Mete droge. Odnos između biološke aktivnosti lijekova i njihove strukture Glavni ciljevi molekularne strukture izloženosti

Farmakodinamika je dio kliničke farmakologije koji proučava mehanizme djelovanja, prirodu, snagu i trajanje farmakoloških učinaka lijekova koji se koriste u kliničkoj praksi.

Načini izlaganja lijekovima na ljudsko tijelo

Većina lijekova kada se veže na receptore ili druge ciljne molekule stvara kompleks "lijek-receptor" koji pokreće određene fiziološke ili biokemijske procese (ili njihovu kvantitativnu promjenu) u ljudskom tijelu. U ovom slučaju govorimo o izravnom djelovanju lijekova. Struktura lijeka s izravnim djelovanjem u pravilu je slična strukturi endogenog medijatora (međutim, tijekom interakcije lijeka i medijatora s receptorom često se bilježe različiti učinci).

Grupe lijekova

Radi praktičnosti, uzmimo vrijednost učinka vezanja endogenog medijatora na receptor jednaku jedinici. Postoji klasifikacija lijekova koja se temelji na ovoj pretpostavci.

Agonisti su lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori. Agonisti proizvode učinak jednak jedan (ili više od jednog).

Antagonisti – lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori; nemaju nikakav učinak (u ovom slučaju kažu "nulti učinak").

Parcijalni agonisti ili agonisti-antagonisti su lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori. Učinak zabilježen tijekom interakcije parcijalnog agonista s receptorom uvijek je veći od nule, ali manji od jedan.

Svi prirodni medijatori su agonisti svojih receptora.

Često se primjećuje neizravni učinak, koji se sastoji u promjeni aktivnosti ciljnih molekula pod utjecajem lijekova (čime se utječe na različite metaboličke procese).

Ciljne molekule lijeka

Lijek, vežući se na ciljnu molekulu koja pripada stanici (ili se nalazi izvan stanice), modificira njezin funkcionalni status, dovodeći do povećanja, slabljenja ili stabilizacije filogenetski određenih reakcija organizma.

Receptori.

- Membrana (receptori I, II i III tipa).

- Intracelularni (receptori tipa IV).

Nereceptorske ciljne molekule citoplazmatske membrane.

- Citoplazmatski ionski kanali.

- Nespecifični proteini i lipidi citoplazmatske membrane.

Ciljne molekule imunoglobulina.

Enzimi.

Anorganski spojevi (npr. klorovodična kiselina i metali).

Ciljne molekule imaju komplementarnost s endogenim medijatorima i odgovarajućim lijekovima, što se sastoji u određenom prostornom rasporedu ionskih, hidrofobnih, nukleofilnih ili elektrofilnih funkcionalnih skupina. Mnogi lijekovi (antihistaminici prve generacije, triciklički antidepresivi i neki drugi) mogu se vezati na morfološki slične, ali funkcionalno različite ciljne molekule.

Vrste veza lijekova s ​​ciljnim molekulama

Najslabije veze između lijeka i ciljne molekule su van der Waalsove veze zbog dipolnih interakcija; najčešće određuju specifičnost interakcije lijeka i ciljne molekule. Jače su hidrofobne veze karakteristične za lijekove steroidne strukture. Hidrofobna svojstva glukokortikosteroidnih hormona i lipidnog dvosloja plazma membrane omogućuju takvim lijekovima da lako prodru kroz citoplazmatske i intracelularne membrane u stanicu i jezgru do njihovih receptora. Još jače vodikove veze stvaraju se između atoma vodika i kisika susjednih molekula. Vodikove i van der Waalsove veze nastaju u prisutnosti komplementarnosti između lijekova i ciljnih molekula (na primjer, između agonista ili antagonista i receptora). Njihova snaga dovoljna je za stvaranje LS-receptorskog kompleksa.

Najjače veze su ionske i kovalentne. Ionske veze nastaju, u pravilu, između metalnih iona i jakih kiselinskih ostataka (antacida) tijekom polarizacije. Kada su lijek i receptor povezani, dolazi do nepovratnih kovalentnih veza. Antagonis-

ti ireverzibilnog djelovanja vežu se za receptore kovalentno. Od velike važnosti je stvaranje koordinacijskih kovalentnih veza. Stabilni kelatni kompleksi (na primjer, kombinacija lijeka i njegovog protuotrova, unitiola*, s digoksinom) jednostavan je model kovalentne koordinacijske veze. Kada se stvori kovalentna veza, ciljna molekula se obično "isključi". To objašnjava nastanak trajnog farmakološkog učinka (antitrombocitni učinak acetilsalicilne kiseline rezultat je njezine ireverzibilne interakcije s trombocitnom ciklooksigenazom), kao i razvoj nekih nuspojava (ulcerogeni učinak acetilsalicilne kiseline posljedica je stvaranja neraskidiva veza između ove ljekovite tvari i ciklooksigenaze stanica želučane sluznice).

Nereceptorske ciljne molekule plazma membrane

Lijekovi koji se koriste za inhalacijsku anesteziju primjer su lijekova koji se vežu na nereceptorske ciljne molekule plazma membrane. Sredstva za inhalacijsku anesteziju (halotan, enfluran*) nespecifično se vežu za proteine ​​(ionske kanale) i lipide plazma membrane središnjih neurona. Postoji mišljenje da kao rezultat takvog vezanja lijekovi ometaju vodljivost ionskih kanala (uključujući natrijeve kanale), što dovodi do povećanja praga akcijskog potencijala i smanjenja učestalosti njegove pojave. Sredstva za inhalacijsku anesteziju, povezujući se s elementima membrane središnjih neurona, uzrokuju reverzibilnu promjenu njihove uređene strukture. Ovu činjenicu potvrđuju eksperimentalne studije: anestezirane životinje brzo izlaze iz stanja opće anestezije kada se stave u hiperbaričnu komoru, gdje se obnavljaju poremećaji membrane.

Nereceptorske strukture plazme (naponski uvjetovani natrijevi kanali) također djeluju kao ciljne molekule za lokalne anestetike. Lijekovi, koji se vežu za naponski ovisne natrijeve kanale aksona i središnjih neurona, blokiraju kanale i tako ometaju njihovu vodljivost za natrijeve ione. Kao rezultat toga, postoji kršenje depolarizacije stanica. Terapeutske doze lokalnih anestetika blokiraju provođenje perifernih živaca, a njihove toksične količine također deprimiraju središnje neurone.

Nekim lijekovima nedostaju ciljne molekule. Međutim, takvi lijekovi djeluju kao supstrati za mnoge metaboličke reakcije. Postoji koncept "supstratnog djelovanja" lijekova:

koriste se za nadoknadu nedostatka različitih supstrata potrebnih tijelu (na primjer, aminokiselina, vitamina, vitaminsko-mineralnih kompleksa i glukoze).

Receptori

Receptori su proteinske makromolekule ili polipeptidi, često povezani s polisaharidnim ograncima i ostacima masnih kiselina (glikoproteini, lipoproteini). Svaki lijek se može usporediti s ključem koji odgovara vlastitoj bravi - specifičnom receptoru za ovu tvar. Međutim, samo dio molekule receptora, koji se naziva vezno mjesto, predstavlja ključanicu. Lijek, u kombinaciji s receptorom, potencira stvaranje konformacijskih promjena u njemu, što dovodi do funkcionalnih promjena u drugim dijelovima receptorske molekule.

Tipična receptorska shema uključuje četiri koraka.

Vezanje lijekova za receptor koji se nalazi na površini stanice (ili intracelularno).

Stvaranje kompleksa lijek-receptor i, posljedično, promjena u konformaciji receptora.

Prijenos signala od LS-receptorskog kompleksa do stanice kroz različite efektorske sustave koji taj signal višestruko pojačavaju i interpretiraju.

Stanični odgovor (brz i odgođen).

Postoje četiri farmakološki značajna tipa receptora

Receptori – ionski kanali.

G-protein spregnuti receptori.

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze.

unutarstanični receptori. Membranski receptori

U plazma membranu ugrađeni su receptori tipa I, II i III – transmembranski proteini u odnosu na staničnu membranu. Receptori tipa IV nalaze se intracelularno – u jezgri i drugim substaničnim strukturama. Osim toga, izolirani su imunoglobulinski receptori, koji predstavljaju glikoproteinske makromolekule.

Receptori tipa I imaju izgled i strukturu ionskih kanala, imaju mjesta vezanja sa specifičnim lijekom ili medijatorom koji inducira otvaranje ionskog kanala kojeg formira receptor. Jedan od predstavnika receptora tipa I, N-kolinergički receptor, je glikoprotein koji se sastoji od pet transmembranskih polipeptidnih podjedinica. Postoje četiri tipa podjedinica - α, β, γ i δ tip. Glikoprotein sadrži jednu podjedinicu β, γ i δ tipa i

dvije α podjedinice. Transmembranske polipeptidne podjedinice imaju oblik cilindara koji prodiru kroz membranu i okružuju uski kanal. Svaki tip podjedinice kodira vlastiti gen (međutim, geni imaju značajnu homologiju). Mjesta vezanja acetilkolina lokalizirana su na "izvanstaničnim krajevima" α-podjedinica. Kada se lijekovi vežu na ta mjesta, opažaju se konformacijske promjene, što dovodi do širenja kanala i olakšavanja vodljivosti natrijevih iona, a posljedično, do depolarizacije stanica.

Receptori tipa I, osim N-kolinergičkog receptora, uključuju i GABA A receptor, glicinske i glutamatne receptore.

G-protein spregnuti receptori (tip II) su najbrojnija skupina receptora pronađenih u ljudskom tijelu; obavljati važne funkcije. Većina neurotransmitera, hormona i lijekova veže se za receptore tipa II. Najčešći stanični receptori ove vrste uključuju vazopresin i angiotenzin, α-adrenoreceptore, β-adrenoreceptore i m-kolinergičke receptore, opijatne i dopaminske, adenozinske, histaminske i mnoge druge receptore. Svi gore navedeni receptori su mete lijekova koji čine opsežne farmakološke skupine.

Svaki tip 2 receptora je polipeptidni lanac s N-završetkom (smještenim u izvanstaničnom okruženju) i C-završetkom (smještenim u citoplazmi). Istovremeno, polipeptidni lanac receptora sedam puta prodire kroz plazmatsku membranu stanice (ima sedam transmembranskih segmenata). Tako se struktura receptora tipa II može usporediti s koncem koji naizmjenično prošiva tkivo s obje strane sedam puta. Specifičnost različitih receptora tipa 2 ne ovisi samo o sekvenci aminokiselina, već i o duljini i omjeru "petlji" koje strše van i u stanicu.

Receptori tipa II tvore komplekse s membranskim G proteinima. G proteini se sastoje od tri podjedinice: α, β i γ. Nakon vezanja receptora za lijek nastaje kompleks lijek-receptor. Tada dolazi do konformacijskih promjena u receptoru. G-protein, vezujući jednu ili dvije podjedinice za svoje "mete", aktivira ih ili inhibira. Adenilat ciklaza, fosfolipaza C, ionski kanali, ciklički gvanozin monofosfat (cGMP)-fosfodiesteraza - ciljevi G-proteina. Tipično, aktivirani enzimi prenose i pojačavaju "signal" kroz sustave drugog glasnika.

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze (tip III) - receptori za peptidne hormone koji reguliraju rast, diferencijaciju i

razvoj. Peptidni hormoni uključuju, na primjer, inzulin, epidermalni faktor rasta, faktor rasta trombocita. U pravilu, vezanje receptora na hormon aktivira tirozin protein kinazu, koja je citoplazmatski dio (domena) receptora. Meta protein kinaze je receptor sa sposobnošću autofosforilacije. Svaki polipeptidni receptor ima jedan transmembranski segment (domenu).

Međutim, studije su pokazale da ne tirozin protein kinaza, već gvanilat ciklaza, koja katalizira stvaranje sekundarnog glasnika cGMP, obavlja funkcije citoplazmatske domene atrijalnog natriuretskog peptidnog receptora.

unutarstanični receptori

Intracelularni receptori (tip IV) uključuju receptore glukokortikosteroida i hormona štitnjače, kao i receptore retinoida i vitamina D. Skupina unutarstaničnih receptora uključuje receptore koji nisu povezani s plazmatskom membranom, lokalizirani unutar stanične jezgre (ovo je glavna razlika).

Unutarstanični receptori su topljivi proteini koji vežu DNA i reguliraju transkripciju određenih gena. Svaki receptor tipa IV sastoji se od tri domene – hormonsko vezane, središnje i N-terminalne (domena N-kraja receptorske molekule). Ovi receptori kvalitativno i kvantitativno reguliraju razinu transkripcije određenog “seta” gena specifičnih za svaki receptor, a također uzrokuju modifikaciju biokemijskog i funkcionalnog statusa stanice i njezinih metaboličkih procesa.

Receptorski efektorski sustavi

Postoje različiti načini prijenosa signala koji nastaju tijekom rada receptora do stanice. Put prijenosa signala ovisi o vrsti receptora (Tablica 2-1).

Glavni sekundarni glasnici su ciklički adenozin monofosfat (cAMP), ioni kalcija, inozitol trifosfat i diacilglicerol.

Imunoglobulini (imunoglobulinski receptori)

Uz pomoć imunoglobulinskih receptora stanice imaju sposobnost međusobnog "prepoznavanja" odnosno antigena. Kao rezultat interakcije receptora dolazi do prianjanja stanice na stanicu ili stanice na antigen. Ova vrsta receptora također uključuje protutijela koja slobodno cirkuliraju u izvanstaničnim tekućinama i nisu povezana sa staničnim strukturama. Protutijela, koja "označavaju" antigene za naknadnu fagocitozu, odgovorna su za razvoj humoralne imunosti.

Tablica 2-1. Receptorski efektorski sustavi

Vrsta receptora Primjer receptora Metode signaliziranja

Vrsta imunoglobulina uključuje receptore koji obavljaju funkciju "signalizacije" u formiranju različitih vrsta i faza imunološkog odgovora i imunološke memorije.

Glavni predstavnici receptora tipa imunoglobulina (superporodica).

Antitijela – imunoglobulini (Ig).

T-stanični receptori.

Glikoproteini MHC I i MHC II (Glavni histokompatibilni kompleks glavni histokompatibilni kompleks).

Glikoproteini stanične adhezije (npr. CD2, CD4 i CD8).

Neki polipeptidni lanci CD3 kompleksa povezani su s T-staničnim receptorima.

Fc receptori smješteni na različitim vrstama leukocita (limfociti, makrofagi, neutrofili).

Funkcionalna i morfološka izolacija imunoglobulinskih receptora omogućuje njihovo razlikovanje u zasebnu vrstu.

Enzimi

Mnogi lijekovi, vežući se za enzime, reverzibilno ili ireverzibilno ih inhibiraju ili aktiviraju. Dakle, antikolinesterazni agensi pojačavaju djelovanje acetilkolina blokirajući enzim koji ga razgrađuje - acetilkolinesterazu. Inhibitori karboanhidraze su skupina diuretika koji neizravno (pod utjecajem karboanhidraze) smanjuju reapsorpciju natrijevih iona u proksimalnim tubulima. NSAIL su inhibitori ciklooksigenaze. Međutim, acetilsalicilna kiselina, za razliku od drugih NSAIL, nepovratno blokira ciklooksigenazu acetilacijom serinskih (aminokiselinskih) ostataka u molekuli enzima. Postoje dvije generacije inhibitora monoaminooksidaze (MAOI). MAO inhibitori - lijekovi koji pripadaju skupini antidepresiva. Inhibitori MAO prve generacije (kao što su fenelzin i izokarboksazid) nepovratno blokiraju enzim koji oksidira monoamine kao što su norepinefrin * i serotonin (njihov nedostatak nalazimo kod depresije). Nova generacija MAO inhibitora (na primjer, moklobemid) reverzibilno inhibira enzim; istodobno se primjećuje manja ozbiljnost nuspojava (osobito "tiramin" sindrom).

anorganski spojevi

Postoje lijekovi koji usmjereno neutraliziraju ili vežu aktivne oblike raznih anorganskih spojeva. Dakle, antacidi neutraliziraju višak klorovodične kiseline želučanog soka, smanjuju

Shaya njegov štetan učinak na sluznicu želuca i dvanaesnika.

Kelatne tvari (kompleksoni) spajaju se s određenim metalima u kemijski inertne kompleksne spojeve. Ovaj se učinak koristi u liječenju otrovanja uzrokovanih gutanjem (ili udisanjem) tvari koje sadrže različite metale (arsen, olovo, željezo, bakar).

Ciljne molekule koje se nalaze na stranim organizmima

Mehanizmi djelovanja antibakterijskih, antiprotozoalnih, anthelmintičkih, antifungalnih i antivirusnih lijekova vrlo su raznoliki. Uzimanje antibakterijskih lijekova, u pravilu, dovodi do kršenja različitih faza sinteze bakterijske stanične stijenke (na primjer, do sinteze neispravnih proteina ili RNA u bakterijskoj stanici) ili promjene u drugim mehanizmima za održavanje vitalnosti aktivnost mikroorganizma. Glavni cilj liječenja je suzbijanje ili iskorjenjivanje uzročnika infekcije.

Mehanizam baktericidnog djelovanja β-laktamskih antibiotika, glikopeptida i izoniazida je blokada različitih faza sinteze stanične stijenke mikroorganizama. Svi β-laktamski antibiotici (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami) imaju sličan princip djelovanja. Penicilini proizvode baktericidni učinak vezanjem na proteine ​​bakterija koji vežu penicilin (djeluju kao enzimi u završnoj fazi sinteze glavne komponente bakterijske stanične stijenke - peptidoglikana). Zajednički mehanizam djelovanja β-laktamskih antibiotika je stvaranje prepreka za stvaranje veza između polimernih lanaca peptidoglikana pomoću pentaglicinskih mostova (dio strukture antibakterijskih lijekova nalikuje D-alanil-D-alanin-peptidnom lancu stanične stijenke bakterija). Glikopeptidi (vankomicin i teikoplanin*) na drugačiji način ometaju sintezu stanične stijenke. Dakle, vankomicin ima baktericidni učinak spajanjem sa slobodnom karboksilnom skupinom pentapeptida; dakle, postoji prostorna prepreka

vie elongacija (produljenje) peptidoglikanskog repa. Isoniazid (lijek protiv tuberkuloze) inhibira sintezu mikolne kiseline, strukturne komponente stanične stijenke mikobakterija.

Mehanizam baktericidnog djelovanja polimiksina je narušavanje cjelovitosti citoplazmatske membrane bakterija.

Aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi i levomicetin* inhibiraju sintezu proteina u bakterijskim stanicama. Bakterijski ribosomi (50S podjedinice i 30S podjedinice) i ljudski ribosomi (6OS podjedinice i 40S podjedinice) imaju različite strukture. Time se objašnjava selektivno djelovanje ovih skupina ljekovitih tvari na mikroorganizme. Aminoglikozidi i tetraciklini vežu se za 30S podjedinicu ribosoma i inhibiraju vezanje aminoacyltRNA na mjesto A te tRNA. Osim toga, aminoglikozidi ometaju čitanje mRNA blokirajući sintezu proteina. Levomicetin * mijenja proces transpeptidacije (prijenos rastućeg lanca aminokiselina na ribosomu s P-mjesta na A-mjesto na novounesene tRNA aminokiseline). Makrolidi se vežu za 50S podjedinicu ribosoma i inhibiraju proces translokacije (prijenos lanca aminokiselina s A mjesta na P mjesto).

Kinoloni i fluorokinoloni inhibiraju DNA girazu (topoizomerazu II i topoizomerazu IV) - enzime koji pomažu uvijanje bakterijske DNA u spiralu, što je neophodno za njezino normalno funkcioniranje.

Sulfonamidi inhibiraju dihidropteroat sintetazu, čime blokiraju sintezu prekursora purina i pirimidina (dihidropterne i dihidrofolne kiseline) nužnih za izgradnju DNA i RNA. Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu (afinitet za bakterijski enzim je vrlo visok), ometajući stvaranje tetrahidrofolne kiseline (prekursor purina i pirimidina) iz dihidrofolne kiseline. Dakle, sulfonamidi i trimetoprim djeluju u sinergiji, blokirajući različite faze jednog procesa - sintezu purina i pirimidina.

5-Nitroimidazoli (metronidazol, tinidazol) imaju selektivni baktericidni učinak protiv bakterija čiji su enzimski sustavi sposobni reducirati nitro skupinu. Aktivni reducirani oblici ovih lijekova, ometanjem replikacije DNA i sinteze proteina, inhibiraju disanje tkiva.

Rifampicin (lijek protiv tuberkuloze) specifično inhibira sintezu RNK.

Antifungalni i antivirusni agensi imaju neke sličnosti u svojim mehanizmima djelovanja. Derivati ​​imidazola i triazola inhibiraju sintezu ergosterola, glavne strukturne komponente

nenta stanične stijenke gljivica, a na njega se vežu polienski antibakterijski lijekovi (amfotericin, nistatin). Flucitozin (lijek protiv gljivica) blokira sintezu DNA gljivica. Mnogi antivirusni lijekovi (na primjer, aciklovir, idoksuridin, zidovudin - analozi nukleozida) također inhibiraju sintezu virusne DNA i

N-kolinergički receptori neuromuskularnih sinapsi helminta ciljne su molekule takvih anthelmintika kao što su pirantel i levamisol. Stimulacija ovih receptora uzrokuje potpunu spastičnu paralizu.

Priroda, snaga i trajanje djelovanja lijekova

Trajanje, snaga i način interakcije između lijeka i ciljne molekule karakteriziraju farmakološki odgovor (u pravilu, zbog izravnog djelovanja lijeka, rjeđe - promjena u konjugiranom sustavu, a samo u izoliranim slučajevima je zabilježen refleksni farmakološki odgovor).

Glavni učinak lijekova je učinak tvari koja se koristi u liječenju ovog bolesnika. Ostali farmakološki učinci razmatranog lijeka nazivaju se sekundarnim (ili manjim). Funkcionalni poremećaji uzrokovani uzimanjem lijeka smatraju se nuspojavama (vidi poglavlje 4 „Nuspojave lijekova“). Jedan te isti učinak u jednom slučaju može biti primarni, au drugom - sekundaran.

Postoje generalizirana ili lokalna (lokalna) djelovanja lijekova. Lokalni učinci se opažaju kada se koriste masti, prašci ili lijekovi koji se uzimaju oralno, ne apsorbiraju se u probavnom traktu ili, obrnuto, dobro apsorbiraju, ali koncentriraju u jednom organu. U većini slučajeva, kada lijek prodre u biološke tekućine tijela, njegov farmakološki učinak može se formirati bilo gdje u tijelu.

Sposobnost mnogih lijekova da u monoterapiji djeluju na različite razine regulacije i procese staničnog metabolizma istovremeno u više funkcionalnih sustava ili organa dokazuje polimorfnost njihovog farmakološkog učinka. S druge strane, tako velika raznolikost ciljeva na svim razinama regulacije objašnjava isti farmakološki učinak lijekova različite kemijske strukture.

Kaotično kretanje molekula omogućuje lijeku da bude blizu određenog područja (s visokim afinitetom za receptore); u isto vrijeme, željeni učinak se postiže čak i uz imenovanje niskih koncentracija lijekova. S povećanjem koncentracije molekula lijeka,

reagiraju s aktivnim centrima drugih receptora (za koje imaju manji afinitet); posljedično se povećava broj farmakoloških učinaka, a nestaje i njihova selektivnost. Na primjer, β 1 -blokatori u malim dozama inhibiraju samo β 1 -adrenergičke receptore. Međutim, s povećanjem doze β1-blokatora, njihova selektivnost nestaje, dok se primjećuje blokada svih β-adrenergičkih receptora. Slična se slika promatra s imenovanjem β-agonista. Dakle, s povećanjem doze lijekova, uz izvjesno povećanje kliničkog učinka, uvijek se bilježi povećanje broja nuspojava, i to značajno.

Stanje ciljne molekule (kako u glavnom tako iu konjugiranom sustavu) mora se uzeti u obzir pri predviđanju i ocjeni učinkovitosti djelovanja lijeka. Često je prevladavanje nuspojava nad glavnim djelovanjem posljedica kršenja fiziološke ravnoteže zbog prirode bolesti ili individualnih karakteristika pacijenta.

Štoviše, sami lijekovi mogu promijeniti osjetljivost ciljnih molekula mijenjajući brzinu njihove sinteze ili razgradnje ili inducirajući stvaranje različitih ciljnih modifikacija pod utjecajem unutarstaničnih čimbenika – sve to dovodi do promjene farmakološkog odgovora.

Prema farmakološkom djelovanju, lijekovi se mogu podijeliti u dvije skupine - tvari specifičnog i nespecifičnog djelovanja. U nespecifične lijekove spadaju lijekovi koji utječući na različite biološke potporne sustave uzrokuju razvoj širokog spektra farmakoloških učinaka. Ova skupina lijekova uključuje, prije svega, supstratne tvari: vitaminske komplekse, glukozu i aminokiseline, makroelemente i mikroelemente, kao i biljne adaptogene (na primjer, ginseng i eleutherococcus). Zbog nedostatka jasnih granica koje određuju glavni farmakološki učinak ovih lijekova, propisuju se velikom broju bolesnika s različitim bolestima.

Ako lijek djeluje (kao agonist ili antagonist) na receptorski aparat određenih sustava, njegov se učinak smatra specifičnim. Ova skupina lijekova uključuje antagoniste i agoniste različitih podtipova adrenoreceptora, kolinergičkih receptora itd. Položaj receptora u organu ne utječe na učinak koji proizvode lijekovi sa specifičnim djelovanjem. Stoga se, unatoč specifičnosti djelovanja ovih lijekova, bilježe različiti farmakološki odgovori. Dakle, acetilkolin uzrokuje kontrakciju glatkih mišića bronha, probavnog trakta, povećava izlučivanje žlijezda slinovnica. Atropin ima suprotan učinak. glasač-

Specifičnost ili selektivnost djelovanja lijekova primjećuje se tek kada se aktivnost sustava promijeni samo u određenom njegovom dijelu ili u jednom organu. Na primjer, propranolol blokira sve β-adrenergičke receptore simpatoadrenalnog sustava. Atenolol, selektivni β 1 -blokator, blokira samo β 1 -adrenergičke receptore srca i ne utječe na β 2 -adrenergičke receptore bronha (kada se koriste male doze). Salbutamol selektivno stimulira β 2 -adrenergičke receptore bronha, imajući blagi učinak na β 1 ​​-adrenergičke receptore srca.

Selektivnost (selektivnost) djelovanja lijekova - sposobnost tvari da se akumulira u tkivu (ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima lijekova) i proizvede željeni učinak. Selektivnost je također posljedica afiniteta za razmatranu morfološku vezu (uzimajući u obzir strukturu stanične membrane, karakteristike staničnog metabolizma itd.). Velike doze lijekova selektivnog djelovanja najčešće utječu na cijeli sustav, ali uzrokuju farmakološki odgovor koji odgovara specifičnom djelovanju lijekova.

Ako većina receptora stupa u interakciju s lijekovima, tada se bilježi brz početak farmakološkog učinka i njegova veća težina. Proces se događa samo pri visokom afinitetu lijeka (njegova molekula može imati strukturu sličnu onoj prirodnog agonista). Aktivnost lijeka i trajanje njegovog djelovanja u većini slučajeva proporcionalni su brzini stvaranja i disocijacije kompleksa s receptorom. S ponovljenom primjenom lijekova ponekad se bilježi smanjenje učinka (tahifilaksija), tk. nisu svi receptori bili oslobođeni od prethodne doze lijeka. Smanjenje ozbiljnosti učinka događa se u slučaju iscrpljivanja receptora.

Reakcije zabilježene tijekom primjene lijekova

Očekivani farmakološki odgovor.

Hiperreaktivnost - povećana osjetljivost tijela na korišteni lijek. Na primjer, kada je tijelo senzibilizirano penicilinima, njihova ponovljena primjena može dovesti do neposredne reakcije preosjetljivosti ili čak do razvoja anafilaktičkog šoka.

Tolerancija - smanjenje osjetljivosti na primijenjene lijekove. Na primjer, s nekontroliranom i dugotrajnom primjenom β 2 -agonista povećava se tolerancija na njih, a smanjuje farmakološki učinak.

Idiosinkrazija - individualna pretjerana osjetljivost (intolerancija) na ovaj lijek. Na primjer, uzrok idiosinkrazije može biti genetski uvjetovan nedostatak

tvie enzima koji metaboliziraju ovu tvar (vidi Poglavlje 7 "Klinička farmakogenetika").

Tahifilaksija je tolerancija koja se brzo razvija. Na neke lijekove, na primjer, na nitrate (s njihovom kontinuiranom i dugotrajnom upotrebom), tolerancija se razvija posebno brzo; u tom se slučaju lijek zamjenjuje ili mu se povećava doza.

Procjenjujući vrijeme djelovanja lijekova, potrebno je izdvojiti latentno razdoblje, maksimalno djelovanje, vrijeme zadržavanja učinka i vrijeme naknadnog djelovanja.

Vrijeme latentnog razdoblja lijekova, osobito u hitnim situacijama, određuje njihov izbor. Dakle, u nekim slučajevima, latentno razdoblje je sekunde (sublingvalni oblik nitroglicerina), u drugima - dani i tjedni (aminokinolin). Trajanje latentnog razdoblja može biti posljedica stalnog nakupljanja lijekova (aminokinolina) na mjestu njegovog utjecaja. Često, trajanje latentnog razdoblja ovisi o posredovanom mehanizmu djelovanja (hipotenzivni učinak β-blokatora).

Vrijeme zadržavanja učinka objektivan je čimbenik koji određuje učestalost primjene i trajanje primjene lijekova.

Dijeleći lijekove prema farmakološkom učinku, potrebno je uzeti u obzir da se isti simptom temelji na različitim mehanizmima djelovanja. Primjer je hipotenzivni učinak lijekova kao što su diuretici, β-blokatori, blokatori sporih kalcijevih kanala (različiti mehanizmi djelovanja proizvode isti klinički učinak). Ova se činjenica uzima u obzir pri izboru lijekova ili njihovih kombinacija pri provođenju pojedinačne farmakoterapije.

Postoje čimbenici koji utječu na brzinu nastupa učinka, njegovu snagu i trajanje pri uporabi ljekovitih tvari.

Brzina, način primjene i doza lijeka u interakciji s receptorom. Na primjer, intravenski bolus od 40 mg furosemida proizvodi brži i izraženiji diuretski učinak nego 20 mg lijeka primijenjenog intravenozno ili 40 mg diuretika uzetog oralno.

Teški tijek bolesti i povezane organske lezije organa i sustava. Dobni aspekti također imaju veliki utjecaj na funkcionalno stanje glavnih sustava.

Interakcija korištenih lijekova (vidi Poglavlje 5 "Interakcije lijekova").

Važno je znati da je primjena nekih lijekova opravdana samo ako postoji početna patološka promjena u sustavu ili ciljnim akceptorima. Dakle, antipiretici (antipiretici) snižavaju temperaturu samo s groznicom.

2. Lokalno i resorptivno djelovanje lijekova

Djelovanje tvari, koje se očituje na mjestu primjene, naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za omotavanje pokrivaju sluznicu, sprječavajući iritaciju završetaka aferentnih živaca. Međutim, istinski lokalni učinak vrlo je rijedak, budući da se tvari mogu ili djelomično apsorbirati ili imati refleksni učinak.

Djelovanje tvari koje se razvija nakon njezine apsorpcije i ulaska u opću cirkulaciju, a zatim u tkiva, naziva se resorptivnim. Resorptivni učinak ovisi o načinu primjene lijeka i njegovoj sposobnosti prodiranja bioloških barijera.

Uz lokalno i resorptivno djelovanje, lijekovi imaju izravni ili refleksni učinak. Izravni utjecaj ostvaruje se na mjestu izravnog kontakta tvari s tkivom. Refleksnim djelovanjem tvari utječu na ekstero- ili interoreceptore, pa se učinak očituje promjenom stanja ili odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. Dakle, uporaba senfa u patologiji dišnih organa refleksno poboljšava njihov trofizam (preko eksteroreceptora kože).

Predavanje 6. Osnovna pitanja farmakodinamike (1. dio)

Glavni zadatak farmakodinamike je otkriti gdje i kako djeluju ljekovite tvari izazivajući određene učinke, odnosno utvrditi mete s kojima lijekovi stupaju u interakciju.

1. Ciljevi za lijekove

Mete lijekova su receptori, ionski kanali, enzimi, transportni sustavi i geni. Receptorima se nazivaju aktivne skupine makromolekula supstrata s kojima tvar stupa u interakciju. Receptori koji osiguravaju manifestaciju djelovanja tvari nazivaju se specifični.

Postoje 4 vrste receptora:

receptori koji izravno kontroliraju funkciju ionskih kanala (H-kolinergički receptori, GABA A receptori);

receptori spojeni s efektorom preko sustava "G-proteini-sekundarni prijenosnici" ili "G-proteini-ionski kanali". Takvi receptori su dostupni za mnoge hormone i medijatore (M-kolinergički receptori, adrenergički receptori);

receptore koji izravno kontroliraju funkciju efektorskog enzima. Oni su izravno povezani s tirozin kinazom i reguliraju fosforilaciju proteina (inzulinski receptori);

receptori za transkripciju DNA. To su unutarstanični receptori. Oni su u interakciji sa steroidima i hormonima štitnjače.

Afinitet tvari prema receptoru, koji dovodi do stvaranja kompleksa "tvar-receptor" s njim, označava se pojmom "afinitet". Sposobnost tvari, kada je u interakciji s određenim receptorom, da ga stimulira i izazove jedan ili drugi učinak naziva se unutarnja aktivnost.

2. Pojam tvari agonista i antagonista

Tvari koje u interakciji s određenim receptorima uzrokuju promjene u njima, što dovodi do biološkog učinka, nazivaju se agonisti. Stimulacijski učinak agonista na receptore može dovesti do aktivacije ili inhibicije stanične funkcije. Ako agonist, u interakciji s receptorima, uzrokuje maksimalan učinak, onda je to potpuni agonist. Za razliku od potonjeg, parcijalni agonisti, u interakciji s istim receptorima, ne uzrokuju maksimalni učinak.

Tvari koje se vežu na receptore, ali ih ne stimuliraju nazivaju se antagonistima. Njihova unutarnja aktivnost je nula. Njihovi farmakološki učinci posljedica su antagonizma s endogenim ligandima (medijatorima, hormonima), kao i s egzogenim agonistima. Ako zauzimaju iste receptore s kojima agonisti stupaju u interakciju, tada govorimo o kompetitivnim antagonistima; ako drugi dijelovi makromolekule koji nisu vezani za određeni receptor, ali su međusobno povezani s njim, onda govore o nekompetitivnim antagonistima.

Ako tvar djeluje kao agonist na jednoj podvrsti receptora i kao antagonist na drugoj, naziva se agonist-antagonist.

Izoliraju se i tzv. nespecifični receptori, vezanjem na koje tvari ne izazivaju učinak (proteini krvne plazme, mukopolisaharidi vezivnog tkiva); nazivaju se i mjestima nespecifičnog vezanja tvari.

Interakcija "tvar - receptor" provodi se zahvaljujući međumolekularnim vezama. Jedna od najjačih vrsta veze je kovalentna veza. Poznat je po malom broju lijekova (neka sredstva protiv blastoma). Manje postojana je češća ionska veza, tipična za ganglijske blokatore i acetilkolin. Važnu ulogu imaju van der Waalsove sile (osnova hidrofobnih interakcija) i vodikove veze.

Ovisno o snazi ​​veze "tvar-receptor", razlikuju se reverzibilno djelovanje, karakteristično za većinu tvari, i nepovratno djelovanje (u slučaju kovalentne veze).

Ako tvar stupa u interakciju samo s funkcionalno nedvosmislenim receptorima određene lokalizacije i ne utječe na druge receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Osnova selektivnosti djelovanja je afinitet (afinitet) tvari za receptor.

Ionski kanali još su jedna važna meta za lijekove. Posebno je zanimljiva potraga za blokatorima i aktivatorima Ca 2+ kanala s dominantnim djelovanjem na srce i krvne žile. Posljednjih su godina veliku pozornost privukle tvari koje reguliraju funkciju K+ kanala.

Enzimi su važne mete za mnoge lijekove. Na primjer, mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova je zbog inhibicije ciklooksigenaze i smanjenja biosinteze prostaglandina. Lijek protiv blastoma metotreksat blokira dihidrofolat reduktazu, sprječavajući stvaranje tetrahidrofolata koji je neophodan za sintezu purinskog nukleotida timidilata. Aciklovir inhibira virusnu DNA polimerazu.

Druga moguća meta lijeka su transportni sustavi za polarne molekule, ione i male hidrofilne molekule. Jedno od najnovijih dostignuća u tom smjeru je stvaranje inhibitora propionske pumpe u želučanoj sluznici (omeprazol).

Geni se smatraju važnim metama za mnoge lijekove. Istraživanja u području genske farmakologije sve su raširenija.

Predavanje 7. Ovisnost farmakoterapijskog učinka o svojstvima lijekova i uvjetima njihove primjene

1. Kemijska struktura

ja kemijska struktura, fizikalno-kemijska i fizikalna svojstva lijekova. Za učinkovitu interakciju tvari s receptorom potrebna je takva struktura lijeka koja osigurava najbliži kontakt s receptorom. Snaga međumolekulskih veza ovisi o stupnju konvergencije tvari s receptorom. Za interakciju tvari s receptorom posebno je važna njihova prostorna korespondencija, odnosno komplementarnost. To potvrđuju razlike u aktivnosti stereoizomera. Ako tvar ima nekoliko funkcionalno aktivnih skupina, tada se mora uzeti u obzir udaljenost između njih.

Mnoge kvantitativne i kvalitativne karakteristike djelovanja tvari također ovise o takvim fizičkim i fizičko-kemijskim svojstvima kao što su topljivost u vodi i lipidima; za praškaste spojeve vrlo je važan stupanj njihovog usitnjavanja, za hlapljive tvari - stupanj hlapljivosti itd.

2. Doze i koncentracije

II. Ovisno o dozi(koncentracija) mijenjaju brzinu razvoja učinka, njegovu težinu, trajanje, a ponekad i prirodu djelovanja. Obično se s povećanjem doze latentno razdoblje smanjuje, a težina i trajanje učinka povećavaju.

doza naziva se količina tvari u jednom trenutku (pojedinačna doza). Navedite dozu u gramima ili frakcijama grama. Minimalne doze pri kojima lijekovi izazivaju početni biološki učinak nazivaju se pragom ili minimalnim učinkovitim dozama. U praktičnoj medicini najčešće se koriste prosječne terapijske doze u kojima lijekovi kod velike većine bolesnika imaju potreban farmakoterapijski učinak. Ako tijekom njihovog imenovanja učinak nije dovoljno izražen, doza se povećava do najveće terapijske doze. Osim toga, razlikuju se toksične doze, u kojima tvari uzrokuju toksične učinke opasne za tijelo, i smrtonosne doze. U nekim slučajevima je naznačena doza lijeka za tijek liječenja (doza tečaja). Ako je potrebno brzo stvoriti visoku koncentraciju ljekovite tvari u tijelu, tada prva doza (šok) premašuje sljedeće.

3. Ponovna uporaba lijekova Kemijska struktura

III. Povećanje učinka niza tvari povezana s njihovom sposobnošću akumulacije. Pod materijalnom kumulacijom podrazumijevaju nakupljanje farmakološke tvari u tijelu. To je tipično za dugodjelujuće lijekove koji se sporo izlučuju ili su čvrsto vezani u organizmu (npr. neki srčani glikozidi iz skupine digitalisa). Nakupljanje tvari tijekom ponovljene uporabe može biti uzrok razvoja toksičnih učinaka. U tom smislu, potrebno je dozirati takve lijekove uzimajući u obzir kumulaciju, postupno smanjujući dozu ili povećavajući intervale između doza lijeka.

Poznati su primjeri funkcionalne kumulacije u kojoj se akumulira učinak, a ne tvar. Dakle, s alkoholizmom, sve veće promjene u središnjem živčanom sustavu dovode do pojave delirija tremensa. U ovom slučaju, tvar (etilni alkohol) se brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. U ovom slučaju sumirani su samo neurotropni učinci.

Smanjenje učinkovitosti tvari s njihovom ponovljenom uporabom - ovisnost (tolerancija)- uočeno kod primjene raznih lijekova (analgetika, antihipertenziva i laksativa). Može biti povezano sa smanjenjem apsorpcije tvari, povećanjem stope njezine inaktivacije i (ili) povećanjem izlučivanja, smanjenjem osjetljivosti receptora na nju ili smanjenjem njihove gustoće u tkivima. U slučaju ovisnosti, da bi se postigao početni učinak, potrebno je povećati dozu lijeka ili jednu tvar zamijeniti drugom. Kod potonje opcije treba imati na umu da postoji unakrsna ovisnost o tvarima koje su u interakciji s istim receptorima. Posebna vrsta ovisnosti je tahifilaksija – ovisnost koja se javlja vrlo brzo, ponekad nakon jedne doze lijeka.

U odnosu na neke tvari (obično neurotropne), njihova ponovljena primjena razvija ovisnost o drogama. Manifestira se neodoljivom željom za uzimanjem tvari, obično s ciljem poboljšanja raspoloženja, poboljšanja dobrobiti, otklanjanja neugodnih iskustava i osjeta, uključujući i one koji se javljaju tijekom ukidanja tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama. U slučaju psihičke ovisnosti, prestanak uzimanja droge (kokain, halucinogeni) uzrokuje samo emocionalnu nelagodu. Kod uzimanja određenih tvari (morfij, heroin) razvija se fizička ovisnost. Otkazivanje lijeka u ovom slučaju uzrokuje ozbiljno stanje, koje se, osim naglih mentalnih promjena, očituje u različitim, često teškim somatskim poremećajima povezanim s disfunkcijom mnogih tjelesnih sustava, sve do smrti. Riječ je o takozvanom apstinencijskom sindromu.

Predavanje 8. Interakcija lijekova (1. dio)

1. Glavne vrste interakcija lijekova

Uz istovremenu primjenu nekoliko ljekovitih tvari, moguća je njihova međusobna interakcija, što dovodi do promjene težine i prirode glavnog učinka, njegovog trajanja, kao i povećanja ili smanjenja nuspojava i toksičnih učinaka. Interakcije lijekova obično se klasificiraju u farmakološki i farmaceutski.

Farmakološka interakcija temelji se na promjenama u farmakokinetici i farmakodinamici lijekova, kemijskim i fizikalno-kemijskim interakcijama lijekova u tjelesnim medijima.

Farmaceutska interakcija povezan s kombinacijama različitih lijekova, često korištenih za pojačavanje ili kombiniranje učinaka korisnih u medicinskoj praksi. Međutim, kod kombiniranja tvari može doći i do nepovoljne interakcije koja se naziva inkompatibilnost lijekova. Inkompatibilnost se očituje slabljenjem, potpunim gubitkom ili promjenom prirode farmakoterapijskog učinka, odnosno povećanjem nuspojava ili toksičnih učinaka. To se događa kada se dva ili više lijekova daju istovremeno. (farmakološka nekompatibilnost). Inkompatibilnost je moguća i tijekom proizvodnje i skladištenja kombiniranih pripravaka. (farmaceutska nekompatibilnost).

2. Farmakološka interakcija

I. Farmakokinetički tip interakcije može se manifestirati već u fazi apsorpcije tvari, što se može promijeniti iz različitih razloga. Dakle, u probavnom traktu tvari se mogu vezati adsorbentima (aktivni ugljen, bijela glina) ili smolama za anionsku izmjenu (kolestiramin), stvaranjem neaktivnih kelatnih spojeva ili kompleksona (prema ovom principu, antibiotici tetraciklinske skupine djeluju s ioni željeza, kalcija i magnezija). Sve ove mogućnosti interakcije ometaju apsorpciju lijekova i smanjuju njihove farmakoterapijske učinke. Za apsorpciju niza tvari iz probavnog trakta važna je pH vrijednost medija. Dakle, promjenom reakcije probavnih sokova može se značajno utjecati na brzinu i potpunost apsorpcije slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva.

Promjene u peristaltici probavnog trakta također utječu na apsorpciju tvari. Na primjer, povećanje motiliteta crijeva kolinomimeticima smanjuje apsorpciju digoksina. Osim toga, poznati su primjeri međudjelovanja tvari na razini njihovog transporta kroz crijevnu sluznicu (barbiturati smanjuju apsorpciju griseofulvina.

Inhibicija aktivnosti enzima također može utjecati na apsorpciju. Dakle, difenin inhibira dekonjugaciju folata i remeti apsorpciju folne kiseline iz prehrambenih proizvoda. Kao rezultat toga, razvija se nedostatak folne kiseline. Neke tvari (almagel, vazelinovo ulje) stvaraju slojeve na površini sluznice probavnog trakta, što može donekle otežati apsorpciju lijekova.

Interakcija tvari moguća je u fazi njihovog transporta s proteinima krvi. U tom slučaju jedna tvar može istisnuti drugu iz kompleksa s proteinima krvne plazme. Dakle, indometacin i butadion oslobađaju antikoagulanse neizravnog djelovanja iz kompleksa s proteinima plazme, što povećava koncentraciju slobodnih antikoagulansa i može dovesti do krvarenja.

Neke ljekovite tvari mogu međusobno djelovati na razini biotransformacije tvari. Postoje lijekovi koji povećavaju (induciraju) aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima (fenobarbital, difenin i dr.). U pozadini njihovog djelovanja, biotransformacija mnogih tvari se odvija intenzivnije.

Time se smanjuje ozbiljnost i trajanje njihova učinka. Također je moguća interakcija lijekova povezana s inhibicijskim učinkom na mikrosomalne i nemikrosomalne enzime. Tako lijek protiv gihta alopurinol povećava toksičnost lijeka protiv raka merkaptopurina.

Izlučivanje ljekovitih tvari također se može značajno promijeniti kombiniranom primjenom tvari. Reapsorpcija u bubrežnim tubulima slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva ovisi o pH vrijednosti primarnog urina. Promjenom njegove reakcije moguće je povećati ili smanjiti stupanj ionizacije tvari. Što je niži stupanj ionizacije tvari, veća je njezina lipofilnost i intenzivnija je reapsorpcija u bubrežnim tubulima. Više ionizirane tvari se slabo reapsorbiraju i više izlučuju mokraćom. Za alkalizaciju urina koristi se natrijev bikarbonat, a za zakiseljavanje amonijev klorid.

Treba imati na umu da kada tvari međusobno djeluju, njihova se farmakokinetika može promijeniti u nekoliko faza istovremeno.

II. Farmakodinamički tip interakcije. Ako se interakcija odvija na razini receptora, onda se uglavnom radi o agonistima i antagonistima različitih vrsta receptora.

U slučaju sinergije, međudjelovanje tvari prati povećanje konačnog učinka. Sinergizam ljekovitih tvari može se očitovati jednostavnom sumacijom ili potenciranjem krajnjeg učinka. Zbirni (aditivni) učinak promatra se jednostavnim zbrajanjem učinaka svake od komponenti. Ako pri uvođenju dviju tvari ukupni učinak premašuje zbroj učinaka obiju tvari, tada to ukazuje na potenciranje.

Sinergizam može biti izravan (ako oba spoja djeluju na isti supstrat) ili neizravan (s različitom lokalizacijom njihova djelovanja).

Sposobnost jedne tvari da u određenoj mjeri smanji učinak druge tvari naziva se antagonizam. Po analogiji sa sinergijom, može biti izravna i neizravna.

Osim toga, razlikuje se sinergoantagonizam, u kojem su neki učinci kombiniranih tvari pojačani, dok su drugi oslabljeni.

III. Kemijska ili fizikalno-kemijska interakcija tvari u tjelesnom mediju najčešće se koristi kod predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. U slučaju predoziranja antikoagulansom heparinom propisuje se njegov antidot protaminsulfat koji inaktivira heparin zbog elektrostatske interakcije s njim (fizikalno-kemijska interakcija). Primjer kemijske interakcije je stvaranje kompleksona. Dakle, ioni bakra, žive, olova, željeza i kalcija vežu penicilamin.

Predavanje 9. Interakcija lijekova (2. dio)

1. Farmaceutska interakcija

Mogući su slučajevi farmaceutske nekompatibilnosti, u kojima tijekom proizvodnje lijekova i (ili) njihovog skladištenja, kao i kada se miješaju u jednoj štrcaljki, komponente smjese međusobno djeluju i dolazi do takvih promjena, zbog kojih lijek postaje neprikladan za praktičnu upotrebu. U nekim slučajevima pojavljuju se nova, ponekad nepovoljna (toksična) svojstva. Inkompatibilnost može biti posljedica nedovoljne topljivosti ili potpune netopljivosti tvari u otapalu, koagulacije oblika lijeka, odvajanja emulzije, vlažnosti i taljenja prašaka zbog njihove higroskopnosti, moguća je neželjena apsorpcija djelatnih tvari. U pogrešnim receptima, kao rezultat kemijske interakcije tvari, ponekad se stvara talog ili se mijenja boja, okus, miris i konzistencija ljekovitog oblika.

2. Važnost individualnih karakteristika tijela i njegovog stanja za manifestaciju djelovanja lijekova

ja Dob. Osjetljivost na lijekove varira s dobi. S tim u vezi, perinatalna farmakologija, koja proučava djelovanje lijekova na fetus (24 tjedna prije poroda i do 4 tjedna nakon poroda), izdvojila se kao samostalna disciplina. Dio farmakologije koji proučava značajke djelovanja lijekova na djetetovo tijelo naziva se pedijatrijska farmakologija.

Za ljekovite tvari (osim za otrovne i jake) postoji pojednostavljeno pravilo za izračunavanje tvari za djecu različite dobi, temeljeno na činjenici da za svaku godinu dijete treba 1/20 doze za odrasle.

U starijoj i senilnoj dobi apsorpcija ljekovitih tvari usporava se, njihov metabolizam se odvija manje učinkovito, a brzina izlučivanja lijekova bubrezima se smanjuje. Gerijatrijska farmakologija bavi se rasvjetljavanjem značajki djelovanja i primjene lijekova u starijih i senilnih osoba.

II. Kat. Na niz tvari (nikotin, strihnin) muškarci su manje osjetljivi od žena.

III. genetski faktori. Osjetljivost na lijekove može biti genetski određena. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati (u normalnim uvjetima - 5-7 minuta).

Poznati su primjeri atipičnih reakcija na tvari (idiosinkrazija). Na primjer, 8-aminokinolinski antimalarici (primakvin) mogu uzrokovati hemolizu kod osoba s genetskom enzimopatijom. Poznate su i druge tvari s potencijalnim hemolitičkim učinkom: sulfonamidi (streptocid, sulfacil natrij), nitrofurani (furazolidon, furadonin), nenarkotički analgetici (aspirin, fenacetin).

IV. Stanje tijela. Antipiretici djeluju samo s groznicom (s normotermijom, oni su neučinkoviti), a srčani glikozidi - samo u pozadini zatajenja srca. Bolesti praćene oštećenjem funkcije jetre i bubrega mijenjaju biotransformaciju i izlučivanje tvari. Farmakokinetika lijekova također se mijenja tijekom trudnoće i pretilosti.

v. Vrijednost cirkadijurnih ritmova. Proučavanje ovisnosti farmakološkog učinka lijekova o dnevnoj periodičnosti jedan je od glavnih zadataka kronofarmakologije. U većini slučajeva, najizraženiji učinak tvari uočen je u razdoblju maksimalne aktivnosti. Dakle, kod ljudi je učinak morfija izraženiji početkom druge polovice dana nego ujutro ili noću.

Farmakokinetički parametri također ovise o cirkadijalnim ritmovima. Najveća apsorpcija griseofulvina događa se oko 12 sati. Tijekom dana značajno se mijenja intenzitet metabolizma tvari, funkcija bubrega i njihova sposobnost izlučivanja farmakoloških tvari.