinskom centru za farmakovigilanciju i fetalnu toksičnost stvoren pozivni centar čija je zadaća savjetovati liječnike, ali i same trudnice i dojilje o pitanjima terapije lijekovima. Koja pitanja najčešće zanimaju naše pacijente?

Analizirajući pozive koje je centar zaprimio u 2006. godini (ukupno 11.286 poziva), utvrdili smo da se oko 63% pitanja odnosi na uzimanje lijekova tijekom trudnoće, 35% tijekom dojenja, a 2% na uzimanje lijekova od strane djetetovog oca. Najčešća pitanja bila su o sigurnosti psihotropnih, antihistaminskih, protuupalnih, hormonskih, antibakterijskih lijekova i analgetika.

Kako procijeniti sigurnost pojedinog lijeka i mogućnost njegove primjene tijekom dojenja? Naravno, to je određeno farmakokinetičkim karakteristikama lijeka. Štoviše, u ovom slučaju, farmakokinetika se proučava sa stajališta trokomponentnog modela: majka - mliječna žlijezda - dijete.

Prije svega, uzima se u obzir put ulaska lijeka u tijelo majke, njegova distribucija, metabolizam i izlučivanje. Jednako važan čimbenik su karakteristike metabolizma u mliječnoj žlijezdi, stupanj i mehanizam prelaska u mlijeko (pasivno, uz pomoć nosača, aktivno). Prijenos lijekova u majčino mlijeko olakšavaju sljedeća svojstva: niska molekularna težina, nizak stupanj disocijacije, alkalno okruženje, dobra topljivost u mastima, nizak stupanj vezanja na proteine. Treba imati na umu da je u prva dva do tri dana nakon poroda struktura mliječnih žlijezda takva da tvari velike molekularne težine (imunoglobulini, lipidi itd.) mogu prodrijeti u mlijeko, iako to ne predstavlja nikakav problem. opasnost zbog male količine proizvedenog kolostruma.

U obzir treba uzeti i farmakokinetiku lijeka u organizmu djeteta: oralnu bioraspoloživost, metabolizam, distribuciju u organizmu djeteta, mogućnost prodiranja kroz hematohistološke barijere i puteve izlučivanja.

Oralna bioraspoloživost odnosi se na sposobnost lijeka da nakon oralne primjene dospije u sustavnu cirkulaciju. Lijekovi s neznatnom oralnom apsorpcijom se praktički ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta ili se neutraliziraju u jetri prije ulaska u sustavnu cirkulaciju. Lijekovi s gotovo nultom oralnom apsorpcijom su inzulin, infliksimab, gentamicin, omeprazol, ceftriakson, heparin i enoksaparin.

Dakle, možemo istaknuti glavna svojstva lijekova s ​​niskim rizikom tijekom dojenja:

- kratko vrijeme poluraspada;

- neaktivni ili brzo izlučeni metaboliti;

- niska relativna doza;

- nizak toksični potencijal;

- niska oralna bioraspoloživost.

Dva najčešće korištena pokazatelja pomažu u procjeni rizika za dijete tijekom liječenja majke lijekovima - relativna dječja doza i omjer koncentracije lijeka u majčinom mlijeku i djetetovoj plazmi. Relativna dječja doza podrazumijeva se kao dio majčine dnevne doze lijeka u %, izračunate po kilogramu tjelesne težine majke, koju će dijete primiti uz puno dojenje tijekom dana, na temelju tjelesne težine djeteta.

Omjer koncentracija lijeka u majčinom mlijeku i plazmi dojenčadi koristi se za procjenu nakupljanja ili razrjeđenja lijeka u mlijeku u odnosu na majčinu plazmu.

Postoji nekoliko načina za smanjenje rizika od terapije lijekovima za dojilje. U nekim slučajevima moguće je odgoditi liječenje za kasniji datum ili potpuno prestati uzimati lijekove. Kada nije moguće prekinuti propisivanje lijekova, liječnik mora, naravno, odabrati lijekove koji minimalno prolaze u majčino mlijeko. Za neke bolesti optimalno rješenje može biti promjena oblika ili načina primjene lijeka, na primjer, inhalacija umjesto oblika tableta i sl.

Jedno od najvažnijih načela terapije lijekovima tijekom dojenja je pauza između podoja dok koncentracija djelatne tvari u krvnoj plazmi i mlijeku majke dostigne svoj vrhunac. Ako režim liječenja dopušta, lijek treba uzeti prije najdužeg razdoblja spavanja djeteta, u većini slučajeva navečer. Kada je nemoguće da majka odbije liječenje, a rizik od lijeka za dijete premašuje dobrobiti dojenja, pribjegavaju ili privremenom prekidu ili odbijanju hranjenja djeteta majčinim mlijekom.

Najveći oprez treba biti tijekom terapije lijekom za dojilje u sljedećim slučajevima: neonatalno razdoblje, nedonoščad, bolesna djeca, primjena visokih doza ili dugotrajno liječenje.

Željela bih skrenuti pozornost na situacije u kojima, unatoč prevladavajućem mišljenju o potrebi odustajanja od dojenja, tako drastičan korak nije potreban. Naše iskustvo pokazuje da se laktacija može očuvati lokalnom anestezijom, primjenom hormonskih kontraceptiva, bromokriptina, kabergolina, tetraciklina, sulfonamida, ko-trimoksazola, glukokortikosteroida, heparina i niskomolekularnih heparina, oralnih antikoagulansa (profilaktička primjena vitamina K novorođenčetu). potrebno je u prva 4 tjedna života 1 mg 3 puta tjedno).

Analiza literaturnih podataka i statističkih pokazatelja omogućuje nam da zaključimo da su liječnici skloni precijeniti nuspojave majčine terapije lijekovima na djetetovo tijelo. Tako su Ito i sur. (1993), proučavajući učinak na djecu lijekova koje koristi dojilja (broj parova dijete-majka - 838), otkrili su da su samo u 11% slučajeva bili blagi simptomi kod djeteta (na pozadini antibiotske terapije). - “meke stolice”, primjena psihotropnih lijekova - sedativni učinak, antihistaminici - ekscitabilnost itd.). Niti jedno dijete nije iskusilo ozbiljne nuspojave majčine terapije lijekovima.

Analizirajući danas stotinjak navoda u literaturi o pojavi nuspojava kod dojene djece tijekom liječenja majki, Anderson i sur. otkrili su da postoji vjerojatna povezanost simptoma i lijekova u 47 slučajeva, a moguća veza u 53 slučaja. Bila su 3 smrtna slučaja, svi su uključivali korištenje psihotropnih lijekova, a djeca su imala dodatne značajne čimbenike rizika. Skrećem pozornost da je od stotinu djece 78 bilo mlađe od 2 mjeseca (63 novorođenčadi), a samo četvero starije od 6 mjeseci.

Jedan od smrtnih ishoda djeteta nakon medikamentozne terapije za majku opisali su Koren i sur. (Lancet, 2006.). Nakon analgetske terapije u vezi s epiziotomijom (paracetamol 1000 mg 2 puta dnevno + kodein 60 mg 2 puta dnevno), majka je osjetila stanje somnolencije. Od 2. dana doza lijekova je prepolovljena, ali je dijete počelo doživljavati slabljenje refleksa sisanja, a od 7. dana - letargiju. 12. dana uočena je siva koža, a 13. dana je proglašena smrt djeteta. Post mortem utvrđena je koncentracija morfijski aktivnog metabolita kodeina u krvi i mlijeku, koja je iznosila 70 odnosno 87 ng/ml. U djeteta i majke utvrđen je obiteljski polimorfizam enzima CYP2D6 s naknadnim razvojem intenzivnog ultrabrzog metabolizma kodeina u morfin.

Najproblematičnija skupina lijekova koji se koriste tijekom dojenja su psihotropni lijekovi. Ipak, pod strogim liječničkim nadzorom, laktacija se može održati u mnogim neuropsihijatrijskim bolestima. Prema našem iskustvu, najsigurniji antiepileptici za dijete su gabapentin, valproat, levetiracetam i vigabatrin.

Vjerujemo da dojilja može uzimati antidepresive ako je potrebno. Mnogi triciklički antidepresivi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina imaju nisku relativnu dozu (izuzetak su doksepin i fluoksetin koji se ne smiju uzimati tijekom dojenja).

Podaci koje smo prikupili omogućuju nam zaključak da se od neuroleptika fenotiazini, klozapin, risperidon, kvetiapin i olanzapin mogu koristiti kao monoterapija. Majka može smjeti hraniti bebu majčinim mlijekom dok uzima lijekove s litijem samo ako roditelji inzistiraju, budući da litij ima dug poluživot (17-24 sata, do 96 sati u novorođenčadi), nisku molekularnu težinu, nulto vezivanje na proteine ​​plazme i 100% oralnu bioraspoloživost. U tom slučaju potrebno je stalno medicinsko praćenje i redovito određivanje koncentracije litija u djetetovoj plazmi.

Kod propisivanja benzodiazepina treba odabrati lijekove s kratkim poluživotom i koristiti ih u niskim dozama kratko vrijeme. Najpovoljnija svojstva imaju lijekovi poput oksazepama (niska topljivost u mastima, relativna doza manja od 1%) i lormetazepama (relativna doza 0,04%, stupanj vezanja na proteine ​​plazme 88%, neaktivan metabolit).

Prilikom propisivanja antiepileptika i antipsihotika tijekom dojenja potrebno je zapamtiti nekoliko osnovnih pravila. Djeca obično dobro podnose monoterapiju ovim lijekovima. U slučaju kombinirane terapije potrebno je pridržavati se strogo individualnog pristupa uz stalno praćenje stanja djeteta. Potrebno je upozoriti majku da se kod pojave najmanjih simptoma treba obratiti liječniku i, ako je moguće, odrediti koncentraciju djelatne tvari u krvnom serumu djeteta.

Uz kombiniranu terapiju psihotropnim lijekovima, prilično je problematično propisivanje lijekova poput citostatika, radionuklida i kontrastnih sredstava koja sadrže jod tijekom dojenja, kao i korištenje antiseptika koji sadrže jod na velikoj površini tijela. U svakom konkretnom slučaju odluka se donosi pojedinačno; u mnogim slučajevima može biti potreban privremeni ili trajni prekid dojenja.

Za liječnika je važno znati koje lijekove iz najčešće propisivanih skupina lijekova treba izabrati pri liječenju dojilja. Mogu se koristiti nesteroidni protuupalni lijekovi: ibuprofen, flurbiprofen, diklofenak, mefenaminska kiselina. U mlijeko ulaze u malim količinama, imaju kratak poluživot i tvore neaktivne metabolite. Nepoželjna je primjena salicilata, ketoprofena, fenbufena (aktivni metaboliti), naproksena, piroksikama (dugo poluvrijeme), indometacina (varijabilno poluvrijeme zbog enterohepatičke cirkulacije).

Za sindrom boli, lijekovi izbora tijekom dojenja mogu biti paracetamol (kombinacije s kodeinom, kofeinom), ibuprofen, acetilsalicilna kiselina (izolirani slučajevi), za migrenu - sumatriptan. U svrhu antibakterijske terapije mogu se propisati penicilini, cefalosporini, eritromicin, roksitromicin.

Skupina istraživača proučavala je sigurnost metronidazola kod dojilja. Omjer koncentracije djelatne tvari u majčinom mlijeku i djetetovoj plazmi je 0,9. Pri uzimanju jednokratne doze od 2 g per os ili dugotrajnoj terapiji od 1,2 mg/dan koncentracija djelatne tvari u mlijeku izmjerena nakon 2-4 sata prosječno je iznosila 21 mcg/ml, maksimalna 46 mcg/ml (Erickson , 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Relativna doza nije prelazila 20% (prosječno 12%) i odgovarala je pedijatrijskoj dozi metronidazola. Među 60 promatranih parova majka-dijete nisu zabilježeni slučajevi specifične toksičnosti. Stoga nam provedena istraživanja omogućuju da preporučimo nastavak dojenja uz upotrebu metronidazola navečer nakon posljednjeg hranjenja.

Za liječenje bronhijalne astme kod dojilja mogu se koristiti inhalacijski glukokortikoidi, beta-2-adrenergički agonisti, kromoni, teofilin; za alergijske bolesti - loratadin, cetirizin.

Pri propisivanju terapije lijekovima dojilji treba uzeti u obzir i učinak lijekova na laktaciju. Brojni lijekovi su antagonisti dopamina i stimuliraju lučenje prolaktina i laktaciju. Tu spadaju antipsihotici (fenotiazini, haloperidol, risperidon, levosulpirid), α-metildopa, domperidon, metoklopramid, rezerpin. Suprotan učinak imaju derivati ​​ergotamina (bromokriptin, kabergolin, lisurid, metilergometrin), amfetamini, diuretici i estrogeni.

Sažimajući sve gore navedeno, možemo odrediti osnovne principe terapije lijekovima tijekom dojenja. Prvo, treba imati na umu da nedostatak informacija o podnošljivosti određenog lijeka tijekom dojenja ne znači odsutnost opasnosti. Osim toga, redovito se pojavljuju rezultati novih studija o sigurnosti takve terapije, a preporuke za primjenu lijekova kod dojilja mogu se s vremenom promijeniti.

Međutim, ne biste trebali previše dramatizirati situaciju. Toksične reakcije kod djece tijekom liječenja majke lijekovima pojavljuju se vrlo rijetko iu većini slučajeva su blage. Trenutačno stručnjaci ističu da se potreba za pauzom tijekom laktacije javlja rijetko, a odbijanje dojenja događa se u izoliranim slučajevima. Za većinu terapijskih indikacija postoje lijekovi izbora koji su praktički sigurni za dojeno dijete. Ako je moguće, monoterapiju treba provesti s dugim tijekom liječenja, lijek treba uzimati navečer, nakon posljednjeg hranjenja.

Detaljnije informacije o radu Berlinskog centra za farmakovigilancu i embrionalnu toksičnost možete pronaći na web stranici: www.embryotox.de.

L. Stackelberg
Pripremila Natalija Miščenko

Harmonika

Farmakoterapija tijekom trudnoće i dojenja

Uvod:

Primjena lijekova tijekom trudnoće ograničena je potencijalno štetnim učincima na fetus. Povijest medicine uključuje mnoge katastrofe velikih razmjera povezane s upotrebom lijekova kod trudnica. Korištenje lijekova s ​​nedokazanom sigurnošću (talidomid, dietilstilbestrol) dovelo je do tragedija. A trenutno 1/3 novorođenčadi ima nuspojave na liječenje trudnica i trudnica.

Najobjektivnije preporuke koje određuju mogućnost korištenja lijekova tijekom trudnoće su one koje je razvila Američka agencija za hranu i lijekove. Prema njima, svi lijekovi su podijeljeni u 5 kategorija - A, B, C, D i X.

A - Rezultati kontroliranih kliničkih studija pokazuju da ne postoji rizik od štetnog djelovanja lijekova na fetus u prvom tromjesečju trudnoće, a nema podataka o sličnom riziku u narednim tromjesečjima.

B – Istraživanja reprodukcije na životinjama nisu otkrila nikakve štetne učinke lijeka na fetus, ali nisu provedena kontrolirana ispitivanja na trudnicama.

C – Istraživanja reprodukcije na životinjama otkrila su štetne učinke lijekova na fetus, ali nisu provedena kontrolirana ispitivanja na trudnicama. Međutim, potencijalne koristi od primjene lijekova u trudnica mogu opravdati njihovu primjenu, unatoč mogućim rizicima.

D - Postoje dokazi o riziku od štetnih učinaka lijeka na ljudski fetus, dobiveni tijekom istraživanja ili u praksi. Međutim, potencijalne koristi od primjene lijekova u trudnica mogu opravdati njihovu primjenu, unatoč mogućim rizicima.

X - Pokusi na životinjama ili kliničke studije otkrile su poremećaje fetalnog razvoja i/ili postoje dokazi o riziku od štetnih učinaka lijeka na ljudski fetus dobiveni tijekom istraživanja ili u praksi. U ovom slučaju rizik povezan s primjenom lijekova u trudnica prevladava nad potencijalnom dobrobiti.

U nedostatku objektivnih podataka koji potvrđuju sigurnost primjene lijekova u trudnica i/ili dojilja, trebali biste se suzdržati od propisivanja ovih kategorija pacijenata!!!

Gotovo svaki farmakološki lijek može imati negativan učinak na plod i stoga farmakoterapija za trudnicu mora biti strogo i jasno opravdana. Svaki zahvat u prirodni proces trudnoće i poroda mora biti opravdan činjenicom da donosi više koristi nego štete.

Istraživanje karakteristika farmakoterapije u trudnica u regiji Kemerovo pokazalo je da 100% trudnica prima terapiju lijekovima. Unatoč smanjenju opterećenja lijekovima (uglavnom zbog prvog tromjesečja trudnoće), broj lijekova koji se koriste tijekom trudnoće i dalje je visok.

Slijedeći smjernice NICE-a, propisivanje tijekom trudnoće trebalo bi biti što je moguće minimalnije i trebalo bi biti ograničeno na okolnosti u kojima koristi nadmašuju rizike. Rezultati analize potkrijepili su potrebu razvoja i implementacije kliničkih protokola u regiji, utemeljenih na medicini utemeljenoj na dokazima, koji reguliraju propisivanje lijekova trudnicama.

Valja napomenuti da liječenje ekstragenitalne patologije u trudnica trebaju provoditi stručnjaci odgovarajućeg profila (terapeuti, kardiolozi, endokrinolozi, hematolozi itd.) U specijaliziranim odjelima (naredba Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije Federacije od 2. listopada 2009. br. 808 n „O odobrenju postupka pružanja opstetričke i ginekološke skrbi"), stoga ovi protokoli predstavljaju samo one lijekove koje su propisali opstetričari i ginekolozi i imaju dovoljno dokaza za rutinsku upotrebu u praksa.

FIZIOLOŠKA TRUDNOĆA

Sa stajališta medicine utemeljene na dokazima, tijekom fiziološkog tijeka trudnoće opravdano je propisivanje sljedećih lijekova:

FOLNA KISELINA.

Indikacije: Značajno smanjenje rizika od defekata neuralne cijevi u fetusa.

Farmakološko djelovanje: Stimulacija eritropoeze, sudjelovanje u sintezi aminokiselina (uključujući glicin, metionin), nukleinskih kiselina, purina, pirimidina, u metabolizmu kolina, histidina.

Doza i način primjene: 400 mcg/dan oralno prije začeća (2-3 mjeseca) i u prvih 12 tjedana trudnoće.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, megaloblastična anemija.

ERGOKALCIFEROL (Ergocalciferol)

Indikacije: Antenatalna i postnatalna prevencija rahitisa. Hipovitaminoza vitamina D.

Farmakološko djelovanje: Regulacija metabolizma fosfora i kalcija. Antihipoparatiroidni i antihipokalcemijski učinci.

Doza i način primjene: 10 mg/dan (500 IU) oralno, dnevno.

Kontraindikacije: Hiperkalcemija, hipervitaminoza vitamina D.

JODNI PRIPRAVCI (Jod)

Indikacije: Prevencija bolesti uzrokovanih nedostatkom joda kod osoba koje žive u područjima s nedostatkom joda.

Farmakološko djelovanje: nadoknada nedostatka joda, antihipertiroidno, radioprotektivno. Kada uđe u organizam u fiziološkim količinama, normalizira sintezu hormona štitnjače, koja je poremećena zbog nedostatka joda.

Doza i način primjene: 200 mcg/dan oralno tijekom trudnoće i dojenja.

Kontraindikacije: tireotoksikoza, individualna netolerancija joda.

PATOLOŠKA TRUDNOĆA

O10-O16 Edemi, proteinurija i hipertenzivni poremećaji tijekom trudnoće, poroda i postporođajnog razdoblja

Indikacije: Prevencija i liječenje konvulzivnog sindroma kod preeklampsije i eklampsije.

Farmakološko djelovanje: kada se primjenjuje parenteralno - sedativni, antikonvulzivni, hipotenzivni, antispazmodični učinak.

Doza i način primjene: Početna doza (punjenje) 4 g suhe tvari (25% - 16 ml) primijenjeno intravenozno polagano razrijeđeno u 20 ml 0,9% natrijevog klorida tijekom 10 minuta (2 ml/min). Ako je žena teža od 80 kg, daje se 5 g suhe tvari (20 ml). Doza održavanja od 1-2 g na sat (po mogućnosti pomoću infuzijske pumpe) kontinuirano do poroda, tijekom poroda i 1 dan postpartalnog razdoblja. Tijekom poroda ili tijekom carskog reza, primjena magnezija nastavlja se u odabranom načinu. Trajanje primjene ovisi o težini stanja.

Razrjeđivanje magnezijevog sulfata za terapiju održavanja:

Razrijediti 7,5 g suhe tvari (30 ml 25% otopine) u 220 ml 0,9% otopine natrijeva klorida. Dobivamo 3,33% otopinu.

Brzina ubrizgavanja:

1 g na sat = 10-11 kapi/min

2 g na sat = 22 kapi/min

Kontraindikacije: preosjetljivost, arterijska hipotenzija, depresija respiratornog centra, teška bradikardija, AV blok, zatajenje bubrega, miastenija gravis.

METILDOPA

Farmakološko djelovanje: Selektivni agonist postsinaptičkih alfa-adrenergičkih receptora ventrolateralne medule oblongate, odgovornih za toničnu i refleksnu kontrolu simpatičkog živčanog sustava. Inhibitor renina.

Doza i način primjene: 1-2 g/dan oralno u 2-3 doze; početna doza 250 mg/dan, svaka 2 dana doza se povećava za 250 mg/dan.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, hepatitis, zatajenje jetre i bubrega, feokromocitom, depresija, autoimuna hemolitička anemija, dojenje.

NIFEDIPIN

Indikacije: Arterijska hipertenzija u trudnica.

Farmakološko djelovanje: Selektivni blokator sporih kalcijevih kanala tipa L - izaziva smanjenje koncentracije kalcijevih iona u glatkim mišićnim stanicama krvnih žila i izraženi vazodilatacijski učinak.

Doziranje i način primjene: za brzo snižavanje krvnog tlaka - početna doza od 10 mg oralno (ne stavljati pod jezik niti žvakati!), ponoviti nakon 15 minuta tri puta dok se dijastolički krvni tlak ne smanji unutar 90 - 100 mm Hg (maksimalno doza 60 mg). Za planiranu terapiju preferiraju se retard oblici (30-40 mg/dan).

Kontraindikacije: I. tromjesečje trudnoće, dojenje, teška arterijska hipotenzija, sindrom bolesnog sinusa, teška tahikardija, aortalna i subaortalna stenoza.

KLONIDIN

Indikacije: Arterijska hipertenzija u trudnica.

Farmakološko djelovanje: antihipertenziv sa centralnim djelovanjem, selektivni agonist postsinaptičkih alfa-2a-adrenergičkih receptora ventrolateralne medule oblongate. Djelomični agonist vaskularnih alfa2-adrenergičkih receptora.

Doza i način primjene: 0,15 mg peroralno 3 puta dnevno.

Kontraindikacije: kardiogeni šok, arterijska hipotenzija, teška cerebralna ateroskleroza, bradikardija, atrioventrikularni blok II-III stupnja, obliterirajuće bolesti perifernih žila, teška depresija, trudnoća (I trimestar).

Indikacije: Arterijska hipertenzija u trudnica, za rutinsko liječenje hipertenzije.

Farmakološko djelovanje: Selektivni blokator β1-adrenergičkih receptora. Smanjuje minutni volumen srca, smanjuje simpatičku stimulaciju perifernih žila i potiskuje otpuštanje renina.

Doza i način primjene: 50-100 mg na dan oralno u 1-2 doze.

Kontraindikacije: teška bradikardija, AV blok visokog stupnja, sindrom bolesnog sinusa, bronhijalna astma, teška depresivna stanja, periferna vaskularna bolest.

ATENOLOL (Atenolol)

Indikacije: Arterijska hipertenzija u trudnica, za brzo sniženje krvnog tlaka. Ne može se koristiti za rutinsku terapiju zbog rizika od zastoja u rastu fetusa.

Farmakološko djelovanje: Selektivni blokator beta1-adrenergičkih receptora, nema membransko stabilizirajuće i unutarnje simpatomimetičko djelovanje. Inhibira središnje simpatičke impulse, slabi osjetljivost perifernih tkiva na kateholamine i inhibira izlučivanje renina. Smanjuje otkucaje srca u mirovanju i tijekom tjelesne aktivnosti.

Doza i način primjene: 50 mg peroralno 1-2 puta dnevno.

Kontraindikacije: teška bradikardija, AV blok visokog stupnja, sindrom bolesnog sinusa, bronhijalna astma, teška depresija i periferna vaskularna bolest, miastenija gravis, psorijaza.

O20.0 Prijeteći pobačaj

O26.2 Medicinska skrb za ženu s ponovnim pobačajem

PROGESTERON (Progesteron)

Indikacije: prevencija uobičajenog i prijetećeg pobačaja uzrokovanog gestagenom insuficijencijom žutog tijela. Ne propisuje se rutinski za prijeteći pobačaj.

Farmakološko djelovanje: prijelaz endometrija u sekretornu fazu, smanjena ekscitabilnost i kontraktilnost maternice i jajovoda, smanjen imunološki odgovor.

Doza i način primjene:

Parenteralna primjena: 5-25 mg IM dnevno do potpunog nestanka simptoma prijetećeg pobačaja.

Kontraindikacije Preosjetljivost na progestine, maligni tumori mliječnih žlijezda, akutne bolesti jetre (uključujući tumore), zatajenje jetre, tromboembolijske bolesti.

PRIRODNI MIKRONIZIRANI PROGESTERON (Progesteron, Utrogestan)

Indikacije: prevencija uobičajenog i prijetećeg pobačaja uzrokovanog gestagenom insuficijencijom žutog tijela, prevencija prijevremenog poroda. Ne propisuje se rutinski za prijeteći pobačaj.

Farmakološko djelovanje: stvaranje normalnog sekretornog endometrija, smanjenje ekscitabilnosti i kontraktilnosti mišića maternice i jajovoda. Nema androgenu aktivnost.

Doziranje i način primjene: 200-400 mg intravaginalno dnevno u 2 doze u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, za prevenciju prijevremenog poroda 100 mg dnevno intravaginalno, u žena sa skraćenim vratom maternice (manje od 1,5 cm ultrazvukom) - 200 mg dnevno intravaginalno.

CRYNON (progesteron)

Indikacije: održavanje lutealne faze tijekom primjene potpomognutih reproduktivnih tehnologija (ART).

Farmakološko djelovanje: stvaranje normalnog sekretornog endometrija, smanjenje ekscitabilnosti i kontraktilnosti mišića maternice i jajovoda. Progesteron inhibira izlučivanje faktora oslobađanja hipotalamusa FSH i LH, inhibira stvaranje gonadotropnih hormona u hipofizi i inhibira ovulaciju.

U vaginalnom gelu progesteron je uključen u polimerni sustav za isporuku koji se veže na sluznicu rodnice i osigurava kontinuirano oslobađanje progesterona tijekom najmanje 3 dana.

Doziranje i način primjene: 1 aplikator (90 mg progesterona) intravaginalno dnevno, počevši od dana embriotransfera, tijekom 30 dana od trenutka klinički potvrđene trudnoće.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na progestine, maligni tumori mliječnih žlijezda, akutne bolesti jetre (uključujući tumore), zatajenje jetre, tromboembolijske bolesti.

Crinon se ne smije primjenjivati ​​tijekom trudnoće, osim u ranoj trudnoći tijekom metoda potpomognute oplodnje.

Kontraindicirana za uporabu tijekom laktacije (dojenja).

DIDROGESTERON (didrogesteron)

Indikacije: prijeteći ili habitualni pobačaj povezan s dokazanim nedostatkom progestina; kronični endometritis, prisutnost retrohorijalnog hematoma, prisutnost antitijela na progesteron. Pobačaj zbog nekompatibilnosti supružnika s antigenima histokompatibilnosti.

Ne propisuje se rutinski za prijeteći pobačaj.

Farmakološko djelovanje: progestogeno, ima selektivni učinak na endometrij, potiče stvaranje normalnog sekretornog endometrija u žena nakon prethodne estrogenske terapije. Smanjuje ekscitabilnost i kontraktilnost maternice i jajovoda. Ne uzrokuje maskulinizaciju fetusa i virilizaciju majke.

Doza i način primjene: ponovni pobačaj 10 mg x 2 puta na dan peroralno do 16-20 tjedna trudnoće; prijeteći pobačaj - 40 mg oralno, zatim 10 mg x 3 puta dnevno do potpunog nestanka simptoma.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, rak dojke, akutne bolesti jetre (uključujući neoplazme), kolestatska žutica trudnica u anamnezi, zatajenje jetre, tromboembolične bolesti.

O23 Infekcije mokraćnog sustava tijekom trudnoće

AMOKSICILIN

Indikacije: asimptomatska bakteriurija, akutni cistitis.

Farmakološko djelovanje: antibakterijsko širokog spektra, baktericidno.

Inhibira transpeptidazu, remeti sintezu peptidoglikana (potpornog proteina stanične stijenke) tijekom diobe i rasta te uzrokuje lizu mikroorganizama. Polusintetski antibiotik penicilinske skupine širokog spektra djelovanja. Kiselo stabilan. Uništava ga penicilinaza.

Doza i način primjene: 0,5 peroralno 3 puta dnevno za asimptomatsku bakteriuriju, akutni cistitis.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na peniciline.

AMOXICILLIN + Clavulanic acid (amoksicilin + klavulanska kiselina)

Indikacije: gestacijski pijelonefritis, asimptomatska bakteriurija, akutni cistitis.

Farmakološko djelovanje: AMP. Inhibitorom zaštićeni aminopenicilin ima baktericidni učinak i inhibira sintezu bakterijske stijenke.

Doza i način primjene: 625 mg oralno 3 puta dnevno ili 1 g 2 puta dnevno. Za asimptomatsku bakteriuriju, cistitis se propisuje 7 dana. Za pijelonefritis, trajanje liječenja je 10-14 dana u bolnici. Po potrebi 1,2 g 3 puta dnevno IV.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na peniciline, antenatalno prsnuće amnionske tekućine u prijevremenoj trudnoći (promiče NEC u novorođenčadi).

AMPICILIN

Farmakološko djelovanje: AMP, pripada skupini polusintetskih aminopenicilina.

Doza i način primjene: 1g IV ili IM 4 puta dnevno. Trajanje liječenja je 10-14 dana, indicirana je hospitalizacija. Dnevna doza se po potrebi može udvostručiti.

Kontraindikacije: preosjetljivost na peniciline.

AMPICILIN + SULBAKTAM (ampicilin + sulbaktam)

Indikacije: gestacijski pijelonefritis.

Farmakološko djelovanje AMP-a. Pripada skupini aminopenicilina zaštićenih inhibitorima.

Doza i način primjene: 1,5-3,0 IV ili IM 3-4 puta dnevno. Trajanje liječenja je 10-14 dana.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na peniciline, infektivna mononukleoza.

Ceftriakson

Indikacije: gestacijski pijelonefritis.

Doza i način primjene: 1-2 g IV ili IM 1 put/dan.

Cefotaksim

Indikacije: gestacijski pijelonefritis.

Farmakološko djelovanje: Cefalosporinski antibiotik III generacije za parenteralnu primjenu. Baktericidno djelovanje posljedica je supresije sinteze stanične stijenke bakterija. Ima široki spektar djelovanja i stabilan je u prisutnosti većine beta-laktamaza iz gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.

Doza i način primjene: 1-2 g IV ili IM 3 puta dnevno.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na cefalosporine.

klorheksidin

Indikacije: Korekcija poremećaja biocenoze rodnice.

Farmakološko djelovanje: antiseptik.

Doziranje i način primjene: 1 čepić (0,016 g klorheksidin biglukonata) 2 puta dnevno intravaginalno 7-10 dana.

Kontraindikacije: preosjetljivost na komponente lijeka.

METRONIDAZOL (metronidazol)

Indikacije: urogenitalna trihomonijaza, bakterijska vaginoza, nespecifični vaginitis u II-III trimestru trudnoće.

Farmakološko djelovanje: antiprotozoalno, antibakterijsko.

Doziranje i način primjene: oralno 500 mg x 2 puta dnevno tijekom 7 dana ili oralno 2,0 g jednokratno. Intravaginalno 500 mg x 2 puta dnevno tijekom 10 dana.

Kontraindikacije: I tromjesečje trudnoće, preosjetljivost, epilepsija, organske bolesti središnjeg živčanog sustava.

Klindamicin

Indikacije: Bakterijska vaginoza, nespecifični vaginitis u II-III trimestru trudnoće.

Farmakološki učinci: antibakterijski, veže se za 50S ribosomsku podjedinicu mikrobne stanice i inhibira sintezu proteina osjetljivih mikroorganizama.

Doziranje i način primjene: intravaginalno 5 g (puni aplikator) 2% kreme noću tijekom 7 dana, 100 mg čepića, 1 čepić 1 puta dnevno intravaginalno tijekom 7 dana.

Kontraindikacije: Preosjetljivost na linkozamide, prvi trimestar trudnoće.

NATAMICIN (Natamicin)

Farmakološko djelovanje: Antimikotik širokog spektra.

Veže se za sterole stanične membrane gljivica, remeti njezinu propusnost, što dovodi do gubitka bitnih staničnih komponenti i lize stanica.

Doza i način primjene: 100 mg (1 sup.) 6-9 dana (noću).

Kontraindikacije: Preosjetljivost.

Nistatin

Indikacije: Vulvovaginalna kandidijaza.

Farmakološko djelovanje: Antifungalno sredstvo. Pripada klasi poliena

Doziranje i način primjene: Vaginalne tablete, 100 tisuća jedinica. 1-2 vaginalne tablete. Za noć. U roku od 7-14 dana

Kontraindikacije Preosjetljivost

KLOTRIMAZOL (Clotrimazole)

Indikacije: Vulvovaginalna kandidijaza.

Farmakološko djelovanje: antifungicid širokog spektra, antibakterijski, antiprotozoalni, trihomonacid. Ometa sintezu ergosterola (glavne strukturne komponente membrane gljivične stanice), mijenja propusnost membrane gljivice, potiče otpuštanje spojeva kalija i unutarstaničnog fosfora iz stanice i razgradnju staničnih nukleinskih kiselina. Smanjuje aktivnost enzima oksidacije i peroksidaze, uslijed čega unutarstanična koncentracija vodikovog peroksida raste do toksične razine, što pridonosi razaranju staničnih organela i dovodi do nekroze stanica. Ovisno o koncentraciji, djeluje fungicidno ili fungistatski. Klotrimazol djeluje uglavnom na mikroorganizme koji rastu i dijele se.

Doza i način primjene: 500 mg intravaginalno jednom ili 200 mg intravaginalno jednom noću tijekom 3 dana.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, prvi trimestar trudnoće

IZOKONAZOL (izokonazol)

Indikacije: Vulvovaginalna kandidijaza.

Farmakološko djelovanje: Lijek s antifungalnim učinkom za lokalnu primjenu, ima fungistatski učinak na dermatofite, gljivice slične kvascu i plijesni.

Doziranje i način primjene: 1 vaginalna kuglica jednom navečer.

Kontraindikacije: preosjetljivost na izokonazol.

O26.4 Herpes trudnica

ACICLOVIR

Farmakološko djelovanje: antivirusno.

Indikacije: Herpetična infekcija u trudnica. Genitalni herpes, ako se pogorša tijekom poroda, može izazvati infekciju fetusa. Kako bi se spriječio recidiv prije poroda, aciklovir se koristi od 34-36 tjedana.

Doza i način primjene: 0,4 g peroralno 3 puta dnevno od 34. do 36. tjedna trudnoće do poroda (4 tjedna prije očekivanog termina).

Kontraindikacije: Preosjetljivost. O36.0 Rh imunizacija koja zahtijeva medicinsku skrb majke

LJUDSKI IMUNOGLOBULIN ANTI-REZUS Rho [D]

Indikacije: Prevencija Rh konflikta kod Rh negativnih žena koje nisu senzibilizirane na Rho(D) antigen.

Doziranje i način primjene: svim Rh negativnim ženama u odsutnosti AT u 28. i 34. tjednu daje se anti-rezus imunoglobulin intramuskularno, postporođajna profilaksa (unutar 72 sata); u slučaju izvanmaternične trudnoće, spontanog pobačaja, nakon invazivne dijagnostike. Doza lijeka je prema uputama.

Kontraindikacije: preosjetljivost, Rh negativne porodilje senzibilizirane na Rh antigen.

O48 ​​Trudnoća nakon termina

DINOPROSTON (Dinoproston)

Indikacije: priprema vrata maternice za porod, indukcija poroda.

Farmakološko djelovanje: stimulacija kontrakcije miometrija, omekšavanje cerviksa, njegovo izglađivanje, širenje ždrijela maternice.

Doziranje i način primjene: za pripremu cerviksa za porod 0,5 mg intracervikalno, ponovljena primjena nakon 3 sata do postizanja učinka (ukupna doza - 1,5 mg) ili 2 mg intravaginalno.

Za indukciju poroda - 1 mg intravaginalno.

Kontraindikacije: hipertonus uterusa, nesklad veličine fetusa i majčine zdjelice, odsutnost amnionske vrećice, ožiljak na maternici, fetalni distres.

Mifepriston

Indikacije: priprema cerviksa i indukcija poroda.

Farmakološko djelovanje: inhibicija učinaka progesterona u fazi vezanja na receptor.

Doza i način primjene: 200 mg peroralno uz nazočnost liječnika, ponovljena doza od 200 mg nakon 24 sata.

Kontraindikacije: preosjetljivost, zatajenje bubrega ili jetre, teška preeklampsija, žene starije od 35 godina koje puše.

U Europi i SAD-u ovaj lijek nije odobren za primjenu za indukciju poroda u prisutnosti živog fetusa zbog nedostatka dokaza o sigurnosti za fetus. Uključeno u shemu za prekid trudnoće u slučaju antenatalne smrti (A-1b).

O60 Prijevremeni porod

O42 Prijevremeno pucanje ovoja

MAGNEZIJEV sulfat

Indikacije: Prevencija cerebralne paralize u novorođenčadi s prijetećim prijevremenim porodom do 30 tjedana.

POGLAVLJE 6. ZNAČAJKE KLINIČKE FARMAKOLOGIJE U TRUDNICA, DOJILJA, NOVOROĐENČADI I STARIJIH OSOBA

POGLAVLJE 6. ZNAČAJKE KLINIČKE FARMAKOLOGIJE U TRUDNICA, DOJILJA, NOVOROĐENČADI I STARIJIH OSOBA

ZNAČAJKE KLINIČKE FARMAKOLOGIJE U TRUDNICA

Široka uporaba lijekova u liječenju trudnica objektivna je stvarnost, određena uočenim pogoršanjem zdravlja žena generativne dobi i povećanjem prosječne dobi rodilja. Složenost problema sigurnosti primjene lijekova za liječenje trudnica uvelike je određena činjenicom da lijekovi mogu utjecati kako na procese formiranja i funkcioniranja zametnih stanica, tako i na sam višefazni proces trudnoće (oplodnja, implantacija, embriogeneza, fetogeneza). Unatoč činjenici da niti jedan lijek nije uveden u praksu bez eksperimentalne procjene njegove teratogenosti, najmanje 3% svih kongenitalnih malformacija povezano je s uporabom droga. To je zbog činjenice da je teratogene učinke lijekova kod ljudi teško predvidjeti na temelju eksperimentalnih podataka dobivenih na životinjama (primjerice, pokusi nisu otkrili teratogenost pravog teratogenog talidomida*). Trenutno oko 60-80% trudnica uzima lijekove (antiemetike, analgetike, tablete za spavanje, sedative, diuretike, antibiotike, antacide, antihistaminike, ekspektoranse itd.). U nekim slučajevima, zbog polifarmacije (trudnica u prosjeku uzima četiri lijeka, ne računajući multivitamine i preparate željeza), nije moguće utvrditi uzročnika malformacija. Osim toga, prepoznavanje ovih ozbiljnih komplikacija lijekova komplicirano je prisutnošću drugih mogućih uzroka abnormalnosti razvoja fetusa (na primjer, virusne infekcije, profesionalne opasnosti, alkoholizam itd.).

Na temelju podataka iz kliničkih i eksperimentalnih studija, lijekovi se dijele prema stupnju rizika za fetus (tablica 6-1) u kategorije od A (nema dokaza rizika) do D (rizik dokazan), a razlikuje se i kategorija X (apsolutno kontraindicirano za trudnice). PM

Tablica 6-2. Lijekovi koji su apsolutno kontraindicirani tijekom trudnoće (kategorija X)

Lijekovi svrstani u kategoriju D imaju potreban terapijski učinak, ali u određenim situacijama prednost treba dati drugim lijekovima sličnih farmakoloških svojstava (ali koji nisu uključeni u kategoriju D) i samo iz zdravstvenih razloga mogu se propisivati ​​trudnicama (Tablica 6- 3).

Tablica 6-3. Lijekovi s teratogenim djelovanjem (kategorija D)

Kraj stola. 6-3

Kritična razdoblja trudnoće

U intrauterinom razvoju postoje kritična razdoblja koja su karakterizirana povećanom osjetljivošću na teratogene učinke, uključujući lijekove.

Početno razdoblje intrauterinog razvoja. Od trenutka oplodnje do implantacije blastociste (kraj 1., početak 2. tjedna trudnoće). U tom razdoblju uočava se maksimalni rizik od embriotoksičnog djelovanja lijekova, što se najčešće manifestira smrću embrija prije utvrđivanja trudnoće.

Razdoblje embriogeneze (od 16. dana nakon oplodnje do kraja 8. tjedna intrauterinog razvoja). Nepovoljno djelovanje lijekova očituje se teratogenošću i embriotoksičnošću, uz moguću pojavu kongenitalnih malformacija, smrt embrija, spontani pobačaj i prijevremeni porod. U razdoblju organogeneze i placentacije najosjetljivija faza razvoja je prvih 3-6 tjedana nakon oplodnje (razdoblje formiranja embrionalnih organa). Kritična razdoblja oštećenja različitih organa razlikuju se zbog vremenskih razlika u diferencijaciji tkiva.

Razdoblje fetogeneze (od 9. tjedna intrauterinog razvoja do rođenja), tijekom kojeg djelovanje lijekova može uzrokovati usporavanje rasta fetusa. Međutim, specifični učinci ne mogu se potpuno isključiti, budući da razvoj očiju, ušiju, zubi i središnjeg živčanog sustava

zauzima značajan dio fetalnog razdoblja. Izloženost drogama ili drugim tvarima tijekom fetalnog razdoblja može imati dugoročan učinak na reakcije ponašanja i mentalni razvoj djeteta.

Značajke farmakokinetike lijekova u trudnica

Značajke usisavanja. Tijekom trudnoće smanjene su kontraktilne i sekretorne funkcije želuca, što dovodi do usporene apsorpcije slabo topivih lijekova. Istodobno, apsorpcija drugih lijekova može biti povećana kao posljedica produljenja vremena provedenog u crijevu uzrokovanog smanjenjem njegove pokretljivosti. Individualne razlike u apsorpciji lijeka u trudnica ovise o trajanju trudnoće, stanju kardiovaskularnog sustava, gastrointestinalnog trakta i fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka.

Značajke distribucije. Tijekom trudnoće promjene u volumenu cirkulirajuće krvi, količini vode, masti, glomerularnoj filtraciji i sadržaju proteina u plazmi utječu na brzinu i učinkovitost distribucije lijeka.

Povećanje volumena izvanstanične tekućine, volumena cirkulirajuće krvi, bubrežnog protoka krvi i glomerularne filtracije u trudnice, kao i ulazak lijekova u plod i amnionsku tekućinu dovode do smanjenja koncentracije nekih lijekova u krvi. plazme trudnica (u usporedbi sa ženama koje nisu trudne).

Tijekom trudnoće i u ranom postporođajnom razdoblju (od 15. tjedna trudnoće do 2 tjedna nakon poroda) zabilježeno je smanjenje vezanja lijekova na proteine ​​plazme, prvenstveno albumine, što je posljedica smanjenja njihove količine (15 -30%), natjecanje za vezanje s proteinima između lijekova i nezasićenih masnih kiselina čija se koncentracija značajno povećava tijekom trudnoće. Smanjenje stupnja vezanja na proteine ​​dovodi do činjenice da se koncentracija slobodne frakcije lijekova značajno povećava (na primjer, diazepam - više od 3 puta).

Značajke metabolizma. Tijekom trudnoće primjećuju se višesmjerne promjene u aktivnosti mnogih jetrenih enzima uključenih u faze I i II metabolizma lijekova, a za niz enzima ta aktivnost varira ovisno o trajanju trudnoće (na primjer, aktivnost citokroma P- 450 izoenzim 3A4 je povećan tijekom cijelog razdoblja trudnoće). Smanjenje aktivnosti izoenzima citokroma P-450 1A2 dovodi do progresivnog produljenja poluživota kofeina (u prvom tromjesečju trudnoće povećava se

vene 5,3 sata, u II - 12 sati i u III - 18 sati). Na intenzitet jetrenog metabolizma utječu promjene u hormonskoj regulaciji, omjer minutnog volumena srca i jetrenog krvotoka.

Značajke uzgoja. Kao rezultat značajnog povećanja brzine glomerularne filtracije u trudnica (70%) i smanjenja stupnja vezanja proteina, povećava se eliminacija lijeka. U kasnoj trudnoći, na brzinu bubrežne eliminacije značajno utječe položaj tijela. Patološka trudnoća unosi dodatne promjene u farmakokinetiku

Značajke farmakokinetike lijekova u placenti

Glavna izmjena ksenobiotika između majke i fetusa odvija se primarno kroz placentu. Razvoj posteljice počinje u prvom tjednu trudnoće diferencijacijom trofoblasta, koji potječe iz površinskog staničnog sloja oplođenog jajašca. Tijekom trudnoće posteljica prolazi kroz funkcionalne promjene, što omogućuje izmjenu tvari između fetusa i majke. Dokazano je da placenta morfološki i funkcionalno ima ulogu organa odgovornog za transport, metabolizam i izlučivanje lijekova za fetus (zbog nezrelosti ovih sustava tijekom intrauterinog razvoja fetusa). Prethodna pretpostavka da placentna barijera pruža prirodnu zaštitu fetusa od izlaganja egzogenim tvarima točna je samo u ograničenoj mjeri. U fiziološkim i patološkim uvjetima metabolizam placente je aktivna funkcija membrane placente, koja vrši selektivnu kontrolu nad prolazom ksenobiotika kroz nju.

Posteljica obavlja brojne funkcije, poput izmjene plinova, prijenosa hranjivih tvari i otpadnih tvari te proizvodnje hormona, funkcionirajući kao aktivan endokrini organ vitalan za uspješnu trudnoću. Hranjive tvari kao što su glukoza, aminokiseline i vitamini prolaze kroz placentu posebnim transportnim mehanizmima koji se javljaju u majčinom dijelu apikalne membrane i fetalnom dijelu sinciciotrofoblastne bazalne membrane. U isto vrijeme, uklanjanje metaboličkih produkata iz krvožilnog sustava fetusa kroz posteljicu u krvožilni sustav majke također se odvija posebnim transportnim mehanizmima. Za neke spojeve posteljica služi kao zaštitna barijera za fetus u razvoju, sprječavajući prijelaz raznih ksenobiotika s majke na fetus, dok za

za druge, olakšava njihov prolaz i do i od fetusa, funkcionirajući općenito kao sustav detoksikacije ksenobiotika.

Transport lijekova u placenti

Poznato je 5 mehanizama transplacentalne izmjene: pasivni prijenos, aktivni transport, olakšana difuzija, fagocitoza i pinocitoza. Posljednja dva mehanizma relativno su važna u transportu lijekova kroz placentu, a većinu lijekova karakterizira aktivni transport.

Pasivna difuzija- oblik metabolizma u placenti koji omogućuje kretanje molekule lijeka duž koncentracijskog gradijenta. Količina lijekova koji prolaze kroz placentu pasivnom difuzijom ovisi o njihovoj koncentraciji u krvnoj plazmi majke, fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka i posteljice. Pasivna difuzija karakteristična je za niskomolekularne, u mastima topive, pretežno neionizirane oblike lijekova. Međutim, brzina pasivne difuzije je toliko niska da se ne uspostavljaju ravnotežne koncentracije u krvi majke i fetusa. Samo dio lijekova koji nije vezan za protein može slobodno difundirati kroz placentu. Vezanje lijekova za proteine ​​plazme mijenja ukupnu koncentraciju u krvnoj plazmi fetusa i majke. U brojnim bolestima majke (primjerice preeklampsija) smanjen je broj proteina koji vežu lijekove, što dovodi do povećanja transporta lijekova do fetusa. Brzina prijenosa kroz placentu ovisi uglavnom o koncentraciji neioniziranog oblika određenog lijeka pri danom pH krvi, topljivosti lipida i veličini molekule. Supstance topive u mastima u neioniziranom obliku lako difundiraju kroz placentu u fetalnu krv (fenazon, tiopental). Lijekovi s molekularnom masom većom od 500 daltona često ne prolaze u potpunosti kroz placentu (npr. razni heparini). Razlika između pH vrijednosti fetusa i majke utječe na omjer koncentracije fetusa/majke za slobodnu frakciju lijeka. U normalnim uvjetima, pH fetusa praktički se ne razlikuje od pH vrijednosti majke. Tijekom porođaja fetalni pH može značajno pasti, što rezultira smanjenom eliminacijom esencijalnih lijekova iz fetusa u majku (npr. fetalne koncentracije lidokaina su veće, što može izazvati štetne učinke na fetus ili novorođenče).

Aktivni transport Dostava lijeka kroz placentnu membranu tipična je za lijekove koji su strukturno slični endogenim tvarima i ovisi ne samo o veličini molekule, već io prisutnosti tvari nosača (transportera). Aktivni transporteri lijeka nalaze se ili na majčinom dijelu apikalne membrane ili na fetalnoj membrani

dijelovima bazalne membrane gdje transportiraju lijekove u ili iz sinciciotrofoblasta.

Posteljica sadrži različite prijenosnike koji eliminiraju lijekove iz posteljice u krvožilni sustav majke ili fetusa, kao i prijenosnike koji pomiču supstrate u i iz posteljice. Postoje transporteri koji reguliraju kretanje lijekova samo u posteljicu. Vjeruje se da vrsta prijenosnika u placenti i promjene u njihovoj aktivnosti i ekspresiji tijekom trudnoće mogu biti važni za moduliranje učinkovitosti i toksičnosti učinaka lijekova na fetus.

Transporteri koji eliminiraju lijekove iz placente su P glikoprotein, obitelj proteina povezanih s rezistencijom na više lijekova i protein otpornosti na rak dojke. Supstrat ovih prijenosnika je širok spektar lijekova: neki citostatici, antivirusni lijekovi, lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav, kardiovaskularni lijekovi.

Sada je pokazano da gen koji kodira glikoprotein P ima polimorfizam, što može dovesti do promjena u njegovoj aktivnosti, što dovodi do povećanja stupnja izloženosti fetusa lijeku.

Metabolizam lijekova u placenti

Citokrom P-450 predstavlja skupinu enzima koji sudjeluju u sintezi i katabolizmu steroidnih hormona, metabolizmu velikog broja lijekova i toksičnih tvari. Placentalni izoenzimi citokroma P-450 nalaze se u endoplazmatskom retikulumu stanica trofoblasta. Tijekom trudnoće zabilježene su višesmjerne promjene u aktivnosti izoenzima faze I (CYP1A1, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 i 4B1) i enzima faze II (UDP-glukuroniltransferaza, itd.) metabolizma lijekova u placenti. Vrsta, količina i aktivnost izoenzima citokroma P-450 variraju ovisno o razdoblju trudnoće i zdravstvenom stanju majke. Većina izoenzima citokroma P-450 izražena je u prvom tromjesečju trudnoće, kada postoji najveća vjerojatnost izloženosti teratogenima. Različiti čimbenici majke i okoliša mogu utjecati na aktivnost enzima koji metaboliziraju lijekove u posteljici (na primjer, metabolizam lijekova smanjen je u posteljici majki koje uzimaju droge, alkohol ili puše).

Značajke farmakokinetike lijekova u fetusu

Značajke usisavanja. Razmjena ksenobiotika između majke i fetusa odvija se uglavnom kroz placentu. Osim toga, PM

apsorbira kroz kožu fetusa ili kroz probavni trakt iz progutane amnionske tekućine. Količina apsorbiranog lijeka ovisit će o volumenu apsorbirane amnionske tekućine (na kraju trudnoće iznosi 5-7 ml/h). Zbog rane pojave aktivnosti glukuronil transferaze u sluznici tankog crijeva, konjugati izlučeni fetalnim bubrezima mogu se reapsorbirati, što dovodi do recirkulacije nekih lijekova i produljenja njihovog učinka na fetus.

Značajke distribucije. Tipično, u ranim fazama trudnoće, distribucija lijekova ima tendenciju da bude ravnomjernija nego u kasnijim fazama.

Hidrofilni lijekovi imaju veći volumen distribucije, dok se lipofilni lijekovi nakupljaju uglavnom u zadnjem tromjesečju trudnoće.

Lijekovi se u manjoj mjeri vežu za proteine ​​krvne plazme, jer je sadržaj proteina u krvnoj plazmi fetusa niži nego u krvi trudnice i novorođenčeta. Osim toga, smanjenje sposobnosti vezanja proteina u krvnoj plazmi trudnice (kompeticijski odnosi s endogenim supstratima - hormonima, slobodnim masnim kiselinama) može imati značajan utjecaj na distribuciju lijekova u sustavu trudnoća-placenta-fetus. . To dovodi do povećanja sadržaja slobodne frakcije lijekova i povećava rizik od njihove izloženosti fetusu, pogoršan osobitostima njegove cirkulacije krvi. Nakon prolaska kroz placentu, lijekovi ulaze u pupčanu venu, iz koje 60-80% krvi ulazi u jetru kroz portalnu venu, a oko 20-40% ulazi kroz shunt (ductus venosus) u donju šuplju venu i dolazi do srca i mozga, zaobilazeći jetru. BBB u fetusu nije u potpunosti razvijen, tako da koncentracija lijeka u cerebrospinalnoj tekućini iu mozgu može doseći iste vrijednosti kao koncentracija ovog lijeka u krvnoj plazmi.

Značajke metabolizma. Metabolizam lijekova u fetusu je sporiji nego u odraslih. Aktivnost enzima uključenih u mikrosomalnu oksidaciju lijekova otkriva se već na kraju prvog tromjesečja, međutim, oni su aktivniji u odnosu na endogene tvari. Organi biotransformacije ksenobiotika u fetusu (prema silaznoj važnosti) su nadbubrežne žlijezde, jetra, gušterača i spolne žlijezde. Tijekom metabolizma neki lijekovi oksidiraju do epoksida koji u većini slučajeva uzrokuju teratogeni učinak lijekova. Koncentracija citokroma P-450 u nadbubrežnim žlijezdama veća je nego u jetri. Različiti izoenzimi citokroma P-450 poprimaju funkcionalnu aktivnost u različitim vremenima intrauterinog razvoja fetusa, što uzrokuje različitu oksidacijsku sposobnost u odnosu na

korištenje različitih lijekova, koji se ponekad klasificiraju kao jedna skupina tvari. Na primjer, teofilin prolazi metaboličke transformacije ranije i brže od kofeina. Otkrivena je jedinstvena sposobnost jetrenog tkiva fetusa da metilira teofilin, pretvarajući ga u kofein. Ostali enzimi i enzimski procesi u fetusu zaostaju u funkcionalnoj aktivnosti. Prevalencija sulfatne konjugacije u prenatalnom razdoblju može biti posljedica hormonalnih utjecaja tijekom trudnoće. Biotransformacija lijekova vezanjem na glukuronsku kiselinu je ograničena; njezin se nedostatak djelomično nadoknađuje sulfatizacijom.

Značajke uzgoja. Nizak stupanj funkcionalne zrelosti bubrega u fetalnom razdoblju dovodi do njihove razlike od bubrežne funkcije odraslih u odnosu na izlučivanje većine lijekova. Zbog značajno smanjenog protoka krvi u fetusu, brzina filtracije i aktivna tubularna sekrecija su niske.

Lijekovi koji uđu u amnionsku tekućinu mogu ući u fetalni gastrointestinalni trakt i ponovno se apsorbirati u crijevima. Glavni organ za izlučivanje većine fetalnih metaboličkih proizvoda i lijekova je posteljica.

Značajke farmakodinamike lijekova u fetusu

Pitanje osjetljivosti receptora fetalnog tijela na lijekove nije dovoljno proučeno. Postoji mišljenje da se već u vrlo ranim fazama razvoja fetusa pojavljuju receptori osjetljivi na djelovanje lijekova. Ozbiljnost učinka lijeka na fetus određuje brzinu transplacentalnog kretanja lijeka, trajanje trudnoće i karakteristike metabolizma u majci, fetusu i placenti.

Sazrijevanje receptora u organima fetusa događa se u različitim fazama intrauterinog razvoja. Na primjer, u razdoblju trudnoće od 12-24 tjedna, β-adrenergički receptori funkcioniraju, dok su α-adrenergički receptori još neaktivni.

Posebna pitanja primjene lijekova u trudnica

Antimikrobni lijekovi. Provedene farmakoepidemiološke studije pokazuju da je prosječna učestalost propisivanja antimikrobnih lijekova u trudnica 12,3%. Potreba za propisivanjem antimikrobnih lijekova može se pojaviti čak iu nedostatku zaraznih bolesti kod majke, te u slučaju razvoja zaraznih bolesti u fetusu ili visokog rizika od njihove pojave. Na primjer, prevencija i terapija toksoplazmoze u fetusa spiramicinom, prevencija HIV infekcije antiretrovirusnim lijekovima.

Većina antimikrobnih lijekova ima malu molekularnu težinu i lako prolazi placentu, stvarajući terapijske koncentracije u krvi fetusa koje su usporedive s koncentracijama lijeka majke. Klasifikacija antimikrobnih lijekova prema stupnju sigurnosti za fetus prikazana je u tablici. 6-4.

Tablica 6-4. Klasifikacija antimikrobnih lijekova prema kategorijama sigurnosti za primjenu u trudnica

Penicilini (osobito polusintetski) i cefalosporini prodiru u placentu, stvarajući terapijsku koncentraciju u tkivima fetusa (obično nemaju toksični učinak na fetus). Sposobnost penicilina da prodre kroz placentarnu barijeru obrnuto je proporcionalna stupnju vezanja na proteine ​​plazme.

Makrolidi (eritromicin, roksitromicin, azitromicin) slabo prodiru u placentu i stvaraju niske koncentracije u krvožilnom sustavu fetusa. Što se tiče proučavanih makrolida, nije bilo povećanja incidencije fetalnih anomalija kada su se koristili u trudnica.

Streptomicin brzo prolazi kroz placentu (njegova koncentracija u krvi fetusa je oko 50% sadržaja u krvi trudnice) i može imati neurotoksično (uključujući ototoksično) djelovanje i uzrokovati razne poremećaje u strukturi kostiju. kostur.

U zadnjem tromjesečju trudnoće ne smiju se propisivati ​​sulfonamidi (osobito dugodjelujući) koji se intenzivno vežu za proteine ​​plazme, istiskuju bilirubin i mogu izazvati žuticu u novorođenčadi. Osim toga, sulfonamidi (kao i nitrofurani) mogu izazvati hemolitičku anemiju u djece s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Ko-trimoksazol može poremetiti metabolizam folne kiseline i kod majke i kod djeteta.

Metronidazol i trimetoprim se ne koriste u prvom tromjesečju trudnoće zbog visokog rizika od embriotoksičnosti.

Protuupalne lijekove, ako je potrebno, preporuča se koristiti u malim dozama i kratko vrijeme. Niske doze acetilsalicilne kiseline (40-150 mg/dan) smatraju se relativno sigurnima. Kod primjene NSAIL u kasnoj trudnoći, zbog inhibicije sinteze prostaglandina i, sukladno tome, slabljenja porođaja, moguće su komplikacije u vidu prenošene trudnoće, krvarenja u fetusa i trudnice, prijevremenog zatvaranja duktusa arteriozusa s stvaranje plućne hipertenzije. Potonje je često uzrokovano jakim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, kao što su indometacin i diklofenak (Tablica 6-5).

Tablica 6-5. Nuspojave i primjena protuupalnih lijekova tijekom trudnoće

Antiemetički lijekovi. Simptomi rane gestoze nalaze se u 80% trudnica u obliku mučnine i povraćanja ujutro. Ovi se simptomi javljaju u 4. tjednu trudnoće, a nestaju (najčešće spontano) u 12-14. tjednu. Oko 20% trudnica nastavlja

Tijekom trudnoće možete osjetiti mučninu i povraćanje. Za ovo stanje obično nije potrebna terapija lijekovima. Ako povraćanje dovodi do teške dehidracije, gubitka težine i razvoja metaboličke acidoze, farmakoterapija je sigurnija za trudnicu i plod. Nakon isključenja organskih bolesti središnjeg živčanog sustava i probavnog trakta, propisuje se piridoksin (50-100 mg/dan), često u kombinaciji s promethazinom (10-25 mg/dan), metoklopramidom (10 mg IM ili 5 mg IV svakih 6. sati). Metoklopramid se propisuje uglavnom kod teškog povraćanja i, u pravilu, samo u kasnoj trudnoći.

Neuroleptici i sredstva za smirenje. Klorpromazin, koji se u nekim slučajevima koristi za liječenje gestoze, prodire kroz placentarnu barijeru (njegova koncentracija u krvi fetusa je oko 50% sadržaja u krvi majke), nema teratogeni učinak, ali može imati hepatotoksični učinak i uzrokovati retinopatiju. . Kod poremećaja spavanja trudnicama se može propisivati ​​diazepam u umjerenim dozama, ali se ne primjenjuje u posljednjim tjednima trudnoće (može izazvati depresiju disanja u novorođenčeta).

Antihipertenzivni lijekovi propisano kada dijastolički krvni tlak poraste iznad 90 mm Hg. U malim dozama mogu se koristiti metildopa i neki selektivni β-blokatori (metoprolol). U trudnice propranolol može povećati tonus maternice, smanjiti minutni volumen srca, uzrokovati hipotrofiju posteljice, a kod fetusa, prolazeći nepromijenjen kroz posteljicu, izazvati bradikardiju, hipoksiju, hipoglikemiju, hiperbilirubinemiju i kao odgovor smanjiti kompenzacijsku tahikardiju. do hipoksije. Parenteralna primjena magnezijevog sulfata trudnici prije poroda može dovesti do smanjenja tonusa skeletnih mišića i teške letargije u novorođenčeta. Tiazidni diuretici mogu uzrokovati trombocitopeniju i neravnotežu elektrolita.

Hormonalni lijekovi. Estrogeni i progestini ne smiju se koristiti u prva 4 mjeseca trudnoće zbog opasnosti od poremećaja razvoja srca i udova te mogućnosti pseudohermafroditizma u muških fetusa. Teratogeni učinak hormonskih kontraceptiva opisuje se kao VACTERL sindrom (vertebralne, analne, srčane, trahealne, ezofagealne, renalne anomalije i abnormalna struktura udova). Teratogeni učinak glukokortikoida očituje se razvojem katarakte i hipoplazije nadbubrežne žlijezde, ali je rizik od njihovih nuspojava za plod neusporedivo manji od koristi za trudnicu s teškim sistemskim bolestima vezivnog tkiva ili bronhalnom astmom.

Lijekovi za anesteziju, narkotički analgetici, tablete za spavanje.

Dietil eter, kloroform, dušikov oksid*, prodirući u placentu, mogu uzrokovati depresiju dišnog centra u fetusa, pa se ne preporučuju za ublažavanje boli tijekom poroda i carskog reza. Morfin, barbiturati i benzodiazepini također brzo prolaze kroz placentarnu barijeru i potiskuju dišni centar fetusa (njihova koncentracija u središnjem živčanom sustavu fetusa veća je nego u trudnica). Ako trudnica zlorabi ove lijekove, oni mogu izazvati sindrom ustezanja kod novorođenčeta.

Antikoagulansi. Heparinnatrij ne prolazi placentu i preporučuje se primjena u trudnica ako je potrebno. Neizravni antikoagulansi prodiru u placentu nepromijenjeni i mogu uzrokovati krvarenje u fetusu čak iu nedostatku manifestacija hemoragičnog sindroma u trudnice. U prvom tromjesečju trudnoće neizravni antikoagulansi mogu izazvati embriotoksične i teratogene učinke (hipoplazija nosa, skraćivanje ruku, kratki prsti, atrofija oka, katarakta, abnormalnosti u razvoju kostiju).

Vitamini i biljni pripravci. Hipo- i hipervitaminoza mogu dovesti do poremećaja razvoja fetusa. Nedostatak vitamina B2 uzrokuje abnormalni razvoj udova, rascjep nepca; vitamin A - rascjep nepca i anencefalija; folna kiselina - malformacije kardiovaskularnog sustava, vidni organi (mikro- i anoftalmija, katarakta); vitamin C (kao i njegov višak) - prekid trudnoće (nedostatak vitamina C također dovodi do povećane propusnosti kapilara i poremećenog disanja tkiva); nedostatak vitamina E - poremećaj razvoja embrija i njegove smrti (u novorođenčadi se nalaze abnormalnosti mozga, očiju i kostiju kostura).

Ljekovito bilje. Od ljekovitih biljaka čiji se pripravci ne preporučuju trudnicama zbog sadržaja pirolizidinskih alkaloida, koji imaju teratogeni učinak, su žutika, crni kohoš, čamac, obična kleka, morska alga, pelin i mliječni čamac.

Antiepileptički lijekovi. Primjena antiepileptika tijekom trudnoće povećava učestalost kongenitalnih anomalija fetusa 2-3 puta u odnosu na populaciju u cjelini (anomalije središnjeg živčanog sustava, srca i spolnih organa, intrauterini zastoj u rastu, razne strukturne abnormalnosti lubanja lica - kratka, sedlasti nos). Antiepileptičku terapiju u trudnoći treba provoditi jednim lijekom, u minimalno učinkovitim dozama, uz kontrolu koncentracije lijeka u serumu.

krvotok i prenatalne dijagnostičke pretrage (ultrazvuk, amniocenteza, α-fetoprotein itd.). Preporuča se pretkoncentracijski unos folne kiseline (prevencija defekata neuralne cijevi u fetusa) i vitamina K* tijekom mjeseca prije rođenja (prevencija hemoragičnog sindroma u novorođenčeta).

Hipoglikemični lijekovi. Tijekom trudnoće prednost se daje pripravcima inzulina. Derivati ​​sulfoniluree su sigurniji od bigvanida. Njihovu uporabu, međutim, treba prekinuti 4 dana prije očekivanog poroda kako bi se izbjegao razvoj hipoglikemije u novorođenčeta. Hipoglikemici za oralnu primjenu u trudnica se koriste ako su bili učinkoviti prije trudnoće, ako se hiperglikemija razvila tijekom dijabetes melitusa, prethodno kontrolirana dijetom, ako je hiperglikemija prvi put otkrivena u trudnoći i nije kontrolirana dijetom.

Načela farmakoterapije trudnica

Prilikom propisivanja lijekova trudnicama potrebno je uzeti u obzir sljedeće čimbenike.

Nijedan lijek (čak ni za lokalnu primjenu) ne treba smatrati apsolutno sigurnim za fetus, budući da većina lijekova molekulske mase do 1 kDa prolazi kroz placentu, au nekim slučajevima i oni velike molekularne mase, zbog pinocitoze i dr. transportni mehanizmi. Propusnost posteljice povećava se do 32-35 tjedna trudnoće. Stresne situacije i gestoza mogu povećati propusnost posteljice. Kod šećerne bolesti, preeklampsije i arterijske hipertenzije u kasnoj trudnoći dolazi do relativnog smanjenja brzine placentarnog krvotoka, što s jedne strane ograničava dotok lijekova u fetus, as druge strane smanjuje njihovu sadržaj u krvi koja teče.

Potencijalna korist od primjene lijekova mora biti veća od mogućeg rizika za trudnicu i plod od njihovih nuspojava.

Farmakodinamski učinci lijekova u trudnica i fetusa mogu značajno varirati.

Postoji odnos između stadija trudnoće i učinka lijekova.

Neki lijekovi mogu imati odgođene štetne učinke na fetus.

Promjene u farmakokinetici lijekova u žena tijekom trudnoće uvjetuju potrebu odgovarajuće prilagodbe pojedinačne doze, učestalosti primjene i načina primjene.

Trajanje djelovanja lijekova u fetusu (uključujući i nuspojave) značajno je dulje nego u žena, što je posljedica niske stope njihove inaktivacije i eliminacije.

Na koncentraciju lijekova u fetusu utječu:

Režim doziranja lijeka - jednokratna doza, učestalost primjene, način primjene, svrha, trajanje liječenja;

Funkcionalno stanje gastrointestinalnog trakta, kardiovaskularnog sustava, jetre, bubrega trudnice i fetusa, placente;

Fizikalno-kemijska svojstva lijekova - molekulska masa, lipofilnost, ionizacija, vezanje na proteine ​​krvne plazme, distribucija;

Značajke farmakokinetike lijekova u fetusu.

Značajke kliničke farmakologije u dojilja

Većina lijekova koje uzimaju dojilje izlučuje se u mlijeko. Često se kod dojilja, osobito dugotrajnog, uskog terapijskog raspona, mogu javiti neželjene reakcije kod djece (Tablica 6-6). Brojni lijekovi (na primjer, oni koji utječu na lučenje prolaktina, intenzitet prokrvljenosti mliječne žlijezde) mogu smanjiti ili čak zaustaviti laktaciju, što je, naravno, također nepovoljno u većini slučajeva. Prolaz lijeka u mlijeko popraćen je njegovim vezanjem na proteine ​​i masne kapljice. Glavni mehanizmi prijenosa lijekova iz krvne plazme majke u mlijeko su difuzija, pinocitoza i apikalna sekrecija. Neionizirane molekule, osobito one male molekulske mase (do 200 Da), lako prelaze u mlijeko, ali lako ionizirane, čvrsto vezane za proteine ​​plazme - slabo. Slabe lužine se u većoj mjeri nego slabe kiseline nakupljaju u mlijeku, koje ima niži pH od krvne plazme. Kako bi se smanjio unos lijekova u djetetov organizam kroz majčino mlijeko, preporuča se napraviti dugu pauzu između uzimanja lijekova i dojenja. Količina lijekova koji ulaze u tijelo novorođenčeta zajedno s mlijekom obično iznosi 1-2% doze koju uzima majka. Stoga je većina njih relativno sigurna za djecu (ne može se isključiti mogućnost senzibilizirajućeg učinka lijekova). Međutim, postoje lijekovi koji su kontraindicirani za primjenu u dojilja, a ako je njihova primjena nužna, treba prekinuti dojenje (tablica 6-7). Također treba uzeti u obzir individualnu osjetljivost novorođenčadi na određeni lijek. Na primjer, neki sulfonamidi se u malim količinama izlučuju u mlijeko, ali mogu uzrokovati hemolitičku anemiju u novorođenčadi s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Lijekovi koji ulaze u mlijeko u količinama

U uvjetima u kojima su relativno sigurni za novorođenče, ako je oštećena funkcija jetre ili bubrega, nakupljaju se u tijelu majke, a njihova koncentracija u majčinom mlijeku raste. Na primjer, s kroničnim zatajenjem bubrega (CRF) u majke, koncentracija glavnog metabolita streptomicina, dihidrostreptomicina, u majčinom mlijeku povećava se 25 puta.

Tablica 6-6. Nuspojave lijekova kod djeteta kada ih uzima dojilja

Kraj stola. 6-6

Tablica 6-7. Terapija lijekovima kod dojilja

Kraj stola. 6-7

ZNAČAJKE KLINIČKE FARMAKOLOGIJE U NOVOROĐENČADI

U fetalnom razdoblju sustavi metabolizma i eliminacije lijekova nisu dovoljno savršeni, dostižući odraslu razinu funkcioniranja tek u određenim mjesecima nakon rođenja (tablica 6-8).

Tablica 6-8. Stupanj zrelosti različitih sustava tijela novorođenčeta ovisno o dobi

Usisavanje. U novorođenčadi, osobito nedonoščadi, lučenje klorovodične kiseline je značajno smanjeno, brzina pražnjenja želuca je obično spora i dostiže zrelost tek sa 6-8 mjeseci.

Intenzitet peristaltike, a time i brzina prolaska hrane kroz crijeva, u većini je slučajeva nepredvidljiva i samo u malog dijela novorođenčadi ovisi o prirodi hranjenja. Sve navedeno uzrokuje značajne razlike u stupnju i brzini apsorpcije lijekova u djece različitih dobnih razdoblja. Na primjer, u novorođenčadi do 15 dana uočeno je kašnjenje u apsorpciji fenitoina, rifampicina, ampicilina i cefaleksina. Apsorpcija digoksina i diazepama ne ovisi značajno o dobi. Bioraspoloživost lijekova s ​​visokim jetrenim klirensom (na primjer, propranolol) u novorođenčadi može biti manja nego u starije djece, uz zabilježene značajne individualne razlike.

Osim fizioloških čimbenika, na apsorpciju lijeka mogu utjecati i različita patološka stanja. Kod proljeva je poremećena apsorpcija ampicilina, a kod steatoreje poremećena je apsorpcija vitamina topivih u mastima. Apsorpcija lijekova nakon intramuskularne primjene uglavnom ovisi o prokrvljenosti mišića i prisutnosti određenih patoloških stanja (na primjer, edema), te stoga vrlo varira.

Kod transdermalne primjene lijekova novorođenčadi, njihova apsorpcija bi trebala biti intenzivnija nego kod odraslih. Stoga, primjerice, ako je potrebna lokalna primjena glukokortikoida, bira se najmanje toksičan lijek. Borna kiselina, koja je dio mnogih prašaka, može se apsorbirati kroz kožu i uzrokovati proljev, pogoršati bodljikavost i neke druge kožne bolesti. Čak i kroz netaknutu kožu novorođenčadi, derivati ​​anilina (koji se nalaze u bojama na lanenom rublju) mogu se apsorbirati, uzrokujući methemoglobinemiju.

Distribucija lijekova. Razlike u raspodjeli lijekova u djece različitih dobnih skupina ovise o relativnom sadržaju vode (u nedonoščadi - 86% tjelesne težine, u donošenih - 75%, do kraja prve godine života - oko 65). %), na sposobnost lijeka da se veže na proteine ​​i tkivne receptore, cirkulacijske uvjete, stupanj propusnosti barijera histageme (na primjer, propusnost krvno-moždane barijere za većinu lipofilnih lijekova značajno je povećana). Tako je u mozgu novorođenčadi koncentracija morfija veća nego u starije djece. Acidoza, hipoksija i hipotermija također pridonose bržem prodiranju ovih lijekova u središnji živčani sustav, pa se u anesteziološkoj praksi kod novorođenčadi gotovo i ne koriste, a kod djece od 6 mjeseci do godinu dana koriste se u manjim dozama.

Kod acidoze (vrlo tipične za bolesnu djecu) distribucija lijekova općenito je značajno promijenjena: povećana je apsorpcija kiselih lijekova u tkivima, a smanjena alkalnih lijekova (utjecaj pH na stupanj ionizacije slabih elektrolita). Toksični učinci acetilsalicilne kiseline u djece se primjećuju češće nego u odraslih, budući da se s padom pH krvi smanjuje stupanj ionizacije salicilata, što dovodi do povećanja njihovog prodiranja kroz tkivne barijere. Bubrežni klirens salicilata povećava se s povećanjem pH urina.

U novorođenčadi volumen izvanstanične tekućine iznosi približno 45% (u nedonoščadi - do 50%) tjelesne težine, dok u djece u dobi od 4-6 mjeseci - 30%, 1 godina - 25%; Primjećuje se i njegova intenzivna dnevna izmjena (u dojenčadi se izmijeni 56% izvanstanične tekućine, u odrasle osobe samo 14%). To olakšava brzi prodor hidrofilnih lijekova u izvanstaničnu tekućinu i njihovu jednako brzu eliminaciju. Istodobno, novorođenčad ima smanjenu količinu masnog tkiva: ono čini približno 3% ukupne tjelesne težine u nedonoščadi, 12% u donošene djece (u usporedbi s 30% u djece od 1 godine i 18% u mladih zdravih narod). Budući da se raspodjela lijekova između izvanstanične tekućine i depoa masti odvija u skladu s njihovom lipo- i hidrofilnošću, ova svojstva lijekova igraju vodeću ulogu u raspodjeli lijekova. Lijekovi koji su dobro topivi u vodi i slabo se vežu za proteine ​​intenzivno prodiru u izvanstaničnu tekućinu, a njihova koncentracija u krvi opada. Stoga je ponekad uputno dozirati lijekove (npr. sulfonamide, benzilpenicilin, amoksicilin) ​​na temelju izvanstanične tekućine, a ne na temelju ukupne tjelesne težine. Kod dehidracije ili šoka smanjuje se volumen izvanstanične tekućine, a povećava koncentracija lijekova topivih u vodi u krvnoj plazmi, pa se stoga povećava vjerojatnost nuspojava.

Volumen distribucije mnogih lijekova (digoksin, antikonvulzivi, sedativi, trankvilizatori) u djece je veći nego u odraslih. Volumen distribucije (za razliku od poluživota) nema istu jasnu ovisnost o dobi, a ovaj pokazatelj dostiže vrijednosti za odrasle brže od poluživota.

Vezanje za proteine ​​plazme. U novorođenčadi je u usporedbi s odraslima slabije vezanje lijekova na bjelančevine krvne plazme (dakle veća je koncentracija slobodne frakcije lijekova), budući da imaju manje bjelančevina krvne plazme (osobito albumina), postoje kvalitativne razlike u sposobnost vezanja proteina, kao i visoke koncentracije slobodnih masnih kiselina, bilirubina i hormona (u organizam unesenih u prenatalnom razdoblju)

Riode), natječući se s lijekovima za vezanje na proteine ​​plazme. Sadržaj albumina, njihov kapacitet vezanja, kao i ukupna količina bjelančevina dostižu razinu odraslih do kraja 1. godine života. Poremećeno vezanje lijekova na bjelančevine često se opaža u novorođenčadi i djece s acidozom, uremijom, nefrotskim sindromom, s nedovoljnim unosom bjelančevina hranom, kao i kod trovanja određenim lijekovima. Sami lijekovi također mogu poremetiti vezanje endogenih tvari na proteine. Dakle, salicilati i većina sulfonamida, koji se aktivno vežu za albumin plazme, istiskuju bilirubin. Kada se koncentracija nekonjugiranog bilirubina u krvnoj plazmi povećava, dolazi do žutice; bilirubin lako prodire u BBB (osobito u pozadini acidoze, hipotermije, hipoglikemije). Ova interakcija može povećati rizik od bilirubinske encefalopatije u novorođenčadi. Vodotopivi derivati ​​vitamina K imaju sličan učinak na vezu bilirubina s proteinima plazme.

Metabolizam lijekova

Kao i kod odraslih, glavni organ odgovoran za metabolizam lijekova u novorođenčadi je jetra. Budući da se sustav citokroma P-450 u potpunosti razvija tek u trenutku rođenja, funkcionira sporije nego kod odraslih. Reakcije faze I, kao i metilacija, smanjene su pri rođenju. To dovodi do stvaranja različitih metabolita u novorođenčadi. Na primjer, novorođenčad metabolizira približno 30% teofilina u kofein u usporedbi s odraslima. Većina enzima reakcije faze I dostiže razine odraslih do 6 mjeseci, a aktivnost alkohol dehidrogenaze pojavljuje se nakon 2 mjeseca, dostižući razine odraslih do 5 godina (Tablica 6-8).

Reakcije sintetske faze II odgovorne su za uklanjanje endogenih tvari i mnogih egzogenih. Nezrelost puta glukuronidacije može dovesti do razvoja Grayeva sindroma u novorođenčadi koja primaju kloramfenikol. Prijevremeno rođena i rođena novorođenčad umiru od ovog sindroma zbog razvoja anemije i vaskularnog kolapsa zbog visokih koncentracija nekonjugiranog kloramfenikola, čiji je poluživot 26 sati u ovih bolesnika, u usporedbi s 4 sata u starije djece.

U novorođenčadi su reakcije konjugacije intenzivnije nego u odraslih. Na primjer, u djece se paracetamol izlučuje prvenstveno kao sulfatizirani konjugat, a u odraslih kao glukuronid. Reakcijski enzimi faze II dosežu razine odraslih između 3 i 6 mjeseci života.

Oksidativna hidroksilacija u novorođenčadi (osobito nedonoščadi) odvija se sporo, pa je izlučivanje fenobarbitala, lidokaina, fenitoina i diazepama naglo smanjeno. Tako se poluvrijeme eliminacije diazepama smanjuje s dobi (38-120 sati u nedonoščadi, 22-46 sati u donošene novorođenčadi i 15-21 sat u djece u dobi od 1-2 godine). Zbog ovih farmakokinetičkih značajki, uočena je značajna akumulacija lijeka i njegovih metabolita u novorođenčadi kada se diazepam propisuje trudnicama neposredno prije rođenja. Intenzitet hidrolize estera također je smanjen u novorođenčadi, jer aktivnost esteraza ovisi o dobi. To je ono što objašnjava depresiju disanja i bradikardiju u novorođenčadi kada se lokalni anestetici koriste za anesteziju poroda.

Osim dobnih fizioloških karakteristika metabolizma, postoje i drugi čimbenici koji utječu na brzinu biotransformacije lijekova u novorođenčadi.

Brzina metabolizma lijekova također ovisi o njihovom vezanju na proteine ​​plazme: na primjer, slabo vezanje fenitoina dovodi do povećanja brzine njegovog metabolizma.

Brojne bolesti i patološka stanja dodatno utječu na biotransformaciju lijekova te shodno tome utječu na snagu ili čak modificiraju njihove farmakodinamske učinke, što otežava racionalnu farmakoterapiju novorođenčadi. Poluvrijeme većine lijekova produljuje se u ranom djetinjstvu, što uvjetuje potrebu smanjenja doze lijeka ili povećanja razmaka između doza. Maksimalno povećanje poluživota lijekova opaženo je u nedonoščadi, zatim se postupno smanjuje, dosežući 50% vrijednosti u odraslih nakon 1-2 mjeseca.

Izlučivanje. Brzina bubrežnog protoka krvi, glomerularna filtracija i tubularna sekrecija smanjeni su u donošene i nedonoščadi. Stoga je potrebno smanjiti učestalost režima doziranja, osobito u novorođenčadi mlađe od 3-4 tjedna. Tako se starijoj djeci aminoglikozidi propisuju svakih 8 sati, donošenoj dojenčadi svakih 12 sati, a nedonoščadi svaka 24 sata. Stopa glomerularne filtracije donošene djece je oko 50% razine odrasle osobe, dostižući je do 1. godine života. Brzina bubrežnog protoka krvi doseže razinu odraslih između 5 i 12 mjeseci. Zrelost funkcioniranja tubularne sekrecije dolazi kasnije od glomerularne filtracije. U novorođenčadi je smanjeno izlučivanje organskih aniona, kao što su benzilpenicilin, furosemid i indometacin. Tubularna sekrecija i reapsorpcija dostižu razinu odraslih do 7. godine života.

ni. Postoji veza između izlučivanja elektrolita i postnatalnog razvoja hormonalne regulacije ovog procesa. Smatra se da razlog niske koncentracije urina u novorođenčadi nije nedostatak antidiuretskog hormona, već niska osjetljivost receptora na njega. Visoke razine aldosterona i renina u krvi novorođenčadi su kompenzacijska reakcija na smanjenje osjetljivosti receptora na ove hormone. Prilikom provođenja infuzijske terapije i primjene diuretika moraju se uzeti u obzir značajke izlučivanja vode i elektrolita u neonatalnom razdoblju. Primjenu elektrolita, osobito natrijevog bikarbonata, treba ograničiti jer je u novorođenčadi smanjeno izlučivanje natrija. Preporuča se izbjegavati davanje natrija u prva 3 dana života, a davanje kalija dopušteno je samo ako bubrezi normalno funkcioniraju. S obzirom na sklonost zadržavanju vode i elektrolita, novorođenčadi je indicirana primjena diuretika, osobito tijekom infuzijske terapije. Međutim, s obzirom na nezrelost bubrežnih transportnih sustava i nedovoljnu opskrbu bubrežnih tubula lijekovima, da bi se postigao diuretski učinak, doza tiazidnih diuretika mora se povećati u usporedbi s dozama u odraslih. Učinak furosemida ili drugih diuretika petlje nije povezan s nakupljanjem lijeka u tubularnim stanicama. No, treba uzeti u obzir da je u novorođenčadi, zbog smanjene filtracije i tubularne sekrecije, poluvrijeme života furosemida 8 puta dulje nego u odraslih i iznosi 4-9 sati (u odraslih 30-70 minuta).

ZNAČAJKE KLINIČKE FARMAKOLOGIJE

LIJEKOVI KOD STARIJIH OSOBA

Gerijatrijska farmakologija je dio kliničke farmakologije koji proučava principe doziranja i karakteristike interakcije lijekova u starijih i senilnih bolesnika, kao i načine povećanja otpornosti njihovog organizma na nuspojave lijekova. Farmakoterapija pacijenata ove dobne skupine komplicirana je prisutnošću nekoliko bolesti, a time i primjenom različitih lijekova, povećanim rizikom od nuspojava (u bolesnika starijih od 60 godina opažaju se 1,5 puta češće nego u mladih), promjene u farmakokinetici i farmakodinamici lijekova u starijih osoba. Pojava neželjenih reakcija na lijek također može biti posljedica činjenice da je pacijent pomiješao lijek, uzeo dodatnu dozu i sl.

Značajke farmakokinetike lijekova u starijih osoba

Usisavanje. Za starije osobe karakteristična je progresivna hipokinezija želuca i crijeva. Smanjenje evakuacijske funkcije želuca dovodi do sporijeg ulaska lijekova u tanko crijevo. Ovo je posebno važno kada se koriste lijekovi s kratkim poluživotom i lijekovi otporni na kiseline. Smanjenje brzine apsorpcije također može biti posljedica atrofičnih promjena na sluznici želuca i crijeva te smanjenog protoka krvi u probavnom traktu. U starijih bolesnika često se javlja aklorhidrija, koja može uzrokovati smanjenje topljivosti nekih lijekova, primjerice tetraciklina, te neizravno smanjiti njihovu bioraspoloživost. Apsorpcija većine lijekova apsorbiranih difuzijom ostaje gotovo nepromijenjena, dok razina apsorpcije lijekova apsorbiranih aktivnim transportom (primjerice kalcija, željeza, vitamina itd.) može biti smanjena.

Smanjenje apsorpcije lijeka također se opaža kod intramuskularne primjene, što može uzrokovati smanjenje brzine nastupa terapijskog učinka. Razlozi za to mogu uključivati ​​smanjeni dotok krvi u skeletne mišiće i smanjenu tjelesnu aktivnost u starijih bolesnika.

Distribucija. Hipoalbuminemija, smanjenje količine bjelančevina koje vežu lijekove, smanjenje mišićne mase, povećanje masne mase i smanjenje vode u tkivima mijenjaju raspodjelu lijekova u starijih osoba, a sukladno tome i farmakokinetiku lijekova (tablica 6-9). Poznato je smanjenje koncentracije albumina povezano s dobi (oko 20%) zbog smanjenja stope njihove sinteze u jetri. Ove promjene utječu na koncentraciju slobodne frakcije lijeka za niz lijekova s ​​visokim kapacitetom vezanja (fenitoin, varfarin, promedol*), što može dovesti do razvoja nuspojava pri propisivanju standardnih doza.

Do smanjenja brzine distribucije većine lijekova dolazi zbog pogoršanja brzine protoka krvi, smanjenja dotoka krvi u različite organe i tkiva zbog otvrdnuća krvnih žila i smanjenja minutnog volumena srca.

Metabolizam. Smanjenje opskrbe jetre krvlju, njezine funkcije sinteze proteina i detoksikacije uzrokuje niži intenzitet metabolizma lijekova u starijih osoba. Intenzitet reakcija

Faza I metabolizma opada s godinama, reakcije konjugacije

Faza II se ne mijenja. U pažljivo kontroliranoj studiji, postojala je značajna ovisnost poluživota

diazepam od starosti. U dobi od 20 godina, vrijednost poluživota je linearno porasla i iznosila je 90 sati u 80-godišnjim pacijentima (tablica 6-10). broj lijekova, što je posljedica smanjenja metabolizma i klirensa LS ili oboje zajedno (vidi tablicu 6-10).

Tablica 6-9. Neke promjene vezane uz dob koje utječu na farmakokinetiku lijekova

Tablica 6-10. Poluživot nekih lijekova kod mladih i starijih osoba

Izlučivanje. Izlučujuća funkcija bubrega pogoršava se s godinama. To je povezano sa smanjenjem bubrežnog protoka krvi, glomerularne filtracije, tubularne sekrecije, kao i smanjenjem količine

nefrona. Utvrđeno je da se kod ljudi počevši od 20. godine bubrežna funkcija smanjuje za 10% za svakih sljedećih 10 godina života. To se mora uzeti u obzir pri odabiru režima doziranja za lijekove koji se prvenstveno izlučuju putem bubrega (na primjer, penicilin, digoksin). U starijih osoba čak ni normalna koncentracija kreatinina ne ukazuje uvijek na normalnu funkciju izlučivanja bubrega. S obzirom na inferiornost jetrenog metabolizma i smanjenu funkciju izlučivanja bubrega, početne doze lijekova u starijih osoba treba smanjiti za 30-50%.

Značajke farmakodinamike lijekova u starijih osoba

U starijih bolesnika moguće je razviti teško predvidljive, atipične, neadekvatne količini primijenjenih lijekova, pa čak i paradoksalne reakcije pri primjeni npr. srčanih glikozida, glukokortikoida, nitrata, adrenomimetika i adrenergičkih blokatora, nekih antihipertenziva, analgetika, barbiturati, benzodiazepinski trankvilizatori, antiparkinsonici i antiepileptici. To je olakšano promjenama u gustoći ili osjetljivosti receptora, smanjenom tjelesnom aktivnošću, disfunkcijom gastrointestinalnog trakta, hipovitaminozom, pogoršanjem opskrbe tkiva krvlju itd. Zbog toga barbiturati, primjerice, često uzrokuju poremećaj svijesti ili paradoksalnu agitaciju, nitrati i prokainamid - snažnije sniženje krvnog tlaka i moguće pogoršanje moždane cirkulacije nego u bolesnika srednje dobi, narkotički analgetici - bržu depresiju respiratornog i stimulacija centara za povraćanje.

Delirij i kognitivno oštećenje česti su kod starijih osoba kada im se propisuju psihotropni lijekovi. Rizik od nuspojava lijekova povećava se kada pacijent prima više lijekova, a kada se propisuje više od 6 vrsta lijekova, povećava se 14 puta.

Načela farmakoterapije u starijih osoba

O pitanju propisivanja određenog lijeka treba odlučiti tek nakon sveobuhvatne analize njegovog učinka na tijelo starijeg pacijenta, vođeni sljedećim načelima.

Potrebno je uzeti u obzir povećanu osjetljivost starijih osoba na lijekove (osobito na srčane glikozide, antihipertenzive, sredstva za smirenje, antidepresive), kao i psihičko stanje bolesnika i socijalne čimbenike.

Režim doziranja lijeka mora biti strogo individualan. Na početku liječenja lijekovi se propisuju u dozama približno 2 puta manjim od

nego za pacijente srednje dobi. Zatim, postupno povećavajući dozu, utvrđuje se individualna tolerancija lijeka. Kada se postigne terapijski učinak, doza se smanjuje na dozu održavanja (u pravilu je manja od doze propisane bolesnicima srednje dobi).

Ako je moguće, treba izbjegavati oralnu primjenu tekućih oblika lijeka, budući da ih stariji bolesnici zbog smanjene oštrine vida i drhtanja ruku teško doziraju.

U stacionarnim uvjetima medicinsko osoblje treba posvetiti posebnu pozornost praćenju pravodobnog uzimanja propisanih lijekova, budući da pacijenti mogu zaboraviti uzeti sljedeću dozu lijeka ili ga ponovno uzeti.

Kod propisivanja više lijekova treba uzeti u obzir da je starija dob faktor rizika za opasne interakcije lijekova. Režim doziranja treba se temeljiti na iskustvu, poznavanju promjena u farmakokinetici, prirodi bolesti i fiziološkom statusu organa i tkiva uključenih u adsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje lijekova.