Ne izaziva reakciju odbijanja. odbacivanje transplantata

Transplantacija je čin prijenosa stanica, tkiva ili organa iz jednog organizma u drugi. Neispravan organski sustav može se ispraviti presađivanjem organa (kao što je bubreg, jetra, pluća ili gušterača) od donora. Međutim, imunološki sustav ostaje najveća prepreka transplantaciji kao konvencionalnom liječenju. Imunološki sustav je razvio složene i učinkovite mehanizme za borbu protiv stranih agenasa. Ti su mehanizmi također uključeni u odbacivanje transplantiranih organa koje imunološki sustav primatelja prepoznaje kao strane.

Stupanj imunološkog odgovora na transplantaciju dijelom ovisi o stupnju genetske neadekvatnosti između presađenog organa i domaćina. Ksenografti, koji su transplantacije između pripadnika različitih vrsta, imaju najveću divergenciju i izazivaju maksimalni imunološki odgovor. Autotransplantati, koji su presađivanja s jednog dijela tijela na drugi (kao što su presatki kože), nisu strana tkiva i stoga ne uzrokuju odbacivanje. Izotransplantacije, koje su transplantacije između genetski identičnih jedinki (monozigotnih blizanaca), također ne podliježu odbacivanju.

Alografti su transplantacije između pripadnika iste vrste koji su genetski različiti. Ovo je najčešći oblik transplantacije. Stupanj do kojeg alografti podliježu odgovoru na odbacivanje transplantata dijelom ovisi o stupnju sličnosti ili histokompatibilnosti između davatelja i primatelja.

Stupanj i vrsta odgovora također varira ovisno o vrsti presatka. Neki organi, poput oka i mozga, imunološki su privilegirani (to jest, imaju minimalan broj ili nimalo stanica imunološkog sustava i mogu tolerirati čak i neprikladne implantate). Presadci kože u početku nisu vaskularizirani, tako da nema kvara dok se ne razvije opskrba krvlju. Srce, bubrezi i jetra jaki su vaskularni organi i rezultiraju intenzivnim stanično posredovanim odgovorom u domaćinu.

Antigeni odgovorni za odbacivanje genetski nepodudarnih tkiva nazivaju se histokompatibilni antigeni. Oni su produkti gena histokompatibilnosti. Histokonjugirani antigeni su kodirani na više od 40 lokusa, ali lokusi odgovorni za najjače reakcije odbacivanja alografta nalaze se na glavnom histokompatibilnom kompleksu.

U ljudi, glavni kompleks histokompatibilnosti naziva se sustav humanih leukocitnih antigena. Drugi antigeni uzrokuju samo slabije reakcije, ali kombinacije nekoliko malih antigena mogu izazvati jake reakcije odbacivanja. Glavne molekule kompleksa histokompatibilnosti podijeljene su u 2 klase. Molekule klase I tipično se eksprimiraju na svim stanicama s jezgrom, dok se molekule klase II eksprimiraju samo na posebnim stanicama koje prezentiraju antigen kao što su dendritične stanice, aktivirani makrofagi i B stanice. Fiziološka funkcija glavnih histokompatibilnih molekula je predstavljanje antigenskih peptida T-stanica, budući da T-limfociti prepoznaju antigen samo ako su predstavljeni u kompleksu s glavnim histokompatibilnim kompleksom. Molekule klase I odgovorne su za predstavljanje antigenskih peptida iz stanice (npr. antigeni iz intracelularnih virusa, tumorskih antigena, vlastitih antigena) u CD8 T stanice. Molekule klase II sadrže izvanstanične antigene kao izvanstanične bakterije za CD4-T stanice.

Imunološki odgovor na transplantirani organ sastoji se od staničnih (posredovanih limfocitima) i humoralnih mehanizama posredovanih antitijelima. Iako su uključeni i drugi tipovi stanica, T stanice su središnje u odgovoru na odbacivanje transplantata. Reakcija odbacivanja sastoji se od faze senzibilizacije i faze efektora.

U fazi senzibilizacije, CD4 i CD8 T stanice, pomoću svojih T staničnih receptora, prepoznaju alogenu ekspresiju na stranim stanicama transplantata. Za identifikaciju antigena potrebna su dva signala. Prvi od njih je osiguran interakcijom T-staničnog receptora s antigenom predstavljenim molekulama histokompatibilnog kompleksa, a drugi je osiguran interakcijom kostimulacijskog receptora / liganda na površini T-stanica.

U fazi senzibilizacije postoje takozvani izravni i neizravni putovi, od kojih svaki dovodi do stvaranja različitih kompleksa svih specifičnih klonova T-stanica.

U izravnom putu, T-stanice domaćina prepoznaju intaktne alomolekule glavnog histokompatibilnog kompleksa na površini donorske ili stimulirajuće stanice. T stanice domaćina prepoznaju donorsko tkivo kao strano. Ovaj put, to je vjerojatno dominantan put uključen u rani aloimuni odgovor.

Na neizravan način, T stanice prepoznaju obrađeni aloantigen predstavljen kao peptidi iz pojedinačnih stanica koje prezentiraju antigen. Sekundarni odgovori, poput onih koji se javljaju kod kroničnog ili kasnog akutnog odbacivanja, povezani su s proliferativnim odgovorima T stanica, uključujući peptide koji su prethodno bili imunološki tihi. Ova promjena u obrascu odgovora T stanica naziva se prijelaz epitopa ili proliferacija.

Čimbenici ovisni i neovisni o aloantigenu doprinose efektorskim mehanizmima u fazi efektora. U početku, neimunološki "odgovori na oštećenje" izazivaju nespecifični upalni odgovor. Stoga se antigenska prezentacija T stanica povećava kako se povećava ekspresija adhezijskih molekula, glavnog kompleksa histokompatibilnosti klase II, kemokina i citokina. Također potiče otpuštanje nepromijenjenih topljivih glavnih molekula histokompatibilnog kompleksa. Nakon aktivacije, CD4-pozitivne T-stanice pokreću reakcije odgođene preosjetljivosti posredovane makrofagima i osiguravaju B-stanice za proizvodnju protutijela.

Nakon transplantacije aktiviraju se razne T-stanice i citokini poput IL-2 i IFN-γ. Zatim su eksprimirani L-kemokini, IP-10 i MCP-1, što potiče intenzivnu makrofagnu infiltraciju alografta. IL-6, TNF-α, inducibilna sintaza dušikovog oksida i faktori rasta također igraju ulogu u ovom procesu. Čimbenici rasta, uključujući TGF-β i endotelin, uzrokuju proliferaciju glatkih mišića, zadebljanje intime, intersticijsku fibrozu i transplantaciju bubrega te glomerulosklerozu.

Endotelne stanice aktivirane citokinima i makrofagima izvedenim iz T stanica izražavaju glavni histokompatibilni kompleks klase II, adhezijske molekule i kostimulacijske molekule. Oni mogu prezentirati antigen i tako regrutirati više T stanica, pospješujući proces odbacivanja. CD8-pozitivne T stanice posreduju stanično posredovane citotoksične odgovore ili "smrtonosnim udarcem" ili, obrnuto, indukcijom apoptoze.

Odbacivanje presatka klasificira se kao hiperakustično, akutno i kronično.

Kod hiperakutnog odbacivanja presatka, presađena tkiva se odbacuju u roku od nekoliko minuta do sati jer se vaskularizacija brzo uništava. Automatsko humoralno odbacivanje je posredovano i događa se jer primatelj već ima antitijela protiv transplantata, što može biti posljedica prethodne transfuzije krvi, višestruke trudnoće, prethodne transplantacije ili anti-humani ksenografti već imaju antitijela. Kompleks antigen-antitijelo aktivira komplementarni sustav, uzrokujući masivnu trombozu u kapilarama, što sprječava vaskularizaciju presatka, a bubrezi su najosjetljiviji na prekomjerno odbacivanje. Jetra je relativno stabilna, vjerojatno zbog dvostruke opskrbe krvlju, ali najvjerojatnije zbog nepotpunih imunoloških svojstava.

Akutno odbacivanje presatka posredovano je limfocitima koji se aktiviraju protiv antigena davatelja, prvenstveno u limfoidnom tkivu primatelja. Dendritičke stanice donora (koje se nazivaju i druge bijele krvne stanice) ulaze u krvotok i funkcioniraju kao stanice koje predstavljaju antigen.

Odgođeni odgovor na odbacivanje transplantata razvija se od nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon što su se epizode akutnog odbacivanja smirile. Posreduju se i antitijela i stanice. Kronično odbacivanje javlja se kao fibroza i ožiljci u svim transplantiranim organima, ali specifični histopatološki uzorak ovisi o transplantiranom organu. Kod transplantata srca kronično odbacivanje javlja se kao ubrzana ateroskleroza koronarne arterije. Transplantirana pluća pojavljuju se kao bronhiolitis. Kod transplantacije jetre, kronično odbacivanje karakterizira nestanak sindroma žučnog kanala. U primatelja bubrega kronično odbacivanje (nazvano kronična alograftska nefropatija) javlja se kao fibroza i glomerulopatija.

Histološke promjene u reakciji odbacivanja presatka odvijaju se u nekoliko faza:

• Rani stadij - upalna infiltracija u transplantaciji oko kapilara i venula limfocita, makrofaga i plazma stanica. Tromboza se razvija u posudama transplantata, što dovodi do ishemije tkiva i početka njegovog uništenja.
• Drugog-trećeg dana povećava se broj perivaskularnog upalnog infiltrata kao rezultat invazije novih stanica i proliferacije postojećih stanica. U njoj dominiraju limfociti, plazma stanice i pirofilne stanice. Fibronoidna nekroza, koja uzrokuje trombozu u novim žilama, često se razvija u stijenkama žila.
• Završna faza - u upalnom infiltratu pojavljuju se leukociti i makrofagi. Oštećenje membrane presatka nastaje kod transplantacije zbog enzima koji se oslobađaju iz aktivirane membrane limfocita. To dovodi do poremećaja kalij-natrijeve pumpe ciljne stanice, praćeno oticanjem i raspadom. Razgradnja staničnih i tkivnih komponenti presatka dovodi do otkrića njegovih antigenskih struktura koje induciraju imunološki odgovor, pretvarajući imunološki odgovor u začarani krug.
• Neuspjeh grafta - Rok za alogeno odbacivanje grafta je 7-14 dana.

(ROT) je imunološki proces usmjeren protiv tkiva stranih tijelu presađenih tijekom operacije transplantacije. Prati ga kompleks lokalnih (edem, upala) i općih (fenomeni intoksikacije, groznica, slabost) manifestacija, čija težina i brzina razvoja ovise o varijanti reakcije. Dijagnoza se postavlja proučavanjem kliničke slike, histološkim pregledom transplantiranih tkiva, nizom laboratorijskih i instrumentalnih metoda, ovisno o vrsti transplantata. Liječenje se svodi na imunosupresivnu terapiju, upotrebu citotoksičnih sredstava, neki lijekovi se propisuju doživotno.

Opće informacije

Imunološke reakcije odbacivanja transplantata javljaju se pri korištenju alogenih (transplantiranih s čovjeka na čovjeka) ili ksenogenih (sa životinja na čovjeka) tkiva i organa. Autotransplantati, poput kože presađene s bedra na lice, imaju istu antigensku strukturu kao i druga tjelesna tkiva, pa ne izazivaju reakcije. Rijetko dolazi do odbacivanja kod presađivanja avaskularnih struktura – rožnice, nešto hrskavice – jer u tom slučaju nema kontakta stranih tkiva s imunokompetentnim stanicama. Stanje je bilo najčešća komplikacija u ranim danima transplantacije, ali je postalo manje uobičajeno u posljednjih nekoliko godina, unatoč povećanju broja operacija ove vrste. Razlog tome je napredak u određivanju histokompatibilnosti tkiva davatelja i primatelja te razvoj učinkovitijih metoda imunosupresivne terapije.

Uzroci odbacivanja presatka

Antigenska kompatibilnost tkiva rezultat je kombinacije niza antigena - prije svega, glavnog histokompatibilnog kompleksa (šest glavnih antigena i niz sporednih ili sporednih). Osim toga, mogu djelovati i drugi proteinski antigeni kompleksi (AB0, proteini vezivnog tkiva). U mnogočemu, reakcije odbacivanja slične su uobičajenom imunološkom odgovoru kada strani antigeni uđu u tijelo ili (u nekim slučajevima) reakcijama preosjetljivosti 2. i 3. tipa. U njihovom razvoju sudjeluju humoralni i stanični mehanizmi imuniteta. Brzina pojave patoloških promjena u presatku ovisi o vrsti reakcije, aktivnosti imuniteta primatelja i veličini antigenskih razlika u tkivima.

Uzrok fulminantnih varijanti odbacivanja transplantata je senzibilizacija tijela primatelja, zbog čega se tijekom transplantacije javljaju procesi slični reakcijama intolerancije s stvaranjem imunoloških kompleksa i aktivacijom sustava komplementa. Češći akutni tipovi imunoloških reakcija na transplantirana tkiva obično se razvijaju zbog nekompatibilnosti za MHC antigene, au patogenezi je uključen pretežno stanični imunološki odgovor. Kronični oblici ROT-a uzrokovani su staničnim i humoralnim reakcijama, a često su uzrokovani pogrešnom imunosupresivnom terapijom propisanom nakon operacije.

Patogeneza

Patogenetski procesi odbacivanja presatka razlikuju se u različitim oblicima ovog stanja. Hiperakutne ili fulminantne reakcije uzrokovane su senzibilizacijom organizma na antigene presađenog organa, te se stoga odvijaju kao intolerancija ili alergija. Kada tkiva alografta dođu u kontakt s krvlju primatelja, potiče se stvaranje imunokompleksa koji se talože na unutarnjoj površini krvnih žila. Izazivaju aktivaciju sustava komplementa, ozbiljno oštećujući endometrij vaskulature grafta, što dovodi do stvaranja višestrukih mikrotromba i vaskularne embolizacije. To dovodi do ishemije transplantiranih tkiva, njihovog edema, au nedostatku terapijskih mjera do nekroze. Stopa razvoja patoloških procesa je samo nekoliko sati ili dana.

Akutni i kronični tip ROT-a temelji se na procesima stanične imunološke reakcije, pa se takve reakcije razvijaju nešto sporije - tijekom nekoliko tjedana. Uz antigensku nekompatibilnost tkiva transplantata i primatelja na pozadini odgovarajuće ili povećane aktivnosti imuniteta, strane stanice prepoznaju makrofagi i T-limfociti (pomagači ili induktori). Potonji aktiviraju T-ubojice, koji izlučuju proteolitičke enzime koji uništavaju stanične membrane struktura alografta. Posljedica je razvoj upalne reakcije u presađenom organu, čija težina ovisi o razini aktivnosti imunološkog sustava. S dugotrajnim procesom moguće je povezati čimbenike humoralne imunosti sa sintezom specifičnih protutijela usmjerenih protiv antigena presatka.

Klasifikacija

Postoji nekoliko oblika reakcija odbacivanja koji se razlikuju po brzini razvoja i nizu kliničkih manifestacija. Razlog ovoj razlici su različiti tipovi ROT-a, koji imaju različitu učestalost, kao i dominantno oštećenje pojedinih struktura presatka. Poznavajući približno vrijeme formiranja određene vrste imunološkog odgovora, stručnjak može odrediti njegovu prirodu i propisati optimalni tretman. Ukupno postoje tri glavna klinička oblika reakcija nepodnošljivosti tkiva presatka:

• Munjevito brz ili super oštar. Javlja se u prvim minutama ili satima nakon "spajanja" transplantiranog organa u sustavnu cirkulaciju primatelja, zbog senzibilizacije organizma potonjeg na antigene transplantata. Karakteriziraju je masivni mikrocirkulatorni poremećaji s ishemijskim pojavama u alograftu i razvojem nekroze, dok je upala sekundarne naravi.
• Akutna. Registriran unutar prva tri tjedna nakon transplantacije, patogeneza se temelji na staničnom imunološkom odgovoru u slučaju nekompatibilnosti između davatelja i primatelja. Glavna manifestacija je razvoj upalnih procesa u transplantiranim tkivima, njihova težina ovisi o aktivnosti imunološkog sustava.
• Kronično. Javlja se nekoliko mjeseci nakon transplantacije, može se ponavljati, jako ovisi o režimu imunosupresivne terapije. Razvija se putem staničnih i humoralnih mehanizama imunološkog odgovora.

Simptomi odbacivanja transplantata

Sve manifestacije odbacivanja alografta dijele se na sustavne, ovisno samo o patogenezi procesa i imunološkoj reaktivnosti, i lokalne, povezane izravno s transplantiranim organom ili tkivom. Među općim simptomima uvijek postoji groznica, zimica, groznica veće ili manje težine. Bilježe se manifestacije opće intoksikacije - glavobolja, mučnina, povraćanje, snižavanje krvnog tlaka. Simptomi intoksikacije tijela naglo se povećavaju s razvojem procesa nekroze u presatku, u teškim slučajevima može doći do toksigenog šoka na toj pozadini.

Lokalne manifestacije ROT-a povezane su s transplantiranim organom i stoga mogu varirati kod različitih bolesnika. Prilikom presađivanja cijelog organa, simptomi zbog kršenja njegove funkcije dolaze do izražaja - na primjer, kardialgija, aritmije, zatajenje srca tijekom transplantacije srca. Akutno zatajenje bubrega može biti povezano s reakcijom odbacivanja presađenog bubrega, zatajenje jetre - jetre. Kod alotransplantacije režnja kože dolazi do njegovog edema, crvenila do ljubičaste nijanse, a moguća je i sekundarna bakterijska infekcija. Vrijeme pojave lokalnih i općih simptoma odbacivanja ovisi o njegovom obliku - fulminantni tip karakterizira teška reakcija već 2-3 sata nakon transplantacije, dok se akutni i kronični tip mogu pojaviti nakon nekoliko tjedana ili čak mjeseci.

Komplikacije

Najranija i najteža komplikacija odbacivanja presađenog tkiva je razvoj šoka povezanog s imunološkim procesima ili uzrokovanog intoksikacijom tijela. Nekroza i oštećenje tkiva presađenog organa, čiji je rad vitalan za tijelo (na primjer, srce), često dovodi do smrti. Neki stručnjaci u komplikacije ROT-a ubrajaju i zarazne bolesti uzrokovane pojačanom imunosupresivnom terapijom. Dugoročno, u pozadini umjetnog smanjenja aktivnosti stanične imunosti, moguć je razvoj onkoloških bolesti.

Dijagnostika

Značajka dijagnoze odbacivanja transplantata je potreba za njegovom provedbom što je brže moguće, što omogućuje ne samo poboljšanje stanja pacijenta, već i očuvanje transplantiranog organa. Neki istraživači pripisuju dijagnozi ROT-a brojne imunološke studije provedene prije operacije u fazi odabira donatora - tipiziranje spektra transplantacijskih antigena, određivanje biološke kompatibilnosti tkiva. Kvalitativna izvedba ovih analiza omogućuje vam da izbjegnete razvoj hiperakutne reakcije i značajno smanjite vjerojatnost drugih oblika odbacivanja. Od dijagnostičkih postupaka nakon transplantacije najinformativniji su sljedeći:

• Laboratorijska istraživanja. Tijekom procesa odbijanja u općem testu krvi otkrit će se znakovi nespecifične upale - limfocitoza, povećanje ESR-a. Proučavanje imunološkog statusa omogućuje otkrivanje imunoloških kompleksa, povećanje razine komponenti komplementa (s fulminantnim oblicima), imunoglobulina. Pod utjecajem imunosupresivne terapije rezultati testova mogu biti iskrivljeni, što se mora uzeti u obzir pri njihovom tumačenju.
• Instrumentalna istraživanja. Instrumentalne dijagnostičke metode (radiografija, ultrazvuk, ultrazvuk, CT, MRI) koriste se za procjenu funkcionalne aktivnosti i strukture transplantata - bubrega, jetre, srca, pluća. Općenito, ROT se očituje edemom organa, poremećajem njegovog rada, prisutnošću poremećaja cirkulacije (ishemija, infarkti, nekroza). U kroničnom i rekurentnom tipu reakcije, područja skleroze mogu se odrediti u strukturi presatka.
• Histološke studije. Biopsija tkiva alografta, njihova naknadna histološka i histokemijska studija je zlatni standard u određivanju ROT. S munjevitom vrstom reakcije, u biopsiji se otkrivaju oštećeni kapilari, perivaskularni edem, znakovi ishemije i nekroze tkiva, biokemijske studije određuju imunološke komplekse na površini endometrija. U kroničnim ili akutnim vrstama odbacivanja otkriva se limfocitna infiltracija tkiva transplantata, prisutnost područja ishemije i skleroze.

Pristupi dijagnozi reakcija odbacivanja mogu se razlikovati ovisno o specifičnom presađenom organu. Na primjer, tijekom transplantacije bubrega prikazana je opća i biokemijska analiza urina, ultrazvuk i drugi ultrazvučni pregledi organa, s oprezom - ekskretorna urografija. U slučaju transplantacije srca neophodna je elektrokardiografija, ehokardiografija i koronarografija.

Liječenje odbacivanja transplantata

Liječenje ROT-a sastoji se u smanjenju aktivnosti imunološkog odgovora, a razvoj najučinkovitijih metoda još uvijek je u tijeku. Režim liječenja sastavlja imunolog u suradnji s transplantologom. Tehnika koja obećava je razvoj imunološke tolerancije na antigene alografta, ali njeni mehanizmi su prilično složeni i još nisu dobro shvaćeni. Stoga je praktički jedina metoda liječenja i prevencije odbacivanja nespecifična imunosupresivna terapija, koja se provodi s nekoliko skupina lijekova:

• Steroidni lijekovi. Ova skupina uključuje prednizolon i njegove derivate, deksametazon i druge lijekove. Smanjuju brzinu proliferacije limfocita, antagonisti su mnogih upalnih čimbenika i učinkovito smanjuju težinu imunološkog odgovora. U nekim slučajevima, tijek primjene ovih lijekova nakon transplantacije propisan je doživotno.
• Analozi dušičnih baza. Ovi lijekovi se mogu integrirati u proces sinteze nukleinske kiseline i inhibirati ga u određenoj fazi, smanjujući brzinu stvaranja imunokompetentnih stanica i težinu procesa odbacivanja. Kako bi ih spriječili, koriste se neposredno nakon transplantacije organa.
• alkilirajuća sredstva. Skupina lijekova koji se mogu vezati za DNK stanica i blokirati njihovu diobu. Lijekovi se koriste u akutnim oblicima ovog stanja zbog brzog i pouzdanog citotoksičnog učinka.
• Antagonisti folne kiseline. Vitamin B9 sudjeluje u sintezi određenih dušičnih baza i proliferaciji limfocita, njegovi antagonisti usporavaju razvoj imunološkog odgovora u ROT. Sredstva se koriste u kroničnim oblicima reakcije kao dio kompleksne terapije.
• Antibiotici. Neki lijekovi iz ove skupine (ciklosporin, kloramfenikol) blokiraju sintezu RNA, inhibirajući i stanični i humoralni imunološki odgovor. Ponekad se koristi doživotno nakon transplantacije kako bi se spriječilo odbacivanje.

Prema indikacijama, mogu se propisati i drugi lijekovi za poboljšanje stanja bolesnika - lijekovi za detoksikaciju, diuretici, srčani stimulansi, protuupalni i antipiretici. U teškim komplikacijama (šok, akutno zatajenje srca ili bubrega), neophodna je reanimacija, hemodijaliza. Kada je infekcija povezana s pozadinom imunosupresije, potrebna je pravovremena primjena antibiotika, antifungalnih ili antivirusnih (uzimajući u obzir prirodu patogena) sredstava.

Prognoza i prevencija

Prognoza za munjevite vrste odbacivanja transplantata nepovoljna je u gotovo 100% slučajeva - potrebna je operacija uklanjanja transplantiranog organa, odabir novog donatora i ponovna transplantacija. Istodobno, rizik od razvoja ROT-a tijekom sekundarne transplantacije povećava se nekoliko puta. Pravodobno započeta imunosupresija u akutnim ili kroničnim slučajevima bolesti često omogućuje spašavanje alografta, ali povećava rizik od infektivnih komplikacija i vjerojatnost raka u budućnosti. Učinkovita prevencija odbacivanja je pažljiv odabir donora za transplantaciju, provjera kompatibilnosti za sve moguće antigenske sustave – posebno za MHC moraju biti kompatibilna najmanje 4 od 6 glavnih alela. Prisutnost izravne krvne veze između davatelja i primatelja oštro smanjuje vjerojatnost razvoja patologije.

Odbacivanje presatka

Odbacivanje presađenih organa i tkiva može nastupiti gotovo trenutno (hiperakutno odbacivanje) ili nakon nekog vremena (akutno odbacivanje i odgođeno odbacivanje presatka). Imunološki odgovor na odbacivanje transplantata posredovan je T-stanicama i protutijelima. T pomoćne stanice (pomagači) vrlo su važne u imunološkom odgovoru kod bolesnika koji prethodno nisu bili senzibilizirani, dok citotoksične T stanice imaju manju ulogu. U bolesnika koji su bili senzibilizirani, citotoksične T stanice su glavni efektori odgovora. Ostale stanice kao što su makrofagi igraju sekundarnu ulogu; antitijela su također uključena u akutno i odgođeno odbacivanje presatka.

Akutno odbacivanje - ovo je preosjetljivost odgođenog tipa (vidi Alergizacija tijela). Uništavanje transplantata događa se nekoliko dana ili mjeseci nakon transplantacije. U početku se čini da presađivanje ide dobro, a organi ili tkiva počinju funkcionirati, što se od njih i očekuje. Međutim, nakon nekoliko dana dolazi do slabljenja ovih funkcija, a kod presađivanja kože koža prvo postaje ljubičasta, a zatim crna. Nakon 11-17 dana transplantat se odbacuje.

Ovu vrstu odbacivanja karakterizira istjecanje nekoliko vrsta stanica imunološkog sustava u alograft, uključujući makrofage, limfocite i druge plazma stanice. Ponekad dolazi do krvarenja i oteklina različite jačine, iako krvne žile obično ostaju netaknute. Odbacivanje posredovano stanicama može biti reverzibilno ako se koristi pojačana imunosupresivna terapija. U tom slučaju oštećena područja zacjeljuju, na njima počinju ožiljci. Takve transplantacije često "prežive" i traju dugo, čak i ako je imunosupresivno liječenje minimalizirano.

odgođeno odbijanje presađivanje se ponekad događa kod pacijenata koji su podvrgnuti imunosupresivnoj terapiji. Vjeruje se da je to rezultat oštećenja posredovanog antitijelima. Prije svega, membrane koje oblažu krvne žile su uključene u proces. Tijekom vremena dolazi do začepljenja krvnih žila, krv prestaje teći do transplantata, što dovodi do njegovog potpunog uništenja.

hiperakutno odbacivanje obično se javlja kod ljudi koji su prethodno bili senzibilizirani na humane antigene leukocita skupine A prisutne u transplantatu. Presenzibilizacija se može pojaviti zbog trudnoće, transfuzije krvi ili prethodne operacije transplantacije. U tim je slučajevima očita uloga protutijela u odnosu na transplantacijska protutijela u odbacivanju transplantata. Uništenje presatka događa se u roku od nekoliko sati ili čak minuta nakon što je pričvršćen za krvožilni sustav domaćina.

Komponente komplementa, fagociti i makrofagi uključeni su u ovo odbacivanje posredovano antitijelima. Djeluju tako brzo da transplantacija nema šanse. Graft se može napuniti krvlju, koja se može zgrušati u organu donora. Ponekad se to dogodi tako brzo da će se presađeni organ morati izvaditi za samo nekoliko minuta. Proces je nepovratan, nikakve poznate metode imunosupresivne terapije neće pomoći.

Ovo odbacivanje posredovano antitijelima obično se događa kada krvne grupe davatelja i primatelja ne odgovaraju. To je slično reakciji koja se događa tijekom transfuzije krvi, budući da su uključeni antigeni prisutni u svim stanicama tijela. Ovu je činjenicu važno uzeti u obzir prilikom procjene prikladnosti grafta.

Medicinski dijelovi: Opće bolesti

Pridružene bolesti: alergizacija tijela

Ozdravi!

Pojam transplantacijske imunosti Transplantacijska imunost je imunološki odgovor na transplantaciju stranih tkiva, koji najčešće završava njihovim odbacivanjem.

barijera za transplantaciju. Ovaj koncept je povezan s genetskim razlikama između donora i primatelja. Između organizama iste vrste Alotransplantacija

. . . Ali ... ako je ksenograft prethodno tretiran da se smanji njegova imunogenost, tada bi ishod transplantacije mogao biti povoljan. Da. osobi se može presaditi koža, krvne žile, srčani zalisci svinje. Ali pokušaji transplantacije cijelih organa u ljude bili su potpuno neuspješni.

Genetski identični darivatelj i primatelj, kao što su jednojajčani blizanci ili životinje iste inbred linije Izotransplantacija Nema odbacivanja

Sudjelovanje imunološkog sustava u odbacivanju stranog tkiva prvi je pokazao engleski imunolog Peter Medawar 1945. godine.

Prilikom presađivanja režnja kože s jednog kunića na drugog, P. Medawar je kod primatelja pronašao antitijela specifična za antigene donora. Ova prva opažanja bila su polazište u formiranju transplantacijske imunologije.

Opće karakteristike odbacivanja Kod primarne transplantacije alografta u prva dva dana uspostavlja se opća cirkulacija krvi između transplantata i primatelja, rubovi presađene kože stapaju se s kožom domaćina. Izvana, u roku od 4-5 dana, čini se da se cijep ukorijenio. Međutim, u tom prosperitetnom razdoblju formiraju se efektorski mehanizmi odbacivanja.

Do 6-7. dana transplantat otiče, prestaje dotok krvi i razvijaju se krvarenja. U području lokalizacije presatka nakupljaju se stanice upalne reakcije, među kojima dominiraju limfociti. Počinje proces uništavanja presatka

10-11 dana transplantat umire, a njegova transplantacija izvornom donatoru ne dovodi do obnove vitalnosti. Ovo je slika primarnog odbacivanja presatka.

Kada se transplantat ponovno transplantira od istog donora, reakcija odbacivanja razvija se otprilike 2 puta brže - za 6-8 dana.

Imunogenost presatka 1. Peptidni fragmenti izvedeni iz citoplazmatskih proteina formiraju se u proteasomu i transportnim proteinima TAP-a dostavljaju u ER, gdje se vežu na MHC molekule. vjeverice

2) Prepoznavanje peptida povezanog s MHC I od strane limfocita primatelja pokreće djelovanje stanične i humoralne imunosti.

Peptidi koji potječu iz drugih staničnih odjeljaka također se transportiraju u ER, vežu se na molekule MHC I i nalaze se na površini stanice. Ne-MHC antigeni izazivaju mnogo slabiji imunološki odgovor i aktiviraju ograničen broj klonova T-stanica.

Konvencionalni odgovor T-stanica na strane proteinske antigene Imunološki odgovor tijekom transplantacije Antigeni se obrađuju u obliku peptida koji se pojavljuju na površini APC-a primatelja zajedno s MHC-om. Strane MHC molekule izravno aktiviraju MHC antigene T limfocita

Uloga T-limfocita u odbacivanju transplantata T-stanice imaju vodeću ulogu u odbacivanju transplantata

Molekularna osnova reakcije odbacivanja je interakcija TCR i MHC.Uz pomoć svog TCR limfociti T prepoznaju donorske peptide eksprimirane na stanicama transplantata zajedno s MHC antigenima. T stanice vide samo one antigene koji su povezani s MHC molekulama

Usporedba vezanja MHC donora i primatelja na T-stanični receptor Različite MHC molekule su gotovo identične u strukturi, ali se razlikuju u strukturi područja vezanja peptida

Aminokiselinski ostaci koji definiraju važne razlike između MHC molekula većinom su smješteni unutar šupljine koju tvore α-spirale. Stoga su razlike u obliku i površinskom naboju šupljine za vezanje peptida od primarne važnosti za prepoznavanje T-stanica.

Različiti skupovi peptida predstavljeni su na površini stanica transplantata, što je određeno razlikama u obliku i naboju površine šupljine za vezanje peptida MHC molekula transplantata.

Razlike u MHC antigenima između transplantiranog davatelja tkiva i primatelja uzrokuju ekspresiju transplantata iznimno velikog broja novih stranih antigena koje T-stanice primatelja mogu prepoznati. Donator primatelj

Tipovi reakcija odbacivanja I. Hiperakutno odbacivanje. Javlja se izuzetno brzo i opaža se kod pacijenata čiji krvni serum već sadrži anti-graft antitijela. Anti-HLA antitijela nastaju kao rezultat: prethodnih transfuzija krvi višeplodnih trudnoća odbacivanja prethodno transplantiranih tkiva

Antitijela Fix komplement Vaskularna stijenka postaje propusna za plazmu i stanice, dolazi do agregacije trombocita i poremećena je opskrba transplantata krvlju Oštećenje endotela krvnih žila

Zbog hiperakutnog odbacivanja nemoguće je transplantirati životinjske organe pacijentima, jer ljudi imaju prirodna Ig M i Ig G antitijela na antigene životinjskih stanica. Načini prevencije: Uklanjanje antitijela Deplecija komplementa Korištenje metoda genetskog inženjeringa za dobivanje životinja čiji su organi manje osjetljivi na odbacivanje

Akutno odbacivanje Manifestira se nakon nekoliko dana ili tjedana i prvenstveno je posljedica aktivacije T-stanica, nakon čega slijedi pokretanje različitih efektorskih mehanizama. Ako se antigenski identičan transplantat ponovno transplantira u primatelja, tada se vrlo brzo razvija odbacivanje (fenomen sekundarnog seta). Ovo je primjer sekundarnog imunološkog odgovora.

Kronično odbacivanje Stanično posredovano indolentno odbacivanje Taloženje antitijela i kompleksa antigen-antitijelo u transplantiranom tkivu s oštećenjem ili aktivacijom vaskularnih endotelnih stanica i naknadnom neadekvatnom regeneracijom.

1. Obliteracija žile (zatvaranje lumena krvne žile transplantata proliferacijom glatkih mišićnih stanica) 2. Intersticijska fibroza (difuzno stvaranje ožiljnog tkiva u transplantatu)

Poluvrijeme života transplantiranog bubrega još uvijek je samo 7-8 godina, a tijekom proteklog desetljeća to razdoblje nije povećano, unatoč upotrebi novog lijeka - ciklosporina A - za uklanjanje akutnog odbacivanja.

Prepoznavanje transplantacijskih antigena događa se ili izravno na stanicama transplantata ili u najbližem (regionalnom) limfoidnom tkivu, gdje ulazi antigen odvojen od površine stanice.

v APC iz donora (putnički leukociti) migriraju i izravno aktiviraju T stanice domaćina, koje postaju specifične za transplantirane MHC molekule. v Antigeni presađenih mogu biti podvrgnuti fagocitozi i obrađeni od strane APC domaćina. v Predstavljanje MHC primatelja aktivira samo one T stanice koje ne prepoznaju MHC molekule presatka.

q Aktivirane T stanice infiltriraju perivaskularna tkiva i područja oko APC. Uključena je populacija stanica tipa Th 1. q Oslobađanje citokina ima izravan toksični učinak na okolna tkiva. q Citokini induciraju regrutiranje T i B stanica, makrofaga i granulocita. Aktivirane efektorske stanice luče prokoagulantne faktore, kinine i eikosanoide. q Pod utjecajem citokina dolazi do povećanja adhezijskih molekula i MHC-a u okolnim tkivima.

3 stupnja reakcije odbacivanja U I. stupnju antigene presatka prepoznaju prekursori citotoksičnih T-limfocita i prekursori pomoćnih i upalnih T-stanica. Nakon prepoznavanja, stanice migriraju u najbliže (regionalno) limfoidno tkivo.

q U perifernom limfoidnom tkivu razvijaju se glavni događaji koji dovode do stvaranja efektora reakcije odbacivanja (stadij II). q TCD 8 se transformiraju u efektorske zrele citotoksične T stanice (CD 8) q Slobodne transplantacijske antigene koji ulaze u limfoidno tkivo hvata APC i povezuje i TH 1 i TH 2 stanice s odgovorom.

q U fazi III razvijaju se reakcije odbacivanja stranog tkiva. Ostvaruje se uz sudjelovanje zrelih CD 8 T stanica, aktiviranih makrofaga Ig, Ab uz sudjelovanje NK, Ig i aktiviranih citokina. q Uz sudjelovanje TH 1, makrofagi se privlače u zonu odbacivanja, osiguravajući upalnu komponentu reakcije odbacivanja.

Transplantacija - drugi život

“Mučili su me tako strašni napadaji astme da nisam znala gdje bih se smjestila. Voda je stagnirala u plućima, razvila se teška upala pluća, ne znam kako sam preživjela. Konstantni napadi povraćanja. Bio sam beskrajno žedan. I ne možete piti, da ne povećate opterećenje srca - ovako je opisala svoje stanje prije transplantacije srca Alla Gridneva.

Operirana je 2004. godine, nakon čega se Anna vratila novinarskom poslu, udala se i rodila dijete.

Transplantacija je najučinkovitiji način liječenja terminalnih stanja. Provodi se kada se drugim metodama ne može spasiti život osobe. Možemo reći da je to posljednja nada za mnoge pacijente.

“Ljudi s presađenim srcem, bubrezima, jetrom, plućima žive gotovo jednako dugo kao i oni koji nisu. Štoviše, kvaliteta života ovih pacijenata sasvim je pristojna: rade, osnivaju obitelji, rađaju djecu”, rekla je Marina Minina, voditeljica Moskovskog centra za koordinaciju doniranja organa S.P. Botkin.

Spriječite odbijanje

Mikhail Kaabak, voditelj Odjela za transplantaciju bubrega, Ruski znanstveni centar za kirurgiju nazvan po A.I. B.V. Petrovsky RAMS. Fotografija s pochka.org

Ali presađeni organ, kao i cijeli organizam u cjelini, zahtijeva posebnu brigu – životnu disciplinu. Inače će rizici nakon transplantacije premašiti početnu korist.

- U pravilu, osoba nakon transplantacije organa doživi nalet zdravlja. Ali život osobe nakon transplantacije je balansiranje između odbacivanja presađenog organa, odnosno nedovoljne imunosupresije, i pretjerane imunosupresije, što dovodi do infekcija i onkoloških bolesti,” rekao je Miloserdiyu.ru. Michael Kaabak, Voditelj Odjela za transplantaciju bubrega, RNCH nazvan po B.V. Petrovsky RAMS.

Do odbacivanja dolazi jer tijelo novi organ prepoznaje kao "stranog", a imunološki sustav počinje ga polako uništavati. Znakovi odbijanja donorskog srca, na primjer, su visoka temperatura, napadi astme, bol u prsima, umor, skokovi tlaka, simptomi "prehlade".

Kako bi se spriječio gubitak organa, pacijentima se propisuju lijekovi koji suzbijaju imunološki sustav. Kao rezultat toga, ljudi mogu razviti upalu pluća, infekciju citomegalovirusom, kandidijazu, limfome, melanome i karcinome.

— 10 godina nakon transplantacije, onkološke bolesti se javljaju u 10% pacijenata. To je puno više od prosjeka stanovništva, ali nema ni beznađa, kaže Mikhail Kaabak.

Spriječiti amputaciju

Maya Sonina, direktorica dobrotvorne zaklade Oxygen. Fotografija: Pavel Smertin

Postoperativna tromboza može dovesti do gangrene različite težine. Maya Sonina, direktor dobrotvorne zaklade Oxygen, rekao je za Mercy.ru o dva slučaja tromboze nakon transplantacije pluća, što je dovelo do amputacije udova. Jedna je žena izgubila obje noge do zglobova koljena. Sada je počela hodati na protezama i ponovno uči živjeti.

Druga pacijentica izgubila je noge do gležnjeva i prstiju. Tada je počela odbijati transplantat, otvorilo se plućno krvarenje i umrla je. Drugi slučaj dogodio se već šest mjeseci nakon operacije, što nije tipično. Ali, prema Mayi Sonini, takve situacije su se pojavile u svjetskoj praksi.

Nakon transplantacije srca 25-30% bolesnika nakon 5-6 godina razvije ishemiju miokarda i razne patologije koronarnih arterija (PCA). PKA može uzrokovati smrt, budući da presađeno srce ne uzrokuje bol (to je "denervirano"), a osoba ne primjećuje ozbiljnost svog stanja.

Dijabetes melitus nalazi se u 35% bolesnika 2-5 godina nakon transplantacije srca. Otprilike 2-3% ljudi koji imaju ovu vrstu operacije na kraju trebaju dijalizu zbog zatajenja bubrega. Osim toga, mogu se razviti osteoporoza, nekroza kuka i druge bolesti mišićno-koštanog sustava, kao i neurološki poremećaji, epilepsija, stoji na jednoj od medicinskih stranica u članku pod naslovom "Transplantacija srca: pogled terapeuta".

Najsloženiji organ su pluća

“Prosječno trajanje transplantiranog bubrega od preminule osobe je oko 8 godina. Isti bubreg, dobiven od žive osobe, radi oko 15 godina. Postoje tehnologije koje omogućuju dva produljenja ovih uvjeta. Odnosno, bubreg dobiven od rođaka može raditi u prosjeku 30 godina”, rekao je Mikhail Kaabak.

"Najsloženiji organ su pluća", nastavio je. - Petogodišnje preživljenje ne prelazi 50% za transplantirana pluća. Srce i jetra imaju istu stopu preživljavanja od 70%, a za jetru je svejedno da li je dobivena od žive ili umrle osobe. To je zbog toga što se sa umrle osobe presađuje cijela jetra, a sa žive osobe samo dio jetre koji je kirurški oštećen.

"Presađeni organ neće raditi beskonačno", upozorava stručnjak. Sve ovisi o dobnoj kategoriji pacijenta. Kod djece je gubitak funkcija organa mnogo češći, ali je životni vijek dulji. Kod starijih ljudi događa se upravo suprotno: češće umiru nego što gube organ.

Ako transplantirani organ zakaže, to nije kraj. Sekundarne transplantacije također se provode u Rusiji. "Bez obzira na razlog smrti prvog organa, na ovaj ili onaj način, došlo je do senzibilizacije (povećanja osjetljivosti tijela na antigene, gdje je antigen tvar koju tijelo percipira kao stranu) tijela", Mikhail Kaabak objasnio. - Odnosno, sekundarna transplantacija je imunološki teža.

A sa stajališta kirurgije, druga transplantacija bubrega nije ništa teža od prve, jer se može transplantirati na stranu gdje još nije bila operacija.

Ako je riječ o jetri ili srcu, onda se javljaju kirurške poteškoće. Isto je i s plućima, jer organ treba presaditi na isto mjesto gdje je bio prije, odnosno kirurzi se suočavaju s procesima ožiljaka.

“Već sam dva puta imao transplantaciju bubrega”, rekao je za Mercy.ru DmitrijBabarin,

Zamjenik predsjednika Međuregionalne javne organizacije osoba s invaliditetom - nefroloških i transplantiranih pacijenata "Novi život". - Druga transplantacija ispada dosadnija. Tog straha više nema, ali postoji razumijevanje da će se ta rutina – oporavak nakon operacije – povući još dugo.”

“Što je pacijent pametniji, to će duže živjeti”

"Što je pacijent pametniji, to će duže živjeti", rekao je ranije u intervjuu. Sergej Gauthier, ravnatelj Nacionalnog medicinskog istraživačkog centra za transplantologiju i umjetne organe nazvanog po akademiku V. I. Šumakovu.

"Postoje situacije kada se ljudi opuste i izgube budnost, ne slijede upute liječnika", rekla je Maya Sonina. “Počinju se radovati što su nakon transplantacije pluća počeli samostalno disati i kreću, kako kažu, na sve ozbiljne načine. Već smo gubili pacijente iz takvih razloga.”

“Transplantacija je složena tehnologija. Kada osoba zanemari liječničke recepte, krši ovu tehnologiju, a resurs ugrađen u presađeni organ se smanjuje”, rekao je Mikhail Kaabak.

Kako se treba ponašati pacijent s transplantiranim bubregom, rekao je Dmitrij Babarin: „Prvo vrijeme nakon transplantacije tjelesna aktivnost treba biti vrlo ograničena. Stroga dijeta. Mnogi ljudi počnu s "radošću" jesti slano (hrana koja sadrži kalij). Ali nakon svega, transplantirani bubreg podržavaju samo tablete koje ne dopuštaju tijelu da ga uništi, vrlo je slab.

Opet alkohol. Ovdje vlastiti bubrezi ne bole uvijek, a transplantacija uopće ne boli, a može se i ne primijetiti opasnost. Osim toga, nakon transplantacije morate piti puno lijekova, a tu je i udarac na jetru.

Zimi se svakako toplo obucite. Ne možete dugo sjediti u klinikama, liječnici čak savjetuju nošenje maske, jer je svako “kihanje” opasno za transplantiranog pacijenta zbog imunosupresije.”

No, nakon transplantacije srca, naprotiv, preporuča se tjelesna aktivnost kako bi se smanjio rizik od debljanja, a glavna stvar u prehrani je smanjiti konzumaciju hrane s visokim udjelom masti.

No, ne ovisi sve o pacijentu.

Dostupnost lijekova smanjit će rizike

"Glavni problem transplantiranih pacijenata je dostupnost lijekova", rekao je Dmitrij Babarin.

Odabir lijeka temelj je transplantologije, smatra Mikhail Kaabak. Ali realnost je takva da se u sklopu povlaštene odredbe pacijentu jedan lijek zamjenjuje drugim, ovisno o tome što je dostupno u regiji. U Moskvi, primjerice, prema Mayi Sonini, ljudi s transplantiranim plućima često dobivaju generičke lijekove.

“Čak i originalni lijekovi djeluju različito na svakog pacijenta i ne mogu se jedan mehanički zamijeniti. S genericima je još teže”, naglasio je Mikhail Kaabak.

Nije slučajno što se Europsko društvo za transplantaciju (ESOT) ranije zalagalo da prelazak bolesnika s jednog lijeka na drugi treba provoditi isključivo transplantolog, budući da se pri promjeni lijeka moraju preispitati sve doze. U većini europskih zemalja pacijenti s presađenim organima imaju priliku doživotno primati isti lijek.

Drugi problem pacijenata je nerazvijenost infrastrukture. Primjerice, u Moskvi se polovica analiza mora obaviti na jednom mjestu, trećina analiza - na drugom mjestu, četvrtina - negdje drugdje, a jedna desetina - o vlastitom trošku u privatnim laboratorijima. Za jedan lijek morate ići u jednu kliniku, za drugi - u drugu, a treći i četvrti potražite u ljekarnama.

“Primjerice, pacijenti nakon transplantacije bubrega moraju, osim kliničkih i biokemijskih pretraga krvi, redovito raditi pretrage na koncentraciju lijekova, antitijela, PCR viruse, hepatitis (HBV, HCV), postcijepni imunitet (anti-HBs). antitijela, antitijela protiv ospica, rubeole, zaušnjaka itd.), koagulogram itd. Osim toga, potrebne su redovite pretrage urina i ultrazvuk transplantata svaka tri mjeseca.

Za osobu koja vodi običan život, radi, studira, pa čak i prometne gužve u Moskvi, provedba ovih preporuka predstavlja veliku poteškoću”, rekao je Mikhail Kaabak.

Zašto je štetno smanjiti skupinu invaliditeta nakon transplantacije

"Mnogim pacijentima nakon transplantacije medicinski i socijalni pregled pokušava smanjiti skupinu invaliditeta", rekao je Dmitry Babarin. “Oni vjeruju da čovjek nakon transplantacije bubrega postaje zdrav. Ali ovo nije novi bubreg, osoba stalno uzima tablete kako bi transplantacija uspjela.

A sa smanjenjem skupine invaliditeta smanjuje se i obujam medicinske skrbi. Na primjer, u slučaju komplikacija, osoba neće moći hodati. Invalid prve skupine dobit će od države besplatno invalidska kolica i bit će mu lakše kretati se, no s drugom i trećom skupinom to je jako teško. Isto je i s opskrbom lijekovima.

Čak i kada zovete hitnu pomoć, invaliditet je važan.

Sjećam se sama, ako je pri pozivu hitne pomoći samo reći da je visoka temperatura jedno. A ako dodate: "Imam transplantaciju, ja sam invalid prve grupe", onda hitna pomoć stiže odmah."

“Stanje nakon transplantacije organa i tkiva je ozbiljna bolest koja zapravo zahtijeva palijativno liječenje. Transplantacija pluća produljuje život, ali to ne znači da se osoba oporavila”, naglasila je Maya Sonina.

Transplantacija nije lijek za sve. Ovo je ozbiljan, visokotehnološki tretman koji poboljšava prognozu, produljuje život, ali pod određenim uvjetima. Prije njega, osoba mora izračunati sve rizike, a ne neugodno pitati liječnike.

Prva transplantacija srca u svijetu napravio 1967. Christian Bernard u Južnoafričkoj Republici. U Rusiji je takvu operaciju prvi put izveo 1987. Valerij Šumakov. U 2016. godini Nacionalni istraživački centar za transplantologiju i umjetne organe obavio je 132 transplantacije srca, zahvaljujući čemu je izbio u sam svjetski vrh.

Prva uspješna transplantacija bubrega dogodila se 1954., jetra - 1956., a pluća - 1963. godine. Sada je transplantacija organa postala prilično rutinska i dobro proučena metoda liječenja složenih bolesti. Ona spašava stotine života odraslih i djece.